CN111372610A - 防止免疫结合物中的甲硫氨酸氧化的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明总体上涉及防止免疫结合物中的甲硫氨酸氧化的方法。本发明还涉及其中甲硫氨酸氧化的量减至最少的免疫结合物的药物组合物。
Description
相关申请的交叉引用
本申请根据35U.S.C.§119(e)要求于2017年9月22日提交的美国临时申请号62/562,049、于2017年10月17日提交的美国临时申请号62/573,322以及于2018年7月31日提交的美国临时申请号62/712,584的提交日的权益。以上提到的申请中的每一者的全部内容以引用的方式并入本文中。
技术领域
本发明总体上涉及防止免疫结合物中的甲硫氨酸氧化的方法。本发明还涉及其中甲硫氨酸氧化量减至最少的免疫结合物的药物组合物。
背景技术
细胞结合剂-药物结合物(诸如抗体-药物结合物(ADC))为一类新兴的对多种癌症具有效力的强效抗肿瘤剂。细胞结合剂-药物结合物(诸如ADC)通常由三个不同的要素构成:细胞结合剂(例如,抗体);接头;以及细胞毒性部分。细胞毒性药物部分可共价连接至抗体上的赖氨酸从而产生结合物,所述结合物为携带连接于抗体分子上不同位置处的不同数目的药物的ADC的非均质混合物。或者,细胞毒性药物部分可经由诸如马来酰亚胺基等硫醇反应性基团共价连接至抗体上的半胱氨酸硫醇基而形成位点特异性ADC。
已采用苯并二氮杂卓化合物,包括诸如吡咯并苯并二氮杂卓(PBD)等三环苯并二氮杂卓以及诸如吲哚啉并苯并二氮杂卓等四环苯并二氮杂卓作为细胞毒性剂与抗体连接以产生ADC,所述ADC已显示出有前景的抗肿瘤活性。这些苯并二氮杂卓化合物含有亚胺键,亚胺键可结合至DNA小沟并且干扰DNA功能,从而引起细胞死亡。
因此,需要开发用于制备细胞结合剂与含亚胺的苯并二氮杂卓药物的结合物的新方法,以及这些结合物的在制造过程和/或储存期间稳定的新药物组合物。
发明内容
本发明是基于以下令人惊讶的发现,包含苯并二氮杂卓细胞毒性剂的免疫结合物可能易于发生甲硫氨酸氧化,特别是在存在光的情况下。与裸抗体的比较数据表明甲硫氨酸氧化至少部分由存在苯并二氮杂卓细胞毒性剂诱导。令人惊讶地发现抗体-苯并二氮杂卓免疫结合物的药物组合物中存在甲硫氨酸可使观测到的甲硫氨酸氧化的量减少。另外,抗体与苯并二氮杂卓细胞毒性剂之间的结合反应中存在甲硫氨酸抗氧化剂可显著减少所产生的免疫结合物中的甲硫氨酸氧化的量。
本发明的一个方面提供一种药物组合物,所述药物组合物包含本文中所描述的免疫结合物以及0.1mM至20mM甲硫氨酸。
在某些实施方案中,本发明的药物组合物中的免疫结合物由下式表示:
CBA为抗体或其抗原结合片段;
WC为1或2;并且
CyCys由下式表示:
或其药学上可接受的盐,其中:
R1为-H或(C1-C3)烷基;
P1为氨基酸残基或含有2至5个氨基酸残基的肽;
Ra和Rb在每次出现时独立地为-H、(C1-C3)烷基或带电取代基或可离子化基团Q;
m为从1至6的整数;
R2为-H或(C1-C3)烷基;
R3和R4在每次出现时独立地为-H或(C1-C3)烷基;并且
n为介于1与10之间的整数。
在某些实施方案中,本发明的药物组合物中的免疫结合物由下式表示:
其中:
CBA为抗体或其抗原结合片段;
WL为从1至20的整数;并且
CyLys1由下式表示:
或其药学上可接受的盐,其中:
Rx独立地为(C1-C6)烷基;
W'为-NRe;
Re为-(CH2-CH2-O)n1-Rk;
n1为从2至6的整数;
Rk为-H或-Me;
Zs选自以下诸式中的任一者:
或其药学上可接受的盐,其中q为从1至5的整数。
在某一实施方案中,本发明提供一种药物组合物,所述药物组合物包含1mM至4mM甲硫氨酸以及由下式表示的免疫结合物:
或其药学上可接受的盐,其中:
Y为-SO3H或其钠盐;
WC为2;并且
CBA为抗CD123抗体,所述抗CD123抗体包含:a)具有SEQ ID NO:8中所示的氨基酸序列的免疫球蛋白重链;以及b)具有SEQ ID NO:10中所示的氨基酸序列的免疫球蛋白轻链。
在某些实施方案中,本发明提供一种药物组合物,所述药物组合物包含1mM至4mM甲硫氨酸以及由下式表示的免疫结合物:
或其药学上可接受的盐,其中:
Y为-SO3H或其钠盐;
WL为从1至10的整数;并且
CBA为抗CD33抗体,所述抗CD33抗体包含具有SEQ ID NO:18中所示的氨基酸序列的免疫球蛋白重链以及具有SEQ ID NO:20中所示的氨基酸序列的免疫球蛋白轻链。
本发明的另一方面提供一种减少本文中所描述的免疫结合物中的甲硫氨酸氧化的量的方法,所述方法包括将免疫结合物与0.1mM至20mM甲硫氨酸混合以获得包含免疫结合物和甲硫氨酸的药物组合物。
在某些实施方案中,免疫结合物由以上所描述的式(IA)表示。
在某些实施方案中,免疫结合物由以上所描述的式(IB)表示。
在另一方面中,本发明提供一种制备本文中所描述的免疫结合物的方法,所述方法包括使细胞结合剂(CBA)与本文中所描述的细胞毒性剂或细胞毒性剂-接头化合物在抗氧化剂存在下反应以减少免疫结合物中的甲硫氨酸氧化的量。
在某些实施方案中,本发明提供一种制备由下式表示的免疫结合物的方法:
所述方法包括使CBA与由下式表示的细胞毒性剂:
或其药学上可接受的盐在抗氧化剂存在下反应,其中:
CBA为抗体或其抗原结合片段;
WC为1或2;并且
CyCys由下式表示:
或其药学上可接受的盐,其中:
R1为-H或(C1-C3)烷基;
P1为氨基酸残基或含有2至5个氨基酸残基的肽;
Ra和Rb在每次出现时独立地为-H、(C1-C3)烷基或带电取代基或可离子化基团Q;
m为从1至6的整数;
R2为-H或(C1-C3)烷基;
R3和R4在每次出现时独立地为-H或(C1-C3)烷基;并且
n为介于1与10之间的整数;并且
在某一实施方案中,本发明提供一种制备由下式表示的免疫结合物的方法:
其中:
CBA为抗体或其抗原结合片段;
WL为从1至20的整数;并且
CyLys1由下式表示:
或其药学上可接受的盐,其中:
Rx独立地为(C1-C6)烷基;
W'为-NRe;
Re为-(CH2-CH2-O)n1-Rk;
n1为从2至6的整数;
Rk为-H或-Me;
Zs选自以下诸式中的任一者:
或其药学上可接受的盐,其中q为从1至5的整数,
所述方法包括以下步骤:
(a)使由下式表示的细胞毒性剂:
或其药学上可接受的盐与选自以下的双功能交联剂:
反应以形成细胞毒性剂-接头化合物,其中X为卤素;JD为-SH、-SSRd或-SC(=O)Rg;Rd为苯基、硝基苯基、二硝基苯基、羧基硝基苯基、吡啶基或硝基吡啶基;Rg为烷基;q为从1至5的整数;并且U为-H或SO3H;以及
(b)使CBA与细胞毒性剂-接头化合物在抗氧化剂存在下反应以形成免疫结合物。
在某些实施方案中,本发明提供一种制备由下式表示的免疫结合物:
或其药学上可接受的盐的方法,所述方法包括使CBA与由下式表示的细胞毒性剂:
或其药学上可接受的盐在抗氧化剂存在下反应,其中:
Y为-SO3H或其钠盐;
WC为2;并且
CBA为抗CD123抗体,所述抗CD123抗体包含:a)具有SEQ ID NO:8中所示的氨基酸序列的免疫球蛋白重链;以及b)具有SEQ ID NO:10中所示的氨基酸序列的免疫球蛋白轻链。
在某些实施方案中,本发明提供一种制备由下式表示的免疫结合物的方法:
或其药学上可接受的盐,所述方法包括以下步骤:
(a)使由下式表示的细胞毒性剂:
或其药学上可接受的盐与由下式表示的双功能交联剂4-(2-吡啶基二硫)-2-磺基丁酸N-琥珀酰亚胺酯(磺基-SPDB):
