CN111440077A - 一种2,5-二氨基苯乙醇硫酸盐的合成方法及其在抗过敏染发剂中的应用 - Google Patents

一种2,5-二氨基苯乙醇硫酸盐的合成方法及其在抗过敏染发剂中的应用 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种2,5‑二氨基苯乙醇硫酸盐的合成方法及其在抗过敏染发剂中的应用，它以6‑氯‑1‑异色满酮为起始原料，经皂化反应后酸化得到4‑氯‑2‑(2‑羟乙基)苯甲酸，4‑氯‑2‑(2‑羟乙基)苯甲酸与浓氨水在高压釜中氨化制得4‑氨基‑2‑(2‑羟乙基)苯甲酰胺，4‑氨基‑2‑(2‑羟乙基)苯甲酰胺发生Hoffman降解得到2,5‑二氨基苯乙醇，并用浓硫酸成盐一步得到2,5‑二氨基苯乙醇硫酸盐。本发明具有合成工艺路线短、反应条件温和、操作简单、成本低廉、收率较高等优点，所得的2,5‑二氨基苯乙醇硫酸盐作为染料组分在抗过敏染发剂中的应用。经试验表明，采用该染发剂染发上色性和色牢度良好；同采用对苯二胺作为染料组分相比，能有效降低刺激性，对皮肤无致敏反应。

Description

一种2,5-二氨基苯乙醇硫酸盐的合成方法及其在抗过敏染发 剂中的应用
技术领域
本发明涉及一种2,5-二氨基苯乙醇硫酸盐的合成方法和作为染色剂组份在制备抗过敏染发剂中的应用。
背景技术
随着人们生活水平的提高，特别是人口结构的进一步老龄化，银发一族日益增多，染发剂市场空间越来越广阔。作为一类特殊用途的化妆品，近年来全球染发剂相关产品需求总量以平均超过5%的年速率增长[Int. J. Cosmet. Sci., 2015, 37(5): 489-495.]，目前仅在我国每年的染发剂市场规模即在50亿元以上，而其中需求最大的是染黑发剂。
目前市场上的染发剂主要可以分为三大类：天然植物染发剂、矿物型染发剂和氧化型染发剂。植物染发剂安全无毒，有较好的环境相容性，但是由于植物色素提取步骤繁琐、提取率低及稳定性差等原因[衡阳师范学院学报, 2009, 30(6): 85-88.]，导致生产成本高，且着色时间长、耐洗耐磨性差，现阶段较难迅速占领染发剂市场的大份额；矿物型染发剂里所含的重金属具有一定的毒性，易干扰和破坏人体内某些特异性酶的正常生理活性，导致各种中毒性疾患的产生[上海化工, 2005, 30(6): 25-29.]，正逐渐被市场淘汰；而氧化型染发剂染色效果好，色调变化范围广、持续时间长[Dyes Pigments, 1999, 41(1-2): 127-136.]，是目前染发剂市场的主流，我国氧化型染发剂销售额约占染发剂总销售额的80%以上[日用化学品科学, 2008, 31 (9): 6-11.]。目前市场上的氧化型染发剂，其染料中间体主要成分多为对苯二胺类化合物，据文献报道及市场调研，该类染发剂使用时对人类皮肤和眼睛具有毒性和刺激性，极易被皮肤和毛发吸收引起严重的过敏等不良反应，甚至有致癌的可能性[Int. J. Cancer, 2004, 109(4): 581-586; Contact Dermatitis,2004, 50(6): 344-348; 中国医药报, 2019-12-18 (003).]。据报道，在对苯二胺的氨基邻位引入大体积取代基，或在结构单元中引入大体积烷基或者烷氧基，可使其诱变活性减弱或消失[Mutat. Res., 1990, 238(1): 23-38; Chem. Rev., 2011, 111(4): 2537-2561.]。2,5-二氨基苯乙醇就是利用此原理开发出来的一种新型染料中间体，其在常温下为黄色的固体，易于氧化，一般以盐酸盐或硫酸盐的形式存在，其盐酸盐或硫酸盐为白色固体。
总结国内外文献，根据起始原料不同分类，关于2,5-二氨基苯乙醇或其硫酸盐的合成方法总体上可以归为以下五种：
（1）以邻氯苯乙酸为起始原料合成2,5-二氨基苯乙醇。
专利JP11012238发明了以邻氯苯乙酸为起始原料，首先进行硝化反应得2-氯-5-硝基苯乙酸；然后在氯化亚铜的催化下与氨水进行氨解反应得2-氨基-5-硝基苯乙酸；接着在硼氢化钠和三氯化铝的还原作用下得2-氨基-5-硝基苯乙醇；最后经钯炭催化还原和硫酸成盐得羟乙基对苯二胺硫酸盐。该合成路线起始原料价廉易得，硝化和氨解反应收率较高，但是2-氨基-5-硝基苯乙酸在反应过程中容易缩合成吲哚，其在硼氢化钠和三氯化铝的还原下反应收率较低，不利于工业生产。
