CN111588790A - 一种改善妇科生殖内分泌疾病的中药复方药物及其制备方法 - Google Patents

一种改善妇科生殖内分泌疾病的中药复方药物及其制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明属中药领域，涉及一种改善妇科生殖内分泌疾病的复方药物。本复方药物由有效成分与药物辅料制成，所述有效成分是由原料药升麻、党参、柴胡、赤芍、白芍、生黄芪、丹参、川芎、丹皮、葛根、香附、延胡、川楝子、菟丝子、仙灵脾、川断或杜仲、菖蒲、枳壳组成，本复方药物制成颗粒剂，经动物实验证实，本复方药物能改善小鼠子宫内膜厚度、腺体发育情况，提高其子宫内膜容受性，调节HPO轴，适用于改善子宫内膜容受性低下导致的妇科疾病，如复发性流产、不孕症等。本复方药物能避免中药汤剂服用前临时煎煮及易变质的不便，方便患者的需求。

Description

一种改善妇科生殖内分泌疾病的中药复方药物及其制备方法
技术领域
本发明属于中药制药技术领域，具体涉及一种改善妇科生殖内分泌疾病的中药复方药物及其制备方法，该中药复方药物适用于改善子宫内膜容受性低下导致的妇科疾病，如复发性流产、不孕症等。
背景技术
现有技术公开了21世纪人类对健康尤其是生殖健康的需求不断提高，生殖健康日益成为国际关注的热点。据统计，一个正常育龄妇女在一次月经周期中成功妊娠的几率只有30％左右，虽然全球人口数量仍在急剧增加，并且到2050年有望突破90亿，但因不孕症而无法生育的夫妇仍将占到15％。目前，西医对于妇科生殖内分泌疾病如复发性流产、不孕症等的治疗常采用性激素或促性腺激素等药物，临床研究表明，长期的激素治疗、不当的激素剂量均可带来一系列并发症，如卵巢囊肿、子宫异常出血、心肝肾功能不全、水钠潴留等。同时，西医治疗药物缺乏对女性自身生殖系统整体的改善作用，基于中医；肾主生殖，故助孕、调经首当补肾；脾为后天之本，脾肾互相资助，相互促进，且肝藏血，肾藏精，精能生血，血能化精，“肝肾同源”之说，治疗能较好调理机体内环境，从而能改善卵巢和子宫的发育。
基于目前的中药治疗多局限于补肾，预防或治疗效果不甚满意的现状，本申请的发明人拟提供一种以补肾为主，辅以疏肝、健脾、活血的中药复方制剂，具体涉及一种改善妇科生殖内分泌疾病的中药复方药物及其制备方法，该中药复方药物适用于改善子宫内膜容受性低下导致的妇科疾病，如复发性流产、不孕症等，其疗效更优。
发明内容
本发明目的是提供一种以补肾为主，辅以疏肝、健脾、活血的中药复方制剂，具体涉及一种改善妇科生殖内分泌疾病的中药复方药物及其制备方法，该中药复方药物适用于改善子宫内膜容受性低下导致的妇科疾病，如复发性流产、不孕症等，其疗效更优。
本发明的中药复方药物，又称中药方剂容受方(益气补肾疏肝活血方)综合了补肾助阳法、疏肝理气法、活血化瘀法，可提高卵巢和子宫微环境，改善卵巢功能、促进排卵，维持正常激素水平。经研究证实，该中药复方药物不仅减缓西药带来的不良反应，还弥补目前临床上诸多中药方的有限作用，为规范中药方剂以治疗多种妇科疾病提供了可能，也为临床妇科疾病治疗的中药使用提供了便利、保证了安全性。
本发明所涉及的中药复方制剂，其中采用的中药药材质量均应符合中国药典2005年版一部相应药材项下各有关规定，本复方由升麻9-12g、党参9-12g、柴胡9-12g、赤芍9-12g、白芍9-12g、生黄芪15-30g、丹参15-30g、川芎10-12g、丹皮10-12g、葛根10-12g、香附9-12g、延胡9-12g、川楝子9-12g、菟丝子10-12g、仙灵脾10-12g、川断或杜仲10-12g、菖蒲10-12g、枳壳9-12g制成。
