CN111620806A - 一种氨氯地平中间体的制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明提供了一种氨氯地平中间体的制备方法，属于原料药合成技术领域。本发明将化合物1(2‑(2‑(2‑羟基乙氧基)乙基)异吲哚啉‑1,3‑二酮)、N‑O自由基催化剂、金属盐催化剂和第一有机溶剂混合，在氧化剂作用下进行氧化反应，得到化合物2；所述氧化剂为空气或氧气；将化合物2、酰氯化试剂和第二有机溶剂混合，进行酰氯化反应，得到化合物3；将化合物3、丙二酸单甲酯单钾盐、叔胺和第三有机溶剂混合，进行C‑酰基化反应，得到氨氯地平中间体。本发明提供的方法原料价廉易得，三废污染少，工艺安全性高，操作简便，易于工业化生产。

Description

一种氨氯地平中间体的制备方法

技术领域

本发明涉及原料药合成技术领域，具体涉及一种氨氯地平中间体的制备方法。

背景技术

氨氯地平为钙离子通道阻断剂，常用其苯磺酸盐作为原料药，具有降压作用，同时可用于心绞痛，临床上多用于轻度高血压的治疗。

4-(2-(1,3-二氧杂异吲哚啉-2-基)乙氧基)-3-氧杂丁酸乙酯(记为化合物4)是氨氯地平合成路线中的关键中间体，目前文献报道的方法有如下两类：

一、NaH路线：文献(Journal of Medicinal Chemistry,1986,29(9),1696-702)报道以2-(2-羟乙基)异吲哚啉-1,3-二酮在NaH存在条件下与4-氯-3-氧代丁酸乙酯反应生成目标产物4-(2-(1,3-二氧杂异吲哚啉-2-基)乙氧基)-3-氧杂丁酸乙酯(化合物4)，具体反应式如下：

该路线的明显缺陷是使用高危险性试剂NaH，NaH在接触空气尤其是潮湿空气的情况下，非常容易着火。因此，当大规模工业化生产时有很大的安全隐患，国内外使用此路线的厂家一般只选择1000L或更小的反应釜，且在阴雨天气停止生产，严重制约产能的提升，导致单位产品的车间成本居高不下。此外，反应结束淬灭过程会产生大量氢气，且放出大量的热，稍有不慎即会引发安全事故。该路线的另一缺陷是原料4-氯-3-氧代丁酸乙酯价格昂贵，且纯度常难以保证，反应后所得产物往往需要多次纯化才能保证最终产品氨氯地平的纯度，从而降低了纯品收率，增加了三废，提高了生产成本。

二、非NaH路线：韩国专利KP2011006795报道了制备2-(2-(1,3-二氧杂异吲哚啉-2-基)乙氧基)乙酸(记为化合物2)的方法，以2-(2-(2-羟基乙氧基)乙基)异吲哚啉-1,3-二酮(记为化合物1)为原料，在2,2,6,6-四甲基哌啶-1-氧自由基(TEMPO)催化下以次氯酸钠为氧化剂制备得到产物2-(2-(1,3-二氧杂异吲哚啉-2-基)乙氧基)乙酸，具体反应式如下：

美国专利US6562983报道了不使用NaH制备4-(2-(1,3-二氧杂异吲哚啉-2-基)乙氧基)-3-氧杂丁酸乙酯(化合物4)的方法，2-(2-(1,3-二氧杂异吲哚啉-2-基)乙氧基)乙酸(化合物2)经由常规方法制备得到2-(2-(1,3-二氧杂异吲哚啉-2-基)乙氧基)乙酰氯(记为化合物3)，其再与2,2-二甲基-1,3-二氧六环-4,6-二酮(麦氏酸)反应，得到相应缩合产物，再用乙醇回流得到目标产物4-(2-(1,3-二氧杂异吲哚啉-2-基)乙氧基)-3-氧杂丁酸乙酯(化合物4)，具体反应式如下：

