CN111588863A - 一种sumo化修饰的多肽或小分子蛋白靶向释药载体 - Google Patents

一种sumo化修饰的多肽或小分子蛋白靶向释药载体 Download PDF

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Abstract

本发明公开一种SUMO化修饰的多肽或小分子蛋白靶向释药载体，由能够被SUMO化修饰的小分子蛋白或多肽及SUMO化修饰结构构成，能够被SUMO化修饰的小分子蛋白或多肽和药物分子偶联，小分子蛋白或多肽再进一步SUMO化修饰后构成靶向药物，可以实现肿瘤组织细胞内定位和分布，并且可以避免在细胞内过早被组织蛋白酶降解，具有很好的靶向性和稳定性，最终在肿瘤组织中高效表达的SENP1作用下解离SUMO亚基，去SUMO化的小分子蛋白或多肽很快被组织蛋白酶降解，而完成释药。

Description

一种SUMO化修饰的多肽或小分子蛋白靶向释药载体
技术领域
本发明涉及释药载体技术领域，具体涉及一种SUMO化修饰的多肽或小分子蛋白靶向释药载体。
背景技术
在新型药物传输系统研究中，提高药物对肿瘤治疗的选择性，已成为抗肿瘤药物研究的一个活跃课题。近年来，肿瘤的药物靶向治疗研究取得了很大进展。用载体将抗癌药运送到肿瘤组织(靶区)，使之形成一个高于正常组织的药物浓度，并延缓药物在肿瘤组织中的释放，大大地提高了药物的疗效，减低了毒副作用。
国内外对药物载体及药物缓释制剂开展了广泛的研究。常见的药物载体有O/W乳状液、聚合物粒子、脂质体或纳米粒子等。然而，将O/W乳状液作为药物载体存在不稳定的问题；聚合物粒子虽然由于粒子小可穿越生物膜屏障到达人体的特定部位，但毒副作用大；脂质体作为药物载体有较好的生物相容性和靶向性，但热力学不稳定，粒径较大，易被单核吞噬细胞系统所吸收；纳米粒子(NP)可采用特殊材料或表面修饰达到靶向目的，有利于难溶性药物的吸收和提高药物的生物利用度，稳定性好，也是目前国内外实现肿瘤靶向治疗的研究热点，但是其主要还是依赖网状内皮细胞吞噬、机械性滤阻来实现靶向给药目的，特异性并不高，而且存在潜在的聚积风险。
多肽和小分子蛋白分子结构简单、种类繁多、易于改进、性质相对稳定，是靶向药物载体的理想构造单元，多肽和小分子蛋白作为药物、基因的载体材料，因其特殊的结构、生物相容性以及靶向穿透性，而备受研究者的关注。多肽或小分子蛋白作为靶向药物载体具有转运效率高、毒性低，对所载物质的大小无限制，不引起炎症反应等优点，但是多肽或小分子蛋白类载体本身是蛋白酶的底物，在组织细胞内很容易经蛋白酶体途径降解，从而局限了其在药物转运领域的应用。
发明内容
本发明的目的是提供一种SUMO化修饰的多肽或小分子蛋白靶向释药载体，以解决现有技术的不足。
本发明采用以下技术方案：
一种SUMO化修饰的多肽或小分子蛋白靶向释药载体，由能够被SUMO化修饰的小分子蛋白或多肽及SUMO化修饰结构构成，
能够被SUMO化修饰的小分子蛋白或多肽和药物分子偶联，小分子蛋白或多肽再进一步SUMO化修饰后构成靶向药物，实现肿瘤组织细胞内定位和分布，并且避免在细胞内过早被组织蛋白酶降解，最终在肿瘤组织高效表达的SENP1作用下解离SUMO亚基，去SUMO化的小分子蛋白或多肽很快被组织蛋白酶降解，而完成释药。
进一步地，能够被SUMO化修饰的小分子蛋白或多肽包括RanGAP1、RanBP2、HIPK2、Daxx、CaMK、SF-1、AIRE、CREB、SP100、IkBα、HIF1α、P53、C-Jun小分子蛋白或其部分序列。
进一步地，能够被SUMO化修饰的小分子蛋白或多肽和药物分子共价偶联。
进一步地，能够被SUMO化修饰的小分子蛋白或多肽的氨基酸残基和药物分子通过共价偶联形成酯键/酰胺键。
进一步地，在适宜的反应体系中，由激活酶E1、接合酶E2或激活酶E1、接合酶E2、连接酶E3把SUMO蛋白转移到所选小分子蛋白或多肽底物上，最终将SUMO通过异肽键偶联到小分子蛋白或多肽底物的赖氨酸残基上，完成SUMO化修饰。
