CN109824559A - 一种由Bunte盐合成芳基一氟甲硫基化合物的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种由Bunte盐合成芳基一氟甲硫基化合物的方法，以苯硼酸衍生物和Bunte盐中的S‑(一氟甲基)硫代硫酸钠为原料，在碘化亚铜作为催化剂，1,10‑菲罗啉作为配体，碳酸钾作为碱的存在下，在甲醇作为溶剂条件下，在80～90℃的反应温度下，充分反应。反应结束后，反应液经分离纯化得到的芳基一氟甲硫基化合物。本发明方法工艺条件合理，操作简单安全；避免使用气味难闻的硫酚等底物，三废少，环境友好；试剂合成路线简单，且为无味固体，处理方便，是合成芳基一氟甲硫基化合物的新途径。
Description
技术领域
本发明涉及有机合成领域，具体涉及一种由Bunte盐合成芳基一氟甲硫基化合物的方法。
背景技术
有机含硫化合物广泛地存在于自然界和生物体中，同时硫也是人体中除了钙和磷之外含量最多的矿物质。另一方面，氟是周期表中最活泼的非金属元素，有着最强的电负性。有机分子中引入氟原子或含氟功能基，整个分子的电子云分布、偶极矩、酸碱性等都受到影响，并改变了母体分子的物理、化学以及生物性能，从而赋予了含氟有机物独特的功能。根据软硬酸碱理论，硫原子作为一种较软的原子和较硬的氟原子有着良好配合性质，因此氟烷硫基，包括三氟甲硫基(SCF3)二氟甲硫基(SCF2H)以及二氟烷硫基(SCF2R)作为重要的含氟基团，在农药和医药分子中有着重要的应用。而一氟甲硫基(SCH2F)的引入方法报道相对较少，但是糖皮质激素类药物丙酸氟替卡松和治疗哮喘的特效药辅舒酮药物中都含有一氟甲硫基团，因此芳基一氟甲硫基化合物的合成是有机合成中的重要课题。目前已报道的合成方法中使用的主要为硫醇的一氟甲基化、氯甲基苯基硫化物的卤素交换和直接的一氟硫甲基化。例如：
文献1(Wei Zhang,Lingui Zhu,and Jinbo Hu Electrophilicmonofluoromethylation of O-,S-,and N-nucleophiles with chlorofluoromethane[J].Tetrahedron,2007,63,10569-10575.)Zhang等人使用一氟氯甲烷，在强碱氢化钠条件下，与芳基硫醇反应，合成芳基一氟甲硫基化合物。该方法所用底物为稳定性较差的硫醇，同时需要强碱条件，底物适用性也较差，其反应式如下：
文献2(Donald P.Matthews,Rose A.Persichetti,and James R.McCarthyImproved Synthesis of Fluoromethyl Phenyl Sulfone[J].Org.Prep.Proced.Int.,1994,26,605-608.)Matthews等人使用氟化铯作为氟源，聚乙二醇为相转移催化剂，乙腈为溶剂下与氯甲基苯基硫化物反应，合成芳基一氟甲硫基化合物。该方法避免使用气味难闻的硫醇，但是需要提前合成底物，同时底物适用性较差，其反应式如下：
文献3(Qunchao Zhao,Long Lu,and Qilong Shen.DirectMonofluoromethylthiolation with S-(fluoromethyl)benzenesulfonothioate[J].Angew.Chem.,Int.Ed.,2017,56,11575.)Zhao等人使用一氟甲基硫代苯磺酸酯作为直接一氟甲硫基化试剂，硫酸铜为催化剂，碳酸氢钠为碱，甲醇为溶剂，与苯硼酸衍生物反应，合成芳基一氟甲硫基化合物。该方法所用试剂简单，也具有较广的底物适用性，其反应式如下：
文献4(Fanmin Liu,Lvqi Jiang,Huangyao Qiu,and Wenbin Yi.Bunte SaltCH2FSSO3Na:An Efficient and Odorless Reagent for Monofluoromethylthiolation[J].Org.lett.,2018,20,6270-6273.)Liu等人使用S-(一氟甲基)硫代硫酸钠作为直接一氟甲硫基化试剂，硫酸铜为催化剂，2,2-联吡啶为配体，甲醇为溶剂，与由苯胺和亚硝酸特丁酯原位生成的重氮盐反应，一锅法合成芳基一氟甲硫基化合物。该方法所用试剂简单，也具有较广的底物适用性，其反应式如下：
