CN111733265A - 与复发性流产相关的阴道菌群及其应用 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了与复发性流产相关的阴道菌群及其应用，具体的涉及菌群Lawsonella。Lawsonella在复发性流产患者中的丰度显著增加，同时ROC分析Lawsonella的诊断效能，发现Lawsonella作为检测变量，具有较高的敏感性和特异性以及准确性，提示可以将Lawsonella作为微生物标志物应用于复发性流产的诊断。

Description

与复发性流产相关的阴道菌群及其应用
技术领域
本发明属于生物技术领域，涉及与复发性流产相关的阴道菌群及其应用。
背景技术
复发性流产(recurrent spontaneous abortion,RSA)是一种复杂的疾病。尽管国内将其定义为发生3次及以上的妊娠丢失，但多数专家认为发生2次自然流产者即应给予重视并进行评估，因其再次发生自然流产的可能与3次者相近(中华医学会妇产科学分会产科学组.复发性流产诊治的专家共识[J].中华妇产科杂志，2016,15(1):3-9.)。而且美国生殖医学协会将RSA定义为2次或2次以上发生在20周之内的妊娠失败(Medicine P C OT.Definitions of infertility and recurrent pregnancy loss:a committee opinion[J].Fertil Steril,2013,99(1):63.)，其中早期流产发生在妊娠12周之前，晚期流产发生在妊娠12～20周(Farquharson R G,Jauniaux E,Exalto N.Updated and revisednomenclature for description of early pregnancy events[J].Hum Reprod,2005,20(11):3008-3011.)。RSA在育龄期女性中的发生率为3％～5％，而RSA患者再次妊娠的自然流产发生率高达70％～80％(Wu M,Liu P,Cheng L.Galectin-1reduction and changesin T regulatory cells may play crucial roles in patients with unexplainedrecurrent spontaneous abortion[J].Int J Clin ExpPathol,2015,8(2):1973-1978.)。RSA病因复杂多样，除遗传、解剖异常、内分泌紊乱、感染、自身免疫、精子质量、生活方式、精神心理及环境等因素外，仍有50％～,75％的RSA仍病因不明，称为不明原因的复发性流产(unexplained recurrent spontaneous abortion,URSA)(Medicine P C O T.Evaluationand treatment of recurrent pregnancy loss:a committee opinion[J].FertilSteril,2012,98(5):1103-1111.)。
在特定的时间内，人体一些特定的部位，如皮肤、口腔、肠道及女性阴道等部位总存在着特定种类及数量的微生物，其组成包括病毒(含噬菌体)、细菌及真菌，称为人体微生物群。女性阴道微生物群对女性健康、生殖及胎儿健康等具有极为重要的作用。研究与复发性流产相关的微生物对实现复发性流产的诊断和治疗具有重要的指示意义。
发明内容
针对现有技术的不足及实际的需求，本发明的目的在于提供一种用于评估复发性流产的微生物标志物及其应用，本发明的微生物标志物预测复发性流产风险的灵敏性好，只需要获取微生物标志物的相对含量，作为协助诊断，指导微生物环境的调整，降低复发性流产的风险。
为达上述目的，本发明采用以下技术方案：
第一方面，本发明提供一种复发性流产微生物标志物，所述微生物标志物为Lawsonella。
第二方面，本发明提供了本发明第一方面所述的微生物标志物在制备诊断复发性流产的产品的应用。
优选地，所述产品包括检测样本中微生物标志物的试剂。
优选地，所述试剂包括宏基因组测序、16S测序、qPCR测序用试剂。
优选地，所述样本为阴道分泌物样本。
优选地，所述产品包括试剂盒、制剂、芯片。
第三方面，本发明提供了一种诊断复发性流产的试剂盒，所述试剂盒包括检测第一方面所述微生物标志物的试剂。
优选地，所述试剂包括检测所述微生物标志物的特异性的引物、探针、反义寡核苷酸、适配体或抗体。
更为优选地，所述特异性引物为扩增所述微生物标志物16SrRNA的引物。
第四方面，本发明提供了第一方面所述的微生物标志物在构建预测复发性流产的计算模型中的应用。
本发明的优点和有益效果：
本发明首次发现了Lawsonella与复发性流产相关，Lawsonella在不明原因复发性流产患者中丰度显著增加，说明Lawsonella可作为检测靶标应用于复发性流产的诊断和预测。
本发明提供了一种诊断复发性流产的试剂盒，所述试剂盒能在疾病早期进行诊断，实现早期预警，提高患者的生活质量。
附图说明
图1是Lawsonella在不明原因复发性流产患者中的丰度图。
图2是Lawsonella作为检测变量的诊断效能图。
具体实施方式
