CN111467473A - 多肽hm-3纳米颗粒及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明提供一种多肽HM‑3纳米颗粒及其应用，其特征在于多肽HM‑3纳米颗粒由多肽HM‑3，海藻酸钠，壳聚糖，聚乳酸‑羟乙酸共聚物（PLGA），乳化剂，药用辅料等组成。本发明提供的多肽HM‑3纳米颗粒，将多肽HM‑3包裹在内水相中，提高了多肽HM‑3的稳定性，同时控制多肽HM‑3的释放，延长血浆半衰期。本发明提供的多肽HM‑3纳米颗粒可以在治疗与血管新生相关的疾病，如肿瘤和年龄相关性黄斑变性等中应用。

Description

多肽HM-3纳米颗粒及其制备方法
技术领域
本发明涉及HM-3纳米颗粒及其制备方法，主要涉及HM-3纳米颗粒的一种制备方法。
背景技术
抗肿瘤多肽药物HM-3为整合素阻断剂多肽序列为：Ile-Val-Arg-Arg-Ala-Asp-Arg-Ala-Ala-Val-Pro-Gly-Gly-Gly-Gly-Arg-Gly-Asp，该序列包含了整合素配体序列(Gly-Gly-Gly-Gly-Arg-Gly-Asp)和新生血管抑制序列(Ile-Val-Arg-Arg-Ala-Asp-Arg-Ala-Ala-Val-Pro)，其中整合素配体序列中含有RGD序列(Arg-Gly-Asp)，整合素阻断剂多肽序列可以有效地结合于肿瘤特异性表达的整合素亚型,并且该序列中含有新生血管抑制序列，从而抑制肿瘤新生血管形成，进而达到抑制肿瘤生长和转移的效果。前期研究表明其作用靶点为整合素αvβ3和α5β1，但主要的结合靶点仍为整合素αvβ3。该多肽经反复体内外活性评价证实具有较好的抑瘤效果，能够显著抑制内皮细胞迁移、抑制肿瘤新生血管生成，从而抑制肿瘤的生长。然而上述多肽的半衰期短，临床需每天二次静脉注射给药，这给患者带来了一定的痛苦。
纳米粒粒径介于1-1000nm，该体系依然是热力学不稳定体系。纳米乳粒径小，有较好的稳定性。纳米粒粒径小于光波长，呈现半透明状。纳米粒作为载体具备以下优势：(1)相比于微乳，使用的表面活性剂少(2)稳定性好，有良好的渗透性(3)可以作为不稳定的脂质体和囊泡的替代(4)可以作为制备纳米胶囊和纳米球的初始物。这些优点使得纳米粒在美容业、农业、化工业、药剂学等领域得到了广泛应用。
聚乳酸-羟乙酸共聚物(PLGA)又名丙交酯乙交酯，聚乙丙交酯等。它由羟乙酸(或称乙醇酸)和乳酸聚合而成，是一种生物可降解高分子材料。由于其易于合成，生物兼容性，生物可降解，机械性强，降解速度可调节性和良好的可塑性。近年来被大量用作控释系统的骨架材料。
对于治疗剂量低，需要长时间内持续给药的蛋白，多肽，激素类药物，PLGA纳米粒控释系统是相当理想的载药系统。PLGA纳米粒包裹水溶性药物最常的制备方法是乳化溶剂挥发法，即首先将小体积的药物溶液与PLGA的二氯甲烷溶液混合，制成初乳。然后将初乳顷入含有乳化剂的水溶液中制备复乳，最后挥干溶剂，洗涤，冻干即得纳米粒。此种制备方法存在的主要问题之一是药物的突释，通常在24小时内释放20％～50％的蛋白药物。采用w/o/w复乳法制备PLGA纳米粒多可形成多孔性纳米粒。一般小且多孔的纳米粒具有较大的表面积，因此，最终产生较低的包封率和较高的突释。在常压或真空干燥的过程中，水分在蒸发之前向基质的表面转移，同时，药物也通过对流向表面扩散，导致药物在聚合基质中的不均匀分布。聚合物基质中药物的不均匀分布造成干燥和储藏阶段药物的转移，且真空干燥使孔隙率更大。给药初期的突释有可能导致血药浓度接近或超过中毒水平，产生明显的毒副作用。因此，突释现象已成为PLGA微球控释系统研究者面临的一个亟待解决的问题。
许多因素可以影响突释，在复乳法制备PLGA纳米粒过程中，常常采用提高PVA浓度，以减压溶剂挥发代替常压溶剂挥发法，在内水相中加入一定比例的Tween 20,有机相中加入甘油，乙醇，连续相中加入盐或者糖，改变有机相比例或新复合物以抑制突释，甚至待纳米粒成型但未冻干前反复洗涤以增加载包封率和载药量，减少突释，从而使制剂有效作用时间缩短。
附加剂会改变PLGA纳米粒表面特征及多肽，蛋白的载药率和体外释放。在制备纳米粒时共同包裹附加剂以改变纳米粒的形态，载药及释药，已经引起研究者的关注，已报到一些附加剂能减少蛋白聚集变性，但多使蛋白释放加快，如甘油三葵酸酯，麦芽糖以及PEG.
