CN114748452A - 一种靶向治疗肺癌用的紫杉醇纳米乳吸入制剂及其制备方法 - Google Patents

一种靶向治疗肺癌用的紫杉醇纳米乳吸入制剂及其制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明提供一种紫杉醇纳米制剂的制备方法，其特征在于延长紫杉醇的血浆半衰期、降低紫杉醇毒性。紫杉醇纳米制剂由紫杉醇、泊洛沙姆、壳聚糖、聚乳酸‑羟乙酸共聚物、乳化剂等药用辅料组成。内水相由泊洛沙姆水溶液组成，与含紫杉醇的PLGA有机相形成初乳后，注入添加了含壳聚糖的PVA溶液中形成复乳，室温下搅拌挥发有机溶剂，离心除去不溶物，水洗，冷冻干燥获得。本发明提供的紫杉醇纳米制剂制备方法，将紫杉醇溶于含PLGA的有机相中，提供一个疏水性的环境，提高了紫杉醇的稳定性，延长血浆半衰期、降低紫杉醇用量。本发明提供了一种靶向给药的治疗肺癌的吸入制剂，延长了药物的半衰期，降低高剂量药物对人体的持续伤害。

Description

一种靶向治疗肺癌用的紫杉醇纳米乳吸入制剂及其制备方法
技术领域
本发明涉及紫杉醇纳米制剂的制备方法。
背景技术
紫杉醇可使微管蛋白和组成微管的微管蛋白二聚体失去动态平衡，诱导与促进微管蛋白聚合、微管装配、防止解聚，从而使微管稳定并抑制癌细胞的有丝分裂和触发细胞凋亡，进而有效阻止癌细胞的增殖，起到抗癌作用。紫杉醇有文献报道可用于治疗肺癌的一线药物，但静脉滴注通过血液转运到达病灶部位，对非病变部位也有一定的损伤作用。肺部给药的优点在于药物能够直接靶向到达气道表面，而不是通过胃肠道吸收后分布到全身，以至于仅有很小一部分药物能到达肺部。口服的药物存在肝脏的首过效应,而吸入的药物，除沉积于上气道被吞咽的部分外，直接进入肺部的药物可以避免肝脏的首过效应；吸入制剂所需的药物量比较小，可以明显降低细胞毒性；吸入制剂起效较快，因此开发吸入用紫杉醇纳米制剂。
吸入制剂与普通口服制剂相比，可以直接到达吸收或者作用部位，吸收或者作用快，可以避免肝脏的首过效应，减少用药剂量。而注射剂相比，又提高了患者依从性，同时减轻或者避免部分药物的不良反应。颗粒是组成粉体的基本单元，颗粒的大小称为粒度。大多数原料药和部分药物制剂呈粉状或颗粒状。吸入制剂包括气雾、液雾、粉雾等形式，不论何种形式，粒度检测都是质量控制不可或缺的一环。粒径大小是吸入制剂安全性评价要考虑的一项重要指标。根据呼吸道生理结构，为了使药物有效地分布或者沉积在治疗部位，需要控制药物的粒度，粒度过大或者过小，可能会使药物不能有效沉积，降低疗效。由于粒子不同的表面积和溶解性，也导致了粒径大小与吸入粒子的毒性有关。由于粒径太大以至于不能渗透沉积于肺气道与肺泡。大量研究表明，直径为0.05～0.5μm的气溶胶粒子可沉积在呼吸道和肺部，而直径大于0.5μm的雾滴由于惯性冲击作用主要沉积在口咽部，直径小于0.05μm的雾滴因布朗扩散，大部分在吸入后又被呼出。
纳米乳：粒径介于10-300nm，该体系依然是热力学不稳定体系。纳米乳粒径小，有较好的稳定性。纳米乳粒径小于光波长，呈现半透明状。纳米乳作为载体具备以下优势：(1)相比于微乳，使用的表面活性剂少。(2)稳定性好，有良好的渗透性。(3)可以作为不稳定的脂质体和囊泡的替代。(4)可以作为制备纳米胶囊和纳米球的初始物。这些优点使得纳米乳在美容业、农业、化工业、药剂学等领域得到了广泛应用。
乳酸-羟乙酸共聚物(PLGA)又名丙交酯乙交酯，聚乙丙交酯等。它由羟乙酸(或称乙醇酸)和乳酸聚合而成，是一种生物可降解高分子材料。由于其易于合成，生物兼容性，生物可降解，机械性强，降解速度可调节性和良好的可塑性。近年来被大量用作控释系统的骨架材料。
对于治疗剂量低，需要长时间内持续给药的蛋白，多肽，激素类药物，PLGA纳米乳控释系统是相当理想的载药系统。PLGA纳米乳包裹水溶性药物最常的制备方法是乳化溶剂挥发法，即首先将小体积的药物溶液与PLGA的二氯甲烷溶液混合，制成初乳。然后将初乳顷入含有乳化剂的水溶液中制备复乳，最后挥干溶剂，洗涤，冻干即得纳米乳。此种制备方法存在的主要问题之一是药物的突释，通常在24小时内释放20％～50％的药物。采用w/o/w复乳法制备PLGA纳米乳多可形成多孔性纳米乳。一般小且多孔的纳米乳具有较大的表面积，因此，最终产生较低的包封率和较高的突释。在常压或真空干燥的过程中，水分在蒸发之前向基质的表面转移，同时，药物也通过对流向表面扩散，导致药物在聚合基质中的不均匀分布。聚合物基质中药物的不均匀分布造成干燥和储藏阶段药物的转移，且真空干燥使孔隙率更大。给药初期的突释有可能导致血药浓度接近或超过中毒水平，产生明显的毒副作用。因此，突释现象已成为PLGA微球控释系统研究者面临的一个亟待解决的问题。
