CN111793013A

CN111793013A - 一种硒甲基布恩特盐和芳硼酸制备芳基甲基硒醚化合物的合成方法

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Publication number: CN111793013A
Application number: CN202010584935.4A
Authority: CN
Inventors: 吴戈; 姚渝静; 石珊珊
Original assignee: Wenzhou Medical University
Current assignee: Wenzhou Medical University
Priority date: 2020-06-17
Filing date: 2020-06-17
Publication date: 2020-10-20
Anticipated expiration: 2040-06-17
Also published as: CN111793013B

Abstract

本发明涉及一种硒甲基布恩特盐和芳硼酸制备芳基甲基硒醚的合成方法，在有机溶剂中，氧气条件下，以硒甲基布恩特盐和芳硼酸为反应原料，在过渡金属铜催化剂、银盐、配体和碱的共同协同催化作用下，通过氧化偶联反应得到芳基甲基硒醚化合物。所述方法使用无味、稳定的硒甲基布恩特盐为硒甲基化试剂，产物的产率和纯度高，为芳基甲基硒醚化合物的制备开拓了合成路线和方法，具有良好的应用潜力和研究价值。

Description

一种硒甲基布恩特盐和芳硼酸制备芳基甲基硒醚化合物的合成方法

技术领域

本发明属于有机化合物合成技术领域，尤其是涉及一种硒甲基布恩特盐和芳硼酸制备芳基甲基硒醚化合物的合成方法。

背景技术

含硒有机化合物广泛存在于生物结构和功能分子中，例如动物内脏、鱼类、海鲜、蘑菇、鸡蛋、大蒜、银杏中都有含硒有机化合物，硒具有抗癌、抗氧化、增强人体免疫、拮抗有害重金属、调节维生素的吸收、调节人体内蛋白质的合成以及增强生殖功能，同时也是肌肉、精浆中过氧化物酶的重要组成成分。

迄今为止，硒元素已被广泛应用于医药、高分子材料、农药的合成，例如开发了多个含有硒醚结构的药物分子：Ebselen(依布硒林)是日本第一制药和德国Nattermann公司开发的新型抗炎药，目前处于临床III期研究；具有抗肿瘤活性的含硒的替加氟的硫代磷酸酯类化合物，对多种肿瘤细胞株具有抑制作用的硒化修饰的南板蓝根多糖化合物。甚至农业领域，硒醚化合物结构又广谱存在于杀菌剂和除草剂中，如用作农作物除草剂的含硒三唑酰胺。大量的科学研究表明，硒是构成谷胱甘肽过氧化物酶的活性成分，作为自由基抑制剂，有效防止胰岛β细胞氧化破坏，促进糖份代谢、降低血糖和尿糖，改善糖尿病患者的症状，并且人体所需的半胱氨酸、蛋氨酸也是含硒化合物。

正是由于含有不对称烃基硒醚化合物如此重要，人们对其合成开展了大量研究，尤其是对芳基甲基硒醚类化合物的合成，目前已经探索了多条合成路线和方法：

1985年，Edward S.Lewis等人(Methyl transfers.10.The Marcus equationapplication to soft nucleophiles. J.Am.Chem.Soc.1985，107，23，6668-6673)提出了软硬酸碱反应的概念，实现了预先制备的二甲基苯基硒醚化合物与4-氯苯基甲基硒醚合成苯甲醚，尽管该反应实现了目标化合物的合成，然而从绿色化学的合成角度看，没有多大的合成价值，反应式如下：

1973年，TadaoYoshida等人(Selenium and tellurium derivatives of π-cyclopentadienylnickel tri-n-butylphosphine.Journal of OrganometallicChemistry，1973，51，231-235)报道了硒镍配合物与碘甲烷的亲核取代反应合成芳基甲基硒醚化合物，然而该反应需要预先制备硒金属配合物，并且使用当量的镍金属，产生的副产物对环境影响非常大，并且使用剧毒的苯作为反应溶剂，反应式如下：

1992年，Alain Krief等人(Syntheses of Alkali Selenolates from DiorganicDiselenides and Alkali Metal Hydrides：Scope and Limitations.Synthesis 1992，933-935)报道了二芳基二硒醚与碘甲烷为底物，在氢化钠作为碱，四氢呋喃为反应溶剂，通过生成的芳基硒阴离子与碘甲烷反应得到芳基甲基硒醚化合物，然而该反应存在使用预先制备的二芳基二硒醚为原料，使用剧毒的碘甲烷以及强碱性条件下，使得很多对碱敏感的官能团不能够兼容，反应式如下：