通过改变微球骨架材料的组成，骨架性质可以降低突释，例如采用嫁接PVA的PLGA材料制备纳米粒。另一种方式是用具有较高粘度的聚合物材料对突释严重的微球进行包衣。PLGA PLA双层微球是一种特殊的包衣形式。利用PLGA,PLA在一定条件相分离的特性制备纳米粒，具有PLA为壳，含药PLGA为核的双层结构。不含药的PLA层对药物的释放构成屏障，减少突释；将药物储库包入PLGA中，也能有效改变突释。Jiang等将胰岛素放入聚丙烯乙基淀粉凝胶中，再用溶剂抽提、挥干法将PLGA包裹于凝胶微粒之外，构成突释小，释放缓慢的纳米颗粒。
HM-3纳米颗粒延长多肽HM-3分子的体内半衰期、清除率低、降低了免疫原性和抗原性，改善药物体内分布和动力学行为，并且抗肿瘤活性增加，降低了给药频率提高了病人的耐受性。
发明内容
本发明的目的是提供一种抗肿瘤药HM-3纳米颗粒的制备方法，其可以降低突释和延长半衰期，同时具有靶向功能。
本发明纳米颗粒的主要组成为：多肽HM-3，海藻酸钠，壳聚糖，聚乳酸-羟基乙酸共聚物，乳化剂，药用辅料。
纳米颗粒粒径为1nm-1000nm。
本发明的纳米颗粒的为注射制剂、滴眼剂、口服制剂形式。
本发明的纳米颗粒的制备方法，与传统的w/o/w复乳的溶剂挥发法制备PLGA纳米粒的操作步骤一样简单。在含药物的内水相中添加低浓度的海藻酸钠溶液，加与含有PLGA的有机相形成初乳后，注入含有壳聚糖，聚乙烯醇(PVA)，氯化钙的混悬液中形成复乳，经室温搅拌挥发固化后，水洗，冷冻干燥即得壳聚糖修饰的PLGA纳米粒。
本发明HM-3纳米颗粒的制备方法主要通过以下方案实现：
所述的一种多肽HM-3纳米颗粒制备方法，其特征在于：将多肽HM-3溶于质量体积比为0.0001％-50.000％(w/v)的海藻酸钠溶液组成内水相，称取PLGA1-1000mg溶于二氯甲烷作为有机相，两相混合后超声，充分乳化后注入混悬液中，搅拌挥发有机溶剂，离心除去不溶物，蒸馏水洗涤后冷冻干燥即可。
混悬液由0.0001％-50.000％(w/v)PVA、0.0001％-50.000％(w/v)壳聚糖溶液，0.0001％-50.000％(w/v)氯化钙混合后形成的。
所述的超声条件为10-1000w，1-60min超声。
进一步来说：
将多肽HM-3溶于质量体积比为0.0001％-50.000％(w/v)的海藻酸钠溶液组成内水相，称取PLGA 1-1000mg溶于二氯甲烷作为有机相，两相混合后置探头式超声仪，于10-1000瓦(w),1-60min超声，充分乳化后注入混悬液中(0.0001％-50.000％PVA0.0001％-50.000％壳聚糖溶液，0.0001％-50.000％氯化钙组成的混合溶液的混悬液)，室温搅拌挥发有机溶剂，离心除去不溶物，蒸馏水洗涤后冷冻干燥即可。
本发明方法的使包囊在PLGA纳米粒中的多肽HM-3有一个相对亲水的微环境，从而很好地保护了多肽药物，同时延长抗肿瘤多肽药物的半衰期。
本发明的有益效果：
在含多肽HM-3和低浓度的海藻酸钠溶液的内水相中添加壳聚糖，氯化钙，PVA混悬液，对PLGA微球表面进行修饰，而获得疏水性PLGA微球，即纳米颗粒。这种修饰作用可以使PLGA纳米颗粒包封率和载药量提高，减少药物渗漏，明显降低突释效应。它的特点是：方法简便易行，不影响微球的粒径，不改变多肽HM-3的活性。
(1)本发明制备方法简单，在含药物的内水相中添加低浓度的海藻酸钠溶液，与PLGA有机相形成W/O初乳，使药物包囊入PLGA有机相内，或部分分散在PLGA骨架内：后注入添加了壳聚糖的PVA溶液中(加入氯化钙)，一方面为疏水性PLGA微球添加了亲水性元素，从而更好地保护多肽类药物，使其免受或少受有机溶剂对活性的影响；另一方面使PLGA微球表面的多孔结构减少或者闭合，阻碍原本经PLGA微球孔道释放的药物，以达到增加包封率和载药量，降低突释的目的。
