CN111650300B - 一种用气相色谱测定辅酶q10中n,n-二甲基甲酰胺和乙酰乙酸乙酯的方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种用气相色谱测定辅酶Q10中N,N‑二甲基甲酰胺和乙酰乙酸乙酯的方法，属于药物分析技术领域。其包括如下步骤：(1)建立色谱系统；(2)检测分析：依次量取对照品溶液、混合干扰溶液、供试品溶液注入气相色谱仪，记录色谱图；(3)结果计算：依据步骤(2)记录的色谱图计算辅酶Q10中N,N‑二甲基甲酰胺和乙酰乙酸乙酯的含量。本发明的方法精密度好、分离度好、灵敏度高、线性相关性好，能有效分离和检测N,N‑二甲基甲酰胺和乙酰乙酸乙酯。

Description

一种用气相色谱测定辅酶Q10中N,N-二甲基甲酰胺和乙酰乙 酸乙酯的方法
技术领域
本发明属于药物分析技术领域，具体涉及一种用气相色谱测定辅酶Q10中N,N-二甲基甲酰胺和乙酰乙酸乙酯的方法。
背景技术
辅酶Q10(coenzyme Q10，结构如下式1)又称泛醌，在呼吸链中是一种与蛋白质结合不紧密的辅酶，是生物体内广泛存在的脂溶性醌类化合物，在人体呼吸链中质子移位及电子传递中起重要作用。
Figure BDA0002540281060000011
辅酶Q10作为细胞代谢和细胞呼吸激活剂，也是重要的抗氧化剂和非特异性免疫增强剂，能抑制线粒体的过氧化，具有促进氧化磷酸化反应，保护生物膜结构完整性的作用。此外，辅酶Q10对免疫非特异性具有增强的作用，可以增强抗体产生的能力，改善T细胞功能。辅酶Q10能激活细胞呼吸，加速产生三磷酸腺苷(ATP)，并起到解毒急救的作用；它还可改变细胞和组织的缺氧状态，对肝、脑、心脏及神经系统均有较好的保护和改善作用，增强体内的非特异性免疫应答。经证实，其可以辅助治疗心血管疾病(如：病毒性心肌炎、慢性心功能不全)、肝炎(如：病毒性肝炎、亚急性肝坏死、慢性活动性肝炎)、癌症的综合治疗(能减轻放疗、化疗等引起的某些不良反应)。
在对辅酶Q10胶囊仿制药研发的过程中，所使用的有机溶剂可能会残留在产品中，因此需要对辅酶Q10的残留溶剂进行研究，试验过程中发现乙酰乙酸乙酯高温易分解，且常规条件与N,N-二甲基甲酰胺分离不佳。而辅酶Q10在各国药典中均未规定残留溶剂的检测。
中国专利申请201010607598.2公开了一种N，N-二甲基甲酰胺残留量的测定方法，其包括如下步骤：①将样品剪碎；②称取一定量的样品置于反应管中；③取萘-D8的甲醇溶液加入盛有样品的所述反应管中，并使所述样品与所述萘-D8的质量比为100±1：5；④将反应管置于萃取装置中进行萃取；⑤将萃取完成后的反应管冷却；⑥取部分萃取溶液装入注射器，经聚四氟乙烯过滤头过滤后装入进样小瓶中，通过气相色谱质谱联用仪对进样小瓶中的萃取溶液进行分析。该方法N，N-二甲基甲酰胺残留量的测定方法操作简单、快速及准确性高。
张先俊等人提出了一种辅酶Q10残留溶剂顶空气相色谱分析方法研究，分别配制顶空空白样品、顶空对照品、顶空供试品，用醋酸丁酯稀释，进样。其色谱柱选用弹性石英毛细管柱，进样口温度：200℃；检测器温度：250℃；柱温：60℃保持5min，以8℃/min升温至200℃保持10min；顶空平衡温度：150℃；平衡时间60min，顶空进样时间：0.1min。该方法利用毛细管柱，分离度好，同时顶空进样，灵敏度高，干扰小。
目前还没有针对辅酶Q10胶囊仿制药研发的过程中，对残留溶剂的精确检测技术，尤其是乙酰乙酸乙酯与N,N-二甲基甲酰胺残留的检测技术。有鉴于此，本发明为克服上述现有技术不足，提供一种用气相色谱测定辅酶Q10中N,N-二甲基甲酰胺和乙酰乙酸乙酯的方法。
发明内容
本发明目的是提供一种用气相色谱测定辅酶Q10中N,N-二甲基甲酰胺和乙酰乙酸乙酯的方法。
本发明的目的是通过下述技术方案来实现的：
一种用气相色谱测定辅酶Q10中N,N-二甲基甲酰胺和乙酰乙酸乙酯的方法，包括如下步骤：
