CN111518067A - 2，3-二取代色酮类衍生物的合成及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种如式(I)所示的2，3‑二取代色酮类衍生物及其合成方法，所述方法以炔酮类化合物、肟和炔酯类为原料，在碱的作用下，合成得到式(I)所示的2，3‑二取代色酮类衍生物。本发明制备方法具有原料简单易得、高原子经济性、高化学区域选择性、后处理简便、普适性好、收率良好、环境友好等优点。

Description

2，3-二取代色酮类衍生物的合成及其制备方法
技术领域
本发明属于有机化合物合成的技术领域，涉及碱催化的2，3-二取代色酮类衍生物的合成方法。
背景技术
色酮是重要的天然产物类别，具有有用的药物特性，例如抗癌，抗菌和抗HIV活性。因此，其生物合成已引起长期关注。然而，温和条件下有效合成多取代色酮仍然值得进一步研究。无取代或单取代色酮类化合物合成方法众多，但2，3-二取代色酮的合成报道较少，并且还需要用到昂贵的苯炔前体或过渡金属试剂。例如：文献(1)Chai G.；Qiu Y.；Fu C.；MaS.,Org.Lett.,2011,13,5196.(2)Gaspar,A.；Matos,M.J.；Garrido,J.；Uriarte,E.；Borges,F.Chem Rev 2014,114,4960.(3)Smith,R.J.；Nhu,D.；Clark,M.R.；Gai,S.；Lucas,N.T.；Hawkins,B.C.,J Org Chem 2017,82,5317.
发明内容
本发明的目的是提供一种2，3-二取代色酮类衍生物及其合成方法，所述方法为一种碱促进的、低成本、对环境友好的合成方法。本发明提出的2，3-二取代色酮类衍生物，是许多天然产物和药物分子中主要的结构单元，而且大多具有较强的生物活性。可用于有机合成中间体，在药物合成方面具有重大研究价值。
本发明提出的一种未报道过的2，3-二取代色酮类衍生物，其结构如式(I)所示：
Figure BDA0002475648780000011
其中，
R1为H、卤素、吡啶；
R2为H、卤素、烷基、烷氧基。
优选地，
R1为H、氯、吡啶；
R2为H、C1-C10烷基、C1-C10烷氧基、氯。
进一步优选地，
R1为H、氯、吡啶；
R2为H、甲基、甲氧基、氯。
本发明还提供了一种式(I)所示的2，3-二取代色酮类衍生物的合成方法，第一步：在溶剂中，原料炔酯类化合物和肟在碱作用下反应一定时间；第二步：然后加入炔酮类化合物进行反应，合成得到式(I)所示的2，3-二取代色酮类衍生物；其反应过程如式(II)所示：
Figure BDA0002475648780000021
其中，
R1为H、卤素、吡啶；
R2为H、卤素、烷基、烷氧基。
优选地，
R1为H、氯、吡啶；
R2为H、C1-C10烷基、C1-C10烷氧基、氯。
进一步优选地，
R1为H、氯、吡啶；
R2为H、甲基、甲氧基、氯。
其中，所述为碱为催化剂，包括NaOH、K2CO3、Cs2CO3、t-BuOK等中的一种或多种；优选地，为NaOH。
其中，所述溶剂为N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、甲苯或二甲亚砜等中的一种或多种；优选地，为N,N-二甲基甲酰胺。
其中，所述第一步反应的温度为80-100℃；优选地，为100℃。
其中，所述第二步反应的温度为80-100℃；优选地，为100℃。
其中，所述第一步反应的时间为2-4小时；优选地，为3小时。
其中，所述第二步反应的时间为2-4小时；优选地，为2小时。
其中，所述炔酯类化合物、肟、碱、炔酮类化合物的摩尔比为(1-2)：(1-2)：(1-2)：(1-2)；优选地，为1：1：2：1。