反应以形成由下式表示的细胞毒性剂-接头化合物:
或其药学上可接受的盐;以及
(b)使CBA与细胞毒性剂-接头化合物在抗氧化剂存在下反应以形成免疫结合物,其中:
Y为-SO3H;
WL为从1至10的整数;并且
CBA为抗CD33抗体,所述抗CD33抗体包含具有SEQ ID NO:18中所示的氨基酸序列的免疫球蛋白重链以及具有SEQ ID NO:20中所示的氨基酸序列的免疫球蛋白轻链。
预期除非明确否认或不适用,否则本文中所描述的任一实施方案,包括仅在本发明的一个方面中加以描述(而在其他方面中未描述或在其他方面中未重复)的那些实施方案以及仅在实施例中加以描述的那些实施方案,均可与本发明的任何一个或多个其他实施方案组合。
附图说明
图1示出了含甲硫氨酸和不含甲硫氨酸的IMGN632样品中的甲硫氨酸氧化百分比在72小时过程中的变化。
图2示出了含甲硫氨酸和不含甲硫氨酸的IMGN632样品中的单体百分比在72小时过程中的变化。
图3示出了含甲硫氨酸和不含甲硫氨酸的IMGN632样品中的高分子量物质百分比在72小时过程中的变化。
图4示出了含甲硫氨酸和不含甲硫氨酸的IMGN632样品中的游离药物量在72小时过程中的变化。
图5A和图5B示出了利用UPLC质谱(A)和UV检测(B)检测的氧化胰蛋白酶肽和天然胰蛋白酶肽的色谱图。以[100×氧化面积/(氧化面积+天然面积)]来计算甲硫氨酸氧化%(如在EU编号位置252处所测量)。
图6示出了含甲硫氨酸和不含甲硫氨酸的IMGN632和IMGN779样品中的甲硫氨酸氧化百分比在7天过程中的变化。
具体实施方式
1.定义
为了促进理解本发明,以下定义许多术语和短语。
除非另外指示,否则如本文中可互换使用的术语“(人)IL-3Rα”、“白介素-3受体α”或“CD123”是指任何天然(人)IL-3Rα或CD123。CD123蛋白为异源二聚细胞因子受体(IL-3受体,或IL-3R)的白介素3特异性亚基。IL-3R由配体特异性α亚基以及由白介素3(IL3)、集落刺激因子2(CSF2/GM-CSF)以及白介素5(IL5)的受体共用的信号转导共同β亚基(也称为CD131)构成。CD123/IL-3Rα与IL3的结合取决于β亚基。β亚基由配体结合活化,并且为IL3的生物活性所需的。
针对CD123的以上这些术语全部可指如本文中所指示的蛋白质或核酸序列。术语“CD123/IL-3Rα”涵盖“全长”未处理的CD123/IL-3Rα以及由在细胞内进行处理产生的任何形式的CD123/IL-3Rα。所述术语还涵盖CD123/IL-3Rα蛋白或核酸的天然存在的变体,例如剪接变体、等位基因变体以及同种型。本文中所描述的CD123/IL-3Rα多肽和多核苷酸可从多种来源,诸如从诸多人组织类型或从另一来源分离,或者通过重组或合成方法来制备。CD123/IL-3Rα序列的实例包括但不限于NCBI参考号NP_002174和NM_002183(人CD123变体1的蛋白质和核酸序列)以及NP_001254642和NM_001267713(人CD123变体2的蛋白质和核酸序列)。
术语“抗体”意指可经由免疫球蛋白分子的可变区内的至少一个抗原识别位点识别并且特异性结合标靶(诸如蛋白质、多肽、肽、碳水化合物、多核苷酸、脂质或上述物质的组合)的免疫球蛋白分子。如本文中所使用,术语“抗体”涵盖完整多克隆抗体、完整单克隆抗体、抗体片段(诸如Fab、Fab'、F(ab')2以及Fv片段)、单链Fv(scFv)突变体、诸如双特异性抗体等多特异性抗体、嵌合抗体、人源化抗体、人抗体、包含抗体的抗原决定部分的融合蛋白质以及包含抗原识别位点的任何其他被修饰的免疫球蛋白分子,只要所述抗体展现所要生物活性即可。抗体基于其重链恒定域(分别称为α、δ、ε、γ以及μ)的身份可属于五种主要免疫球蛋白类别中的任一种:IgA、IgD、IgE、IgG以及IgM,或其亚类(同型)(例如IgG1、IgG2、IgG3、IgG4、IgA1以及IgA2)。不同类别的免疫球蛋白具有不同并且熟知的亚基结构和三维构形。抗体可为裸抗体或与诸如毒素、放射性同位素等其他分子结合。
在一些实施方案中,抗体为非天然存在的抗体。在一些实施方案中,抗体是从天然组分纯化而来。在一些实施方案中,抗体为重组产生。在一些实施方案中,抗体由杂交瘤产生。
“阻断”抗体或“拮抗性”抗体为抑制或降低它所结合的诸如CD123/IL-3Rα的抗原的生物活性的抗体。在某一实施方案中,阻断抗体或拮抗性抗体大体上或完全抑制抗原的生物活性。理想地,使生物活性降低10%、20%、30%、50%、70%、80%、90%、95%或甚至100%。
术语“抗CD123抗体”、“抗IL-3Rα抗体”或“(特异性)结合CD123/IL-3Rα的抗体”是指能够以充分亲和力结合CD123/IL-3Rα的抗体,使得所述抗体在靶向CD123/IL-3Rα时可用作诊断和/或治疗剂。除非另外规定,否则如例如通过放射性免疫分析法(RIA)所测量抗CD123/IL-3Rα抗体与无关非CD123/IL-3Rα蛋白的结合程度小于所述抗体与CD123/IL-3Rα的结合的约10%。在某些实施方案中,结合CD123/IL-3Rα的抗体具有≤0.5nΜ、≤0.3nM、≤0.1nM、≤0.05nM或≤0.01nM的解离常数(Kd)。在一个实施方案中,抗CD123/IL-3Rα抗体不结合共同β链CD131。在一个实施方案中,抗CD123/IL-3Rα抗体不结合CD123中由诸如7G3(小鼠IgG2a)、6H6(小鼠IgG1)以及9F5(小鼠IgG1)的已知和可商购获得的CD123抗体结合的相同表位(Sun等,Blood 87(1):83-92,1996)。
本文中提供了本发明的抗CD123/IL-3Rα抗体和其抗原结合片段的序列。以下单独提供本发明的多种抗体和免疫结合物的命名法。
术语“抗体片段”是指完整抗体的一部分并且指完整抗体的抗原决定可变区。抗体片段的实例包括但不限于Fab、Fab'、F(ab')2以及Fv片段、线性抗体、单链抗体以及由抗体片段形成的多特异性抗体。术语抗体的“抗原结合片段”包括抗体中保留特异性结合抗原的能力的一个或多个片段。已证实抗体的抗原结合功能可由全长抗体的某些片段来执行。术语抗体的“抗原结合片段”内所涵盖的结合片段的实例包括(但不限于):(i)Fab片段,即由VL、VH、CL以及CH1结构域组成的单价片段(例如,由木瓜蛋白酶消化的抗体产生三个片段:两个抗原结合性Fab片段和一个不结合抗原的Fc片段);(ii)F(ab')2片段,即包含在铰链区由二硫桥连接的两个Fab片段的二价片段(例如,由胃蛋白酶消化的抗体产生两个片段:二价抗原结合性F(ab')2片段,以及不结合抗原的pFc'片段)以及它的相关F(ab')单价单元;(iii)由VH和CH1结构域组成的Fd片段(即,包括在Fab中的重链的所述部分);(iv)由抗体的单一臂的VL和VH结构域组成的Fv片段,以及相关二硫键连接的Fv;(v)由VH结构域组成的dAb(域抗体)或sdAb(单域抗体)片段(Ward等,Nature 341:544-546,1989);以及(vi)分离的互补决定区(CDR)。
“单克隆抗体”是指单一抗原决定簇或表位的高度特异性识别和结合中所涉及的均质抗体群体。这与典型地包括针对不同抗原决定簇的不同抗体的多克隆抗体相反。术语“单克隆抗体”涵盖完整与全长单克隆抗体以及抗体片段(诸如Fab、Fab'、F(ab')2、Fv)、单链(scFv)突变体、包含抗体部分的融合蛋白质以及包含抗原识别位点的任何其他被修饰的免疫球蛋白分子。此外,“单克隆抗体”是指以许多方式制造的此种抗体,包括但不限于通过杂交瘤、噬菌体选择、重组表达以及转殖基因动物。
