CN111728966A - Egcg在制备电离辐射致肠道损伤的防护药物中的应用 - Google Patents

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CN111728966A CN202010647778.7A CN202010647778A CN111728966A CN 111728966 A CN111728966 A CN 111728966A CN 202010647778 A CN202010647778 A CN 202010647778A CN 111728966 A CN111728966 A CN 111728966A
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Abstract

本发明涉及表没食子儿茶素没食子酸酯在制备电离辐射致肠道损伤的防护药物中的应用。本发明公开了表没食子儿茶素没食子酸酯的新用途、药剂形式、制备方法、给药方式、给药剂量和给药时间，其对电离辐射导致的肠道损伤具有防护作用，而且具有价格低廉、毒副作用小、疗效显著和用药方便安全等优势。对于放疗病人、涉核从业人员和宇航员等潜在的急性放射病患者均可适用。

Description

EGCG在制备电离辐射致肠道损伤的防护药物中的应用
技术领域
本发明涉及生物医药领域，尤其涉及一种EGCG在制备电离辐射致肠道损伤的防护药物 中的应用。
背景技术
随着核技术的日渐成熟，其在医学、工业、农业和军事等多个领域应用越来越广泛。一 方面，核技术的广泛应用必然带来一系列的核安全问题，尽管核电技术越来越成熟，却无法 完全避免重大核辐射事故的发生。重大核辐射事故一旦发生，造成的影响十分恶劣，且波及 人群众多。另一方面，核技术在医疗领域中有着非常显著的作用，放射治疗为治疗恶性肿瘤 的主要手段之一，已被大量运用于人类癌症的治疗。国内70％以上的肿瘤患者在病情不同阶 段都需要进行放射治疗，放射治疗有利于降低癌症复发的风险、控制肿瘤和提高患者生存率， 然而放射治疗不可避免地会对人体或动物的正常组织造成损伤。其中，小肠属于自我更新迅 速的组织，对电离辐射十分敏感。
核辐射事故导致的全身放射性损伤和腹腔和/或盆腔局部肿瘤放射治疗等引起的局部放 射性损伤都可能引起肠道结构和功能的损伤。目前，已经开发有多种类型的电离辐射致肠道 损伤的防护药物，如硫辛酸类化合物、氨疏基化合物、雌激素类化合物、细胞因子、植物多 糖和中药复方等。除了对含硫化合物的大量研究外，还有不少针对天然植物成分、细胞生长 因子、免疫和生物生化制剂的研究。在上述防护药物中，一部分药物具有较好的辐射防护作 用，但是毒副作用大，如WR2721(Amifostine,S-2-(3-氨丙基氨基)乙基硫代磷酸)；还有 一部分药物虽然毒副作用不大，但是防护效价低，临床应用价值小。因此，寻找无毒或低毒、 高效的电离辐射致肠道损伤的防护药物已成为放射医学领域的研究热点。其中，天然产物中 的抗氧化剂因其低毒性而被人们所关注。
表没食子儿茶素没食子酸酯(Epigallocatechin gallate，EGCG)，是绿茶茶多酚的主要组 成成分，是从茶叶中分离得到的儿茶素类单体，其具有抗菌、抗病毒、抗氧化、抗动脉硬化、 抗血栓形成、抗血管增生、抗炎和抗肿瘤作用。其结构式为：
Figure BDA0002573775140000021