该路线的缺点是，在制备2-(2-(1,3-二氧杂异吲哚啉-2-基)乙氧基)乙酸(化合物2)时不可避免地产生大量含氯离子的废水，带来很大的环保压力。而且制备目标产物时利用到麦氏酸，价格昂贵；尤其是需要通过乙醇回流得到目标产物，工艺流程复杂，过量的乙醇与副产物丙酮(未在反应式中体现)混合物增加了溶剂的回收分离成本，也增加了后处理废水中的COD。

中国专利CN107935912报道了不使用NaH制备4-(2-(1,3-二氧杂异吲哚啉-2-基)乙氧基)-3-氧杂丁酸乙酯(化合物4)的方法，具体是以4-氯乙酰乙酸乙酯与对甲苯磺酸钠为原料，在溶剂中回流得到相应的磺酸酯，然后再与2-(2-羟乙基)异吲哚啉-1,3-二酮在氢氧化钠存在下反应，得到目标产物4-(2-(1,3-二氧杂异吲哚啉-2-基)乙氧基)-3-氧杂丁酸乙酯(化合物4)，合成路线如下：

该路线虽然未用到NaH，但缺陷很明显，首先4-氯乙酰乙酸乙酯价格昂贵，其次对甲苯磺酸根几乎没有亲核性，导致第一步反应难以进行彻底，给分离纯化带来很大的麻烦；第二步反应具体是在二氧六环中加入氢氧化钠回流，而目标产物4-(2-(1,3-二氧杂异吲哚啉-2-基)乙氧基)-3-氧杂丁酸乙酯(化合物4)在强碱性条件下受热非常不稳定，因此按照此方法即便实验室中能高收率地得到产品，在车间放大后，加热、冷却、浓缩等操作时间相当于实验室操作的数倍甚至数十倍，必然导致目标产物4-(2-(1,3-二氧杂异吲哚啉-2-基)乙氧基)-3-氧杂丁酸乙酯(化合物4)大量分解，从而无法实现工业化。

发明内容

本发明的目的在于提供一种氨氯地平中间体的制备方法，本发明提供的方法原料价廉易得，三废污染少，工艺安全性高，操作简便，易于工业化生产。

为了实现上述发明目的，本发明提供以下技术方案：

本发明提供了一种氨氯地平中间体的制备方法，包括以下步骤：

将化合物1、N-O自由基催化剂、金属盐催化剂和第一有机溶剂混合，在氧化剂作用下进行氧化反应，得到化合物2；所述氧化剂为空气或氧气；

将所述化合物2、酰氯化试剂和第二有机溶剂混合，进行酰氯化反应，得到化合物3；

将所述化合物3、丙二酸单甲酯单钾盐、叔胺和第三有机溶剂混合，进行C-酰基化反应，得到氨氯地平中间体；

所述化合物1具有式I所示结构，所述化合物2具有式II所示结构，所述化合物3具有式III所示结构，所述氨氯地平中间体具有式IV所示结构：

优选地，所述N-O自由基催化剂为2,2,6,6-四甲基哌啶-1-氧自由基、4-羟基-2,2,6,6-四甲基哌啶-1-氧自由基、4-乙酰氨基-2,2,6,6-四甲基哌啶-1-氧自由基、4-苯甲酰基-2,2,6,6-四甲基哌啶-氧自由基或4-氧代-2,2,6,6-四甲基哌啶-1-氧自由基；所述N-O自由基催化剂与化合物1的摩尔比为0.2～5:100。

优选地，所述金属盐催化剂为铁盐催化剂、亚铁盐催化剂或铜盐催化剂；所述金属盐催化剂与化合物1的摩尔比为0.2～10:100。

优选地，所述氧化反应的温度为15℃到第一有机溶剂的回流温度。

优选地，所述酰氯化试剂为氯化亚砜、草酰氯或α,α,α-三氯甲苯。

优选地，当所述酰氯化试剂为氯化亚砜时，所述氯化亚砜与化合物2的摩尔比为1～20:1，酰氯化反应的温度为15℃到第二有机溶剂的回流温度；

当所述酰氯化试剂为草酰氯时，所述草酰氯与化合物2的摩尔比为1～7:1，酰氯化反应的温度为-20～60℃；

当所述酰氯化试剂为α,α,α-三氯甲苯时，所述酰氯化反应在氯化铁催化作用下进行，所述α,α,α-三氯甲苯与化合物2的摩尔比为1～3:1，所述氯化铁与化合物2的摩尔比为0.1～5:100，所述酰氯化反应的温度为40℃到第二有机溶剂的回流温度。