2017年，申请人(Copper-catalyzed ipso-selenation of aromatic carboxylicacids.Org.Biomol.Chem.， 2017，15，9718-9726)报道了铜催化芳香羧酸化合物与二甲基二硒醚的脱羧硒甲基化反应合成芳基甲基硒醚化合物，然而该反应使用恶臭的二甲基二硒醚作为硒基化试剂，使得改反应完全没办法工业化，反应式如下：

如上述和可见，虽然现有技术中存在多种制备芳基甲基硒醚衍生物的制备方法，但这些方法大多存在着操作繁琐、原料需要预先制备、副反应多、条件剧烈、官能团容忍性差、底物范围窄等诸多缺点。因此，对于简便、易于处理、底物廉价易得的原料来制备芳基甲基硒醚衍生物显得尤为重要，尤其是利用无味，室温稳定的硒甲基布恩特盐与芳硼酸的氧化偶联反应制备芳基甲基硒醚化合物的反应，至今未曾报道，仍存在继续进行研究和探索的必要，这也是本发明得以完成的基础和动力所在。

发明内容

本发明所要解决的技术问题是一种硒甲基布恩特盐和芳硼酸制备芳基甲基硒醚的合成方法。

为解决以上技术问题，本发明提供下述技术方案：在有机溶剂中，氧气条件下，以硒甲基布恩特盐和芳硼酸为反应原料，在过渡金属铜催化、银盐、配体和碱的共同协同催化作用下，通过氧化偶联反应得到芳基甲基硒醚化合物。

上述的反应过程，可用下述的反应式表示：

所述硒甲基布恩特盐和芳硼酸用量的摩尔比为6∶1。

(1)过渡金属铜催化剂

本发明中的过渡金属铜催化剂是醋酸铜、氯化铜、溴化铜或碘化亚铜，优选为醋酸铜，以摩尔量计，所述醋酸铜的用量与所述芳硼酸用量的10％。

(2)配体

本发明中的配体为三苯基膦、三环己基膦、1，10-邻菲罗啉或2，2′-联吡啶，优选为1，10-邻菲罗啉。以摩尔量计，所述配体的用量为所述芳硼酸用量的10％。

(3)银盐

本发明中的银盐为氧化银、碳酸银、醋酸银或硝酸银，优选为碳酸银，以摩尔量计，所述银盐的用量与所述芳硼酸用量比为2∶1。

(4)碱

本发明中的碱为碳酸铯、碳酸钾、碳酸钠、磷酸钾、磷酸钠、叔丁醇钠、叔丁醇锂或叔丁醇钾中的至少一种，优选磷酸钾，以摩尔量计，所述磷酸钾的用量与所述芳硼酸用量比为3∶1。

(5)有机溶剂

本发明中的反应溶剂为有机溶剂，所述有机溶剂为二甲基亚砜、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、1，4-二氧六烷、1，2-二氯乙烷、乙腈、甲苯、四氢呋喃中的至少一种，优选二甲基亚砜。

(6)反应温度

本发明的合成方法中，反应温度为80℃。

(7)反应时间

在本发明的合成方法中，反应时间为24小时。

(8)分离纯化

在一种优选的实施方式中，反应结束后的后处理步骤可为如下方法：反应结束后，将反应液冷却后加入乙酸乙酯稀释，加入食盐水进行萃取，然后分离出有机相，用无水硫酸钠进行干燥静置，然后过滤到鸡心瓶里，旋掉溶剂，将浓缩物通过柱色谱分离，以石油醚和乙酸乙酯混合液为洗脱剂，收集洗脱液，浓缩后得到目标产物。

本发明提供的芳基甲基硒醚化合物的合成方法具有如下有益效果：

a)反应高效率、高收率、后处理简便；

b)利用无味、稳定的硒甲基布恩特盐作为硒甲基化试剂；

c)利用廉价易的铜盐作为催化剂；

本发明以硒甲基布恩特盐和芳硼酸为反应原料，在过渡金属铜催化、银盐、配体和碱的共同协同催化作用下，通过氧化偶联反应得到芳基甲基硒醚化合物。本发明反应产物的产率和纯度高，为芳基甲基硒醚化合物的制备开拓了合成路线和方法，为含硒甲基官能团药物分子的分子设计与合成提供新思路，具有重要的社会意义和经济意义。