术语“人源化抗体”是指诸多形式的非人(例如鼠类)抗体,所述非人(例如鼠类)抗体为含有最小非人(例如鼠类)序列的特定免疫球蛋白链、嵌合免疫球蛋白或其片段。典型地,人源化抗体为人免疫球蛋白,其中互补决定区(CDR)的残基由非人物种(例如小鼠、大鼠、兔、仓鼠)的CDR中具有所要特异性、亲和力以及容量的残基置换(Jones等,Nature 321:522-525,1986;Riechmann等,Nature 332:323-327,1988;Verhoeyen等,Science 239:1534-1536,1988)。
在一些情况下,人免疫球蛋白的Fv构架区(FR)残基用来自非人物种的具有所要特异性、亲和力以及容量的抗体中的相应残基置换。人源化抗体可通过取代Fv构架区中和/或被置换的非人残基内的额外残基来进行进一步修饰,以改进和优化抗体特异性、亲和力和/或容量。一般来说,人源化抗体将包括大体上所有至少一个并且典型地两个或三个含有所有或大体上所有对应于非人免疫球蛋白的CDR区的可变域,而所有或大体上所有FR区为人免疫球蛋白共有序列的FR区。人源化抗体还可包含免疫球蛋白恒定区或域(Fc),典型地人免疫球蛋白恒定区或域的至少一部分。以下文献中描述了用于产生人源化抗体的方法的实例:美国专利5,225,539和5,639,641;Roguska等,Proc.Natl.Acad.Sci.USA 91(3):969-973,1994;以及Roguska等,Protein Eng.9(10):895-904,1996(全部以引用的方式并入本文中)。在一些实施方案中,“人源化抗体”为表面重整抗体。在一些实施方案中,“人源化抗体”为CDR移植抗体。
抗体的“可变区”是指单独或组合的抗体轻链可变区或抗体重链可变区。重链和轻链的可变区各自由以三个互补决定区(CDR,也称为高变区)连接的四个构架区(FR)组成。FR将每条链中的CDR与另一条链的CDR紧密邻近地维持一起,有助于形成抗体的抗原结合位点。存在至少两种确定CDR的技术:(1)基于物种间序列变异性的方法(即,Kabat等,Sequences of Proteins of Immunological Interest,第5版,1991,NationalInstitutes of Health,Bethesda Md.);以及(2)基于抗原-抗体复合物的结晶学研究的方法(Al-lazikani等,J.Molec.Biol.273:927-948,1997)。另外,本领域中有时使用这两种方法的组合来确定CDR。
当提到可变域(大致为轻链中的残基1至107以及重链中的残基1至113)中的残基时一般使用Kabat编号系统(例如Kabat等,Sequences of Immunological Interest,第5版,Public Health Service,National Institutes of Health,Bethesda,Md.(1991))。
如Kabat中的氨基酸位置编号是指在Kabat等,Sequences of Proteins ofImmunological Interest,第5版,Public Health Service,National Institutes ofHealth,Bethesda,Md.(1991)(以引用的方式并入本文中)中用于抗体编辑的重链可变域或轻链可变域的编号系统。使用此编号系统,实际线性氨基酸序列可含有更少或额外的氨基酸,对应于可变域的FR或CDR的缩短或插入。举例来说,重链可变域可包括位于H2中残基52之后的单一氨基酸插入(根据Kabat为残基52a)以及位于重链FR残基82之后的多个插入残基(例如根据Kabat为残基82a、82b以及82c等)。对于指定抗体,可通过在抗体序列的同源性区域上与“标准”Kabat编号序列进行比对来确定残基的Kabat编号。而Chothia是指结构环的位置(Chothia和Lesk,J.Mol.Biol.196:901-917,1987)。当使用Kabat编号转化进行编号时,Chothia CDR-H1环的末端根据环长度在H32与H34之间变化。这是因为Kabat编号方案使插入位于H35A和H35B处,如果35A或35B均不存在,那么环末端在32处;如果仅存在35A,那么环末端在33处;如果35A与35B均存在,那么环末端在34处。AbM高变区表示Kabat CDR与Chothia结构环之间的折衷,并且由Oxford Molecular的AbM抗体建模软件使用。
术语“人抗体”意指由人产生的抗体或使用本领域中已知的任何技术制造的具有对应于由人产生的抗体的氨基酸序列的抗体。在某些实施方案中,人抗体不具有非人序列。人抗体的此定义包括完整或全长抗体,或其抗原结合片段。
术语“嵌合抗体”是指免疫球蛋白分子的氨基酸序列来源于两个或更多个物种的抗体。典型地,轻链与重链的可变区对应于来源于一个哺乳动物物种(例如,小鼠、大鼠、兔等)并且具有所要特异性、亲和力以及容量的抗体的可变区,而恒定区与来源于另一物种(通常为人)的抗体中的序列同源,以避免或减少在所述物种(例如人)中引发免疫反应的机会。在某些实施方案中,嵌合抗体可包括包含至少一个人重链和/或轻链多肽的抗体或其抗原结合片段,诸如包含鼠类轻链和人重链多肽的抗体。
术语“表位”或“抗原决定簇”在本文中可互换使用,并且指抗原中能够由特定抗体识别并且特异性结合的部分。当抗原为多肽时,表位可由连续氨基酸与因蛋白质三级折叠而毗邻的非连续氨基酸形成。由连续氨基酸形成的表位典型地在蛋白质变性后得以保留,而由三级折叠形成的表位典型地在蛋白质变性后丢失。在独特空间构象中,表位典型地包括至少3个并且更通常为至少5或8至10个氨基酸。
“结合亲和力”一般是指分子(例如抗体)的单一结合位点与它的结合搭配物(例如抗原)之间的总非共价相互作用总和的强度。除非另外指示,否则如本文中所使用,“结合亲和力”是指反映结合对成员(例如抗体和抗原)之间的1:1相互作用的内在结合亲和力。分子X对它的搭配物Y的亲和力一般可由解离常数(Kd)或半最大有效浓度(EC50)表示。可通过本领域中已知的常用方法,包括本文中所描述的的方法来测量亲和力。低亲和力抗体一般缓慢地结合抗原并且倾向于容易解离,而高亲和力抗体一般更快地结合抗原并且倾向于更久地保持结合。测量结合亲和力的多种方法在本领域中为已知的,其中的任一种均可用于本发明的目的。本文中描述特定说明性实施方案。
“或更佳”当在本文中用于指结合亲和力时是指分子与它们结合搭配物之间的结合更强。“或更佳”当在本文中用于指更强结合时由更小数值Kd值表示。举例来说,对抗原具有“0.3nM或更佳”亲和力的抗体是指抗体对抗原的亲和力为≤0.3nM,例如,0.29nM、0.28nM、0.27nM等,或者等于或小于0.3nM的任何值。在一个实施方案中,如由Kd决定的抗体亲和力将介于约10-3至约10-12M之间、介于约10-6至约10-11M之间、介于约10-6至约10-10M之间、介于约10-6至约10-9M之间、介于约10-6至约10-8M之间或介于约10-6至约10-7M之间。
“特异性结合”一般意指抗体经由它的抗原结合域结合表位并且所述结合需要抗原结合域与表位之间存在一定互补性。根据此定义,与抗体将结合随机无关表位相比,抗体被认为当它经由其抗原结合域结合表位时,抗体更容易“特异性结合所述表位”。术语“特异性”在本文中用于考查某一抗体结合某一表位的相对亲和力。举例来说,可认为抗体“A”与抗体“B”相比对指定表位具有更高特异性,或可称抗体“A”以比它对相关表位“D”所具有的特异性高的特异性结合表位“C”。