所述各单药的主要有效成分如表1所示。
表1容受方(益气补肾疏肝活血方)主要成分表
Figure BDA0002464567590000021
Figure BDA0002464567590000031
本发明的中药复方其方解：肾是生殖发育的物质基础，冲为血海，肾主胞胎，助孕首当补肾。方中菟丝子、仙灵脾、杜仲为君药，菟丝子味辛、甘，性微温，归肝肾脾经，为平补肾阴肾阳之要药。气和性缓，能浮能沉，可补肾益精，养肝明目，健脾固胎。张锡纯特尊菟丝子为主药，言其“大能补肾，肾旺自能荫胎也”“于千百味药中得一最善流产之药，乃菟丝子是也”；仙灵脾味辛、温，归肝、肾经，有坚筋骨、益精气、补肾壮阳；杜仲味甘温，归肝肾经，补肝肾，强筋骨。脾为后天之本，肾为先天之本，脾之健运，化生精微，须借助肾阳的推动，脾肾互相资助，相互促进，配伍黄芪、党参益气健脾为臣药；肝藏血，肾藏精，精能生血，血能化精，故有“肝肾同源”之说，配伍柴胡、香附、延胡、川楝子、枳壳疏肝理气亦为臣药；丹参、香附、川芎、赤芍、白芍、丹皮活血养血为佐药，古人有“丹参一味，功同四物”之说，丹参有“补冲脉之血”，“补任脉之血”之功，也是一味益冲任之活血药，白芍养血和营，赤芍、丹皮活血凉血，与辛温之香附、川芎相配，补血不滞血，和血不伤血；以升麻、葛根配伍柴胡升阳举陷为使药，《本草纲目》曰：“升麻引阳明清气上行，柴胡引少阳之气上行，此乃禀赋虚弱，元气虚馁，及劳役饥饱，生冷内伤，脾胃引经最药也”，菖蒲化湿祛浊，豁痰开窍，化无形之痰，亦为使药。诸药合用，补肾填髓，健脾益气，疏肝活血，肾脾肝同治，冲任调和，精血充盛，共奏助孕之效。子宫对胚胎植入呈容受状态主要是由卵巢分泌的雌孕激素所调控，子宫内膜容受性低下的主要病机在于肾气不足，胞脉不畅。容受方(益气补肾疏肝活血方)可综合补肾活血法、补肾健脾法、温肾暖宫法、疏肝解郁法等改善子宫微环境。
本发明复方药物制剂通过下述方法和步骤制备：
称取一定重量的原料洗净，加入原料总量6-8倍的蒸馏水，浸泡5-6小时，武火煮沸后，改用文火煎煮3-4小时，分离煎出液；第二次加入4-6倍的蒸馏水，武火煮沸后，改用文火煎煮2-3小时，分离煎出液；第三次加入2-3倍的蒸馏水，武火煮沸后，改用文火煎煮1-2小时，分离煎出液；将三次煎出液合并，过滤，浓缩至相对密度为1.30-1.35g/ml的浸膏。向浸膏中以1:1的比例加入糊精，混合均匀，制成颗粒。
本发明的复方药物进行了动物实验，结果显示：
本发明的一个实施例中，本复方制剂对小鼠子宫内膜形态学的影响试验结果显示，小鼠子宫内膜厚度随药物剂量呈增加趋势，随着药物浓度增加，小鼠子宫内膜腺腔较对照组相比含较多分泌物，上皮出现空泡和分裂相，基质变得疏松水肿，呈分泌期改变，提示小鼠子宫内膜形态得到改善，呈容受良好状态。
本发明的另一个实施例中，本复方制剂对小鼠子宫内膜容受性的影响试验结果表明，一氧化氮合酶(NOS)的表达随药物剂量逐渐增加，雌激素受体(ER)和孕激素受体(PR)的表达随药物剂量逐渐下降，内膜容受性标志整合素αvβ3的表达随药物浓度呈增加趋势，表明子宫内膜容受性得到提高。
本发明的另一个实施例中，本复方制剂对小鼠下丘脑-垂体-性腺(HPO)轴的影响试验结果表明雌激素(E2)和孕激素(P)均在中剂量组表达较高，卵泡刺激素(FSH)随药物浓度逐渐增高，黄体生成素(LH)随之逐渐下降，雄激素(T)亦呈下降趋势，表明所述的容受方可调节小鼠HPO轴及生殖内分泌状态。
