CN111617193A

CN111617193A - 青龙止动颗粒

Info

Publication number: CN111617193A
Application number: CN202010465129.5A
Authority: CN
Inventors: 熊磊; 王纳; 秦冬冬; 吴忻晨; 王丁越; 解宇环; 赵毅
Original assignee: Yunnan University of Traditional Chinese Medicine TCM
Current assignee: Yunnan University of Traditional Chinese Medicine TCM
Priority date: 2020-05-28
Filing date: 2020-05-28
Publication date: 2020-09-04
Anticipated expiration: 2040-05-28
Also published as: CN111617193B

Abstract

本发明为青龙止动颗粒，提供了一种治疗小儿多发性抽动症的中药组合物，其原料药包括以下组合物：青阳参2‑20g，龙胆1‑10g，银柴胡2‑20g，白芍3‑30g，天麻3‑30g，钩藤3‑30g，石菖蒲2‑20g，山土瓜2‑20g，伸筋草2‑20g。用于治疗儿童TS和其他兴奋性运动障碍，疗效显著，在中医治疗实践中可有效地健脾化痰，平肝息风，安神益智，为大脑提供营养，发挥醒脑养神之功效，从而减轻抽动症状。

Description

青龙止动颗粒

技术领域

本申请涉及一种中药组合物，具体而言，涉及一种治疗小儿多发性抽动症的中药组合物。

背景技术

小儿多发性抽动症(TS)临床主要症状为运动肌快速抽动，如眨眼、撅嘴、蹙眉、点头、摇头、扭颈、耸肩、抬臂、踢腿、鼓腹等，喉肌抽动可表现为清嗓、怪叫，甚至秽语，还往往伴有脾气暴躁、精力不集中、孤独、抑郁、自卑等精神心理问题。目前在西医治疗TS中无专门的特效药物。中医药治疗TS与西药相比，表现出多层次、多靶点以及多环节的作用特点，可以调节患儿阴阳平衡和脏腑功能，全面改善患儿身体状况，其治疗TS具有独特优势。临床中虽然也有一些治疗抽动障碍疾病的中成药，但效果不十分明显，且中成药中的药味较多，不便于制备使用。经检索，下列申请公开了治疗多发性抽动症的药物组合物：CN201010116033，药味：天麻6-10；钩藤6-10；全蝎1-5；伸筋草6-10；CN03132507，白芍600g；天麻300g；石菖蒲400g；珍珠母600g；远志300g；《小儿多发性抽动症证治研究概况》：白芍；钩藤；天麻；珍珠母；全蝎；伸筋草；远志；石菖蒲。然而，经过在临床上的比较，上述组合物的功效并不明显。

青龙止动方是第六批全国老中医药专家学术经验继承工作指导老师熊磊教授临床效验方，该方由云南民族药青阳参、龙胆、银柴胡、白芍、山土瓜、天麻、钩藤、石菖蒲和伸筋草等九味中药组成。临床用于治疗儿童TS和其他兴奋性运动障碍，疗效显著，在中医治疗实践中可有效地健脾化痰，平肝息风，安神益智，为大脑提供营养，发挥醒脑养神之功效，从而减轻抽动症状。并且其在治疗TS的同时，兼改善患儿食欲、增强机体免疫力等，体现了治病求本，标本兼治的治疗理念，可有效缩短TS病程、预防TS复发。

发明内容

本发明提供了一种治疗小儿多发性抽动症的中药组合物，其原料药包括以下：青阳参2-20g，龙胆1-10g，银柴胡2-20g，白芍3-30g，天麻3-30g，钩藤3-30g，石菖蒲2-20g，山土瓜2-20g，伸筋草2-20g。

进一步的，提供了一种治疗小儿多发性抽动症的中药组合物，其原料药包括以下：青阳参5-15g，龙胆3-8g，银柴胡5-15g，白芍8-20g，天麻8-20g，钩藤8-20g，石菖蒲5-15g，山土瓜5-15g，伸筋草5-15g。

进一步的，提供了一种治疗小儿多发性抽动症的中药组合物，其原料药包括以下：青阳参9-11g，龙胆4-6g，银柴胡9-11g，白芍14-16g，天麻14-16g，钩藤14-16g，石菖蒲9-11g，山土瓜9-11g，伸筋草9-11g。