优选地，所述丙二酸单甲酯单钾盐与化合物3的摩尔比为1～2:1。

优选地，所述叔胺为三乙胺、三乙烯二胺、三正丙胺或三正丁胺，所述叔胺与化合物3的摩尔比为1～3:1。

优选地，所述C-酰基化反应的温度为10～30℃。

优选地，所述C-酰基化反应完成后还包括：

将C-酰基化反应完成后所得产物体系减压蒸馏，所得残余物与二氯甲烷、盐酸混合，所得有机层经洗涤后用无水硫酸钠干燥，过滤，将滤液蒸干，所得剩余物为氨氯地平中间体。

本发明提供了一种氨氯地平中间体的制备方法，包括以下步骤：将化合物1、N-O自由基催化剂、金属盐催化剂和第一有机溶剂混合，在氧化剂作用下进行氧化反应，得到化合物2；所述氧化剂为空气或氧气；将所述化合物2、酰氯化试剂和第二有机溶剂混合，进行酰氯化反应，得到化合物3；将所述化合物3、丙二酸单甲酯单钾盐、叔胺和第三有机溶剂混合，进行C-酰基化反应，得到氨氯地平中间体(记为化合物4)。本发明提供的方法避开了目前生产上普遍采用的NaH路线，极大地提高了工艺安全性；且与现有技术报道的非NaH路线方法相比，本发明所采用的方法原料价廉易得，三废污染少(与NaH路线相当)，操作简便，易于工业化生产。

具体实施方式

本发明提供了一种氨氯地平中间体的制备方法，包括以下步骤：

将化合物1、N-O自由基催化剂、金属盐催化剂和第一有机溶剂混合，在氧化剂作用下进行氧化反应，得到化合物2；所述氧化剂为空气或氧气；

将所述化合物2、酰氯化试剂和第二有机溶剂混合，进行酰氯化反应，得到化合物3；

将所述化合物3、丙二酸单甲酯单钾盐、叔胺和第三有机溶剂混合，进行C-酰基化反应，得到氨氯地平中间体；

所述化合物1具有式I所示结构，所述化合物2具有式II所示结构，所述化合物3具有式III所示结构，所述氨氯地平中间体具有式IV所示结构：

在本发明中，所述氨氯地平中间体(记为化合物4)的制备路线如下：

本发明将化合物1、N-O自由基催化剂、金属盐催化剂和第一有机溶剂混合，在氧化剂作用下进行氧化反应，得到化合物2；所述氧化剂为空气或氧气。其中，化合物1的化学名称为2-(2-(2-羟基乙氧基)乙基)异吲哚啉-1,3-二酮，化合物2的化学名称为2-(2-(1,3-二氧杂异吲哚啉-2-基)乙氧基)乙酸。

在本发明中，所述N-O自由基催化剂优选为2,2,6,6-四甲基哌啶-1-氧自由基(TEMPO)、4-羟基-2,2,6,6-四甲基哌啶-1-氧自由基(4-羟基-TEMPO)、4-乙酰氨基-2,2,6,6-四甲基哌啶-1-氧自由基(4-乙酰氨基-TEMPO)、4-苯甲酰基-2,2,6,6-四甲基哌啶-氧自由基(4-苯甲酰基-TEMPO)或4-氧代-2,2,6,6-四甲基哌啶-1-氧自由基(4-氧代-TEMPO)；所述N-O自由基催化剂与化合物1的摩尔比优选为0.2～5:100，具体可以为0.2:100、0.5:100、1:100或5:100。