本发明复方制剂还具有如下优点：能避免中药汤剂服用前需煎煮及易变质的不方便，本复方制剂可保存主要药味的理化性质，更好地满足患者的需求。
附图说明
图1为动物实验技术路线图。
图2为各组小鼠子宫内膜组织学情况(4倍光镜)，其中。Control为对照组，Lowdose为低剂量组，Medium dose为中剂量组，High dose为高剂量组。
图3为各组小鼠子宫内膜组织学情况(20倍光镜)，其中，Control为对照组，Lowdose为低剂量组，Medium dose为中剂量组，High dose为高剂量组。
图4为各组小鼠子宫内膜一氧化氮合酶(NOS)的mRNA及蛋白表达情况，
其中，Control为对照组，Low dose为低剂量组，Medium dose为中剂量组，Highdose为高剂量组，*P<0.05。
图5为各组小鼠子宫内膜雌激素受体(ER)的mRNA及蛋白表达情况，其中，Control为对照组，Low dose为低剂量组，Medium dose为中剂量组，High dose为高剂量组，*P<0.05。
图6为各组小鼠子宫内膜孕激素受体(PR)的mRNA及蛋白表达情况，其中，Control为对照组，Low dose为低剂量组，Medium dose为中剂量组，High dose为高剂量组，*P<0.05,**P<0.01。
图7为各组小鼠子宫内膜整合素αvβ3的mRNA及蛋白表达情况，其中，Control为对照组，Low dose为低剂量组，Medium dose为中剂量组，High dose为高剂量组，*P<0.05。
图8为血清性激素的表达情况，
其中，E2：雌激素，P：孕激素，T：雄激素，GnRH：促性腺激素释放激素，FSH：卵泡刺激素，LH：黄体生成素，Control为对照组，low dose为低剂量组，medium dose为中剂量组，high dose为高剂量组，*P<0.05,**P<0.01,***P<0.001,****P<0.0001。
具体实施方式
实施例1
称取以下重量原料：升麻9g、党参9g、柴胡9g、赤芍9g、白芍9g、生黄芪15g、丹参15g、川芎10g、丹皮10g、葛根10g、香附9g、延胡9g、川楝子9g、菟丝子10g、仙灵脾10g、川断或杜仲10g、菖蒲10g、枳壳9g。原料洗净后，加入原料总量6-8倍的蒸馏水，浸泡5-6小时，武火煮沸后，改用文火煎煮3-4小时，分离煎出液；第二次加入4-6倍的蒸馏水，武火煮沸后，改用文火煎煮2-3小时，分离煎出液；第三次加入2-3倍的蒸馏水，武火煮沸后，改用文火煎煮1-2小时，分离煎出液；将三次煎出液合并，过滤，浓缩至相对密度为1.30-1.35g/ml的浸膏。向浸膏中以1:1的比例加入糊精，混合均匀，制成颗粒。
实施例2
称取以下重量原料：升麻10g、党参10g、柴胡10g、赤芍10g、白芍10g、生黄芪23g、丹参23g、川芎11g、丹皮11g、葛根11g、香附10g、延胡10g、川楝子10g、菟丝子11g、仙灵脾11g、川断或杜仲11g、菖蒲11g、枳壳10g。原料洗净后，加入原料总量6-8倍的蒸馏水，浸泡5-6小时，武火煮沸后，改用文火煎煮3-4小时，分离煎出液；第二次加入4-6倍的蒸馏水，武火煮沸后，改用文火煎煮2-3小时，分离煎出液；第三次加入2-3倍的蒸馏水，武火煮沸后，改用文火煎煮1-2小时，分离煎出液；将三次煎出液合并，过滤，浓缩至相对密度为1.30-1.35g/ml的浸膏。向浸膏中以1:1的比例加入糊精，混合均匀，制成颗粒。
