CN104557892A - 一种芒果苷单位点衍生物及其制备方法和用途 - Google Patents

一种芒果苷单位点衍生物及其制备方法和用途 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种芒果苷单位点衍生物，如式I-I所示，其中R6的定义详见说明书。此外，还公开了该类衍生物的制备方法。该类衍生物可抑制PTP1B、α-糖苷酶等糖尿病相关酶，从而起到降低血糖的作用。同时，由于芒果苷类化合物具有广泛的生理活性，可以避免传统降糖药物对人体引起的副作用。

Description

一种芒果苷单位点衍生物及其制备方法和用途
技术领域
本发明涉及药物化学领域，更具体地说，涉及一种新型的芒果苷单位点衍生物，及其制备方法和在制备糖尿病药物中的应用。
背景技术
芒果苷(Mangiferin,2-C-β-D-葡萄糖基-1,3,6,7-四羟基氧杂蒽酮)是一种具有呫吨酮(Xanthone)结构的天然多酚类碳苷化合物，主要存在于漆树科植物芒果(Mangiferin indica L)的果实、叶、树皮，百合科植物知母(Anemarrhena asphodeloides Bge.)的根茎、地上部分，以及鸢尾科植物射干(Belamcanda chinensis(L.)DC.)的花、叶等植物中[李好文，邓家刚，邓静.芒果苷国外研究进展.广西中医学院学报,2003，6(4)：62-66]。新芒果苷(Neomangiferin，2-C-β-D-葡萄糖基-7-O-β-D-葡萄糖基-1,3,6-三羟基氧杂蒽酮)是芒果苷的7-O-葡萄糖苷衍生物，多存在于知母根茎中，其天然含量远小于芒果苷[洪永福,韩公羽,郭学敏.西陵知母中新芒果苷的分离与鉴定.药学学报,1997,32(7):473–475]。
研究表明，芒果苷具有多种生物活性和药理作用，包括抗菌、抗病毒、抗肿瘤、抗氧化、抗炎、抗血栓、单胺氧化酶抑制活性等[Adam Matkowski,PiotrKus et al.,Mangiferin–a Bioactive Xanthonoid,not only from Mangoand not just Antioxidant.Mini-Reviews in Medicinal Chemistry,2013,13,439-455；李海燕等，芒果苷药理活性研究进展.Chinese Traditional PatentMedicine,2011,33:860-863],近年来还发现其在抗糖尿病方面具有较好作用，体现出较好的药用前景[Ichiki H,et al.,New Antidiabetic Compounds,Mangiferin and Its Glucoside.Biol.Pharm.Bull,1998,21(12):1389-1390；Huang Fang,et al.,Antidiabetic activity of compounds of extracting fromAnemarrhena asphodeloides.Chinese Journal of Biochemical Pharmaceutics.2005,26(6):332-335]。
芒果苷的降糖作用具有多个靶点。Girn和高丽辉等研究表明芒果苷可抑制α-糖苷酶活性，使血糖降低。黄芳等也通过知母提取物明显的抗α-糖苷酶的活性，推测芒果苷为天然的α-糖苷酶抑制剂。吴秋业等通过对芒果苷及其化学衍生物的研究发现，芒果苷对PTP1B(蛋白酪氨酸磷酸酶1B)具有良好的抑制作用，认为这种作用也可能是其发挥降糖效果的机制之一。此外，Murali等在对呫吨酮苷类化合物的活性研究中指出，芒果苷也具有一定的二肽基肽酶-4(DPP-4)抑制作用。高艳辉小组在抑制人体SGLT2蛋白表达方面发现，芒果苷与阳性对照药根皮苷效价相当。这些研究结果均表明，芒果苷能通过多重机制来发挥降糖作用，是潜在的降糖药物或先导药物。
由于芒果苷本身溶解性很差，生物利用度低，限制了其制剂的开发，因此目前为止多作为食品添加剂使用。为改善其溶解性，李学坚等将芒果苷与小檗碱组成复合盐，通过提高水溶性加强二者的抗糖尿病作用，结果显示其效力与二甲双胍相当，且对肾上腺素和葡萄糖引起的糖尿病有很好疗效[李学坚等，芒果苷小檗碱组合物降血糖作用的实验研究.中国现代中药,2008,12:26-28]。Hu等以芒果苷为原料，经烷基化得到一系列3，6，7-O-三取代芒果苷衍生物，初步的体外抗糖尿病活性筛选结果表明，其中两个化合物对蛋白酪氨酸磷酸酯酶(PTP1B)的抑制率比芒果苷高出1倍[Hu H G，Wang M J，Zhao Q J.Chin Chem Lett，2007，8：1323-1326]。与之类似地还有对其酰基化或果糖基化等[中国发明专利申请号CN201110188224.6及CN201110325249.6]。这些实例均表明，芒果苷的衍生物可能具有更好活性。
新芒果苷，作为天然存在的芒果苷7-O-糖苷化产物，其水溶性得到了显著提高，且在对其相关抗糖尿病活性研究中发现，其活性相较芒果苷并未降低，这提示可通过对芒果苷进行修饰来改善其低生物利用度的弊病，天然产物新芒果苷应具有更好的生物活性[oshihiro Miura,et al.,Antidiabetic Activity of the Rhizoma of Anemarrhena asphodeloides andActive Components,Mangiferin and Its Glucoside.Biol.Pharm.Bull,2001,24(9):1009-1011]。
目前对于新芒果苷的活性研究多局限于相应药用植物的总黄酮提取物，如知母水提物等[杨佳.知母水提物与活性成分芒果苷及其糖苷的抗糖尿病作用.国外医学(中医中药分册),2002,6:353-354]，而对于单一新芒果苷的活性研究却相对匮乏，其主要原因在于新芒果苷在植物中含量极低，仅为万分之几左右，且提取、分离困难，难以满足研究所需。为解决这一问题，寻找适当的新芒果苷制备方法，显得很有意义。
天然产物的大量制备主要有植物提取和合成两种方法。
目前对于新芒果苷的获取主要为植物提取，即先从知母根茎中提取得到芒果苷总粗品，之后再采用柱层析、重结晶等技术从中进一步分离得到新芒果苷。这种方法不仅操作繁琐、效率低、成本高，且难以得到高纯度样品。
对于新芒果苷的合成，无论是基于酶催化的生物合成亦或是基于小分子片段的化学合成，目前均无相关文献报道。同时，由于芒果苷本身具有多羟基骨架结构，且各羟基活性差异不大，难以进行区分性修饰，因而目前对于芒果苷的衍生化修饰大多局限于3,6,7位同等修饰，包括烷基醚化、芳基醚化、酰化等[廖洪利等,芒果苷的结构修饰,华西药学杂志,2008,4:385-387；吴秋业,芒果苷类化合物及其制备方法和在医药领域的应用.专利:200610117200.0；李学坚，芒果苷酯化衍生物的化学合成及药理活性研究.广西医科大学博士论文.2012]。基于此，发展新芒果苷的合成方法，合成一系列新型的芒果苷单位点衍生物，对于其药化研究很有意义。
发明内容
本发明人以植物中含量较高、较易提取到的芒果苷为原料，进行糖苷化反应，对于大量供应新芒果苷有保障，可规模化生产；另一方面，通过适当的条件及纯化方式选择，可获取纯度较高的样品用于研究。同时，本发明也提供了一种芒果苷单位点衍生物，及其制备方法和在制备糖尿病药物中的应用。
本发明的第一个目的是提供一种天然产物新芒果苷的合成方法。
本发明的第二个目的是提供用于合成新芒果苷的中间体化合物。
本发明的一第三个目的是提供一种新型芒果苷单位点衍生物。
本发明的另一第四个目的是提供上述新型芒果苷衍生物的制备方法。
本发明的又一第五个目的是提供上述衍生物在制备用于降糖方面的药物中的用途应用。
本发明的第六又一个目的是提供含有上述衍生物的药物组合物。
在本发明的实施方案中，本发明提供了一种高效的新芒果苷合成方法，所述方法包括如下步骤：
(1)式A化合物(即芒果苷)在醋酸钠存在下，与酸酐R1-O-R1在乙酸中反应，选择性酰化除1位酚羟基外全部羟基得到式B化合物；R1-O-R1中，R1为脂肪族酰基、未取代的苯甲酰基或取代的苯甲酰基：
(2)式B化合物在碘化钾或碘化钠存在时，碱性条件下，与卤代烷R2X在极性有机溶剂中反应，选择性保护1位羟基并变换3、6位保护基得到式C化合物，R2X中，R2为未取代的苄基或取代的苄基、或者C1-C4烷氧C1-C4烷基、或者烯丙基；X为卤素(选自氟、氯、溴或碘，优选地，选自氯、溴或碘)：
(3)式C化合物在醋酸铵存在下，在混合溶剂中选择性脱除7位酰基保护基得到式D化合物：
(4)式D化合物与α-D-溴代四酰基(R11)葡萄糖在相转移催化剂存在下，碱性条件中，经过相转移催化法进行糖基化得到式E化合物：
式E化合物经脱除保护基，得到新芒果苷；
优选地，(5)式E化合物经过催化氢化、还原或酸解脱除1、3、6位保护基得到式F化合物：
(6)式F化合物在碱性条件下脱除酰基保护基得到式G化合物，即新芒果苷：
这里，式B-式F化合物中，R1和R11各自独立地选自脂肪族酰基、未取代的苯甲酰基或取代的苯甲酰基；这里，所述脂肪族酰基是指C2-C6烷酰基(例如乙酰基、丙酰基、正丁酰基、异丁酰基、正戊酰基、新戊酰基或正己酰基)；所述取代的苯甲酰基是指苯环被一个或两个以上取代基所取代，所述取代基选自卤素(例如氟、氯、溴或碘)、硝基、C1-C4烷基(例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基或叔丁基)、C1-C4烷氧基(例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基或叔丁氧基)；并且，任选地，所述取代基在苯环的任意位置；优选地，R1与R11各自独立地选自乙酰基、新戊酰基、苯甲酰基、4-氯代苯甲酰基、4-硝基苯甲酰基，更优选地选自乙酰基；
式C-式E化合物中，R2选自未取代的苄基或取代的苄基、C1-C4烷氧C1-C4烷基、烯丙基；这里，所述取代的苄基是指苯环被一个或两个以上取代基所取代，所述取代基选自卤素(例如氟、氯、溴或碘)、硝基、C1-C4烷基(例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基或叔丁基)、C1-C4卤代烷基(例如三氟甲基)、C1-C4烷氧基(例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基或叔丁氧基)；并且，任选地，所述取代基在苯环的任意位置；优选地，R2选自苄基、4-硝基苄基、4-氯代苄基、4-甲氧基苄基、甲氧甲基、烯丙基，更优选地选自苄基、甲氧甲基、烯丙基。