Figure 184825DEST_PATH_IMAGE001
专利JP11012239发明了以邻氯苯乙酸为起始原料，首先进行硝化反应得2-氯-5-硝基苯乙酸；然后浓硫酸的催化下与甲醇进行酯化得2-氯-5-硝基苯乙酸；再在硼氢化钠/二乙二醇二甲醚/甲苯体系进行还原得2-氯-5-硝基苯乙醇；接着与苄胺在高温下发生氨解反应得2-苄胺基-5-硝基苯乙醇；最后经钯炭催化还原和硫酸成盐得羟乙基对苯二胺硫酸盐。该合成路线中苄胺进行氨解时容易变质从而导致实际收率较低，而且实验步骤较多，不利于工业生产。
Figure 317866DEST_PATH_IMAGE002
中国专利CN103242177明了以邻氯苯乙酸为起始原料，首先进行硝化反应得2-氯-5-硝基苯乙酸；然后在酸性条件下用硼氢化钠还原羧基得2-氯-5-硝基苯乙醇；接着与浓氨水经高压胺化得2-氨基-5-硝基苯乙醇；最后经钯炭催化还原和硫酸成盐得羟乙基对苯二胺硫酸盐。该合成路线较短且各步的反应收率较高，但是合成步骤与之前的报道相似，创新性不高。
Figure 636852DEST_PATH_IMAGE003
（2）以邻氨基苯乙醇为起始原料合成2,5-二氨基苯乙醇及其硫酸盐。
专利WO8602829发明以邻氨基苯乙醇为起始原料，用醋酸酐对原料进行酸化起到保护氨基和羟基的作用；接着进行硝化作用得2-乙酰氨基-5-硝基苯乙酸乙酯；然后水解得2-氨基-5-硝基苯乙醇；最后在钯炭催化还原作用下，和硫酸成盐得2,5-二氨基苯乙醇硫酸盐。该合成路线的起始原料价格相对昂贵，且硝化过程容易发生副反应导致产物收率过低，限制了该路线的工业化应用。
Figure 538949DEST_PATH_IMAGE004
中国专利CN101717342发明以邻氨基苯乙醇为原料，在浓硫酸的催化下，与尿素在甲苯中加热回流反应12 h得苯并[1,3]氧氮杂环庚-2-酮；接着以浓硫酸为溶剂，低温下进行硝化反应，再加入稀硫酸水解反应8 h得2-氨基-5硝基苯乙醇；最后将2-氨基-5-硝基苯乙醇和磁性固体碱(磁性镁铝水滑石制得)混合，滴加水合肼对硝基基团进行还原，反应温度0~100 ℃，反应时间0.5~20 h，反应液趁热过滤、冷却、静置，待白色晶体析出过滤、干燥后得产率为80%~87%的2,5-二氨基苯乙醇。该合成路线仅对硝基还原步骤进行了优化，且磁性固体碱催化剂需要提前制备，限制了其在工业化的发展。
Figure 583391DEST_PATH_IMAGE005
（3）以3-氟苯乙酸为起始原料合成2,5-二氨基苯乙醇。
尹志刚等人以3-氟苯乙酸为原料，在二氯乙烷溶剂中进行硝化得5-氟-2-硝基苯乙酸。然后用硼烷还原5-氟-2-硝基苯乙酸，接着在高压釜中进行氨解得2-(5-氨基-2-硝基苯)乙醇。最后，以钯炭作催化剂，在无水异丙醇中催化氢化12 h，反应压强0.6~0.7 MPa，反应温度70~80 ℃，得到产率为64%的2,5-二氨基苯乙醇(化工进展, 2007(03): 438-441)。该合成路线较短，但起始原料价格昂贵，不利于工业化生产。
Figure 938149DEST_PATH_IMAGE006
（4）以邻硝基甲苯为起始原料合成2,5-二氨基苯乙醇硫酸盐。
中国专利CN101698647发明以邻硝基甲苯为原料，首先在DMF溶剂中通入CO2反应35 h进行羧基化得邻硝基甲苯；然后以Pd/C催化剂进行催化氢化反应，过程搅拌升温并维持40~45 ℃至吸氢结束，滤液降温析出过夜，过滤，烘干得邻氨基苯乙酸；再将上步所得产物加入乙酸酐，120 ℃搅拌回流反应4 h得N-乙酰基邻氨基苯乙酸；随后在氯仿溶剂中进行硝化得5-硝基-2-(N-乙酰基)氨基苯乙酸；接着加入甲醇、浓硫酸升温回流6 h得5-硝基-2-(N-乙酰基)氨基苯乙酸甲酯；接着加入硼氢化钠、四甲基氯化铵搅拌反应18 h得5-硝基-2-(N-乙酰基)氨基苯乙醇；然后加入盐酸气体升温至75 ℃反应4 h得5-硝基-2-氨基苯乙醇；最后以Pd/C催化剂进行催化氢化反应，维持50~55 ℃至吸氢结束，保温2 h后降温后过滤，再降温至20 ℃缓慢滴加浓硫酸，成盐过滤，烘干得产率为90%的2,5-二氨基苯乙醇硫酸盐。该合成路线步骤过多且操作过程较为繁琐，不利于工业化生产。
