CN111450066A - 一种可利霉素冻干粉针制剂及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明属于医药技术领域，涉及一种可利霉素冻干粉针制剂及其制备方法，所述冻干粉针制剂经可利霉素、有机酸或无机酸、支撑剂和注射用水制备而成。其中，每1000ml注射用水中含可利霉素40‑115g、有机酸或无机酸20‑100g、支撑剂15‑30g。可利霉素、有机酸或无机酸的重量比为：1：1‑5：1，优选为2：1‑4：1。无机酸包括盐酸、硫酸或磷酸；所述的有机酸包括枸橼酸、无水枸橼酸、马来酸、己二酸、醋酸、甲磺酸、乙磺酸、富马酸、酒石酸、苹果酸、焦谷氨酸、乳酸、琥珀酸或未取代或被1‑3个羟基任意位置所取代的C1～C4直链或支链烷烃磺酸盐。本发明的冻干粉针具有复溶时间短，不溶物微粒少，且易于配制，较为稳定的特点。

Description

一种可利霉素冻干粉针制剂及其制备方法
技术领域
本发明涉及医药技术领域，具体涉及一种可利霉素冻干粉针制剂及其制备方法。
背景技术
可利霉素是利用基因工程技术研究的新型螺旋霉素衍生物，药物原命名为必特螺旋霉素，曾用名为生技霉素[专利号：ZL97104440.6]。根据“中国药品通用名称命名原则”,经国家药典委员会技术审核及研究确定，将必特螺旋霉素的中文通用名称更改为可利霉素，英文名称为Calimycin。
可利霉素对革兰阳性菌、尤其对某些耐药菌(如耐β-内酰胺金葡菌、耐红霉素金葡菌等)有效，与同类药物无明显的交叉耐药性。同时对支原体、衣原体有很好的抗菌活性，对部分革兰氏阴性菌也有抗菌活性。
新型病毒感染肺炎的主要症状之一是免疫损伤反应导致间质性肺炎，多器官功能损伤等，同时新型冠状病毒引起的肺炎存在合并细菌、支原体等病原体感染。采用分子模拟技术筛选可利霉素可能作用靶点，分子对接结果表明，可利霉素主要成分与2019-nCoV关键宿主靶点ACE2蛋白及主要水解酶(Mpro)均具有强结合力，不仅具有抑制冠状病毒与宿主细胞结合的作用，同时还可以抑制病毒在宿主内的复制和转录。
体外抗病毒试验进一步显示，可利霉素在一定浓度下即具有很强的抗 2019-nCoV冠状病毒复制作用，对于普通的冠状病毒抑制作用优于利巴韦林。
可利霉素抗病毒感染肺炎、特别是抗纤维化有突出疗效，并对耐药肺炎克雷伯菌、鲍曼不动杆菌具有很好的抑制作用，是目前最好的抗感染药物之一，安全性高。
抗炎研究显示，可利霉素还可明显改善全身重要器官，特别是肺、肝、肾、心脏、脑、胃和肠等器官炎症和水肿病理改变，具有很好的抗炎及免疫调节作用，且用药安全。
临床试验结果表明，可利霉素对肺炎等呼吸道感染治疗总有效率达95.35％。
对于临床危重病人或不宜口服用药的病人，注射给药见效迅速，且易于接受。因此为了提高临床治疗效果，非常有必要开发一种可行的可利霉素注射剂，从而提高可利霉素的生物利用度，扩大临床使用范围。
现有技术中含有可利霉素的制剂中仅有普通片剂、肠溶片剂，其生物利用度很低，而现有制剂中没有注射剂，因此限定了可利霉素的应用。
发明内容
针对以上问题，本发明提供了一种注射用可利霉素冻干粉针制剂及其制备方法，其具有很强的抗2019-nCoV冠状病毒或其他冠状病毒复制作用，增加了临床治疗的可行方案。同时本发明的冻干粉针具有复溶时间短、不溶性微粒少，易于配制并且较为稳定的优点。
本发明解决该技术问题的技术方案是：
本发明提供一种可利霉素冻干粉针制剂，所述冻干粉针制剂经可利霉素、有机酸或无机酸、支撑剂和注射用水制备而成。