在本发明中，所述金属盐催化剂优选为铁盐催化剂、亚铁盐催化剂或铜盐催化剂，其中，所述金属盐催化剂可以为水合物形式，也可以为非水合物形式，本发明对此不作特殊限定；具体的，所述铁盐催化剂优选为氯化铁、溴化铁、硫酸铁、硝酸铁、醋酸铁或上述种类铁盐的水合物，所述亚铁盐催化剂优选为氯化亚铁、溴化亚铁、硫酸亚铁、硝酸亚铁、醋酸亚铁或上述种类亚铁盐的水合物，所述铜盐催化剂优选为氯化铜、溴化铜、硫酸铜、硝酸铜、醋酸铜或上述种类铜盐的水合物。在本发明中，所述金属盐催化剂与化合物1的摩尔比优选为0.2～10:100，具体可以为0.2:100、0.5:100、1:100、2:100、5:100或10:100。

在本发明中，所述第一有机溶剂优选为二氯甲烷(DCM)、1,2-二氯乙烷(DCE)或甲苯；所述第一有机溶剂与化合物1的用量比优选为1.2～2.2L：1mol。

在本发明中，所述氧化剂为空气或氧气，来源丰富，价格低廉甚至免费，并且几乎没有三废污染的问题，与次氯酸钠相比优势明显。本发明对所述氧化剂的用量没有特殊限定，保证充分氧化即可，具体的，所述氧化剂与化合物1的摩尔比优选为20～200:1，具体可以为20:1、100:1或200:1；当氧化剂为空气时，氧化剂的物质的量以空气中氧气的物质的量计。

本发明优选将化合物1、N-O自由基催化剂、金属盐催化剂和第一有机溶剂混合，然后持续通入氧化剂进行氧化反应。本发明优选将化合物1、N-O自由基催化剂、金属盐催化剂和第一有机溶剂于反应瓶中混合，且反应瓶连接液封管，并持续通入氧化剂进行氧化反应；所述液封管里面装有石蜡油，可以通过石蜡油的高度调节系统压力，起三方面作用：1、可以直观看到通气的速度(鼓泡速度)；2、可以使反应瓶里的压力比外界略高，但又不至于把反应瓶压破(压力大的时候就从石蜡油出口泄压了)；3、让氧化剂在系统中停留的时间尽可能长，充分利用。

在本发明中，所述氧化反应的温度优选为15℃到第一有机溶剂的回流温度，具体可以为室温到第一有机溶剂的回流温度；在本发明中，所述室温即不需要额外的加热或降温，例如可以为15～30℃；在本发明的实施例中，具体是指25℃，后续不再赘述。本发明优选通过TLC监控氧化反应终点。在氧化反应过程中，体系中不断析出白色固体，即为化合物2。

所述氧化反应完成后，本发明优选将所得产物体系过滤，滤液蒸馏后可回收套用；滤饼用第一反应溶剂洗涤，之后在室温条件下真空干燥，得到白色粉末状固体产物，即为化合物2。

得到化合物2后，本发明将所述化合物2、酰氯化试剂和第二有机溶剂混合，进行酰氯化反应，得到化合物3，化学名称为2-(2-(1,3-二氧杂异吲哚啉-2-基)乙氧基)乙酰氯。在本发明中，所述酰氯化试剂优选为氯化亚砜、草酰氯或α,α,α-三氯甲苯，本发明优选根据酰氯化试剂的具体种类，选择相应的反应条件，下面分情况具体说明。

第一种情况：在本发明中，当所述酰氯化试剂为氯化亚砜时，所述氯化亚砜与化合物2的摩尔比优选为1～20:1。在本发明中，所述第二有机溶剂优选为氯化亚砜、1,2-二氯乙烷、二氯甲烷或甲苯；即氯化亚砜作为酰氯化试剂的同时，也可以作为第二有机溶剂。具体的，当采用氯化亚砜作为酰氯化试剂和第二有机溶剂时，所述氯化亚砜与化合物2的摩尔比优选为5～20:1；当采用氯化亚砜作为酰氯化试剂，采用上述其它种类的第二有机溶剂时，所述氯化亚砜与化合物2的摩尔比优选为1～5:1，具体可以为1:1、2:1、3:1、4:1或5:1，第二有机溶剂与化合物2的用量比优选为400～1000mL:100g。