Figure 123142DEST_PATH_IMAGE007
（5）以2-羟基苯乙酸为起始原料合成2,5-二氨基苯乙醇硫酸盐。
中国专利CN10789256发明以2-羟基苯乙酸为原料，溶于乙醇并加入冰醋酸和稀硝酸的混合物，在40~60 ℃下搅拌反应3~5 h得5-硝基-2-羟基苯乙酸；随后在反应釜中与氨水混合，加入氯化铈、氯化镧和锌粉，控制压力为200 KPa，温度为150~170 ℃的条件下反应12~18 h得5-硝基-2-氨基苯乙酸；最后将上步所得产物溶解于乙醚，加入FeCl3和MnO2，氮气氛围中升温至80 ℃后常压下通入氢气，搅拌反应2~3 h，冷却后过滤，蒸除乙醚，固体重结晶后，得产率为96.9%~97.8%的2,5-二氨基苯乙醇。该合成在使用过渡金属催化剂时存在一定缺陷，例如价格昂贵、有一定的毒性以及难以避免的金属残留等。
Figure 879746DEST_PATH_IMAGE008
综上所述，文献报道的2,5-二氨基苯乙醇的各条合成路线均存在种种问题，其中大部分合成路线均涉及到硝化反应以及金属钯、铈、镧催化剂或磁性固体碱催化剂催化下的氢化还原反应，工艺危险性高、操作繁琐而且价格昂贵。因此，探索其工艺条件温和、操作简便而且产物收率高的合成方法显得至关重要。
发明内容
为了解决上述技术问题，本发明的目的在于提供一种2,5-二氨基苯乙醇硫酸盐及其合成方法和其在抗过敏染发剂中的应用。
所述的一种2,5-二氨基苯乙醇硫酸盐的合成方法，以式（I）所示的6-氯-1-异色满酮为起始原料，经皂化反应后酸化得到式（II）所示的4-氯-2-(2-羟乙基)苯甲酸，4-氯-2-(2-羟乙基)苯甲酸与浓氨水在高压釜中氨化制得式（III）所示的4-氨基-2-(2-羟乙基)苯甲酰胺，4-氨基-2-(2-羟乙基)苯甲酰胺发生Hoffman降解得到2,5-二氨基苯乙醇，并用浓硫酸成盐一步得到式（IV）所示的2,5-二氨基苯乙醇硫酸盐，其特征在于具体包括以下步骤：
1）式（II）所示的4-氯-2-(2-羟乙基)苯甲酸的合成
将式（I）所示的6-氯-1-异色满酮溶于乙醚溶剂中，加入氢氧化钾，室温下搅拌皂化反应16~24 h，TLC监测反应结束，常温脱去乙醚，残余物加入水溶解，然后用盐酸酸化至pH=2～3，用乙醚萃取数次，合并有机层，常温减压脱溶、干燥得白色固体4-氯-2-(2-羟乙基)苯甲酸；
2）式（III）所示的4-氨基-2-(2-羟乙基)苯甲酰胺的合成
将步骤1）得到的4-氯-2-(2-羟乙基)苯甲酸溶于二甲基亚砜得溶液，再将所得溶液投入高压釜中，加入质量浓度为20~30%的浓氨水和氯化亚铜，密闭高压釜，室温下反应1~2 h；然后升温至110~140 ℃继续反应10~16 h，反应结束后加水搅拌，再抽滤、水洗，干燥得白色固体4-氨基-2-(2-羟乙基)苯甲酰胺；
3）式（IV）所示的2,5-二氨基苯乙醇硫酸盐的合成
将氢氧化钠和溴素溶于水中，冷却至0℃以下，加入步骤2）得到的4-氨基-2-(2-羟乙基)苯甲酰胺于保温搅拌反应0.5~1h后，加热升温至70~75 ℃，继续反应1~2 h，反应结束后将反应液冷却至室温，用乙酸乙酯萃取数次，有机层合并，干燥、过滤，滤液在冰水浴冷却条件下滴加硫酸成盐，过滤、干燥得目标产物2,5-二氨基苯乙醇的硫酸盐，保温搅拌反应的温度即为冷却温度。
所述的一种2,5-二氨基苯乙醇硫酸盐的合成方法，其特征在于采取以下合成路线：以6-氯-1-异色满酮（I）为起始原料，经皂化反应后酸化得到4-氯-2-(2-羟乙基)苯甲酸（II），（II）与浓氨水在高压釜中氨化制得4-氨基-2-(2-羟乙基)苯甲酰胺（III），（III）发生Hoffman降解得到2,5-二氨基苯乙醇，并用浓硫酸成盐一步得到2,5-二氨基苯乙醇硫酸盐（IV）。反应方程式如下：
Figure 796886DEST_PATH_IMAGE009
。
所述的2,5-二氨基苯乙醇硫酸盐的合成方法，其特征在于步骤1）中的6-氯-1-异色满酮（I）与氢氧化钾的投料摩尔比为1 : 1~3，优选为1 : 2.0~2.5；溶剂乙醚用量以6-氯-1-异色满酮（I）的物质的量计为2.0～4.0 mL/mmol，优选为2.5~3.5 mL/mmol。