在某些实施方案中,本发明的抗体或抗原结合片段“特异性结合”CD123抗原,因为它对CD123抗原(来自任何物种)比对非CD123抗原具有更高结合特异性。在某些实施方案中,本发明的抗体或抗原结合片段“特异性结合”人CD123抗原,因为它对人CD123抗原比对非人CD123抗原(例如小鼠或大鼠CD123)具有更高结合特异性。
“优先结合”意味着抗体特异性结合表位比它结合相关相似同源或类似表位更容易。因此,与相关表位相比,“优先结合”指定表位的抗体将更可能结合所述表位,纵使此种抗体可与相关表位交叉反应。举例来说,在某些实施方案中,相对于小鼠CD123,本发明的抗体或抗原结合片段“优先结合”人CD123抗原。
如果抗体优先结合表位达到它可在某种程度上阻断参考抗体与所述表位结合的程度,那么称其“竞争性抑制”参考抗体与指定表位的结合。竞争性抑制可通过本领域中已知的任何方法(例如竞争ELISA分析法)来测定。可认为抗体竞争性地将参考抗体与指定表位的结合抑制了至少90%、至少80%、至少70%、至少60%或至少50%。
如本文中所使用的短语“大体上相似”或“大体上相同”表示两个数值(一般来说,一个与本发明的抗体相关而另一个与参考/比较抗体相关)之间的相似性程度足够高,使得本领域技术人员将认为在由所述值(例如,Kd值)量度的生物学特征的情形下这两个值之间的差异几乎没有生物学和/或统计显著性。根据参考/比较抗体的值而变化,这两个值之间的差异小于约50%、小于约40%、小于约30%、小于约20%和/或小于约10%。
如本文中所使用的术语“免疫结合物”、“结合物”或“ADC”是指连接至细胞结合剂(即,抗CD123/IL-3Rα抗体或其片段)的化合物或其衍生物,并且由以下通式定义:A-L-C,其中C=细胞毒素,L=接头,并且A=细胞结合剂(CBA),诸如抗CD123/IL-3Rα抗体抗体或抗体片段。免疫结合物还可由所述通式的倒序形式定义:C-L-A。
“接头”为能够以稳定共价方式将诸如本文中所描述的细胞毒性剂的化合物(通常为药物)(例如IGN(吲哚啉并苯并二氮杂卓)化合物)连接至细胞结合剂(诸如抗体或其片段)的任何化学部分。接头可在化合物或抗体保持活性的条件下对酸诱导的裂解、光诱导的裂解、肽酶诱导的裂解、酯酶诱导的裂解以及二硫键裂解敏感或大体上具有抗性。适合的接头为本领域中熟知的并且包括例如二硫基、硫醚基、酸不稳定基团、光不稳定基团、肽酶不稳定基团以及酯酶不稳定基团。接头还包括如本文中所描述并且如本领域中已知的带电接头和其亲水性形式。
术语“癌症”和“癌性”是指或描述哺乳动物中的生理状况,其中细胞群体以不受调节的细胞生长为特征。“肿瘤”和“赘瘤”是指由良性(非癌性)或恶性(癌性)的过度细胞生长或增殖(包括癌前病变)产生的一个或多个细胞。
癌症的实例包括淋巴瘤和白血病。可通过本发明的的方法和试剂(例如抗CD123抗体、其抗原结合片段或其免疫结合物)治疗和/或预防的癌症或致瘤疾病的实例包括AML、CML、ALL(例如,B-ALL)、CLL、骨髓发育不良综合征、母细胞性浆细胞样DC赘瘤(BPDCN)白血病、包括非霍奇金氏淋巴瘤(non-Hodgkin lymphomas,NHL)的B细胞淋巴瘤、前体B细胞成淋巴细胞性白血病/淋巴瘤和成熟B细胞赘瘤(诸如B细胞慢性淋巴细胞性白血病(B-CLL)/小淋巴细胞性淋巴瘤(SLL))、B细胞前淋巴细胞性白血病、淋巴浆细胞性淋巴瘤、套细胞淋巴瘤(MCL)、滤泡性淋巴瘤(FL)(包括低等级、中级以及高级FL)、皮肤滤泡中心淋巴瘤、边缘区B细胞淋巴瘤(MALT型、结节和脾脏型)、毛细胞白血病(HCL)、弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)、伯特基氏淋巴瘤(Burkitt's lymphoma)、浆细胞瘤、浆细胞骨髓瘤、移植后淋巴组织增生性病症、瓦尔登斯托姆氏巨球蛋白血症(Waldenstrom's macroglobulinemia)、退行性大细胞淋巴瘤(ALCL)以及霍奇金氏白血病(HL)。
术语“受试者”是指任何动物(例如哺乳动物),包括但不限于人、非人灵长类、啮齿动物等,所述动物将为特定治疗的接受者。典型地,术语“受试者”和“患者”在本文中在提到人受试者时可互换使用。
术语“药物制剂”是指呈允许活性成分的生物活性有效并且不含对将施用所述制剂的受试者具有不可接受的毒性的额外组分的形式的制剂。此种制剂可为无菌的。
如本文中所公开的抗体或免疫结合物的“有效量”为足以进行特定陈述的目的的量。“有效量”可相对于所陈述的目的凭经验并且以常规方式确定。
如本文中所使用的“烷基”是指具有一至二十个碳原子的饱和直链或分支链单价烃基。烷基的实例包括但不限于甲基、乙基、1-丙基、2-丙基、1-丁基、2-甲基-1-丙基、-CH2CH(CH3)2)、2-丁基、2-甲基-2-丙基、1-戊基、2-戊基、3-戊基、2-甲基-2-丁基、3-甲基-2-丁基、3-甲基-1-丁基、2-甲基-1-丁基、1-己基)、2-己基、3-己基、2-甲基-2-戊基、3-甲基-2-戊基、4-甲基-2-戊基、3-甲基-3-戊基、2-甲基-3-戊基、2,3-二甲基-2-丁基、3,3-二甲基-2-丁基、1-庚基、1-辛基等。烷基优选具有一至十个碳原子。烷基更优选具有一至四个碳原子。
基团中的碳原子数目在本文中可通过前缀“Cx-xx”指定,其中x和xx为整数。举例来说,“C1-4烷基”为具有1至4个碳原子的烷基。
术语“化合物”或“细胞毒性化合物”可互换使用。它们意在包括本发明中已公开其结构或化学式或任何衍生物或其结构或化学式或任何衍生物已以引用的方式并入本文中的化合物。所述术语还包括本发明中所公开的所有化学式的化合物的立体异构体、几何异构体、互变异构体、溶剂合物、代谢物以及盐(例如药学上可接受的盐)。所述术语还包括上述任一者的任何溶剂合物、水合物以及多晶型物。本申请中所描述的某些本发明方面中的“立体异构体”、“几何异构体”、“互变异构体”、“溶剂合物”、“代谢物”、“盐”、“结合物”、“结合物盐”、“溶剂合物”、“水合物”或“多晶型物”的特定叙述不应解释为在其他本发明方面中在未叙述这些其他形式的情况下意欲省略这些形式。
术语“手性”是指具有镜像搭配物的不可叠加性的分子,而术语“非手性”是指可叠加于它们的镜像搭配物上的分子。
术语“立体异构体”是指具有相同化学组成和连接性但原子在空间中的取向不同,从而不能通过绕单一键旋转而相互转化的化合物。
“非对映异构体”是指具有两个或更多个手性中心并且分子彼此不为镜像的立体异构体。非对映异构体具有不同的物理性质,例如熔点、沸点、光谱性质以及反应性。可在诸如结晶、电泳以及色谱的高拆分度分析程序下分离非对映异构体的混合物。
“对映异构体”是指彼此为不可叠加的镜像的两种化合物立体异构体。
本文中所使用的立体化学定义和规定总体上遵循S.P.Parker编,McGraw-Hill,Dictionary of Chemical Terms(1984)McGraw-Hill Book Company,New York;以及Eliel,E.和Wilen,S.,Stereochemistry of Organic Compounds,John Wiley&Sons,Inc.,New York,1994。本发明化合物可含有不对称或手性中心,并且因此以不同的立体异构形式存在。本发明化合物的所有立体异构形式,包括但不限于非对映异构体、对映异构体以及阻转异构体以及其混合物(诸如外消旋混合物)意在形成本发明的一部分。许多有机化合物以光学活性形式存在,即它们能够使平面偏振光的平面旋转。在描述光学活性化合物时,前缀D和L或R和S用于表示分子关于它的手性中心的绝对构型。前缀d和l或(+)和(-)用于指定由化合物所致的平面偏振光旋转的标识,其中(-)或l意指化合物为左旋的。以(+)或d为前缀的化合物为右旋的。对于指定化学结构,这些立体异构体为相同的,但它们彼此为镜像。特定立体异构体还可称为对映异构体,并且此类异构体的混合物通常称为对映异构混合物。对映异构体的50:50混合物称为外消旋混合物或外消旋物,所述外消旋混合物或外消旋物可在化学反应或过程中无立体选择或立体特异性的情况下存在。术语“外消旋混合物”和“外消旋物”是指缺乏光学活性的两种对映异构种类的等摩尔混合物。