实施例3
称取以下重量原料：升麻12g、党参12g、柴胡12g、赤芍12g、白芍12g、生黄芪30g、丹参30g、川芎12g、丹皮12g、葛根12g、香附12g、延胡12g、川楝子12g、菟丝子12g、仙灵脾12g、川断或杜仲12g、菖蒲12g、枳壳12g。原料洗净后，加入原料总量6-8倍的蒸馏水，浸泡5-6小时，武火煮沸后，改用文火煎煮3-4小时，分离煎出液；第二次加入4-6倍的蒸馏水，武火煮沸后，改用文火煎煮2-3小时，分离煎出液；第三次加入2-3倍的蒸馏水，武火煮沸后，改用文火煎煮1-2小时，分离煎出液；将三次煎出液合并，过滤，浓缩至相对密度为1.30-1.35g/ml的浸膏。向浸膏中以1:1的比例加入糊精，混合均匀，制成颗粒。
实施例4
称取以下重量原料：升麻9g、党参9g、柴胡9g、赤白芍9g、生黄芪30g、丹参30g、川芎12g、丹皮12g、葛根12g、香附9g、延胡9g、川楝子9g、菟丝子12g、仙灵脾12g、川断或杜仲12g、菖蒲12g、枳壳9g。原料洗净后，加入原料总量6-8倍的蒸馏水，浸泡5-6小时，武火煮沸后，改用文火煎煮3-4小时，分离煎出液；第二次加入4-6倍的蒸馏水，武火煮沸后，改用文火煎煮2-3小时，分离煎出液；第三次加入2-3倍的蒸馏水，武火煮沸后，改用文火煎煮1-2小时，分离煎出液；将三次煎出液合并，过滤，浓缩至相对密度为1.30-1.35g/ml的浸膏。向浸膏中以1:1的比例加入糊精，混合均匀，制成颗粒。
实施例5本复方制剂(容受方)可改善子宫内膜形态学
为了观察本复方制剂(容受方)对改善子宫内膜容受性低下的作用，以本发明复方制剂颗粒给小鼠灌胃，按千克体重法设立本复方低剂量组0.875生药/kg.d，中剂量组1.75g生药/kg.d，高剂量组3.5g生药/kg.d。复方制剂重量配比如下：升麻9g、党参9g、柴胡9g、赤白芍9g、生黄芪30g、丹参30g、川芎12g、丹皮12g、葛根12g、香附9g、延胡9g、川楝子9g、菟丝子12g、仙灵脾12g、杜仲12g、菖蒲12g、枳壳9g。不同组别的C57B/L6小鼠从动情周期第1天起分组饲喂7天，于停药后第1个动情周期的动情期取子宫内膜组织，HE染色观察子宫内膜厚度、腺体发育情况(技术路线如图1所示)；
结果表明，小鼠子宫内膜厚度随药物剂量呈增加趋势(如图2所示)；进一步观察子宫内膜的腺体和基质，随着药物浓度增加，子宫内膜腺腔较对照组相比含较多分泌物，上皮出现空泡和分裂相，基质变得疏松水肿，呈分泌期改变，提示小鼠子宫内膜形态得到改善，呈容受良好状态(如图3所示)；
不同组别的C57B/L6小鼠从动情周期第1天起分组饲喂7天，于停药后第1个动情周期的动情期取子宫内膜组织，检测容受性指标雌激素受体(ER),孕激素受体(PR)，一氧化氮合酶(NOS)和整合素αvβ3的表达情况，PCR检测mRNA水平表达，免疫组化观察蛋白水平表达并量化结果(技术路线如图1所示)；
结果表明，NOS的蛋白水平表达随药物剂量逐渐增加，提示内膜血供得到改善(如图4所示)，ER的蛋白水平表达随药物剂量逐渐下降，PR的mRNA水平和蛋白水平表达均下降，雌孕激素受体的下降对于子宫内膜容受性的建立具有重要作用，提示本复方制剂(容受方)在其中起到了相应作用(如图5,6所示)；内膜容受性标志整合素αvβ3的蛋白水平表达随药物浓度呈增加趋势，表明子宫内膜容受性得到提高(如图7所示)，本复方制剂(容受方)能改善子宫内膜容受性；
