CN1117068C - 昆布氨酸的制备方法 - Google Patents

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一种新降压药-昆布氨酸的制备方法。选用纯2.6-二氨基己酸，碳酸铜，硫酸二甲脂及20%NaOH碱溶液诸组分按照一定的合成工艺制成较高得率的昆布氨酸，不仅降血压，而且还有防止动脉粥样硬化，降低胆固醇的作用，标本兼治，防治结合，几乎无毒性(LD50＝9.33g/kg)，不良反应甚少，合成工艺合理，得率高，加之制备的主要原材料2.6-二氨基己酸可用生物工程方法大量制得，因此成本低，是一种安全可靠的多功能降压理想药物-高血压的克星。

Description

昆布氨酸的制备方法
本发明涉及新降压药——昆布氨酸的制备方法。
高血压及心血管病，是目前世界各国患病死亡率最高的疾病，严重危害人们的健康，每年约有1200万人死于非命。然而当今世界上生产的降压药，不论其中枢降压药、神经节阻断降压药，还是阻断β受体降压药、直接扩张血管降压药等等，在降压的同时，都伴有一些不良毒副作用，因此研究无毒性或毒性小、不良反应少的降血压高效药势在必行。又关于昆布的应用，我国宋朝《嘉佑本草》载明，昆布出东海水石之上，有疗风(高血压)及下水之功效。经查世界各国药典只有中国药典在中药部将昆布生药收载入典，但其用途及其中的昆布氨酸均未提出。海带中含有18余种氨基酸，昆布氨酸是其中一种，直接分离提取，因含量太低，难以形成产品。作为降血压、降血脂药来应用尚无从查究，发明人历经多年的潜心研究，发现昆布氨酸有不可多得的良好药理价值。
本发明为提高人们的健康素质、减少高血压病人，提供一种既可治疗又可防治高血压不良反应少的昆布氨酸制备方法。
本发明的另一目的是为提高昆布氨酸的化学合成得率。
本发明采用生物工程方法制得的纯2.6-二氨基己酸作为化学合成的主要原料，在水溶液中加20％NaOH碱溶液调节PH＝9，在加入碳酸铜并充分搅拌，使铜与2.6-二氨基己酸在其α氨基位上与铜螯合，进而选取硫酸二甲酯(Me)2SO4及20％NaOH交替滴加进行三甲基化反应，然后过滤除杂质，在通风橱中通入硫化氢，形成硫化铜沉淀，去除铜离子之后进一步浓缩结晶干燥即得。
本发明的具体合成方法和步骤如下：
A.选用纯2.6-二氨基己酸1300-1700g放入反应罐中，加蒸馏水17000-21000ml使其完全溶解，再加已配制好的20％NaOH碱溶液，调节PH＝9-10，作为备好物料I，
B.将600g碳酸铜倒入上述反应罐中进行搅拌，保持50℃左右的温度，使铜与2.6-二氨基己酸在其α氨基位上与铜螯合，生成天蓝色的螯合物II，并进行过滤。此时液体呈天蓝色表示螯合完全。本反应步骤旨在保护在其α氨基位上的氨基不起烃化作用，之后在其ε氨基位上氨基游离进行三甲基烃化反应。在技术上保证充分搅拌，以免螯合不完全影响得率。
C.交替滴加硫酸二甲酯2200-2800ml溶液和20％NaOH，并随时保持PH＝8-9，边滴加边搅拌使之滴加均匀，滴加完毕再搅拌约1小时，直至反应完毕生成III，然后放液过滤，得透明微黄液体。反应中还应保持温度在50℃左右，若温度升至55℃以上，应以自来水降温，以便获取较高得率。
D.在通风橱中，避免阳光下进行操作，通入硫化氢气体至上述溶液III中，使螯合铜与硫起反应，去除其中的铜离子，生成黑色硫化铜沉淀，反应毕，过滤即可得无色透明或淡黄色昆布氨酸液体，再除去沉淀的硫化铜，即可获得昆布氨酸溶液IV，
E.将上述透明液浓缩结晶，即将上述昆布氨酸溶液IV过滤波放入减压抽气塘瓷罐中进行减压抽气，使真空度达到700mm/kg，并控制好温度在50℃-60℃，加热浓缩至粘稠状，放至室温再加入1.5倍体积的无水乙醇，放入冰箱中24小时，即有结晶析出，再用离心机甩水，之后放入鼓风干燥箱中，控制温度在65℃以下约5小时即可烘干作为药用。其中回收乙醇可反复利用或回收部分昆布氨酸，使其得率高达85％左右。
上述碳酸铜中的二价铜离子也可用其它二价金属离子替代螯合。
为了保证产品质量和较高得率，在生产过程中应注意连续生产，尽量缩短生产周期，避免因停电等原因使反应搁置，在浓缩时要控制好真空度和温度，真空度过低、温度升高会影响质量或色泽，
上述昆布氨酸的化学合成步骤和方程式如下。
Figure C9712326900051
化学结构分子式为C9H21N2O2，分子量为189.22。虽为季氨结构，其分子极性强，亲脂性较差，但分子结构的羧基和氨基能形成分子内盐，提高了对细胞膜的渗透性，其半衰期为17.0±5.04小时，生物利用度为81.67％，溶于水，吸收较完全，因此，本药口服给药吸收良好。用氚标记的昆布氨酸在N-甲基上也证明了昆布氨酸的吸收、分布、排泄及口服吸收良好的药代动力学效果。
综上所述，本发明提供的化学合成方法制得的新型降压药，通过理论实验，临床治疗，不仅降血压，而且还有防止动脉粥样硬化，降低胆固醇的作用，既治标，又治本，防治结合，又无毒性(LD50＝9.33g/kg)不良反应甚少，又其合成工艺合理，得率高，加之制备的主要原材料2.6-二氨基己酸可用生物工程大量制得，因此成本低，是一种极有价值开发的，安全可靠的多功能理想药物——高血压病的克星。(LD50＝9.33g/kg)不良反应甚少，又其合成工艺合理，得率高，加之制备的主要原材料2.6-二氨基己酸可用生物工程大量制得，因此成本低，是一种极有价值开发的，安全可靠的多功能理想药物——高血压病的克星。

Claims (1)

1、一种昆布氨酸的制备方法，其特征在于，其化学步骤方法如下：
A.选用纯2.6-二氨基己酸1300-1700g放入反应罐中，加蒸馏水17000-21000ml使其完全溶解，再加20％NaOH碱溶液，调节PH＝9-10，作为备好物料I，
B.将600g碳酸铜倒入上述反应罐中进行搅拌，保持50℃左右的温度，使铜与2.6-二氨基己酸在其α氨基位上与铜螯合，生成天蓝色的螯合物II，
C.交替滴加硫酸二甲酯2200-2800ml溶液和20％NaOH，并随时保持温度50℃左右，PH＝8-9，边滴加边搅拌使之滴加均匀，滴加完毕再搅拌1小时，直至反应完毕生成III，然后放出溶液过滤，得透明微黄色液体，
D.在通风橱中通入硫化氢，去除铜离子，生成黑色硫化铜沉淀，反应完毕，再过滤得无色或淡黄色昆布氨酸液体，再除去硫化铜，即得昆布氨酸液体IV，
E.将上述昆布氨酸液体浓缩至粘稠状，再加1.5倍无水乙醇，在冰箱内结晶，再用离心机将液体甩水后放入干燥箱中控制温度在65℃以下约5小时烘干即得其化学结构式为C9H21N2O2，化学合成方程式如下：
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