许多因素可以影响突释，在复乳法制备PLGA纳米乳过程中，常常采用提高PVA浓度，以减压溶剂挥发代替常压溶剂挥发法，在内水相中加入一定比例的Tween 20,有机相中加入甘油，乙醇和水，连续相中加入盐或者糖，改变有机相比例或新复合物以抑制突释，甚至待纳米乳成型但未冻干前反复洗涤以增加载包封率和载药量，减少突释，从而使制剂有效作用时间缩短。
通过改变纳米乳架材料的组成，骨架性质可以降低突释，例如采用嫁接PVA的PLGA材料制备纳米乳。另一种方式是用具有较高粘度的聚合物材料对突释严重的纳米乳进行包衣。PLGA PLA双层纳米乳是一种特殊的包衣形式。利用PLGA,PLA在一定条件相分离的特性制备纳米乳，具有PLA为壳，含药PLGA为核的双层结构。不含药的PLA层对药物的释放构成屏障，减少突释；将药物储库包入PLGA中，也能有效改变突释。Jiang等将胰岛素放入聚丙烯乙基淀粉凝胶中，再用溶剂抽提、挥干法将PLGA包裹于凝胶微粒之外，构成突释小，释放缓慢的纳米乳制剂。
发明内容
本发明的目的是提供其粒径满足0.05～0.5μm(50nm-500nm)的靶向肺部，同时减少突释的紫杉醇纳米乳吸入剂。
一种靶向治疗肺癌用的紫杉醇纳米乳吸入制剂，其特征是：由紫杉醇、壳聚糖、乙交酯丙交酯共聚物、乳化剂组成，纳米乳的粒径50nm-200nm。
所述的靶向治疗肺癌用的紫杉醇纳米乳吸入制剂的制备方法，其特征是：将250μL重量体积百分比为0.6％-6.0％的泊洛沙姆溶液与250μL水按体积混合形成内水相；称取紫杉醇1mg和乳酸-羟基乙酸0.05-0.15g溶解于2mL二氯甲烷作为有机相，两相超声混合后，充分乳化后滴加到5-30mL外水相中，再次超声混合，35-40℃搅拌2-6h挥发二氯甲烷，5000～8000rpm离心除去不溶物，收集上清液即可，水洗；其中超声条件为100-400w，1-5min。
所述的方法，其特征是：所述外水相溶液是指10mL 0.5％(重量体积百分比)聚乙烯醇和0.5mL 2％(重量体积百分比)壳聚糖溶液的混合液。
制备原理：本发明的纳米乳制剂的制备方法，与传统的w/o/w复乳，溶剂挥发法制备PLGA纳米乳的操作步骤一样简单。将泊洛沙姆溶液加入含有紫杉醇与PLGA的有机相形成初乳后，滴加壳聚糖聚乙烯醇溶液中形成复乳，经室温搅拌挥发有机溶剂，冷冻干燥。
具体筛选过程如下：
称取约1mg紫杉醇和0.800克PLGA(50:50)溶于2mL的二氯甲烷作为有机相；溶于250μL的不同浓度(0.01％、0.1％、1.0％、10％)泊洛沙姆作为内水相，两相混合后探头超声(200w,2min)，充分乳化后注入10.5mL混合溶液中(10mL 0.5％PVA+0.5mL 2％壳聚糖溶液)，室温搅拌挥发有机溶剂，5000rpm低速搅拌20min除去不溶物，水洗3次。
表1泊洛沙姆对粒径、载药量和包封率的影响
Figure BDA0002863931670000031
Figure BDA0002863931670000041
从上表可见当泊洛沙姆用量小于1.0％时，随着泊洛沙姆用量的增加，粒径无明显差异，但载药量和包封率增加；当泊洛沙姆用量为10.0％时，粒径无明显变化，但载药量和包封率降低，其中1.0％为最佳比例。
表2壳聚糖对对粒径、载药量和包封率的影响
序号 壳聚糖加入量(w/v) 粒径(nm) 载药量(mg) 包封率(％)
1 0.5％ 105 2.79 55.8
2 1.0％ 172 2.97 59.3
3 2.0％ 203 2.94 58.7
4 3.0％ 356 3.05 60.1
从上表可见，随着壳聚糖的浓度增加纳米乳的粒径增加；当壳聚糖浓度小于等于1.0％时粒径相对较小；当壳聚糖浓度为3.0％时纳米乳粒径较大；当壳聚糖浓度为2.0％时，粒径在200nm左右符合要求。
使用方法，将本发明构建纳米乳冻干剂加水形成纳米乳后，经雾化设备通过口腔或鼻腔进入气管，后进入肺部给药。
