CN111707752A - 氯甲西泮有关物质的hplc检测方法 - Google Patents

氯甲西泮有关物质的hplc检测方法 Download PDF

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Abstract

本发明提供了氯甲西泮有关物质的HPLC检测方法，采用反相高效液相色谱峰外标法定量分析，色谱条件：Waters
Figure DDA0002554896120000011
5μm ODS14.6×250mm；柱温：30℃；流速：1.5ml/min；检测波长：230nm；进样体积：20μl；流动相A：甲醇‑磷酸盐溶液(4.91g磷酸二氢钠和0.633g磷酸氢二钠溶解至1000ml水中)(60：40)，流动相B：甲醇‑磷酸盐溶液(4.91g磷酸二氢钠和0.633g磷酸氢二钠溶解至1000ml水中)(45：55)；本发明方法使氯甲西泮与其5个有关物质杂质5、杂质1、杂质4、杂质2、杂质3得到良好的分离，精密度高，稳定性好，重现性好；本发明方法成本相对英国药典方法节约，并且降低了环境污染。

Description

氯甲西泮有关物质的HPLC检测方法
技术领域
本发明属于药物分析技术领域，具体而言，涉及一种氯甲西泮有关物质检测的方法。
背景技术
氯甲西泮(Lormetazepam)，化学名为(RS)-7-氯-5-(2-氯苯基)-1,3-二氢-3-羟基-1-甲基-2H-1,4-苯二氮-2-酮，分子式：C16H12Cl2N2O2，分子量：335.2。
其结构式为：
Figure BDA0002554896100000011
氯甲西泮是一种新的苯二氮卓类药物，作为抗焦虑镇静催眠药和抗精神病药使用。本品的镇静作用、麻醉增强作用及肌松驰作用与常用的氟安定效果相似，毒性甚低(刘庆增.氯甲西泮(Lormetazepam)的安眠作用[J].国外医药.合成药.生化药.制剂分册,1987(4).)。
本发明中所涉及氯甲西泮的有关物质包括：
杂质1：为氯甲西泮成品在氢氧化钠条件进行重排得到的产物，化学名为：7-氯-1-甲基-5-(2-氯苯基)-4,5-二氢-2H-1,4-苯并二氮杂卓-2,3-(1H)-二酮；
杂质2：为氯甲西泮合成工艺的起始原料，化学名为：2-氨基-2’,5-二氯二苯甲酮；
杂质3：为起始原料2-氨基-2’,5-二氯二苯甲酮在碳酸钾条件与碘甲烷进行甲基化得到的产物，化学名为：2-甲氨基-2’,5-二氯二苯甲酮；
杂质4：为氯甲西泮合成工艺的中间体4，化学名为：O3乙酰基-氯甲西泮；
杂质5：劳拉西泮。
目前氯甲西泮已公开的有关物质测定方法为HPLC法(英国药典附录ⅢD)，具体如下：
1.溶液配制：(1)0.25％w/v的被检查物质；(2)0.0005％w/v的被检查物质；(3)0.00025％w/v的被检查物质；(4)0.0005％w/v的氯甲西泮英国药典对照品；(5)0.00025％w/v的氯甲西泮英国药典对照品和劳拉西泮英国药典对照品，以上均为70％的甲醇溶液。
2.色谱条件：用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂(Hypersil ODS 20cm×4.6mm 5μm)；以甲醇-磷酸盐溶液(4.91g磷酸二氢钠和0.633g磷酸氢二钠溶解至1000mL水中)(48：52)为流动相；流速为每分钟2mL，检测波长为230nm，进样20μL。
3.系统适用性测试：溶液(5)得到的色谱图中两个主峰的分离度至少为4。
4.限度：用溶液(1)得到的色谱图中：任何杂质峰的峰面积不得大于用溶液(2)得到的色谱图中的主峰面积(0.2％)；不得有多于两个杂质峰的峰面积大于用溶液(3)得到的色谱图中的主峰面积(0.1％)；总杂质峰面积的和不得大于用溶液(2)得到的色谱图中的主峰面积的2.5倍(0.5％)。
