CN111721855A - 一种含对乙酰氨基酚、氢溴酸右美沙芬和琥珀酸多西拉敏的药物制剂有关物质的测定方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种含对乙酰氨基酚、氢溴酸右美沙芬和琥珀酸多西拉敏的药物制剂有关物质的测定方法。本发明的测定方法采用高效液相色谱法进行，并筛选合适的HPLC色谱条件，可在同一条件下同时测定对乙酰氨基酚、氢溴酸右美沙芬和琥珀酸多西拉敏的药物制剂中的右美沙芬杂质Ⅰ、右美沙芬杂质Ⅱ、右美沙芬杂质Ⅲ和右美沙芬杂质Ⅳ共4种有关物质，能实现多种杂质的有效分离，大大节省了检测时间和检测成本。本发明方法可用于含对乙酰氨基酚、氢溴酸右美沙芬和琥珀酸多西拉敏的药物制剂产品的质量研究和质量控制。

Description

一种含对乙酰氨基酚、氢溴酸右美沙芬和琥珀酸多西拉敏的 药物制剂有关物质的测定方法
技术领域
本发明涉及医药技术领域，尤其涉及一种含对乙酰氨基酚、氢溴酸右美沙芬和琥珀酸多西拉敏的药物制剂有关物质的测定方法。
背景技术
感冒作为一种常见的呼吸道疾病，其表现的症状主要为：头疼、发热、咳嗽、鼻塞、流鼻涕、过敏等。通常用于治疗这些症状的药物包括：解热镇痛药(对乙酰氨基酚)、镇咳药(氢溴酸右美沙芬)、抗组胺药(琥珀酸多西拉敏)。
含对乙酰氨基酚、氢溴酸右美沙芬和琥珀酸多西拉敏的软胶囊是一种采用明胶制成的复方口服固体制剂，其制备方法如中国专利201310359375.2所述，目前对于该产品的研究仍有待改进。现有技术中还没有能够同时测定含对乙酰氨基酚、氢溴酸右美沙芬和琥珀酸多西拉敏的软胶囊有关物质的方法。
发明内容
为解决上述现有技术中存在的缺点和不足，本发明的目的在于提供一种能够同时测定含对乙酰氨基酚、氢溴酸右美沙芬和琥珀酸多西拉敏的软胶囊有关物质的方法，该方法能实现多种杂质的有效分离和测定，大大节省了检测时间和检测成本。
为实现其目的，本发明采取的技术方案为：
一种含对乙酰氨基酚、氢溴酸右美沙芬和琥珀酸多西拉敏的药物制剂有关物质的测定方法，所述有关物质包括右美沙芬杂质Ⅰ、右美沙芬杂质Ⅱ、右美沙芬杂质Ⅲ和右美沙芬杂质Ⅳ，上述各杂质的结构式具体如下表所示：
Figure BDA0002509458370000011
Figure BDA0002509458370000021
所述方法是采用高效液相色谱法进行的，具体包括以下步骤：
(1)配制含对乙酰氨基酚、氢溴酸右美沙芬和琥珀酸多西拉敏的药物制剂样品溶液，所述药物制剂样品溶液包括供试品溶液、对照品溶液、灵敏度溶液和系统适应性溶液；
(2)样品检测：分别将对照品溶液、系统适应性溶液、灵敏度溶液和供试品溶液注入色谱仪，采用有机相和水相作为流动相进行梯度洗脱，并记录色谱图；
其中，色谱条件为：
色谱柱：十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂，250×4.6mm，5μm；
柱温：30℃；
流动相：有机相由冰乙酸和乙腈组成，水相为含多库酯钠的乙酸铵水溶液；
进样量：50μL；
流速：1.0mL/min；
检测波长：200nm～400nm；
梯度洗脱的程序如下：
0min时流动相为：47体积％水相+53体积％有机相，流速为1.0mL/min；
8min时流动相为：47体积％水相+53体积％有机相，流速为1.0mL/min；
14min时流动相为：37体积％水相+63体积％有机相，流速为1.0mL/min；
48min时流动相为：37体积％水相+63体积％有机相，流速为1.0mL/min；
49min时流动相为：47体积％水相+53体积％有机相，流速为1.0mL/min；
