CN111646949A - 一种2,6-二甲基哌嗪二盐酸盐的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种2,6‑二甲基哌嗪二盐酸盐的制备方法，所述制备方法以N‑Boc‑丙氨酰胺和环氧丙烷为原料，经过开环反应、基团保护反应、环化反应和还原反应后得到2,6‑二甲基哌嗪二盐酸盐。所述制备方法以L‑N‑Boc‑丙氨酰胺和R‑环氧丙烷为原料时，制备得到(2S,6S)‑2,6‑二甲基哌嗪二盐酸盐，以D‑N‑Boc‑丙氨酰胺和S‑环氧丙烷为原料时，制备得到(2R,6R)‑2,6‑二甲基哌嗪二盐酸盐。本发明提供的制备方法合成路线较短，且反应条件温和，适合工业化生产和应用。
Description
技术领域
本发明属于精细化工领域，具体涉及一种2,6-二甲基哌嗪二盐酸盐的制备方法，尤其涉及一种(2S,6S)-2,6-二甲基哌嗪二盐酸盐和(2R,6R)-2,6-二甲基哌嗪二盐酸盐的制备方法。
背景技术
2,6-二甲基哌嗪二盐酸盐是一种重要的医药化工中间体，常用来作为原料合成抗菌素、安定镇静药和驱虫药等药物，还可以用于制造染料助剂、表面活性剂等。
随着核磁共振技术的进步和发展，人们对2,6-二甲基哌嗪中2个甲基的立体取向和不对称合成进行了进一步的研究和认识。2,6-二甲基哌嗪有顺式和反式两种结构，其反式结构又包括(2S,6S)-2,6-二甲基哌嗪和(2R,6R)-2,6-二甲基哌嗪。
因此，尽管目前合成2,6-二甲基哌嗪二盐酸盐的方法比较多，但是这些合成方法不是操作过程复杂难以工业化，就是所得产品的质量达不到纯度要求。例如，WO2004024720公开了一种2,6-二甲基哌嗪盐酸盐的合成方法，具体步骤如下所示：
该反应路线总共需要八步反应，路线较长，影响收率，且大部分步骤结束之后都需要使用柱层析来纯化，不适合放大生产。另一种合成路线如下所示：
该合成路线总共七步，路线也较长，影响产品收率，另外起始原料非常昂贵，加之中间第四步使用mitsunobu反应，生成大量的三苯氧磷，后护理非常麻烦，需要几次柱层析才能纯化，不适合放大生产。
因此，提供一种步骤较少、合成路线较短，操作简便、收率高且能够得到所需要的立体结构，同时还有利于大规模生产的制备方法，对于2,6-二甲基哌嗪二盐酸盐的合成及应用具有重要的意义。
发明内容
鉴于现有技术中存在的问题，本发明提供一种2,6-二甲基哌嗪二盐酸盐的制备方法，所述制备方法合成路线较短，步骤较少，适合放大生产。
为达此目的，本发明采用以下技术方案：
第一方面，本发明提供一种2,6-二甲基哌嗪二盐酸盐的制备方法，包括(2S,6S)-2,6-二甲基哌嗪二盐酸盐和(2R,6R)-2,6-二甲基哌嗪二盐酸盐，所述制备方法以N-Boc-丙氨酰胺和环氧丙烷为原料，经过开环反应、基团保护反应、环化反应和还原反应后得到2,6-二甲基哌嗪二盐酸盐。
所述制备方法以L-N-Boc-丙氨酰胺和R-环氧丙烷为原料时，得到(2S,6S)-2,6-二甲基哌嗪二盐酸盐；以D-N-Boc-丙氨酰胺和S-环氧丙烷为原料时，得到(2R,6R)-2,6-二甲基哌嗪二盐酸盐。
作为本发明优选的技术方案，所述开环反应为N-Boc-丙氨酰胺和环氧丙烷在碱性试剂存在下反应得到式I所示化合物，反应式如下：
优选地，所述N-Boc-丙氨酰胺和环氧丙烷的摩尔比为1:(1～1.2)，例如可以是1:1、1:1.02、1:1.05、1:1.08、1:1.1、1:1.12、1:1.15、1:1.18或1:2等。
优选地，所述N-Boc-丙氨酰胺和碱性试剂的摩尔比为1:(1.1～1.3)，例如可以是1:1.1、1:1.12、1:1.15、1:1.18、1:1.2、1:1.22、1:1.25、1:1.28或1:3等。
优选地，所述碱性试剂包括吡啶、甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钠或叔丁醇钾中的任意一种或至少两种的组合，优选为叔丁醇钠。
作为本发明优选的技术方案，所述开环反应在溶剂中进行，所述N-Boc-丙氨酰胺在-5～5℃(例如可以是-5℃、-4℃、-2℃、0℃、1℃、2℃、3℃或5℃等)条件下加入含有所述碱性试剂的溶剂中，所述-5～5℃条件可以由冰浴提供。
优选地，所述溶剂包括四氢呋喃、二氯甲烷、氯仿、正己烷、乙睛、乙醚或甲基叔丁基醚中的任意一种或至少两种的组合。