所述的2,5-二氨基苯乙醇硫酸盐的合成方法，其特征在于步骤1）中残余物加入水的用量以6-氯-1-异色满酮（I）的物质的量计为1.5～2.5 mL/mmol，优选为1.6～2.0 mL/mmol；每次萃取所用乙醚的用量以6-氯-1-异色满酮（I）的物质的量计为1.2～2.5 mL/mmol，优选为1.5～2.0 mL/mmol。
所述的2,5-二氨基苯乙醇硫酸盐的合成方法，其特征在于步骤2）中水的用量以4-氯-2-(2-羟乙基)苯甲酸的物质的量计为1.0~1.5 mL/mmol；4-氯-2-(2-羟乙基)苯甲酸与氯化亚铜、浓氨水的投料摩尔比1 : 0.1~0.8 : 10~50，优选为1 : 0.3~0.5 : 20~40。
所述的2,5-二氨基苯乙醇硫酸盐的合成方法，其特征在于步骤2）中溶剂二甲基亚砜的用量，以4-氯-2-(2-羟乙基)苯甲酸（II）的物质的量计为0.20～0.35 mL/mmol，优选为0.25~0.30 mL/mmol。
所述的2,5-二氨基苯乙醇硫酸盐的合成方法，其特征在于步骤3）中的4-氨基-2-(2-羟乙基)苯甲酰胺（III）、氢氧化钠与溴素的投料摩尔比为1 : 4~8 : 1.1~1.5，优选为1:5~7 : 1.2~1.4。
所述的2,5-二氨基苯乙醇硫酸盐的合成方法，其特征在于步骤3）中的溶剂水的用量以4-氨基-2-(2-羟乙基)苯甲酰胺（III）的物质的量计为1.2～3.0 mL/mmol，优选为1.5~2.0 mL/mmol。
所述的2,5-二氨基苯乙醇硫酸盐的合成方法，其特征在于步骤3）中的每次萃取所用乙酸乙酯的用量以4-氨基-2-(2-羟乙基)苯甲酰胺（III）的物质的量计为1.0～3.0 mL/mmol，优选为1.5～2.0 mL/mmol。
由本发明限定的合成方法得到的2,5-二氨基苯乙醇硫酸盐作为染色剂组份在制备抗过敏染发剂中的应用。
本发明所述的抗过敏染发剂，包括染色剂和氧化剂
以染色剂总量为100%记，染色剂包括油相、黑色染料相及水相，包括如下质量百分浓度的组分：
油相：
鲸蜡硬脂醇 9~11 %，非离子乳化剂A20 2~4 %
甘油硬脂酸酯 1.5~2.5 %
黑色染料相：
2,5-二氨基苯乙醇硫酸盐 3~5 % 4-氯间苯二酚 0.7~0.9 %
间氨基酚 0.4~0.6 % N,N-二羟乙基对苯二胺硫酸盐 0.4~0.6 %
2-氨基-4-羟乙氨基苯甲醚盐酸盐 0.4~0.6 %
1,3-双-(2,4-二氨基苯氧基)丙烷盐酸盐 0.15~0.25 %
水相：
亚硫酸钠 0.2~0.4% 亚硫酸氢钠 0.15~0.25 %
巯基乙酸 0.15~0.25 % 半胱氨酸盐酸盐 0.15~0.25 %
EDTA二钠 0.15~0.25 % 去离子水 余量；
染色剂用单乙醇胺调节pH = 9.5~10；
染色剂配制方法包括如下步骤：
1) 将油相组份混合后搅拌均匀并升温到80 ℃左右；
2) 将染料相投入已搅拌均匀的水相后升温到80 ℃左右；
3) 将步骤1）的油相加入步骤2）的混合物中，乳化并搅拌；
4) 降温到38 ℃左右加入单乙醇胺调节pH = 9.5~10；
5) 降温到35 ℃以下，出料灌装。
以氧化剂总量为100%计，所述氧化剂包括过氧化氢、磷酸、油相和水相，包括如下质量百分浓度的组分：
过氧化氢 5~7 % 磷酸 0.08~0.12%
油相：
鲸蜡硬脂醇 5~7 % 甘油硬脂酸酯 2.5~3.5 %
矿油 2.5~3.5 % 鲸蜡硬脂醇聚醚-20 1.5~2.5 %
水相：
丙二醇 4~6 % EDTA二钠 0.15~0.25 % 去离子水余量。
所述氧化剂配制方法如下：分别将油相、水相加热至75~80℃；再将油相加入至水相中，乳化并搅拌，降温到38 ℃左右加入过氧化氢和磷酸，搅拌均匀，降温到35 ℃以下，出料灌装。
本发明所述的抗过敏染发剂，使用时，将染色剂与氧化剂按1:1质量比例混合，涂抹于头发上，然后等待20~40min，洗掉多余的染发剂即可。
与现有技术相比，本发明的有益效果体现在：
1）本发明提供了一种温和的2,5-二氨基苯乙醇硫酸盐的合成方法，此方法工艺路线短，具有反应条件温和、操作简单、成本低廉、收率较高等优点，为规模化生产打下了基础；