在本发明中，所述酰氯化反应的温度优选为15℃到第二有机溶剂的回流温度，具体可以为室温到第二有机溶剂的回流温度；本发明优选通过TLC监控酰氯化反应终点。

所述酰氯化反应完成后，本发明优选将所得产物体系进行减压蒸馏，以去除体系中第二反应溶剂以及未反应的酰氯化试剂，得到淡黄色油状产物(即为化合物3)，无需进一步分离提纯直接用于下一步反应。

第二种情况：在本发明中，当所述酰氯化试剂为草酰氯时，所述草酰氯与化合物2的摩尔比优选为1～7:1，具体可以为1:1、2:1、3:1、4:1、5:1、6:1或7:1。在本发明中，所述第二有机溶剂优选为1,2-二氯乙烷、二氯甲烷、甲苯或氯苯，所述第二有机溶剂与化合物2的用量比优选为5mL:1g。

本发明优选将化合物2溶于第二有机溶剂中，得到化合物2溶液；在冰盐浴条件下，将草酰氯滴加至所述化合物2溶液中，加毕保温搅拌1h，之后升温进行反应。在本发明中，所述冰盐浴的温度优选为-20～0℃，具体可以为-20℃、-10℃或0℃；升温后进行反应的温度优选为室温～60℃，具体可以为室温、40℃、50℃或60℃；本发明优选通过TLC监控酰氯化反应终点。

所述酰氯化反应完成后，本发明优选蒸除体系中第二反应溶剂以及未反应的酰氯化试剂，得到淡黄色油状产物(即为化合物3)，无需进一步分离提纯直接用于下一步反应。

第三种情况：在本发明中，当所述酰氯化试剂为α,α,α-三氯甲苯时，所述酰氯化反应优选在氯化铁催化作用下进行，所述氯化铁优选为无水氯化铁；所述α,α,α-三氯甲苯与化合物2的摩尔比优选为1～3:1，具体可以为1:1、2:1或3:1；所述氯化铁与化合物2的摩尔比优选为0.1～5:100，具体可以为0.1:100、0.5:100、1:100、2:100或5:100。在本发明中，所述第二有机溶剂优选为甲苯或氯苯，所述第二有机溶剂与化合物2的用量比优选为6mL:1g。

本发明优选将化合物2、α,α,α-三氯甲苯、无水氯化铁与第二有机溶剂混合后进行酰氯化反应，所述酰氯化反应的温度优选为40℃到第二有机溶剂的回流温度，具体可以为40℃、50℃、60℃、70℃、80℃、90℃或第二有机溶剂的回流温度；反应至化合物2完全消耗或转化率不再提高结束，具体可以通过TLC监控酰氯化反应进程。

所述酰氯化反应完成后，本发明优选将所得产物体系进行减压精馏，以回收第二反应溶剂、未反应的酰氯化试剂及副产物苯甲酰氯，得到淡黄色油状产物(即为化合物3)，无需进一步分离提纯直接用于下一步反应。

得到化合物3后，本发明将所述化合物3、丙二酸单甲酯单钾盐、叔胺和第三有机溶剂混合，进行C-酰基化反应，得到氨氯地平中间体，化学名称为4-(2-(1,3-二氧杂异吲哚啉-2-基)乙氧基)-3-氧杂丁酸乙酯。在本发明中，所述丙二酸单甲酯单钾盐与化合物3的摩尔比优选为1～2:1；所述叔胺优选为三乙胺、三乙烯二胺、三正丙胺或三正丁胺，所述叔胺与化合物3的摩尔比优选为1～3:1，具体可以为1:1、2:1或3:1。在本发明中，所述第三有机溶剂优选为乙腈、丙酮、四氢呋喃(THF)或1,2-二氯乙烷；所述第三有机溶剂与化合物3的用量比优选为5.5mL:1g。