优选地，所述开环反应的条件包括：在20～28℃(例如可以是20℃、21℃、22℃、24℃、25℃、26℃、27℃或28℃等)搅拌反应8～12h(例如可以是8h、8.5h、9h、9.5h、10h、10.5h、11h、11.5h或12h等)，在30～40℃(例如可以是30℃、32℃、34℃、35℃、36℃、38℃或40℃等)下搅拌反应1～3h(例如可以是1h、1.2h、1.4h、1.5h、1.6h、1.8h、2h、2.2h、2.4h、2.5h、2.8h或3h等)。
作为本发明优选的技术方案，所述基团保护反应为式I所示化合物与甲烷磺酰基供体试剂反应得到式II所示化合物，反应式如下：
优选地，所述式I所示化合物与甲烷磺酰基供体试剂的摩尔比为1:(1～1.2)，例如可以是1:1、1:1.02、1:1.05、1:1.08、1:1.1、1:1.12、1:1.15、1:1.18或1:2等。
优选地，所述甲烷磺酰基供体试剂包括甲烷磺酰氯。
优选地，所述甲烷磺酰基供体试剂在-5～5℃(例如可以是-5℃、-4℃、-2℃、0℃、1℃、2℃、3℃或5℃等)条件下加入，所述-5～5℃条件可以由冰浴提供。
优选地，所述基团保护反应在碱性试剂存在下发生，所述碱性试剂包括三乙胺、碳酸钾、碳酸铯或吡啶中的任意一种或至少两种的组合，优选为三乙胺。
优选地，所述式I所示化合物与三乙胺的摩尔比为1:(1.25～1.5)，例如可以是1:25、1:1.28、1:1.3、1:1.35、1:1.4、1:1.45或1:1.5等。
优选地，所述基团保护反应的反应时间为10～15h，例如可以是10h、10.5h、11h、11.5h、12h、12.5h、13h、13.5h、14h、14.5h或15h等，反应温度为0～30℃，例如可以是0℃、2℃、5℃、6℃、8℃、10℃、12℃、15℃、18℃、20℃、22℃、25℃、28℃或30℃等。
作为本发明优选的技术方案，所述环化反应为式II所示化合物在三氟乙酸的作用下脱去叔丁氧羰基并生成三氟乙酸盐，而后在碱性试剂存在下发生环化，生成式III所示化合物，反应式如下：
优选地，所述式II所示化合物与三氟乙酸的摩尔比为1:(5～8)，例如可以是1:5、1:5.5、1:5.6、1:5.8、1:6、1:6.5、1:7、1:7.8或1:8等。
作为本发明优选的技术方案，所述式II所示化合物与三氟乙酸混合反应的时间为12～16h，例如可以是12h、12.5h、13h、13.5h、14h、14.5h、15h、15.5h或16h等。
优选地，所述式II所示化合物与三氟乙酸混合反应的温度为20～28℃，例如可以是20℃、21℃、22℃、23℃、24℃、25℃、26℃、27℃或28℃等。
优选地，所述碱性条件下由氢氧化钠提供。
优选地，所述三氟乙酸盐在碱性试剂存在下发生环化的时间为12～16h，例如可以是12h、12.5h、13h、13.5h、14h、14.5h、15h、15.5h或16h等。
优选地，所述三氟乙酸盐在碱性试剂存在下发生环化的温度为20～25℃，例如可以是20℃、21℃、22℃、23℃、24℃或25℃等。
作为本发明优选的技术方案，所述还原反应包括如下步骤：将式III所示化合物经还原剂还原后，再与含有氯化氢的有机溶液混合反应得到所述2,6-二甲基哌嗪二盐酸盐，反应式如下：
优选地，所述还原剂包括四氢铝锂。
优选地，所述四氢铝锂在-5～5℃(例如可以是-5℃、-4℃、-2℃、0℃、1℃、2℃、3℃或5℃等)条件下加入。
优选地，所述式III所示化合物与还原剂的摩尔比为1:(2～2.5)，例如可以是1:2、1:2.1、1:2.15、1:2.2、1:2.25、1:2.3、1:2.4或1:2.5等。
优选地，所述含有氯化氢的有机溶液为含有氯化氢的1,4-二氧六环溶液。
优选地，所述氯化氢的浓度为5～7N(其中N表示摩尔每升，即mol/L)，例如可以是5N、5.2N、5.5N、5.6N、5.8N、6N、6.2N、6.5N、6.6N、6.8N或7N等。
作为本发明优选的技术方案，所述还原反应的反应温度为20～28℃，例如可以是20℃、21℃、22℃、23℃、24℃、25℃、26℃、27℃或28℃等。
优选地，所述还原反应的时间为12～16h，例如可以是12h、12.5h、13h、13.5h、14h、14.5h、15h、15.5h或16h等。
优选地，所述还原反应结束后还包括加热回流2～5h(例如可以是2h、2.5h、3h、3.5h、4h、4.5h或5h等)的操作。
