CN111747844A - 一种利用微反应器连续快速制备丙炔酸及其衍生物的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种利用微反应器连续快速制备丙炔酸及其衍生物的方法。其制备方法如下：首先，在无水无氧条件下，将金属镁、碘单质和溶剂加入反应器中搅拌均匀，然后滴加卤代烃反应生成烃基卤化镁格氏试剂；在微反应器中，以制备的烃基卤化镁和末端炔烃为原料，在连续流动条件下进行格氏交换反应得到炔基卤化镁；然后以炔基卤化镁和CO2为原料，在连续流动下进行亲核加成反应制备丙炔酸类化合物。本发明具有快速、连续制备丙炔酸的特点，并且过程连续可控，条件温和，可实现工业化生产。
Description
技术领域
本发明属于有机合成领域，具体涉及一种丙炔酸及其衍生物的合成方法。
背景技术
丙炔酸类化合物是一类非常重要的有机中间体。在有机合成中应用广泛，也常被用于制备功能材料[Zhang et al., Angew.Chem.Int.Ed.2015,55,236-239]。另外，丙炔酸使得可合成许多杂环化合物如香豆素、黄酮和吲哚[Bararjanian et al., J.Org.Chem.2010, 75, 2806-2812.]。还用于脱羧基交叉耦合以合成炔基芳烃或氨基炔烃[Jia etal., Org.Lett. 2010, 12, 2000-2003.]。因此，发展高效合成丙炔酸类化合物的方法具有重要意义。
现有技术中，合成丙炔酸类化合物的方法主要是炔烃的氧化羧基化反应，以甲醛或一氧化碳作为羧基化试剂，但是该方法存在CO毒性大等问题。目前最常用的过程是使用芳香炔基锂试剂或镁试剂与CO2反应[Polyzos, A.Chem. Int.Ed.2011, 50,1190-1193]，然而由于该过程需要预先功能化端炔化合物，其形成的芳香炔基锂试剂和镁试剂具有很强亲核性，大大限制了功能基团的兼容性。也有利用过渡金属催化或者碳酸铯促进CO2与端炔反应制备丙炔酸类化合物，但是存在过渡金属催化剂价格昂贵、配体庞大且合成困难、所用高沸点溶剂后处理难等诸多问题[Yu et al., PNAS,2010,47,20189; Cheng et al.,Green Chem., 2015, 17, 1675]。因此，发展一种简单高效、无昂贵金属参与的绿色反应过程仍然具有十分重要的意义。
微反应器是一种借助于特殊微加工技术以固体基质制造的可用于进行化学反应的三维结构元件。微反应器由于具有通道尺寸小、比表面积大等特点，使其具有传热、传质效率高、易于操作、精确控制和安全可靠且无放大效应等优点（B. P. Mason, K. E.Price, J. L. Steinbacher, A. R. Bogdan, D. T. McQuade. Chem. Rev,. 2007, 107,2300-2318.），现已被广泛应用于纳米材料、精细化学品、生物、医药等领域（X. C. Solvas,A. deMello. Chem. Commun., 2011, 47, 1936-1942; M. A. M. Gijs, F. Lacharme,U. Lehmann. Chem. Rev. 2010, 110, 1518-1563; J. Yoshida, A. Nagaki, T.Yamada. Chem. Eur. J., 2008, 14, 7450-7459.）。目前，利用微反应器来制备丙炔酸的方法还未有报道。本专利采用微结构反应器，过程安全可靠且全过程实现连续流动操作。
发明内容
本发明的目的针对现有丙炔酸类化合物制备技术安全性的不足之处，提供一种简单安全合成丙炔酸类化合物的制备方法。
一种利用微反应器连续快速制备丙炔酸及其衍生物的方法，其主要步骤如下：
（1）格氏反应：在无水无氧条件下，将金属镁、碘单质和溶剂加入反应器中搅拌均匀，然后滴加卤代烃，滴加完毕后在一定温度下继续回流反应1~3 h，生成烃基卤化镁格氏试剂；