目前，EGCG已被用于预防和治疗多种类型的疾病。CN110731957A公开了EGCG在制备治疗血管疾病药物中的用途，CN109498616A公开了EGCG在制备改善肝脏炎症及胰岛素抵抗药物中的应用，CN109432083A公开了EGCG在制备改善血糖波动导致的内皮细胞损伤药物中的应用，CN110038006A公开了EGCG联合酪氨酸激酶抑制剂在制备癌症治疗药物中的应用。在电离辐射所致机体损伤方面，EGCG还被报道在动物或细胞水平上对辐射引起的皮肤、造血组织和海马损伤具有保护作用。此外，有临床试验表明，EGCG可改善放射性食 管炎、口腔粘膜炎、皮炎和急性皮肤损伤。
发明内容
本发明要解决的技术问题在于提供一种EGCG在制备电离辐射致肠道损伤的防护药物 中的应用。
为了解决上述技术问题，本发明公开了表没食子儿茶素没食子酸酯(EGCG)在制备电 离辐射致肠道损伤的防护药物中的应用。
进一步地，所述电离辐射致肠道损伤为引起物质发生电离的放射性物质或直线加速器发 出的射线照射所导致的肠道损伤。
进一步地，所述药物的给药方式为口服或注射。更进一步地，所述药物的给药方式为灌 胃或腹腔注射。
进一步地，所述药物的给药剂量范围为20-40mg/kg体重。
进一步地，所述药物的给药剂量为25mg/kg体重。
进一步地，给药时间为接受电离辐射5天前开始，一天一次给药，并且在接受电离辐射 后30分钟再给药一次。
进一步地，所述药物以表没食子儿茶素没食子酸酯为活性成分，还包括药学上可接受的 载体。
进一步地，所述药学上可接受的载体选自稀释剂、填充剂、湿润剂、吸收促进剂、吸附 载体和润滑剂中的一种或几种。
进一步地，所述药物为注射剂、悬浮剂、粉剂、片剂或颗粒剂。
进一步地，生理盐水作为稀释剂，所述生理盐水为0.9％的氯化钠溶液，所述药物由表 没食子儿茶素没食子酸酯溶解于所述生理盐水中制得。
优选地，所述药物中的表没食子儿茶素没食子酸酯的质量浓度为0-10mg/ml。所述质量 浓度根据给药剂量和给药体积进行调整。对于小鼠作为实验对象而言，所述给药体积需控制 在0.1ml左右，给药体积过大的话小鼠难以承受；给药体积过小的话容易导致进样不准。因 此，质量浓度随给药剂量的改变而改变。
与现有技术相比，本发明的优点和效果：
1、本发明公开了表没食子儿茶素没食子酸酯的新用途，其对电离辐射致肠道损伤具有 防护作用，还公开了其药剂形式、制备方法、给药方式、给药剂量和给药时间。在接受电离 辐射5天前开始，一天一次给药，并且在接受电离辐射后30分钟再给药一次，给药剂量为 25mg/kg体重，给药方式为腹腔注射，可以减轻电离辐射对肠道结构和功能的损伤。
2、本发明所提供的以表没食子儿茶素没食子酸酯为活性成分的电离辐射致肠道损伤 的防护药物具有价格低廉、毒副作用小、疗效显著和用药方便安全等优势。对于放疗病人、 涉核从业人员和宇航员等潜在的急性放射病患者均可适用，可以在放疗前或者执行任务、工 作中使用。
附图说明
图1为本发明实施例1中各组小鼠体重的变化情况。
图2为本发明实施例1中各组小鼠的存活率和存活时间。
其中，图2A为照射对照组(9Gy)和照射+EGCG组(9Gy+EGCG)在射线照射下小鼠 的存活率和存活时间；图2B为照射对照组(9Gy)和照射+EGCG组(9Gy+EGCG)在射线 照射下死亡小鼠的平均存活时间的柱状图。
图3为本发明实施例2中EGCG对小鼠肠道结构影响的效果图。
其中，图3A为正常对照组、照射对照组(9Gy)和照射+EGCG组(9Gy+EGCG)在射 线照射下3.5天和5天后的小鼠肠道绒毛形态的HE染色图；图3B为正常对照组、照射对照 组(9Gy)和照射+EGCG组(9Gy+EGCG)在射线照射下3.5天和5天后的小鼠肠道绒毛高 度的柱状图。
图4为本发明实施例2中EGCG对小鼠肠道隐窝细胞增殖影响的效果图。