在本发明提供的新芒果苷的合成方法中，所述步骤(1)中，作为优选，芒果苷与醋酸钠及酸酐的摩尔比为1：7.0～10.0：7.0～10.0，反应温度为120～140℃；所述酸酐R1-O-R1中，R1定义如上。
在本发明提供的新芒果苷的合成方法中，所述步骤(2)中，所述碱性条件下是指在下列碱存在下：选自磷酸氢二盐、磷酸盐、硼酸盐、乙酸盐、碳酸盐、NaOH或KOH中的一种或两种以上的混合物，优选地，选自碳酸钾；所述R2X为卤代烷，其中R2定义如上，X选自氯、溴或碘，优选地，X为溴，同时，R2为未取代的苄基或取代的苄基、烯丙基、甲氧甲基；所述极性有机溶剂选自丙酮、DMF(N,N-二甲基甲酰胺)，优选地，选自丙酮。
在本发明提供的新芒果苷的合成方法中，所述步骤(2)中，作为优选，式B化合物与碳酸钾、碘化钾及R2X的摩尔比为1：9.0～15.0：0.5～1.5：4.0～8.0，反应温度为50～70℃(溶剂为丙酮时)、或110～130℃(溶剂为DMF时)。
在本发明提供的新芒果苷的合成方法中，所述步骤(3)中，混合溶剂选自醇水与低沸点溶剂的混合溶剂，优选地，醇选自C1-C4烷醇，低沸点溶剂选自丙酮、二氯甲烷，更优选地，醇选自甲醇，低沸点溶剂选自丙酮。
在本发明提供的新芒果苷的合成方法中，所述步骤(3)中，作为优选，式C化合物与醋酸铵的摩尔比为1：6.0～10.0，反应温度为50～70℃。
在本发明提供的新芒果苷的合成方法中，所述步骤(4)中，所述相转移催化剂选自季铵盐类(例如苄基三乙基氯化铵(TEBA)、四丁基溴化铵、四丁基氯化铵、四丁基硫酸氢铵、三辛基甲基氯化铵、十二烷基三甲基氯化铵、十四烷基三甲基氯化铵)，优选地，选自四丁基溴化铵、四丁基硫酸氢铵；所述碱性条件下是指在下列碱存在下：选自氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾中的一种或多种，优选地，选自氢氧化钠；反应体系为有机溶剂与水的二相体系，优选地，选自氯仿水或二氯水。
在本发明提供的新芒果苷的半合成方法中，所述步骤(4)中，作为优选，式D化合物与溴代糖、碱的摩尔比为1：2.0～4.0：5.0～10.0，反应温度为30～40℃(反应溶剂为二氯甲烷水时)、50～70℃(反应溶剂为氯仿水时)。
在本发明提供的新芒果苷的半合成方法中，式E化合物的保护基脱除包括催化氢化脱除、或还原脱除、或酸解脱除和碱性条件下脱酰基；所述催化氢化中的催化剂选自钯碳、氢氧化钯碳；所述还原脱除中的还原体系选自氯化钯/硼氢化钠、四(三苯基磷)钯/硼氢化钠，优选地，选自四(三苯基磷)钯/硼氢化钠；所述酸解脱除中的酸解体系选自催化量对甲苯磺酸/甲醇；所述碱性条件下脱酰基是指在氢氧化钠、氢氧化钾或者C1-C4烷醇钠存在条件下，优选地，选自C1-C4烷醇钠，更优选地选自甲醇钠、或叔丁醇钠。
在本发明提供的新芒果苷的合成方法中，所述步骤(5)中，所述催化氢化的催化剂选自钯碳、氢氧化钯碳；所述还原脱除中的还原体系选自氯化钯/硼氢化钠、四(三苯基磷)钯/硼氢化钠，优选地，选自四(三苯基磷)钯/硼氢化钠；所述酸解脱除中的酸解体系选自催化量对甲苯磺酸/甲醇。
在本发明提供的新芒果苷的合成方法中，所述步骤(6)中，所述碱性条件是指在氢氧化钠、氢氧化钾或者C1-C4烷醇钠存在条件下，优选地，选自C1-C4烷醇钠，更优选地选自甲醇钠、或叔丁醇钠。
第二方面，本发明提供了用于制备新芒果苷的中间体化合物，即式B～式F化合物：
其中，式B～式F化合物中，R1和R11各自独立地选自脂肪族酰基、未取代的苯甲酰基或取代的苯甲酰基；这里，所述脂肪族酰基是指C2-C6烷酰基(例如乙酰基、丙酰基、正丁酰基、异丁酰基、正戊酰基、新戊酰基或正己酰基)；所述取代的苯甲酰基是指苯环被一个或两个以上取代基所取代，所述取代基选自卤素(例如氟、氯、溴或碘)、硝基、C1-C4烷基(例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基或叔丁基)、C1-C4烷氧基(例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基或叔丁氧基)；并且，任选地，所述取代基在苯环的任意位置；优选地，R1选自乙酰基、新戊酰基、苯甲酰基、4-氯代苯甲酰基、4-硝基苯甲酰基，更优选地选自乙酰基；
式C～式E化合物中，R2选自为未取代的苄基或取代的苄基、C1-C4烷氧C1-C4烷基、烯丙基；这里，所述取代的苄基是指苯环被一个或两个以上取代基所取代，所述取代基选自卤素(例如氟、氯、溴或碘)、硝基、C1-C4烷基(例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基或叔丁基)、C1-C4卤代烷基(例如三氟甲基)、C1-C4烷氧基(例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基或叔丁氧基)；并且，任选地，所述取代基在苯环的任意位置；优选地，R2选自苄基、4-硝基苄基、4-氯代苄基、4-甲氧基苄基、甲氧甲基、烯丙基，更优选地选自苄基、甲氧甲基、烯丙基。
在本发明的优选实施方案中，本发明提供了用于制备新芒果苷的中间体化合物，选自：
2-C-(2,3,4,6-O-四乙酰基-β-D-葡萄糖基)-1-羟基-3,6,7-三乙酰氧基氧杂蒽酮；
2-C-(2,3,4,6-O-四乙酰基-β-D-葡萄糖基)-1,3,6-三苄氧基-7-乙酰氧基氧杂蒽酮；
2-C-(2,3,4,6-O-四乙酰基-β-D-葡萄糖基)-7-羟基-1,3,6-三苄氧基氧杂蒽酮；
2-C-(2,3,4,6-O-四乙酰基-β-D-葡萄糖基)-1,3,6-三烯丙氧基-7-乙酰氧基氧杂蒽酮；
2-C-(2,3,4,6-O-四乙酰基-β-D-葡萄糖基)-1,3,6-三对甲氧基苄氧基-7-乙酰氧基氧杂蒽酮；
2-C-(2,3,4,6-O-四乙酰基-β-D-葡萄糖基)-7-羟基-1,3,6-三烯丙氧基氧杂蒽酮；
2-C-(2,3,4,6-O-四乙酰基-β-D-葡萄糖基)-7-羟基-1,3,6-三对甲氧基苄氧基氧杂蒽酮；
2-C-(2,3,4,6-O-四乙酰基-β-D-葡萄糖基)-7-O-(2,3,4,6-O-四乙酰基-β-D-葡萄糖基)-1,3,6-三苄氧基氧杂蒽酮；
2-C-β-D-葡萄糖基-7-O-β-D-葡萄糖基-1,3,6-三苄氧基氧杂蒽酮；或
2-C-(2,3,4,6-O-四乙酰基-β-D-葡萄糖基)-7-O-(2,3,4,6-O-四乙酰基-β-D-葡萄糖基)-1,3,6-三羟基氧杂蒽酮。
第三方面，本发明提供了一种新型芒果苷单位点衍生物，如式I-I所示，或其在药学上可接受的盐或溶剂化物：
其中，R6选自糖基、未取代的C2-C18烷基、取代的C1-C4烷基、不饱和C2-C6非环烃基、C2-C6脂肪族酰基、未取代的苯甲酰基或取代的苯甲酰基、磺酰基；
这里，所述的糖基为半乳糖基、甘露糖基、岩藻糖基、木糖基、阿拉伯糖基、或麦芽糖基；
所述的C2-C18烷基选自乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、十二烷基、十四烷基、十六烷基、或十八烷基；
所述取代的C1-C4烷基是指C1-C4烷基被一个以上的卤素(选自氟、氯、溴、或碘)、羟基、硝基、氰基、羧基、苯基或取代苯基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷氧羰酰基、吗啉基、哌啶基、或哌嗪基所取代，这里，所述取代苯基是指其被一个或两个以上的下列取代基所取代：卤素(例如氟、氯、溴或碘)、硝基、C1-C4烷基(例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基或叔丁基)、C1-C4烷氧基(例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基或叔丁氧基)、或C1-C4卤代烷基(例如三氟甲基)，而且，任选地，所述取代基在苯环的任意位置；优选地，所述取代的C1-C4烷基选自2-氯代乙基、2-溴代乙基、2-N-吗啡啉基-氨乙基、氰甲基、2-羧基乙基、甲氧甲基、甲氧乙基、乙氧甲基、2-乙氧乙基、苄氧甲基、2,3-二羟基-丙基、苄基、4-甲氧基苄基、4-硝基苄基、4-三氟甲基苄基、2-氟苄基；
所述不饱和C2-C6非环烃基选自烯丙基、或炔丙基；
所述的C2-C6脂肪族酰基选自乙酰基、丙酰基、正丁酰基、异丁酰基、正戊酰基、新戊酰基或正己酰基；
所述取代的苯甲酰基是指苯环被一个或两个以上取代基所取代，所述取代基选自卤素(例如氟、氯、溴或碘)、硝基、C1-C4烷基(例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基或叔丁基)、C1-C4烷氧基(例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基或叔丁氧基)；并且，任选地，所述取代基在苯环的任意位置；优选地，选自4-硝基苯甲酰基、4-甲基苯甲酰基、4-氯苯甲酰基、2-氟苯甲酰基；
所述的磺酰基选自甲磺酰基、对甲苯磺酰基、或三氟甲磺酰基。
在一种优选的实施方案中，本发明提供的如式I所示新型芒果苷单位点衍生物，为式J化合物：
这里，R4选自糖基、未取代的C2-C18烷基、取代的C1-C4烷基、不饱和C2-C6非环烃基；
这里，所述的糖基为半乳糖基、甘露糖基、岩藻糖基、木糖基、阿拉伯糖基、或麦芽糖基；
所述的C2-C18烷基选自乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、十二烷基、十四烷基、十六烷基、或十八烷基；
所述取代的C1-C4烷基是指C1-C4烷基被一个以上的卤素(选自氟、氯、溴、或碘)、羟基、硝基、氰基、羧基、苯基或取代苯基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷氧羰酰基、吗啉基、哌啶基、或哌嗪基所取代，这里，所述取代苯基是指其被一个或两个以上的下列取代基所取代：卤素(例如氟、氯、溴或碘)、硝基、C1-C4烷基(例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基或叔丁基)、C1-C4烷氧基(例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基或叔丁氧基)、或C1-C4卤代烷基(例如三氟甲基)，而且，任选地，所述取代基在苯环的任意位置；优选地，所述取代的C1-C4烷基选自2-氯代乙基、2-溴代乙基、2-N-吗啡啉基-氨乙基、氰甲基、2-羧基乙基、甲氧甲基、甲氧乙基、乙氧甲基、2-乙氧乙基、苄氧甲基、2,3-二羟基丙基、苄基、4-甲氧基苄基、4-硝基苄基、4-三氟甲基苄基、2-氟苄基；