（2）格氏交换反应：将端炔和制备的烃基卤化镁经注射泵泵入微反应器中在一定温度下反应10 s~10 min，经过格氏交换反应得到炔基卤化镁；
（3）亲核加成反应：将炔基卤化镁与CO2通过注射泵泵入微反应器发生亲核加成反应，在一定温度下反应10 s~10 min，产物经过水解后得到丙炔酸类化合物。
进一步地，将下式化合物用作末端炔烃：
R-C≡C-H
其中R可选自氢以及取代或未取代的苯基、噻吩基、烷基(如环己基或环丙基)，其中，所述取代基可选自：烷基(如甲基)、卤素(氟、氯、溴)、取代或未取代的苯基(如苯基)。
进一步地，将下式化合物用作卤代烃：
R-X
其中R为烷基、烯基、苯基其中一种；X为氯、溴、碘其中一种。
进一步地，所述溶剂为无水乙醚、四氢呋喃至少其中一种。
进一步地，所用的微反应器包括微混合器和微通道反应器，微混合器和微通道反应器连接在一起。
进一步地，所用的微混合器通道内径尺寸为0.021 ~ 10 mm，微通道反应器内径尺寸为0.1 ~ 10 mm。
进一步地，所述步骤（1）中回流温度为60~100 oC；所述步骤（2）中反应温度为-20~40 oC；所述步骤（3）中反应温度为20~40 oC。
进一步地，所诉步骤（2）中卤代烃与端炔的摩尔比为1：（0.8~1.5）；所述步骤（3）中炔基卤化镁与CO2的摩尔比为1：（0.8~1.5）。
本发明的创新点在于提供了一种利用微结构反应器，实现了条件温和、过程连续可控的制备丙炔酸的方法。本发明利用微结构反应器具有持液量小、传质、传热能力强等优点，简化了制备丙炔酸的步骤，且实现了连续化操作。
附图说明
图1为微反应器制备丙炔酸的装置流程示意图；A为高压注射泵，B1为乙炔气体瓶，B2为CO2气体瓶，C1、C2为气体流量控制器，D1、D2为微混合器，E1、E2为微通道反应器，F为产品收集瓶。
图2为微反应器制备丙炔酸类化合物的装置流程示意图；A1、A2为高压注射泵，B为CO2气体瓶，C为气体流量控制器，D1、D2为微混合器，E1、E2为微通道反应器，F为产品收集瓶。
具体实施方式
以下实施例有助于理解本发明，但不限于发明内容。在本领域内，技术人员对本发明所做的简单替换或改进均属于本发明所保护的技术方案之内。
实施例1
一种利用微反应器连续快速制备丙炔酸及其衍生物的方法，其主要步骤如下：
首先，在无水无氧的条件下，将20.0 g金属镁、6.0 g碘单质和200 mL无水乙醚加入反应器中搅拌均匀，待碘单质溶解后缓慢滴加1.0 mol溴乙烷，滴速以维持液体沸腾为宜，滴加结束后再加热至60 oC回流180 min得到乙烷基溴化镁和乙醚混合溶液；然后如图1所示，将含有乙烷基溴化镁的乙醚溶液与乙炔气体分别由泵A1和流量控制器C1按照摩尔比1：1注入微混合器D1中（T-型三通，内径：0.021 mm）中混合后，进入微通道反应器E1（内径：0.01mm）中在-20 oC条件下反应10 min，发生格氏交换反应得到乙炔基溴化镁。然后，通过气体流量控制器C2将CO2按照乙炔基溴化镁与CO2摩尔比1：1注入微混合器D2中与合成的乙炔基溴化镁混合后进入微通道反应器E2中在20 oC条件下反应10 min进行亲核加成反应。反应后样品用产品收集瓶F收集然后经水解得到产品丙炔酸。
实施例2
一种利用微反应器连续快速制备丙炔酸及其衍生物的方法，其主要步骤如下：
首先，在无水无氧的条件下，将20.0 g金属镁、6.0 g碘单质和200 mL无水乙醚加入反应器中搅拌均匀，待碘单质溶解后缓慢滴加1 mol氯乙烯，滴速以维持液体沸腾为宜，滴加结束后再加热至100 oC回流120 min得到乙烯基氯化镁和乙醚混合溶液；然后如图2所示，将含有乙烯基氯化镁的乙醚溶液和苯乙炔分别由泵A1和A2按照摩尔比1：0.8注入微混合器D1中（T-型三通，内径：1 mm）中混合后，进入微通道反应器E1（内径：1 mm）中，在40 oC条件下反应10 s，发生格氏交换反应得到苯乙炔基氯化镁。然后，通过气体流量控制器C将CO2按照苯乙炔基氯化镁与CO2摩尔比1：0.8注入微混合器D2中与合成的苯乙炔基氯化镁混合后进入微通道反应器E2中在40 oC条件下反应10 s进行亲核加成反应。反应后样品用产品收集瓶F收集然后经水解得到产品苯丙炔酸。
