CN111517918A - 一种D-甘露醇alpha晶型的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种操作简单、安全环保、成本低廉、纯度高的D‑甘露醇alpha晶型的制备方法。本发明提供的制备方法首次采用食用级低浓度乙醇溶析法，以海带提取碘后的沉淀为原料，以食用低浓度乙醇为溶析剂，通过控制结晶温度、搅拌速率、沉淀初始浓度及时间等因素，经多次离心过滤，真空干燥，制得D‑甘露醇的alpha晶型。该方法操作简单、设备简单、反应条件温和、能耗低，并且能稳定得到纯净的alpha晶型产品，有助于解决多晶型药物生产过程中由晶型混合导致的产品质量问题。
Description
技术领域
本发明涉及甘露醇的提取方法，更具体地，涉及一种D-甘露醇alpha晶型的制备方法。
背景技术
D-甘露醇是一种应用领域十分广泛的天然六元糖醇，目前已经确定它存在3中晶型：beta，delta和alpha。由于不同晶型的甘露醇在溶解度、稳定性、密度等物理化学性质方面均存在一定的差异，而这些差异的存在会在一定程度上影响其他功能和应用，因此多晶型甘露醇的纯度不仅具有重要的理论价值，同时还具有实际应用价值。
据统计市售80％的药物中存在多晶型现象。同一药物的不同晶型在溶解度、热容、熔点、密度、硬度、晶体形态等理化性质方面有显著差异，这不仅会影响产品后期的加工工艺参数，更重要的是还会导致药物的稳定性、溶出度、生物利用度等质量存在差异，进而影响药物的治疗效果和安全性。药物多晶型现象的研究已经成为药品质量日常控制及新药剂型设计所不可缺少的重要组成部分。海带D-甘露醇(C6H14O6)是一种纯天然的糖醇，广泛应用于医药、食品、化工等领域，可用作肾病的治疗药；医药生产上也常被用作药片的赋形剂及固体、液体的稀释剂；在食品工业中可作为脱水剂、甜味剂使用。目前已确定海带D-甘露醇为稳定晶型。
目前，市面上的D-甘露醇晶型主要以市售D-甘露醇beta晶型或D-甘露醇粗品为原料，通过蒸发结晶法、熔融结晶法、冷却结晶法、盐析结晶法等传统工艺制备，其中熔融结晶法不需要加入溶剂，操作温度低，最常用，但是其降温速度不易控制，能耗高，连续化操作比较困难；蒸发结晶法虽然操作简单，但结晶速度缓慢，溶剂有毒性，对环境污染大；盐析结晶法结晶温度低，能耗低，但需要额外的回收设备来进行母液和盐析剂的回收；冷却结晶法能耗小，操作简单，但冷却速度及温度均匀程度不好控制。而且以成型的D-甘露醇beta晶型或D-甘露醇粗品提纯制备D-甘露醇alpha晶型(alpha晶型)不但能耗大，而且成本较高。
发明内容
本发明针对现有技术中制备的D-甘露醇alpha晶型能耗高、工艺复杂、过程不稳定、产品晶型不纯、污染环境，且连续化操作困难，原料成本高等不足，提供一种操作简单、安全环保、成本低、纯度高的D-甘露醇alpha晶型的制备方法。
本发明提供的制备方法首次采用食用低浓度乙醇结晶法，以海带提取碘后的沉淀为原料，以食用浓度乙醇为溶析剂，通过控制结晶温度、搅拌速率、沉淀初始浓度及时间等因素，制得D-甘露醇晶型。该方法操作简单、设备简单、反应条件温和、能耗低，并且能稳定得到纯净的alpha晶型产品。
本发明所述的D-甘露醇alpha晶型的制备方法，具体包括以下步骤：
S1.将海带提取碘后的沉淀物离心过滤，滤渣加入溶析剂，搅拌，降温，静置，待晶体析出，得到晶体溶液；
S2.将步骤S1所得晶体溶液离心过滤，得到滤液A与滤渣A，将滤渣A再加入溶析剂搅拌，恒温静置，得到结晶液体；
S3.将步骤S2所得结晶液体高速离心过滤，得到滤液B与将滤渣B；
S4.将滤液A与滤液B合并，浓缩，重复步骤S2与步骤S3操作，将步骤S3所得滤渣合并，真空干燥，即得alpha晶型的D-甘露醇。
