CN111676487A

CN111676487A - 一种电氧化胺化制备2-氨基吲哚类化合物的方法

Info

Publication number: CN111676487A
Application number: CN202010193576.XA
Authority: CN
Inventors: 胡博跃; 高喜玲; 林心如; 张岩; 胡琦; 黄玉婷
Original assignee: Zhejiang Normal University CJNU
Current assignee: Zhejiang Normal University CJNU
Priority date: 2020-03-18
Filing date: 2020-03-18
Publication date: 2020-09-18
Anticipated expiration: 2040-03-18
Also published as: CN111676487B

Abstract

本发明公开了一种无金属催化剂存在条件下的电氧化胺化的方法，包括如下步骤：在恒定电流条件下，取代的吲哚和磺酰胺类化合物在水相体系中发生反应，历程为自由基反应。首先电氧化生成的氮自由基进攻吲哚2号位得到一个热力学更加稳定的苄基自由基，其进一步在阳极处失去电子变为碳正离子，最后脱氢芳构化为2‑氨基取代的吲哚类化合物。该制备方法操作简单、经济有效。反应发生在十分绿色的水相体系中，不需要添加额外的电解质，反应体系甚为简单，收率良好。

Description

一种电氧化胺化制备2-氨基吲哚类化合物的方法

技术领域

本发明属于有机合成领域，具体涉及一种无需金属催化剂存在直接构建C-N键的方法。

背景技术

直接构建C-N键是一个古老而又重要的研究课题。特别是在很多的具有生理活性的天然或合成的分子中都存在芳香胺结构片段。而从1903年德国化学家Ullmann发现了卤代芳烃和胺在铜催化下偶联得到芳胺后，人们围绕着这一Ullmann胺合成方法展开了大量的研究。如下式所示，较为典型的是Buchwald-Hartwig钯催化体系(参考文献：J.Am.Chem.Soc.,1994,116,7901-7902和Acc.Chem.Res.,2008,41,1534-1544)，以及马大为先生的铜催化体系(参考文献：Acc.Chem.Res.,2008,41,1450-1460)。

但是他们的共同点是使用了过渡金属作为催化剂，必须对反应物的芳环上C-H键进行预先官能化，反应条件多较为苛刻。

发明内容

本发明提供了一种2-氨基吲哚的制备方法，该制备方法通过“无金属”合成策略只在电的促进下直接构建C-N键。

一种电氧化合成2-氨基吲哚的方法，包括如下步骤：

在恒定电流和碱存在的条件下，取代的吲哚与磺酰胺类化合物在溶剂中发生反应，阳极处氧化磺酰胺生成氮自由基；该自由基进攻吲哚2号位，在经过阳极氧化自由基为碳正离子，经过脱氢芳香化得到2-氨基取代的吲哚类化合物；

所述的吲哚的结构如式(I)所示：

所述的磺酰胺的结构如式(II)所示：

式(I)～式(II)中，R¹为烷基、苄基、芳基等给电子基团；最优选为甲基；

R²须为烷基、卤素原子、羟甲基、酰基、酯基、硝基、氰基、烷氧基；最优选为 H或醛基；

R³为芳基、烷基或苄基；最优选为甲基；

R⁴为烷基、烯基取代烷基、炔基取代烷基、酯基取代烷基或芳基取代烷基；最优选为甲基；

其中，R²的取代位置可在吲哚的3、4、5、6、7号位。

本发明利用磺酰胺化合物在碱性溶剂中与取代的吲哚，在电的促进下生成2-氨基吲哚类化合物，所述的反应式具体如下式所示：

Scheme 1电氧化胺化制备2-氨基吲哚类化合物反应

在反应过程中，磺酰胺首先在碱作用下变为氮负离子，其在阳极处失去一个电子变为氮自由基A，自由基A进攻吲哚的2号位生成热力学更加稳定的苄位自由基B。接着，自由基B继续失去一个电子生成热力学稳定的碳正离子C。最后C脱去氢离子芳构化，得到2-氨基取代的吲哚产物3。推测该反应机理如图8所示。