术语“互变异构体”或“互变异构形式”是指具有不同能量的结构异构体,所述结构异构体可经由低能量屏障相互转化。举例来说,质子互变异构体(也称为质子移变互变异构体)包括经由质子迁移而相互转化,诸如酮-烯醇和亚胺-烯胺异构化。原子价互变异构体包括通过一些键合电子的重组而相互转化。
如本文中所使用的短语“药学上可接受的盐”是指本发明化合物的药学上可接受的有机或无机盐。例示性盐包括但不限于硫酸盐、柠檬酸盐、乙酸盐、草酸盐、氯化物、溴化物、碘化物、硝酸盐、硫酸氢盐、磷酸盐、酸式磷酸盐、异烟碱酸盐、乳酸盐、水杨酸盐、酸式柠檬酸盐、酒石酸盐、油酸盐、丹宁酸盐、泛酸盐、酒石酸氢盐、抗坏血酸盐、琥珀酸盐、马来酸盐、龙胆酸盐、富马酸盐、葡糖酸盐、葡糖醛酸盐、糖酸盐、甲酸盐、苯甲酸盐、谷氨酸盐、甲烷磺酸盐“甲磺酸盐”、乙烷磺酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐和双羟萘酸盐(即,1,1'-亚甲基-双-(2-羟基-3-萘甲酸盐))、碱金属(例如钠和钾)盐、碱土金属(例如镁)盐以及铵盐。药学上可接受的盐可涉及包括另一分子,诸如乙酸根离子、琥珀酸根离子或其他反离子。反离子可为使母体化合物上的电荷稳定的任何有机或无机部分。此外,药学上可接受的盐可在它的结构中具有多于一个带电原子。多个带电原子为药学上可接受的盐的一部分的情形下可具有多个反离子。因此,药学上可接受的盐可具有一个或多个带电原子和/或一个或多个反离子。
如果本发明化合物为碱,那么可通过本领域中可利用的任何适合方法来制备所需的药学上可接受的盐,例如用以下物质处理游离碱:无机酸,诸如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、甲磺酸、磷酸等;或有机酸,诸如乙酸、马来酸、琥珀酸、杏仁酸、富马酸、丙二酸、丙酮酸、草酸、乙醇酸、水杨酸、吡喃糖基酸(诸如葡糖醛酸或半乳糖醛酸)、α醇酸(诸如柠檬酸或酒石酸)、氨基酸(诸如天冬氨酸或谷氨酸)、芳族酸(诸如苯甲酸或肉桂酸)、磺酸(诸如对甲苯磺酸或乙磺酸)等。
如果本发明化合物为酸,那么可通过任何适合方法来制备所需的药学上可接受的盐,例如用以下物质处理游离酸:无机或有机碱,诸如胺(伯胺、仲胺或叔胺)、碱金属氢氧化物或碱土金属氢氧化物等。适合盐的说明性实例包括但不限于来源于诸如甘氨酸和精氨酸的氨基酸、氨、伯胺、仲胺以及叔胺以及环胺(诸如哌啶、吗啉以及哌嗪)的有机盐,以及来源于钠、钙、钾、镁、锰、铁、铜、锌、铝以及锂的无机盐。
如本文中所使用,术语“溶剂合物”意指还包括通过非共价分子间力结合的化学计量或非化学计量的诸如水、异丙醇、丙酮、乙醇、甲醇、DMSO、乙酸乙酯、乙酸以及乙醇胺二氯甲烷、2-丙醇等溶剂的化合物。通过向化合物中添加至少一摩尔当量的诸如甲醇、乙醇、1-丙醇、2-丙醇或水等羟基溶剂以溶解或水合所述亚胺部分来容易地制备化合物的溶剂合物或水合物。
短语“医药学上可接受”指示物质或组合物必须在化学上和/或在毒理学上与构成制剂的其他成分和/或用其治疗的哺乳动物相容。
术语“氨基酸”是指天然存在的氨基酸或非天然存在的的氨基酸。在一个实施方案中,氨基酸由NH2-C(Raa'Raa)-C(=O)OH表示,其中Raa和Raa'各自独立地为H、具有1至10个碳原子的任选取代的直链、分支链或环状烷基、烯基或炔基、芳基、杂芳基或杂环基,或Raa与N末端氮原子可共同形成杂环状环(例如,如在脯氨酸中)。术语“氨基酸残基”是指当从氨基酸的胺和/或羧基端移除一个氢原子时的相应残基,诸如-NH-C(Raa'Raa)-C(=O)O-。
术语“阳离子”是指具有正电荷的离子。阳离子可为单价(例如Na+、K+、NH4 +等)、二价(例如Ca2+、Mg2+等)或多价(例如Al3+等)。
阳离子优选为单价。
术语“甲硫氨酸氧化”是指位于细胞结合剂(例如抗体或其抗原结合片段)上的一个或多个甲硫氨酸残基的氧化。在某些实施方案中,氧化发生在位于抗体Fc区处的一个或多个甲硫氨酸残基处(例如依据EU编号在Met252、Met358、Met428处)。在某一实施方案中,甲硫氨酸氧化,特别是抗体Fc区处的甲硫氨酸氧化,可使抗体与新生儿Fc受体(FcRn)的结合减少,这又可能影响抗体的循环半衰期。
应理解,在本文中以措辞“包含”描述实施方案的情况下,还提供以“由……组成”和/或“基本上由……组成”描述的在其他方面类似的实施方案。
如本文中在诸如“A和/或B”的短语中所使用的术语“和/或”意在包括“A和B”、“A或B”、“A”以及“B”。同样,如本文中在诸如“A、B和/或C”的短语中所使用的术语“和/或”意在涵盖以下实施方案中的每一者:A、B以及C;A、B或C;A或C;A或B;B或C;A和C;A和B;B和C;A(单独);B(单独);以及C(单独)。
抗体、化合物以及免疫结合物命名法
如本文中所使用,用于抗体、细胞毒性化合物以及其免疫结合物的命名法一般采用以下含义。
下表中示出了本发明的例示性抗体或其抗原结合片段。举例来说,G4723A抗体为在EU编号位置442处具有半胱氨酸、具有SEQ ID NO:8的重链全长序列以及SEQ ID NO:10的轻链全长序列的人源化抗CD123抗体。
本发明的抗体或其抗原结合片段可经由具有Lys侧链氨基或Cys侧链硫醇基的键联与某些细胞毒性剂结合。以下出于说明目的列出本说明书(包括实施例)中所描述的某些代表性(非限制性)细胞毒性剂和免疫结合物。注意:大部分化合物,诸如DGN462、DGN549-C以及DGN549-L,可能为磺化的(分别示为sDGN462和sDGN549-C)。
Y为-SO3H或其钠盐;WC为2;并且WL为从1至10的整数。
2.药物组合物
在第一方面中,本发明提供一种药物组合物,所述药物组合物包含本文中所描述的免疫结合物(例如以下所描述的第一特定实施方案至第二十六特定实施方案的免疫结合物)以及0.1mM至20mM甲硫氨酸。惊讶地发现在本发明的免疫结合物的制备和/或储存期间发生显著量的甲硫氨酸氧化。特别地,曝光更长时段,诸如1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、15、24、48、72小时或更久,使免疫结合物中产生大量甲硫氨酸氧化。在相似条件下,在曝光和/或储存后观测到相应裸抗体不存在显著量的甲硫氨酸氧化。包含本文中所描述的免疫结合物的本发明药物组合物中存在甲硫氨酸使所述免疫结合物中的甲硫氨酸氧化的量与不含甲硫氨酸的药物组合物相比有所减少,特别是在曝光后。
在第一实施方案中,本发明的药物组合物包含本文中所描述的免疫结合物(例如,式(IA)、式(IB)或式(IC)的免疫结合物,或者以下所描述的第一特定实施方案至第二十六特定实施方案的免疫结合物)以及0.1mM至10mM甲硫氨酸。
在某些实施方案中,本发明的药物组合物包含本文中所描述的免疫结合物(例如,式(IA)、式(IB)或式(IC)的免疫结合物,或者以下所描述的第一特定实施方案至第二十六特定实施方案的免疫结合物)以及0.5mM至5mM甲硫氨酸。
在某些实施方案中,本发明的药物组合物包含本文中所描述的免疫结合物(例如,式(IA)、式(IB)或式(IC)的免疫结合物,或者以下所描述的第一特定实施方案至第二十六特定实施方案的免疫结合物)以及1.0mM至4.0mM甲硫氨酸。在某些实施方案中,药物组合物中的甲硫氨酸浓度为3mM。