2）本发明还提供了所述的2,5-二氨基苯乙醇硫酸盐作为染料组分在抗过敏染发剂中的应用，经试验表明，采用该染发剂染发上色性和色牢度良好；同采用对苯二胺作为染料组分相比，能有效降低刺激性，对皮肤无致敏反应。
附图说明
图1为本发明各实施例染色情况灰度图。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明作进一步说明，但本发明的保护范围并不限于此。
实施例1 2,5-二氨基苯乙醇硫酸盐的合成
（1）4-氯-2-(2-羟乙基)苯甲酸（II）的合成
将6-氯-1-异色满酮（I）（100 mmol, 18.3 g）溶于250 mL乙醚中，加入氢氧化钾(200mmol, 11.2 g)，室温下搅拌反应24 h，TLC监测反应结束。常温脱去乙醚，残余物加入160mL水溶解，然后用1M盐酸酸化至pH=2～3，用乙醚（3×180 mL）萃取三次，有机层合并，常温下减压脱溶，真空干燥得18.06 g白色固体，即4-氯-2-(2-羟乙基)苯甲酸（II），收率90.0%；m.p.: 83-84 ℃。
该化合物的1H NMR和HRMS (ESI)分析数据如下所述，
1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6 ) δ: 12.76 (s, 1H, COOH), 7.78 (d, J = 8.0 Hz,1H), 7.40 (dd, J = 8.0, 2.0 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 4.63 (s, 1H,OH), 3.53 (t, J = 7.0 Hz, 2H, CH2), 3.05 (t, J = 7.0 Hz, 2H, CH2)；
HRMS (ESI) calcd C9H10ClO3 [M+H]+ 201.0240, found 201.0249。
（2）4-氨基-2-(2-羟乙基)苯甲酰胺（III）的合成
将步骤1）得到的4-氯-2-(2-羟乙基)苯甲酸（II）（80 mmol, 16.0 g）溶于20 mL二甲基亚砜后投入高压釜中，再加入25%浓氨水（3.2 mol， 218 g）和氯化亚铜（24 mmol, 2.38g），密闭高压釜。室温下反应1 h；然后升温至110 ℃继续反应16 h。反应结束，加入80 mL水搅拌，抽滤、水洗，干燥得13.5 g白色固体，即4-氨基-2-(2-羟乙基)苯甲酰胺（III），收率93.6%；m.p.: 162-164 ℃。
该化合物的1H NMR和HRMS (ESI)分析数据如下所述，
1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6 ) δ: 7.84 (bs, 2H), 7.62 (d, J = 8.2 Hz, 1H),7.04 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.44 (dd, J = 8.2, 2.0 Hz, 1H), 5.42 (bs, 2H), 4.62(s, 1H), 3.60 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 2.92 (t, J = 7.0 Hz, 2H)；
HRMS (ESI) calcd C9H13N2O2 [M+H]+ 181.0899, found 181.0914。
（3）2,5-二氨基苯乙醇硫酸盐（IV）的合成
将氢氧化钠（300 mmol, 12.1 g）和溴素（60 mmol, 9.6 g）溶于100 mL水中，冷却至0℃以下，加入步骤2）得到的4-氨基-2-(2-羟乙基)苯甲酰胺（III）（50 mmol，9.0 g），冷冻条件下搅拌反应0.5 h后，加热升温至70~75 ℃，继续反应1 h。停止反应，将反应液冷却至室温，用乙酸乙酯（3×100 mL）萃取三次，有机层合并，干燥、过滤，滤液在冰水浴冷却条件下滴加硫酸成盐，过滤、干燥得白色固体11.36 g，即2,5-二氨基苯乙醇的硫酸盐（IV），收率90.8%；m.p.: 223~225 ℃。
该化合物的1H NMR数据如下所述，