作为优选，所述的电流大小为3至5毫安，进一步优选在4mA条件下反应20小时，此时原料吲哚可以转化完全。

作为优选，所述的碱为磷酸钾，其溶液浓度为0.25M。

作为优选，两种反应物的摩尔比例为吲哚：磺酰胺＝1:2。

作为优选，使用的溶剂为1,4-二氧六环和水的混合体系，二者体积比为1:1。

作为优选，反应的温度为60～80℃，反应温度过高，会使得副反应增多，反应温度过低，会降低反应物的转化率，作为进一步的优选，反应的温度为80℃。

作为优选，反应的氛围为空气，反应器敞开于空气环境，也就是反应过程中为敞开体系，避免阴极处生成的氢气集聚造成压力过大或发生爆炸危险。

作为优选，阳极材料为石墨毡(GF)，阴极材料为铂片或泡沫镍。作为进一步的优选，阴极使用铂片。

本发明中，反应的时间可以通过TLC进行监测，在80℃下搅拌18～24小时反应能够发生完全。

同现有技术相比，本发明的有益效果体现在：该反应无需过渡金属催化剂，仅在电流作用下进行，节能经济；反应在水相中进行，无额外电解质加入，绿色环保；反应操作装置简单，成本低。

附图说明

图1为实施例1制得的产物的¹HNMR谱图；

图2为实施例1制得的产物的¹³CNMR谱图；

图3为实施例2制得的产物的¹HNMR谱图；

图4为实施例2制得的产物的¹³CNMR谱图；

图5为实施例3制得的产物的¹HNMR谱图；

图6为实施例3制得的产物的¹³CNMR谱图；

图7为反应过程的装置图；

图8为本发明可能的反应机理示意图。

具体实施方式

实施例1

在反应管中，准确加入N-甲基吲哚1a(65.5mg，0.5mmol,1.0equiv.)、磺酰胺2a(185mg，1mmol,2.0equiv.)、K₃PO₄(212mg，1mmol,2.0equiv.)，溶于混合溶剂 1,4-Dioxane/H₂O(1:1,4mL)中。阳极为石墨毡GF，电极规格为(10mm×15mm×6mm)，阴极为铂片电极规格为(10mm×15mm×0.25mm)。在80℃下进行电氧化反应，电流保持在4mA，持续20小时。将所有溶剂转移到圆底烧瓶中。在烧瓶中加入二氧化硅，真空蒸发溶剂。以n-hexane/EtOAc(v/v,3:1)为洗脱液，用硅胶柱柱层析法进行纯化处理，得到相应的产物3aa，收率为68％。该反应式如下：

产物核磁共振数据：¹H NMR(CDCl₃,400MHz),δ:7.67(d,J＝8.0Hz,2H),7.55(d,J＝8.0Hz,1H),7.41-7.30(m,4H),7.16(t,J＝7.6Hz,1H),5.87(s,1H),3.86(s,3H),3.23(s,3H),2.52(s,3H)；¹³C NMR(CDCl₃,100MHz),δ:144.2,136.9,135.1,132.8,129.5,128.7,125.9,122.5,120.8,119.9,110.0,99.5,40.4,29.5,21.7.

实施例2

在反应管中，准确加入N-甲基吲哚1b(72.5mg，0.5mmol,1.0equiv.)、磺酰胺2a(185mg，1mmol,2.0equiv.)、K₃PO₄(212mg，1mmol,2.0equiv.)，溶于混合溶剂 1,4-Dioxane/H₂O(1:1,4mL)中。阳极为石墨毡GF，电极规格为(10mm×15mm×6mm)，阴极为铂片电极规格为(10mm×15mm×0.25mm)。在80℃下进行电氧化反应，电流保持在4mA，持续20小时。将所有溶剂转移到圆底烧瓶中。在烧瓶中加入二氧化硅，真空蒸发溶剂。以n-hexane/EtOAc(v/v,3:1)为洗脱液，用硅胶柱柱层析法进行纯化处理，得到相应的产物3ba，收率为80％。该反应式如下：

产物核磁共振数据：¹H NMR(CDCl₃,400MHz),δ:7.74(d,J＝8.0Hz,2H),7.53(d,J＝8.0Hz,1H),7.37-7.34(m,4H),7.19-7.15(m,1H),3.73(s,3H),2.51(s,3H),1.65(s,3H)；¹³CNMR(CDCl₃,100MHz),δ:144.0,135.7,134.9,132.2,129.8,127.8,126.6,122.7, 119.1,119.0,109.7,106.7,38.9,29.4,21.6,8.0.