具体实施方式

下面通过具体的实施例对本发明进行详细说明，但这些例举性实施方式的用途和目的仅用来例举本发明，并非对本发明的实际保护范围构成任何形式的任何限定，更非将本发明的保护范围局限于此。

以下实施例所给出的新化合物的数据和纯度均通过核磁共振鉴定。

实施1：

2-硝基苯基甲基硒醚化合物的合成

在室温下，将硒甲基布恩特盐(1.2mmol，6.0equiv)、2-硝基苯硼酸(0.2mmol，1.0equiv)、醋酸铜(0.02 mmol，0.1equiv)、1，10-邻菲罗啉(0.02mmol，0.1equiv)、碳酸银(0.4mmol，2.0equiv)、磷酸钾(0.6mmol， 3.0equiv)和2mL二甲亚砜加入到反应管中，然后抽气-充入氧气，并且置换三次，在80℃反应温度下搅24h。将反应混合物冷却，然后加入乙酸乙酯进行稀释，用食盐水萃取，分离出有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤至鸡心瓶，然后旋掉溶剂，经柱层析分离得到产物(洗脱剂：石油醚)，产物为黄色液体，收率77％，产物重量为33mg。

所得产物的核磁共振氢谱的数据如下：

¹H NMR(500MHz，CDCl₃)：δ8.33(s，1H)，7.55-7.33(m，3H)，2.33(s，3H)；

所得产物的核磁共振碳谱的数据如下：

¹³C NMR(125MHz，CDCl₃)：δ146.5，134.4，133.6，128.4，126.3，125.1，7.3；

所得产物的高分辨质谱数据如下：

HRMS(ESI)：calcd for C₇H₇NO₂Se[M+H]+ 217.9720，found 217.9725.

实施2：

5-氟-2-硝基苯基甲基硒醚化合物的合成

在室温下，将硒甲基布恩特盐(1.2mmol，6.0equiv)、5-氟-2-硝基苯硼酸(0.2mmol，1.0equiv)、醋酸铜(0.02mmol，0.1equiv)、1，10-邻菲罗啉(0.02mmol，0.1equiv)、碳酸银(0.4mmol，2.0equiv)、磷酸钾 (0.6mmol，3.0equiv)和2mL二甲亚砜加入到反应管中，然后抽气-充入氧气，并且置换三次，在80℃ 反应温度下搅24h。将反应混合物冷却，然后加入乙酸乙酯进行稀释，用食盐水萃取，分离出有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤至鸡心瓶，然后旋掉溶剂，经柱层析分离得到产物(洗脱剂：石油醚)，产物为黄色液体，收率54％，产物重量为25mg。

所得产物的核磁共振氢谱的数据如下：

¹H NMR(500MHz，CDCl₃)：δ8.39-8.36(m，1H)，7.14(d，J＝9.2Hz，1H)，7.01(t，J＝7.8Hz，1H)，2.31(s，3H).

所得产物的核磁共振碳谱的数据如下：

¹³C NMR(125MHz，CDCl₃)：δ165.4(q，JF＝258.0Hz)，142.7，138.4(q，JF＝8.9Hz)，129.0(d，JF＝10.4Hz)， 115.1(q，JF＝26.0Hz)，112.6(q，JF＝23.6.0Hz)，7.83；

所得产物的核磁共振氟谱的数据如下：

¹⁹F NMR(470MHz，CDCl₃)：δ-102.9(s，1F)；

所得产物的高分辨质谱数据如下：

HRMS(ESI)：calcd for C₇H₆FNO₂Se[M+H]+ 235.9621，found 235.9623.