1H NMR (500 MHz, D2O) δ: 7.36 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 2.5 Hz,1H), 7.25 (dd, J = 8.5, 2.5 Hz, 1H), 3.73 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.83 (t, J =6.0 Hz, 2H)。
HRMS (ESI) calcd C8H13N2O [M+H]+ 153.0950, found 153.0957。
实施例2 2,5-二氨基苯乙醇硫酸盐的合成
（1）4-氯-2-(2-羟乙基)苯甲酸（II）的合成
将6-氯-1-异色满酮（I）（100 mmol, 18.3 g）溶于350 mL乙醚中，加入氢氧化钾(230mmol, 13.0 g)，室温下搅拌反应20 h，TLC监测反应结束。常温脱去乙醚，残余物加入200mL水溶解，然后用5 M盐酸酸化至pH=2～3，用乙醚（3×150 mL）萃取三次，有机层合并，常温下减压脱溶，干燥得18.36 g白色固体，即4-氯-2-(2-羟乙基)苯甲酸（II），收率91.5%。
（2）4-氨基-2-(2-羟乙基)苯甲酰胺（III）的合成
将步骤1）得到的4-氯-2-(2-羟乙基)苯甲酸（II）（80 mmol, 16.0 g）溶于24 mL二甲基亚砜后投入高压釜中，再加入20%浓氨水（2.4 mol， 204 g）和氯化亚铜（40 mmol, 3.96g），密闭高压釜。室温下反应1.5 h；然后升温至140 ℃继续反应10 h。反应结束，加入120mL水搅拌，抽滤、水洗，干燥得13.2 g白色固体，即4-氨基-2-(2-羟乙基)苯甲酰胺（III），收率91.6%。
（3）2,5-二氨基苯乙醇硫酸盐（IV）的合成
将氢氧化钠（350 mmol, 14.1 g）和溴素（70 mmol, 11.2 g）溶于90 mL水中，冷却至0℃以下，加入步骤2）得到的4-氨基-2-(2-羟乙基)苯甲酰胺（III）（50 mmol，9.0 g），冷冻条件下搅拌反应45分钟后，加热升温至70~75 ℃，继续反应2 h。停止反应，将反应液冷却至室温，用乙酸乙酯（3×90 mL）萃取三次，有机层合并，干燥、过滤，滤液在冰水浴冷却条件下滴加硫酸成盐，过滤、干燥得白色固体11.65 g，即2,5-二氨基苯乙醇的硫酸盐（IV），收率93.1%。
实施例3 2,5-二氨基苯乙醇硫酸盐的合成
（1）4-氯-2-(2-羟乙基)苯甲酸（II）的合成
将6-氯-1-异色满酮（I）（100 mmol, 18.3 g）溶于300 mL乙醚中，加入氢氧化钾(250mmol, 14.0 g)，室温下搅拌反应16 h，TLC监测反应结束。常温脱去乙醚，残余物加入180mL水溶解，然后用12 M盐酸酸化至pH=2～3，用乙醚（3×200 mL）萃取三次，有机层合并，常温下减压脱溶，干燥得17.65 g白色固体，即4-氯-2-(2-羟乙基)苯甲酸（II），收率88.0%。
（2）4-氨基-2-(2-羟乙基)苯甲酰胺（III）的合成
将步骤1）得到的4-氯-2-(2-羟乙基)苯甲酸（II）（80 mmol, 16.0 g）溶于22 mL二甲基亚砜后投入高压釜中，再加入30%浓氨水（1.6 mol， 91 g）和氯化亚铜（32 mmol, 3.17 g），密闭高压釜。室温下反应2 h；然后升温至130 ℃继续反应14 h。反应结束，加入100 mL水搅拌，抽滤、水洗，干燥得13.3 g白色固体，即4-氨基-2-(2-羟乙基)苯甲酰胺（III），收率92.3%。
（3）2,5-二氨基苯乙醇硫酸盐（IV）的合成
将氢氧化钠（250 mmol, 10.1 g）和溴素（65 mmol, 10.4 g）溶于75 mL水中，冷却至0℃以下，加入步骤2）得到的4-氨基-2-(2-羟乙基)苯甲酰胺（III）（50 mmol，9.0 g），冷冻条件下搅拌反应1 h后，加热升温至70~75 ℃，继续反应1.5 h。停止反应，将反应液冷却至室温，用乙酸乙酯（3×75 mL）萃取三次，有机层合并，干燥、过滤，滤液在冰水浴冷却条件下滴加硫酸成盐，过滤、干燥得白色固体11.59 g，即2,5-二氨基苯乙醇的硫酸盐（IV），收率92.6%。