在一个具体实施方式中，所述2，3-二取代色酮类衍生物的合成方法具体为，在空气下，在溶剂中，原料炔酯类化合物和肟在碱作用下反应一定时间，然后再与炔酮类化合物反应，合成得到式(I)所示的2，3-二取代色酮类衍生物；其反应过程如式(II’)所示：
Figure BDA0002475648780000031
其中，R1、R2的定义同式(II)。
本发明还提供了所述2，3-二取代色酮类衍生物在药物合成中的应用。
本发明的有益效果在于：本发明制备方法具有原料简单易得、高原子经济性、高化学区域选择性、后处理简便、普适性好、收率良好(57-90％)、环境友好等优点。本发明提出的2，3-二取代色酮类衍生物，是许多天然产物和药物分子中主要的结构单元，而且大多具有较强的生物活性。可用于有机合成中间体，在药物合成方面具有重大研究价值。
具体实施方式
结合以下具体实施例，对本发明作进一步的详细说明。实施本发明的过程、条件、实施方法等，除以下专门提及的内容之外，均为本领域的普遍知识和公知尝试，本发明没有特别限制内容。
实施例1：IA的合成
Figure BDA0002475648780000032
炔酮、炔酯、肟、碱、溶剂分别选用1-(2-溴苯基)-3-苯基丙-2-炔-1-酮、3-苯基丙酸乙酯、(E)-4-甲基苯甲醛肟、NaOH、N,N-二甲基甲酰胺(DMF)，原料的用量分别为1-(2-溴苯基)-3-苯基丙-2-炔-1-酮0.3mmol、3-苯基丙酸乙酯0.3mmol、(E)-4-甲基苯甲醛肟0.3mmol、NaOH 0.6mmol、溶剂3mL，在100℃反应3小时,再反应2小时，得目标产物式(IA)，浅黄色液体，分离收率86％。
核磁数据：
(Z:E＝8:1)，1H NMR(500MHz,CDCl3,TMS):δ1.15(t,J＝7.0Hz,3H),4.05-4.10(m,2H),6.56(s,1H),7.27-7.33(m,4H),7.36-7.47(m,5H),7.54-7.60(m,3H),7.70-7.73(m,1H),8.30-8.33(m,1H)；13C NMR(125MHz,CDCl3):δ14.00,60.08,117.96,121.37,122.88,125.06,126.40,128.04,128.29,128.48,129.32,130.39,132.91,133.72,138.91,148.09,156.14,161.02,165.31,176.24.
实施例2：IB的合成
Figure BDA0002475648780000041
炔酮、炔酯、肟、碱、溶剂分别选用1-(2-溴-5-氯苯基)-3-苯基丙-2-炔-1-酮、3-苯基丙酸乙酯、(E)-4-甲基苯甲醛肟、NaOH、N,N-二甲基甲酰胺(DMF)，原料的用量分别为1-(2-溴-5-氯苯基)-3-苯基丙-2-炔-1-酮0.3mmol、3-苯基丙酸乙酯0.3mmol、(E)-4-甲基苯甲醛肟0.3mmol、NaOH 0.6mmol、溶剂3mL，在100℃反应3小时,再反应2小时，得目标产物式(IB)，浅黄色液体，分离收率57％。
核磁数据：
(Z:E＝49:1)，1H NMR(500MHz,CDCl3,TMS):δ1.17(t,J＝7.0Hz,3H),4.04-4.12(m,2H),6.56(s,1H),7.23-7.33(m,5H),7.36-7.39(m,2H),7.50-7.52(m,1H),7.55-7.57(m,2H),7.64-7.67(m,1H),8.27(d,J＝3.0Hz,1H)；13C NMR(125MHz,CDCl3):δ14.02,60.12,119.75,121.44,121.48,123.76,125.75,126.93,128.08,128.26,128.50,129.41,130.58,130.95,132.53,133.91,138.63,147.71,154.44,161.24,165.24,175.10.