实施3：

4-(甲硒基苯基)苯甲酮化合物的合成

在室温下，将硒甲基布恩特盐(1.2mmol，6.0equiv)、4-苯甲酰苯硼酸(0.2mmol，1.0equiv)、醋酸铜 (0.02mmol，0.1equiv)、1，10-邻菲罗啉(0.02mmol，0.1equiv)、碳酸银(0.4mmol，2.0equiv)、磷酸钾(0.6 mmol，3.0equiv)和2mL二甲亚砜加入到反应管中，然后抽气-充入氧气，并且置换三次，在80℃反应温度下搅24h。将反应混合物冷却，然后加入乙酸乙酯进行稀释，用食盐水萃取，分离出有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤至鸡心瓶，然后旋掉溶剂，经柱层析分离得到产物(洗脱剂：石油醚∶乙酸乙酯为9∶1)，产物为黄色液体，收率90％，产物重量为49mg。

所得产物的核磁共振氢谱的数据如下：

¹H NMR(500MHz，CDCl₃)：δ7.78(d，J＝8.5Hz，2H)，7.70(d，J＝11.0Hz，2H)，7.58(t，J＝9.0Hz，1H)，7.48 (d，J＝10.0Hz，2H)，7.46(d，J＝10.0Hz，2H)，2.42(s，3H)；

所得产物的核磁共振碳谱的数据如下：

¹³C NMR(125MHz，CDCl₃)：δ196.0，139.4，137.7，134.8，132.3，130.6，129.9，128.6，128.3，6.5；

所得产物的高分辨质谱数据如下：

HRMS(ESI)：calcd for C₁₄H₁₂OSe[M+H]+ 277.0132，found 277.0136.

实施4：

2-硒甲基苯甲醛化合物的合成

在室温下，将硒甲基布恩特盐(1.2mmol，6.0equiv)、2-甲酰基苯硼酸(0.2mmol，1.0equiv)、醋酸铜 (0.02mmol，0.1equiv)、1，10-邻菲罗啉(0.02mmol，0.1equiv)、碳酸银(0.4mmol，2.0equiv)、磷酸钾(0.6 mmol，3.0equiv)和2mL二甲亚砜加入到反应管中，然后抽气-充入氧气，并且置换三次，在80℃反应温度下搅24h。将反应混合物冷却，然后加入乙酸乙酯进行稀释，用食盐水萃取，分离出有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤至鸡心瓶，然后旋掉溶剂，经柱层析分离得到产物(洗脱剂：石油醚∶乙酸乙酯为9∶1)，产物为黄色液体，收率62％，产物重量为25mg。

所得产物的核磁共振氢谱的数据如下：

¹H NMR(500.1MHz，CDCl₃)δ10.12(s，1H)，7.77(dd，J＝8.0，1.5Hz，1H)，7.47(td，J＝8.5，1.5Hz，1H)，7.43 (d，J＝8.0Hz，1H)，7.32(td，J＝8.0，1.0Hz，1H)，2.27(s，3H)；

所得产物的核磁共振碳谱的数据如下：

¹³C NMR(125MHz，CDCl3)：δ192.04，138.26，135.08，133.85，133.42，127.48，124.45，5.43；

所得产物的高分辨质谱数据如下：

HRMS(ESI)：calcd for C₈H₈OSe[M+H]+ 199.9740，found 199.9744.

由上述1-4实施例可看出，当采用本发明的所述方法时，能够以高产率、高纯度得到芳基甲基硒醚化合物。

实施例5-7

除将其中的过渡金属催化剂醋酸铜分别替换为如下的铜盐外，与实施例3相同的方式而分别实施了实施例5-7，所使用铜盐化合物和相应产物的收率如下表1所示。

表1

编号	过渡金属铜催化剂	反应产率(％)
			实施例5	氯化铜	44
实施例6	溴化铜	37
			实施例7	碘化亚铜	65

由上表1可看出，当使用其它铜盐时，尽管芳硼酸都能够发生硒甲基化反应，但是产物的产率与案例 3相比较，明显下降很多，由此证明了醋酸铜是该反应成功的关键因素，且对该反应体系最为有效。

实施例8-10

除将其中的1，10-邻菲罗啉配体分别替换为如下的配体外，与实施例3相同的方式而分别实施了实施例 8-10，所使用配体和相应产物的收率如下表2所示。

表2

编号	配体	反应产率(％)
			实施例8	三苯基膦	不反应
实施例9	三环己基膦	不反应
			实施例10	2，2′-联吡啶	78

由上表2可看出，当使用三苯基膦或者三环己基膦时，反应不能够发生，利用2，2′-联吡啶作为配体时，产率受到一定的影响，由此证明了1，10-邻菲罗啉是该反应成功的关键因素，且对该反应体系最为有效。