经研究发现，在实际操作过程中，上述方法难以同时实现氯甲西泮与其5个有关物质杂质5、杂质1、杂质4、杂质2、杂质3的分离，杂质1与氯甲西泮色谱峰基本重叠在一起。
发明内容
本发明的目的在于提供一种检测方法，以克服现有技术存在的不足，本发明公开了一种良好分离氯甲西泮与其5个有关物质杂质5、杂质1、杂质4、杂质2、杂质3的高效液相色谱方法，操作简单，精密度高，稳定性好，重现性好。
本发明提供了氯甲西泮有关物质的HPLC检测方法，其特征在于：包括如下操作步骤：
(1)溶液配制：
精密称取本品约25mg，置10ml量瓶中，加70％甲醇溶解并稀释至刻度，摇匀，作为供试品溶液；取氯甲西泮对照品、杂质1、2、3、4、5对照品各约5mg，分别置10ml量瓶中，加70％甲醇溶解并稀释至刻度，摇匀，作为各对照品贮备液，分别取各对照品贮备液1ml，置同一10ml量瓶中，加70％甲醇稀释至刻度，摇匀，再取1ml置20ml量瓶中，加70％甲醇稀释至刻度，摇匀，作为对照品溶液。
(2)色谱条件：
仪器：Aglient 1260液相色谱仪；
色谱柱：Waters
Figure BDA0002554896100000021
5μm ODS1 4.6×250mm Analytical Column；
柱温：30℃；
流速：1.5ml/min；
检测波长：230nm；
进样体积：20μl；
流动相A：甲醇-磷酸盐溶液(4.91g磷酸二氢钠和0.633g磷酸氢二钠溶解至1000ml水中)(60：40)
流动相B：甲醇-磷酸盐溶液(4.91g磷酸二氢钠和0.633g磷酸氢二钠溶解至1000ml水中)(45：55)。
梯度洗脱表
Figure BDA0002554896100000031
(3)测定法：
精密量取供试品溶液及对照品溶液各20μl，注入液相色谱仪，记录液相色谱图，按外标法以峰面积计算。
所述的氯甲西泮有关物质是杂质5、杂质1、杂质4、杂质2、杂质3。
所述的氯甲西泮有关物质的HPLC检测方法，其特征在于：步骤(2)中所述的色谱柱填料为ODS1。
所述的氯甲西泮有关物质的HPLC检测方法，其特征在于：步骤(2)中流动相的流速为1.4～1.6ml/min。
所述的氯甲西泮有关物质的HPLC检测方法，其特征在于：步骤(2)中柱温的范围为28～32℃。
所述的氯甲西泮有关物质的HPLC检测方法，其特征在于：步骤(2)中的流动相A中甲醇的体积比例范围为59％～61％；流动相B中甲醇的体积比例范围为44％～46％。
本法的优点在于：本发明方法使氯甲西泮与其5个有关物质杂质5、杂质1、杂质4、杂质2、杂质3得到良好的分离，尤其是使杂质1与氯甲西泮色谱峰得到了良好的分离，精密度高，稳定性好，重现性好，是一种控制氯甲西泮药品质量的有效方法。本发明方法流动相流速较英国药典小，节约了成本，并且降低了环境污染。
附图说明
图1为：氯甲西泮及有关物质杂质5、杂质1、杂质4、杂质2、杂质3的各组分出峰顺序定位图；其中，出峰时间16.54min是杂质5；出峰时间23.285min是杂质1；出峰时间27.33min是氯甲西泮；出峰时间39.115min是杂质4；出峰时间41.504min是杂质2；出峰时间53.008min是杂质3。
具体实施方式
以下通过实施例形式对上述内容作进一步补充说明，但不应该理解为本发明范围仅限于以下实例。凡基于本发明上述内容所实现的技术均属于本发明的范围。
实施例1
仪器：Aglient 1260液相色谱仪；
色谱柱：Waters
Figure BDA0002554896100000041
5μm ODS1 4.6×250mm Analytical Column；
柱温：30℃；
流速：1.5ml/min；
检测波长：230nm；
进样体积：20μl；