实施例3
一种利用微反应器连续快速制备丙炔酸及其衍生物的方法，其主要步骤如下：
首先，在无水无氧的条件下，将20.0 g金属镁、6.0 g碘单质和200 mL无水乙醚加入反应器中搅拌均匀，待碘单质溶解后缓慢滴加1 mol溴苯，滴速以维持液体沸腾为宜，滴加结束后再加热至100 oC回流60 min得到苯基溴化镁和乙醚混合溶液；然后如图2所示，将含有苯基溴化镁的乙醚溶液和4-甲基苯乙炔分别由泵A1和A2按照摩尔比1：1.5注入微混合器D1中（T-型三通，内径：10 mm）中混合后，进入微通道反应器E1（内径：10 mm）中在40 oC条件下反应5 min，发生格氏交换反应得到4-甲基苯乙炔溴化镁。然后，通过气体流量控制器C将CO2按照4-甲基苯乙炔基溴化镁与CO2摩尔比1：1.5注入微混合器D2（T-型三通，内径：10 mm）与合成的4-甲基苯乙炔溴化镁混合后进入微通道反应器E2中在30 oC条件下反应5 min进行亲核加成反应。反应后样品用产品收集瓶F收集然后经水解得到产品4-甲基苯丙炔酸。
实施例4
一种利用微反应器连续快速制备丙炔酸及其衍生物的方法，其主要步骤如下：
首先，在无水无氧的条件下，将20.0 g金属镁、6.0 g碘单质和200 mL无水乙醚加入反应器中搅拌均匀，待碘单质溶解后缓慢滴加1 mol溴苯，滴速以维持液体沸腾为宜，滴加结束后再加热至80 oC回流120 min得到苯基溴化镁和乙醚混合溶液；然后如图2所示，将含有苯基溴化镁的乙醚溶液和4-乙炔基苄醇分别由泵A1和A2按照摩尔比1：1注入微混合器D1中（T-型三通，内径：1 mm）中混合后，进入微通道反应器E1（内径：1 mm）中，在40 oC条件下反应3 min进行格氏交换反应得到4-乙炔基苄醇溴化镁。然后，通过气体流量控制器C将CO2按照4-乙炔基苄醇基溴化镁与CO2摩尔比1：0.8注入微混合器D2（T-型三通，内径：1 mm）中与合成的4-乙炔基苄醇基溴化镁混合后进入微通道反应器E2中在40 oC条件下反应3 min进行亲核加成反应。反应后样品用产品收集瓶F收集然后经水解得到产品3-[4-(羟甲基)苯基]丙炔酸。
实施例5
一种利用微反应器连续快速制备丙炔酸及其衍生物的方法，其主要步骤如下：
首先，在无水无氧的条件下，将20.0 g金属镁、6.0 g碘单质和200 mL四氢呋喃加入反应器中搅拌均匀，待碘单质溶解后缓慢滴加1 mol碘乙烷，滴速以维持液体沸腾为宜，滴加结束后再加热至100 oC回流180 min得到乙烷基碘化镁和四氢呋喃混合溶液；然后如图2所示，将含有乙烷基碘化镁的四氢呋喃溶液和3-乙炔基噻吩分别由泵A1和A2按照摩尔比1：1注入微混合器D1中（T-型三通，内径：1 mm）中混合后，进入微通道反应器E1（内径：1 mm）中，在40 oC条件下反应5 min进行格氏交换反应得到3-乙炔基噻吩基碘化镁。然后，通过气体流量控制器C将CO2按照3-乙炔基噻吩基碘化镁与CO2摩尔比1：0.9注入微混合器D2（T-型三通，内径：1 mm）中与合成的3-乙炔基噻吩基碘化镁混合后进入微通道反应器E2中在40 oC条件下反应3 min进行亲核加成反应。反应后样品用产品收集瓶F收集然后经水解得到产品3-(噻吩基-3-炔基)丙炔酸。
在本发明的实施例的描述中，需要理解的是，术语“上”、“下”、“前”、“后”、“左”、“右”、“坚直”、“水平”、“中心”、“顶”、“底”、“顶部”、“根部”、“内”、“外”、“外围”、“里侧”、“内侧”、“外侧”等指示的方位或位置关系为基于附图所示的方位或位置关系，仅是为了使于描述本发明和简化描述，而不是指示或暗示所指的装置或元件必须具有特定的方位、以特定的方位构造和操作，因此不能理解为对本发明的限制。其中，“里侧”是指内部或围起来的区域或空间。“外围”是指某特定部件或特定区域的周围的区域。