优选地，所述加热回流结束后还包括加入氢氧化钠调节pH、干燥和过滤的操作。
作为本发明优选的技术方案，所述制备方法包括如下步骤：
(1)在-5～5℃条件下将N-Boc-丙氨酰胺加入含有叔丁醇钠的四氢呋喃溶液中，搅拌20～40min，再加入环氧丙烷，升温至20～28℃继续搅拌8～12h，然后在30～40℃下再搅拌1～3h，萃取、干燥并减压浓缩后得到式I所示化合物；
(2)将式I所示化合物和三乙胺溶于四氢呋喃中，搅拌，在-5～5℃条件下滴加甲烷磺酰氯，搅拌1～3h，而后升温至20～28℃继续搅拌8～12h，萃取、干燥并减压浓缩后得到式II所示化合物；
(3)将式II所示化合物溶于二氯甲烷中，搅拌下加入三氟乙酸，于20～28℃下搅拌12～16h，所述式II所示化合物与三氟乙酸的摩尔比为1:(5～8)，而后加入2-甲基四氢呋喃，继续搅拌0.5～1.5h，抽滤、干燥后再加入氢氧化钠溶液，保持加入过程中温度≤25℃；滴完搅拌12～16h，萃取、干燥并减压浓缩后得到式III所示化合物；
(4)将式III所示化合物溶于四氢呋喃中，在-5～5℃条件下加入四氢铝锂，20～28℃下反应12～16h，再加热回流2～4h，冷却至-5～5℃时加入氢氧化钠搅拌，抽滤、干燥并洗涤后加入含有氯化氢的1,4-二氧六环溶液，继续搅拌0.5～1.5h，过滤洗涤后得到2,6-二甲基哌嗪二盐酸盐。
其中，步骤(1)中N-Boc-丙氨酰胺为L-N-Boc-丙氨酰胺、环氧丙烷为R-环氧丙烷时得到(2S,6S)-2,6-二甲基哌嗪二盐酸盐；
步骤(1)中N-Boc-丙氨酰胺为D-N-Boc-丙氨酰胺、环氧丙烷为S-环氧丙烷时得到(2R,6R)-2,6-二甲基哌嗪二盐酸盐。
综上所述，本发明中，所述2,6-二甲基哌嗪二盐酸盐的制备方法涉及的反应过程可以用如下反应式表示(式中R表示甲基或乙基)：
示例性的，本发明所提供的反应过程如下：
(1)将叔丁醇钠溶于四氢呋喃，冰浴下缓慢加入N-Boc-丙氨酰胺，搅拌，再加入环氧丙烷，自然升温至室温，再继续搅拌一段时间，然后35℃下再搅拌2h；滴加盐酸和水后静置、分层，水相用二氯甲烷萃取，合并有机相，再无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得到式I所示化合物；
(2)式I所示化合物和三乙胺溶于四氢呋喃，搅拌，冰浴下，滴加甲烷磺酰氯，加完0℃下继续搅拌2h，然后自然升至室温，在室温下继续搅拌10h；加入水，搅拌30min。分层，水相用乙酸乙酯萃取，合并有机相，浓缩，残余物溶于二氯甲烷，1N的盐酸洗涤，然后饱和碳酸氢钠溶液洗涤一次，水洗涤一次，无水硫酸钠干燥，浓缩至干，得到式II所示化合物；
(3)式II所示化合物于二氯甲烷中，搅拌下稍快滴加三氟乙酸，混合物室温搅拌15h，加入2-甲基四氢呋喃，继续搅拌1h。抽滤，干燥得到三氟乙酸盐溶于水，再滴加质量分数为50％的氢氧化钠溶液，保持滴加过程中温度低于25℃。滴完搅拌15h。加入二氯甲烷，搅拌30min，分层，水相再用二氯甲烷萃取一次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩得到式III所示化合物。
(4)将式III所示化合物溶于四氢呋喃中，冰浴下缓慢加入四氢铝锂，加完室温反应15h，再加热回流3h。冷到0℃，滴加的氢氧化钠搅拌1h，加入无水硫酸钠，继续搅拌30min，抽滤，滤饼用四氢呋喃洗涤，滤完，滤液干燥，再过滤，保持滤液有2000mL。滴加氯化氢1,4-二氧六环溶液继续搅拌，有大量的白色固体生成，过滤，滤饼使用四氢呋喃洗涤，固体收集烘干，得到产品2,6-二甲基哌嗪二盐酸盐。
所述(2S,6S)-2,6-二甲基哌嗪二盐酸盐的制备方法中，起始原料为L-N-Boc-丙氨酰胺和R-环氧丙烷，涉及的反应过程可以用如下反应式表示(其中，正体R表示甲基或乙基，(R)或(S)表示碳原子的手性)：
所述(2R,6R)-2,6-二甲基哌嗪二盐酸盐的制备方法中，起始原料为D-N-Boc-丙氨酰胺和S-环氧丙烷，涉及的反应过程可以用如下反应式表示(其中，正体R表示甲基或乙基，(R)或(S)表示碳原子的手性)：
本发明所述的数值范围不仅包括上述列举的点值，还包括没有列举出的上述数值范围之间的任意的点值，限于篇幅及出于简明的考虑，本发明不再穷尽列举所述范围包括的具体点值。
与现有技术相比，本发明至少具有以下有益效果：