实施例3

在反应管中，准确加入N-甲基吲哚1c(79.5mg，0.5mmol,1.0equiv.)、磺酰胺2a(185mg，1mmol,2.0equiv.)、K₃PO₄(212mg，1mmol,2.0equiv.)，溶于混合溶剂 1,4-Dioxane/H₂O(1:1,4mL)中。阳极为石墨毡GF，电极规格为(10mm×15mm×6mm)，阴极为铂片电极规格为(10mm×15mm×0.25mm)。在80℃下进行电氧化反应，电流保持在4mA，持续20小时。将所有溶剂转移到圆底烧瓶中。在烧瓶中加入二氧化硅，真空蒸发溶剂。以n-hexane/EtOAc(v/v,3:1)为洗脱液，用硅胶柱柱层析法进行纯化处理，得到相应的产物3ca，收率为60％。该反应式如下：

产物核磁共振数据：¹H NMR(CDCl₃,400MHz),δ:10.10(s,1H),7.66-7.60(m,4H),7.42 (t,J＝8.0Hz,1H),7.34(d,J＝8.0Hz,2H),6.70(s,1H),3.91(s,3H),3.20(s,3H),2.49(s, 3H)；¹³C NMR(CDCl₃,100MHz),δ:193.1,144.7,140.4,135.7,132.2,129.6,128.7,128.3, 128.2,123.6,121.8,116.4,97.2,40.2,29.9,21.7.

Claims

1.一种电氧化胺化制备2-氨基吲哚类化合物的方法，其特征在于，包括如下步骤：在通电流的条件下，吲哚与磺酰胺类化合物在碱和溶剂中发生反应，得到所述的2-氨基吲哚类化合物；

所述的吲哚的结构如式(I)所示：

所述的磺酰胺的结构如式(II)所示：

式(I)～式(II)中，R¹为烷基、苄基、芳基；

R²为H、烷基、卤素原子、羟甲基、酰基、酯基、硝基、氰基、烷氧基；

R³为芳基、烷基或苄基；

R⁴为烷基、烯基取代烷基、炔基取代烷基、酯基取代烷基或芳基取代烷基；

其中，R²的取代位置可在吲哚的3、4、5、6、7号位。

2.根据权利要求1所述的电氧化胺化制备2-氨基吲哚类化合物的方法，其特征在于，反应在恒定电流下进行，电流大小波动在1-20mA。

3.根据权利要求1或2所述的电氧化胺化制备2-氨基吲哚类化合物的方法，其特征在于，所述的碱为碳酸钾、碳酸钠、氢氧化钠、氢氧化钾、醋酸钠、醋酸钾、磷酸钠和磷酸钾中的一种，用量为吲哚摩尔量的0.2～4.0倍，浓度为0.0025～0.5mol/L。

4.根据权利要求1所述的电氧化胺化制备2-氨基吲哚类化合物的方法，其特征在于，所述的溶剂为乙腈、水、甲醇、乙醇、1,4-二氧六环、二甲基亚砜和四氢呋喃中的至少一种。

5.根据权利要求1所述的电氧化胺化制备2-氨基吲哚类化合物的方法，其特征在于，反应的温度为25～100℃。

6.根据权利要求1所述的电氧化胺化制备2-氨基吲哚类化合物的方法，其特征在于，反应的氛围为空气、氮气中的一种；阳极材料为碳电极，阴极材料为Ni、Fe和Pt中的一种。

7.根据权利要求1所述的电氧化胺化制备2-氨基吲哚类化合物的方法，其特征在于，反应不添加过渡金属催化剂。