本发明通过将正常妊娠的人群和不明原因复发性流产的人群作为对象，首次查明了细菌与不明原因复发性流产的临床医学指标的相关性，并以此为基础提供了不明原因复发性流产的早期诊断技术。为了评估微生物菌群能否作为不明原因复发性流产的预测因子，本发明通过收集正常人群与不明原因复发性流产的阴道分泌物，综合分析16S rRNA测序、宏基因组测序和针对特定菌群的定量聚合酶链反应结果，发现与复发性流产相关的微生物菌群，本发明通过16S rRNA测序，首次发现了Lawsonella的丰度在复发性流产和正常人群中呈现显著性差异，说明Lawsonella可作为复发性流产诊断的生物标志物。
在本发明的实施方式中，本发明通过以下步骤来诊断复发性流产：在来自个体的核酸样本中，检测与复发性流产的诊断相关的菌种所对应的一个或多个核酸片段。在特定的实施方式中，检测对应于Lawsonella的核酸片段。在实施本文描述的方法中，使用分子生物学、蛋白质生物化学、细胞生物学、免疫学、微生物学和重组DNA方面的很多传统技术，这些技术是公知的。
下文提供了本说明书中使用的一些术语的定义。除非另有说明，本文中使用的所有技术和科学用语通常具有和本发明所属领域的普通技术人员通常理解的意思相同的意思。
本文中使用的术语“诊断”指的是区分或确定疾病、综合征或病症，或者指的是区分或确定患有特定的疾病、综合征或病症的人。在本发明的说明性实施方式中，基于分析样本中的菌群标志物来诊断对象中的复发性流产。
本文中使用的术语“片段”表示长度至少为约15、20、25、30、35、40、45、50、75、100、200、300、400、500、1000个核苷酸或更多核苷酸的多核苷酸。
本文中使用的术语“核酸”泛指：染色体的段；DNA、cDNA和/或RNA的段或部分。核酸可以自最初与任何源分离的核酸样本(例如，与样本DNA或RNA分离、从样本DNA或RNA纯化、扩增、克隆或逆转录)获取或获得。
本文中使用的术语“寡核苷酸”表示由脱氧核糖核苷酸、核糖核苷酸或其任意组合构成的短聚合物。寡核苷酸的长度通常在大10个核苷酸和大约100个核苷酸之间。寡核苷酸优选地长度为15个核苷酸到70个核苷酸，最通常的是20个核苷酸到26个核苷酸。寡核苷酸可以用作引物或探针。
当寡核苷酸和核酸对齐时，如果该寡核苷酸与该核酸的一部分具有至少50％的序列同源性，则该寡核苷酸对该核酸为“特异”的。对一核酸特异的寡核苷酸是这样的寡核苷酸：在合适的杂交条件或洗涤条件下，其能够与所关注的目标杂交且基本上不与未关注的核酸杂交。较高程度的序列同源性是优选的且包括至少75％、至少80％、至少85％、至少90％或至少95％的序列同源性。
本文中使用的术语“杂交”或“特异性杂交”指的是两个互补的核酸链在适当严格的条件下彼此退火结合。通常利用探针长度的核酸分子来进行杂交。核酸杂交技术在现有技术中是公知的。本领域的技术人员了解如何估计和调整杂交条件的严格度，使得具有至少所需程度的互补性的序列将稳定地杂交，而具有较低互补性的序列将不能稳定地杂交。
本文中使用的术语“扩增”表示现有技术已知的用于复制目标核酸且由此增大所选择的核酸序列的拷贝的数量的一种或多种方法。扩增可以是以指数的或线性的。目标核酸可以是DNA或RNA。以此方式扩增的序列形成“扩增子”。尽管下文描述的示例性方法涉及利用聚合酶链反应(“PCR”)进行扩增，但在现有技术中已知用于扩增核酸的很多其他方法(例如，等温法、滚环法等)。本领域的技术人员将理解，这些其他的方法可以替代PCR方法使用或者可以与PCR方法一起使用。
本文中使用的术语“目标核酸”或“靶核苷酸”指的是针对其设计探针或引物的染色体的片段、具有或者不具有基因间序列的完整基因、具有或不具有基因间序列的基因的片段或部分或者核酸序列。目标核酸可以包括：野生型序列；含突变、删除或复制的核酸序列；串联重复；所关注的基因；所关注的基因的区域或者其任何上游区域或下游区域。目标核酸可以表示特定基因的替代序列或等位基因。目标核酸可以从基因组DNA、cDNA或RNA获得。本文中使用的目标核酸可以是天然DNA或经PCR扩增的产物。在一个实施方式中，目标核酸是来自细菌种群的16S核糖体RNA基因的片段。
本文中使用的术语“样本”或“测试样本”指的是含核酸的任何液体材料或固体材料。在合适的实施方式中，测试样本从生物源获取(即，“生物样本”)，比如培养中的细胞，或者是来自动物且最优选地来自人类的组织样本。在示例性实施方式中，所述样本是阴道分泌物。
本发明的方法和组合物可以用来利用获取自个体的生物样本来检测与各种细菌有关的核酸。可以根据本领域的技术人员所熟知的任何方法将该核酸(DNA或RNA)从所述样本中分离出来。可以通过标准步骤来获取生物样本并且可以立即使用所述生物样本，或者可以在适于该类型的生物样本的条件下储存该生物样本以备后续使用。
用于检测测定的起始材料通常为怀疑包括Lawsonella的临床样本。临床样本的示例为粪便。接着，可以将核酸与原始样本中存在的蛋白质和糖类分离。在本发明的背景下可以使用本领域中已知的任何提纯方法。样本中的核酸序列可以利用体外扩增而成功地扩增，比如PCR。通常，可以将抑制聚合酶的任何化合物从该核酸中移除。下面结合附图和实施例对本发明作进一步详细的说明。以下实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件。
实施例1不明原因复发性流产相关的微生物菌群的检测
1、样本的采集