60min时流动相为：47体积％水相+53体积％有机相，流速为1.0mL/min。
优选地，所述有机相中冰乙酸的含量为33.33体积％。
优选地，所述水相为含5mM多库酯钠的10mM乙酸铵水溶液，pH值为4.5±0.05。
本领域技术人员应当理解，HPLC的色谱条件，尤其是色谱柱的类型、流动相的组成以及流速都会显著影响HPLC法确定供试液中对乙酰氨基酚、氢溴酸右美沙芬和琥珀酸多西拉敏有关物质的准确性。发明人通过实验发现，采用上述HPLC条件，HPLC图谱中在各已知杂质及对乙酰氨基酚、琥珀酸多西拉敏和氢溴酸右美沙芬的出峰时间处没有明显干扰，对乙酰氨基酚、氢溴酸右美沙芬和琥珀酸多西拉敏与最近的杂质峰均具有较好的分离度。同时，发明人还发现，当采用其它HPLC条件时，无法有效地同时采集对乙酰氨基酚、琥珀酸多西拉敏和氢溴酸右美沙芬及其有关物质的特征峰，从而无法准确地基于HPLC图谱中对乙酰氨基酚、琥珀酸多西拉敏和氢溴酸右美沙芬及其有关物质的峰面积来确定供试液中对乙酰氨基酚、氢溴酸右美沙芬和琥珀酸多西拉敏的有关物质。
优选地，所述供试品溶液的制备方法为：取含对乙酰氨基酚、氢溴酸右美沙芬和琥珀酸多西拉敏的药物制剂，置于容器中，加入稀释液并加热，振摇，溶解后稀释至刻度，摇匀，过滤，得到供试品溶液；所述供试品溶液中，对乙酰氨基酚的浓度为9.1mg/mL，琥珀酸多西拉敏的浓度为175μg/mL，氢溴酸右美沙芬的浓度为420μg/mL。
优选地，所述对照品溶液的制备方法为：取对乙酰氨基酚、琥珀酸多西拉敏和氢溴酸右美沙芬，置于容器中，加入稀释液，超声溶解后稀释至刻度，摇匀，得到对照品溶液；所述对照品溶液中，对乙酰氨基酚的浓度为91μg/mL，琥珀酸多西拉敏的浓度为1.75μg/mL，氢溴酸右美沙芬的浓度为4.2μg/mL。
优选地，所述灵敏度溶液的制备方法为：取右美沙芬杂质Ⅰ、右美沙芬杂质Ⅱ、右美沙芬杂质Ⅲ、右美沙芬杂质Ⅳ、对乙酰氨基酚、琥珀酸多西拉敏和氢溴酸右美沙芬，置于容器中，加入稀释液，超声溶解后稀释至刻度，摇匀，得到灵敏度溶液；所述灵敏度溶液中，对乙酰氨基酚的浓度为4.55μg/mL，琥珀酸多西拉敏的浓度为0.0875μg/mL，氢溴酸右美沙芬及其有关物质的浓度为0.21μg/mL。
优选地，所述系统适应性溶液的制备方法为：取右美沙芬杂质Ⅰ、右美沙芬杂质Ⅱ、右美沙芬杂质Ⅲ、右美沙芬杂质Ⅳ、对乙酰氨基酚、琥珀酸多西拉敏和氢溴酸右美沙芬，置于容器中，加入稀释液，超声溶解后稀释至刻度，摇匀，得到系统适应性溶液；所述系统适应性溶液中，对乙酰氨基酚的浓度为91μg/mL，琥珀酸多西拉敏的浓度为1.75μg/mL，氢溴酸右美沙芬及其有关物质的浓度为4.2μg/mL。
优选地，所述稀释液由0.01mol/L的盐酸溶液和甲醇按照体积比80:20组成。该稀释液不仅能有效溶解药物制剂中的对乙酰氨基酚、氢溴酸右美沙芬和琥珀酸多西拉敏，还能溶解4种氢溴酸右美沙芬有关物质，而且容易制备。
需要说明的是，本申请的氢溴酸右美沙芬有关物质是指右美沙芬杂质Ⅰ、右美沙芬杂质Ⅱ、右美沙芬杂质Ⅲ和右美沙芬杂质Ⅳ。因此，应当理解，比如上述制备的每1mL灵敏度溶液中，氢溴酸右美沙芬、右美沙芬杂质Ⅰ、右美沙芬杂质Ⅱ、右美沙芬杂质Ⅲ和右美沙芬杂质Ⅳ的总质量为0.21μg。比如，每1mL系统适应性溶液中，氢溴酸右美沙芬、右美沙芬杂质Ⅰ、右美沙芬杂质Ⅱ、右美沙芬杂质Ⅲ和右美沙芬杂质Ⅳ的总质量为4.2μg。
本发明中所述药物制剂的有关物质含量的计算公式为：
Figure BDA0002509458370000051
式中，
Aspl表示杂质样品中杂质峰面积；