其中，图4A为正常对照组、照射对照组(9Gy)和照射+EGCG组(9Gy+EGCG)在射 线照射下3.5天和5天后的小鼠肠道隐窝细胞的Ki67免疫组化图；图4B为正常对照组、照 射对照组(9Gy)和照射+EGCG组(9Gy+EGCG)在射线照射下3.5天和5天后的小鼠肠道 中平均每个隐窝中Ki67阳性细胞数的柱状图；图4C为正常对照组、照射对照组(9Gy)和 照射+EGCG组(9Gy+EGCG)在射线照射下3.5天和5天后的小鼠肠道中Ki67阳性隐窝数 的柱状图。
图5为本发明实施例2中EGCG对小鼠肠道干细胞数量影响的效果图。
其中，图5A为正常对照组、照射对照组(9Gy)和照射+EGCG组(9Gy+EGCG)在射 线照射下3.5天和5天后小鼠肠道隐窝细胞的Lgr5免疫组化图；图5B为正常对照组、照射 对照组(9Gy)和照射+EGCG组(9Gy+EGCG)在射线照射下3.5天和5天后的小鼠肠道中 平均每个隐窝中Lgr5阳性细胞数的柱状图。
图6为本发明实施例3中EGCG对小鼠肠道隐窝细胞凋亡影响的效果图。
其中，图6A为正常对照组、照射对照组(9Gy)和照射+EGCG组(9Gy+EGCG)在射 线照射下6小时后细胞凋亡情况的免疫荧光图；图6B为正常对照组、照射对照组(9Gy) 和照射+EGCG组(9Gy+EGCG)在射线照射下6小时后隐窝中被TUNEL标记显示阳性的 细胞数的柱状图。
图7为本发明实施例4中EGCG对正常人肠道上皮细胞增殖影响的效果图。
其中，图7A为正常对照组、照射对照组、照射+EGCG(1μmol/L)组、照射+EGCG (2μmol/L)组和照射+EGCG(5μmol/L)组在照射剂量为4Gy射线照射下采用CCK8检测 的细胞存活率的柱状图；图7B为正常对照组、照射对照组、照射+EGCG(1μmol/L)组、 照射+EGCG(2μmol/L)组和照射+EGCG(5μmol/L)组在照射剂量为8Gy射线照射下采用 CCK8检测的细胞存活率的柱状图。
图8为本发明实施例4中正常对照组、照射对照组和照射+EGCG(2μmol/L)组在照射剂量为4Gy和8Gy射线照射下采用Annexin检测的细胞凋亡率的柱状图。
图9为本发明对比例1中各组小鼠的存活率和存活时间。
图10为本发明对比例2中各组小鼠的存活率和存活时间。
具体实施方式
下面结合附图和具体实施例对本发明作进一步说明，以使本领域的技术人员可以更好地 理解本发明并能予以实施，但所举实施例不作为对本发明的限定。
实施例1EGCG对全身接受电离辐射的小鼠的体征指标的影响
1、实验分组：6-8周龄C57BL/6雄性小鼠(体重23±2g)40只，随机分为两组：照射对照组和照射+EGCG组(每组数量为20只)。
2、给药处理：将EGCG溶解于生理盐水，配制成含EGCG 5mg/ml的溶液。对于照射 +EGCG组，在照射前五天内，每天一次进行给药，并且在照射后30分钟再给药一次，给药 方式为腹腔注射，按25mg/kg体重给药。照射对照组给予同等体积的生理盐水处理。
3、钴-60γ射线辐射致肠道损伤的小鼠模型的建立：用钴-60γ射线源对两组小鼠进行 全身单次均匀照射，照射剂量为9Gy。观察小鼠的活动度，记录两组小鼠的体重，统计存活 率和存活时间。
实验结果：照射对照组小鼠在照射后1天即出现活动度显著下降，而照射+EGCG组小 鼠在照射后活动度显著优于照射对照组。如图1所示，照射+EGCG组的体重下降情况明显优于照射对照组。如图2所示，照射+EGCG组的平均存活时间大于照射对照组。结果表明，EGCG可显著延长接受电离辐射后小鼠的存活时间，减少体重丢失，可以改善接受电离辐射后小鼠的体征。
实施例2EGCG对全身接受电离辐射的小鼠的肠道结构和功能的影响
1、实验分组：6-8周龄C57BL/6雄性小鼠(体重23±2g)36只，随机分为三组：正常对照组、照射对照组和EGCG给药组(每组数量为12只)。