实施例 上色性和色牢度试验
将本发明实施例得到的2,5-二氨基苯乙醇硫酸盐作为染色剂组分，按抗过敏染发剂的配方，制得相应的染发剂，进行上色性和色牢度试验。
（1）上色性试验：将下表中所述各组分组成的染色剂与氧化剂按1:1质量比例混合，涂抹于头发上，然后等待30min，清水洗掉多余的染发剂。观察染后头发颜色，上色性按1~5分打分，分数越高，表示上色越明显。染色情况见表1。
（2）色牢度试验：将下表中所述各组分组成的染发剂进行色牢度测试，具体测试过程如下：将染色后的头发，放在含5%洗发水的水溶液中，然后放在涡流转机上，控制转速为40 r/min进行转动，每次5 min，漂洗、吹干，重复试验。观察第一次褪色的水洗次数，结果见表1。
表1 几种染发剂实施例及其上色性和色牢度试验结果
Figure 668634DEST_PATH_IMAGE010
Figure 329422DEST_PATH_IMAGE011
Figure 940532DEST_PATH_IMAGE012
由表1中实施例4~8可以看出，所列组分配方染发剂均能成功将白发染黑，总体上2,5-二氨基苯乙醇硫酸盐含量越高，其染黑效果越好；当2,5-二氨基苯乙醇硫酸盐质量浓度达到4.5%时，其上色指数即可达到5，起到满意的染黑效果。具体染色情况见图1所示，图中空白为未染色前白色头发样品。从表1中还可以看出，实施例4~8所述染发剂第一次褪色的水洗次数均在7次以上，可见本发明所述染黑发剂具有较好的色牢度，耐洗性能良好，当2,5-二氨基苯乙醇硫酸盐质量浓度达到4.5%时，可达到染黑效果和耐洗性能的最佳结合，本发明的其他实施例得到的产品，也有类似的效果。
实施例9 皮肤变态（过敏）反应试验
依据《化妆品安全技术规范》（2015版），采用局部封闭涂皮试验法对实施例5所制染发剂样品（表1各实施例中其各组分含量较高）及实施例9样品（将实施例5中2,5-二氨基苯乙醇硫酸盐替换为等质量百分比对苯二胺，其他组分及含量相同）进行了皮肤变态反应试验。
受试动物：普通级英国种白化豚鼠，受试物实验组和阳性物实验组，每组20只，受试物对照组10只，体重212—275g，由上海生旺实验动物养殖有限公司提供。
试验方法：
1）试验前24h将豚鼠背部左侧剃毛，面积约6 cm2。
2）诱导接触：将诱导用的受试物0.2g涂在受试物实验组动物左侧剃毛2cm×2cm区域的皮肤上，以二层纱布，一层玻璃纸覆盖，胶布固定，封闭6h。 第7d和14d以同样方法重复一次。阳性物实验组用0.4% 2,4-二硝基氯代苯的丙酮溶液，受试物对照组用溶剂作同样的处理。
3）激发接触：在末次诱导后14d，将激发用受试物0.2g涂在受试物实验组和受试物对照组动物右侧已在24h前剃毛2cm×2cm区域的皮肤上，以二层纱布，一层玻璃纸覆盖，胶布固定封闭6h，阳性物实验组0.2%2,4-二硝基氯代苯的丙酮溶液作同样的激发接触。于激发接触后24、48h观察皮肤反应，按《化妆品安全技术规范》（2015年版）（第六章）有关规定进行皮肤反应评分和致敏强度分级。试验情况见表2。
由表2的试验结果可知，实施例5样品对豚鼠皮肤变态反应红斑水肿总分≥2的动物为0例，致敏率为0%，未见皮肤变态反应。而将实施例5样品中2,5-二氨基苯乙醇硫酸盐替换为等质量百分比的对苯二胺，即实施例9样品，于激发接触后24、48h后对豚鼠皮肤变态反应红斑水肿总分≥2的动物分别为2例与4例，致敏率分别为10%和20%，表现出轻度致敏强度。从上可以看出，用2,5-二氨基苯乙醇硫酸盐替代对苯二胺作为染发剂染料组分，能有效降低刺激性，对皮肤无致敏反应。
表2 实施例5及实施例9样品豚鼠皮肤变态反应试验结果
Figure 356470DEST_PATH_IMAGE013
*皮肤红斑和水肿反应强度总分
本说明书所述的内容仅仅是对发明构思实现形式的列举，本发明的保护范围不应当被视为仅限于实施例所陈述的具体形式，本发明的保护范围也仅仅于本领域技术人员根据本发明构思所能够想到的等同技术手段。

Claims (9)

