CN111544441A - 芒果苷及其衍生物的应用 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了芒果苷及其衍生物的应用，公开了所述芒果苷及其衍生物用作EtGAPDH抑制剂的应用，而且公开了所述芒果苷及其衍生物在制备抗柔嫩艾美耳球虫药物中的应用，有利于开拓芒果苷及其衍生物的药用价值。

Description

芒果苷及其衍生物的应用
技术领域
本发明涉及芒果苷及其衍生物的应用，具体涉及芒果苷衍生物及其用作EtGAPDH抑制剂在制备抗柔嫩艾美耳球虫药物中的应用。
背景技术
芒果苷(mangiferin)，又称芒果素，是一种黄酮类化合物，主要存在于芒果(Mangifera indica L.)、知母(Anemarrhena asphodeloides Bge.)、扁桃(Amygdaluscommunis L.) 等植物中。芒果苷报道具有降血糖、抗炎、抗肿瘤和抗氧化等应用。
鸡球虫病是一种呈世界性分布的寄生性原虫病，严重危害养禽业的发展。此病由艾 美耳球虫(Eimeria spp.)感染引起的鸡肠道病变疾病。其中柔嫩艾美耳球虫(E.tenella) 具有较大危害。感染了鸡球虫病的鸡，其生产性能会下降，附带吸收不良、饲料利用率 下降、增重率下降及产蛋鸡的产蛋量下降等问题，导致巨大的经济损失。我国是养鸡大 国，约占世界总养鸡量的1/5，每年由鸡球虫病造成的直接和间接经济损失数以万计。 目前鸡球虫病的防治仍依赖于抗球虫药物的应用，但随着鸡球虫耐药性问题的出现并呈 现日益严重的趋势，原有抗球虫药物的作用效果明显下降。
甘油醛-3-磷酸脱氢酶(glyceraldehyde-3-phosphate dehydrogenase，GAPDH)催化甘 油醛-3-磷酸氧化脱氢并磷酸化生成1,3-二磷酸甘油酸，1,3-二磷酸甘油酸在磷酸甘油酸 激酶(phosphaglycerate kinase，PGK)催化下生成3-磷酸甘油酸，同时其C1上的高能磷酸键转移给ADP生成ATP。
根据现有报道，迫切需要研究芒果苷及其衍生物的新应用，探讨芒果苷及其衍生物 是否与鸡球虫病、甘油醛-3-磷酸脱氢酶有关联。
发明内容
本发明的第一目的在于提供芒果苷及其衍生物用作EtGAPDH抑制剂的应用。
本发明的第二目的在于提供芒果苷及其衍生物在制备抗柔嫩艾美耳球虫药物中的 应用。
芒果苷可以在体外有效抑制柔嫩艾美耳球虫GAPDH酶活性，并且能在柔嫩艾美耳球虫的细胞培养模型上有效抑制柔嫩艾美耳球虫的发育，运用动物实验进一步证实，芒 果苷及其衍生物具有良好的抗球虫效果，可以用于新型抗球虫药物的开发。
本发明的目的通过如下技术方案实现：
本发明第一方面，提出了芒果苷及其衍生物用作EtGAPDH抑制剂的应用，所述芒果苷衍生物结构式如下：
Figure BDA0002512525560000021
其中，R1选自：
-H、-CH3、
Figure BDA0002512525560000022
R2选自：-H或-COCH3，且R1和R2不同时为-H。芒果苷及其衍生物有效抑制 GAPDH酶活性，可以针对EtGAPDH靶标寻找抑制剂。
根据本发明的实施例，所述EtGAPDH抑制剂为EtGAPDH活性抑制剂。
根据本发明的实施例，所述EtGAPDH活性抑制剂为EtGAPDH酶活性抑制剂。
根据本发明的实施例，所述芒果苷衍生物选自：
Figure BDA0002512525560000023
根据本发明 实施例的芒果苷衍生物，可以发现芒果苷衍生物均能有效抑制EtGAPDH的酶活性。
本发明又一方面，提供了芒果苷及其衍生物在制备抗鸡球虫药物中的应用，所述芒 果苷衍生物的结构式如下：
Figure BDA0002512525560000024
其中，R1选自以下取代基：
-H、-CH3、
Figure BDA0002512525560000031
R2选自以下取代基：-H或-COCH3，且R1和R2不同时为-H。本发明实施例芒果 苷及其衍生物，对柔嫩艾美耳球虫的繁殖均具有明显的抑制效果，均具有良好的抗柔嫩 艾美耳球虫作用，且明显优于对照药物磺胺氯吡嗪钠和地克珠利。能够开发新的抗球虫 药物，将为鸡球虫病的有效防治提供新的药物。
根据本发明的实施例，所述芒果苷衍生物选自：
Figure BDA0002512525560000032