所述不饱和C2-C6非环烃基选自烯丙基、炔丙基。
在一种优选的实施方案中，本发明提供的如式I所示新型芒果苷单位点衍生物，为式M化合物：
这里，R5选自C2-C6脂肪族酰基、未取代的苯甲酰基或取代的苯甲酰基、磺酰基；
所述的C2-C6脂肪族酰基选自乙酰基、丙酰基、正丁酰基、异丁酰基、正戊酰基、新戊酰基或正己酰基；
所述取代的苯甲酰基是指苯环被一个或两个以上取代基所取代，所述取代基选自卤素(例如氟、氯、溴或碘)、硝基、C1-C4烷基(例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基或叔丁基)、C1-C4烷氧基(例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基或叔丁氧基)；并且，任选地，所述取代基在苯环的任意位置；优选地，选自4-硝基苯甲酰基、4-甲基苯甲酰基、4-氯苯甲酰基、2-氟苯甲酰基；
所述的磺酰基选自甲磺酰基、对甲苯磺酰基、或三氟甲磺酰基。
在本发明所提供的新型芒果苷单位点衍生物中，所述的在药学上可接受的盐选自包括钠盐、钾盐、铵盐、镁盐、钙盐等，以及硫酸盐、盐酸盐等；所述溶剂化物，可选自水合物等。
在本发明的特别优选实施方式中，本发明提供了下列化合物：
7-异丙氧基芒果苷(化合物J1)；
7-十六烷氧基芒果苷(化合物J2)；
7-(2-氯-乙氧基)芒果苷(化合物J3)；
7-(2-N-吗啡啉基-乙氧基)芒果苷(化合物J4)；
7-(2-羟基-乙氧基)芒果苷(化合物J5)；
7-(2,3-二羟基-丙氧基)芒果苷(化合物J6)；
7-甲氧甲氧基芒果苷(化合物J7)；
7-(4-硝基苄氧基)芒果苷(化合物J8)；
7-(4-三氟甲基苄氧基)芒果苷(化合物J9)；
7-O-麦芽糖基芒果苷(化合物J10)；
7-O-木糖基芒果苷(化合物J11)；
7-O-阿拉伯糖基芒果苷(化合物J12)；
7-O-岩藻糖基芒果苷(化合物J13)；
7-O半乳糖基芒果苷(化合物J14)；
7-O-甘露糖基芒果苷(化合物J15)；
7-(4-甲基-苯磺酰氧基)芒果苷(化合物M1)；
7-氰基甲氧基芒果苷(化合物J16)；
7-乙氧羰酰基甲氧基芒果苷(化合物J17)
7-炔丙氧基芒果苷(J18)；
7-羧甲氧基芒果苷(J19)。
第四方面，本发明提供了上述新型芒果苷衍生物的制备方法，具体方法包括如下步骤：
(1)式A化合物(即芒果苷)在醋酸钠存在下，与酸酐R1-O-R1在乙酸中反应，选择性酰化除1位酚羟基外全部羟基得到式B化合物；R1-O-R1中，R1为脂肪族酰基、未取代的苯甲酰基或取代的苯甲酰基：
(2)式B化合物在碘化钾或碘化钠存在时，碱性条件下，与卤代烷R2X在极性有机溶剂中反应，选择性保护1位羟基并变换3、6位保护基得到式C化合物，R2X中，R2为未取代的苄基或取代的苄基、或者C1-C4烷氧基-C1-C4烷基、或者烯丙基；X为卤素(选自氟、氯、溴或碘，优选地，选自氯、溴或碘)：
(3)式C化合物在醋酸铵存在下，在混合溶剂中选择性脱除7位酰基保护基得到式D化合物：
(4)式D化合物与Y-R3反应，得到式H化合物，Y-R3中，Y为离去基团，而R3为带有保护基的R4，R4的定义如上述式J化合物中的定义；
式H化合物经脱除保护基，得到式J化合物，
优选地，(5)式H化合物经催化氢化脱除苄基类保护基或还原脱除烯丙基类保护基、或酸解脱除烷氧烷基类保护基得到式I化合物；
(6)式I化合物在碱性条件下脱除酰基保护基得到式J化合物；
其中，上述化合物中，R1选自脂肪族酰基、未取代的苯甲酰基或取代的苯甲酰基；这里，所述脂肪族酰基是指C2-C6烷酰基(例如乙酰基、丙酰基、正丁酰基、异丁酰基、正戊酰基、新戊酰基或正己酰基)；所述取代的苯甲酰基是指苯环被一个或两个以上取代基所取代，所述取代基选自卤素(例如氟、氯、溴或碘)、硝基、C1-C4烷基(例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基或叔丁基)、C1-C4烷氧基(例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基或叔丁氧基)；并且，任选地，所述取代基在苯环的任意位置；优选地，R1选自乙酰基、新戊酰基、苯甲酰基、4-氯代苯甲酰基、4-硝基苯甲酰基，更优选地选自乙酰基或苯甲酰基；
R2为未取代的苄基或取代的苄基、C1-C4烷氧基-C1-C4烷基、或烯丙基；这里，所述取代的苄基是指苯环被一个或两个以上取代基所取代，所述取代基选自卤素(例如氟、氯、溴或碘)、硝基、C1-C4烷基(例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基或叔丁基)、C1-C4卤代烷基(例如三氟甲基)、C1-C4烷氧基(例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基或叔丁氧基)；并且，任选地，所述取代基在苯环的任意位置；优选地，R2选自苄基、4-硝基苄基、4-氯代苄基、4-甲氧基苄基、甲氧甲基、烯丙基，更优选地选自苄基、甲氧甲基、烯丙基；
R3选自带保护基的糖基、未取代的C2-C18烷基、取代的C1-C4烷基、不饱和C2-C6非环烃基；这里，所述带保护基的糖基是指糖基上的羟基用常规的保护基进行保护，可以选自乙酰糖基，优选地为四乙酰半乳糖基、四乙酰甘露糖基、三乙酰岩藻糖基、三乙酰木糖基、三乙酰阿拉伯糖基、或七乙酰麦芽糖基；
R4为糖基、未取代的C2-C18烷基、取代的C1-C4烷基、不饱和C2-C6非环烃基；
或者
(1)式A化合物(即芒果苷)在醋酸钠存在下，与酸酐R1-O-R1在乙酸中反应，选择性酰化除1位酚羟基外全部羟基得到式B化合物；R1-O-R1中，R1为脂肪族酰基、未取代的苯甲酰基或取代的苯甲酰基：
(2)式B化合物在碘化钾或碘化钠存在时，碱性条件下，与卤代烷R2X在极性有机溶剂中反应，选择性保护1位羟基并变换3、6位保护基得到式C化合物，R2X中，R2为未取代的苄基或取代的苄基、或者C1-C4烷氧基-C1-C4烷基(例如甲氧甲基)、或者烯丙基；X为卤素(选自氟、氯、溴或碘，优选地，选自氯、溴或碘)：
(3)式C化合物在碱性条件下脱除酰基保护基得到式K化合物；
(4)式K化合物与Y-R5反应，得到式L化合物；Y-R5中，Y为离去基团，而R5的定义如上述式M化合物中的定义
(5)式L化合物催化氢化、还原或酸解脱除脱除1、3、6位保护基得到式M化合物；
这里，上述化合物中，R1和R2定义如上；
R5选自C2-C6脂肪族酰基、未取代的苯甲酰基或取代的苯甲酰基、磺酰基；
所述的C2-C6脂肪族酰基选自乙酰基、丙酰基、正丁酰基、异丁酰基、正戊酰基、新戊酰基或正己酰基；
所述取代的苯甲酰基是指苯环被一个或两个以上取代基所取代，所述取代基选自卤素(例如氟、氯、溴或碘)、硝基、C1-C4烷基(例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基或叔丁基)、C1-C4烷氧基(例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基或叔丁氧基)；并且，任选地，所述取代基在苯环的任意位置；优选地，选自4-硝基苯甲酰基、4-甲基苯甲酰基、4-氯苯甲酰基、2-氟苯甲酰基；
所述的磺酰基选自甲磺酰基、对甲苯磺酰基、或三氟甲磺酰基。
在本发明提供的新型芒果苷衍生物J的合成方法中，所述式D化合物与Y-R3反应是指式D化合物与溴代乙酰糖在相转移催化剂存在下，碱性条件中，在混合溶剂里经过相转移催化法进行糖基化；这里，所述相转移催化剂为季铵盐类(例如苄基三乙基氯化铵(TEBA)、四丁基溴化铵、四丁基氯化铵、四丁基硫酸氢铵、三辛基甲基氯化铵、十二烷基三甲基氯化铵、十四烷基三甲基氯化铵)，优选地，选自四丁基溴化铵、四丁基硫酸氢铵；所述碱选自氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾中的一种或多种，优选地，选自氢氧化钠；所述混合溶剂选自二氯/水、氯仿水的混合溶液，优选地，选自氯仿水的混合溶液。
在本发明提供的新型芒果苷衍生物J的合成方法中，所述式D化合物与Y-R3反应是指在碱性条件下，式D化合物与Y-R3在极性有机溶剂中进行醚化反应；这里，所述碱选自氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、N，N-二异丙基乙胺中的一种或多种，优选地，选自氢氧化钠、碳酸钾、N，N-二异丙基乙胺；所述Y-R3中，R3定义如上，Y选自氯、溴、碘或酯基(例如碳酸酯基、甲磺酸酯基、对甲苯磺酸酯基)，优选地，X为溴；所述极性有机溶剂选自丙酮、DMF，优选地，选自丙酮。
在本发明提供的新型芒果苷衍生物M的合成方法中，所述式K化合物与Y-R5反应是指在三乙胺存在下，式K化合物与酰卤Y-R5反应得到酯化产物；这里，所述酰卤Y-R5选自C2-C6脂肪族酰卤(例如乙酰氯、乙酰溴、丙酰氯、正丁酰氯、异丁酰氯、正戊酰氯、新戊酰氯或正己酰氯)、苯甲酰氯或取代苯甲酰氯(例如4-硝基苯甲酰氯、4-甲基苯甲酰氯、4-氯苯甲酰氯、2-氟苯甲酰氯)、磺酰基(例如甲磺酰氯、对甲苯磺酰氯、三氟甲磺酰氯)。
在本发明提供的新型芒果苷衍生物的合成方法中，所述催化氢化中的催化剂选自钯碳、氢氧化钯碳；所述还原脱除中的还原体系选自氯化钯/硼氢化钠、四(三苯基磷)钯/硼氢化钠，优选地，选自四(三苯基磷)钯/硼氢化钠；所述酸解脱除中的酸解体系选自催化量对甲苯磺酸/甲醇；所述碱性条件下脱酰基是指在氢氧化钠、氢氧化钾或者C1-C4烷醇钠存在条件下，优选地，选自C1-C4烷醇钠，更优选地选自甲醇钠、或叔丁醇钠。
另一方面，本发明还提供了用于合成新型芒果苷衍生物的中间体化合物，即式B、式C、式D、式H、式I化合物、式K化合物、式L化合物：
在上述的式B、式C、式D、式H、式I化合物、式K化合物、式L化合物中，R1选自脂肪族酰基、未取代的苯甲酰基或取代的苯甲酰基；这里，所述脂肪族酰基是指C2-C6烷酰基(例如乙酰基、丙酰基、正丁酰基、异丁酰基、正戊酰基、新戊酰基或正己酰基)；所述取代的苯甲酰基是指苯环被一个或两个以上取代基所取代，所述取代基选自卤素(例如氟、氯、溴或碘)、硝基、C1-C4烷基(例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基或叔丁基)、C1-C4烷氧基(例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基或叔丁氧基)；并且，任选地，所述取代基在苯环的任意位置；优选地，R1选自乙酰基、新戊酰基、苯甲酰基、4-氯代苯甲酰基、4-硝基苯甲酰基，更优选地选自乙酰基；