不同组别的C57B/L6小鼠从动情周期第1天起分组饲喂7天，于停药后第1个动情周期的动情期取子宫内膜组织，ELISA检测血清雌激素(E2)，孕激素(P)，雄激素(T)，促性腺激素释放激素(GnRH)，卵泡刺激素(FSH)，黄体生成素(LH)(技术路线如图1所示)；结果显示E2和P均在中剂量组表达较高，FSH随药物浓度逐渐增高，LH随之逐渐下降，T亦呈下降趋势，表明本复方制剂(容受方)可调节小鼠HPO轴及生殖内分泌状态(如图8所示)能调节下丘脑-垂体-性腺(HPO)轴。
实施例6
本复方制剂可改善子宫内膜形态学：
为了观察容受方对改善子宫内膜容受性低下的作用，以本发明复方制剂颗粒给小鼠灌胃，按千克体重法设立本复方低剂量组0.875生药/kg.d，中剂量组1.75g生药/kg.d，高剂量组3.5g生药/kg.d。复方制剂重量配比如下：升麻9g、党参9g、柴胡9g、赤芍9g、白芍9g、生黄芪15g、丹参15g、川芎10g、丹皮10g、葛根10g、香附9g、延胡9g、川楝子9g、菟丝子10g、仙灵脾10g、杜仲10g、菖蒲10g、枳壳9g。不同组别的C57B/L6小鼠从动情周期第1天起分组饲喂7天，于停药后第1个动情周期的动情期取子宫内膜组织，HE染色观察子宫内膜厚度、腺体发育情况；结果表明小鼠子宫内膜厚度随药物剂量逐渐增加，子宫内膜腺腔含较多分泌物，呈分泌期改变，表明小鼠子宫内膜形态得到改善，呈容受良好状态；
本复方制剂可改善子宫内膜容受性，
不同组别的C57B/L6小鼠从动情周期第1天起分组饲喂7天，于停药后第1个动情周期的动情期取子宫内膜组织，检测容受性指标雌激素受体(ER),孕激素受体(PR)，一氧化氮合酶(NOS)和整合素αvβ3的表达情况，PCR检测mRNA水平表达，免疫组化观察蛋白水平表达并量化结果，结果表明NOS的表达随药物浓度而增加，表明内膜血供得到改善；ER和PR的表达随药物浓度而下降，内膜容受性标志整合素αvβ3的表达随药物浓度呈增加趋势，表明子宫内膜容受性得到提高；
本复方制剂可调节下丘脑-垂体-性腺(HPO)轴，
不同组别的C57B/L6小鼠从动情周期第1天起分组饲喂7天，于停药后第1个动情周期的动情期取子宫内膜组织，ELISA检测血清E2，P，T，GnRH，FSH和LH，结果表明E2、P和GnRH随药物浓度逐渐增高，而T呈下降趋势，FSH和LH均有变化，表明本复方制剂可调节小鼠HPO轴及生殖内分泌状态。
实施例7
本复方制剂可改善子宫内膜形态学，
为了观察容受方对改善子宫内膜容受性低下的作用，以本发明复方制剂颗粒给小鼠灌胃，按千克体重法设立本复方低剂量组0.875生药/kg.d，中剂量组1.75g生药/kg.d，高剂量组3.5g生药/kg.d。复方制剂重量配比如下：升麻12g、党参12g、柴胡12g、赤芍12g、白芍12g、生黄芪30g、丹参30g、川芎12g、丹皮12g、葛根12g、香附12g、延胡12g、川楝子12g、菟丝子12g、仙灵脾12g、杜仲12g、菖蒲12g、枳壳12g。不同组别的C57B/L6小鼠从动情周期第1天起分组饲喂7天，于停药后第1个动情周期的动情期取子宫内膜组织，HE染色观察子宫内膜厚度、腺体发育情况，结果表明给药后小鼠子宫内膜厚度增加，呈分泌期改变，表明小鼠子宫内膜形态得到改善，呈容受良好状态。
本复方制剂可改善子宫内膜容受性，