1.一种2,5-二氨基苯乙醇硫酸盐的合成方法，以式（I）所示的6-氯-1-异色满酮为起始原料，经皂化反应后酸化得到式（II）所示的4-氯-2-(2-羟乙基)苯甲酸，4-氯-2-(2-羟乙基)苯甲酸与浓氨水在高压釜中氨化制得式（III）所示的4-氨基-2-(2-羟乙基)苯甲酰胺，4-氨基-2-(2-羟乙基)苯甲酰胺发生Hoffman降解得到2,5-二氨基苯乙醇，并用浓硫酸成盐一步得到式（IV）所示的2,5-二氨基苯乙醇硫酸盐，其特征在于具体包括以下步骤：
1）式（II）所示的4-氯-2-(2-羟乙基)苯甲酸的合成
将式（I）所示的6-氯-1-异色满酮溶于乙醚溶剂中，加入氢氧化钾，室温下搅拌皂化反应16~24 h，TLC监测反应结束，常温脱去乙醚，残余物加入水溶解，然后用盐酸酸化至pH=2～3，用乙醚萃取数次，合并有机层，常温减压脱溶、干燥得白色固体式（II）所示的4-氯-2-(2-羟乙基)苯甲酸；
2）式（III）所示的4-氨基-2-(2-羟乙基)苯甲酰胺的合成
将步骤1）得到的4-氯-2-(2-羟乙基)苯甲酸溶于二甲基亚砜得溶液，再将所得溶液投入高压釜中，加入质量浓度为20~30%的浓氨水和氯化亚铜，密闭高压釜，室温下反应1~2 h；然后升温至110~140 ℃继续氨化反应10~16 h，反应结束后加水搅拌，再抽滤、水洗，干燥得白色固体式（III）所示4-氨基-2-(2-羟乙基)苯甲酰胺；
3）式（IV）所示的2,5-二氨基苯乙醇硫酸盐的合成
将氢氧化钠和溴素溶于水中，冷却至0℃以下，加入步骤2）得到的4-氨基-2-(2-羟乙基)苯甲酰胺保温搅拌反应0.5~1h后，加热升温至70~75 ℃，继续反应1~2 h，反应结束后将反应液冷却至室温，用乙酸乙酯萃取数次，有机层合并，干燥、过滤，滤液在冰水浴冷却条件下滴加硫酸成盐，过滤、干燥得目标产物2,5-二氨基苯乙醇的硫酸盐；
其反应方程式如下：
Figure 183874DEST_PATH_IMAGE001
。
2.根据权利要求1所述的2,5-二氨基苯乙醇硫酸盐的合成方法，其特征在于步骤1）中的6-氯-1-异色满酮（I）与氢氧化钾的投料摩尔比为1 : 1~3，优选为1 : 2.0~2.5；溶剂乙醚用量以6-氯-1-异色满酮（I）的物质的量计为2.0～4.0 mL/mmol，优选为2.5~3.5 mL/mmol。
3.根据权利要求1所述的2,5-二氨基苯乙醇硫酸盐的合成方法，其特征在于步骤1）中残余物加入水的用量以6-氯-1-异色满酮（I）的物质的量计为1.5～2.5 mL/mmol，优选为1.6～2.0 mL/mmol；每次萃取所用乙醚的用量以6-氯-1-异色满酮（I）的物质的量计为1.2～2.5 mL/mmol，优选为1.5～2.0 mL/mmol。
4.根据权利要求1所述的2,5-二氨基苯乙醇硫酸盐的合成方法，其特征在于步骤2）中水的用量以4-氯-2-(2-羟乙基)苯甲酸的物质的量计为1.0~1.5 mL/mmol；4-氯-2-(2-羟乙基)苯甲酸与氯化亚铜、浓氨水的投料摩尔比1 : 0.1~0.8 : 10~50，优选为1 : 0.3~0.5 :20~40。
5.根据权利要求1所述的2,5-二氨基苯乙醇硫酸盐的合成方法，其特征在于步骤2）中溶剂二甲基亚砜的用量，以4-氯-2-(2-羟乙基)苯甲酸（II）的物质的量计为0.20～0.35mL/mmol，优选为0.25~0.30 mL/mmol。
6.根据权利要求1所述的2,5-二氨基苯乙醇硫酸盐的合成方法，其特征在于步骤3）中的4-氨基-2-(2-羟乙基)苯甲酰胺（III）、氢氧化钠与溴素的投料摩尔比为1 : 4~8 : 1.1~1.5，优选为1 : 5~7 : 1.2~1.4。
7.根据权利要求1所述的2,5-二氨基苯乙醇硫酸盐的合成方法，其特征在于步骤3）中的溶剂水的用量以4-氨基-2-(2-羟乙基)苯甲酰胺（III）的物质的量计为1.2～3.0 mL/mmol，优选为1.5~2.0 mL/mmol。
8.根据权利要求1所述的2,5-二氨基苯乙醇硫酸盐的合成方法，其特征在于步骤3）中的每次萃取所用乙酸乙酯的用量以4-氨基-2-(2-羟乙基)苯甲酰胺（III）的物质的量计为1.0～3.0 mL/mmol，优选为1.5～2.0 mL/mmol。
9.一种根据权利要求1所述合成方法得到的2,5-二氨基苯乙醇硫酸盐作为染色剂组份在制备抗过敏染发剂中的应用。
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