通过本发明方法制得的纳米乳，可明显增加包封率和载药量，减少突释现象，而且可通过改变外层PLGA的组成比例调节增加包封率和载药量以及改变药物释放模式。由于内水相中高浓度的药物，通过扩散作用药物扩散入外水相，进而扩散入溶剂中，导致包封率载药量严重降低和药物突释严重。通过提高内水相的粘度，延缓药物的扩散，从而增加包封率和载药量，降低纳米乳的突释作用。内水相中的泊洛沙姆增加了内水相的粘度，从而抑制扩散作用，增加包封率和载药量，降低纳米乳的突释作用。
因此这种修饰作用主要体现在有效控制纳米乳32h内的突释方面，本实验体外释放数据也充分证明这一点，见图3。
本发明的优点及积极效果：
(1)本发明制备方法简单，将泊洛沙姆水溶液与紫杉醇和PLGA有机相形成W/O初乳，使药物包囊入PLGA有机相内，或部分分散在PLGA骨架内：后注入添加了壳聚糖的PVA溶液中，一方面为疏水性PLGA纳米乳提高了紫杉醇的溶解度，提高其活性；另一方面使PLGA纳米乳表面的多孔结构减少或者闭合，阻碍原本经PLGA纳米乳孔道释放的药物，以达到增加包封率和载药量，降低突释的目的。
(2)纳米乳明显增加包封率和载药量，减少药物的初始突释现象。与对照组的PLGA纳米乳相比，经1％泊洛沙姆与2％壳聚糖修饰的纳米乳，包封率提高到58.9％，同时减少突释，见图3。
(3)壳聚糖修饰的PLGA纳米乳表面带正电荷，增加吸附性，提高了纳米乳的摄取率。
附图说明
图1为实施例1制备的PLGA纳米乳的透射电镜图；
图2为实施例1制备的PLGA纳米乳与PLGA纳米乳的包封率比较；纯化水为内水相的壳聚糖修饰的PLGA纳米乳的包封率。
图3为壳聚糖修饰的PLGA纳米乳的释放率对比。内水相为泊洛沙姆溶液和纯化水。
具体实施方式
实施例1
称取约1mg紫杉醇和0.800克PLGA溶于2mL的二氯甲烷作为有机相；250μL的1.0％泊洛沙姆和250μL水混合作为内水相，两相混合后探头超声(200w,2min)，充分乳化后注入混合溶液(10mL 0.5％PVA+0.5mL 2％壳聚糖溶液)，室温搅拌挥发有机溶剂，5000rpm低速搅拌20min除去不溶物，水洗3次。
实施例2
在泊洛沙姆内水相的壳聚糖修饰的PLGANA纳米乳与用水作为内水相PLGA纳米乳的包封率比较。
精密称取纳米乳冻干粉10mg，用PBS溶解，超声处理100w 3min重新分散，将PLGA纳米乳转移到超滤管中。高速冷冻离心7000rpm 4℃30分钟，分离纳米粒与上清液。通过高效液相色谱测定超滤液中药物的含量,进而计算包封率和释放率，包封率结果见图2、释放率结果见图3。
实施例3
用移植鼠源性Lewis肺癌细胞的小鼠模型对比本发明吸入剂注射剂的疗效。将接瘤小鼠分为三组，一组通过尾静脉给市面上常规的紫杉醇注射液(45mg/kg)，隔两周给药一次，给药两次。一组通过自制吸入给药器给药(10mg/kg),隔两周给药一次，给药两次。阳性对照组不通过任何方式给药。对比结果，发现静脉给药组和吸入给药组两组的小鼠存活的时间相差不大，约21-23天，不给药组小鼠只存活了11.5天。本发明的吸入制剂用药量少，与注射剂大剂量给药效果相当。

Claims (4)

1.一种靶向治疗肺癌用的紫杉醇纳米乳吸入制剂，其特征是：由紫杉醇、壳聚糖、乙交酯丙交酯共聚物、乳化剂组成，纳米乳的粒径50nm-200nm。
2.根据权利要求1所述的靶向治疗肺癌用的紫杉醇纳米乳吸入制剂的制备方法，其特征是：将250μL重量体积百分比为0.6%-6.0%的泊洛沙姆溶液与250μL水按体积混合形成内水相；称取紫杉醇1mg和乳酸-羟基乙酸0.05-0.15g溶解于2mL二氯甲烷作为有机相，两相超声混合后，充分乳化后滴加到5-30mL外水相中，再次超声混合，35-40℃搅拌2-6h挥发二氯甲烷，5000～8000rpm离心除去不溶物，收集上清液即可；其中超声条件为100-400w，1-5min。
3.根据权利要求2所述的方法，其特征是：泊洛沙姆溶液在内水相的含量为0.5%-5.0%。
4.根据权利要求2所述的方法，其特征是：所述外水相溶液是10mL重量体积百分比为0.5%的聚乙烯醇和0.5 mL重量体积百分比为2%壳聚糖溶液的混合液。
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