在某些实施方案中,当使以上所描述的本发明的药物组合物在室温下曝光6小时或更久时,免疫结合物具有少于50%、少于40%、少于35%、30%、少于25%、少于20%或少于15%、少于10%、少于5%、少于4%、少于3%、少于2%或少于1%的甲硫氨酸氧化。
在第二实施方案中,本发明的药物组合物包含1mM至4mM甲硫氨酸以及由下式表示的免疫结合物:
或其药学上可接受的盐,其中:
Y为-SO3H或其钠盐;
WC为2;并且
CBA为抗CD123抗体,所述抗CD123抗体包含:a)具有SEQ ID NO:8中所示的氨基酸序列的免疫球蛋白重链;以及b)具有SEQ ID NO:10中所示的氨基酸序列的免疫球蛋白轻链。
在第三实施方案中,本发明的药物组合物包含1mM至4mM甲硫氨酸以及由下式表示的免疫结合物:
或其药学上可接受的盐,其中:
Y为-SO3H或其钠盐;
WL为从1至10的整数;并且
CBA为抗CD33抗体,所述抗CD33抗体包含具有SEQ ID NO:18中所示的氨基酸序列的免疫球蛋白重链以及具有SEQ ID NO:20中所示的氨基酸序列的免疫球蛋白轻链。
在第四实施方案中,第一实施方案、第二实施方案或第三实施方案的药物组合物包含3mM甲硫氨酸。
在第五实施方案中,当使第一实施方案、第二实施方案、第三实施方案或第四实施方案的药物组合物在室温下曝光6小时时,免疫结合物具有少于15%、少于10%、少于5%、少于4%、少于3%、少于2%或少于1%的甲硫氨酸氧化。
在第六实施方案中,第一实施方案、第二实施方案、第三实施方案、第四实施方案或第五实施方案的药物组合物位于防止药物组合物曝光的容器中。可使用任何适合的容器(例如小瓶或注射器)。举例来说,可使用耐光(例如琥珀色、黄-绿色或蓝色)容器,诸如有色玻璃或有色塑料容器(例如小瓶或注射器)来减少曝光。或者,如果以诸如纸箱、塑料箱或铝箔等耐光不透明覆盖物保护无色或半透明容器,那么可使用无色或半透明容器。另外,阻挡400-435nm以下的光从而防止具有与细胞毒性有效负载(例如DGN462、DGN549)的吸收光谱类似的波长的光进入药物组合物的任何容器、过滤器或小瓶均可用于本发明。另外,可向制剂中添加光吸收添加剂以便在曝光时保护药物组合物。
在第七实施方案中,第一实施方案、第二实施方案、第三实施方案、第四实施方案、第五实施方案或第六实施方案的药物组合物包含1mg/mL至10mg/mL、1mg/mL至5mg/mL、1mg/mL至3mg/mL或1.5mg/mL至2.5mg/mL免疫结合物。在某些实施方案中,第二实施方案、第三实施方案、第四实施方案、第五实施方案或第六实施方案的药物组合物包含2mg/mL免疫结合物。
在第八实施方案中,第一实施方案、第二实施方案、第三实施方案、第四实施方案、第五实施方案、第六实施方案或第七实施方案的药物组合物还包含亚硫酸氢钠。在某些实施方案中,药物组合物中的亚硫酸氢钠浓度为10μM至100μM、20μM至90μM、30μM至80μM、30μM至70μM、40μM至60μM或45μM至55μM亚硫酸氢钠。在某些实施方案中,第二实施方案、第三实施方案、第四实施方案、第五实施方案、第六实施方案或第七实施方案的药物组合物还包含50μM亚硫酸氢钠。
在第九实施方案中,第一实施方案、第二实施方案、第三实施方案、第四实施方案、第五实施方案、第六实施方案、第七实施方案或第八实施方案的药物组合物还包含一种或多种药学上可接受的媒介物(例如载体、赋形剂)(Remington,The Science and Practiceof Pharmacy第20版,Mack Publishing,2000)。适合的药学上可接受的媒介物包括但不限于无毒缓冲剂,诸如磷酸盐、柠檬酸盐、琥珀酸盐、组氨酸以及其他有机酸;盐,诸如氯化钠;防腐剂(例如十八基二甲基苯甲基氯化铵;氯化六甲双铵;氯化苯铵;氯化苯钍;苯酚、丁醇或苯甲醇;对羟苯甲酸烷基酯,诸如对羟苯甲酸甲酯或对羟苯甲酸丙酯;儿茶酚;间苯二酚;环己醇;3-戊醇;以及间甲酚);低分子量多肽(例如少于约10个氨基酸残基);蛋白质,诸如血清白蛋白、明胶或免疫球蛋白;亲水性聚合物,诸如聚乙烯吡咯烷酮;氨基酸,诸如甘氨酸、麸胺酰胺、天冬酰胺、组氨酸、精氨酸或赖氨酸;碳水化合物,诸如单糖、二糖、葡萄糖、甘露糖或糊精;螯合剂,诸如EDTA;糖,诸如蔗糖、甘露醇、海藻糖或山梨醇;成盐反离子,诸如钠;金属络合物(例如Zn-蛋白质络合物);以及非离子表面活性剂,诸如TWEEN或聚乙二醇(PEG)。
在某些实施方案中,第一实施方案、第二实施方案、第三实施方案、第四实施方案、第五实施方案、第六实施方案、第七实施方案或第八实施方案的药物组合物还包含亚硫酸氢钠、缓冲液、糖以及非离子表面活性剂。在某些实施方案中,本发明的药物组合物还包含亚硫酸氢钠、琥珀酸盐或组氨酸缓冲液、海藻糖以及聚山梨醇酯20。
在某些实施方案中,药物组合物中的缓冲液(例如琥珀酸盐或组氨酸)浓度在5mM至50mM、5mM至25mM、5mM至15mM、10mM至25mM或15mM至25mM的范围内。在某些实施方案中,缓冲液浓度为10mM或20mM。
在某些实施方案中,药物组合物中的糖(例如海藻糖)浓度在5%至10%、6%至8%、6.5%至7.5%、7.0%至7.4%、7.1%至7.3%(w/v)的范围内。在某些实施方案中,药物组合物中的糖(例如海藻糖)浓度为7.2%(w/v)。
在某些实施方案中,药物组合物中的非离子表面活性剂(例如聚山梨醇酯20)浓度在0.01%至0.1%、0.01%至0.05%或0.01%至0.03%(w/v)的范围内。在某些实施方案中,药物组合物中的非离子表面活性剂(例如聚山梨醇酯20)浓度为0.02%(w/v)。
在第十实施方案中,第一实施方案、第二实施方案、第四实施方案、第五实施方案、第六实施方案、第七实施方案、第八实施方案或第九实施方案的药物组合物的pH值为4至5、4至4.5、4至4.4或4.1至4.3。在某些实施方案中,pH值为4.2。
在第十一实施方案中,第一实施方案、第三实施方案、第四实施方案、第五实施方案、第六实施方案、第七实施方案、第八实施方案或第九实施方案的药物组合物的pH值为5.5至6.5、5.9至6.3或6.0至6.2。在某些实施方案中,pH值为6.1。
在第十二实施方案中,本发明的药物组合物包含2mg/mL式(IIA)免疫结合物、3mM甲硫氨酸、10mM琥珀酸盐、50μM亚硫酸氢钠、7.2%(w/v)海藻糖(或8.0%(w/v)二水合海藻糖)以及0.01%(w/v)聚山梨醇酯20,并且药物组合物的pH值为4.2。
在第十三实施方案中,本发明的药物组合物包含2mg/mL式(IIB)免疫结合物、3mM甲硫氨酸、20mM组氨酸、50μM亚硫酸氢钠、7.2%(w/v)海藻糖(或8.0%(w/v)二水合海藻糖)、0.02%(w/v)聚山梨醇酯20,并且药物组合物的pH值为6.1。
3.减少甲硫氨酸氧化的方法
在第二方面中,本发明提供一种减少本文中所描述的免疫结合物(例如式(IA)、式(IB)或式(IC)的免疫结合物,或者以下所描述的第一特定实施方案至第二十六特定实施方案的免疫结合物)中的甲硫氨酸氧化的量的方法,所述方法包括将免疫结合物与0.1mM至20mM甲硫氨酸混合,以获得包含免疫结合物和甲硫氨酸的药物组合物。
在第一实施方案中,第二方面的方法包括将本文中所描述的免疫结合物(例如式(IA)、式(IB)或式(IC)的免疫结合物,或者以下所描述的第一特定实施方案至第二十六特定实施方案的免疫结合物)与0.5mM至5mM甲硫氨酸混合。