本发明提供的2,6-二甲基哌嗪二盐酸盐的制备方法，以N-Boc-丙氨酰胺和环氧丙烷为原料制备得到(2S,6S)-2,6-二甲基哌嗪二盐酸盐和(2R,6R)-2,6-二甲基哌嗪二盐酸盐，所述制备方法步骤较少，仅经过开环反应、基团保护反应、环化反应和还原反应即可得到目标产物，步骤较少；且每步的反应产率较高，开环反应的产率为82.2-86.1％；基团保护反应的产率为93.4-95.6％；环化反应的产率为75.6-81.6％；还原反应的产率为85.7-90.0％；根据所需要的产品的立体结构，调整原料的类型便可以得到特定立体结构的产物。同时，所述制备方法中反应条件温和，适合大规模生产。
具体实施方式
下面通过具体实施方式来进一步说明本发明的技术方案。本领域技术人员应该明了，所述实施例仅仅是帮助理解本发明，不应视为对本发明的具体限制。
以下实施例中，所述室温均为25℃。
实施例1
本实施例提供一种(2S,6S)-2,6-二甲基哌嗪二盐酸盐的制备方法。
(1)叔丁醇钠(230g，2.39mol)溶于四氢呋喃(2L)，冰浴下一份一份加入L-N-Boc-丙氨酰胺(375g，2mol)，搅拌30min，再加入R-环氧丙烷(128g，2.2mol)，自然升温至室温，再继续搅拌10h，然后35℃下再搅拌2h。滴加2N的盐酸(1000mL)，再补加水(1000mL)，静止，分层，水相用1000mL二氯甲烷萃取一次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得到416g目标物，收率为84.4％；此过程发生的反应可以由如下反应式表示：
(2)步骤(1)得到的产物(380g，1.54mol)和三乙胺(202g，2mol)溶于四氢呋喃(2500mL)，搅拌，冰浴下，滴加甲烷磺酰氯(194g，1.69mol)，加完0℃下继续搅拌2h，然后自然升至室温，在室温下继续搅拌10h。加入水(2000mL)，搅拌30min。分层，水相用乙酸乙酯(600mL)萃取一次，合并有机相，浓缩，残余物溶于二氯甲烷(1500mL)，1N的盐酸(300mL)洗涤三次，然后饱和碳酸氢钠溶液(300mL)洗涤一次，水(300mL)洗涤一次，无水硫酸钠干燥，浓缩至干，得到目标物474g，收率为94.8％。此过程发生的反应可以由如下反应式表示：
(3)步骤(2)得到的产物(430g，1.33mol)溶于二氯甲烷(600mL)中，搅拌下稍快滴加三氟乙酸(600mL)，混合物室温搅拌15h。加入2-甲基四氢呋喃(1500mL)，继续搅拌1h。抽滤，干燥得到三氟乙酸盐(383g)溶于水(600mL)，再滴加质量分数为50％的氢氧化钠溶液(300mL)，保持滴加过程中温度低于25℃。滴完搅拌15h。加入二氯甲烷(800mL)，搅拌30min，分层，水相再用二氯甲烷(700mL)萃取一次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩至干得到第三步目标物138g，收率为81.0％。此过程发生的反应可以由如下反应式表示：
(4)步骤(3)得到的产物(130g，1.01mol)溶于四氢呋喃(1200mL)中，冰浴下一份一份加入四氢铝锂(96g，2.5mol)，加完室温反应15h，再加热回流3h。冷到0℃，滴加1N的氢氧化钠(120g)搅拌1h，加入500g无水硫酸钠，继续搅拌30min，抽滤，滤饼用四氢呋喃洗涤，滤完，滤液干燥，再过滤，保持滤液有2000mL。滴加6N的氯化氢1.4-二氧六环溶液(330mL)，继续啊搅拌1h，有大量的白色固体生成，过滤，滤饼四氢呋喃洗涤三次，固体收集烘干，得到白色固体170g，收率为90.0％。此过程发生的反应可以由如下反应式表示：
最终目标产物的核磁共振氢谱数据如下：1H NMR(400MHz,DMSO-D6)δ9.9(d,4H)；3.74-3.62(m,2H)；3.35-3.25(m,2H)；3.15-3.05(m,2H)；1.39(d,6H)。
实施例2
本实施例提供一种(2R,6R)-2,6-二甲基哌嗪二盐酸盐的制备方法。
(1)叔丁醇钠(195g，2.03mol)溶于四氢呋喃(1800mL)，冰浴下一份一份加入D-N-Boc-丙氨酰胺(319g，1.7mol)，搅拌30min，再加入S-环氧丙烷(109g，1.87mol)，自然升温至室温，再继续搅拌10h,然后35℃下再搅拌2h。滴加2N的盐酸(900mL)，再补加水(900mL)，静止，分层，水相用二氯甲烷800mL萃取一次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得到350g目标物，收率为83.5％。此过程发生的反应可以由如下反应式表示：