进一步的，提供了一种治疗小儿多发性抽动症的中药组合物，其原料药包括以下：青阳参10g，龙胆5g，银柴胡10g，白芍15g，天麻15g，钩藤15g，石菖蒲10g，山土瓜10g，伸筋草10g。

本中药组合物的配伍如下：青阳参镇惊凉肝，祛风止痉；龙胆草上清肝胆实火，下泻肝胆湿热，二者共为君药。银柴胡、白芍、山土瓜、天麻、钩藤息风止痉、益智安神，上述五药为臣，并助君药疏调肝气，健运脾胃。佐以石菖蒲刚芳香通窍、豁痰行滞；伸筋草祛风除湿，舒筋活络。诸药合用，共奏健脾化痰、平肝息风、安神益智之功。

各药味的功效如下：

(1)青阳参

青阳参镇惊凉肝、祛风止痉，善治惊厥。

惊厥是中枢神经系统功能紊乱的表现，与脑中的氨基酸代谢紊乱有关，脑中的GABA降低及Glu、Asp含量升高均可导致惊厥。研究发现青阳参皂苷可明显降低大鼠脑中氨基谷氨酸(Glu)和门冬氨酸(Asp)含量[1,2]。

裴印权[3]等用青阳参皂苷对小鼠听源性惊厥进行观察，发现青阳参皂苷能加强苯巴比妥钠和苯妥英钠的抗小鼠超强电休克惊厥效应，对小鼠回避性条件反射有抑制作用，对使硫酸亚铁引起的慢性癫痫型家兔有治疗作用，并能使其异常的大脑皮质电图恢复正常。

[1]李建一，赵天睿，南国华.青羊参对小鼠脑中几种氨基酸含量的影响[J].江西医学院学报，1985，3：3-7.

[2]李建一，赵天睿，南国华.青羊参对小鼠脑中几种氨基酸含量的影响[J].中国药理学通报，1987，3(3)：144—147.

[3]裴印权，曹龙光.青羊参的中枢药理作用研究[J].北京医学院学报，1981，3(13)：213.

(2)龙胆

龙胆大苦大寒，主骨间寒热，惊痫邪气。其性禀纯阴，大泻肝胆火邪。

龙胆草内含有的龙胆碱具有显著的抗惊厥作用[1]。研究表明龙胆碱对发育期大鼠反复惊厥后的海马神经元具有一定的抗凋亡作用，这一作用可能是龙胆碱发挥抗惊厥性脑损伤作用的机制之一[2]。龙胆碱还具有一定的镇静催眠作用。龙胆碱的镇静催眠作用可能是龙胆碱抗惊厥作用的基础。对脑内5-HT及GABA含量测定表明，龙胆碱高剂量组、低剂量组均可明显降低小鼠脑内GABA含量，可能是其镇静催眠作用的机制之一[3]。

[1]匡海学,吴高松,刘华,吴琼,王秋红,王知斌.龙胆苦苷和龙胆碱的生物转化和药理活性研究进展[J].天津中医药,2016,0(7):385-389.

[2]刘学伟,姚素媛,刘树民,姚丽.龙胆碱对反复高热惊厥大鼠血清IL-8、TNF-α和IFN-α水平的影响[J].中医药信息,2009,26(5):52-53.

[3]刘学伟,刘树民,柳长凤.龙胆碱镇静催眠作用及对小鼠脑内5-HT、GABA含量的影响[J].时珍国医国药,2012,23(2):394-396.

(3)银柴胡

银柴胡味甘性寒，功善疏肝解郁，兼治湿痹拘挛，《本草经读》云其：“邪气腹痛、小便不利及一切诸痛，皆气滞之病，其主之者，以苦平而泄其气也”。

Morikawa[1]等发现从银柴胡含有甾醇类、黄酮类、酚酸类等成分，除具有抗炎、抗过敏作用外,还具有良好的抗氧化、抗病毒、降血压等功效。

[1]MORIKA WA T,XIE HH,MATSUDA H,et al.Bioactive constituents fromChinese natural medicines.XVII.constituents with radical scavenging effectand newglucosyloxybenzyl 2-isobutylmalates from Gymnadenia conopsea[J].ChemPharm Bull,2006,54(4):506.