进一步地，SUMO蛋白包括SUMO-1、SUMO-2、SUMO-3、SUMO-4。
本发明的有益效果：
1.肿瘤缺氧条件下的增殖，有赖于HIF1α对血管内皮生长因子(VEGF)的调控，而HIF1α稳定与活性，依赖SENP1在缺氧条件下的高表达。肿瘤组织中高浓度的SENP1，可以高效进行SUMO化修饰的多肽或小分子蛋白靶向释药载体的去SUMO化，从而实现药物在肿瘤组织中的靶向释放。
2.SUMO化修饰决定了底物多肽或小分子蛋白靶向释药载体在肿瘤组织细胞内的定位、分布和稳定性，并在协同蛋白泛素化降解等方面发挥着重要作用，赋予药物靶向性和稳定性特征。
3.利用人体肿瘤组织内高效表达的蛋白酶SENP1，实现去SUMO化，多肽或小分子蛋白经蛋白酶体途径降解，实现多肽或小分子蛋白靶向释药载体定向释药，靶向性高、释药平稳。
附图说明
图1为实施例2SDS-PAGE电泳图。
图2为实施例3药物释放过程(系列1：SUMO1Ran GAP1-C2Fu-O-G在正常肝细胞中的释放过程，系列2：SUMO1…Ran GAP1-C2…Fu-O-G在癌细胞SMMC7721中的释放过程，系列3：Ran GAP1-C2…Fu-O-G在正常肝细胞中的释放过程，系列4：Ran GAP1-C2…Fu-O-G在癌细胞SMMC7721中的释放过程)。
图3为实施例3药物肿瘤抑制结果(系列1：SUMO1Ran GAP1-C2Fu-O-G对癌细胞SMMC7721的抑制，系列2：Ran GAP1-C2…Fu-O-G对癌细胞SMMC7721的抑制)。
具体实施方式
下面结合实施例和附图对本发明做更进一步地解释。下列实施例仅用于说明本发明，但并不用来限定本发明的实施范围。
类泛素化(SUMO)修饰是一种蛋白质翻译后的修饰过程，参与多种生物学过程调控，通过SUMO蛋白与底物共价连接而调节靶蛋白的定位和功能。类泛素特异性蛋白酶(SENP)是主要的去SUMO化酶，可以将SUMO蛋白从其靶蛋白上去除。
肿瘤的生长过程中会出现缺氧的情况，此时血管内皮生长因子(VEGF)分泌会增加，接受到此信息后周围血管于是向肿瘤方向集中生成，进而使获得了大量养分的肿瘤细胞得以继续增殖。VEGF的表达则受到缺氧诱导因子1α(HIF 1α)的调控，HIF 1α是调节肿瘤血管生成的一个关键分子，而SENP1可增加HIF 1α的转录活性和稳定性，在低氧应答反应中扮演关键的角色，SENP1蛋白酶调控着整个缺氧应答过程，SENP1在肿瘤细胞缺氧条件下表现出高表达。
多肽或小分子蛋白类载体本身是蛋白酶的底物，在组织细胞内很容易经蛋白酶体途径降解，而本发明SUMO化修饰的多肽或小分子蛋白靶向释药载体，经SUMO化修饰后，可以避免其在细胞内过早地被组织蛋白酶降解，稳定性得到提高、半衰期延长，并且SUMO化修饰后，可以实现载体在肿瘤组织细胞内的定位和定向分布。利用缺氧条件下肿瘤组织中高浓度的SENP1，可以高效进行SUMO化修饰的多肽或小分子蛋白靶向释药载体的去SUMO化，多肽或小分子蛋白经蛋白酶体途径降解，从而实现药物在肿瘤组织中的靶向释放。
一种SUMO化修饰的多肽或小分子蛋白靶向释药载体，由能够被SUMO化修饰的小分子蛋白或多肽及SUMO化修饰结构构成。
能够被SUMO化修饰的小分子蛋白或多肽包括RanGAP1、RanBP2、HIPK2、Daxx、CaMK、SF-1、AIRE、CREB、SP100、IkBα、HIF1α、P53、C-Jun等小分子蛋白或其部分序列，但不限于此。
能够被SUMO化修饰的小分子蛋白或多肽的氨基酸残基和药物分子通过共价偶联形成酯键/酰胺键，小分子蛋白或多肽再进一步SUMO化修饰后构成靶向药物。SUMO化修饰具体如下：在适宜的反应体系中，由激活酶E1、接合酶E2或激活酶E1、接合酶E2、连接酶E3把SUMO蛋白转移到所选小分子蛋白或多肽底物上，最终将SUMO通过异肽键偶联到小分子蛋白或多肽底物的赖氨酸残基上，完成SUMO化修饰。SUMO蛋白包括SUMO-1、SUMO-2、SUMO-3、SUMO-4。
能够与释药载体小分子蛋白或多肽的氨基酸残基共价偶联结合(跟氨基酸的氨基/羧基形成酯键/酰胺键)药物分子都可以，比如核酸、糖苷、多糖等多羟基化合物。