流动相A：甲醇-磷酸盐溶液，其中甲醇的体积浓度范围为60％，磷酸盐溶液是由4.91g磷酸二氢钠和0.633g磷酸氢二钠溶解至1000ml水中配制成
流动相B：甲醇-磷酸盐溶液，其中甲醇的体积浓度范围为45％，磷酸盐溶液是由4.91g磷酸二氢钠和0.633g磷酸氢二钠溶解至1000ml水中配制成。
梯度洗脱表
Figure BDA0002554896100000042
溶液配制：取氯甲西泮对照品、杂质1、2、3、4、5对照品各约5mg，分别置10ml量瓶中，加体积浓度70％甲醇溶解并稀释至刻度，摇匀，作为各对照品贮备液，分别取各对照品贮备液1ml，置同一10ml量瓶中，加体积浓度70％甲醇稀释至刻度，摇匀，再取1ml置20ml量瓶中，加70％甲醇稀释至刻度，摇匀，即得。精密量取20μl，注入液相色谱仪，记录色谱图。结果见图1，各杂质之间及杂质与主成分之间的分离度均符合要求，可以满足所有组分的分离。
实施例2
实施步骤：
溶液配制：精密称取本品约25mg，置10ml量瓶中，加体积浓度70％甲醇溶解并稀释至刻度，摇匀，作为供试品溶液。仪器：Aglient 1260液相色谱仪；
色谱柱：Waters
Figure BDA0002554896100000051
5μm ODS1 4.6×250mm Analytical Column；
柱温：29℃；
流速：1.5ml/min；
检测波长：230nm；
进样体积：20μl；
流动相A：甲醇-磷酸盐溶液，其中甲醇的体积浓度范围为60％，磷酸盐溶液是由4.91g磷酸二氢钠和0.633g磷酸氢二钠溶解至1000ml水中配制成
流动相B：甲醇-磷酸盐溶液，其中甲醇的体积浓度范围为45％，磷酸盐溶液是由4.91g磷酸二氢钠和0.633g磷酸氢二钠溶解至1000ml水中配制成。
梯度洗脱表
Figure BDA0002554896100000052
精密量取上述供试品溶液20μl注入液相色谱仪，记录色谱图。各色谱峰之间的分离度均符合要求。
实施例3
实施步骤：
溶液配制：精密称取本品约25mg，置10ml量瓶中，加体积浓度70％甲醇溶解并稀释至刻度，摇匀，作为供试品溶液。仪器：Aglient 1260液相色谱仪；
色谱柱：Waters
Figure BDA0002554896100000053
5μm ODS1 4.6×250mm Analytical Column；
柱温：31℃；
流速：1.5ml/min；
检测波长：230nm；
进样体积：20μl；
流动相A：甲醇-磷酸盐溶液，其中甲醇的体积浓度范围为60％，磷酸盐溶液是由4.91g磷酸二氢钠和0.633g磷酸氢二钠溶解至1000ml水中配制成
流动相B：甲醇-磷酸盐溶液，其中甲醇的体积浓度范围为45％，磷酸盐溶液是由4.91g磷酸二氢钠和0.633g磷酸氢二钠溶解至1000ml水中配制成。
梯度洗脱表
Figure BDA0002554896100000061
精密量取上述供试品溶液20μl注入液相色谱仪，记录色谱图。各色谱峰之间的分离度均符合要求。
实施例4
实施步骤：
溶液配制：精密称取本品约25mg，置10ml量瓶中，加体积浓度70％甲醇溶解并稀释至刻度，摇匀，作为供试品溶液。仪器：Aglient 1260液相色谱仪；
色谱柱：Waters
Figure BDA0002554896100000062
5μm ODS1 4.6×250mm Analytical Column；
柱温：30℃；
流速：1.4ml/min；
检测波长：230nm；
进样体积：20μl；
流动相A：甲醇-磷酸盐溶液，其中甲醇的体积浓度范围为60％，磷酸盐溶液是由4.91g磷酸二氢钠和0.633g磷酸氢二钠溶解至1000ml水中配制成流动相B：甲醇-磷酸盐溶液，其中甲醇的体积浓度范围为45％，磷酸盐溶液是由4.91g磷酸二氢钠和0.633g磷酸氢二钠溶解至1000ml水中配制成。