以上方法中间接法大都不可避免的使用到了气味难闻的硫酚，即使使用氯甲基苯基硫化物作为底物，也得由硫酚预先制备。直接法中利用的原料需要多步反应制备得到，而且得到试剂为液体，较难准确称量，不利于工业化生产。因此，寻找更为合适的固体一氟甲硫基化试剂，简化试剂合成步骤都有着非常重要的现实意义。
发明内容
本发明的目的在于提供一种由Bunte盐合成芳基一氟甲硫基化合物的方法。
实现本发明目的的技术方案是：
一种由Bunte盐合成芳基一氟甲硫基化合物的方法，该方法为：式II的苯硼酸衍生物和式III的Bunte盐中S-(一氟甲基)硫代硫酸钠为原料，在碘化亚铜作为催化剂，1,10-菲罗啉作为配体，碳酸钾作为碱的存在下，在甲醇作为溶剂条件下，在80～90℃的反应温度下，充分反应。反应结束后，反应液经分离纯化得到如式I的芳基一氟甲硫基化合物，式I、式II及式III如下：
式I、式II中，R1选自下列之一：溴、氰基、硝基、苯基。
所述反应式为：
本发明所述的式II所示的苯硼酸衍生物和式III所示的Bunte盐用量的摩尔比为1:1～1:3，优选为1:1.5～1:2。
本发明所述的碘化亚铜用量为式II所示的苯硼酸衍生物摩尔量的0.3～0.6倍，优选为0.4～0.5倍。
本发明所述的1,10-菲罗啉用量为式II所示的苯硼酸衍生物摩尔量的0.3～0.6倍，优选为0.4～0.5倍。
本发明所述的碳酸钾用量为式II所示的苯硼酸衍生物摩尔量的1～3倍，优选为1.5～2倍。
本发明所述的溶剂为甲醇，用量为式II所示的苯硼酸衍生物摩尔量的80～120倍，优选为90～100倍。
本发明所述的反应温度为70～100℃，优选为80～90℃。
本发明所述的反应时间为8～24h，优选为10～12h。
本发明反应液经分离纯化方法为：反应结束后，反应液加入乙酸乙酯稀释后，饱和食盐水洗涤3次，分离取有机层，经无水硫酸钠干燥后减压蒸馏除去溶剂。粗产物经由柱层析(洗脱剂为乙酸乙酯和石油醚混合液，二者体积比为1：20)分离得到所述的如式(I)所示的芳基一氟甲硫基化合物。
本发明与现有技术相比，其显著优点是：
(1)本发明的工艺条件合理，操作简单安全。
(2)本发明避免使用气味难闻的硫酚等底物，三废少，环境友好。
(3)本发明采用试剂合成路线简单，且为无味固体，处理方便。
附图说明
图1是4-一氟甲硫基溴苯的1H NMR图。
图2是4-一氟甲硫基溴苯的13C NMR图。
图3是4-一氟甲硫基溴苯的19F NMR图。
图4是4-一氟甲硫基苯甲腈的1H NMR图。
图5是4-一氟甲硫基苯甲腈的13C NMR图。
图6是4-一氟甲硫基苯甲腈的19F NMR图。
图7是4-一氟甲硫基三氟甲苯的1H NMR图。
图8是4-一氟甲硫基三氟甲苯的13C NMR图。
图9是4-一氟甲硫基三氟甲苯的19F NMR图。
图10是4-一氟甲硫基联苯的1H NMR图。
图11是4-一氟甲硫基联苯的13C NMR图。
图12是4-一氟甲硫基联苯的19F NMR图。
具体实施方式
为了更好地理解本发明，下面通过具体的实施例来具体说明本发明的技术方案。
实施例1
在25mL耐压管中加入100.5mg(0.5mmol)对溴苯硼酸、168.0mg(1.0mmol)Bunte盐(S-(一氟甲基)硫代硫酸钠)、47.5mg(0.25mmol)碘化亚铜、45.0mg(0.25mmol)1,10-菲罗啉、138.0mg(1.0mmol)碳酸钾和2mL(50mmol)甲醇。90℃搅拌反应10h。反应结束后，反应液加入20mL乙酸乙酯稀释，饱和食盐水洗涤3次，分离取有机层，经无水硫酸钠干燥后减压蒸馏除去溶剂。粗产物经由柱层析(洗脱剂为乙酸乙酯和石油醚混合液，二者体积比为1：20)分离得到4-一氟甲硫基溴苯83.6mg，产率为76％，核磁表征数据如下：
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.47(d,J＝8.5Hz,2H),7.36(d,J＝8.5Hz,2H),5.69(d,J＝52.7Hz,2H)；
13C NMR(126MHz,CDCl3)δ133.53,132.44,132.37,122.25,88.37(d,J＝217.2Hz)；
19F NMR(470MHz,CDCl3)δ-182.06.