2、给药处理：将EGCG溶解于生理盐水，配制成含EGCG 5mg/ml的溶液。对于照射 +EGCG组，在照射前五天内，每天一次进行给药，并且在照射后30分钟再给药一次，给药 方式为腹腔注射，按25mg/kg体重给药。照射对照组给予同等体积的生理盐水处理。
3、钴-60γ射线辐射致肠道损伤的小鼠模型的建立：用钴-60γ射线源对两组小鼠进行 全身单次均匀照射，照射剂量为9Gy。
4、小肠组织的收集和处理：分别于照射后3.5天和5天收集小鼠小肠组织，进行固定、 蜡块包埋，切片。
(1)研究EGCG对小鼠肠道结构的影响：将所述切片处理后的小鼠小肠组织进行HE染色。
实验结果：如图3所示，照射对照组小鼠小肠组织绒毛断裂、脱落，而照射+EGCG组小鼠小肠结构与正常对照组类似，绒毛整齐、完整。
对各组小肠绒毛高度进行定量分析，照射+EGCG组小鼠小肠绒毛高度略低于正常对照 组，显著高于照射对照组。结果表明，EGCG可显著延长接受电离辐射后小鼠的小肠绒毛高 度，维持小鼠肠道结构的正常形态。
(2)研究EGCG对小鼠肠道隐窝细胞增殖的影响：将所述切片处理后的小鼠肠道组织 用抗Ki67抗体进行免疫组化染色，Ki67是细胞增殖的标志分子之一。
实验结果：如图4所示，正常对照组小鼠肠道隐窝呈Ki67阳性，表明隐窝细胞具有持 续增殖能力，照射对照组小鼠照射后3.5天和5天的肠道Ki67阳性隐窝数显著降低，每个隐 窝中的Ki67阳性细胞比率也显著下降。照射+EGCG组的小鼠肠道的Ki67阳性隐窝数和平均每个隐窝中的Ki67阳性细胞数均明显高于照射对照组。结果表明，EGCG对维持小鼠肠 道隐窝细胞增殖能力发挥积极作用。
(3)研究EGCG对小鼠肠道干细胞数量的影响：将所述切片处理后的小鼠肠道组织用 抗Lgr5抗体进行免疫组化染色，Lgr5为肠道干细胞的标志物。
实验结果：如图5所示，照射对照组小鼠照射后3.5天和5天每个隐窝中Lgr5阳性细胞 比率显著下降。照射+EGCG组小鼠肠道平均每个隐窝中Lgr5阳性细胞数明显高于照射对照 组。结果表明，EGCG对维持小鼠肠道干细胞数量发挥积极作用。
实施例3EGCG对全身射线照射小鼠所致肠隐窝细胞凋亡的抑制作用
1、实验分组：6-8周龄C57BL/6雄性小鼠(体重23±2g)18只，随机分为三组：正常对照组、照射对照组和照射+EGCG给药组(每组数量为6只)。
2、给药处理：将EGCG溶解于生理盐水，配制成含EGCG 5mg/ml的溶液。对于照射 +EGCG组，在照射前五天内，每天一次进行给药，并且在照射后30分钟再给药一次，给药 方式为腹腔注射，按25mg/kg体重给药。照射对照组给予同等体积的生理盐水处理。
3、钴-60γ射线辐射致肠道损伤的小鼠模型的建立：用钴-60γ射线源对两组小鼠进行 全身单次均匀照射，照射剂量为9Gy。
4、小肠组织的收集和处理：于照射后6小时收集小鼠小肠组织，进行固定、蜡块包埋， 切片。
研究EGCG对小鼠肠道隐窝细胞凋亡的影响：将所述切片处理后的小鼠小肠组织进行 TUNEL染色。TUNEL染色可以通过标记检测到断裂的基因组DNA，从而检测到凋亡细胞。
实验结果：如图6所示，照射对照组中有很多较亮的点即存在大量的凋亡细胞，而照射 +EGCG组的亮点较少。结果表明，电离辐射导致肠道隐窝细胞发生凋亡，破坏肠道结构的 再生能力，而EGCG可以显著抑制电离辐射诱发的小鼠肠道隐窝细胞凋亡。
实施例4EGCG对正常人肠道上皮细胞的辐射防护作用
1、实验分组：选用目前体外研究肠损伤较为公认的正常人肠道上皮细胞HIEC-6为模 型。随机分为五组：正常对照组、照射对照组、照射+EGCG(1μmol/L)组、照射+EGCG(2μmol/L) 组和照射+EGCG(5μmol/L)组。