在某些实施方案中,第二方面的方法包括将本文中所描述的免疫结合物(例如式(IA)、式(IB)或式(IC)的免疫结合物,或者以下所描述的第一特定实施方案至第二十六特定实施方案的免疫结合物)与1.0mM至4.0mM甲硫氨酸混合。
在某些实施方案中,当使通过以上所描述的本发明第二方面的方法制备的药物组合物在室温下曝光6小时或更久时,免疫结合物具有少于50%、少于40%、少于35%、30%、少于25%、少于20%或少于15%、少于10%、少于5%、少于4%、少于3%、少于2%或少于1%的甲硫氨酸氧化。
在第二实施方案中,第二方面的方法包括将1mM至4mM甲硫氨酸与由下式表示的免疫结合物混合:
或其药学上可接受的盐,获得包含免疫结合物和甲硫氨酸的药物组合物,其中:
Y为-SO3H或其钠盐;
WC为2;并且
CBA为抗CD123抗体,所述抗CD123抗体包含:a)具有SEQ ID NO:8中所示的氨基酸序列的免疫球蛋白重链;以及b)具有SEQ ID NO:10中所示的氨基酸序列的免疫球蛋白轻链。
在第三实施方案中,第二方面的方法包括将1mM至4mM甲硫氨酸与由下式表示的免疫结合物混合:
或其药学上可接受的盐,其中:
Y为-SO3H或其钠盐;
WL为从1至10的整数;并且
CBA为抗CD33抗体,所述抗CD33抗体包含具有SEQ ID NO:18中所示的氨基酸序列的免疫球蛋白重链以及具有SEQ ID NO:20中所示的氨基酸序列的免疫球蛋白轻链。
在第四实施方案中,第二方面的第一实施方案、第二实施方案或第三实施方案的方法包括将3mM甲硫氨酸与免疫结合物混合。
在第五实施方案中,当使通过第二方面的第一实施方案、第二实施方案、第三实施方案或第四实施方案的方法制备的药物组合物在室温下曝光6小时时,免疫结合物具有少于15%、少于10%、少于5%、少于4%、少于3%、少于2%或少于1%的甲硫氨酸氧化。
在第六实施方案中,通过第二方面的第一实施方案、第二实施方案、第三实施方案、第四实施方案或第五实施方案的方法制备的药物组合物位于防止药物组合物曝光的容器中。可使用任何适合的容器(例如小瓶或注射器)。举例来说,可使用耐光(例如琥珀色、黄-绿色或蓝色)容器,诸如有色玻璃或有色塑料容器(例如小瓶或注射器)来减少曝光。或者,如果无色或半透明容器受诸如纸箱或塑料箱等耐光不透明覆盖物保护,那么可使用无色或半透明容器。
在第七实施方案中,通过第二方面的第一实施方案、第二实施方案、第三实施方案、第四实施方案、第五实施方案或第六实施方案制备的药物组合物包含1mg/mL至10mg/mL、1mg/mL至5mg/mL、1mg/mL至3mg/mL或1.5mg/mL至2.5mg/mL免疫结合物。在某些实施方案中,通过第二方面的第二实施方案、第三实施方案、第四实施方案、第五实施方案或第六实施方案的方法制备的药物组合物包含2mg/mL免疫结合物。
在第八实施方案中,通过第二方面的第一实施方案、第二实施方案、第三实施方案、第四实施方案、第五实施方案、第六实施方案或第七实施方案的方法制备的药物组合物还包含亚硫酸氢钠。在某些实施方案中,药物组合物中的亚硫酸氢钠浓度为10μM至100μM、20μM至90μM、30μM至80μM、30μM至70μM、40μM至60μM或45μM至55μM亚硫酸氢钠。在某些实施方案中,通过第二方面的第二实施方案、第三实施方案、第四实施方案、第五实施方案、第六实施方案或第七实施方案的方法制备的药物组合物还包含50μM亚硫酸氢钠。
在第九实施方案中,通过第二方面的第一实施方案、第二实施方案、第三实施方案、第四实施方案、第五实施方案、第六实施方案、第七实施方案或第八实施方案的方法制备的药物组合物还包含一种或多种药学上可接受的媒介物(例如载体、赋形剂)(Remington,The Science and Practice of Pharmacy第20版,Mack Publishing,2000)。适合的药学上可接受的媒介物包括但不限于无毒缓冲剂,诸如磷酸盐、柠檬酸盐、琥珀酸盐、组氨酸以及其他有机酸;盐,诸如氯化钠;防腐剂(例如十八基二甲基苯甲基氯化铵;氯化六甲双铵;氯化苯铵;氯化苯钍;苯酚、丁醇或苯甲醇;对羟苯甲酸烷基酯,诸如对羟苯甲酸甲酯或对羟苯甲酸丙酯;儿茶酚;间苯二酚;环己醇;3-戊醇;以及间甲酚);低分子量多肽(例如少于约10个氨基酸残基);蛋白质,诸如血清白蛋白、明胶或免疫球蛋白;亲水性聚合物,诸如聚乙烯吡咯烷酮;氨基酸,诸如甘氨酸、麸胺酰胺、天冬酰胺、组氨酸、精氨酸或赖氨酸;碳水化合物,诸如单糖、二糖、葡萄糖、甘露糖或糊精;螯合剂,诸如EDTA;糖,诸如蔗糖、甘露醇、海藻糖或山梨醇;成盐反离子,诸如钠;金属络合物(例如Zn-蛋白质络合物);以及非离子表面活性剂,诸如TWEEN或聚乙二醇(PEG)。
在某些实施方案中,通过第二方面的第一实施方案、第二实施方案、第三实施方案、第四实施方案、第五实施方案、第六实施方案、第七实施方案或第八实施方案的方法制备的药物组合物还包含亚硫酸氢钠、缓冲液、糖以及非离子表面活性剂。在某些实施方案中,通过第二方面的第一实施方案、第二实施方案、第三实施方案、第四实施方案、第五实施方案、第六实施方案、第七实施方案或第八实施方案的方法制备的药物组合物还包含亚硫酸氢钠、琥珀酸盐或组氨酸缓冲液、海藻糖以及聚山梨醇酯20。
在某些实施方案中,药物组合物中的缓冲液(例如琥珀酸盐或组氨酸)浓度在5mM至50mM、5mM至25mM、5mM至15mM、10mM至25mM或15mM至25mM的范围内。在某些实施方案中,缓冲液浓度为10mM或20mM。
在某些实施方案中,药物组合物中的糖(例如海藻糖)浓度在5%至10%、6%至8%、6.5%至7.5%、7.0%至7.4%、7.1%至7.3%(w/v)的范围内。在某些实施方案中,药物组合物中的糖(例如海藻糖)浓度为7.2%(w/v)。
在某些实施方案中,药物组合物中的非离子表面活性剂(例如聚山梨醇酯20)浓度在0.01%至0.1%、0.01%至0.05%或0.01%至0.03%(w/v)的范围内。在某些实施方案中,药物组合物中的非离子表面活性剂(例如聚山梨醇酯20)浓度为0.02%(w/v)。
在第十实施方案中,通过第二方面的第一实施方案、第二实施方案、第三实施方案、第四实施方案、第五实施方案、第六实施方案、第七实施方案、第八实施方案或第九实施方案的方法制备的药物组合物的pH值为4至5、4至4.5、4至4.4或4.1至4.3。在某些实施方案中,pH值为4.2。
在第十一实施方案中,通过第二方面的第一实施方案、第二实施方案、第三实施方案、第四实施方案、第五实施方案、第六实施方案、第七实施方案或第八实施方案或第九实施方案的方法制备的药物组合物的pH值为5.5至6.5、5.9至6.3或6.0至6.2。在某些实施方案中,pH值为6.1。
在第十二实施方案中,通过第二方面的第二实施方案、第四实施方案、第五实施方案、第六实施方案、第七实施方案或第八实施方案或第九实施方案的方法制备的药物组合物包含2mg/mL式(IIA)免疫结合物、3mM甲硫氨酸、10mM琥珀酸盐、50μM亚硫酸氢钠、7.2%(w/v)海藻糖(或8.0%(w/v)二水合海藻糖)以及0.01%(w/v)聚山梨醇酯20,并且药物组合物的pH值为4.2。
在第十三实施方案中,通过第二方面的第三实施方案、第四实施方案、第五实施方案、第六实施方案、第七实施方案、第八实施方案或第九实施方案的方法制备药物组合物包含2mg/mL式(IIB)免疫结合物、3mM甲硫氨酸、20mM组氨酸、50μM亚硫酸氢钠、7.2%(w/v)海藻糖(或8.0%(w/v)二水合海藻糖)、0.02%(w/v)聚山梨醇酯20,并且药物组合物的pH值为6.1。
4.制备免疫结合物的方法