根据本发明的实施例，所述鸡球虫为柔嫩艾美耳球虫。
本发明又一方面，提出了芒果苷及其衍生物在制备抗鸡球虫饲料添加剂中的应用， 所述芒果苷衍生物结构式如下：
Figure BDA0002512525560000033
其中，R1选自：
-H、-CH3、
Figure BDA0002512525560000034
R2选自：-H或-COCH3，且R1和R2不同时为-H。本发明芒果苷及其衍生物，作 为饲料添加剂，能够对柔嫩艾美耳球虫的繁殖均具有明显的抑制效果，均具有良好的抗 柔嫩艾美耳球虫作用，且明显优于对照药物磺胺氯吡嗪钠和地克珠利。能够开发新的抗 球虫药物，将为鸡球虫病的有效防治提供新的药物。
根据本发明的实施例，所述芒果苷衍生物选自：
Figure BDA0002512525560000041
根据本发明的实施例，所述鸡球虫为柔嫩艾美耳球虫。
本发明有益效果：
本发明所述的芒果苷及其衍生物可有效抑制EtGAPDH酶活性，所述芒果苷及其衍生物在制备抗柔嫩艾美耳球虫药物中的应用。而且根据本发明细胞水平试验和动物试 验，芒果苷及其衍生物抗球虫指数可达到165以上，表明芒果苷及其衍生物能够显著抑 制柔嫩艾美耳球虫，可以用于制备抗柔嫩艾美耳球虫药物。
附图说明
图1为本发明化合物1对柔嫩艾美耳球虫繁殖的影响；横坐标是化合物浓度，纵坐标是柔嫩艾美耳球虫发育的相对活性。
图2为化合物2对柔嫩艾美耳球虫繁殖的影响；横坐标是化合物浓度，纵坐标是柔嫩艾美耳球虫发育的相对活性。
图3为化合物3对柔嫩艾美耳球虫繁殖的影响；横坐标是化合物浓度，纵坐标是柔嫩艾美耳球虫发育的相对活性。
图4为磺胺氯吡嗪钠对柔嫩艾美耳球虫繁殖的影响；横坐标是化合物浓度，纵坐标是柔嫩艾美耳球虫发育的相对活性。
图5为地克珠利对柔嫩艾美耳球虫繁殖的影响，横坐标是化合物浓度，纵坐标是柔嫩艾美耳球虫发育的相对活性。
具体实施方式
下面结合具体的实施例对本发明作进一步的说明，但并不局限于此。
实施例1
实验材料：
本发明芒果苷及其衍生物购自北京百灵威科技有限公司，表1是本发明芒果苷及其 衍生物信息：
表1化合物
Figure BDA0002512525560000042
Figure BDA0002512525560000051
实验方法：
将柔嫩艾美耳球虫GAPDH与底物甘油醛-3-磷酸反应，反应中需要NAD+和无机磷酸(Pi)，用化合物进行酶抑制动力学试验。采用直接检测产物生成速率的方法，以Varioskan Flash全波长扫描式多功能读数仪在激发波长340nm和发射波长460nm测定 的相对荧光值(RFU)检测NADH生成速率，测定该酶的酶活性及化合物对酶活性的 抑制效果。
实验结果：
根据检测可知，得知化合物1的IC50值为92.61μM，化合物2的IC50值为81.03μM， 化合物3的IC50值为65.14μM。结果表明，化合物1、2、3均能有效抑制EtGAPDH的 酶活性。
实施例2
实验材料：
化合物：使用表1的化合物1～3。
对照药物：磺胺氯吡嗪钠，购自Sigma公司；地克珠利，购自北京百灵威科技有限公司。
球虫卵囊：柔嫩艾美耳球虫(E.tenella)广东株孢子化卵囊，获自广东省农业科学院动物卫生研究所，使用前在无球虫雏鸡体内复壮。
细胞：MDBK细胞系，获自广东省农业科学院动物卫生研究所。
实验方法：
以E.tenella MDBK细胞培养模型评价抗球虫效果：用0.25％的胰蛋白酶消化液消化生长至融合状态达到80％以上的MDBK细胞，以4×105个/孔的细胞浓度铺板12孔细 胞培养板，置于37℃含5％CO2的培养箱中培养24h。待12孔培养板的细胞生长至融 合状态达80％及以上时，每孔接种10×104个子孢子/ml，4h后弃去培养基，以PBS洗 涤3次，洗掉悬浮的子孢子，每孔加入5％胎牛血清的MEM培养基。每孔加入待检测 药物(化合物1～3以及对照药物磺胺氯吡嗪钠和地克珠利)，并设置3个重复，同时 设置空白对照和阳性对照。置于37℃含5％CO2中培养。培养48h后弃去培养基，PBS 洗涤3次，提取各孔样品的总RNA。
以RT-PCR检测各试验药物对球虫生长发育的影响，引物如下：
特异性扩增柔嫩艾美耳球虫actin引物：
EtActin-F:5’-CACCACCGCCGAGAAAGA-3’(SEQ ID NO.1)，