Astd表示工作对照的某个待测物峰平均峰面积；
Cstd表示某个待测物对照的浓度；
Vspl表示配制样品的容量瓶体积数；
Nspl表示样品的称样粒数；
LC表示某个待测物的标识量；
RRFimp表示已知杂质的相对响应因子。对于未知杂质，则取RRF为1。
发明人通过实验发现，各物质(对乙酰氨基酚、氢溴酸右美沙芬和琥珀酸多西拉敏)在较大的含量范围内都存在明显的线性关系，采用上述公式可以计算一定浓度范围内的有关物质。
优选地，所述药物制剂为软胶囊剂。
本发明的有益效果为：本发明的测定方法可在同一条件下同时测定对乙酰氨基酚、氢溴酸右美沙芬和琥珀酸多西拉敏的药物制剂中的右美沙芬杂质Ⅰ、右美沙芬杂质Ⅱ、右美沙芬杂质Ⅲ和右美沙芬杂质Ⅳ共4种有关物质，能实现多种杂质的有效分离，大大节省了检测时间和检测成本。本发明方法可用于含对乙酰氨基酚、氢溴酸右美沙芬和琥珀酸多西拉敏的药物制剂产品的质量研究和质量控制。
附图说明
图1为本发明对照品溶液的液相色谱图；
图2为本发明系统适应性溶液的液相色谱图；
图3为本发明供试品溶液的液相色谱图；
具体实施方式
为更好的说明本发明的目的、技术方案和优点，本发明通过下列实施例进一步说明。应理解，本发明实施例仅用于说明本发明的技术效果，而非用于限制本发明的保护范围。实施例中，所用方法如无特别说明，均为常规方法。同时，实施例中，所用的材料、试剂等，如无特殊说明，均可从商业途径得到。
本发明提供了一种含对乙酰氨基酚、氢溴酸右美沙芬和琥珀酸多西拉敏的软胶囊有关物质的测定方法。下面结合具体实施例对本发明的有关物质测定方法进行详细描述，本发明采用高效液相色谱法进行测定，具体包括如下步骤：
一、溶液的制备
实施例中的稀释液为含20体积％甲醇的0.01mol/L盐酸溶液。发明人经过实验验证，该稀释液对软胶囊中的对乙酰氨基酚、氢溴酸右美沙芬、琥珀酸多西拉敏以及有关物质具有很好的溶解作用。
(1)供试品溶液的制备
取含对乙酰氨基酚、氢溴酸右美沙芬和琥珀酸多西拉敏的药物制剂，置于容器中，加入稀释液并加热，振摇，溶解后稀释至刻度，摇匀，过滤，得到供试品溶液。
(2)灵敏度溶液的制备
取右美沙芬杂质Ⅰ、右美沙芬杂质Ⅱ、右美沙芬杂质Ⅲ、右美沙芬杂质Ⅳ、对乙酰氨基酚、琥珀酸多西拉敏和氢溴酸右美沙芬，置于容器中，加入稀释液，超声溶解后稀释至刻度，摇匀，得到灵敏度溶液。灵敏度溶液中，对乙酰氨基酚的浓度为4.55μg/mL，琥珀酸多西拉敏的浓度为0.0875μg/mL，氢溴酸右美沙芬及其有关物质的浓度为0.21μg/mL。
(3)系统适应性溶液的制备
取右美沙芬杂质Ⅰ、右美沙芬杂质Ⅱ、右美沙芬杂质Ⅲ、右美沙芬杂质Ⅳ、对乙酰氨基酚、琥珀酸多西拉敏和氢溴酸右美沙芬，置于容器中，加入稀释液，超声溶解后稀释至刻度，摇匀，得到系统适应性溶液。系统适应性溶液中，对乙酰氨基酚的浓度为91μg/mL，琥珀酸多西拉敏的浓度为1.75μg/mL，氢溴酸右美沙芬及其有关物质的浓度为4.2μg/mL。
(4)对照品溶液的制备
取对乙酰氨基酚、琥珀酸多西拉敏和氢溴酸右美沙芬，置于容器中，加入稀释液，超声溶解后稀释至刻度，摇匀，得到对照品溶液。对照品溶液中，对乙酰氨基酚的浓度为91μg/mL，琥珀酸多西拉敏的浓度为1.75μg/mL，氢溴酸右美沙芬的浓度为4.2μg/mL。
二、检测方法的建立
色谱柱：十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂，250×4.6mm，5μm；
柱温：30℃；
流动相：有机相由33.33体积％的冰乙酸和66.67体积％的乙腈组成，水相为含5mM多库酯钠的10mM乙酸铵水溶液，pH值为4.5；