选取早期妊娠不明原因复发性流产患者40例作为实验组(URSA)，选取同期正常妊娠妇女45例作为对照组，后者经过严格匹配。收集实验组和对照组的阴道分泌物。
入组标准：对照组：至少有过一次正常妊娠，且无自然流产病史；URSA组:有2次及2次以上的自然流产病史，符合复发性流产的诊断标准。
排除标准：存在染色体异常、子宫解剖结构异常或男方精液常规异常者，妊娠早期服用致畸药物史；胃肠手术史及严重的肝肾功能不全、消化系统疾病病史；糖尿病、冠心病、恶性肿瘤、甲状腺疾病、免疫系统或血液系统疾病史；生殖道病原微生物感染。研究对象的民族、年龄、BMI及生活方式(吸烟、饮酒)无统计学差异。
2、16S rRNA测序
2.1 DNA的提取
使用DNA提取试剂盒自阴道分泌物中提取细菌DNA，操作步骤按说明书进行。
2.2 DNA样本纯度及浓度测定
利用1％琼脂糖凝胶电泳检测基因组DNA。
2.3 PCR扩增及产物纯化
按指定测序区域，合成带有barcode的特异引物，或合成带有错位碱基的融合引物。
PCR采用TransGen AP221-02(TransStart Fastpfu DNA Polymerase)进行扩增反应，全部样本按照正式实验条件进行，每个样本3个重复，同一样本的PCR产物混合后用2％琼脂糖凝胶电泳检测，使用AxyPrepDNA凝胶回收试剂盒(AXYGEN公司)切胶回收PCR产物，Tris-HCl洗脱；2％琼脂糖电泳检测。
2.4荧光定量
将PCR产物用QuantiFluorTM-ST蓝色荧光定量系统(Promega公司)进行检测定量，之后按照每个样本的测序量要求，进行相应比例的混合。
2.5 Miseq文库构建
使用TruSeqTM DNA Sample Prep Kit进行文库的构建，连接“Y”字形接头，使用磁珠筛选去除接头自连片段，利用PCR扩增进行文库模板的富集，氢氧化钠变性，产生单链DNA片段。具体步骤按照说明书进行。
2.6 Miseq测序
将DNA片段的一端与引物碱基互补，固定在芯片上，另一端随机与附近的另外一个引物互补，也被固定住，形成“桥(bridge)”，PCR扩增，产生DNA簇，将DNA扩增子线性化成为单链，加入改造过的DNA聚合酶和带有4种荧光标记的dNTP，每次循环只合成一个碱基；用激光扫描反应板表面，读取每条模板序列第一轮反应所聚合上去的核苷酸种类；将“荧光基团”和“终止基团”化学切割，恢复3'端粘性，继续聚合第二个核苷酸；统计每轮收集到的荧光信号结果，获知模板DNA片段的序列。
3、数据分析
3.1数据预处理
Miseq测序得到的是Pair-End(PE)双端序列数据，对测得的Fastq数据进行质控处理，最终得到优质的Fasta数据。
使用FLASH、Trimmomatic等软件对Miseq测序得到的PE reads根据overlap关系进行拼接，同时对序列质量进行质控和过滤；使用Usearch软件进行聚类操作，将序列按照彼此的相似性归为许多OUT，采用RDP classifier贝叶斯算法在97％的相似水平下的OTU进行生物信息统计分析，并使用Silva数据库进行比对。
3.2微生物菌群物种差异分析
使用STAMP软件，基于物种分类结果，计算在不同水平上各rank的丰度，比较样本或组间丰度差异，找出样本或组间丰度存在显著差异的物种分类,筛选条件为P<＝0.05。
当比较对象为样本时，采用fisher exact test；当比较对象为组时，采用Welch’st-test。最后将检验得到的p value值采用FDR做Multiple test correction得到q value值。
4、结果
结果显示，与对照组相比，Lawsonella的丰度在不明原因复发性流产的患者中显著增加(图1)，差异具有统计学意义(P＝0.02049)，提示Lawsonella可以作为生物标志物应用于复发性流产的诊断。
实施例2 Lawsonella的诊断效能
根据Lawsonella的丰度，使用SPSS绘制受试者工作特征曲线(ROC)，计算二项精确置信空间，分析Lawsonella用于复发性流产诊断的灵敏性和特异性。
ROC曲线以及特征参数分别如图2和表1所示，曲线下面积为0.906，最佳临界点阈值为6；该点的敏感性为0.8，特异性为0.978，尤登指数为0.778，具有较高的敏感性和特异性。
表1曲线下面积
检验结果变量:Lawsonella
Figure BDA0002574840110000081
a.在非参数假设下
b.零假设：实面积＝0.5
实施例3不明原因复发性流产的诊断试剂盒的制备
根据Lawsonella与不明原因复发性流产的相关性，可以通过检测样本中Lawsonella的丰度来诊断不明原因复发性流产，据此本发明提供了一种基于检测Lawsonella丰度的诊断不明原因复发性流产的试剂盒。试剂盒组分如下：DNA提取试剂、特异性检测Lawsonella 16SrRNA的引物对，反应缓冲液、三磷酸碱基脱氧核苷酸(dNTPs)、Taq-聚合酶逆转录酶、DNase、RNAse抑制剂、DEPC-水、无菌水、SYBR Green荧光染料。
上述实施例的说明只是用于理解本发明的方法及其核心思想。应当指出，对于本领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以对本发明进行若干改进和修饰，这些改进和修饰也将落入本发明权利要求的保护范围内。