其中，
每1000ml注射用水中含可利霉素40-115g、有机酸或无机酸20-100g、支撑剂15-30g；
进一步地，
每1000ml注射用水中含可利霉素60-100g、有机酸或无机酸25-50g、支撑剂20-30g；
更进一步地，
每1000ml注射用水中含可利霉素80-100g、有机酸或无机酸25-50g、支撑剂25-30g；
可利霉素、有机酸或无机酸的重量比为：1：1-5：1，优选为2：1-4：1。
本发明所述的无机酸包括盐酸、硫酸或磷酸；所述的有机酸包括枸橼酸、无水枸橼酸、马来酸、己二酸、醋酸、甲磺酸、乙磺酸、富马酸、酒石酸、苹果酸、焦谷氨酸、乳酸、琥珀酸或未取代或被1-3个羟基任意位置所取代的C1～C4 直链或支链烷烃磺酸盐。优选为，枸橼酸、无水枸橼酸、马来酸、醋酸、己二酸、乳酸和琥珀酸；更优选为枸橼酸、无水枸橼酸、己二酸、马来酸；特别优选为无水枸橼酸。
本发明所述的支撑剂包括甘露醇、山梨醇、右旋糖苷、海藻糖、葡萄糖、乳糖、麦芽糖、明胶、聚维酮、磷酸氢二钠、碳酸钠的一种或几种；优选为，甘露醇、山梨醇、海藻糖、葡萄糖、乳糖、麦芽糖；更优选为，甘露醇、山梨醇、海藻糖、葡萄糖、乳糖；特别优选为甘露醇。
所述冻干粉针制剂还可以包含如下辅料中的一种或几种：焦亚硫酸钠、硫代硫酸钠、亚硫酸氢钠、维生素C、EDTA二钠、EDTA钙钠、醋酸盐、一价碱金属的碳酸盐、磷酸盐或其水溶液、氯化钾、氯化钠、乳酸钠、木糖醇、甘露糖醇、纤维素及其衍生物、硅衍生物、藻酸盐、甘油、明胶、吐温-80、琼脂、碳酸氢钙、碳酸钙、聚乙二醇、β-环糊精、硬脂酸钙、硬脂酸镁等药学上可接受的辅料。
本发明所述的冻干粉针制剂由可利霉素、有机酸或无机酸、支撑剂和注射用水经冷冻干燥制备而成。
本发明还进一步提供了所述可利霉素冻干粉针制剂的制备方法，包括如下步骤：
(1)取部分处方量注射用水，加入支撑剂，使其完全溶解，配制成冻干保护剂溶液，待其完全溶解后，加入有机酸或无机酸和可利霉素，并加入剩余量的注射用水，待完全溶解后，得到中间体药液，然后滤膜过滤。
(2)预冻阶段：置于冷冻干燥箱中，温度为-40℃～-60℃保温3～5小时，抽真空。
(3)一次升华：温度升至-20℃～-10℃，升华时间保持10h～12h，继续升温。
(4)二次升华：温度升至10℃，升华时间保持3h～4h，温度升至25℃，升华时间保持3h～4h，即得。
本发明制备的冻干粉针的氯化钠注射液复溶时间小于75秒，优选20-60秒，更优选40-60秒。
所述冻干粉针的pH值为4.0-6.0，优选pH值为4.0-5.0。
本发明的有益效果在于：
1.本发明的冻干粉针制剂解决了可利霉素组分复杂，难以制成注射液，难以应用到临床危重病人特别是新冠状病毒(2019-nCoV)感染者或不宜口服用药的病人的问题。
2.本发明的冻干粉针制剂解决了目前新型病毒感染肺炎引起的免疫损伤反应导致间质性肺炎，多器官功能损伤等和新型冠状病毒引起的肺炎存在合并细菌、支原体等病原体感染问题。该药对抗病毒感染肺炎、特别是抗纤维化有突出疗效，并对耐药肺炎克雷伯菌、鲍曼不动杆菌具有很好的抑制作用，是目前最好的抗感染药物之一，安全性高。
3.本发明的冻干粉针制剂具有复溶时间短、不溶性微粒少，易于配制并且较为稳定的优点利于临床实际应用。
具体实施方式
为了更加清楚、详细的说明本发明的目的技术方案，下面通过对相关实施例对本发明进行进一步描述。以下实施例仅为具体说明本发明的实施方案，并不限定本发明的保护范围。