本发明优选将化合物3溶于部分第三有机溶剂，得到化合物3溶液；在冰盐浴(或冰水浴)条件下，将丙二酸单甲酯单钾盐、叔胺和剩余第三有机溶剂混合，向所得混合体系中滴加化合物3溶液，加毕撤去冰盐浴(或冰水浴)并升温进行C-酰基化反应。本发明对两部分第三有机溶剂的配比没有特殊限定，具体的，化合物3溶液的浓度优选为0.6～0.7g/mL。在本发明中，所述冰盐浴(或冰水浴)的温度优选为-10～0℃；所述C-酰基化反应的温度优选为10～30℃，具体可以为10℃、20℃或30℃；本发明优选通过TLC监控C-酰基化反应终点。

所述C-酰基化反应完成后，本发明优选将所得产物体系减压蒸馏，所得残余物与二氯甲烷、盐酸混合，所得有机层经洗涤后用无水硫酸钠干燥，过滤，将滤液蒸干，所得剩余物呈淡黄色粘稠油状，即为氨氯地平中间体。在本发明中，所述盐酸的浓度优选为5wt％；所述二氯甲烷和盐酸的体积比优选为2:1，本发明对所述二氯甲烷和盐酸的用量没有特殊限定，能够充分将目标产物萃取至二氯甲烷中即可。在本发明中，所述洗涤优选包括依次进行的盐酸洗、水洗和饱和食盐水洗；洗涤用盐酸的浓度优选为5wt％。

下面将结合本发明中的实施例，对本发明中的技术方案进行清楚、完整地描述。显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。

实施例1

2-(2-(1,3-二氧杂异吲哚啉-2-基)乙氧基)乙酸(化合物2)的合成，包括以下通用操作步骤：

在反应瓶中加入2-(2-(2-羟基乙氧基)乙基)异吲哚啉-1,3-二酮(化合物1)1mol、N-O自由基催化剂、金属盐催化剂、反应溶剂(反应瓶连接液封管)，并持续通入空气或氧气，在一定温度条件下进行反应；随着反应的进行，体系中不断析出白色固体，待完全反应(TLC监控反应终点)后，过滤，滤液蒸馏后回收套用；滤饼用反应溶剂洗涤，室温条件下真空干燥，得到白色粉末状固体产物。

产物结构表征：¹H-NMR(δ,300MHz,CDCl₃),3.83(t,2H,J＝6.0Hz),3.96(t,2H,J＝6.0Hz),4.07(s,2H),7.75-7.78(m,2H),7.85-7.88(m,2H),8.0-10.0(brs,1H),ESI^--MS:248[M-1]。

根据以上表征结果，证明产物为化合物2。

不同N-O自由基催化剂、金属盐催化剂、反应溶剂、氧化剂、温度条件下，所得结果见表1。

表1不同条件下由化合物1制备化合物2的结果

注：表1中N-O自由基催化剂的用量，以N-O自由基催化剂与化合物1的摩尔比值计；金属盐催化剂的用量，以金属盐催化剂与化合物1的摩尔比值计；rt表示室温，reflux表示溶剂回流温度，DCM表示二氯甲烷，DCE表示1,2-二氯乙烷，下同。

实施例2

氯化亚砜法合成2-(2-(1,3-二氧杂异吲哚啉-2-基)乙氧基)乙酰氯(化合物3)，包括以下通用操作步骤：

向三口瓶中加入100g的化合物2、一定量的酰氯化试剂(具体为氯化亚砜)及反应溶剂，搅拌溶解后在一定温度条件下进行反应，TLC检测反应终点，减压蒸除反应溶剂及未完全消耗的SOCl₂，得淡黄色油状产物，无需进一步分离提纯直接用于下一步反应。

不同反应温度、反应溶剂、反应时间以及氯化亚砜用量条件下，所得结果见表2。

表2不同条件下由化合物2经氯化亚砜法制备化合物3的结果

注：表2中当反应溶剂为氯化亚砜时，反应溶剂用量以及酰氯化试剂用量均以整个体系中氯化亚砜总量计，例如序号1中的反应溶剂为氯化亚砜，该体系中氯化亚砜的总体积为145mL，此时化合物2的物质的量与体系中氯化亚砜的总物质的量之比为1:5。