Claims (10)

1.一种复发性流产微生物标志物，其特征在于，所述微生物标志物为Lawsonella。
2.权利要求1所述的微生物标志物在制备诊断复发性流产的产品的应用。
3.根据权利要求2所述的应用，其特征在于，所述产品包括检测样本中微生物标志物的试剂。
4.根据权利要求3所述的应用，其特征在于，所述试剂包括宏基因组测序、16S测序、qPCR测序用试剂。
5.根据权利要求3所述的应用，其特征在于，所述样本为阴道分泌物样本。
6.根据权利要求2所述的应用，其特征在于，所述产品包括试剂盒、制剂、芯片。
7.一种诊断复发性流产的试剂盒，其特征在于，所述试剂盒包括检测权利要求1所述微生物标志物的试剂。
8.根据权利要求7所述的试剂盒，其特征在于，所述试剂包括检测所述微生物标志物的特异性的引物、探针、反义寡核苷酸、适配体或抗体。
9.根据权利要求8所述的试剂盒，其特征在于，所述特异性引物为扩增所述微生物标志物16SrRNA的引物。
10.权利要求1所述的微生物标志物在构建预测复发性流产的计算模型中的应用。
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Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN107937512A (zh) * 2017-11-23 2018-04-20 南京医科大学 用于诊断复发性流产的血清microRNA标志物、引物组及应用和试剂盒
CN108486241A (zh) * 2018-03-13 2018-09-04 南京医科大学 用于诊断复发性流产的血清信使核糖核酸生物标志物、引物组及应用和试剂盒
CN109554490A (zh) * 2018-12-18 2019-04-02 蚌埠医学院第附属医院 一种与复发性流产相关的微生物及其应用

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN107937512A (zh) * 2017-11-23 2018-04-20 南京医科大学 用于诊断复发性流产的血清microRNA标志物、引物组及应用和试剂盒
CN108486241A (zh) * 2018-03-13 2018-09-04 南京医科大学 用于诊断复发性流产的血清信使核糖核酸生物标志物、引物组及应用和试剂盒
CN109554490A (zh) * 2018-12-18 2019-04-02 蚌埠医学院第附属医院 一种与复发性流产相关的微生物及其应用

Non-Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
BELL M E等: "《Lawsonella clevelandensis gen. nov., sp. nov., a new member of the suborder Corynebacterineae isolated from human abscesses》", 《INTERNATIONAL JOURNAL OF SYSTEMATIC AND EVOLUTIONARY MICROBIOLOGY》 *
ISIK GOZDE等: "《Bacterial vaginosis in association with spontaneous abortion and recurrent pregnancy losses》", 《JOURNAL OF CYTOLOGY》 *
YU, SS等: "《Identification of Dysfunctional Gut Microbiota Through Rectal Swab in Patients with Different Severity of Acute Pancreatitis》", 《DIGESTIVE DISEASES AND SCIENCES》 *
范涛: "《复发性流产患者阴道微生物宏基因组分析》", 《重庆医科大学学报》 *

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