除非另行定义，文中所使用的所有专业与科学用语与本领域熟练人员所熟悉的意义相同。此外，任何与所记载内容相似或均等的方法及材料皆可应用于本发明方法中。文中所述的较佳实施方法与材料仅作为示例之用。
实施例1：冻干粉针处方的筛选与优化
外观性状和澄清度：目视检查外观性状；将冻干粉针先用氯化钠注射液溶解后再检查，目视检查其澄清度。
(1)可利霉素与有机酸或无机酸在水中的溶解度比较
Figure BDA0002465045600000041
以上溶解度试验以25℃条件下，100mg可利霉素在水中溶解程度作为指标；
微溶：100mg可利霉素在10-100ml水中溶解；
较易溶：100mg可利霉素在2-3ml水中溶解；
易溶：100mg可利霉素在0.1-1ml水中溶解；
试验结果表明：可利霉素与不同的酸混合后，其溶解度均有不同程度的提高，当可利霉素与硫酸、无水枸椽酸、马来酸、己二酸组合后，可利霉素成分的溶解度较好，但当可利霉素与硫酸组合时，其pH小于2，不能用于注射剂，因此本发明的酸优选为无水枸橼酸、枸橼酸、马来酸、己二酸。当有机酸选用无水枸橼酸时，样品的溶解度最优且pH在4.0-5.0的最优范围内。
(2)可利霉素与有机酸或无机酸的用量比较
表1 可利霉素与无水枸橼酸用量冻干粉针处方配伍
Figure BDA0002465045600000051
按表1的处方分别配制冻干保护剂溶液，待其完全溶解后，加入处方量的无水枸橼酸和可利霉素，并加入剩余量的注射用水，待完全溶解后，得到中间体药液，然后滤膜过滤。将其置于冷冻干燥箱中，温度-40℃，预冻五小时，升华温度为-20℃，抽真空≤20Pa，升华时间约10h，然后升温干燥，干燥温度为10℃，时间4h，温度为25℃，时间为4h然后分别检查冻干粉针的外观、复溶时间、复溶后的澄清度。其结果见表2。
表2 可利霉素与有机酸或无机酸的用量质量评价结果
Figure BDA0002465045600000052
由结果可知，当可利霉素、有机酸或无机酸的比例为1:1-5:1时，具有较佳的复溶时间和复溶后的澄清度。可利霉素、有机酸或无机酸的比例为2：1-4：1 时，具有最佳的复溶时间和复溶后的澄清度。
(3)支撑剂的种类优化
表3 可利霉素与不同支撑剂冻干粉针处方配伍
Figure BDA0002465045600000061
按表3的处方分别配制冻干保护剂溶液，待其完全溶解后，加入处方量的无水枸橼酸和可利霉素，并加入剩余量的注射用水，待完全溶解后，得到中间体药液，然后滤膜过滤。将其置于冷冻干燥箱中，温度-40℃，预冻五小时，升华温度为-20℃，抽真空≤20Pa，升华时间约10h，然后升温干燥，干燥温度为10℃，时间4h，温度为25℃，时间为4h然后分别检查冻干粉针的外观、复溶时间、复溶后的澄清度。结果见表4。
表4 可利霉素与不同支撑剂的用量质量评价结果
Figure BDA0002465045600000062
由结果可知，选用甘露醇、海藻糖、山梨醇作为支撑剂时，制剂拥有较佳的复溶时间以及复溶后的澄清度，当以甘露醇作为支撑剂时，制剂拥有最佳的复溶时间以及复溶后的澄清度。
(4)支撑剂用量的优化
表5 可利霉素与不同用量支撑剂冻干粉针处方配伍
Figure BDA0002465045600000063
Figure BDA0002465045600000071