R2选自未取代的苄基或取代的苄基、C1-C4烷氧及-C1-C4烷基、烯丙基；这里，所述取代的苄基是指苯环被一个或两个以上取代基所取代，所述取代基选自卤素(例如氟、氯、溴或碘)、硝基、C1-C4烷基(例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基或叔丁基)、C1-C4卤代烷基(例如三氟甲基)、C1-C4烷氧基(例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基或叔丁氧基)；并且，任选地，所述取代基在苯环的任意位置；优选地，R2选自苄基、4-硝基苄基、4-氯代苄基、4-甲氧基苄基、甲基、烯丙基，更优选地选自苄基、甲氧甲基、烯丙基；
R3选自带保护基的糖基、未取代的C2-C18烷基、取代的C1-C4烷基、不饱和C2-C6非环烃基；这里，所述带保护基的糖基是指糖基上的羟基用常规的保护基进行保护，选自乙酰糖基，优选地为四乙酰半乳糖基、四乙酰甘露糖基、三乙酰岩藻糖基、三乙酰木糖基、三乙酰阿拉伯糖基、或七乙酰麦芽糖基；
所述取代的C1-C4烷基是指C1-C4烷基被一个以上的卤素(选自氟、氯、溴、或碘)、羟基、硝基、氰基、羧基、苯基或取代苯基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷氧羰酰基、吗啉基、哌啶基、或哌嗪基所取代，这里，所述取代苯基是指其被一个或两个以上的下列取代基所取代：卤素(例如氟、氯、溴或碘)、硝基、C1-C4烷基(例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基或叔丁基)、C1-C4烷氧基(例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基或叔丁氧基)、或C1-C4卤代烷基(例如三氟甲基)，而且，任选地，所述取代基在苯环的任意位置；优选地，所述取代的C1-C4烷基选自2-氯代乙基、2-溴代乙基、2-N-吗啡啉基-乙基、氰甲基、2-羧基乙基、甲氧甲基、甲氧乙基、乙氧甲基、2-乙氧乙基、苄氧甲基、2,3-二羟基-丙基、苄基、4-甲氧基苄基、4-硝基苄基、4-三氟甲基苄基、2-氟苄基；
R5选自C2-C6脂肪族酰基、未取代的苯甲酰基或取代的苯甲酰基、磺酰基；
所述的C2-C6脂肪族酰基选自乙酰基、丙酰基、正丁酰基、异丁酰基、正戊酰基、新戊酰基或正己酰基；
所述取代的苯甲酰基是指苯环被一个或两个以上取代基所取代，所述取代基选自卤素(例如氟、氯、溴或碘)、硝基、C1-C4烷基(例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基或叔丁基)、C1-C4烷氧基(例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基或叔丁氧基)；并且，任选地，所述取代基在苯环的任意位置；优选地，选自4-硝基苯甲酰基、4-甲基苯甲酰基、4-氯苯甲酰基、2-氟苯甲酰基；
所述的磺酰基选自甲磺酰基、对甲苯磺酰基、或三氟甲磺酰基。
再一方面，本发明还提供了上述新型芒果苷单位点衍生物作为抗糖尿病药物的用途。体外酶抑制活性表明，本发明新型芒果苷单位点衍生物具有良好的降糖活性，例如，化合物J8和化合物J9在50uM浓度下对PTP1B的抑制率明显高于芒果苷。化合物J1，J6，J7，J8，J9，J11在0.25mM浓度下对ɑ-葡萄糖苷酶的抑制率要明显高于芒果苷以及阳性对照药阿卡波糖(IC50＝0.89mM)。
此外，本发明还提供了含有上述新型芒果苷单位点衍生物的药物组合物。在药物组合物中含有效成分的合适范围从1.0毫克到500毫克每单位；在这些药物组合物里，有效成分的总质量占所有成分总质量的0.5-95％。有效成分可以通过口服以固体剂型的形式，如胶囊，片剂，粉剂，或者以液体剂型形式，如糖浆，混悬液，也可以采用注射灭菌的液体剂型。
本发明提供以下药物剂型：
片剂
通过传统制备方法制备，单位剂量如下：10mg有效成分，0.2mg滑石粉，5mg硬脂酸镁，365mg微晶纤维素，11mg淀粉，98.8mg乳糖。采用适当的包衣提高可口性或者达到缓释作用。
胶囊剂
单位胶囊制备通过填充标准两块硬胶囊，每块含有10mg粉末活性成分，265mg乳糖，24mg滑石粉，6mg硬脂酸镁。
本发明提供的新芒果苷或者新型芒果苷衍生物的合成路线，与现有的植物提取法相比，一方面克服了其效率低的问题，采用的原料为天然含量较高、较易提取的芒果苷，可大量制备，具工业化可能性；另一方面，所得新芒果苷纯度较高，便于生物活性及药理作用研究。总的来说，本发明所述方法具有反应条件温和、收率高、操作简单、成本较低、普适性高等特点，适用于工业化生产。
此外，本发明提供了芒果苷单位点衍生物，对芒果苷的构效关系研究具有重要意义，是潜在的抗糖尿病药物先导化合物。
具体实施方式
下面通过实施例来进一步地说明本发明的可实施性，并非对本发明保护范围的限制。
检测仪器：
核磁：Bruker AV-400型核磁共振仪，溶剂为CDCl3、DMSO-d6，除注明外，TMS为内标。
质谱：Bruker APEX IV型质谱仪。
旋光：Optical Activity AA-10R型旋光仪，溶剂为CHCl3。
熔点：X-5型显微熔点仪
酶标法：赛默飞Multiskan FC酶标仪
缩略语：
PTP1B表示蛋白酪氨酸磷酸酶1B
SGLT-2表示钠-葡萄糖同向转运体-2
DMF表示N,N-二甲基甲酰胺
NMR表示核磁共振扫描
HRMS表示高分辨质谱
MS表示质谱
ESI表示电喷雾离子源
Ac表示乙酰基
Bn表示苄基
EA表示乙酸乙酯
Allyl表示烯丙基
THF表示四氢呋喃
Tos表示对甲苯磺酰基
DMSO表示二甲基亚砜
MOM表示甲氧甲基
CN表示氰基
TsOH表示对甲苯磺酸
MOPS表示3-(N-吗啉基)丙磺酸
EDTA表示乙二胺四乙酸
DTT表示二硫苏糖醇
PNPP表示对硝基苯磷酸二钠
PNPG表示4-硝基苯基-ɑ-D-吡喃葡萄糖糖苷
实施例1：2-C-(2,3,4,6-O-四乙酰基-β-D-葡萄糖基)-1-羟基-3,6,7-三乙酰氧基氧杂蒽酮的合成
取芒果苷5g(11.84mmol)、乙酸钠8.16g(99.46mmol，8.4eq)加入20ml乙酸中，搅拌状态下加热至120℃，向其中滴加乙酸酐10ml(105.79mmol，8.9eq),回流反应3h后补加乙酸酐2ml(21.16mmol，1.8eq)，继续反应0.5h。反应结束将反应液倒入200ml冰水中，搅拌析出固体，抽滤，滤饼溶于二氯甲烷中，饱和碳酸氢钠水溶液洗3次，水洗3次，饱和氯化钠水溶液洗3次，无水硫酸钠干燥，浓缩，抽干得黄色固体7.94g，收率93.6％。熔点123.9-124.8℃，[α]D＝-12.0°(c 1.00，CHCl3)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ13.23(s,1H),8.06(s,1H),7.42(s,1H),6.77(s,1H),5.65(t,1H),5.49–4.94(m,3H),4.56–4.28(m,1H),4.08–3.90(m,1H),3.89–3.71(m,1H),2.45(s,3H),2.36(s,3H),2.35(s,3H),2.07(s,3H),2.06(s,3H),2.03(s,3H),1.79(s,3H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ180.00,170.15,169.82,169.36,169.11,167.72,166.85,160.93,156.40,156.19,153.46,148.12,139.13,119.74,117.92,112.67,110.34,105.58,103.36,76.13,74.14,70.85,70.06,68.01,61.78,21.02,20.46,20.39,20.35,20.16,20.10.HRMS(ESI):计算值(C33H33O18)[M+H]+717.1661实测值717.1655.
实施例2：2-C-(2,3,4,6-O-四乙酰基-β-D-葡萄糖基)-1,3,6-三苄氧基-7-乙酰氧基氧杂蒽酮的合成
取2-C-(2,3,4,6-O-四乙酰基-β-D-葡萄糖基)-1-羟基-3,6,7-三乙酰氧基氧杂蒽酮5g(6.98mmol)溶于100ml丙酮中，向其中加入碳酸钾11.57g(83.73mmol，12eq)，碘化钾1.16g(6.98mmol，1eq)，溴化苄4.97ml(41.86mmol，6eq)，室温搅拌0.5h后移至60℃下回流反应13h。反应结束，反应液过滤，滤液浓缩。石油醚：乙酸乙酯＝1：1柱层析分离，得白色固体5.35g，收率84.9％。熔点218.0-219.6℃，[α]D＝-67.4°(c 0.95，CHCl3)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.93(s,1H),7.68–7.52(m,4H),7.50–7.07(m,11H),6.83(s,1H),6.74(s,1H),6.09(t,J＝9.7Hz,1H),5.34–4.80(m,9H),4.20(dd,J＝12.4,4.0Hz,1H),3.96(d,J＝11.2Hz,1H),3.39(dt,1H),2.26(s,3H),2.01(s,3H),1.96(s,3H),1.89(s,3H),1.77(s,3H).13CNMR(100MHz,CDCl3)δ173.04,170.25,169.87,169.12,169.07,168.56,162.74,159.33,159.18,155.12,153.70,137.30,136.55,135.44,135.13,128.89,128.42,128.16,128.01,127.96,126.95,126.78,119.61,115.88,114.68,109.35,100.86,97.36,78.06,75.48,74.44,72.33,70.77,70.72,68.91,68.07,61.85,20.32,20.27,20.10.HRMS(ESI):计算值(C50H47O16)[M+H]+903.2858,实测值903.2851.