进样量：50μL；
流速：1.0mL/min；
检测波长：200nm～400nm；
采用梯度洗脱，洗脱程序如表1所示，其中流动相比例均为体积百分比：
表1洗脱程序
时间 水相 有机相 流速
0min 47％ 53％ 1.0mL/min
8min 47％ 53％ 1.0mL/min
14min 37％ 63％ 1.0mL/min
48min 37％ 63％ 1.0mL/min
49min 47％ 53％ 1.0mL/min
60min 47％ 53％ 1.0mL/min
发明人通过实验发现，采用上述HPLC条件，能够准确地基于HPLC图谱中对乙酰氨基酚、琥珀酸多西拉敏和氢溴酸右美沙芬及其有关物质的峰面积来确定供试液中的有关物质，并且具有较好的精密度。另外，发明人还发现，当采用其他HPLC条件时，无法有效地同时采集对乙酰氨基酚、琥珀酸多西拉敏和氢溴酸右美沙芬及其有关物质的特征峰，从而无法准确地基于HPLC图谱中对乙酰氨基酚、琥珀酸多西拉敏和氢溴酸右美沙芬及其有关物质的峰面积确定供试液中的有关物质。
三、确定有关物质含量
在确定所得到供试品液中对乙酰氨基酚、琥珀酸多西拉敏和氢溴酸右美沙芬及其有关物质的峰面积后，确定待测含对乙酰氨基酚、氢溴酸右美沙芬和琥珀酸多西拉敏的软胶囊的有关物质含量。
通过下式确定待测含对乙酰氨基酚、氢溴酸右美沙芬和琥珀酸多西拉敏的软胶囊的有关物质含量：
Figure BDA0002509458370000081
式中，
Aspl表示杂质样品中杂质峰面积。；
Astd表示工作对照的某个待测物峰平均峰面积；
Cstd表示某个待测物对照的浓度；
Vspl表示配制样品的容量瓶体积数；
Nspl表示样品的称样粒数；
LC表示某个待测物的标识量；
RRFimp表示已知杂质的相对响应因子。对于未知杂质，则取RRF为1。
实验例1：
检测方法的建立：
一种含对乙酰氨基酚、氢溴酸右美沙芬和琥珀酸多西拉敏的软胶囊有关物质的检测方法，该方法是采用高效液相色谱法进行的。包括下述步骤：
配制含对乙酰氨基酚、氢溴酸右美沙芬和琥珀酸多西拉敏的软胶囊样品溶液，所述软胶囊样品溶液包括供试品溶液、对照品溶液、系统适应性溶液和灵敏度溶液。
供试品溶液的制备：取含对乙酰氨基酚、氢溴酸右美沙芬和琥珀酸多西拉敏的软胶囊，置于容器中，加入稀释液并加热，振摇，溶解后稀释至刻度，摇匀，过滤，得到供试品溶液。供试品溶液中，对乙酰氨基酚的浓度为9.1mg/mL，琥珀酸多西拉敏的浓度为175μg/mL，氢溴酸右美沙芬的浓度为420μg/mL。
灵敏度溶液的制备：取右美沙芬杂质Ⅰ、右美沙芬杂质Ⅱ、右美沙芬杂质Ⅲ、右美沙芬杂质Ⅳ、对乙酰氨基酚、琥珀酸多西拉敏和氢溴酸右美沙芬，置于容器中，加入稀释液，超声溶解后稀释至刻度，摇匀，得到灵敏度溶液。灵敏度溶液中，对乙酰氨基酚的浓度为4.55μg/mL，琥珀酸多西拉敏的浓度为0.0875μg/mL，氢溴酸右美沙芬及其有关物质的浓度为0.21μg/mL。
系统适应性溶液的制备：取右美沙芬杂质Ⅰ、右美沙芬杂质Ⅱ、右美沙芬杂质Ⅲ、右美沙芬杂质Ⅳ、对乙酰氨基酚、琥珀酸多西拉敏和氢溴酸右美沙芬，置于容器中，加入稀释液，超声溶解后稀释至刻度，摇匀，得到系统适应性溶液。系统适应性溶液中，对乙酰氨基酚的浓度为91μg/mL，琥珀酸多西拉敏的浓度为1.75μg/mL，氢溴酸右美沙芬及其有关物质的浓度为4.2μg/mL。
对照品溶液的制备：取对乙酰氨基酚、琥珀酸多西拉敏和氢溴酸右美沙芬，置于容器中，加入稀释液，超声溶解后稀释至刻度，摇匀，得到对照品溶液。对照品溶液中，对乙酰氨基酚的浓度为91μg/mL，琥珀酸多西拉敏的浓度为1.75μg/mL，氢溴酸右美沙芬的浓度为4.2μg/mL。