实施例3

草酰氯法合成2-(2-(1,3-二氧杂异吲哚啉-2-基)乙氧基)乙酰氯(化合物3)，包括以下通用操作步骤：

将100g的化合物2溶于500mL反应溶剂中，得到化合物2的溶液；在冰盐浴条件下，将草酰氯滴加至所述化合物2的溶液中，加毕保温搅拌1h，之后升温，在一定温度条件下搅拌进行反应，TLC检测反应终点，蒸除反应溶剂及未完全消耗的草酰氯，得到淡黄色油状产物，无需进一步分离提纯直接用于下一步反应。

不同温度、反应溶剂、反应时间以及草酰氯用量条件下，所得结果见表3。

表3不同条件下由化合物2经草酰氯法制备化合物3的结果

实施例4

α,α,α-三氯甲苯法合成2-(2-(1,3-二氧杂异吲哚啉-2-基)乙氧基)乙酰氯(化合物3)，包括以下通用操作步骤：

将100g的化合物2、一定量的α,α,α-三氯甲苯、一定量的无水氯化铁加入到600mL反应溶剂中，TLC检测反应进程，至原料完全消耗或转化率不再提高，减压精馏回收反应溶剂、过量的α,α,α-三氯甲苯及副产物苯甲酰氯，得到淡黄色油状产物，无需进一步分离提纯直接用于下一步反应。

不同反应温度、反应溶剂、无水氯化铁以及α,α,α-三氯甲苯用量条件下，所得结果见表4。

表4不同条件下由化合物2经α,α,α-三氯甲苯法制备化合物3的结果

注：表4中无水FeCl₃的用量，以无水FeCl₃与化合物2的摩尔比值计。

实施例5

4-(2-(1,3-二氧杂异吲哚啉-2-基)乙氧基)-3-氧杂丁酸乙酯(化合物4)的合成，包括以下通用操作步骤：

在冰盐浴(或冰水浴)条件下，向四口烧瓶中加入丙二酸单乙酯钾盐、反应溶剂400mL和叔胺，搅拌1h，之后滴加化合物3溶液(由100g的化合物3溶于150mL反应溶剂中配制得到)，加毕撤去冰盐浴(或冰水浴)并升温到一定温度后搅拌过夜，TLC检测反应终点，减压蒸馏回收反应溶剂，残余物用二氯甲烷400mL、5wt％稀盐酸200mL搅拌分液，有机层再依次用5wt％稀盐酸洗涤、水洗和饱和食盐水洗涤，之后经无水硫酸钠干燥，过滤，滤液蒸干，得到淡黄色粘稠油状产物。

产物结构表征：¹H-NMR(δ,300MHz,CDCl₃)7.90～7.82(m,2H),7.77～7.69(m,2H),4.16(s,2H),4.11(t,J＝6Hz,2H),3.98～3.89(t,J＝6Hz,2H),3.78(t,J＝6Hz,2H),3.47(s,2H),1.24(t,J＝6Hz,3H).¹³C-NMR(δ,75MHz,CDCl₃)201.43,168.22,166.93,134.04,132.03,123.38,75.38,68.47,61.37,45.83,37.18,14.09.ESI-MS:320[M+1]。

根据以上表征结构，证明产物为化合物4。

不同反应温度、反应溶剂、丙二酸单乙酯钾盐以及三乙胺用量条件下，所得结果见表5。

表5不同条件下由化合物3制备化合物4的结果

注：表5中温度区间，低温部分指冰盐浴(或冰水浴)的温度，高温部分指C-酰基化反应的温度，如序号1中的-10℃～10℃指在化合物3溶液滴加完毕前体系一直控制在-10℃，滴加完毕后，体系缓慢升温至10℃进行C-酰基化反应。