实施例3：2-C-(2,3,4,6-O-四乙酰基-β-D-葡萄糖基)-7-羟基-1,3,6-三苄氧基氧杂蒽酮的合成
取2-C-(2,3,4,6-O-四乙酰基-β-D-葡萄糖基)-1,3,6-三苄氧基-7-乙酰氧基氧杂蒽酮5g(5.54mmol)加入100ml混合溶剂(甲醇：丙酮：水＝4:2:1)中，向其中加入醋酸铵3.41g(44.30mmol，8eq)，60℃下回流反应12h。反应结束，反应液浓缩蒸干，残余物溶于二氯甲烷中，水洗3次，饱和氯化钠水溶液洗3次，无水硫酸钠干燥，浓缩。二氯甲烷：丙酮＝30:1柱层析分离，得黄色固体4.02g，收率84.4％。熔点111.7-112.9℃，[α]D＝-60.0°(c 1.00，CHCl3)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.68–7.55(m,5H),7.49–7.22(m,11H),6.72(s,1H),6.67(s,1H),6.43(s,1H),6.08(t,J＝9.7Hz,1H),5.44–4.78(m,9H),4.15(dd,J＝12.4,4.1Hz,1H),3.93(d,J＝11.0Hz,1H),3.28(dt,1H),2.02(s,3H),1.97(s,3H),1.89(s,3H),1.81(s,3H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ173.70,170.55,170.12,169.53,169.26,162.46,159.43,159.24,151.52,149.75,143.24,136.77,135.67,135.05,129.04,128.61,128.51,128.41,128.21,128.02,127.55,127.06,116.28,114.26,109.50,109.40,99.73,97.34,78.09,75.42,74.57,72.48,71.14,70.80,69.15,68.12,61.93,20.51,20.49,20.45,20.42.HRMS(ESI):计算值(C48H45O15)[M+H]+861.2753,实测值861.2741.
实施例4：2-C-(2,3,4,6-O-四乙酰基-β-D-葡萄糖基)-1,3,6-三烯丙氧基-7-乙酰氧基氧杂蒽酮的合成
取2-C-(2,3,4,6-O-四乙酰基-β-D-葡萄糖基)-1-羟基-3,6,7-三乙酰氧基氧杂蒽酮2.0g(2.79mmol)溶于30ml丙酮中，向其中加入碳酸钾4.62g(33.48mmol，12eq)，碘化钾0.53g，烯丙基溴1.93ml(22.32mmol，8eq)，室温搅拌0.5h后移至60℃下回流反应13h。反应结束，反应液过滤，滤液浓缩。柱层析分离，得淡黄色固体1.80g，收率85.6％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.92(s,1H),6.86(s,1H),6.68(s,1H),6.35–5.89(m,4H),5.67–5.11(m,8H),4.77(dd,J＝12.8,4.9Hz,1H),4.72–4.40(m,5H),4.25(dd,J＝12.4,4.9Hz,1H),4.16–4.05(m,2H),3.81(ddd,J＝9.9,4.7,1.9Hz,1H),2.34(s,3H),2.07(s,3H),2.05(s,3H),2.02(s,3H),1.75(s,3H).MS(ESI)：753[M+H]+，775[M+Na]+。
实施例5：2-C-(2,3,4,6-O-四乙酰基-β-D-葡萄糖基)-1,3,6-三对甲氧基苄氧基-7-乙酰氧基氧杂蒽酮的合成
取2-C-(2,3,4,6-O-四乙酰基-β-D-葡萄糖基)-1-羟基-3,6,7-三乙酰氧基氧杂蒽酮2.67g(3.73mmol)溶于35ml丙酮中，向其中加入碳酸钾6.18g(44.76mmol，12eq)，碘化钾适量，对甲氧基苄氯4.2ml(29.84mmol，8eq)，室温搅拌0.5h后移至60℃下回流反应13h。反应结束，反应液过滤，滤液浓缩。柱层析分离，得淡黄色固体2.65g，，收率86.2％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.98(s,1H),7.74–6.88(m,13H),6.76(s,1H),6.01(t,J＝9.7Hz,1H),5.26–4.75(m,8H),4.16(dd,J＝12.4,4.4Hz,1H),3.93(dd,J＝12.4,1.9Hz,1H),3.85(s,7H),3.83(s,3H),3.43–3.37(m,1H),2.29(s,3H),2.02(s,3H),1.98(s,3H),1.93(s,3H),1.76(s,3H).MS(ESI)：993[M+H]+。
实施例6：2-C-(2,3,4,6-O-四乙酰基-β-D-葡萄糖基)-1,3,6-三甲氧甲氧基-7-乙酰氧基氧杂蒽酮的合成
取2-C-(2,3,4,6-O-四乙酰基-β-D-葡萄糖基)-1-羟基-3,6,7-三乙酰氧基氧杂蒽酮2.0g(2.79mmol)溶于30mlDMF中，向其中加入N，N-二异丙基乙胺5.85ml(33.49mmol，12eq)，碘化钾0.53g，氯甲基甲醚1.70ml(22.32mmol，8eq)，室温搅拌0.5h后移至60℃下回流反应15h。反应结束，浓缩，残余物溶于二氯甲烷中，稀盐酸洗3次，饱和碳酸氢钠溶液洗3次，饱和氯化钠水溶液洗3次，无水硫酸钠干燥，浓缩。柱层析分离，得淡黄色固体1.67g，，收率78.2％。
MS:765(M+H)
实施例7：2-C-(2,3,4,6-O-四乙酰基-β-D-葡萄糖基)-7-羟基-1,3,6-三烯丙氧基氧杂蒽酮的合成
取2-C-(2,3,4,6-O-四乙酰基-β-D-葡萄糖基)-1,3,6-三烯丙氧基-7-乙酰氧基氧杂蒽酮960mg(1.28mmol)加入30ml混合溶剂(甲醇：丙酮：水＝4:2:1)中，向其中加入醋酸铵786mg(10.20mmol，8eq)，60℃下回流反应12h。反应结束，反应液浓缩蒸干，残余物溶于二氯甲烷中，水洗3次，饱和氯化钠水溶液洗3次，无水硫酸钠干燥，浓缩。柱层析分离，得黄色固体769mg，收率84.9％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.63(s,1H),6.72(s,1H),6.62(s,1H),6.38–5.94(m,4H),5.72–5.12(m,9H),4.87–4.43(m,6H),4.41–4.22(m,1H),4.15(d,J＝11.4Hz,1H),3.85(d,J＝6.3Hz,1H),2.75(s,1H),2.09(s,3H),2.06(s,3H),2.04(s,3H),1.80(s,3H).MS(ESI):711[M+H]+。
实施例8：2-C-(2,3,4,6-O-四乙酰基-β-D-葡萄糖基)-7-羟基-1,3,6-三对甲氧基苄氧基氧杂蒽酮的合成
取2-C-(2,3,4,6-O-四乙酰基-β-D-葡萄糖基)-1,3,6-三对甲氧基苄氧基-7-乙酰氧基氧杂蒽酮300mg(0.30mmol)加入25ml混合溶剂(甲醇：丙酮：水＝4:2:1)中，向其中加入醋酸铵200mg(2.40mmol，8eq)，60℃下回流反应12h。反应结束，反应液浓缩蒸干，残余物溶于二氯甲烷中，水洗3次，饱和氯化钠水溶液洗3次，无水硫酸钠干燥，浓缩。柱层析分离，得黄色固体251mg，收率87.5％。MS(ESI)：953[M+H]+。
实施例9：2-C-(2,3,4,6-O-四乙酰基-β-D-葡萄糖基)7-羟基-1,3,6-三甲氧甲氧基氧杂蒽酮的合成
取2-C-(2,3,4,6-O-四乙酰基-β-D-葡萄糖基)-1,3,6-三甲氧甲氧基-7-乙酰氧基氧杂蒽酮1.00g(1.31mmol)加入30ml混合溶剂(甲醇：丙酮：水＝4:2:1)中，向其中加入醋酸铵808mg(10.48mmol，8eq)，60℃下回流反应13h。反应结束，反应液浓缩蒸干，残余物溶于二氯甲烷中，水洗3次，饱和氯化钠水溶液洗3次，无水硫酸钠干燥，浓缩。柱层析分离，得黄色固体766mg，收率81.1％。
MS：723(M+H)
实施例10：2-C-(2,3,4,6-O-四乙酰基-β-D-葡萄糖基)-7-O-(2,3,4,6-O-四乙酰基-β-D-葡萄糖基)-1,3,6-三苄氧基氧杂蒽酮的合成
取2-C-(2,3,4,6-O-四乙酰基-β-D-葡萄糖基)-7-羟基1,3,6-三苄氧基氧杂蒽酮3g(3.48mmol)，α-D-四乙酰溴代葡萄糖4.30g(10.44mmol，3eq)，四丁基溴化铵TBAB1.69g(5.22mmol，1.5eq)溶于30ml氯仿中，向其中加入5％氢氧化钠溶液20ml，60℃下反应5h。反应结束，反应液加50ml二氯甲烷稀释，1N稀盐酸洗3次，水洗3次，饱和氯化钠水溶液洗3次，无水硫酸钠干燥，浓缩。石油醚：乙酸乙酯＝1:1柱层析分离，得白色固体3.22g，收率77.6％。熔点115.1-115.9℃，[α]D＝-48.0°(c 1.00，CHCl3)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.98(s,1H),7.63–7.57(m,4H),7.51–7.33(m,11H),6.88(s,1H),6.77(s,1H),6.04(t,J＝9.7Hz,1H),5.39–4.90(m,13H),4.30–4.14(m,3H),3.98–3.90(m,2H),3.37–3.31(m,1H),2.10(s,3H),2.06(s,3H),2.02(s,3H),2.02(s,3H),1.97(s,3H),1.91(s,3H),1.82(s,3H),1.77(s,3H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ173.08,170.49,170.19,169.81,169.70,169.08,169.01,168.99,168.80,162.55,159.27,159.04,154.41,151.95,143.67,136.59,135.42,135.20,128.56,128.43,128.36,128.05,127.94,126.90,126.84,126.77,126.73,115.65,114.56,113.44,109.38,100.90,99.67,97.34,77.70,77.32,77.00,76.68,75.39,74.34,72.32,72.28,71.91,70.69,70.64,70.55,68.84,68.02,67.96,61.73,61.69,20.24,20.21,20.19,20.16,19.90.HRMS(ESI):计算值(C62H63O24)[M+H]+1191.3704,实测值1191.3704.