(4)白芍：

白芍功专入肝，敛肝、柔肝之气。善柔肝止痛，平抑肝阳。

现代研究表明白芍的提取物芍药苷对神经系统聚保护作用，主要表现在对M胆碱受体、钙离子通道、腺苷A1受体及核转录因子-κB(NF-κB)等的调节作用,芍药苷对纹状体及黑质多巴胺能神经细胞具有明显保护作用,并可改善实验动物运动迟缓等临床症状[1]。大脑缺氧缺血会使细胞内钠离子聚集,激活钠钾离子泵,最终导致钙离子超载,造成神经损伤,所以抑制钠离子通道可能是芍药苷保护神经系统的机制之一[2]。白芍总苷可以改善大脑中动脉阻塞大鼠SOD活性明显提高、MDA含量降低、皮质细胞凋亡数明显减少,可能通过抗自由基、减少细胞凋亡数对局灶性脑缺血神经元起到保护作用[3]。

[1]胡增峣,徐岚,闫蓉,黄晏,刘港,周文霞,张永祥.芍药苷作用于神经系统的研究进展[J].中国中药杂志,2013,38(3):297-301.

[2]游佳华,娄艳芳,张桂睿,姚建景,杨丽坤,杨静棉.中药白芍在帕金森领域的应用及临床研究进展[J].临床医药文献杂志(电子版),2016,3(16):3331-3331.

[3]吴华璞,祝晓光.白芍总苷对大鼠局灶性脑缺血的保护作用[J].中国药理学通报,2001,17(2):223-225.

(5)山土瓜

山土瓜味甘性平，入胃、大肠、肝、肺经，功能清肝利胆、生津利咽，有健脾助运化痰之效。

山土瓜为云南本土药材，常用于治疗小儿脾弱肝旺，血管神经性头痛，咽喉炎、胆囊炎、胆结石等症。

山土瓜为旋花科番薯属植物，又名红土瓜。《滇南本草》记载：“土瓜，味甜，性平，补脾，解胃热……红土瓜入脾、胃二经，得土之气，故有补脾之说。血入胃脘，大肠下血治效。”山土瓜可平抑肝火，健脾除湿。其现代药理作用相对不足，临证医家擅用其治疗脾胃疾病和小儿抽动症等。

(6)天麻

天麻辛平微温无毒，性升属阳，功专息风止痉、平抑肝阳、祛风通络。

现代研究表明天麻甲醇提取物可以对抗戊四氮引起的惊厥，可能是通过对羟苯甲醛对GABA-T的抑制作用和抗氧化作用而发挥天麻的抗惊厥作用[1]。天麻可以显著降低红藻氨酸引起的体外的脂质过氧化水平，并且显著减轻红藻氨酸引起的体外惊厥行为[2]。天麻提取物还可以显著抑制同侧脑皮层的脂质过氧化水平升高，增强同侧脑皮层线粒体的超氧化物岐化酶(SOD)活性，体外实验中还表现出剂量依赖的自由基清除作用[3]。

[1]Ha JH,Lee DU,Lee JT,et al.4-Hydroxybezaldebyde from Gastrodiaelata B1.is active in the antioxdation and GABA ergie neuromodulation of therat brain.J Ethnopharmaeol,2000,73(1-2):329-333.

[2]Hsieh CL,Chiang SY,Cheng KS,et al.Anticonvulsive and free radicalscavenging activities of Gastrodia elata BI.in kainic acid-trented rats.Am JChin Med,2001,29(2):331-341.

[3]Liu J,Mori A.Antioxidant and free radical scavenging activities ofGastrodia clara B1.and Uncaria rhynchophlla(Miq)Jacks.Neuropharmaeology,1992,31(12):87-98.

(7)钩藤

钩藤息风定惊、平肝清热。《本草汇言》：“钩藤，祛风化痰，定惊癎，安客忤，攻痘瘄之药也。”

钩藤作为临床中常用的抽动的药物，研究表明其提取物对中枢神经作用较为显著。徐淑梅等[1]以离体海马CA区锥体细胞诱发群峰电位PS的幅度为指标，观察钩藤对毛果芸香碱致痫大鼠海马脑片诱发场电位的影响，结果表明钩藤对中枢神经系统的突触传递过程有明显的抑制效应，具有抗癫痫作用。钩藤总碱有明显的神经传导阻滞、浸润麻醉和椎管内麻醉作用，并且其神经阻滞作用强、起效快、维持时间(90±15)min[2]。

[1]徐淑梅,何津岩,林来祥,郑开俊,仇晓菁.钩藤对致痫大鼠海马脑片诱发场电位的影响[J].中国应用生理学杂志,2001,17(3):259-261.