按表5的处方分别配制冻干保护剂溶液，待其完全溶解后，加入处方量的无水枸橼酸和可利霉素，并加入剩余量的注射用水，待完全溶解后，得到中间体药液，然后滤膜过滤。将其置于冷冻干燥箱中，温度-40℃，预冻五小时，升华温度为-20℃，抽真空≤20Pa，升华时间约10h，然后升温干燥，干燥温度为10℃，时间4h，温度为25℃，时间为4h然后分别检查冻干粉针的外观、复溶时间、复溶后的澄清度。结果见表6。
表6 可利霉素与不同支撑剂用量质量评价结果
Figure BDA0002465045600000072
由结果可知，每1000ml注射用水中含有甘露醇25-30g时，制剂拥有最佳的复溶时间以及复溶后的澄清度。
(5)可利霉素冻干粉针制剂稳定性考察以处方3制备的可利霉素冻干粉针剂作为稳定性考察的样品。
①影响因素实验
高温试验：将可利霉素冻干粉针制剂在市售包装条件下(西林瓶)，开口于 60℃温度下放置10天。
高湿试验：将可利霉素冻干粉针制剂在市售包装条件下(西林瓶)，开口于相对湿度92.5±5％以及75±5％条件下放置10天。
强光照射实验：将可利霉素冻干粉针制剂在市售包装条件下(西林瓶)，开口于光照箱中，于照度为4000±500lx的条件下放置10天。
以上实验均分别在第5天和第10天取样检测，结果与0天样品比较，列于表7。
②加速实验
将可利霉素冻干粉针制剂在市售包装条件下(西林瓶)，开口于40℃、RH75％条件下放置，分别于实验的第1，2，3，6个月取样检测，结果与0个月比较，列于表8。
③长期试验
将可利霉素冻干粉针制剂在市售包装条件下(西林瓶)，开口于25℃、RH60％条件下放置，分别于实验的第3，6，9，12个月取样检测，结果与0个月比较，列于表9。
表7 可利霉素冻干粉针制剂影响因素实验结果
Figure BDA0002465045600000081
Figure BDA0002465045600000091
表8 可利霉素冻干粉针制剂加速实验结果
Figure BDA0002465045600000092
表9 可利霉素冻干粉针制剂长期实验结果
Figure BDA0002465045600000093
Figure BDA0002465045600000101
根据结果提示，本品对热具有一定的不稳定性，要在阴凉处保存；同时在RH92.5％的条件下，吸湿较为严重，提示本品需要注意防潮。本品在加速6个月和长期12个月的实验过程中各项质量指标均未见明显变化。
实施例2
处方：
Figure BDA0002465045600000102
制备方法：取一定比例的处方量注射用水，加入处方量的甘露醇，待其完全溶解后，加入处方量的无水枸橼酸和可利霉素，并加入剩余量的注射用水，待完全溶解后，得到中间体药液，然后滤膜过滤。将其置于冷冻干燥箱中，温度 -40℃，预冻5h，升华温度为-20℃，抽真空≤20Pa，升华时间约10h，然后升温干燥，干燥温度为10℃，时间4h，温度为25℃，时间为4h。
实施例3
处方：
Figure BDA0002465045600000103
制备方法：取一定比例的处方量注射用水，加入处方量的甘露醇，待其完全溶解后，加入处方量的无水枸橼酸和可利霉素，并加入剩余量的注射用水，待完全溶解后，得到中间体药液，然后滤膜过滤。将其置于冷冻干燥箱中，温度-40℃，预冻5h，升华温度为-20℃，抽真空≤20Pa，升华时间约10h，然后升温干燥，干燥温度为10℃，时间4h，温度为25℃，时间为4h。
实施例4
处方：
Figure BDA0002465045600000111