步骤S1～S2中滤液或滤渣与加入的溶析剂质量比为1:1。
进一步地，步骤S1中所述离心功率为4000～5000r/min，所述搅拌速度为100～150r/min，所述溶析剂可以为乙醇。
优选地，步骤S1中所述离心功率为4500r/min，所述搅拌速度为130r/min，所述溶析剂可以为乙醇。
进一步地，所述乙醇为食用级低浓度乙醇，乙醇浓度为8～12％。
优选地，所述乙醇浓度为10％。
进一步地，步骤S1所述降温温度至0～5℃，静置时间为6～18h。
优选地，步骤S1所述降温温度至3℃，静置时间12h。
降温温度过高易造成结晶不彻底，或者晶型不纯，降温温度过低能耗高，且效果不佳。
进一步地，步骤S2中所述溶析剂为食用级低浓度乙醇，恒温温度-10～-5℃，静置时间6～10h。
优选地，步骤S2中所述恒温温度-8℃，静置时间8h。
进一步地，步骤S2中所述搅拌时间为10min～300min，搅拌速度为100～150r/min。
优选地，步骤S2中所述搅拌时间为100min～200min，搅拌速度为110～140r/min。
进一步地，步骤S4中浓缩后的滤液比重为1.2～1.4。
优选地，步骤S4中浓缩后的滤液比重为1.3。
比重过大或者过小都易造成晶体结块，因此，适宜的比重是保障晶体质量的重要因素。
进一步地，步骤S4中重复步骤S2与步骤S3操作次数为0～4次，优选1次。
进一步地，步骤S4中真空干燥的真空度为0.05～0.1MPa，干燥温度为50～60℃，干燥时间为8～12h。
优选地，步骤S4中真空干燥的真空度为0.08MPa，干燥温度为55℃，干燥时间为10h。
与现有技术相比，本发明的有益效果：
本发明首次提出使用高速离心分离过滤技术和食用低浓度乙醇作为溶析剂，采用低温结晶的方法制备海带提取碘后的沉淀中的D-甘露醇alpha晶型，实验条件范围宽，可稳定得到纯净的D-甘露醇alpha晶型，有助于解决多晶型药物生产过程中由晶型混合导致的产品质量问题。
海带提取碘后的沉淀物是海带提取碘后的废弃物经过有效处理后得到的产品，直接用海带提取工艺复杂成本高，经济效益不高，而且提取碘后的海带中不含其他D-甘露醇晶型，因此，提取的D-甘露醇都是alpha晶型，同时本发明通过控制海带提取碘的过程中的某些工艺参数抑制了其他晶型生成。
本发明通过高速离心分离过滤技可以有效的分离过滤掉杂质，食用低浓度乙醇作为溶析剂、采用低温结晶的方法，在所给的反应过程条件范围内可以稳定得到D-甘露醇alpha晶型，且得到的晶体晶型纯净。产品通过检测，得到的谱图说明得到的产品为纯净的D-甘露醇alpha晶型，没有无定形和其他晶型掺杂，是纯的单一alpha晶型。此外，产品形态为短针状，后处理方便。
本发明反应过程条件温和，温度分布易控制，且不需要高温、高压，因此能量消耗低，生产成本低，以食用低浓度乙醇溶析剂绿色环保，且可以回收使用，价格低廉、来源广。制备工艺过程简单、对设备要求不高，通过高速离心分离过滤即可得到产品，且实验条件范围比较宽，更易于实现工业化生产。
附图说明
图1为D-甘露醇市购D-甘露醇的alpha晶型红外光谱仪谱图；
图2为实施例1制备的D-甘露醇的alpha晶型红外光谱仪谱图；
具体实施方式
下面结合实施例进一步解释和阐明，但具体实施例并不对本发明有任何形式的限定。若未特别指明，实施例中所用的方法和设备为本领常规方法和设备，所用原料均为常规市售原料。
实施例1海带提取碘后的沉淀物制备
S1.取1kg干海带用5kg浸泡液浸泡90min，再加入12kg自来水继续浸泡30min后得海带浸泡液；
S2.向步骤S1中所得海带浸泡液中加入钙剂并调节PH值至8.0，离心充气，静置1h后取清液；