所述色谱柱：十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂，250×4.6mm，5μm；
(2)将步骤(1)所得样品溶液注入高效液相色谱仪，采用流动相进行梯度洗脱，并记录色谱图；
流动相：有机相由33.33体积％的冰乙酸和66.67体积％的乙腈组成，水相为含5mM多库酯钠的10mM乙酸铵水溶液，pH值为4.5；
采用梯度洗脱，洗脱程序如表1所示，其中流动相比例均为体积百分比：
(3)根据紫外吸收情况，1.0mL/min；检测波长为280nm，柱温：30℃，进样体积：50μL。
实验例2：
本实验例验证了本发明所用色谱条件的可行性。具体地，采用上述实验方法的色谱条件分别测定了对照品溶液，系统适应性溶液和供试溶液，从图1～3和表2～3可看出，采用本发明的HPLC条件采集得到的系统适应性溶液中三个主成分峰及其有关物质峰之间具有良好的分离度。采用本发明的HPLC条件采集得到的供试溶液中三个主成分峰附近均没有其他干扰峰，分离度好。
表2系统适应性试验结果
Figure BDA0002509458370000101
表3供试品溶液试验结果
Figure BDA0002509458370000102
Figure BDA0002509458370000111
实验例3：
本实验例确定了“对乙酰氨基酚”、“氢溴酸右美沙芬”、“琥珀酸多西拉敏”、“右美沙芬杂质Ⅰ”、“右美沙芬杂质Ⅱ”、“右美沙芬杂质Ⅲ”和“右美沙芬杂质Ⅳ”七种成分的线性范围，结果如表4所示。
表4 7种成分的线性范围
成分 线性范围 标准曲线 R
琥珀酸多西拉敏 0.0893-2.6775μg/mL y＝11656.6335x-155.3800 1.00
对乙酰氨基酚 4.6320-138.9600μg/mL y＝33660.3952x-12461.0505 1.00
氢溴酸右美沙芬 0.1907-5.7201μg/mL y＝16994.4105x+85.0862 1.00
右美沙芬杂质Ⅰ 0.1998-5.9947μg/mL y＝20735.2609x+141.4585 1.00
右美沙芬杂质Ⅱ 0.2012-6.0375μg/mL y＝13367.4107x+38.5970 1.00
右美沙芬杂质Ⅲ 0.2010-6.0306μg/mL y＝84076.3169x+927.9813 1.00
右美沙芬杂质Ⅳ 0.1986-5.9588μg/mL y＝17849.1477x+723.2913 1.00
实验例4：
本实例中，对不同进样量进行比较，确定最优的进样量。按照上述实验例1的方法获得灵敏度溶液，测定进样量25μL和50μL下各成分的信噪比，结果如表5所示。
表5不同进样量下各成分的信噪比
Figure BDA0002509458370000112
Figure BDA0002509458370000121
注：表中ND为Not detected(未检测出)，下文同理。
从表5可看出，灵敏度溶液在进样量25μL下不能满足要求(＞10)，50μL可以满足要求(＞10)。结合表5结果，在满足灵敏度要求以及对色谱柱的保护，不再提高进样量，因此本发明最终选用50μL作为进样量的体积。
实验例5：
本实例中，对不同柱温进行比较，确定最优的柱温箱温度。按照上述实验例1方法获得系统适应性溶液和供试品溶液，测定不同柱温箱温度25℃、30℃和35℃下各成分的分离度，结果如表6和表7所示。
表6不同柱温下系统适应性溶液中各成分的分离度
Figure BDA0002509458370000122