实施例3：IC的合成
Figure BDA0002475648780000042
炔酮、炔酯、肟、碱、溶剂分别选用1-(2-溴吡啶-3-基)-3-苯基丙-2-炔-1-酮、3-苯基丙酸乙酯、(E)-4-甲基苯甲醛肟、NaOH、N,N-二甲基甲酰胺(DMF)，原料的用量分别为1-(2-溴吡啶-3-基)-3-苯基丙-2-炔-1-酮0.3mmol、3-苯基丙酸乙酯0.3mmol、(E)-4-甲基苯甲醛肟0.3mmol、NaOH 0.6mmol、溶剂3mL，在100℃反应3小时,再反应2小时，得目标产物式(IC)，浅黄色液体，分离收率74％。
核磁数据：
(Z:E＝5:1)，1H NMR(500MHz,CDCl3,TMS):δ1.14(t,J＝7.5Hz,3H),4.03-4.08(m,2H),6.57(s,1H),7.16-7.18(m,1H),7.24-7.31(m,5H),7.34-7.39(m,3H),7.47-7.50(m,1H),7.63-7.66(m,2H),8.64-8.67(m,1H),8.73-8.75(m,1H)；13C NMR(125MHz,CDCl3):δ13.98,60.14,117.54,121.51,121.71,122.08,126.88,128.04,128.46,128.53,129.48,130.73,132.14,137.03,138.37,147.50,153.35,160.44,161.45,165.19,176.72.
实施例4：ID的合成
Figure BDA0002475648780000051
炔酮、炔酯、肟、碱、溶剂分别选1-(2-溴苯基)-3-(对甲苯基)丙-2-炔-1-酮、3-苯基丙酸乙酯、(E)-4-甲基苯甲醛肟、NaOH、N,N-二甲基甲酰胺(DMF)，原料的用量分别为1-(2-溴苯基)-3-(对甲苯基)丙-2-炔-1-酮0.3mmol、3-苯基丙酸乙酯0.3mmol、(E)-4-甲基苯甲醛肟0.3mmol、NaOH 0.6mmol、溶剂3mL，在100℃反应3小时,再反应2小时，得目标产物式(ID)，浅黄色液体，分离收率75％。
核磁数据：
(Z:E＝9:1)，1H NMR(500MHz,CDCl3,TMS):δ1.13(t,J＝7.0Hz,3H),2.32(s,3H),4.01-4.09(m,2H),6.53(s,1H),7.08-7.10(m,2H),7.28-7.39(m,5H),7.42-7.46(m,1H),7.54-7.57(m,1H),7.60-7.62(m,2H),7.69-7.74(m,1H),8.29-8.32(m,1H)；13C NMR(125MHz,CDCl3):δ13.96,21.14,59.94,117.92,120.07,121.20,122.86,124.98,126.33,126.85,128.00,128.17,128.23,129.28,130.33,132.91,133.65,135.84,139.61,148.18,156.12,160.84,165.34,176.34.
实施例5：IE的合成
Figure BDA0002475648780000061
炔酮、炔酯、肟、碱、溶剂分别选1-(2-溴苯基)-3-(4-甲氧基苯基)丙-2-炔-1-酮、3-苯基丙酸乙酯、(E)-4-甲基苯甲醛肟、NaOH、N,N-二甲基甲酰胺(DMF)，原料的用量分别为1-(2-溴苯基)-3-(4-甲氧基苯基)丙-2-炔-1-酮0.3mmol、3-苯基丙酸乙酯0.3mmol、(E)-4-甲基苯甲醛肟0.3mmol、NaOH 0.6mmol、溶剂3mL，在100℃反应3小时,再反应2小时，得目标产物式(IE)，浅黄色液体，分离收率81％。
核磁数据：
(Z:E＝9:1)，1H NMR(500MHz,CDCl3,TMS):δ1.12(t,J＝7.0Hz,3H),3.77(s,3H),4.01-4.07(m,2H),6.48(s,1H),6.79-6.82(m,2H),7.28-7.33(m,2H),7.36-7.46(m,5H),7.54-7.57(m,1H),7.59-7.61(m,2H),7.69-7.73(m,1H),8.29-8.31(m,1H)；13C NMR(125MHz,CDCl3):δ13.97,55.15,59.88,113.97,117.92,118.86,121.22,122.84,124.99,126.32,128.00,128.18,128.42,130.34,131.04,132.90,133.66,147.79,156.12,160.66,160.77,165.42,176.37.