[2]张兴安，程多今，李复金.钩藤总碱与钩藤碱神经阻滞作用实验研究的初步报告[J].临床床麻醉学杂志，1999；15(1)：1-4.

(8)石菖蒲

石菖蒲豁痰开窍，化湿和胃，主霍乱转筋，癫痫，善通心脾痰湿。

唐洪梅等[1]研究发现石菖蒲可以治疗惊厥模型小鼠，石菖蒲挥发油、水提液均可以延长小鼠的惊厥潜伏期，即对小鼠有镇静的作用，而去油水煎液实验组惊厥潜伏期时间与正常对照组的时间基本相同，说明去油水煎液中不含有镇静作用的成分。而除石菖蒲水提液低剂量镇静作用不明显外，石菖蒲挥发油与水提液高中低剂量均能起到镇静作用。苗静琨等[2]探讨石菖蒲成分α-细辛醚对大鼠具有抗癫痫作用，石菖蒲α-细辛醚可能通过抑制GABAT活性以降低GABA分解代谢，上调GABAA受体表达以增强GABA介导的抑制功能，发挥抗癫痫作用。

[1]唐洪梅.石菖蒲对中枢神经系统的作用及机理研究[D].广州:广州中医药大学，2001.

[2]黄苗静琨,吴小玫,陈启雄,等.石菖蒲α-细辛醚对Lithium-piloearpine癫痫模型GABA系统的调控作用[J].中国药理学通报,2011,27(8):1067.

(9)伸筋草

伸筋草祛风除湿，舒筋活络。用于治风痹筋骨不舒、消除水肿等。

伸筋草常用于治疗屈伸不利、风湿痹症和跌打损伤等疾病。研究发现伸筋草可以影响中枢神经系统药物作用及抑制乙酰胆碱酯酶活性等[1]。

张百舜[2]研究发现伸筋草能显著延长戊巴比妥钠催眠小鼠的睡眠时间，具有一定的中枢神经抑制作用。伸筋草生物碱显著抑制关节炎大鼠关节肿胀，改善大鼠踝关节滑膜病变。

[1]叶盛英,杨本明,杜欣,et al.An Overview on Lycopodium clavatum％中药伸筋草研究概况[J].药学实践杂志,2009,027(001):18-20,30.

[2]张百舜，南继虹.伸筋草对中枢神经系统药物作用的影响[J].中药材，1991，14(11)：38-39.