在本发明的实施例的描述中，术语“第一”、“第二”、“第三”、“第四”仅用于描述目的，而不能理解为指示或暗示相对重要性或者隐含指明所指示的技术特征的数量。由此，限定有“第一”、“第二”、“第三”、“第四”的特征可以明示或者隐含地包括一个或者更多个该特征。在本发明的描述中，除非另有说明，“多个”的含义是两个或两个以上。
在本发明的实施例的描述中，需要说明的是，除非另有明确的规定和限定，术语“安装”、“相连”、“连接”、“组装”应做广义理解，例如，可以是固定连接，也可以是可拆卸连接，或一体地连接；可以是直接相连，也可以通过中间媒介间接相连，可以是两个元件内部的连通。对于本领域的普通技术人员而言，可以具体情况理解上述术语在本发明中的具体含义。
在本发明的实施例的描述中，具体特征、结构、材料或者特点可以在任何的一个或多个实施例或示例中以合适的方式结合。
在本发明的实施例的描述中，需要理解的是，“-”和“~”表示的是两个数值之同的范围，并且该范围包括端点。例如:“A-B”表示大于或等于A，且小于或等于B的范围。“A~B''表示大于或等于A，且小于或等于B的范围。
在本发明的实施例的描述中，本文中术语“和/或”，仅仅是一种描述关联对象的关联关系，表示可以存在三种关系，例如，A和/或B，可以表示：单独存在A，同时存在A和B，单独存在B这三种情况。另外，本文中字符“/”，一般表示前后关联对象是一种“或”的关系。
尽管已经示出和描述了本发明的实施例，对于本领域的普通技术人员而言，可以理解在不脱离本发明的原理和精神的情况下可以对这些实施例进行多种变化、修改、替换和变型，本发明的范围由所附权利要求及其等同物限定。
Claims (8)
1.一种利用微反应器连续快速制备丙炔酸及其衍生物的方法，其主要步骤如下：
（1）格氏反应：在无水无氧条件下，将金属镁、碘单质和溶剂加入反应器中搅拌均匀，然后滴加卤代烃，滴加完毕后在一定温度下继续回流反应1~3 h，生成烃基卤化镁格氏试剂；
（2）格氏交换反应：将端炔和制备的烃基卤化镁经注射泵泵入微反应器中在一定温度下反应10 s~10 min，经过格氏交换反应得到炔基卤化镁；
（3）亲核加成反应：将炔基卤化镁与CO2通过注射泵注入微反应器发生亲核加成反应，在一定温度下反应10 s~10 min，产物经过水解后得到丙炔酸类化合物。
2.如权利要求1所述的一种利用微反应器连续快速制备丙炔酸及其衍生物的方法，其特征在于：将下式化合物用作末端炔烃：
R-C≡C-H
其中R可选自氢以及取代或未取代的苯基、噻吩基、烷基(如环己基或环丙基)，其中，所述取代基可选自：烷基(如甲基)、卤素(氟、氯、溴)、取代或未取代的苯基。
3.如权利要求1所述的一种合成丙炔酸及其衍生物的制备方法，其特征在于：将下式化合物用作卤代烃：
R-X
其中R为烷基、烯基、苯基其中一种；X为氯、溴、碘其中一种。
4.如权利要求1所述的一种利用微反应器连续快速制备丙炔酸及其衍生物的方法，其特征在于：所述溶剂为无水乙醚、四氢呋喃至少其中一种。
5.如权利要求1所述的一种利用微反应器连续快速制备丙炔酸及其衍生物的方法，其特征在于：所用的微反应器包括微混合器和微通道反应器，微混合器和微通道反应器连接在一起。
6.如权利要求1所述的一种利用微反应器连续快速制备丙炔酸及其衍生物的方法，其特征在于：所用的微混合器通道内径尺寸为0.021 ~ 10 mm，微通道反应器内径尺寸为0.1~ 10 mm。
7.如权利要求1所述的一种利用微反应器连续快速制备丙炔酸及其衍生物的方法，其特征在于：所述步骤（1）中回流温度为60~100 oC；所述步骤（2）中反应温度为-20~40 oC；所述步骤（3）中反应温度为20~40 oC。
8.如权利要求1所述的一种合成丙炔酸及其衍生物的制备方法，其特征在于：所述步骤（2）中卤代烃与端炔的摩尔比为1：（0.8~1.5）；所述步骤（3）中炔基卤化镁与CO2的摩尔比为1：（0.8~1.5）。
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