S3.将步骤S2所得清液分出用于制备碘单质，S2离心充气分离清液后剩余的沉淀即海带提取碘后的沉淀物作为制备D-甘露醇alpha晶型的原料。
实施例2海带提取碘后的沉淀物制备alpha晶型的D-甘露醇
S1.将海带提取碘后的沉淀物于4000r/min离心过滤，滤渣加入等质量食用级乙醇，100r/min搅拌10min，降温至0℃，静置18h，待晶体析出，得到晶体溶液；
S2.将步骤S1所得晶体溶液离心过滤，得到滤液A与滤渣A，将滤渣A再加入等质量食用级乙醇，于100r/min条件下搅拌10min，-10℃恒温静置6h，得到结晶液体；
S3.将步骤S2所得结晶液体高速离心过滤，得到滤液B与将滤渣B；
S4.将滤液A与滤液B合并，浓缩至滤液比重为1.2，重复1次步骤S2与步骤S3操作，将步骤S3所得滤渣合并，于真空度为0.05MPa、干燥温度为50℃条件下真空干燥12h，即得D-甘露醇。所用乙醇为浓度8％的食用级乙醇。
实施例3海带提取碘后的沉淀物制备alpha晶型的D-甘露醇
S1.将海带提取碘后的沉淀物于4200r/min离心过滤，滤渣加入等质量食用级乙醇，110r/min搅拌100min，降温至3℃，静置12h，待晶体析出，得到晶体溶液；
S2.将步骤S1所得晶体溶液离心过滤，得到滤液A与滤渣A，将滤渣A再加入等质量食用级乙醇，于110r/min条件下搅拌100min，-8℃恒温静置8h，得到结晶液体；
S3.将步骤S2所得结晶液体高速离心过滤，得到滤液B与将滤渣B；
S4.将滤液A与滤液B合并，浓缩至滤液比重为1.2，重复1次步骤S2与步骤S3操作，将步骤S3所得滤渣合并，于真空度为0.08MPa、干燥温度为53℃条件下真空干燥11h，即得D-甘露醇。所用乙醇为浓度9％的食用级乙醇。
实施例4海带提取碘后的沉淀物制备alpha晶型的D-甘露醇
S1.将海带提取碘后的沉淀物于4500r/min离心过滤，滤渣加入等质量食用级乙醇，130r/min搅拌150min，降温至3℃，静置12h，待晶体析出，得到晶体溶液；
S2.将步骤S1所得晶体溶液离心过滤，得到滤液A与滤渣A，将滤渣A再加入等质量食用级乙醇，于130r/min条件下搅拌150min，-8℃恒温静置8h，得到结晶液体；
S3.将步骤S2所得结晶液体高速离心过滤，得到滤液B与将滤渣B；
S4.将滤液A与滤液B合并，浓缩至滤液比重为1.3，重复1次步骤S2与步骤S3操作，将步骤S3所得滤渣合并，于真空度为0.08MPa、干燥温度为55℃条件下真空干燥10h，即得D-甘露醇。所用乙醇为浓度10％的食用级乙醇。
实施例5海带提取碘后的沉淀物制备alpha晶型的D-甘露醇
S1.将海带提取碘后的沉淀物于4800r/min离心过滤，滤渣加入等质量食用级乙醇，140r/min搅拌200min，降温至3℃，静置12h，待晶体析出，得到晶体溶液；
S2.将步骤S1所得晶体溶液离心过滤，得到滤液A与滤渣A，将滤渣A再加入等质量食用级乙醇，于140r/min条件下搅拌200min，-8℃恒温静置8h，得到结晶液体；
S3.将步骤S2所得结晶液体高速离心过滤，得到滤液B与将滤渣B；
S4.将滤液A与滤液B合并，浓缩至滤液比重为1.3，重复1次步骤S2与步骤S3操作，将步骤S3所得滤渣合并，于真空度为0.08MPa、干燥温度为58℃条件下真空干燥10h，即得D-甘露醇。所用乙醇为浓度11％的食用级乙醇。
实施例6海带提取碘后的沉淀物制备alpha晶型的D-甘露醇
S1.将海带提取碘后的沉淀物于5000r/min离心过滤，滤渣加入等质量食用级乙醇，150r/min搅拌300min，降温至5℃，静置6h，待晶体析出，得到晶体溶液；