2、给药处理：将EGCG溶解于二甲基亚砜中，母液浓度为2mmol/L，采用逐级稀释 的方法配制使用浓度分别为1、2、5μmol/L的EGCG溶液，稀释液为培养细胞用的DMEM 培养液。对照组用等体积的二甲基亚砜处理。
3、照射处理：用X射线照射机对照射对照组和另外三组照射+EGCG组的细胞进行单次均匀照射，照射剂量为4Gy和8Gy。
(1)研究EGCG对正常人肠道上皮细胞增殖的影响：HIEC-6细胞接种于96孔板，在细胞处于对数生长期时于照射前30分钟分别加入1、2、5μmol/L的EGCG溶液，照射处理 24小时后使用CCK8检测细胞生长情况。
实验结果：如图7所示，照射剂量为4Gy和8Gy时，1、2、5μmol/L的EGCG溶液处 理后的HIEC-6细胞的存活率均大于照射对照组。结果表明，EGCG对正常人肠道上皮细胞 具有明显的辐射防护作用。
(2)研究EGCG对正常人肠道上皮细胞凋亡的影响：HIEC-6细胞接种于6孔板，在细胞处于对数生长期时于照射前30分钟分别加入2μmol/L的EGCG溶液，照射处理24小时后 使用Annexin V检测细胞凋亡情况。
实验结果：如图8所示，2μmol/L的EGCG溶液处理后的细胞凋亡率明显小于照射对照 组。结果表明，EGCG对正常人肠道上皮细胞具有辐射防护作用。
对比例1EGCG给药剂量对全身接受电离辐射的小鼠的存活时间的影响
1、实验分组：6-8周龄C57BL/6雄性小鼠(体重23±2g)20只，随机分为两组：照射对照组和照射+EGCG组(每组数量为10只)。
2、给药处理：将EGCG溶解于生理盐水，配制成含EGCG 2.5mg/ml的溶液。对于照 射+EGCG组，在照射前五天内，每天一次进行给药，并且在照射后30分钟再给药一次，给 药方式为腹腔注射，按12.5mg/kg体重给药。照射对照组给予同等体积的生理盐水处理。
3、钴-60γ射线辐射致肠道损伤的小鼠模型的建立：用钴-60γ射线源对两组小鼠进行 全身单次均匀照射，照射剂量为9Gy。统计两组小鼠的存活率和存活时间。
实验结果：如图9所示，照射对照组与照射+EGCG组在小鼠存活率和存活时间方面没 有较大差异。结果表明，当给药剂量为12.5mg/kg体重时EGCG对全身接受电离辐射的小鼠 的存活时间没有延长作用，即对全身接受电离辐射的小鼠没有辐射防护作用。
对比例2EGCG给药时间对全身接受电离辐射的小鼠的存活时间的影响
1、实验分组：6-8周龄C57BL/6雄性小鼠(体重23±2g)20只，随机分为两组：照射对照组和照射+EGCG组(每组数量为10只)。
2、给药处理：将EGCG溶解于生理盐水，配制成含EGCG 5mg/ml的溶液。对于照射 +EGCG组，在照射前两天内，每天一次进行给药，并且在照射后30分钟再给药一次，照射 后两天，再每天一次进行给药，给药方式为腹腔注射，按25mg/kg体重给药。照射对照组给 予同等体积的生理盐水处理。
3、钴-60γ射线辐射致肠道损伤的小鼠模型的建立：用钴-60γ射线源对两组小鼠进行 全身单次均匀照射，照射剂量为9Gy。统计两组小鼠的存活率和存活时间。
实验结果：如图10所示，照射对照组与照射+EGCG组在小鼠存活率和存活时间方面没 有较大差异。结果表明，EGCG给药时间改变后对小鼠的存活时间没有延长作用，即对全身 接受电离辐射的小鼠没有辐射防护作用。
结论：通过实施例1-3可知，在接受射线照射后，EGCG对小鼠具有辐射防护作用：一方面，对小鼠体重下降有改善，还能延长小鼠的存活时间；另一方面，对小鼠肠道结构如绒毛形态具有维持作用；再一方面，对小鼠肠道功能如隐窝细胞增殖能力、肠道干细胞数量也具有维持作用，还能够抑制肠隐窝细胞的凋亡。说明EGCG对电离辐射致肠道损伤的小鼠的肠道具有防护作用。