实施例11-13

除将其中的碳酸银分别替换为如下的银盐外，与实施例3相同的方式而分别实施了实施例11-13，所使用银盐和相应产物的收率如下表3所示。

表3

编号	银盐	反应产率(％)
			实施例11	氧化银	不反应
实施例12	醋酸银	不反应
			实施例13	硝酸银	不反应

由上表3可看出，当使用其他银盐时，反应均不能发生，由此证明了碳酸银的使用是该反应成功的关键因素，且对该反应体系最为有效。

实施例14-20

除将其中的磷酸钾分别替换为如下的无机碱外，与实施例3相同的方式而分别实施了实施例14-20，所使用碱和相应产物的收率如下表4所示。

表4

编号	碱	反应产率(％)
			实施例14	碳酸铯	不反应
实施例15	碳酸钾	不反应
			实施例16	碳酸钠	不反应
实施例17	磷酸钠	48
			实施例18	叔丁醇钠	66
实施例19	叔丁醇锂	47
			实施例20	叔丁醇钾	29

由上表4可看出，当使用其他无机碱时，当使用叔丁醇盐时，均能发生反应，但是产率下降比较大，而利用温和的碱，如碳酸钠和碳酸钾时，均不能发生，由此证明了磷酸钾的使用是该反应成功的关键因素，且对该反应体系最为有效。

实施例21-28

除将其中的有机溶剂二甲亚砜分别替换为如下的有机溶剂外，以与实施例3相同的方式而分别实施了实施21-28，所使用有机溶剂和相应产物的收率如下表5所示。

表5

编号	溶剂	反应产率(％)
			实施例21	N，N-二甲基甲酰胺	65
实施例22	N，N-二甲基乙酰胺	不反应
			实施例23	N-甲基吡咯烷酮	不反应
实施例24	1，4-二氧六烷	不反应
			实施例25	1，2-二氯乙烷	不反应
实施例26	乙腈	不反应
			实施例27	甲苯	不反应
实施例28	四氢呋喃	不反应

由上表5可看出，除了N，N-二甲基甲酰胺能够得到比较好的产率外，使用其他强极性溶剂如N-甲基吡咯烷酮和N，N-二甲基乙酰胺，非极性溶剂甲苯，以及弱配位溶剂乙腈和四氢呋喃均没有任何产物，证明了有机溶剂的合适选择对反应能否进行有着显著的，甚至是决定性的影响。

综上所述，由上述所有实施例可明确看出，当采用本发明的方法使用过渡金属催化剂(尤其是醋酸铜)、配体(尤其是1，10-邻菲罗啉)、银盐(尤其是碳酸银)、无机碱(尤其是磷酸钾)和合适的有机溶剂(尤其是二甲亚砜)所组成的催化反应体系时，能够使硒甲基布恩特盐和芳硼酸在氧气条件下，通过铜催化的氧化偶联反应以高产率和高纯度合成得到芳基甲基硒醚化合物，为该类化合物的高效快捷合成提供了全新的合成路线。

最后应说明的是：以上各实施例仅用以说明本发明的技术方案，而非对其限制；尽管参照前述各实施例对本发明进行了详细的说明，本领域的普通技术人员应当理解：其依然科研对前述各实施例所记载的技术方案进行修改，或者对其中部分或者全部技术特征进行等同替换；而这些修改或者替换，并不使相应技术方案的本质脱离本发明各实施例技术方案的范围。

Claims

1.一种硒甲基布恩特盐和芳硼酸制备芳基甲基硒醚化合物的合成方法，其特征在于，在有机溶剂中，氧气条件下，以硒甲基布恩特盐和芳硼酸为反应原料，在过渡金属铜催化剂、银盐、配体和碱的共同协同催化作用下，通过氧化偶联反应得到芳基甲基硒醚化合物；

所述硒甲基布恩特盐为：CH₃Se-SO₃Na

所述芳硼酸为：

所述芳基甲基硒醚化合物为：

所述过渡金属铜催化剂为醋酸铜；

所述银盐为碳酸银；

所述碱为磷酸钾；

所述配体为1，10-邻菲罗啉；

所述有机溶剂为二甲亚砜。

2.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述硒甲基布恩特盐和芳硼酸用量的摩尔比为6∶1。

3.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，以摩尔量计，所述铜催化剂的用量为所述芳硼酸用量的10％。

4.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，反应温度为80℃。

5.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，反应时间为24h。