(2)纳米粒明显增加包封率和载药量，减少药物的突释现象。与对照组的PLGA纳米粒相比，经0.0001％-50.000％海藻酸钠与0.0001％-50.000％壳聚糖修饰的纳米颗粒，包封率从20％提高到60％，24h突释量由40％降至15％，存在显著性差异。此外，药物的最终释放模式仍通过调整PLGA中PLA与PGA的比例加以控制。
(3)在含药物的内水相中添加0.0001％-50.000％的海藻酸钠溶液，形成的纳米粒的平均粒径在1-1000nm。
(4)经修饰后的PLGA纳米乳的粒径与对照组相比没有统计学差异，当然这需要在本制备方法的限定的条件内。在实验过程中发现：内水相海藻酸钠浓度的不同可以影响包封率的大小，在一定的海藻酸钠浓度内随着海藻酸钠浓度的增加，多肽的包封率和载药量不断增加，突释效应降低的更明显。但是添加的海藻酸钠浓度较高时，内水相的粘度增加会导致成乳困难，见图2。
(5)在含药物的内水相中添加0.0001％-50.000％的海藻酸钠溶液，模型药物加入到海藻酸钠溶液中增加了内水相的粘度，并且海藻酸钠和钙离子络合形成凝胶，起到固定多肽类药物的作用，抑制内水相的多肽类药物向外扩散，增加包封率和载药量，降低药物的突释效应。
(6)本发明利用生物可降解材料修饰PLGA纳米粒，从而提高其包封率和载药量，使HM-3纳米颗粒血浆半衰期明显延长。从而减轻病人每天静脉注射所带来的痛苦。
附图说明
图1为经壳聚糖修饰的内水相中添加低浓度的海藻酸钠溶液制备的PLGA纳米颗粒透射电镜图。
图2为两种壳聚糖修饰后的PLGA纳米颗粒的包封率比较。纯化水为内水相的壳聚糖修饰的PLGA纳米颗粒的包封率与海藻酸钠为内水相的壳聚糖修饰的PLGA纳米颗粒的包封率。
图3为两种纳米颗粒体外释放。
图4未治疗对照组和给药组的肿瘤生长曲线。以C57BL/6黑鼠的黑色素瘤为疾病模型，进行药物治疗检测。
图5滴眼给药后玻璃体中药物含量测定。
图6纳米颗粒滴眼给药治疗黄斑变性。CNV渗漏面积抑制率统计图。其中G1为正常组、G2为模型组、G3为局部滴眼空白纳米颗粒组、G4为玻璃体注射Avastin组、G5为玻璃体注射HM-3组、G6为局部滴眼包载HM-3纳米颗粒组、G7为局部滴眼HM-3溶液组。
具体实施方式
HM-3由上海吉尔合成。
实施例1：称取约100mg PLGA(50:50)，溶于4ml的二氯甲烷作为有机相；另称取5mgHM-3，溶于200μL的0.1％海藻酸钠作为内水相，两相混合后探头超声(150w，1min)，充分乳化后注入16ml混合溶液中(1％PVA，4％壳聚糖溶液+5％氯化钙混合溶液的续滤液)，室温搅拌挥发有机溶剂，5000rpm低速搅拌20min，水洗3次，冷冻干燥。得到粒径均匀，形态圆整的海藻酸钠和壳聚糖修饰的PLGA纳米乳，见图1。
实施例2：溶出度考察试验
将载相同浓度的HM-3的两种PLGA纳米粒溶于生理盐水中置于超滤管中，放置在摇床中(37℃，75rpm)，定时离心(4℃，7000rpm，20min)收取1ml超滤液，同时补充等量的释放介质。用安捷伦高效液相色谱仪测定超滤液中HM-3的含量，进而计算不同时间点的累积释放率，实验结果见图3。
实施例3：体内抗肿瘤试验
黑鼠移植瘤模型的建立：将鼠源性黑色素瘤细胞接种到C57BL/6黑鼠的腋窝皮下，每只黑鼠的接种量为2×106个细胞/0.1mL，待肿瘤长到一定体积时，解剖黑鼠取出肿瘤组织，将其剪碎研磨后过细胞筛，吸取过滤的细胞液离心，在空白的培养基中重新混均，使细胞的浓度为2×107个/mL。开始接种细胞于黑鼠右侧腋下皮，每只黑鼠接种量为1×106个。待肿瘤组织生长到70～90mm3时用游标卡尺测定肿瘤组织的直径。阴性对照组16只，给药组10只，挑选时确保黑鼠的肿瘤体积均匀而且生长状态良好，进行给药(140mg/kg，每两天给药一次)治疗。每隔一天测量一次肿瘤组织的直径，同时测定黑鼠体重。在给药治疗14天后，将小黑鼠颈椎脱臼处死，剥离取出瘤块，称量瘤重并计算抑瘤率，实验结果见图4。