EtActin-R:5’-GAACAACATTG-CCGTAGAGG-3’(SEQ ID NO.2)；
特异性扩增宿主细胞actin引物：
Bactin-F:5’-GGATGAGGCTCAGAGCAAGAGA-3’(SEQ ID NO.3)，
Bactin-R:5’-TCGTCCCAGTTGGTG-ACGAT-3’(SEQ ID NO.4)。
以ΔΔCT方法计算各试验药物对细胞培养水平上球虫生长发育的效果。Real-time PCR反应体系如表2和表3。
表2 Real-time RT-PCR反应体系
Figure BDA0002512525560000061
表3 Real-time PCR反应程序如下：
Figure BDA0002512525560000062
试验分组：各药物组(化合物1～3以及对照药物磺胺氯吡嗪钠和地克珠利)分别设5个药物浓度(0.02μM、0.2μM、2μM、20μM、200μM)。每个浓度设3个重复， 每份RNA样品以3个重复进行RT-PCR检测。
评价指标：通过Real-time RT-PCR获得实验组和对照组的ΔCT＝CT[Et actin]-CT[H actin]，ΔΔCT＝ΔCT[exp]-ΔCT[ref]，最终获得待筛选药物的抗球虫作用效果：
Figure BDA0002512525560000071
Figure BDA0002512525560000072
实验结果：
分别计算各组药物对柔嫩艾美耳球虫的抑制作用，化合物对柔嫩艾美耳球虫的繁殖 均具有明显的抑制效果，化合物1、2、3的MIC50值分别为23.59μM、22.57μM、6.60 μM；对照药物磺胺氯吡嗪钠和地克珠利均对柔嫩艾美耳球虫具有抑制效果，对照药物 磺胺氯吡嗪钠和地克珠利的MIC50值分别为25.33μM和25.94μM。以上结果表明，化 合物1、2、3均具有良好的抗柔嫩艾美耳球虫作用，且明显优于对照药物磺胺氯吡嗪钠 和地克珠利。
根据图1～图5可知，相对于对照药物，随着化合物1～3浓度的增大，抑制柔嫩艾美耳球虫繁殖的作用越显著，呈现浓度依赖性，具有良好的抗柔嫩艾美耳球虫作用。
实施例3
实验材料：
芒果苷散剂型的制备：取5g芒果苷(含量不低于99％)和95g淀粉混匀。
对照药物：常规抗球虫药物三字球虫粉(30％磺胺氯吡嗪钠)，由上海诺华动物保健有限公司生产；地克珠利，由浙江汇能动物药品有限公司生产。
球虫卵囊：柔嫩艾美耳球虫(E.tenella)广东株孢子化卵囊，由广东省农业科学院动物卫生研究所保存，使用前在无球虫雏鸡体内复壮。
雏鸡：岭南黄肉鸡，由广东省农业科学院动物科学研究所提供，饲养于已消毒的专用动物房内；鸡笼和所用器皿均严格消毒，自由采食和饮用纯净水；试验前观察雏鸡有 无临床症状及连续2天检查粪便有无球虫卵囊，备用。
饲料：由广东省新南都饲料科技有限公司定制育雏料，不含任何抗球虫药物。
实验方法：
分组：按试验分组及处理将210只岭南黄肉鸡饲养至10日龄，逐只称重，淘汰弱 雏和体重过大者，将剩余雏鸡随机分成7组，每组30只，并适当调整使每组雏鸡总体 重大致相等(表4)。
处理：除第1组(空白对照)外，第2～7组雏鸡均经口灌服柔嫩艾美耳球虫孢子 化卵囊l×105个/羽；攻虫当天，第3～7组分别饲喂含抗球虫药物的饲料7天，试验 鸡的分组情况及药物的用法用量见表4。
表4实验分组情况
Figure BDA0002512525560000081
每天观察并记录鸡群的精神状况、采食量、粪便情况等；对死亡雏鸡称重，剖检，若为柔嫩艾美耳球虫感染引起死亡则病变记分为+4分；所有雏鸡于感染后第7天逐只 称重，剖检，进行盲肠病变记分；最后计算各组雏鸡的增重和饲料报酬。
药效判定方法及标准抗球虫指数(ACI)按美国默克公司推荐的公式计算：ACI＝(相对 增重率+存活率)－(卵囊值+病变值)；相对增重率＝(试验组增重÷空白对照组增重)× 100％；存活率＝(各组存活雏鸡数÷各组雏鸡总数)×100％。
病变按五级记分：①无卵囊，盲肠正常，为0分；②有卵囊，盲肠黏膜稍增厚，有 少量散在出血或少量血样肠内容物，为+1分；③有卵囊，盲肠黏膜增厚，有明显出血 或明显血样肠内容物，为+2分；④有卵囊，盲肠黏膜增厚，有大量凝血块或血样肠芯， 为+3分；⑤雏鸡因球虫病死亡或有大量卵囊，盲肠外观呈酱油色(或小肠中部有点状 坏死灶，黏膜面呈绯红色)，肠管明显肿大，内容物形成明显的血样肠芯，为+4分。 病变值＝每组平均病变记分×10。卵囊值由盲肠内容物克粪便卵囊数(OPG)换算而来。药 效判定标准是ACI<120为无效，120～160为弱效，160～180为中效，180以上为强效。