实施例2
在25mL耐压管中加入73.5mg(0.5mmol)4-氰基苯硼酸、168.0mg(1.0mmol)Bunte盐(S-(一氟甲基)硫代硫酸钠)、47.5mg(0.25mmol)碘化亚铜、45.0mg(0.25mmol)1,10-菲罗啉、138.0mg(1.0mmol)碳酸钾和2mL(50mmol)甲醇。90℃搅拌反应10h。反应结束后，反应液加入20mL乙酸乙酯稀释，饱和食盐水洗涤3次，分离取有机层，经无水硫酸钠干燥后减压蒸馏除去溶剂。粗产物经由柱层析(洗脱剂为乙酸乙酯和石油醚混合液，二者体积比为1：20)分离得到4-一氟甲硫基苯甲腈60.1mg，产率为72％，核磁表征数据如下：
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.61(d,J＝8.5Hz,2H),7.53(d,J＝8.5Hz,2H),5.80(d,J＝52.3Hz,2H)；
13C NMR(126MHz,CDCl3)δ141.61,132.75,129.03,118.48,110.85,86.52(d,J＝218.1Hz)；
19F NMR(470MHz,CDCl3)δ-182.53.
实施例3
在25mL耐压管中加入95.0mg(0.5mmol)4-三氟甲基苯硼酸、168.0mg(1.0mmol)Bunte盐(S-(一氟甲基)硫代硫酸钠)、47.5mg(0.25mmol)碘化亚铜、45.0mg(0.25mmol)1,10-菲罗啉、138.0mg(1.0mmol)碳酸钾和2mL(50mmol)甲醇。90℃搅拌反应10h。反应结束后，反应液加入20mL乙酸乙酯稀释，饱和食盐水洗涤3次，分离取有机层，经无水硫酸钠干燥后减压蒸馏除去溶剂。粗产物经由柱层析(洗脱剂为乙酸乙酯和石油醚混合液，二者体积比为1：20)分离得到4-一氟甲硫基三氟甲苯73.5mg，产率为70％，核磁表征数据如下：
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.60–7.56(m,4H),5.78(d,J＝52.5Hz,2H)；
13C NMR(126MHz,CDCl3)δ139.58,129.86,129.62,126.17,124.05(d,J＝274.7Hz),87.36(d,J＝217.6Hz)；
19F NMR(470MHz,CDCl3)δ-60.60,-181.09.
实施例4
在25mL耐压管中加入99.0mg(0.5mmol)4-联苯硼酸、168.0mg(1.0mmol)Bunte盐(S-(一氟甲基)硫代硫酸钠)、47.5mg(0.25mmol)碘化亚铜、45.0mg(0.25mmol)1,10-菲罗啉、138.0mg(1.0mmol)碳酸钾和2mL(50mmol)甲醇。90℃搅拌反应10h。反应结束后，反应液加入20mL乙酸乙酯稀释，饱和食盐水洗涤3次，分离取有机层，经无水硫酸钠干燥后减压蒸馏除去溶剂。粗产物经由柱层析(洗脱剂为乙酸乙酯和石油醚混合液，二者体积比为1：20)分离得到4-一氟甲硫基联苯77.4mg，产率为71％，核磁表征数据如下：
1H NMR(500MHz,Chloroform-d)δ7.58(d,J＝9.0Hz,6H),7.46(t,J＝7.6Hz,2H),7.37(t,J＝7.4Hz,1H),5.77(d,J＝52.9Hz,2H)；
13C NMR(126MHz,Chloroform-d)δ140.96,140.32,133.34,131.18,129.02,128.01,127.77,127.16,88.67(d,J＝216.6Hz)；
19F NMR(470MHz,CDCl3)δ-180.02.
上述实施例不以任何方式限制本发明，凡是采用等同替换或等效变换的方式获得的技术方案均落在本发明的保护范围内。
Claims (9)
1.一种由Bunte盐合成芳基一氟甲硫基化合物的方法，其特征在于，所述方法为：式II的苯硼酸衍生物和式III的Bunte盐中S-(一氟甲基)硫代硫酸钠为原料，在碘化亚铜作为催化剂，1,10-菲罗啉作为配体，碳酸钾作为碱的存在下，在甲醇作为溶剂条件下，在80～90℃的反应温度下，充分反应，反应结束后，反应液经分离纯化得到如式I的芳基一氟甲硫基化合物，式I、式II及式III如下：
式I、式II中，R1选自下列之一：溴、氰基、硝基、苯基。
2.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述的式II的苯硼酸衍生物和式III所述的S-(一氟甲基)硫代硫酸钠用量的摩尔比为1:1～1:3。
3.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述的碘化亚铜用量为式II所述的苯硼酸衍生物摩尔量的0.3～0.6倍。
4.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述的1,10-菲罗啉用量为式II所述的苯硼酸衍生物摩尔量的0.3～0.6倍。
5.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述的碳酸钾用量为式II所述的苯硼酸衍生物摩尔量的1～3倍。
6.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述的溶剂为甲醇，用量为式II所述的苯硼酸衍生物摩尔量的80～120倍。
7.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述的反应温度为70～100℃。
8.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述的反应时间为8～24h。
9.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述的反应液经分离纯化方法为：反应结束后，反应液加入乙酸乙酯稀释，饱和食盐水洗涤3次，分离取有机层，经无水硫酸钠干燥后减压蒸馏除去溶剂；粗产物经由柱层析分离得到所述的如式I所述的芳基一氟甲硫基化合物。
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