实施例4ELISA法测定各组玻璃体中药物含量
兔眼滴眼给药递送情况：新西兰大白兔6只，分组情况：阴性对照组(生理盐水滴眼)2只、HM-3组(HM-3溶液滴眼)2只、纳米乳组(载HM-3纳米乳滴眼)2只。给药情况：HM-3和纳米乳组给药剂量均为每只眼给予10mgHM-3药物，兔眼接受单眼滴眼给药，60μL/次，5min一次，共计3次。兔眼滴眼给药48h后，解剖兔眼取出玻璃体，组织匀浆后3000r离心10min取上清保存于-80°。间接竞争ELISA法测定各组玻璃体中药物含量，实验结果见图5。
实施例5滴眼给药治疗黄斑变性
黄斑变性小鼠模型的建立：采用激光造模的方式建立黄斑变性小鼠模型，C57BL/6小鼠腹腔注射4％水合氯醛，深度麻醉后向小鼠眼部滴加适量美多丽散瞳剂进行散瞳，之后以手持型盖玻片作为前置镜，距视盘2～3个视盘直径(DD)，用多波长氩离子激光机围绕双眼视盘各均匀光凝3个点；参数：波长562nm，光斑直径75μm，曝光时间140ms，功率130mW；光凝时产生气泡为击穿bruch膜标志，此时小鼠激光造模诱导脉络膜血管新生(CNV)模型造模成功。
药物治疗：实验动物分为正常组、模型组、对照组、局部滴眼空白纳米颗粒组、玻璃体注射Avastin组、玻璃体注射HM-3组、局部滴眼包载HM-3纳米颗粒组和局部滴眼HM-3溶液组；激光造模完成后即开始给药治疗，其中玻璃体注射2μL/只，注射一次；滴眼给药持续7天，一天6次，10μL/次/只，小鼠滴眼后轻轻按住小鼠使其闭合眼睑充分吸收药物；药物治疗7天后，眼底照相评价CNV渗漏的治疗效果，结果见图6。
序列表
<110> 中国药科大学
<120> 多肽HM-3纳米颗粒及其制备方法
<160> 1
<170> SIPOSequenceListing 1.0
<210> 1
<211> 18
<212> PRT
<213> HM-3(2 Ambystoma laterale x Ambystoma jeffersonianum)
<400> 1
Ile Val Arg Arg Ala Asp Arg Ala Ala Val Pro Gly Gly Gly Gly Arg
1 5 10 15
Gly Asp

Claims (9)

1.一种多肽HM-3纳米颗粒，其特征是：包括多肽HM-3，海藻酸钠，壳聚糖，聚乳酸-羟基乙酸共聚物，乳化剂，药学可接受的辅料。
2.根据权利要求1所述的多肽HM-3纳米颗粒，其特征是：纳米颗粒含有聚乙烯醇，海藻酸钠，壳聚糖，聚乳酸-羟基乙酸共聚物的混合物。
3.根据权利要求1所述的多肽HM-3纳米颗粒，其特征是：抗肿瘤多肽药物HM-3制备成缓释给药剂型。
4.根据权利要求1所述的多肽HM-3纳米颗粒，其特征是：HM-3纳米颗粒为注射剂、滴眼剂、口服剂形式。
5.根据权利要求1所述的多肽HM-3纳米颗粒在制备治疗与血管新生相关的疾病药物中的应用。
6.根据权利要求5所述的应用，其特征在于所述的血管新生相关的疾病药物为肿瘤或年龄相关性黄斑变性。
7.根据权利要求1所述的一种多肽HM-3纳米颗粒制备方法，其特征在于：将多肽HM-3溶于质量体积比为0.0001%-50.000%（w/v）的海藻酸钠溶液组成内水相，称取PLGA溶于二氯甲烷作为有机相，两相混合后超声，充分乳化后注入混悬液中，搅拌挥发有机溶剂，离心除去不溶物，蒸馏水洗涤后冷冻干燥即可。
8.根据权利要求7所述的一种多肽HM-3纳米颗粒制备方法，其特征在于：所述的混悬液由0.0001%-50.000%（w/v）PVA 、0.0001%-50.000%（w/v）壳聚糖溶液，0.0001%-50.000%（w/v）氯化钙混合后形成的。
9.根据权利要求7所述的一种多肽HM-3纳米颗粒制备方法，其特征在于：所述的超声条件为10-1000 w，1-60min超声。
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