梯度洗脱表
Figure BDA0002554896100000063
Figure BDA0002554896100000071
精密量取上述供试品溶液20μl注入液相色谱仪，记录色谱图。各色谱峰之间的分离度均符合要求。
实施例5
实施步骤：
溶液配制：精密称取本品约25mg，置10ml量瓶中，加体积浓度70％甲醇溶解并稀释至刻度，摇匀，作为供试品溶液。仪器：Aglient 1260液相色谱仪；
色谱柱：Waters
Figure BDA0002554896100000072
5μm ODS1 4.6×250mm Analytical Column；
柱温：30℃；
流速：1.6ml/min；
检测波长：230nm；
进样体积：20μl；
流动相A：甲醇-磷酸盐溶液，其中甲醇的体积浓度范围为60％，磷酸盐溶液是由4.91g磷酸二氢钠和0.633g磷酸氢二钠溶解至1000ml水中配制成
流动相B：甲醇-磷酸盐溶液，其中甲醇的体积浓度范围为45％，磷酸盐溶液是由4.91g磷酸二氢钠和0.633g磷酸氢二钠溶解至1000ml水中配制成。
梯度洗脱表
Figure BDA0002554896100000073
精密量取上述供试品溶液20μl注入液相色谱仪，记录色谱图。各色谱峰之间的分离度均符合要求。
实施例6
实施步骤：
溶液配制：精密称取本品约25mg，置10ml量瓶中，加体积浓度70％甲醇溶解并稀释至刻度，摇匀，作为供试品溶液。仪器：Aglient 1260液相色谱仪；
色谱柱：Waters
Figure BDA0002554896100000081
5μm ODS1 4.6×250mm Analytical Column；
柱温：30℃；
流速：1.5ml/min；
检测波长：230nm；
进样体积：20μl；
流动相A：甲醇-磷酸盐溶液，其中甲醇的体积浓度范围为59％，磷酸盐溶液是由4.91g磷酸二氢钠和0.633g磷酸氢二钠溶解至1000ml水中配制成
流动相B：甲醇-磷酸盐溶液，其中甲醇的体积浓度范围为44％，磷酸盐溶液是由4.91g磷酸二氢钠和0.633g磷酸氢二钠溶解至1000ml水中配制成。
梯度洗脱表
Figure BDA0002554896100000082
精密量取上述供试品溶液20μl注入液相色谱仪，记录色谱图。各色谱峰之间的分离度均符合要求。
实施例7
实施步骤：
溶液配制：精密称取本品约25mg，置10ml量瓶中，加体积浓度70％甲醇溶解并稀释至刻度，摇匀，作为供试品溶液。仪器：Aglient 1260液相色谱仪；
色谱柱：Waters
Figure BDA0002554896100000083
5μm ODS1 4.6×250mm Analytical Column；
柱温：30℃；
流速：1.5ml/min；
检测波长：230nm；
进样体积：20μl；
流动相A：甲醇-磷酸盐溶液，其中甲醇的体积浓度范围为61％，磷酸盐溶液是由4.91g磷酸二氢钠和0.633g磷酸氢二钠溶解至1000ml水中配制成流动相B：甲醇-磷酸盐溶液，其中甲醇的体积浓度范围为46％，磷酸盐溶液是由4.91g磷酸二氢钠和0.633g磷酸氢二钠溶解至1000ml水中配制成。梯度洗脱
表
Figure BDA0002554896100000091
精密量取上述供试品溶液20μl注入液相色谱仪，记录色谱图。各色谱峰之间的分离度均符合要求。
实施例8
实施步骤：
溶液配制：精密称取本品约25mg，置10ml量瓶中，加体积浓度70％甲醇溶解并稀释至刻度，摇匀，作为供试品溶液。仪器：Aglient 1260液相色谱仪；
色谱柱：Waters
Figure BDA0002554896100000092
5μm ODS1 4.6×150mm Analytical Column；
柱温：30℃；