(1)建立色谱系统；
(2)检测分析：依次量取对照品溶液、混合干扰溶液、供试品溶液注入气相色谱仪，记录色谱图；
(3)结果计算：依据步骤(2)记录的色谱图计算辅酶Q10中N,N-二甲基甲酰胺和乙酰乙酸乙酯的含量。
其中，步骤(2)中，
所述对照品溶液为N,N-二甲基甲酰胺、乙酰乙酸乙酯的乙酸乙酯溶液；
所述混合干扰溶液为甲醇、乙醇、乙醚、正己烷和四氢呋喃的乙酸乙酯溶液；
所述供试品溶液为辅酶Q10的乙酸乙酯溶液。
优选地，所述对照品溶液按以下步骤制作：
a、分别称取N,N-二甲基甲酰胺和乙酰乙酸乙酯，加乙酸乙酯稀释，摇匀，作为N,N-二甲基甲酰胺和乙酰乙酸乙酯对照品贮备液；
b、量取步骤a中所得N,N-二甲基甲酰胺和乙酰乙酸乙酯对照品贮备液，以乙酸乙酯稀释，摇匀，即得对照品溶液。
优选地，步骤a中，所述对照品贮备液中N,N-二甲基甲酰胺和乙酰乙酸乙酯的总浓度为0.94-3.76g/L，优选为1.88g/L。
优选地，步骤a中，所述对照品贮备液中N,N-二甲基甲酰胺和乙酰乙酸乙酯的质量比为88:100。
优选地，步骤b中，所述稀释的倍数为5-20倍，优选为10倍。
所述对照品溶液具体的可按照以下步骤制作：
a、称取N,N-二甲基甲酰胺88mg、乙酰乙酸乙酯100mg，置于100mL量瓶中，加乙酸乙酯并稀释至刻度，摇匀，作为N,N-二甲基甲酰胺和乙酰乙酸乙酯对照品贮备液；
b、量取N,N-二甲基甲酰胺和乙酰乙酸乙酯对照品贮备液1mL，置于10mL量瓶中，以乙酸乙酯稀释至刻度，摇匀，即得。
所述混合干扰溶液按以下步骤制作：
称取甲醇、乙醇、乙醚、正己烷和四氢呋喃，用乙酸乙酯稀释，摇匀，即得混合干扰溶液。
优选地，所述混合干扰溶液中甲醇、乙醇、乙醚、正己烷和四氢呋喃的浓度均为20g/L。
所述混合干扰溶液具体的可按照以下步骤制作：
取甲醇、乙醇、乙醚、正己烷、四氢呋喃各20mg，置于10mL量瓶中，用乙酸乙酯稀释至刻度，摇匀，混合干扰溶液。
所述供试品溶液按以下步骤制作：
称取辅酶Q10，加入乙酸乙酯使溶解并稀释，摇匀，即得供试品溶液。
优选地，所述供试品溶液中辅酶Q10的浓度为100g/L。
所述供试品溶液具体的可按照以下步骤制作：
称取1g辅酶Q10，置于量瓶中，加入乙酸乙酯使溶解并稀释至刻度，制成每1mL含辅酶Q10 100mg的溶液，摇匀，作为供试品溶液。
优选地，步骤(1)所述色谱系统中，选用的色谱柱为硝基对苯二酸改性的聚乙二醇键合硅胶毛细管柱；进一步优选的，所述色谱系统的条件为：直接进样，进样口温度200℃，检测器温度250℃，柱流量0.8mL/min，分流比20:1，柱温为120℃，进样量为2μL。
优选地，步骤(2)所述的检测分析具体为：
量取对照品溶液2μL注入气相色谱仪，出峰顺序为N,N-二甲基甲酰胺和乙酰乙酸乙酯，两者分离度不小于5.0；
量取混合干扰溶液注入气相色谱仪，不得干扰N,N-二甲基甲酰胺和乙酰乙酸乙酯检测；
量取2μL供试品溶液注入液相色谱仪，记录色谱图。
优选地，步骤(3)所述的结果计算具体为：
依据步骤(2)记录的色谱图，用外标法计算辅酶Q10中N,N-二甲基甲酰胺和乙酰乙酸乙酯的含量，具体计算公式如下：
Figure BDA0002540281060000041
本发明具有以下有益效果：
(1)本发明可以定量测定辅酶Q10中N,N-二甲基甲酰胺和乙酰乙酸乙酯的含量，从而有效的控制辅酶Q10的质量。
(2)本发明提供的方法可以使N,N-二甲基甲酰胺和乙酰乙酸乙酯能有效分离，精密度好、分离度好、灵敏度高，线性相关性好。
附图说明
图1为溶剂色谱图；
图2为混合干扰溶液色谱图；
图3为N,N-二甲基甲酰胺色谱图；
图4为乙酰乙酸乙酯色谱图；
图5为对照品溶液色谱图；
图6为供试品溶液色谱图。
具体实施方式
为了使本发明实现的技术手段、创作特征、达成目的与功效易于明白了解，下面结合具体实施例，进一步阐明本发明，但下述实施例仅仅为本发明的优选实施例，并非全部。基于实施方式中的实施例，本领域技术人员在没有做出创造性劳动的前提下所获得其它实施例，都属于本发明的保护范围。