(2)步骤(1)得到的产物(323g，1.31mol)和三乙胺(172g，1.7mol)溶于四氢呋喃(2000mL)，搅拌，冰浴下，滴加甲烷磺酰氯(165g，1.44mol)，加完0℃下继续搅拌2h，然后自然升至室温，在室温下继续搅拌10h；加入水(1700mL)，搅拌30min，分层；水相用乙酸乙酯(500mL)萃取一次，合并有机相，浓缩，残余物溶于二氯甲烷(1200mL)，1N的盐酸(250mL)洗涤三次，然后饱和碳酸氢钠溶液(300mL)洗涤一次，水(250mL)洗涤一次，无水硫酸钠干燥，浓缩至干，得到目标物400g，收率为94.1％。此过程发生的反应可以由如下反应式表示：
(3)步骤(2)得到的产物(366g，1.13mol)溶于二氯甲烷(500mL)中，搅拌下稍快滴加三氟乙酸(500mL)，混合物室温搅拌15h。加入2-甲基四氢呋喃(1100mL)，继续搅拌1h；抽滤，干燥得到三氟乙酸盐(323g)溶于水(500mL)，再滴加质量分数为50％的氢氧化钠溶液(240mL)，保持滴加过程中温度低于25℃。滴完搅拌15h。加入二氯甲烷(600mL)，搅拌30min，分层，水相再用二氯甲烷(600mL)萃取一次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩至干得到第三步目标物118g，收率为81.5％。此过程发生的反应可以由如下反应式表示：
(4)步骤(3)得到的产物(110g，0.86mol)溶于四氢呋喃(1000mL)中，冰浴下一份一份加入四氢铝锂(82g，2.15mol)，加完室温反应15小时，再加热回流3小时。冷到0℃，滴加1N的氢氧化钠(100g)搅拌1小时，加入500g无水硫酸钠，继续搅拌30分钟，抽滤，滤饼用四氢呋喃洗涤，滤完，滤液干燥，再过滤，保持滤液有1600mL。滴加6N的氯化氢1,4-二氧六环溶液(290mL)，继续搅拌1小时，有大量的白色固体生成，过滤，滤饼使用四氢呋喃洗涤三次，固体收集烘干，得到白色固体141g，收率为87.6％。此过程发生的反应可以由如下反应式表示：
最终目标产物的核磁共振氢谱数据如下：1H NMR(400MHz,DMSO-D6)δ10.1(d,4H)3.75-3.63(m,2H)；3.34-3.26(m,2H)；3.16-3.06(m,2H)；1.40(d,6H)。
实施例3
本实施例提供一种(2S,6S)-2,6-二甲基哌嗪二盐酸盐的制备方法。
(1)叔丁醇钠(240g，2.5mol)溶于四氢呋喃(2L)，冰浴下一份一份加入L-N-Boc-丙氨酰胺(375g，2mol)，搅拌30min，再加入R-环氧丙烷(139g，2.4mol)，自然升温至室温，再继续搅拌12h，然后38℃下再搅拌2h。滴加2N的盐酸(1000mL)，再补加水(1000mL)，静止，分层，水相用1000mL二氯甲烷萃取一次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得到424g目标物，收率为86.1％。
(2)步骤(1)得到的产物(380g，1.54mol)和三乙胺(222g，2.2mol)溶于四氢呋喃(2000mL)，搅拌，冰浴下，滴加甲烷磺酰氯(200g，1.75mol)，加完0℃下继续搅拌2h，然后自然升至室温，在室温下继续搅拌10h。加入水(2000mL)，搅拌30min。分层，水相用乙酸乙酯(600mL)萃取一次，合并有机相，浓缩，残余物溶于二氯甲烷(1500mL)，1N的盐酸(300mL)洗涤三次，然后饱和碳酸氢钠溶液(300mL)洗涤一次，水(300mL)洗涤一次，无水硫酸钠干燥，浓缩至干，得到目标物478g，收率为95.6％。
(3)步骤(2)得到的产物(430g，1.33mol)溶于二氯甲烷(600mL)中，搅拌下稍快滴加三氟乙酸(800mL)，混合物室温搅拌15h。加入2-甲基四氢呋喃(2000mL)，继续搅拌1h。抽滤，干燥得到三氟乙酸盐(392g)溶于水(600mL)，再滴加50％的氢氧化钠溶液(300mL)，保持滴加过程中温度低于25℃。滴完搅拌15h。加入二氯甲烷(800mL)，搅拌30min，分层，水相再用二氯甲烷(700mL)萃取一次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩至干得到第三步目标物129g，收率为75.6％。