S2.将步骤S1所得晶体溶液离心过滤，得到滤液A与滤渣A，将滤渣A再加入等质量食用级乙醇，于150r/min条件下搅拌300min，-5℃恒温静置10h，得到结晶液体；
S3.将步骤S2所得结晶液体高速离心过滤，得到滤液B与将滤渣B；
S4.将滤液A与滤液B合并，浓缩至滤液比重为1.4，重复1次步骤S2与步骤S3操作，将步骤S3所得滤渣合并，于真空度为0.1MPa、干燥温度为60℃条件下真空干燥8h，即得D-甘露醇。所用乙醇为浓度12％的食用级乙醇。
对比例1
制备方法与实施例4相同，不同之处在于，步骤S1降温温度为7℃。
对比例2
制备方法与实施例4相同，不同之处在于，步骤S1降温温度为-1℃。
对比例3
制备方法与实施例4相同，不同之处在于，步骤S4中浓缩后的滤液比重为1.1。
对比例4
制备方法与实施例4相同，不同之处在于，步骤S4中浓缩后的滤液比重为1.5。
将上述实施例和对比例制备得到的D-甘露醇按照《食品安全国家标准》GB1886.177-2016中食品添加剂D-甘露糖醇的检测方法进行检测，并对D-甘露醇alpha晶型进行检测，结果如表1所示：
表1 D-甘露醇含量测定
根据表1结果可知本发明制备得到的D-甘露醇纯度以及alpha晶型纯度明显高于对比例。
以上所述仅为本发明的优选实施例，上文中已经用一般性说明、具体实施方式及试验，对本发明作了详尽的描述，但在本发明基础上，可以对之作一些修改或改进，这对本领域技术人员而言是显而易见的。因此，在不偏离本发明精神的基础上所做的这些等同替换、修改或改进，均属于本发明要求保护的范围。
Claims (10)
1.一种D-甘露醇alpha晶型的制备方法，包括以下步骤：
S1.将海带提取碘后的沉淀物离心过滤，滤渣加入溶析剂，搅拌，降温，静置，待晶体析出，得到晶体溶液；
S2.将步骤S1所得晶体溶液离心过滤，得到滤液A与滤渣A，将滤渣A再加入溶析剂搅拌，恒温静置，得到结晶液体；
S3.将步骤S2所得结晶液体高速离心过滤，得到滤液B与将滤渣B；
S4.将滤液A与滤液B合并，浓缩，重复步骤S2与步骤S3操作，将步骤S3所得滤渣合并，真空干燥，即得D-甘露醇alpha晶型。
2.根据权利要求1所述的D-甘露醇alpha晶型的制备方法，其特征在于，步骤S1中所述离心功率为4000~5000r/min，所述搅拌速度为100~150r/min。
3.根据权利要求1所述的D-甘露醇alpha晶型的制备方法，其特征在于，所述溶析剂可以为乙醇。
4.根据权利要求3所述的D-甘露醇alpha晶型的制备方法，其特征在于，所述乙醇为食用级低浓度乙醇，乙醇浓度为8~12%。
5.根据权利要求1所述的D-甘露醇alpha晶型的制备方法，其特征在于，步骤S1所述降温温度至0~5℃，静置时间为6~18h。
6.根据权利要求1所述的D-甘露醇alpha晶型的制备方法，其特征在于，步骤S2中所述溶析剂为食用级低浓度乙醇，恒温温度-10~-5℃，静置时间6~10h。
7.根据权利要求1所述的D-甘露醇alpha晶型的制备方法，其特征在于，步骤S2中所述搅拌时间为10min～300min，搅拌速度为100~150r/min。
8.根据权利要求1所述的D-甘露醇alpha晶型的制备方法，其特征在于，步骤S4中浓缩后的滤液比重为1.2~1.4。
9.根据权利要求1所述的D-甘露醇alpha晶型的制备方法，其特征在于，步骤S4中重复步骤S2与步骤S3操作次数为0~4次，优选1次。
10.根据权利要求1所述的D-甘露醇alpha晶型的制备方法，其特征在于，步骤S4中真空干燥的真空度为0.05~0.1MPa，干燥温度为50~60℃，干燥时间为8~12h。
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