所构成的靶向药物可以实现肿瘤组织细胞内定位和分布，并且可以避免在细胞内过早被组织蛋白酶降解，具有很好的靶向性和稳定性。药物被肿瘤组织细胞吸收后，在肿瘤组织高效表达的SENP1作用下解离SUMO亚基，去SUMO化的小分子蛋白或多肽载体很快被组织蛋白酶降解，而完成释药。
实施例1
筛选合适的多肽释药载体通过共价偶联药物分子
具体实施过程以小分子蛋白Ran GAP1的部分片段Ran GAP1-C2偶联氟糖啶(Fu-O-G)为例构建靶向药物。药物分子与释药载体的氨基酸残基通过共价偶联，构成靶向药物。
Ran GAP1-C2、二环己基碳二亚胺(DCC)、4-二甲氨基吡啶(DMAP)、FU-O-G摩尔比为1:2:1:2，Ran GAP1-C2的浓度为2mmol/mL。采用分批投料，先将Ran GAP1-C2溶于二甲基亚砜(DMSO)，再加入DCC和DMAP在室温下活化反应1h，再加入FU-O-G，室温下反应24h。
反应液离心，上清液用等量乙醚萃取1次，再用等量乙酸乙酯萃取1次，萃余物加水溶解，冷却至4℃，离心，上清液冷冻干燥，产物备用。
取产物200ug于西林瓶中，加1ml的6mol/L的HCl，并加入10mg苯酚，密封，100℃水解3h，再用5mol/L的NaOH中和至中性，采用HPLC法测定5-氟脲嘧啶含量，计算Fu-O-G与RanGAP1-C2偶联摩尔比为1.5:1。
实施例2
多肽释药载体的SUMO化修饰
具体实施过程以小分子蛋白Ran GAP1的部分片段Ran GAP1-C2为例说明SUMO化修饰的多肽释药载体的构建方法。
SUMO化修饰体系：50mmol/L Tris-HCl(pH 7.5)、2.5mmol/L MgCl2、0.1mmol/LDTT、5mmol/L ATP、9.375ng/uL E1(激活酶E1)、25ng/uL E2(接合酶E2)、187.5ng/uLSUMO1、25ng/uL Ran GAP1-C2Fu-O-G(实施例1制备)。
Ran GAPl-C2的SUMO化修饰反应：按上述SUMO化修饰体系，在反应缓冲液(50mmol/L Tris-HCl(pH 7.5)、2.5mmol/L MgCl2、0.1mmol/L DTT、5mmol/L ATP)中按反应体系量加入AOS1/UBA2(激活酶E1)、UBC9(接合酶E2)和Ran GAP1-C2…Fu-O-G，SUMO修饰组加入SUMO1蛋白而对照组不加SUMO1蛋白。混匀之后在37℃下温育2h进行反应，反应结束后加入SDS样品缓冲液终止反应，进行SDS-PAGE电泳分析，结果如图1。
实施例3
药物的释放过程和抗肿瘤活性
药物：Ran GAP1-C2偶联Fu-O-G：Ran GAP1-C2Fu-O-G(实施例1制备)
SUMO化修饰的多肽释药载体：SUMO1…Ran GAP1-C2…Fu-O-G(实施例2制备)
人癌细胞株SMMC7721、正常肝细胞分别悬浮于含10wt％胎牛血清的PRMI-1 640培养液中培养，置37℃，5％CO2，饱和湿度培养箱中生长至细胞旺盛，细胞计数器计数，台盼蓝拒染法测定活细胞大于95％。经胰酶消化，制成细胞悬液，浓度为1×105个/ml。
将细胞悬液均匀接种于96孔培养板中，100ul/孔，给药组分别加入折合Fu-O-G浓度200ug/ml的药物100ul，设4个平行孔，设细胞对照组、培养基空白组，培养12h、24h、48h、72h、96h，各孔分别加入20ul的MTT温育4h后，小心分出培养基，培养基HPLC法测5-氟脲嘧啶含量；各孔加入100ul DMSO，水平振荡数次，使紫色结晶全部溶解，用酶标仪在570nm波长处测定OD值，按下列公式计算：肿瘤生长抑制率＝(1-实验组OD值/对照组OD值)×100％。
如图2所示，药物释放过程表明，SUMO化后，药物在肿瘤细胞中释放远高于正常细胞，靶向性很高；并且药物持续释放、释药平稳，药物稳定性也更高。
如图3所示，药物肿瘤抑制结果显示，SUMO化后，随着药物在肿瘤细胞中持续释放，药物抗肿瘤活性持续增强，药效持久。