制备方法：取一定比例的处方量注射用水，加入处方量的甘露醇，待其完全溶解后，加入处方量的无水枸橼酸和可利霉素，并加入剩余量的注射用水，待完全溶解后，得到中间体药液，然后滤膜过滤。将其置于冷冻干燥箱中，温度-40℃，预冻5h，升华温度为-20℃，抽真空≤20Pa，升华时间约10h，然后升温干燥，干燥温度为10℃，时间4h，温度为25℃，时间为4h。
实施例5
处方：
Figure BDA0002465045600000112
制备方法：取一定比例的处方量注射用水，加入处方量的甘露醇，待其完全溶解后，加入处方量的无水枸橼酸和可利霉素，并加入剩余量的注射用水，待完全溶解后，得到中间体药液，然后滤膜过滤。将其置于冷冻干燥箱中，温度-40℃，预冻5h，升华温度为-20℃，抽真空≤20Pa，升华时间约10h，然后升温干燥，干燥温度为10℃，时间4h，温度为25℃，时间为4h。
实施例6
处方：
Figure BDA0002465045600000113
Figure BDA0002465045600000121
制备方法：取一定比例的处方量注射用水，加入处方量的甘露醇，待其完全溶解后，加入处方量的无水枸橼酸和可利霉素，并加入剩余量的注射用水，待完全溶解后，得到中间体药液，然后滤膜过滤。将其置于冷冻干燥箱中，温度-60℃，预冻5h，升华温度为-20℃，抽真空≤20Pa，升华时间约10h，然后升温干燥，干燥温度为10℃，时间4h，温度为25℃，时间为4h。
实施例7
处方：
Figure BDA0002465045600000122
制备方法：取一定比例的处方量注射用水，加入处方量的甘露醇，待其完全溶解后，加入处方量的无水枸橼酸和可利霉素，并加入剩余量的注射用水，待完全溶解后，得到中间体药液，然后滤膜过滤。将其置于冷冻干燥箱中，温度-60℃，预冻5h，升华温度为-10℃，抽真空≤20Pa，升华时间约10h，然后升温干燥，干燥温度为10℃，时间3h，温度为25℃，时间为3h。
实施例8
处方：
Figure BDA0002465045600000123
制备方法：取一定比例的处方量注射用水，加入处方量的甘露醇，待其完全溶解后，加入处方量的无水枸橼酸和可利霉素，并加入剩余量的注射用水，待完全溶解后，得到中间体药液，然后滤膜过滤。将其置于冷冻干燥箱中，温度-60℃，预冻3h，升华温度为-10℃，抽真空≤20Pa，升华时间约12h，然后升温干燥，干燥温度为10℃，时间3h，温度为25℃，时间为4h。
实施例9
处方：
Figure BDA0002465045600000131
制备方法：取一定比例的处方量注射用水，加入处方量的甘露醇，待其完全溶解后，加入处方量的无水枸橼酸和可利霉素，并加入剩余量的注射用水，待完全溶解后，得到中间体药液，然后滤膜过滤。将其置于冷冻干燥箱中，温度-40℃，预冻4h，升华温度为-20℃，抽真空≤20Pa，升华时间约12h，然后升温干燥，干燥温度为10℃，时间4h，温度为25℃，时间为4h。
实施例10
处方：
Figure BDA0002465045600000132
制备方法：取一定比例的处方量注射用水，加入处方量的甘露醇，待其完全溶解后，加入处方量的无水枸橼酸和可利霉素，并加入剩余量的注射用水，待完全溶解后，得到中间体药液，然后滤膜过滤。将其置于冷冻干燥箱中，温度-40℃，预冻5h，升华温度为-20℃，抽真空≤20Pa，升华时间约10h，然后升温干燥，干燥温度为10℃，时间4h，温度为25℃，时间为4h。