由以上实施例可知，本发明提供的方法至少具有以下优势：

1、与韩国专利KP2011006795中方法相比，本发明采用空气或氧气作为氧化剂，来源丰富，价格低廉甚至免费，并且几乎没有三废污染的问题，与次氯酸钠氧化法相比亦具有明显优势；

2、与美国专利US6562983中方法相比，本发明在丙二酸单乙酯钾盐和叔胺作用下，由化合物3直接制备得到化合物4，原料价格低廉，麦氏酸价格昂贵，单价是丙二酸单乙酯钾盐价格的2.5倍，且本发明的方法省去了利用无水乙醇回流反应的步骤，相应的减少了一套反应及后处理设备，也减少了后处理成本；

3、与中国专利CN107935912中方法相比，本发明采用化合物1作为起始原料，原料价格低廉，4-氯乙酰乙酸乙酯价格昂贵，远超过本发明中所用的化合物1及丙二酸单乙酯钾盐成本之和。

以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。

Claims (10)

1.一种氨氯地平中间体的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：

将化合物1、N-O自由基催化剂、金属盐催化剂和第一有机溶剂混合，在氧化剂作用下进行氧化反应，得到化合物2；所述氧化剂为空气或氧气；

将所述化合物2、酰氯化试剂和第二有机溶剂混合，进行酰氯化反应，得到化合物3；

将所述化合物3、丙二酸单甲酯单钾盐、叔胺和第三有机溶剂混合，进行C-酰基化反应，得到氨氯地平中间体；

所述化合物1具有式I所示结构，所述化合物2具有式II所示结构，所述化合物3具有式III所示结构，所述氨氯地平中间体具有式IV所示结构：

2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述N-O自由基催化剂为2,2,6,6-四甲基哌啶-1-氧自由基、4-羟基-2,2,6,6-四甲基哌啶-1-氧自由基、4-乙酰氨基-2,2,6,6-四甲基哌啶-1-氧自由基、4-苯甲酰基-2,2,6,6-四甲基哌啶-氧自由基或4-氧代-2,2,6,6-四甲基哌啶-1-氧自由基；所述N-O自由基催化剂与化合物1的摩尔比为0.2～5:100。

3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述金属盐催化剂为铁盐催化剂、亚铁盐催化剂或铜盐催化剂；所述金属盐催化剂与化合物1的摩尔比为0.2～10:100。

4.根据权利要求1～3任一项所述的制备方法，其特征在于，所述氧化反应的温度为15℃到第一有机溶剂的回流温度。

5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述酰氯化试剂为氯化亚砜、草酰氯或α,α,α-三氯甲苯。

6.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于，当所述酰氯化试剂为氯化亚砜时，所述氯化亚砜与化合物2的摩尔比为1～20:1，酰氯化反应的温度为15℃到第二有机溶剂的回流温度；

当所述酰氯化试剂为草酰氯时，所述草酰氯与化合物2的摩尔比为1～7:1，酰氯化反应的温度为-20～60℃；

当所述酰氯化试剂为α,α,α-三氯甲苯时，所述酰氯化反应在氯化铁催化作用下进行，所述α,α,α-三氯甲苯与化合物2的摩尔比为1～3:1，所述氯化铁与化合物2的摩尔比为0.1～5:100，所述酰氯化反应的温度为40℃到第二有机溶剂的回流温度。

7.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述丙二酸单甲酯单钾盐与化合物3的摩尔比为1～2:1。

8.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述叔胺为三乙胺、三乙烯二胺、三正丙胺或三正丁胺，所述叔胺与化合物3的摩尔比为1～3:1。

9.根据权利要求1、7或8所述的制备方法，其特征在于，所述C-酰基化反应的温度为10～30℃。

10.根据权利要求9所述的制备方法，其特征在于，所述C-酰基化反应完成后还包括：

将C-酰基化反应完成后所得产物体系减压蒸馏，所得残余物与二氯甲烷、盐酸混合，所得有机层经洗涤后用无水硫酸钠干燥，过滤，将滤液蒸干，所得剩余物为氨氯地平中间体。