(4)步骤(3)得到的产物(130g，1.01mol)溶于四氢呋喃(1200mL)中，冰浴下一份一份加入四氢铝锂(76.8g，2mol)，加完室温反应16h，再加热回流2.5h。冷到0℃，滴加1N的氢氧化钠(120g)搅拌0.5h，加入500g无水硫酸钠，继续搅拌30min，抽滤，滤饼用四氢呋喃洗涤，滤完，滤液干燥，再过滤，保持滤液有1500mL。滴加6N的氯化氢1.4-二氧六环溶液(330mL)，继续搅拌1h，有大量的白色固体生成，过滤，滤饼四氢呋喃洗涤三次，固体收集烘干，得到白色固体164g，收率为86.7％。
实施例4
本实施例提供一种(2S,6S)-2,6-二甲基哌嗪二盐酸盐的制备方法。
(1)叔丁醇钠(211g，2.2mol)溶于四氢呋喃(2L)，冰浴下一份一份加入L-N-Boc-丙氨酰胺(375g，2mol)，搅拌30min，再加入R-环氧丙烷(116g，2mol)，自然升温至室温，再继续搅拌8h，然后35℃下再搅拌3h。滴加2N的盐酸(1000mL)，再补加水(1000mL)，静止，分层，水相用1000mL二氯甲烷萃取一次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得到405g目标物，收率为82.2％。
(2)步骤(1)得到的产物(380g，1.54mol)和三乙胺(242g，2.4mol)溶于四氢呋喃(2000mL)，搅拌，冰浴下，滴加甲烷磺酰氯(177g，1.55mol)，加完0℃下继续搅拌2h，然后自然升至室温，在室温下继续搅拌10h。加入水(2000mL)，搅拌30min。分层，水相用乙酸乙酯(600mL)萃取一次，合并有机相，浓缩，残余物溶于二氯甲烷(2000mL)，1N的盐酸(300mL)洗涤三次，然后饱和碳酸氢钠溶液(300mL)洗涤一次，水(300mL)洗涤一次，无水硫酸钠干燥，浓缩至干，得到目标物469g，收率为93.9％。
(3)步骤(2)得到的产物(430g，1.33mol)溶于二氯甲烷(600mL)中，搅拌下稍快滴加三氟乙酸(600mL)，混合物室温搅拌15h。加入2-甲基四氢呋喃(1800mL)，继续搅拌0.5h。抽滤，干燥得到三氟乙酸盐(373g)溶于水(600mL)，再滴加质量分数为50％的氢氧化钠溶液(300mL)，保持滴加过程中温度低于25℃。滴完搅拌15h。加入二氯甲烷(800mL)，搅拌30min，分层，水相再用二氯甲烷(700mL)萃取一次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩至干得到第三步目标物135g，收率为79.2％。
(4)步骤(3)得到的产物(130g，1.01mol)溶于四氢呋喃(1200mL)中，冰浴下一份一份加入四氢铝锂(76.8g，2mol)，加完室温反应15h，再加热回流5h。冷到0℃，滴加1N的氢氧化钠(120g)搅拌1h，加入500g无水硫酸钠，继续搅拌30min，抽滤，滤饼用四氢呋喃洗涤，滤完，滤液干燥，再过滤，保持滤液有2000mL。滴加6N的氯化氢1.4-二氧六环溶液(330mL)，继续搅拌1h，有大量的白色固体生成，过滤，滤饼四氢呋喃洗涤三次，固体收集烘干，得到白色固体162g，收率为85.7％。
实施例5
本实施例提供一种(2R,6R)-2,6-二甲基哌嗪二盐酸盐的制备方法。
(1)叔丁醇钠(195g，2.03mol)溶于四氢呋喃(1500mL)，冰浴下一份一份加入D-N-Boc-丙氨酰胺(319g，1.7mol)，搅拌30min，再加入S-环氧丙烷(116g，2mol)，自然升温至室温，再继续搅拌10h,然后35℃下再搅拌2h。滴加2N的盐酸(900mL)，再补加水(900mL)，静止，分层，水相用二氯甲烷800mL萃取一次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得到355g目标物，收率为84.7％。