表7不同柱温下供试品溶液中各成分的分离度
Figure BDA0002509458370000131
从表6和表7可看出，柱温35℃条件下供试品溶液中氢溴酸右美沙芬与最近的杂质峰分离度小于柱温30℃和25℃，柱温25℃条件下系统适应性溶液和供试品溶液中对乙酰氨基酚、氢溴酸右美沙芬和琥珀酸多西拉敏与最近的杂质峰分离度与柱温30℃无明显差异，从琥珀酸多西拉敏的出峰时间和拖尾因子来看，柱温30℃的效果明显优于柱温25℃。结合表6和表7，柱温30℃的条件下，既可提高氢溴酸右美沙芬与最近的杂质峰分离度，又不影响琥珀酸多西拉敏的拖尾因子，也节约运行时间。因此本发明最终选用30℃作为柱温箱的温度值。
实验例6：
本实例中，对流动相中水相不同pH进行比较，确定最优的流动相中水相的pH。按照上述实验例1方法获得系统适应性溶液，测定不同流动相中水相pH(pH 4.3、pH 4.5和pH4.7)下各成分的分离度，结果如表8所示。
表8不同pH下各成分的分离度
Figure BDA0002509458370000141
从表8可看出，对比系统适应性溶液中各主成分及其有关物质的分离度、拖尾因子和信噪比，流动相中水相pH 4.5条件下的效果明显优于pH 4.3和pH 4.7。流动相中水相pH4.5的条件下，既可提高琥珀酸多西拉敏的信噪比和改善其拖尾因子，又不影响对乙酰氨基酚、氢溴酸右美沙芬和琥珀酸多西拉敏与最近杂质峰的分离度，因此本发明最终选用4.5作为流动相中水相的pH值。
实验例7：
本实例中，对流动相不同初始比例进行比较，从而确定最优的流动相的初始比例。按照上述实验例1方法获得系统适应性溶液和供试品溶液，测定不同流动相初始体积比例(水相：有机相)45：55、47：53和49：51下各成分的分离度，结果如表9和表10所示。
表9不同流动相初始比例下系统适应性溶液中各成分的分离度
Figure BDA0002509458370000151
表10不同流动相初始比例下供试品溶液中各成分的分离度
Figure BDA0002509458370000161
从表9和表10可看出，流动相初始比例49：51条件下供试品溶液对乙酰氨基酚与最近杂质的分离度小于流动相初始比例45：55和47：53。流动相初始比例45：55和流动相初始比例47：53条件下对乙酰氨基酚、氢溴酸右美沙芬和琥珀酸多西拉敏与最近的杂质峰分离度在系统适应性溶液和供试品溶液中无明显差异，但流动相初始比例45：55条件下琥珀酸多西拉敏的信噪比降低，拖尾因子降低。结合表9和表10的结果，流动相初始比例47：53的条件下，既可提高琥珀酸多西拉敏的信噪比和改善其拖尾因子，又不影响对乙酰氨基酚、氢溴酸右美沙芬和琥珀酸多西拉敏与最近杂质峰的分离度。因此本发明最终选用水相:有机相＝47:53作为流动相的初始比例。
最后所应当说明的是，以上实施例仅用以说明本发明的技术方案而非对本发明保护范围的限制，尽管参照较佳实施例对本发明作了详细说明，本领域的普通技术人员应当理解，可以对本发明的技术方案进行修改或者等同替换，而不脱离本发明技术方案的实质和范围。

Claims (9)

1.一种含对乙酰氨基酚、氢溴酸右美沙芬和琥珀酸多西拉敏的药物制剂有关物质的测定方法，其特征在于，所述有关物质包括右美沙芬杂质Ⅰ、右美沙芬杂质Ⅱ、右美沙芬杂质Ⅲ和右美沙芬杂质Ⅳ，所述方法是采用高效液相色谱法进行的，包括以下步骤：
(1)配制含对乙酰氨基酚、氢溴酸右美沙芬和琥珀酸多西拉敏的药物制剂样品溶液，所述药物制剂样品溶液包括供试品溶液、对照品溶液、灵敏度溶液和系统适应性溶液；
(2)样品检测：分别将对照品溶液、系统适应性溶液、灵敏度溶液和供试品溶液注入色谱仪，采用有机相和水相作为流动相进行梯度洗脱，并记录色谱图；