实施例11
处方：
Figure BDA0002465045600000133
制备方法：取一定比例的处方量注射用水，加入处方量的甘露醇，待其完全溶解后，加入处方量的无水枸橼酸和可利霉素，并加入剩余量的注射用水，待完全溶解后，得到中间体药液，然后滤膜过滤。将其置于冷冻干燥箱中，温度-40℃，预冻5h，升华温度为-20℃，抽真空≤20Pa，升华时间约10h，然后升温干燥，干燥温度为10℃，时间4h，温度为25℃，时间为4h。
实施例12
处方：
Figure BDA0002465045600000141
制备方法：取一定比例的处方量注射用水，加入处方量的甘露醇，待其完全溶解后，加入处方量的枸橼酸和可利霉素，并加入剩余量的注射用水，待完全溶解后，得到中间体药液，然后滤膜过滤。将其置于冷冻干燥箱中，温度-40℃，预冻5h，升华温度为-20℃，抽真空≤20Pa，升华时间约10h，然后升温干燥，干燥温度为 10℃，时间4h，温度为25℃，时间为4h。
实施例13
处方：
Figure BDA0002465045600000142
制备方法：取一定比例的处方量注射用水，加入处方量的甘露醇，待其完全溶解后，加入处方量的马来酸和可利霉素，并加入剩余量的注射用水，待完全溶解后，得到中间体药液，然后滤膜过滤。将其置于冷冻干燥箱中，温度-40℃，预冻5h，升华温度为-20℃，抽真空≤20Pa，升华时间约10h，然后升温干燥，干燥温度为 10℃，时间4h，温度为25℃，时间为4h。
实施例14
处方：
Figure BDA0002465045600000143
Figure BDA0002465045600000151
制备方法：取一定比例的处方量注射用水，加入处方量的甘露醇，待其完全溶解后，加入处方量的己二酸和可利霉素，并加入剩余量的注射用水，待完全溶解后，得到中间体药液，然后滤膜过滤。将其置于冷冻干燥箱中，温度-40℃，预冻5h，升华温度为-20℃，抽真空≤20Pa，升华时间约10h，然后升温干燥，干燥温度为 10℃，时间4h，温度为25℃，时间为4h。
实验例1
表10 可利霉素冻干样品的复溶时间
Figure BDA0002465045600000152
粉针制剂配伍稳定性考察
将实施例2中的处方制备得到的样品分别从0.9％氯化钠、5％葡萄糖、林格注射液中吸取一定体积的溶剂，注入对应的可利霉素冻干样品中，使其完全溶解，再用注射器将其全部吸出，注入到对应的500ml0.9％氯化钠、5％葡萄糖、林格注射液中，混合均匀。分别在0、2、4、6、8、10小时吸取一定体积样品，观察溶液颜色外观变化情况，记录PH值变化，并计算RSD值，记录含量变化，并计算RSD值，结果见表11-表13。
表11 粉针制剂0.9％氯化钠溶液配伍稳定性考察结果
Figure BDA0002465045600000153
Figure BDA0002465045600000161
表12 粉针制剂5％葡萄糖溶液配伍稳定性考察结果
Figure BDA0002465045600000162
表13 粉针制剂格林溶液配伍稳定性考察结果
Figure BDA0002465045600000163
结果表明，在与氯化钠注射液、葡萄糖注射液、格林注射液复配时，采用本发明的冻干粉针处方稳定性良好，有利于提高临床应用的安全性。因而，本发明的冻干粉针能满足可利霉素注射剂的临床要求。
实验例2
粉针制剂复溶后稳定性考察