实施例11：2-C-(2,3,4,6-O-四乙酰基-β-D-葡萄糖基)-7-O-(2,3,4,6-O-四乙酰基-β-D-葡萄糖基)-1,3,6-三苄氧基氧杂蒽酮的合成
取2-C-(2,3,4,6-O-四乙酰基-β-D-葡萄糖基)-7-羟基1,3,6-三苄氧基氧杂蒽酮3g(3.48mmol)，α-D-四乙酰溴代葡萄糖2.87g(6.96mmol，2eq)，四丁基溴化铵TBAB1.50g(4.63mmol，1.33eq)溶于30ml二氯甲烷中，向其中加入5％氢氧化钠溶液20ml，38℃下反应12h。反应结束，反应液加50ml二氯甲烷稀释，1N稀盐酸洗3次，水洗3次，饱和氯化钠水溶液洗3次，无水硫酸钠干燥，浓缩。石油醚：乙酸乙酯＝1:1柱层析分离，得白色固体2.43g，收率58.5％。
实施例12：2-C-(2,3,4,6-O-四乙酰基-β-D-葡萄糖基)-7-O-(2,3,4,6-O-四乙酰基-β-D-葡萄糖基)-1,3,6-三烯丙氧基氧杂蒽酮的合成
取2-C-(2,3,4,6-O-四乙酰基-β-D-葡萄糖基)-7-羟基-1,3,6-三烯丙氧基氧杂蒽酮1g(1.41mmol)，α-D-四乙酰溴代葡萄糖1.74g(4.23mmol，3eq)，四丁基溴化铵TBAB 0.68g(2.12mmol，1.5eq)溶于15ml氯仿中，向其中加入5％氢氧化钠溶液10ml，60℃下反应5h。反应结束，反应液加30ml二氯甲烷稀释，1N稀盐酸洗3次，水洗3次，饱和氯化钠水溶液洗3次，无水硫酸钠干燥，浓缩。石油醚：乙酸乙酯＝1:1柱层析分离，得白色固体1.05g，收率71.7％。MS(ESI)：1041[M+H]+。
实施例13：2-C-(2,3,4,6-O-四乙酰基-β-D-葡萄糖基)-7-O-(2,3,4,6-O-四乙酰基-β-D-葡萄糖基)-1,3,6-三对甲氧基苄氧基氧杂蒽酮的合成
取2-C-(2,3,4,6-O-四乙酰基-β-D-葡萄糖基)-7-羟基-1,3,6-三对甲氧基苄氧基氧杂蒽酮1g(1.05mmol)，α-D-四乙酰溴代葡萄糖1.30g(3.15mmol，3eq)，四丁基溴化铵TBAB 0.51g(1.58mmol，1.5eq)溶于15ml氯仿中，向其中加入5％氢氧化钠溶液10ml，60℃下反应5h。反应结束，反应液加30ml二氯甲烷稀释，1N稀盐酸洗3次，水洗3次，饱和氯化钠水溶液洗3次，无水硫酸钠干燥，浓缩。石油醚：乙酸乙酯＝1:1柱层析分离，得白色固体0.98g，收率72.7％。MS(ESI)：1281[M+H]+。
实施例14：2-C-(2,3,4,6-O-四乙酰基-β-D-葡萄糖基)-7-O-(2,3,4,6-O-四乙酰基-β-D-葡萄糖基)-1,3,6-三羟基氧杂蒽酮的合成
取2-C-(2,3,4,6-O-四乙酰基-β-D-葡萄糖基)-7-O-(2,3,4,6-O-四乙酰基-β-D-葡萄糖基)-1,3,6-三苄氧基氧杂蒽酮3g(2.52mmol)溶于50ml混合溶剂(二氯甲烷：甲醇＝4:1)中，向其中加入10％氢氧化钯碳600mg，1atmH2环境下搅拌反应6～12h。反应结束，滤除催化剂，乙酸乙酯洗滤饼，合并滤液，浓缩，抽干，得淡黄色固体2.19g，，收率94.3％。熔点140.5-141.7℃，[α]D＝+64.0°(c 1.00，CHCl3)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ13.52(s,1H),8.28(s,1H),7.74(s,1H),6.94(s,1H),6.76(s,1H),6.43(s,1H),5.50–5.04(m,8H),4.40–4.15(m,4H),4.04–3.88(m,2H),2.16(s,3H),2.14(s,6H),2.08(s,3H),2.08(s,3H),2.07(s,3H),2.02(s,3H),1.81(s,3H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ179.50,170.70,170.54,170.46,170.02,169.94,169.40,169.12,163.45,160.45,157.58,153.93,153.82,141.87,113.14,111.11,103.78,103.34,101.94,100.75,95.94,76.30,73.29,73.14,72.43,71.91,71.42,70.36,68.05,67.80,61.74,61.40,20.77,20.56,20.48,20.13.HRMS(ESI):计算值(C41H45O24)[M+H]+921.2295,实测值921.2263.
实施例15：新芒果苷的合成
50ml甲醇中加入金属钠，调pH至13-14，过滤杂质。向上述甲醇钠溶液中加入2-C-(2,3,4,6-O-四乙酰基-β-D-葡萄糖基)-7-O-(2,3,4,6-O-四乙酰基-β-D-葡萄糖基)-1,3,6-三羟基氧杂蒽酮3g(3.26mmol)，室温搅拌反应2h。反应结束，加入732阳离子交换树脂中和至pH＝7.过滤，浓缩，抽干，得式G化合物，即新芒果苷1.83g，黄色固体，收率96.1％。熔点226.4-227.3℃。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.66(s,1H),7.71(s,1H),6.96(s,1H),6.40(s,1H),4.91(d,J＝7.2Hz,1H),4.59(d,J＝9.6Hz,1H).13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ179.23,164.19,161.72,156.52,154.95,152.75,143.73,112.02,110.45,107.91,103.43,102.08,101.51,93.77,81.68,78.97,77.27,75.90,73.36,73.25,70.68,70.35,69.65,61.58,60.67.HRMS(ESI):计算值C25H29O16[M+H]+585.1450,实测值585.1447.
实施例16：7-异丙氧基芒果苷的合成
16.12-C-(2,3,4,6-O-四乙酰基-β-D-葡萄糖基)-7-O-异丙基-1,3,6-三苄氧基氧杂蒽酮的合成
取2-C-(2,3,4,6-O-四乙酰基-β-D-葡萄糖基)-1,3,6-三苄氧基-7-羟基氧杂蒽酮400mg(0.47mmol)加入10ml丙酮中，向其中加入碳酸钾193mg(1.40mmol，3eq)、异丙基溴0.085ml(0.93mmol，2eq)、碘化钾适量，60℃下回流反应3h，反应结束，反应液过滤，滤液浓缩。柱层析分离，洗脱剂比例为石油醚：乙酸乙酯＝1:1，得淡黄色固体391mg，收率93.2％。
MS：903(M+H)
16.22-C-(2,3,4,6-O-四乙酰基-β-D-葡萄糖基)-7-O-异丙基-1,3,6-三羟基氧杂蒽酮的合成
取2-C-(2,3,4,6-O-四乙酰基-β-D-葡萄糖基)-7-O-异丙基-1,3,6-三苄氧基氧杂蒽酮200mg(0.22mmol)溶于5ml乙酸乙酯中，向其中加入10％氢氧化钯碳40mg，1atm H2环境下搅拌反应6～12h。反应结束，滤除催化剂，乙酸乙酯洗滤饼，合并滤液，浓缩，柱层析分离，得淡黄色固体135mg，，收率96.4％。
MS：633(M+H)
16.37-异丙基芒果苷的合成
10ml甲醇中加入金属钠，调pH至13-14，过滤杂质。向上述甲醇钠溶液中加入2-C-(2,3,4,6-O-四乙酰基-β-D-葡萄糖基)-7-O-异丙基-1,3,6-三羟基氧杂蒽酮135mg(0.21mmol)，室温搅拌反应2h。反应结束，加入732阳离子交换树脂中和至pH＝7.过滤，浓缩，抽干，得黄色固体94mg，收率94.8％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.70(s,1H),10.68(s,2H),7.45(s,1H),6.92(s,1H),6.39(s,1H),4.87(s,2H),4.74–4.55(m,3H),4.50(s,1H),4.19–3.61(m,2H),3.25–3.05(m,4H),1.31(d,J＝5.5Hz,6H).13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ179.0,164.0,161.9,156.2,155.8,151.7,143.9,111.6,108.3,107.8,103.0,101.3,93.5,81.6,79.0,73.1,71.2,70.7,70.3,61.5,21.7,21.7.HRMS(ESI):计算值C22H25O11[M+H]+465.1391,实测值465.1383.
实施例17:7-(2-羟基-乙氧基)芒果苷的合成
17.12-C-(2,3,4,6-O-四乙酰基-β-D-葡萄糖基)-7-O-(2-羟基乙基)-1,3,6-三苄氧基氧杂蒽酮的合成。
取2-C-(2,3,4,6-O-四乙酰基-β-D-葡萄糖基)-1,3,6-三苄氧基-7-羟基氧杂蒽酮400mg(0.47mmol)加入10ml DMF中，向其中加入碳酸钾193mg(1.40mmol，3eq)、碳酸乙烯酯0.062ml(0.93mmol，2eq)、碘化钾适量，60℃下回流反应3h，反应结束，反应液过滤，滤液浓缩。柱层析分离，洗脱剂比例为石油醚:丙酮＝3:2,得淡黄色固体355mg，收率84.4％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.73–7.29(m,16H),6.80(s,1H),6.74(s,1H),6.06(t,J＝9.7Hz,1H),5.37–5.10(m,6H),5.09–4.96(m,2H),4.91(d,J＝10.5Hz,1H),4.26–4.10(m,3H),4.01–3.83(m,3H),3.42–3.27(m,1H),2.78(s,1H),2.02(s,3H),1.97(s,3H),1.90(s,3H),1.77(s,3H).MS：905(M+H)
17.22-C-(2,3,4,6-O-四乙酰基-β-D-葡萄糖基)-7-O-(2-羟基乙基)-1,3,6-三羟基氧杂蒽酮的合成。
取2-C-(2,3,4,6-O-四乙酰基-β-D-葡萄糖基)-7-O-(2-羟基乙基)-1,3,6-三苄氧基氧杂蒽酮300mg(0.33mmol)加入5ml乙酸乙酯中，向其中加入10％氢氧化钯碳60mg，1atm H2环境下搅拌反应6～12h。反应结束，滤除催化剂，乙酸乙酯洗滤饼，合并滤液，浓缩，柱层析分离，得到黄色固体180mg,收率85.6％。
MS:635(M+H)
17.37-(2-羟基-乙氧基)芒果苷的合成。
10ml甲醇中加入金属钠，调pH至13-14，过滤杂质。向上述甲醇钠溶液中加入2-C-(2,3,4,6-O-四乙酰基-β-D-葡萄糖基)-7-O-(2-羟基乙基)-1,3,6-三羟基氧杂蒽酮100mg(0.21mmol)，室温搅拌反应2h。反应结束，加入732阳离子交换树脂中和至pH＝7.过滤，浓缩，抽干，得黄色固体70mg，收率95.2％。
HRMS(ESI):计算值C21H23O12[M+H]+467.1184,实测值467.1175.