下述实施例中的实验方法，如无特殊说明，均为常规方法，下述实施例中所用的材料、试剂等，如无特殊说明，均可从商业途径得到。
实施例
(1)对照品溶液的制备
称取N,N-二甲基甲酰胺对照品88mg、乙酰乙酸乙酯对照品100mg，置于100mL量瓶中，加乙酸乙酯并稀释至刻度，摇匀，作为N,N-二甲基甲酰胺和乙酰乙酸乙酯对照品贮备液；
精密量取N,N-二甲基甲酰胺和乙酰乙酸乙酯对照品贮备液1mL，置于10mL量瓶中，以乙酸乙酯稀释至刻度，摇匀，即得；
(2)混合干扰溶液的制备
取甲醇、乙醇、乙醚、正己烷、四氢呋喃各20mg，置于10mL量瓶中，用乙酸乙酯稀释至刻度，摇匀，混合干扰溶液；
(3)供试品溶液的制备
精密称取1g辅酶Q10，置于量瓶中，加入乙酸乙酯使溶解并稀释至刻度，制成每1mL含辅酶Q10 100mg的溶液，摇匀，作为供试品溶液；
(4)色谱系统建立
以硝基对苯二酸改性的聚乙二醇键合硅胶毛细管柱，直接进样，进样口温度200℃，检测器温度250℃，柱流量0.8mL/min，分流比20:1，柱温为120℃，进样量为2μL；
(5)检测分析
残留溶剂测定法第三法(中国药典2015年四部通则0816)测定；
精密量取对照品溶液2μL注入气相色谱仪，出峰顺序为N,N-二甲基甲酰胺和乙酰乙酸乙酯，两者分离度不小于5.0，精密量取混合干扰溶液注入气相色谱仪，不得干扰N,N-二甲基甲酰胺和乙酰乙酸乙酯检测；精密量取2μL供试品溶液注入液相色谱仪，记录色谱图；
(6)结果计算
依据步骤(6)记录的色谱图，用外标法计算辅酶Q10中N,N-二甲基甲酰胺和乙酰乙酸乙酯的含量，即得，具体计算公式如下：
Figure BDA0002540281060000061
对照品溶液色谱图分析
对照品溶液气相色谱结果如表1所示：
表1.对照品溶液气相色谱结果
Figure BDA0002540281060000062
可以看出：
(1)N,N-二甲基甲酰胺和乙酰乙酸乙酯的保留时间分别为6.885min、9.607min，表明各成分峰都能做到分离和检出，实现有效分离。
(2)N,N-二甲基甲酰胺和乙酰乙酸乙酯的峰面积分别为57731、59648、57982、59085、57957、59226；56000、57951、57313、59887、56317、57383，峰面积的RSD分别为1.38、2.41，表明精密度良好。
(3)N,N-二甲基甲酰胺和乙酰乙酸乙酯的分离度为14.02，表明分离度良好。
灵敏度测定
以信噪比3计算，取对照品贮备溶液依次稀释进样，测得N,N-二甲基甲酰胺和乙酰乙酸乙酯的最低检测限分别是0.052mg/L、0.121mg/L。
线性范围
以对照品浓度为100％，精密量取N,N-二甲基甲酰胺和乙酰乙酸乙酯对照品贮备液0.5mL、0.8mL、1.0mL、1.5mL、2.0mL，置于10mL量瓶中，以乙酸乙酯稀释至刻度，摇匀，即得50％、80％、100％、150％及200％的线性溶液。
线性结果如表2、表3所示。
表2.N,N-二甲基甲酰胺线性结果
Figure BDA0002540281060000071
表3.乙酰乙酸乙酯线性结果
Figure BDA0002540281060000072
由此看出，相关系数为0.999，线性相关性良好。
谱图分析
从附图1-6可看出：图1表明空白溶剂于N,N-二甲基甲酰胺和乙酰乙酸乙酯无干扰峰；图2表明其他残留溶剂于N,N-二甲基甲酰胺和乙酰乙酸乙酯无干扰峰；图3表明N,N-二甲基甲酰胺出峰时间为6.929min，且吸收可满足检测需求；图4表明乙酰乙酸乙酯出峰时间为9.719min，且吸收可满足检测需求；图5表明对照品溶液中N,N-二甲基甲酰胺及乙酰乙酸乙酯互不干扰，且分离度良好；图6表明供试品溶液中未检测出N,N-二甲基甲酰胺和乙酰乙酸乙酯，且供试品溶液不干扰N,N-二甲基甲酰胺和乙酰乙酸乙酯检测。