不同组别的C57B/L6小鼠从动情周期第1天起分组饲喂7天，于停药后第1个动情周期的动情期取子宫内膜组织，检测容受性指标雌激素受体(ER),孕激素受体(PR)，一氧化氮合酶(NOS)和整合素αvβ3的表达情况，PCR检测mRNA水平表达，免疫组化观察蛋白水平表达并量化结果，结果表明小鼠给药后NOS和整合素αvβ3的表达增加，ER和PR的表达下降，表明内膜血供得到改善，子宫内膜容受性得到提高；
本复方制剂可调节下丘脑-垂体-性腺(HPO)轴，
不同组别的C57B/L6小鼠从动情周期第1天起分组饲喂7天，于停药后第1个动情周期的动情期取子宫内膜组织，ELISA检测血清E2，P，T，GnRH，FSH和LH，果表明给药后小鼠E2、P和GnRH增高，而T则下降，表明本复方制剂可调节小鼠HPO轴及生殖内分泌状态。

Claims (6)

1.一种改善妇科生殖内分泌疾病的中药复方药物，由有效成分与药物辅料制成，其特征在于，所述有效成分是由下列重量配比的原料药组分组成：
升麻9-12g、党参9-12g、柴胡9-12g、赤芍9-12g、白芍9-12g、生黄芪15-30g、丹参15-30g、川芎10-12g、丹皮10-12g、葛根10-12g、香附9-12g、延胡9-12g、川楝子9-12g、菟丝子10-12g、仙灵脾10-12g、川断或杜仲10-12g、菖蒲10-12g、枳壳9-12g。
2.按权利要求1所述的改善妇科生殖内分泌疾病的中药复方药物，其特征在于，所述的原料药组分的重量配比是：
升麻9g、党参9g、柴胡9g、赤芍9g、白芍9g、生黄芪15g、丹参15g、川芎10g、丹皮10g、葛根10g、香附9g、延胡9g、川楝子9g、菟丝子10g、仙灵脾10g、川断或杜仲10g、菖蒲10g、枳壳9g。
3.按权利要求1所述的改善妇科生殖内分泌疾病的中药复方药物，其特征在于，所述的原料药组分的重量配比是：
升麻10g、党参10g、柴胡10g、赤芍10g、白芍10g、生黄芪23g、丹参23g、川芎11g、丹皮11g、葛根11g、香附10g、延胡10g、川楝子10g、菟丝子11g、仙灵脾11g、川断或杜仲11g、菖蒲11g、枳壳10g。
4.按权利要求1所述的改善妇科生殖内分泌疾病的中药复方药物，其特征在于，所述的原料药组分的重量配比是：
升麻12g、党参12g、柴胡12g、赤芍12g、白芍12g、生黄芪30g、丹参30g、川芎12g、丹皮12g、葛根12g、香附12g、延胡12g、川楝子12g、菟丝子12g、仙灵脾12g、川断或杜仲12g、菖蒲12g、枳壳12g。
5.按权利要求1所述的改善妇科生殖内分泌疾病的中药复方药物，其特征在于，所述的原料药组分的重量配比是：
升麻9g、党参9g、柴胡9g、赤白芍9g、生黄芪30g、丹参30g、川芎12g、丹皮12g、葛根12g、香附9g、延胡9g、川楝子9g、菟丝子12g、仙灵脾12g、川断或杜仲12g、菖蒲12g、枳壳9g。
6.权利要求1所述的改善妇科生殖内分泌疾病的中药复方药物的制备方法，其特征在于，其包括，取所述的重量配比的原料药，洗净后，加入原料总量6-8倍的蒸馏水，浸泡5-6小时，武火煮沸后，改用文火煎煮3-4小时，分离煎出液；第二次加入4-6倍的蒸馏水，武火煮沸后，改用文火煎煮2-3小时，分离煎出液；第三次加入2-3倍的蒸馏水，武火煮沸后，改用文火煎煮1-2小时，分离煎出液；将三次煎出液合并，过滤，浓缩至相对密度为1.30-1.35g/ml的浸膏；向浸膏中以1:1的比例加入糊精，混合均匀，制成颗粒。
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