通过实施例4可知，在接受射线照射后，EGCG对正常人肠道上皮细胞的增殖能力具有 促进作用，对正常人肠道上皮细胞的凋亡具有抑制作用。说明EGCG对电离辐射损伤的人的 肠道细胞具有防护作用。
对比例1和实施例1的比较：不同之处在于给药剂量不同，实施例1的给药剂量为25mg/kg体重，对比例1的给药剂量为12.5mg/kg体重。而结果表明，实施例1具有辐射防 护作用，对比例1没有辐射防护作用。可知，给药剂量对本发明中EGCG对电离辐射致肠道 损伤的防护作用有很大影响。
对比例2和实施例2的比较：不同之处在于给药时间不同，实施例1的给药时间为：在 照射前五天内，每天一次进行给药，并且在照射后30分钟再给药一次；对比例2的给药时间为在照射前两天内，每天一次进行给药，并且在照射后30分钟再给药一次，照射后两天，再每天一次进行给药。而结果表明，实施例1具有辐射防护作用，对比例2没有辐射防护作用。可知，给药时间对本发明中EGCG对电离辐射致肠道损伤的防护作用有很大影响。
本发明通过研究EGCG对小鼠体征指标、小鼠肠道结构、小鼠肠道功能、正常人肠道上 皮细胞的影响，证明了EGCG对电离辐射致肠道损伤具有防护作用。从而，说明了EGCG 可用于制备电离辐射致肠道损伤的防护药物，本发明提供了一种毒副作用小、疗效显著的电离辐射致肠道损伤的防护药物的应用，有非常好的应用前景。
以上实施例中涉及多种行业术语，均使用其英文代号，如C57BL/6为小鼠品系，HE染 色为苏木精-伊红染色法，Ki67是一种增殖细胞的相关抗原，Lgr5为一种干细胞标志物的抗 体，TUNEL为一种检测细胞凋亡的方法，DMEM为一种含各种氨基酸和葡萄糖的培养基，CCK8为一种用于检测细胞增殖的试剂盒，Annexin V为一种用于检测细胞凋亡的试剂盒。上述行业术语的英文代号均为本领域技术人员常规使用的英文代号，在此不作详细阐述。
以上所述实施例仅是为充分说明本发明而所举的较佳的实施例，本发明的保护范围不限 于此。本技术领域的技术人员在本发明基础上所作的等同替代或变换，均在本发明的保护范 围之内。本发明的保护范围以权利要求书为准。

Claims (10)

1.表没食子儿茶素没食子酸酯在制备电离辐射致肠道损伤的防护药物中的应用。
2.根据权利要求1所述的应用，其特征在于：所述电离辐射致肠道损伤为引起物质发生电离的放射性物质或直线加速器发出的射线照射所导致的肠道损伤。
3.根据权利要求1所述的应用，其特征在于：所述药物的给药方式为口服或注射。
4.根据权利要求1所述的应用，其特征在于：所述药物的给药剂量范围为20-40mg/kg体重。
5.根据权利要求4所述的应用，其特征在于：所述药物的给药剂量为25mg/kg体重。
6.根据权利要求1所述的应用，其特征在于：给药时间为接受电离辐射5天前开始，一天一次给药，并且在接受电离辐射后30分钟再给药一次。
7.根据权利要求1所述的应用，其特征在于：所述药物以表没食子儿茶素没食子酸酯为活性成分，还包括药学上可接受的载体。
8.根据权利要求7所述的应用，其特征在于：所述药学上可接受的载体选自稀释剂、填充剂、湿润剂、吸收促进剂、吸附载体和润滑剂中的一种或几种。
9.根据权利要求1-8中任一项所述的应用，其特征在于：所述药物为注射剂、悬浮剂、粉剂、片剂或颗粒剂。
10.根据权利要求8所述的应用，其特征在于：生理盐水作为稀释剂，所述生理盐水为0.9％的氯化钠溶液，所述药物由表没食子儿茶素没食子酸酯溶解于所述生理盐水中制得。
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