实验结果：
临床症状观察：接种柔嫩艾美耳球虫孢子化卵囊的对照组(第2组)第2天，病鸡 出现精神沉郁，呆立，食欲减退；对照组(第2组)第5天出现明显血便，并出现死亡， 随后血便逐渐减少。分别计算各组的抗球虫指数，结果见表5。
由表5可知，第5、6、7组的抗球虫指数均高于对照药物第3、4组，且化合物1、2、3(第5、6、7组)的抗球虫指数(ACI)可达到165以上，具有良好的抗柔嫩艾美 耳球虫作用，且化合物1、2、3优于常规抗球虫药物三字球虫粉和地克珠利。
表5各组抗球虫指数
Figure BDA0002512525560000091
上述实施例为本发明较佳的实施方式，但本发明的实施方式并不受上述实施例的限 制，其他的任何未背离本发明的精神实质与原理下所作的改变、修饰、替代、组合、简化，均应为等效的置换方式，都包含在本发明的保护范围之内。
SEQUENCE LISTING
<110> 广东省农业科学院动物卫生研究所
<120> 芒果苷及其衍生物的应用
<130>
<160> 4
<170> PatentIn version 3.5
<210> 1
<211> 18
<212> DNA
<213> 人工序列
<400> 1
caccaccgcc gagaaaga 18
<210> 2
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<400> 2
gaacaacatt gccgtagagg 20
<210> 3
<211> 22
<212> DNA
<213> 人工序列
<400> 3
ggatgaggct cagagcaaga ga 22
<210> 4
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<400> 4
tcgtcccagt tggtgacgat 20

Claims (9)

1.芒果苷及其衍生物用作EtGAPDH抑制剂的应用，其特征在于，所述芒果苷衍生物结构式如下：
Figure FDA0002512525550000011
其中，R1选自：
-H、-CH3、
Figure FDA0002512525550000012
R2选自：-H或-COCH3，且R1和R2不同时为-H。
2.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述芒果苷衍生物选自：
Figure FDA0002512525550000013
3.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述EtGAPDH是柔嫩艾美耳球虫的GAPDH。
4.芒果苷及其衍生物在制备抗鸡球虫药物中的应用，其特征在于，所述芒果苷衍生物的结构式如下：
Figure FDA0002512525550000014
其中，R1选自：
—H、—CH3、
Figure FDA0002512525550000021
R2选自：-H或-COCH3，
且R1和R2不同时为-H。
5.根据权利要求4所述的应用，其特征在于，所述芒果苷衍生物选自：
Figure FDA0002512525550000022
6.根据权利要求4所述的应用，其特征在于，所述鸡球虫为柔嫩艾美耳球虫。
7.芒果苷及其衍生物在制备抗鸡球虫饲料添加剂中的应用，所述芒果苷衍生物结构式如下：
Figure FDA0002512525550000023
其中，R1选自：
-H、-CH3、
Figure FDA0002512525550000024
R2选自：-H或-COCH3，且R1和R2不同时为-H。
8.根据权利要求7所述的应用，其特征在于，所述芒果苷衍生物选自：
Figure FDA0002512525550000025
9.根据权利要求7所述的应用，其特征在于，所述鸡球虫为柔嫩艾美耳球虫。
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