本发明组合物的提取方法包括如下步骤：按比例称取各原料药，粉碎，混合，按照与水重量比1:5-10，优选1：8，煎煮两次，每次2小时，浓缩，干燥，粉碎即得提取物。

本发明组合物的制备方法是：

将所述的提取物通过常规的制备方法制备成药学上可接受的制剂。

所述的制剂选自片剂、胶囊剂、丸剂、滴丸剂、颗粒剂、散剂。

具体的，提供以下青龙止动颗粒：

1.青龙止动颗粒制备

(1)处方

(2)制备

上述九味药材，加水煎煮两次，每次2小时，浓缩，干燥，粉碎，加蔗糖、糊精等辅料混匀，制成颗粒，干燥，制成60g。

2.青龙止动颗粒标准

青龙止动颗粒标准

(1)含量测定

采用高效液相色谱法测定青龙止动颗粒中君药龙胆的有效成分龙胆苦苷(C₁₆H₂₀O₉)，本品每袋含龙胆以龙胆苦苷(C₁₆H₂₀O₉)计不得少于5mg。

(2)鉴别

采用薄层色谱法对处方中青阳参、白芍、天麻、石菖蒲、伸筋草等进行鉴别试验考察。

附图说明

图1:根据耶鲁大学全球抽搐严重程度量表的青龙止动方治疗前后比较

图2:根据中医证候评分量表的青龙止动方治疗前后比较

具体实施方式

实施例1临床试验

青龙止动方是第六批全国老中医药专家学术经验继承工作指导老师熊磊教授临床效验方，该方云南民族药青阳参、龙胆、银柴胡、白芍、山土瓜、天麻、钩藤、石菖蒲和伸筋草等九味中药组成。临床上应用于治疗儿童TS和其他兴奋性运动障碍。我们从2019年4月到2020年1月，共收治了32例TS患者，其中男孩25例，女孩7例，分别用耶鲁综合抽动严重程度量表(YGTSS)和中医证候评分量表，对其做了评估，并用青龙止动方连续治疗8周，每付药分2天，每天服用3次。8周后，TS患儿的耶鲁综合抽动严重程度量表评分(图1)和中医证候评分(图2)均发生显著降低，证明其抽动症状得到了显著改善。依据中医证候评分量表，我们发现青龙止动颗粒可显著改善患者的纳差、偏食、便秘等症状，并且患者的舌苔厚腻程度减轻，以及烦躁易怒等情绪得到明显缓解，睡眠质量也得到了提升。

耶鲁大学全球抽搐严重程度量表(YGTSS)

中医证候评分量表

症状体征分级	-	+	++	+++
					主症	0分	2分	5分	8分
运动性抽动	无	总分＜10分	总分＞＝10，＜20分	＞＝20分
					发声性制动	无	总分＜10分	总分＞＝10，＜20分	＞＝20分
次症	计0分	计2分
					面色萎黄	无	有
神疲乏力	无	有
					烦躁易怒	无	有
注意力不集中	无	有
					食欲不振	无	有
夜卧不安	无	有
					大便滤结	无	有
小便清长	无	有
					舌淡苔白腻	无	有
脉沉弦无力	无	有

实施例2

青龙止动颗粒制备

(1)处方

(2)制备

上述九味药材粉碎，加水煎煮两次，每次2小时，浓缩，干燥，粉碎，加蔗糖、糊精混匀，制成颗粒，干燥，制成。

实施例3

青龙止动片剂制备

(1)处方

(2)制备

上述九味药材粉碎，加水煎煮两次，每次2小时，浓缩，干燥，粉碎，加蔗糖、糊精混匀，制成颗粒，干燥，压片，即得。

Claims

1.一种治疗小儿多发性抽动症的中药组合物，其原料药包括：青阳参2-20g，龙胆1-10g，银柴胡2-20g，白芍3-30g，天麻3-30g，钩藤3-30g，石菖蒲2-20g，山土瓜2-20g，伸筋草2-20g。

2.权利要求1所述的治疗小儿多发性抽动症的中药组合物，其原料药包括：青阳参5-15g，龙胆3-8g，银柴胡5-15g，白芍8-20g，天麻8-20g，钩藤8-20g，石菖蒲5-15g，山土瓜5-15g，伸筋草5-15g。

3.权利要求1所述的治疗小儿多发性抽动症的中药组合物，其原料药包括：青阳参9-11g，龙胆4-6g，银柴胡9-11g，白芍14-16g，天麻14-16g，钩藤14-16g，石菖蒲9-11g，山土瓜9-11g，伸筋草9-11g。

4.权利要求1所述的治疗小儿多发性抽动症的中药组合物，其原料药包括：青阳参10g，龙胆5g，银柴胡10g，白芍15g，天麻15g，钩藤15g，石菖蒲10g，山土瓜10g，伸筋草10g。

5.一种治疗小儿多发性抽动症的中药组合物，其原料药由下列中药组成：青阳参10g，龙胆5g，银柴胡10g，白芍15g，天麻15g，钩藤15g，石菖蒲10g，山土瓜10g，伸筋草10g。

6.权利要求1-5任一项所述的组合物的提取方法，包括如下步骤：按比例称取各原料药，粉碎，混合，按照与水重量比1:5-10，优选1：8，煎煮两次，每次2小时，浓缩，干燥，粉碎即得提取物。

7.权利要求1-5任一项所述的组合物的制备方法，包括如下步骤：将权利要求6所述的提取物通过常规的制备方法制备成药学上可接受的制剂。

8.权利要求1-5任一项所述的组合物的制备方法，其中所述的制剂选自片剂、胶囊剂、丸剂、滴丸剂、颗粒剂、散剂。

9.一种青龙止动颗粒，其制备方法包括如下步骤：

(1)处方

(2)制备

10.权利要求9所述的青龙止动颗粒在制备治疗小儿多发性抽动症药物中的应用。