(2)步骤(1)得到的产物(323g，1.31mol)和三乙胺(172g，1.7mol)溶于四氢呋喃(1500mL)，搅拌，冰浴下，滴加甲烷磺酰氯(173g，1.51mol)，加完0℃下继续搅拌1.5h，然后自然升至室温，在室温下继续搅拌13h；加入水(2000mL)，搅拌30min，分层；水相用乙酸乙酯(500mL)萃取一次，合并有机相，浓缩，残余物溶于二氯甲烷(1200mL)，1N的盐酸(250mL)洗涤三次，然后饱和碳酸氢钠溶液(300mL)洗涤一次，水(250mL)洗涤一次，无水硫酸钠干燥，浓缩至干，得到目标物397g，收率为93.4％。
(3)步骤(2)得到的产物(366g，1.13mol)溶于二氯甲烷(500mL)中，搅拌下稍快滴加三氟乙酸(500mL)，混合物室温搅拌15h。加入2-甲基四氢呋喃(1100mL)，继续搅拌1h；抽滤，干燥得到三氟乙酸盐(325g)溶于水(500mL)，再滴加质量分数为40％的氢氧化钠溶液(300mL)，保持滴加过程中温度低于25℃。滴完搅拌15h。加入二氯甲烷(600mL)，搅拌30min，分层，水相再用二氯甲烷(600mL)萃取一次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩至干得到第三步目标物112g，收率为77.3％。
(4)步骤(3)得到的产物(110g，0.86mol)溶于四氢呋喃(1000mL)中，冰浴下一份一份加入四氢铝锂(96g，2.5mol)，加完室温反应15小时，再加热回流3小时。冷到0℃，滴加1N的氢氧化钠(100g)搅拌1小时，加入500g无水硫酸钠，继续搅拌30分钟，抽滤，滤饼用四氢呋喃洗涤，滤完，滤液干燥，再过滤，保持滤液有2000mL。滴加6N的氯化氢1,4-二氧六环溶液(350mL)，继续搅拌1h，有大量的白色固体生成，过滤，滤饼使用四氢呋喃洗涤三次，固体收集烘干，得到白色固体139g，收率为86.4％。
申请人声明，以上所述仅为本发明的具体实施方式，但本发明的保护范围并不局限于此，所属技术领域的技术人员应该明了，任何属于本技术领域的技术人员在本发明揭露的技术范围内，可轻易想到的变化或替换，均落在本发明的保护范围和公开范围之内。
Claims (10)
1.一种2,6-二甲基哌嗪二盐酸盐的制备方法，其特征在于，所述制备方法以N-Boc-丙氨酰胺和环氧丙烷为原料，经过开环反应、基团保护反应、环化反应和还原反应后得到2,6-二甲基哌嗪二盐酸盐。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述制备方法以L-N-Boc-丙氨酰胺和R-环氧丙烷为原料时，得到(2S,6S)-2,6-二甲基哌嗪二盐酸盐；
以D-N-Boc-丙氨酰胺和S-环氧丙烷为原料时，得到(2R,6R)-2,6-二甲基哌嗪二盐酸盐。
3.根据权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于，所述开环反应为N-Boc-丙氨酰胺和环氧丙烷在碱性试剂存在下反应得到式I所示化合物，反应式如下：
优选地，所述N-Boc-丙氨酰胺和环氧丙烷的摩尔比为1:(1～1.2)；
优选地，所述N-Boc-丙氨酰胺和碱性试剂的摩尔比为1:(1.1～1.3)；
优选地，所述碱性试剂包括吡啶、甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钠或叔丁醇钾中的任意一种或至少两种的组合，优选为叔丁醇钠。
4.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，所述开环反应在溶剂中进行，所述N-Boc-丙氨酰胺在-5～5℃条件下加入含有所述碱性试剂的溶剂中；
优选地，所述溶剂包括四氢呋喃、二氯甲烷、氯仿、正己烷、乙腈、乙醚或甲基叔丁基醚中的任意一种或至少两种的组合；
优选地，所述开环反应的条件包括：在20～28℃搅拌反应8～12h，在30～40℃下搅拌反应1～3h。
5.根据权利要求1～4任一项所述的制备方法，其特征在于，所述基团保护反应为式I所示化合物与磺酰基供体试剂反应得到式II所示化合物，反应式如下：
优选地，所述式I所示化合物与磺酰基供体试剂的摩尔比为1:(1～1.2)；
优选地，所述磺酰基供体试剂包括甲烷磺酰氯、甲烷磺酰溴或乙基磺酰氯中的任意一种；
优选地，所述甲烷磺酰基供体试剂在-5～5℃条件下加入反应体系；
优选地，所述基团保护反应在碱性试剂存在下发生，所述碱性试剂包括三乙胺、碳酸钾、碳酸铯或吡啶中的任意一种或至少两种的组合，优选为三乙胺；
优选地，所述式I所示化合物与三乙胺的摩尔比为1:(1.25～1.5)；
优选地，所述基团保护反应的反应时间为10～15h，反应温度为0～30℃。