实施例2中的处方配制得到的样品用注射用水复溶后，精密移取20μl于10ml 容量瓶中，用流动相稀释至刻线，用注射器吸取一定体积，注入进样小瓶中，按上述步骤在0、4、8、24、36小时时间点同法操作，采用高效液相色谱法，记录峰面积，并与0时刻对比含量是否下降并计算RSD，结果见表6。
表14 粉针制剂复溶后稳定性考察结果
Figure BDA0002465045600000171
结果表明，冻干粉针制剂复溶后，溶液稳定性较为良好，且易于复溶，有利于提高临床应用的安全性。因而，本发明的冻干粉针能满足可利霉素注射剂的临床要求。
以上所述为本发明的较佳实施例而已，并非用以限定本发明的实质技术内容范围，本发明的实质技术内容是广义的定义于申请的权利要求范围中，任何他人完成的技术实体或方法，若是与申请的权利要求范围所定义的内容相同，也或是一种等效的变更，均将被视为覆盖于该权利要求范围之中。

Claims (10)

1.一种可利霉素冻干粉针制剂，其特征在于，所述冻干粉针制剂经可利霉素、有机酸或无机酸、支撑剂和注射用水制备而成。
2.如权利要求1所述的可利霉素冻干粉针制剂，其特征在于，每1000ml注射用水中含可利霉素40-115g、有机酸或无机酸20-100g、支撑剂15-30g。
3.如权利要求1所述的每1000ml注射用水中含可利霉素60-100g、有机酸或无机酸25-50g、支撑剂20-30g。
4.如权利要求1所述的可利霉素冻干粉针制剂，其特征在于，每1000ml注射用水中含可利霉素80-100g、有机酸或无机酸25-50g、支撑剂25-30g。
5.如权利要求1-4任何一项所述的可利霉素冻干粉针制剂，其特征在于，可利霉素、有机酸或无机酸的重量比为：1：1-5：1，优选为2：1-4：1。
6.如权利要求1-3任何一项所述的可利霉素冻干粉针制剂，其特征在于，所述的无机酸是盐酸、硫酸或磷酸；所述有机酸是枸橼酸、无水枸橼酸、马来酸、己二酸、醋酸、甲磺酸、乙磺酸、富马酸、酒石酸、苹果酸、焦谷氨酸、乳酸、琥珀酸或未取代或被1-3个羟基任意位置所取代的C1～C4直链或支链烷烃磺酸盐。
7.如权利要求1-4任何一项所述的可利霉素冻干粉针制剂，其特征在于，所述的支撑剂是甘露醇、山梨醇、右旋糖苷、海藻糖、葡萄糖、乳糖、麦芽糖、明胶、聚维酮、磷酸氢二钠、碳酸钠的一种或几种；优选为，甘露醇、山梨醇、海藻糖、葡萄糖、乳糖、麦芽糖。
8.如权利要求1-7任意一项所述的可利霉素冻干粉针制剂，其特征在于，所述冻干粉针的pH值为4.0-6.0，优选pH值为4.0-5.0。
9.如权利要求1所述的可利霉素冻干粉针制剂的制备方法，其特征在于，所述冻干粉针包括如下步骤：
A、取一定比例的处方量注射用水，加入处方量的支撑剂，配制成一定比例的冻干保护剂溶液，待其完全溶解后，加入处方量的有机酸或无机酸和可利霉素，并加入剩余量的注射用水，待完全溶解后，得到中间体药液，然后滤膜过滤，除菌。
B、预冻阶段：置于冷冻干燥箱中，温度为-40℃～-60℃保温3—5小时，抽真空。
C、一次升华：温度升至-20℃～-10℃，升华时间保持10h-12h，继续升温。
D、二次升华：温度升至10℃，升华时间保持3h-4h，温度升至25℃，升华时间保持3h-4h，即得。
10.权利要求1-8任何一项所述的可利霉素冻干粉针制剂在制备抗菌抗病毒药物中的应用。
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