其中，色谱条件为：
色谱柱：十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂，250×4.6mm，5μm；
柱温：30℃；
流动相：有机相由冰乙酸和乙腈组成，水相为含多库酯钠的乙酸铵水溶液；
进样量：50μL；
流速：1.0mL/min；
检测波长：200nm～400nm；
梯度洗脱的程序如下：
0min时流动相为：47体积％水相+53体积％有机相，流速为1.0mL/min；
8min时流动相为：47体积％水相+53体积％有机相，流速为1.0mL/min；
14min时流动相为：37体积％水相+63体积％有机相，流速为1.0mL/min；
48min时流动相为：37体积％水相+63体积％有机相，流速为1.0mL/min；
49min时流动相为：47体积％水相+53体积％有机相，流速为1.0mL/min；
60min时流动相为：47体积％水相+53体积％有机相，流速为1.0mL/min。
2.如权利要求1所述的药物制剂有关物质的测定方法，其特征在于，所述供试品溶液的制备方法为：取含对乙酰氨基酚、氢溴酸右美沙芬和琥珀酸多西拉敏的药物制剂，置于容器中，加入稀释液并加热，振摇，溶解后稀释至刻度，摇匀，过滤，得到供试品溶液；所述供试品溶液中，对乙酰氨基酚的浓度为9.1mg/mL，琥珀酸多西拉敏的浓度为175μg/mL，氢溴酸右美沙芬的浓度为420μg/mL。
3.如权利要求1所述的药物制剂有关物质的测定方法，其特征在于，所述对照品溶液的制备方法为：取对乙酰氨基酚、琥珀酸多西拉敏和氢溴酸右美沙芬，置于容器中，加入稀释液，超声溶解后稀释至刻度，摇匀，得到对照品溶液；所述对照品溶液中，对乙酰氨基酚的浓度为91μg/mL，琥珀酸多西拉敏的浓度为1.75μg/mL，氢溴酸右美沙芬的浓度为4.2μg/mL。
4.如权利要求1所述的药物制剂有关物质的测定方法，其特征在于，所述灵敏度溶液的制备方法为：取右美沙芬杂质Ⅰ、右美沙芬杂质Ⅱ、右美沙芬杂质Ⅲ、右美沙芬杂质Ⅳ、对乙酰氨基酚、琥珀酸多西拉敏和氢溴酸右美沙芬，置于容器中，加入稀释液，超声溶解后稀释至刻度，摇匀，得到灵敏度溶液；所述灵敏度溶液中，对乙酰氨基酚的浓度为4.55μg/mL，琥珀酸多西拉敏的浓度为0.0875μg/mL，氢溴酸右美沙芬及其有关物质的浓度为0.21μg/mL。
5.如权利要求1所述的药物制剂有关物质的测定方法，其特征在于，所述系统适应性溶液的制备方法为：取右美沙芬杂质Ⅰ、右美沙芬杂质Ⅱ、右美沙芬杂质Ⅲ、右美沙芬杂质Ⅳ、对乙酰氨基酚、琥珀酸多西拉敏和氢溴酸右美沙芬，置于容器中，加入稀释液，超声溶解后稀释至刻度，摇匀，得到系统适应性溶液；所述系统适应性溶液中，对乙酰氨基酚的浓度为91μg/mL，琥珀酸多西拉敏的浓度为1.75μg/mL，氢溴酸右美沙芬及其有关物质的浓度为4.2μg/mL。
6.如权利要求2-5任一项所述的药物制剂有关物质的测定方法，其特征在于，所述稀释液由0.01mol/L的盐酸溶液和甲醇按照体积比80:20组成。
7.如权利要求1所述的药物制剂有关物质的测定方法，其特征在于，所述有机相中冰乙酸的含量为33.33体积％。
8.如权利要求1所述的药物制剂有关物质的测定方法，其特征在于，所述水相为含5mM多库酯钠的10mM乙酸铵水溶液，pH值为4.5±0.05。
9.如权利要求1所述的药物制剂有关物质的测定方法，其特征在于，所述药物制剂为软胶囊剂。
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