流速：1.0ml/min；
检测波长：230nm；
进样体积：20μl；
流动相A：甲醇-磷酸盐溶液，其中甲醇的体积浓度范围为60％，磷酸盐溶液是由4.91g磷酸二氢钠和0.633g磷酸氢二钠溶解至1000ml水中配制成
流动相B：甲醇-磷酸盐溶液，其中甲醇的体积浓度范围为45％，磷酸盐溶液是由4.91g磷酸二氢钠和0.633g磷酸氢二钠溶解至1000ml水中配制成。
梯度洗脱表
Figure BDA0002554896100000093
Figure BDA0002554896100000101
精密量取上述供试品溶液20μl注入液相色谱仪，记录色谱图。各色谱峰之间的分离度均符合要求。
上述实施例的作用仅限于说明本发明的实质性内容，但并不以此限定本发明的保护范围，此领域的普通技术人员应当理解，对本发明的技术方案进行修改或等同替换，并不脱离本发明技术方案的实质和保护范围。

Claims (7)

1.氯甲西泮有关物质的HPLC检测方法，其特征在于：包括如下操作步骤：
(1)溶液配制：
精密称取本品约25mg，置10ml量瓶中，加体积浓度70％甲醇溶解并稀释至刻度，摇匀，作为供试品溶液；取氯甲西泮对照品、杂质1、2、3、4、5对照品各约5mg，分别置10ml量瓶中，加70％甲醇溶解并稀释至刻度，摇匀，作为各对照品贮备液，分别取各对照品贮备液1ml，置同一10ml量瓶中，加体积浓度70％甲醇稀释至刻度，摇匀，再取1ml置20ml量瓶中，加体积浓度70％甲醇稀释至刻度，摇匀，作为对照品溶液；
(2)色谱条件：
仪器：Aglient 1260液相色谱仪；
色谱柱：Waters
Figure FDA0002554896090000012
5μm ODS1 4.6×250mm Analytical Column；
柱温：28～32℃；流速：1.4～1.6ml/min；检测波长：230nm；进样体积：20μl；
流动相A：甲醇-磷酸盐溶液，其中甲醇的体积浓度范围为55％～65％，磷酸盐溶液是由4.91g磷酸二氢钠和0.633g磷酸氢二钠溶解至1000ml水中配制成
流动相B：甲醇-磷酸盐溶液，其中甲醇的体积浓度范围为40％～50％，磷酸盐溶液是由4.91g磷酸二氢钠和0.633g磷酸氢二钠溶解至1000ml水中配制成；
(3)测定法：
精密量取供试品溶液及对照品溶液各20μl，注入液相色谱仪，记录液相色谱图，按外标法以峰面积计算。
2.根据权利要求1所述的氯甲西泮有关物质的HPLC检测方法，其特征在于：所述的氯甲西泮有关物质是杂质5：劳拉西泮、杂质1：7-氯-1-甲基-5-(2-氯苯基)-4,5-二氢-2H-1,4-苯并二氮杂卓-2,3-(1H)-二酮、杂质4：O3乙酰基-氯甲西泮、杂质2：2-氨基-2’,5-二氯二苯甲酮、杂质3：2-甲氨基-2’,5-二氯二苯甲酮。
3.根据权利要求1所述的氯甲西泮有关物质的HPLC检测方法，其特征在于：步骤(2)中所述的色谱柱填料为ODS1。
4.根据权利要求1所述的氯甲西泮有关物质的HPLC检测方法，其特征在于：步骤(2)中所述的流动相按如下梯度洗脱表洗脱：
Figure FDA0002554896090000011
Figure FDA0002554896090000021
5.根据权利要求1所述的氯甲西泮有关物质的HPLC检测方法，其特征在于：步骤(2)中所述流动相的流速为1.5ml/min。
6.根据权利要求1所述的氯甲西泮有关物质的HPLC检测方法，其特征在于：步骤(2)中所述的柱温为30℃。
7.根据权利要求1所述的氯甲西泮有关物质的HPLC检测方法，其特征在于：步骤(2)中的流动相A中甲醇的体积浓度为60％；流动相B中甲醇的体积浓度为45％。
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