6.根据权利要求1～5任一项所述的制备方法，其特征在于，所述环化反应为式II所示化合物在三氟乙酸的作用下脱去叔丁氧羰基并生成三氟乙酸盐，而后在碱性试剂存在下发生环化，生成式III所示化合物，反应式如下：
优选地，所述式II所示化合物与三氟乙酸的摩尔比为1:(5～8)；
优选地，所述式II所示化合物与三氟乙酸混合反应的时间为12～16h；
优选地，所述式II所示化合物与三氟乙酸混合反应的温度为20～28℃。
7.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于，所述碱性试剂包括氢氧化钠；
优选地，所述三氟乙酸盐在碱性试剂存在下发生环化的时间为12～16h；
优选地，所述三氟乙酸盐在碱性试剂存在下发生环化的温度为20～25℃。
8.根据权利要求1～7任一项所述的制备方法，其特征在于，所述还原反应包括如下步骤：将式III所示化合物经还原剂还原后，再与含有氯化氢的有机溶液混合反应得到所述2,6-二甲基哌嗪二盐酸盐，反应式如下：
优选地，所述还原剂包括四氢铝锂、红铝、二异丁基氢化铝或硼烷中的任意一种或至少两种的组合；
优选地，所述四氢铝锂在-5～5℃条件下加入反应体系；
优选地，所述式III所示化合物与还原剂的摩尔比为1:(2～2.5)；
优选地，所述含有氯化氢的有机溶液为含有氯化氢的1,4-二氧六环溶液；
优选地，所述氯化氢的浓度为5～7N。
9.根据权利要求8所述的制备方法，其特征在于，所述还原反应的反应温度为20～28℃；
优选地，所述还原反应的时间为12～16h；
优选地，所述还原反应结束后还包括加热回流2～5h的操作；
优选地，所述加热回流结束后还包括调节pH、干燥和过滤的操作。
10.根据权利要求1～9任一项所述的制备方法，其特征在于，所述制备方法包括如下步骤：
(1)在-5～5℃条件下将N-Boc-丙氨酰胺加入含有叔丁醇钠的四氢呋喃溶液中，搅拌20～40min，再加入环氧丙烷，升温至20～28℃继续搅拌8～12h，然后在30～40℃下再搅拌1～3h，萃取、干燥并减压浓缩后得到式I所示化合物；
(2)将式I所示化合物和三乙胺溶于四氢呋喃中，搅拌，在-5～5℃条件下滴加甲烷磺酰氯，搅拌1～3h，而后升温至20～28℃继续搅拌8～12h，萃取、干燥并减压浓缩后得到式II所示化合物；
(3)将式II所示化合物溶于二氯甲烷中，搅拌下加入三氟乙酸，于20～28℃下搅拌12～16h，所述式II所示化合物与三氟乙酸的摩尔比为1:(5～8)，而后加入2-甲基四氢呋喃，继续搅拌0.5～1.5h，抽滤、干燥后得到三氟乙酸盐，再加入氢氧化钠溶液，保持加入过程中温度≤25℃；加完后搅拌12～16h，萃取、干燥并减压浓缩后得到式III所示化合物；
(4)将式III所示化合物溶于四氢呋喃中，在-5～5℃条件下加入四氢铝锂，20～28℃下反应12～16h，再加热回流2～4h，冷却至-5～5℃时加入氢氧化钠搅拌，抽滤、干燥并洗涤后加入含有氯化氢的1,4-二氧六环溶液，继续搅拌0.5～1.5h，过滤洗涤后得到2,6-二甲基哌嗪二盐酸盐；
其中，步骤(1)中N-Boc-丙氨酰胺为L-N-Boc-丙氨酰胺、环氧丙烷为R-环氧丙烷时得到(2S,6S)-2,6-二甲基哌嗪二盐酸盐；
步骤(1)中N-Boc-丙氨酰胺为D-N-Boc-丙氨酰胺、环氧丙烷为S-环氧丙烷时得到(2R,6R)-2,6-二甲基哌嗪二盐酸盐。
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Denomination of invention: A preparation method of 2,6-dimethylpiperazine dihydrochloride Effective date of registration: 20211123 Granted publication date: 20210330 Pledgee: The Bank of Shanghai branch Caohejing Limited by Share Ltd. Pledgor: SHANGHAI BALMXY PHARMACEUTICAL Co.,Ltd. Registration number: Y2021310000107 |
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