样品测定
采用以上方法分别对三批辅酶Q10中的N,N-二甲基甲酰胺和乙酰乙酸乙酯进行了检测，结果如表4所示。
表4.辅酶Q10中的N,N-二甲基甲酰胺和乙酰乙酸乙酯检测结果
Figure BDA0002540281060000073
Figure BDA0002540281060000081
测定结果表明，三批样品均未检测出N,N-二甲基甲酰胺和乙酰乙酸乙酯残留，符合《中国药典》2015年版四部通则0861规定，N,N-二甲基甲酰胺未超过0.088％，乙酰乙酸乙酯按未知杂质计算未超过0.1％。
综上，本发明提供的方法对照品溶液中可以证明能使N,N-二甲基甲酰胺和乙酰乙酸乙酯有效分离，精密度高，分离度好。对照品溶液信噪比大于10，如果样品中含有N,N-二甲基甲酰胺和乙酰乙酸乙酯可以检出，为以后辅酶Q10中的N,N-二甲基甲酰胺和乙酰乙酸乙酯的测定，提供了一种合理的测定方法。
以上所述仅为本发明的较佳实施例而已，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。

Claims (7)

1.一种用气相色谱测定辅酶Q10中N,N-二甲基甲酰胺和乙酰乙酸乙酯的方法，其特征在于，包括如下步骤：
(1)建立色谱系统；
(2)检测分析：依次量取对照品溶液、混合干扰溶液、供试品溶液注入气相色谱仪，记录色谱图；
(3)结果计算：依据步骤(2)记录的色谱图计算辅酶Q10中N,N-二甲基甲酰胺和乙酰乙酸乙酯的含量，
其中，步骤(2)中，
所述对照品溶液为N,N-二甲基甲酰胺、乙酰乙酸乙酯的乙酸乙酯溶液；
所述混合干扰溶液为甲醇、乙醇、乙醚、正己烷和四氢呋喃的乙酸乙酯溶液；
所述供试品溶液为辅酶Q10的乙酸乙酯溶液，
所述色谱系统的条件为：直接进样，进样口温度200℃，检测器温度250℃，柱流量0.8mL/min，分流比20:1，柱温为120℃，进样量为2μL；选用的色谱柱为硝基对苯二酸改性的聚乙二醇键合硅胶毛细管柱；
所述对照品溶液中N,N-二甲基甲酰胺对照品和乙酰乙酸乙酯对照品的质量比为88:100。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤(2)中，所述对照品溶液按以下步骤制作：
a、分别称取N,N-二甲基甲酰胺和乙酰乙酸乙酯，加乙酸乙酯稀释，摇匀，作为N,N-二甲基甲酰胺和乙酰乙酸乙酯对照品贮备液；
b、量取步骤a中所得N,N-二甲基甲酰胺和乙酰乙酸乙酯对照品贮备液，以乙酸乙酯稀释，摇匀，即得对照品溶液，
所述混合干扰溶液按以下步骤制作：
称取甲醇、乙醇、乙醚、正己烷和四氢呋喃，用乙酸乙酯稀释，摇匀，即得混合干扰溶液，
所述供试品溶液按以下步骤制作：
称取辅酶Q10，加入乙酸乙酯使溶解并稀释，摇匀，即得供试品溶液。
3.根据权利要求2所述的方法，其特征在于，步骤a中，所述对照品贮备液中N,N-二甲基甲酰胺和乙酰乙酸乙酯的总浓度为0.94-3.76g/L。
4.根据权利要求2所述的方法，其特征在于，步骤b中，所述稀释的倍数为5-20倍。
5.根据权利要求1或2任一项所述的方法，其特征在于，所述混合干扰溶液中甲醇、乙醇、乙醚、正己烷和四氢呋喃的浓度均为20g/L。
6.根据权利要求1或2任一项所述的方法，其特征在于，所述供试品溶液中辅酶Q10的浓度为100g/L。
7.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤(2)中，所述的检测分析具体为：
量取对照品溶液2μL注入气相色谱仪，出峰顺序为N,N-二甲基甲酰胺和乙酰乙酸乙酯，两者分离度不小于5.0；量取混合干扰溶液注入气相色谱仪，不得干扰N,N-二甲基甲酰胺和乙酰乙酸乙酯检测；量取2μL供试品溶液注入液相色谱仪，记录色谱图。
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