实施例6：IF的合成
Figure BDA0002475648780000062
炔酮、炔酯、肟、碱、溶剂分别选1-(2-溴苯基)-3-(4-氯苯基)丙-2-炔-1-酮、3-苯基丙酸乙酯、(E)-4-甲基苯甲醛肟、NaOH、N,N-二甲基甲酰胺(DMF)，原料的用量分别为1-(2-溴苯基)-3-(4-氯苯基)丙-2-炔-1-酮0.3mmol、3-苯基丙酸乙酯0.3mmol、(E)-4-甲基苯甲醛肟0.3mmol、NaOH 0.6mmol、溶剂3mL，在100℃反应3小时,再反应2小时，得目标产物式(IF)，浅黄色液体，分离收率90％。
核磁数据：
(Z:E＝6:1)，1H NMR(500MHz,CDCl3,TMS):δ1.15(t,J＝7.0Hz,3H),4.04-4.10(m,2H),6.51(s,1H),7.07-7.15(m,1H),7.21-7.25(m,2H),7.31-7.35(m,3H),7.36-7.49(m,3H),7.54-7.57(m,2H),7.71-7.75(m,1H),8.28-8.31(m,1H)；13C NMR(125MHz,CDCl3):δ13.99,60.21,118.01,120.96,121.84,122.82,125.20,126.39,127.58,128.16,128.26,128.39,128.73,128.92,129.22,129.85,130.58,132.77,133.86,135.31,137.49,146.82,156.13,161.28,165.12,176.14.
本发明的保护内容不局限于以上实施例。在不背离发明构思的精神和范围下，本领域技术人员能够想到的变化和优点都被包括在本发明中，并且以所附的权利要求书为保护范围。

Claims (10)

1.一种2，3-二取代色酮类衍生物，其特征在于，其结构如式(I)所示：
Figure FDA0002475648770000011
其中，
R1为H、卤素、吡啶；
R2为H、卤素、烷基、烷氧基。
2.如权利要求1所述的2，3-二取代色酮类衍生物，其特征在于，R1为H、氯、吡啶；R2为H、C1-C10烷基、C1-C10烷氧基、氯。
3.如权利要求1所述的2，3-二取代色酮类衍生物，其特征在于，R1为H、氯、吡啶；R2为H、甲基、甲氧基、氯。
4.一种2，3-二取代色酮类衍生物的合成方法，其特征在于，第一步，在溶剂中，原料炔酯类化合物和肟在碱的作用下反应一定时间，第二步，然后加入炔酮类化合物进行反应，合成得到式(I)所示的2，3-二取代色酮类衍生物；其反应过程如式(II)所示：
Figure FDA0002475648770000012
其中，
R1为H、卤素、吡啶；
R2为H、卤素、烷基、烷氧基。
5.如权利要求4所述的合成方法，其特征在于，所述碱为催化剂，所述碱包括NaOH、K2CO3、Cs2CO3、t-BuOK中的一种或多种。
6.如权利要求4所述的合成方法，其特征在于，所述溶剂为N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、甲苯或二甲亚砜中的一种或多种。
7.如权利要求4所述的合成方法，其特征在于，所述第一步反应的温度为80-100℃；和/或，所述第二步反应的温度为80-100℃。
8.如权利要求4所述的合成方法，其特征在于，所述第一步反应的时间为2-4小时；和/或，所述第二步反应的时间为2-4小时。
9.如权利要求4所述的合成方法，其特征在于，所述炔酯类化合物、肟、碱、炔酮类化合物的摩尔比为(1-2)：(1-2)：(1-2)：(1-2)。
10.如权利要求1-3之任一项所述的2，3-二取代色酮类衍生物在药物合成中的应用。
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