实施例18:7-(2-N-吗啡啉-乙氧基)芒果苷的合成
18.12-C-(2,3,4,6-O-四乙酰基-β-D-葡萄糖基)-7-O-(2-氯乙氧基)-1,3,6-三苄氧基氧杂蒽酮的合成
取2-C-(2,3,4,6-O-四乙酰基-β-D-葡萄糖基)-1,3,6-三苄氧基-7-羟基氧杂蒽酮1.2g(1.39mmol)加入10ml丙酮中，向其中加入碳酸钾578mg(4.18mmol，3eq)、1-溴-2-氯乙烷1.2ml(13.9mmol，10eq)，60℃下回流反应3h，反应结束，反应液过滤，滤液浓缩。柱层析分离，洗脱剂比例为石油醚：乙酸乙酯＝1:1，得淡黄色固体1.105g，收率85.8％。
MS：923(M+H)
18.22-C-(2,3,4,6-O-四乙酰基-β-D-葡萄糖基)-7-O-(2-N-吗啡啉-乙氧基)-1,3,6-三苄氧基氧杂蒽酮的合成
取2-C-(2,3,4,6-O-四乙酰基-β-D-葡萄糖基)-7-O-(2-氯乙氧基)-1,3,6-三苄氧基氧杂蒽酮400mg，加入5mlDMF中，向其中加入0.151ml吗啡啉(1.73mmol,4eq),碘化钾适量，70℃下回流反应8h,反应结束，向反应液中加入碳酸钾溶液，二氯乙烷萃取三次，合并有机相，加入无水硫酸钠干燥，浓缩。柱层析分离，洗脱剂比例为石油醚：丙酮＝3:2，得到黄色固体305mg,收率72.3％。
MS：974(M+H)
18.32-C-(2,3,4,6-O-四乙酰基-β-D-葡萄糖基)-7-O-(2-N-吗啡啉-乙氧基)-1,3,6-三羟基氧杂蒽酮的合成
取2-C-(2,3,4,6-O-四乙酰基-β-D-葡萄糖基)-7-O-(2-N-吗啡啉-乙氧基)-1,3,6-三苄氧基氧杂蒽酮250mg(0.26mmol),加入5ml乙酸乙酯中，向其中加入10％氢氧化钯碳50mg，1atm H2环境下搅拌反应6～12h。反应结束，滤除催化剂，乙酸乙酯洗滤饼，合并滤液，浓缩，柱层析分离，得到黄色固体150mg,收率83.0％。
MS：704(M+H)
18.47-(2-N-吗啡啉-乙氧基)芒果苷的合成
10ml甲醇中加入金属钠，调pH至13-14，过滤杂质。向上述甲醇钠溶液中加入2-C-(2,3,4,6-O-四乙酰基-β-D-葡萄糖基)-7-O-(2-N-吗啡啉-乙氧基)-1,3,6-三羟基氧杂蒽酮120mg(0.17mmol)，室温搅拌反应2h。反应结束，加入732阳离子交换树脂中和至pH＝7.过滤，浓缩，抽干，得黄色固体85mg，收率93.4％。
HRMS(ESI):计算值C25H30NO12[M+H]+536.1762,实测值536.1754.实施例19：7-(4-硝基苄氧基)芒果苷的合成
19.12-C-(2,3,4,6-O-四乙酰基-β-D-葡萄糖基)-1,3,6-三烯丙氧基-7-对硝基苄氧基氧杂蒽酮的合成
取2-C-(2,3,4,6-O-四乙酰基-β-D-葡萄糖基)-1,3,6-三烯丙氧基-7-羟基氧杂蒽酮180mg(0.26mmol)加入5ml丙酮中，向其中加入碳酸钾109mg(0.99mmol，3eq)、对硝基苄溴0.070ml(0.53mmol，2eq)、碘化钾适量，60℃下回流反应3h，反应结束，反应液过滤，滤液浓缩。柱层析分离，得淡黄色固体185mg，，收率86.4％。
MS：846(M+H)
19.22-C-(2,3,4,6-O-四乙酰基-β-D-葡萄糖基)-7-对硝基苄氧基-1,3,6-三羟基氧杂蒽酮的合成
取2-C-(2,3,4,6-O-四乙酰基-β-D-葡萄糖基)-1,3,6-三烯丙氧基-7-对硝基苄氧基氧杂蒽酮150mg(0.18mmol),加入5ml无水四氢呋喃中，向其中加入四三苯基磷钯21mg(0.018mmlo,0.1eq),在室温下搅拌5min,加入硼氢化钠21mg(0.54mmol,3eq),室温下反应4h。反应结束，加入HCl直至出现绿色沉淀，pH4～5，过滤除去沉淀，浓缩滤液，柱层析分离，得到褐色固体115mg,收率89.4％。
MS：726(M+H)
19.37-(4-硝基苄氧基)芒果苷的合成。
10ml甲醇中加入金属钠，调pH至13-14，过滤杂质。向上述甲醇钠溶液中加入2-C-(2,3,4,6-O-四乙酰基-β-D-葡萄糖基)-7-对硝基苄氧基-1,3,6-三羟基氧杂蒽酮110mg(0.15mmol),室温搅拌反应2h。反应结束，加入732阳离子交换树脂中和至pH＝7.过滤，浓缩，抽干，得黄色固体80mg，收率94.7％。
1H NMR(400MHz,MeOD)δ7.56(d,J＝16.8Hz,4H),7.20(s,1H),6.56(s,1H),6.00(s,1H),5.10(s,2H),4.90-4.72(m,1H),4.25–4.11(m,1H),3.86–3.75(m,1H),3.70–3.56(m,1H),3.44–3.26(m,3H).HRMS(ESI):计算值C26H24NO13[M+H]+558.1242,实测值558.1238.
实施例20：7-(4-甲基-苯磺酰氧基)芒果苷的合成
20.12-C-β-D-葡萄糖基-1,3,6-三苄氧基-7-对甲氧苯磺酰基氧杂蒽酮的合成
取2-C-β-D-葡萄糖-1,3,6-三苄氧基-7-羟基氧杂蒽酮206mg(0.30mmol)加入甲醇2ml，向其中加入三乙胺0.05ml(0.36mmol，1.2eq)、对甲苯磺酰氯62mg(0.33mmol，1.1eq)，常温下反应5h，反应结束，1N稀盐酸洗3次，水洗3次，饱和氯化钠水溶液洗3次，无水硫酸钠干燥，浓缩。柱层析分离，得黄色固体198mg，，收率78.5％。
MS：847(M+H)
20.27-(4-甲基-苯磺酰氧基)芒果苷的合成。
取2-C-β-D-葡萄糖基-1,3,6-三苄氧基-7-对甲氧苯磺酰基氧杂蒽酮150mg(0.18mmol),加入混合溶剂(乙酸乙酯2.5ml+甲醇2.5ml)中，向其中加入10％氢氧化钯碳30mg，1atm H2环境下搅拌反应6h。反应结束，滤除催化剂，乙酸乙酯洗滤饼，合并滤液，浓缩，抽干，得到黄色固体85mg,收率83.2％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.37(s,1H),11.68(br s,1H),10.83(br s,1H),7.77(d,J＝8.2Hz,2H),7.65(s,1H),7.47(d,J＝8.1Hz,2H),6.86(s,1H),6.39(s,1H),4.87(s,2H),4.73–4.44(m,3H),4.04(s,1H),3.69(d,J＝8.0Hz,1H),3.49–3.00(m,4H),2.42(s,3H).
HRMS(ESI):计算值C26H24O13S[M+H]+577.1010,实测值577.1000.实施例21：7-O-半乳糖基芒果苷的合成
21.12-C-(2,3,4,6-O-四乙酰基-β-D-葡萄糖基)-7-O-(2,3,4,6-O-四乙酰基-β-D-半乳糖基)-1,3,6-三苄氧基氧杂蒽酮的合成
取2-C-(2,3,4,6-O-四乙酰基-β-D-葡萄糖基)-7-羟基1,3,6-三苄氧基氧杂蒽酮300mg(0.35mmol)，α-D-四乙酰溴代半乳糖290mg(0.70mmol，2eq)，四丁基溴化铵TBAB150mg(0.46mmol，1.33eq)溶于3ml二氯甲烷中，向其中加入5％氢氧化钠溶液2ml，38℃下反应12h。反应结束，反应液加5ml二氯甲烷稀释，1N稀盐酸洗3次，水洗3次，饱和氯化钠水溶液洗3次，无水硫酸钠干燥，浓缩。柱层析分离，得白色固体301mg，收率72.6％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.01(s,1H),7.69–7.31(m,15H),6.89(s,1H),6.78(s,1H),6.06(t,J＝9.6Hz,1H),5.60(dd,J＝10.4,8.0Hz,1H),5.48(d,J＝3.5Hz,1H),5.34–4.90(m,11H),4.28–4.11(m,4H),4.00–3.90(m,1H),3.37(ddd,J＝10.0,3.6,2.4Hz,1H),2.18(s,3H),2.08(s,3H),2.02(s,3H),2.00(s,3H),1.97(s,3H),1.91(s,3H),1.84(s,3H),1.78(s,3H).13CNMR(100MHz,CDCl3)δ173.5,170.8,170.7,170.3,170.1,169.4,169.3,162.9,159.7,159.5,154.7,152.3,144.1,136.9,135.7,135.5,128.8,128.7,128.4,128.4,128.3,127.3,127.2,116.1,114.9,113.8,109.8,101.2,100.6,97.7,78.1,75.7,74.7,72.6,71.3,71.1,71.0,70.8,69.2,68.5,68.3,67.1,62.1,61.7,20.7,20.6,20.6,20.5.MS：1191(M+H)
21.22-C-(2,3,4,6-O-四乙酰基-β-D-葡萄糖基)-7-O-(2,3,4,6-O-四乙酰基-β-D-半乳糖基)-1,3,6-三羟基氧杂蒽酮的合成
取2-C-(2,3,4,6-O-四乙酰基-β-D-葡萄糖基)-7-O-(2,3,4,6-O-四乙酰基-β-D-半乳糖基)-1,3,6-三苄氧基氧杂蒽酮300mg(0.25mmol)溶于5ml混合溶剂(二氯甲烷：甲醇＝4:1)中，向其中加入10％氢氧化钯碳60mg，1atmH2环境下搅拌反应6～12h。反应结束，滤除催化剂，乙酸乙酯洗滤饼，合并滤液，浓缩，抽干，得淡黄色固体220mg，收率94.6％。
MS：921(M+H)
21.37-半乳糖基芒果苷的合成
10ml甲醇中加入金属钠，调pH至13-14，过滤杂质。向上述甲醇钠溶液中加入2-C-(2,3,4,6-O-四乙酰基-β-D-葡萄糖基)-7-O-(2,3,4,6-O-四乙酰基-β-D-半乳糖基)-1,3,6-三羟基氧杂蒽酮300g(0.33mmol)，室温搅拌反应2h。反应结束，加入732阳离子交换树脂中和至pH＝7.过滤，浓缩，抽干，得黄色固体180mg，收率94.5％。
HRMS(ESI):计算值C25H29O16[M+H]+585.1450,实测值585.1440.