Claims (6)

1.一种SUMO化修饰的多肽或小分子蛋白靶向释药载体，其特征在于，由能够被SUMO化修饰的小分子蛋白或多肽及SUMO化修饰结构构成，
能够被SUMO化修饰的小分子蛋白或多肽和药物分子偶联，小分子蛋白或多肽再进一步SUMO化修饰后构成靶向药物，实现肿瘤组织细胞内定位和分布，并且避免在细胞内过早被组织蛋白酶降解，最终在肿瘤组织高效表达的SENP1作用下解离SUMO亚基，去SUMO化的小分子蛋白或多肽很快被组织蛋白酶降解，而完成释药。
2.根据权利要求1所述的SUMO化修饰的多肽或小分子蛋白靶向释药载体，其特征在于，能够被SUMO化修饰的小分子蛋白或多肽包括RanGAP1、RanBP2、HIPK2、Daxx、CaMK、SF-1、AIRE、CREB、SP100、IkBα、HIF1α、P53、C-Jun小分子蛋白或其部分序列。
3.根据权利要求1所述的SUMO化修饰的多肽或小分子蛋白靶向释药载体，其特征在于，能够被SUMO化修饰的小分子蛋白或多肽和药物分子共价偶联。
4.根据权利要求3所述的SUMO化修饰的多肽或小分子蛋白靶向释药载体，其特征在于，能够被SUMO化修饰的小分子蛋白或多肽的氨基酸残基和药物分子通过共价偶联形成酯键/酰胺键。
5.根据权利要求1所述的SUMO化修饰的多肽或小分子蛋白靶向释药载体，其特征在于，在适宜的反应体系中，由激活酶E1、接合酶E2或激活酶E1、接合酶E2、连接酶E3把SUMO蛋白转移到所选小分子蛋白或多肽底物上，最终将SUMO通过异肽键偶联到小分子蛋白或多肽底物的赖氨酸残基上，完成SUMO化修饰。
6.根据权利要求5所述的SUMO化修饰的多肽或小分子蛋白靶向释药载体，其特征在于，SUMO蛋白包括SUMO-1、SUMO-2、SUMO-3、SUMO-4。
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Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20040067497A1 (en) * 2002-10-08 2004-04-08 Dangsheng Li Transcription-based assay for identification of post-translational modification and its application in proteomics
WO2004031243A1 (ja) * 2002-10-01 2004-04-15 Kumamoto Technology & Industry Foundation タンパク質ポリマー及びその製造方法
CN103805621A (zh) * 2013-12-21 2014-05-21 中国人民解放军军事医学科学院军事兽医研究所 靶向性抗肿瘤融合蛋白质lpo的新型制备工艺

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2004031243A1 (ja) * 2002-10-01 2004-04-15 Kumamoto Technology & Industry Foundation タンパク質ポリマー及びその製造方法
US20040067497A1 (en) * 2002-10-08 2004-04-08 Dangsheng Li Transcription-based assay for identification of post-translational modification and its application in proteomics
CN103805621A (zh) * 2013-12-21 2014-05-21 中国人民解放军军事医学科学院军事兽医研究所 靶向性抗肿瘤融合蛋白质lpo的新型制备工艺

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
YASUHIRO UCHIMURA等: ""Generation of SUMO-1 modi¢ed proteins in E. coli : towards understanding the biochemistry/structural biology of the SUMO-1 pathway"", 《FEBS LETTERS》, pages 85 - 90 *
许永青等: "小泛素相关修饰物SUM的研究进展", pages 934 - 936 *

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