实施例22：7-炔丙氧基芒果苷的合成
22.12-C-(2,3,4,6-O-四乙酰基-β-D-葡萄糖基)-7-O-炔丙基-1,3,6-三甲氧甲氧基氧杂蒽酮的合成
取2-C-(2,3,4,6-O-四乙酰基-β-D-葡萄糖基)-1,3,6-三甲氧甲氧基-7-羟基氧杂蒽酮400mg(0.55mmol)加入10ml丙酮中，向其中加入碳酸钾230mg(1.66mmol，3eq)、炔丙基溴0.087ml(1.11mmol，2eq)、碘化钾适量，60℃下回流反应3h，反应结束，反应液过滤，滤液浓缩。柱层析分离，洗脱剂比例为石油醚：丙酮＝1:1，得淡黄色固体380mg，收率90.2％。
MS：761(M+H)
22.22-C-(2,3,4,6-O-四乙酰基-β-D-葡萄糖基)-7-O-炔丙基-1,3,6-三羟基氧杂蒽酮的合成
取2-C-(2,3,4,6-O-四乙酰基-β-D-葡萄糖基)-7-O-炔丙基-1,3,6-三甲氧甲氧基氧杂蒽酮300mg(0.39mmol)溶于10ml甲醇中，向其中加入对甲苯磺酸14mg(0.079mmol,0.2eq)，60℃搅拌反应2h。反应结束，调节pH至中性，浓缩，柱层析分离，得淡黄色固体197mg，，收率79.5％。
MS：629(M+H)
22.37-炔丙基芒果苷的合成
10ml甲醇中加入金属钠，调pH至13-14，过滤杂质。向上述甲醇钠溶液中加入2-C-(2,3,4,6-O-四乙酰基-β-D-葡萄糖基)-7-O-炔丙基-1,3,6-三羟基氧杂蒽酮130mg(0.21mmol)，室温搅拌反应2h。反应结束，加入732阳离子交换树脂中和至pH＝7.过滤，浓缩，抽干，得黄色固体85mg，收率89.3％。
MS：461(M+H)
实施例23：7-氰甲氧基芒果苷的合成
23.12-C-(2,3,4,6-O-四乙酰基-β-D-葡萄糖基)-7-O-氰甲基-1,3,6-三甲氧甲氧基氧杂蒽酮的合成
取2-C-(2,3,4,6-O-四乙酰基-β-D-葡萄糖基)-1,3,6-三甲氧甲氧基-7-羟基氧杂蒽酮400mg(0.55mmol)加入10ml丙酮中，向其中加入碳酸钾230mg(1.66mmol，3eq)、溴乙腈0.077ml(1.11mmol，2eq)、碘化钾适量，60℃下回流反应3h，反应结束，反应液过滤，滤液浓缩。柱层析分离，洗脱剂比例为石油醚：丙酮＝1:1，得淡黄色固体392mg，收率93.0％。
MS：762(M+H)
23.22-C-(2,3,4,6-O-四乙酰基-β-D-葡萄糖基)-7-O-氰甲基-1,3,6-三羟基氧杂蒽酮的合成
取2-C-(2,3,4,6-O-四乙酰基-β-D-葡萄糖基)-7-O-氰甲基-1,3,6-三甲氧甲氧基氧杂蒽酮300mg(0.39mmol)溶于10ml甲醇中，向其中加入对甲苯磺酸14mg(0.079mmol,0.2eq)，60℃搅拌反应2h。反应结束，调节pH至中性，浓缩，柱层析分离，得淡黄色固体203mg，，收率81.9％。
MS：630(M+H)
23.37-氰甲基芒果苷的合成
10ml甲醇中加入金属钠，调pH至13-14，过滤杂质。向上述甲醇钠溶液中加入2-C-(2,3,4,6-O-四乙酰基-β-D-葡萄糖基)-7-O-氰甲基-1,3,6-三羟基氧杂蒽酮150mg(0.24mmol)，室温搅拌反应2h。反应结束，加入732阳离子交换树脂中和至pH＝7.过滤，浓缩，抽干，得黄色固体97mg，收率88.2％。
MS：462(M+H)
实施例24：7-乙氧羰酰基甲氧基芒果苷的合成
24.12-C-(2,3,4,6-O-四乙酰基-β-D-葡萄糖基)-1,3,6-三烯丙氧基-7-乙氧羰酰基甲氧基氧杂蒽酮的合成
取2-C-(2,3,4,6-O-四乙酰基-β-D-葡萄糖基)-1,3,6-三烯丙氧基-7-羟基氧杂蒽酮400mg(0.56mmol)加入10ml丙酮中，向其中加入碳酸钾233mg(1.69mmol，3eq)、溴乙酸乙酯0.13ml(1.13mmol，2eq)、碘化钾适量，60℃下回流反应3h，反应结束，反应液过滤，滤液浓缩。柱层析分离，得淡黄色固体381mg，，收率85.0％。
MS：767(M+H)
24.22-C-(2,3,4,6-O-四乙酰基-β-D-葡萄糖基)-7-乙氧羰酰基甲氧基-1,3,6-三羟基氧杂蒽酮的合成
取2-C-(2,3,4,6-O-四乙酰基-β-D-葡萄糖基)-1,3,6-三烯丙氧基-7-乙氧羰甲氧基氧杂蒽酮150mg(0.19mmol),加入5ml无水四氢呋喃中，向其中加入四三苯基磷钯22mg(0.019mmlo,0.1eq),在室温下搅拌5min,加入硼氢化钠21mg(0.57mmol,3eq),室温下反应4h。反应结束，加入HCl直至出现绿色沉淀，pH4～5，过滤除去沉淀，浓缩滤液，柱层析分离，得到淡黄色固体97mg,收率76.2％。
MS：677(M+H)
24.37-乙氧羰酰基甲氧基芒果苷的合成。
取2-C-(2,3,4,6-O-四乙酰基-β-D-葡萄糖基)-7-乙氧羰甲氧基-1,3,6-三羟基氧杂蒽酮80mg(0.12mmol),加入5ml乙醇，加入5ml 10％NaOH水溶液，60℃搅拌反应2h。反应结束，加入1M HCl溶液调节pH至溶液澄清。浓缩，凝胶柱层析，浓缩，抽干，得黄色固体45mg，收率74.8％。
MS：509(M+H)
实施例25：7-羧甲氧基芒果苷的合成
取2-C-(2,3,4,6-O-四乙酰基-β-D-葡萄糖基)-7-乙氧羰甲氧基-1,3,6-三羟基氧杂蒽酮80mg(0.12mmol),加入5ml乙醇，加入5ml 2M NaOH水溶液，60℃搅拌反应2h。反应结束，加入1M HCl溶液调节pH，至固体析出。过滤，水洗，抽干，得黄色固体42mg，收率73.9％。
MS：479(M-H)481(M+H)
实施例26：PTP1B抑制活性测试
样品用少量DMSO溶解后用MOPS缓冲液(pH 7.0.25mM mops,1mM EDTA,2mM DTT,0.1M NaCl)稀释。反应体系为100uL,加入底物PNPP至16mM，加入PTP1B 50ng，37℃下反应30min。加入100uL 0.3MNaOH终止液，405nm下测定吸光度。以不加PTP1B作为对照，用来校正非酶反应和反应体系中产生的对硝基苯酚盐离子浓度。
本发明的化合物J1-J17和M1在50μM都具备明显的抑制活性，优于芒果苷；特别是4-对硝基苄基取代，4-三氟甲基苄基取代的衍生物抑制活性得到明显提高。
“-”表示“未测试”；“*”表示“不显示明显抑制活性”。
实施例27：ɑ-葡萄糖苷酶抑制活性测试
样品用少量DMSO溶解后，用磷酸钠缓冲液(pH 6.8,0.1M Na3PO4)稀释。反应体系为200uL,底物ɑ-PNPG终浓度为2.5mM，酶浓度为0.1U/ml。37℃下，将酶和样品混合预热10min，迅速加入底物，反应20min，加入100uL Na2CO3溶液终止反应，405nm下测定吸光度。以不加ɑ-葡萄糖苷酶作为对照，用来校正非酶反应和反应体系中产生的对硝基苯酚盐离子浓度。
本发明的化合物J1-J17和M1在0.25mM都具备明显的抑制活性，明显优于阳性对照药(阿卡波糖，IC50＝0.89mM)；特别是异丙基取代，2,3-二羟基-丙基取代，甲氧甲基取代，4-对硝基苄基取代，4-三氟甲基苄基取代，木糖基取代的衍生物抑制活性得到明显提高。

Claims (10)

1.一种如式I-I所示的新型芒果苷单位点衍生物，或其在药学上可接受的盐或溶剂化物：
其中，R6选自糖基、未取代的C2-C18烷基、取代的C1-C4烷基、不饱和C2-C6非环烃基、C2-C6脂肪族酰基、未取代的苯甲酰基或取代的苯甲酰基、磺酰基；
这里，所述的糖基为半乳糖基、甘露糖基、岩藻糖基、木糖基、阿拉伯糖基、或麦芽糖基。
2.如权利要求1所述的衍生物，其中，所述未取代的C2-C18烷基选自甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、十二烷基、十四烷基、十六烷基、或十八烷基。
3.如权利要求1所述的衍生物，其中，所述取代的C1-C4烷基是指C1-C4烷基被一个以上的卤素、羟基、硝基、氰基、羧基、苯基或取代苯基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷氧羰酰基、吗啉基、哌啶基、或哌嗪基所取代，这里，所述取代苯基是指苯基被一个或两个以上的下列取代基所取代：卤素、硝基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、或C1-C4卤代烷基，而且，所述取代基是在苯环的任意位置；
优选地，所述取代的C1-C4烷基选自2-氯代乙基、2-溴代乙基、2-N-吗啡啉基-乙基、氰甲基、2-羧基乙基、甲氧甲基、甲氧乙基、乙氧甲基、2-乙氧乙基、苄氧甲基、2,3-二羟基-丙基、苄基、4-甲氧基苄基、4-硝基苄基、4-三氟甲基苄基、或2-氟苄基。
4.如权利要求1所述的衍生物，其中，所述不饱和C2-C6非环烃基选自烯丙基、或炔丙基。
5.如权利要求1所述的衍生物，其中，所述的C2-C6脂肪族酰基选自乙酰基、丙酰基、正丁酰基、异丁酰基、正戊酰基、新戊酰基或正己酰基。
6.如权利要求1所述的衍生物，其中，所述取代的苯甲酰基是指苯环被一个或两个以上取代基所取代，所述取代基选自卤素、硝基、C1-C4烷基、或C1-C4烷氧基；并且，所述取代基是在苯环的任意位置；
优选地，所述取代的苯甲酰基选自4-硝基苯甲酰基、4-甲基苯甲酰基、4-氯苯甲酰基、或2-氟苯甲酰基。
7.如权利要求1所述的衍生物，其中，所述的磺酰基选自甲磺酰基、对甲苯磺酰基、或三氟甲磺酰基。
8.一种化合物，所述化合物选自下列芒果苷单位点衍生物或其在药学上可接受的盐或溶剂化物：
7-异丙氧基芒果苷；
7-十六烷氧基芒果苷；
7-(2-氯-乙氧基)芒果苷；
7-(2-N-吗啡啉基-乙氧基)芒果苷；
7-(2-羟基-乙氧基)芒果苷；
7-(2,3-二羟基-丙氧基)芒果苷；
7-甲氧甲氧基芒果苷；
7-(4-硝基苄氧基)芒果苷；
7-(4-三氟甲基苄氧基)芒果苷；
7-O-麦芽糖基芒果苷；
7-O-木糖基芒果苷；
7-O-阿拉伯糖基芒果苷；
7-O-岩藻糖基芒果苷；
7-O半乳糖基芒果苷；
7-O-甘露糖基芒果苷；
7-(4-甲基-苯磺酰氧基)芒果苷；
7-氰甲氧基芒果苷；
7-乙氧羰酰基甲氧基芒果苷；
7-炔丙氧基芒果苷；或
7-羧甲氧基芒果苷。
9.一种药用组合物，所述药用组合物含有如权利要求1-7中任一项所述的衍生物或其在药学上可接受的盐或溶剂化物或者如权利要求8所述的化合物。
10.如权利要求1-7中任一项所述的衍生物或其药学上可接受的盐及溶剂化物或者如权利要求8所述的化合物在降糖方面的用途。
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