在第三方面中,本发明提供一种制备本发明的免疫结合物的方法,所述方法包括使CBA与细胞毒性剂或细胞毒性剂-接头化合物在抗氧化剂存在下反应。
在第三方面的第一实施方案中,本发明提供一种制备由下式表示的免疫结合物的方法:
所述方法包括使CBA与由下式表示的细胞毒性剂:
在某些实施方案中,抗氧化剂使免疫结合物中的甲硫氨酸氧化量减少。
在某些实施方案中,抗氧化剂为具有胺和/或羧基保护基(例如N-乙酰基、芴基甲氧基羰基(Fmoc)、叔丁氧基羰基(Boc)以及羧基苯甲基(Cbz))的甲硫氨酸衍生物、水溶性非亲核性硫醚或二甲硫醚。
在某些实施方案中,抗氧化剂为N-乙酰基甲硫氨酸。
在第三方面的第二实施方案中,本发明提供一种制备由下式表示的免疫结合物的方法:
所述方法包括以下步骤:
(a)使由下式表示的细胞毒性剂:
或其药学上可接受的盐与选自以下的双功能交联剂:
反应以形成细胞毒性剂-接头化合物,其中X为卤素;JD为-SH、-SSRd或-SC(=O)Rg;Rd为苯基、硝基苯基、二硝基苯基、羧基硝基苯基、吡啶基或硝基吡啶基;Rg为烷基;q为从1至5的整数;并且U为-H或SO3H;以及
(b)使CBA与细胞毒性剂-接头化合物在抗氧化剂存在下反应以形成免疫结合物,其中其余变量如以上针对式(IB)或第十四特定实施方案至第十九特定实施方案所描述。
在某些实施方案中,细胞毒性剂-接头化合物在步骤(b)中与CBA反应之前未纯化。
在某些实施方案中,抗氧化剂使免疫结合物中的甲硫氨酸氧化量减少。
在某些实施方案中,抗氧化剂为具有胺和/或羧基保护基(例如N-乙酰基、芴基甲氧基羰基(Fmoc)、叔丁氧基羰基(Boc)以及羧基苯甲基(Cbz))的甲硫氨酸衍生物、水溶性非亲核性硫醚或二甲硫醚。
在某一实施方案中,抗氧化剂为N-乙酰基甲硫氨酸甲酯。
在第三方面的第三实施方案中,本发明提供一种制备由下式表示的免疫结合物的方法:
所述方法包括使CBA与由下式表示的细胞毒性剂:
或其药学上可接受的盐反应,其中C(=O)E为反应性酯基,诸如N-羟基琥珀酰亚胺酯、N-羟基磺基琥珀酰亚胺酯、硝基苯基(例如2-硝基苯基或4-硝基苯基)酯、二硝基苯基(例如,2,4-二硝基苯基)酯、磺基四氟苯基(例如,4-磺基-2,3,5,6-四氟苯基)酯或五氟苯基酯,优选为N-羟基琥珀酰亚胺酯;并且其余变量如以上第二十特定实施方案至第二十六特定实施方案中所描述。
在某些实施方案中,抗氧化剂使免疫结合物中的甲硫氨酸氧化量减少。
在某些实施方案中,抗氧化剂为具有胺和/或羧基保护基(例如N-乙酰基、芴基甲氧基羰基(Fmoc)、叔丁氧基羰基(Boc)以及羧基苯甲基(Cbz))的甲硫氨酸衍生物、水溶性非亲核性硫醚或二甲硫醚。
在某些实施方案中,抗氧化剂为N-乙酰基甲硫氨酸甲酯。
在第三方面的第四实施方案中,本发明提供一种制备由下式表示的免疫结合物的方法:
或其药学上可接受的盐,所述方法包括使CBA与由下式表示的细胞毒性剂:
或其药学上可接受的盐在抗氧化剂存在下反应,其中:
Y为-SO3H或其钠盐;
WC为2;并且
CBA为抗CD123抗体,所述抗CD123抗体包含:a)SEQ ID NO:8的免疫球蛋白重链完全序列;以及b)SEQ ID NO:10的免疫球蛋白轻链完全序列。
在某些实施方案中,抗氧化剂使免疫结合物中的甲硫氨酸氧化量减少。
在某些实施方案中,抗氧化剂为具有胺和/或羧基保护基(例如N-乙酰基、芴基甲氧基羰基(Fmoc)、叔丁氧基羰基(Boc)以及羧基苯甲基(Cbz))的甲硫氨酸衍生物、水溶性非亲核性硫醚或二甲硫醚。
在某一实施方案中,抗氧化剂为N-乙酰基甲硫氨酸。
在第三方面的第五实施方案中,本发明提供一种制备由下式表示的免疫结合物的方法:
或其药学上可接受的盐,所述方法包括以下步骤:
(a)使由下式表示的细胞毒性剂:
或其药学上可接受的盐与由下式呈现的双功能交联剂磺基-SPDB:
反应以形成由下式表示的细胞毒性剂-接头化合物:
或其药学上可接受的盐;以及
(b)使CBA与细胞毒性剂-接头化合物在抗氧化剂存在下反应以形成免疫结合物,其中:
Y为-SO3H;
WL为从1至10的整数;并且
CBA为抗CD33抗体,所述抗CD33抗体包含具有SEQ ID NO:18中所示的氨基酸序列的免疫球蛋白重链以及具有SEQ ID NO:20中所示的氨基酸序列的免疫球蛋白轻链。
在某些实施方案中,细胞毒性剂-接头化合物在步骤(b)中与CBA反应之前未纯化。
在某些实施方案中,抗氧化剂使免疫结合物中的甲硫氨酸氧化量减少。
在某些实施方案中,抗氧化剂为具有胺和/或羧基保护基(例如N-乙酰基、芴基甲氧基羰基(Fmoc)、叔丁氧基羰基(Boc)以及羧基苯甲基(Cbz))的甲硫氨酸衍生物、水溶性非亲核性硫醚或二甲硫醚。
在某一实施方案中,抗氧化剂为N-乙酰基甲硫氨酸甲酯。
在第六实施方案中,本发明提供一种制备由下式表示的免疫结合物的方法:
或其药学上可接受的盐,所述方法包括使CBA与由下式表示的细胞毒性剂:
或其药学上可接受的盐反应,其中:
Y为-SO3H;
WL为从1至10的整数;并且
CBA为抗体或其抗原结合片段。
在某些实施方案中,抗氧化剂使免疫结合物中的甲硫氨酸氧化量减少。
在某些实施方案中,抗氧化剂为具有胺和/或羧基保护基(例如N-乙酰基、芴基甲氧基羰基(Fmoc)、叔丁氧基羰基(Boc)以及羧基苯甲基(Cbz))的甲硫氨酸衍生物、水溶性非亲核性硫醚或二甲硫醚。
在某些实施方案中,抗氧化剂为N-乙酰基甲硫氨酸甲酯。
在第七实施方案中,第三方面的第一实施方案、第二实施方案、第三实施方案、第四实施方案、第五实施方案或第六实施方案的方法还包括将免疫结合物纯化至配制缓冲液中以获得包含免疫结合物以及0.1mM至20mM、0.1mM至10mM、0.5mM至5mM或1mM至4mM甲硫氨酸的药物组合物。在某些实施方案中,配制缓冲液包含3mM甲硫氨酸。
在第八实施方案中,第三方面的第七实施方案的药物组合物还包含亚硫酸氢钠。在某些实施方案中,药物组合物中的亚硫酸氢钠浓度为10μM至100μM、20μM至90μM、30μM至80μM、30μM至70μM、40μM至60μM或45μM至55μM亚硫酸氢钠。在某些实施方案中,药物组合物中的亚硫酸氢钠浓度为50μM。
在第九实施方案中,第三方面的第七实施方案或第八实施方案的药物组合物还包含一种或多种药学上可接受的媒介物(例如载体、赋形剂)(Remington,The Science andPractice of Pharmacy第20版,Mack Publishing,2000)。适合的药学上可接受的媒介物包括但不限于无毒缓冲剂,诸如磷酸盐、柠檬酸盐、琥珀酸盐、组氨酸以及其他有机酸;盐,诸如氯化钠;防腐剂(例如十八基二甲基苯甲基氯化铵;氯化六甲双铵;氯化苯铵;氯化苯钍;苯酚、丁醇或苯甲醇;对羟苯甲酸烷基酯,诸如对羟苯甲酸甲酯或对羟苯甲酸丙酯;儿茶酚;间苯二酚;环己醇;3-戊醇;以及间甲酚);低分子量多肽(例如少于约10个氨基酸残基);蛋白质,诸如血清白蛋白、明胶或免疫球蛋白;亲水性聚合物,诸如聚乙烯吡咯烷酮;氨基酸,诸如甘氨酸、麸胺酰胺、天冬酰胺、组氨酸、精氨酸或赖氨酸;碳水化合物,诸如单糖、二糖、葡萄糖、甘露糖或糊精;螯合剂,诸如EDTA;糖,诸如蔗糖、甘露醇、海藻糖或山梨醇;成盐反离子,诸如钠;金属络合物(例如Zn-蛋白质络合物);以及非离子表面活性剂,诸如TWEEN或聚乙二醇(PEG)。
在某些实施方案中,第三方面的第九实施方案的药物组合物还包含亚硫酸氢钠、缓冲液、糖以及非离子表面活性剂。在某些实施方案中,第三方面的第九实施方案的药物组合物还包含亚硫酸氢钠、琥珀酸盐或组氨酸缓冲液、海藻糖以及聚山梨醇酯20。
在某些实施方案中,药物组合物中的缓冲液(例如琥珀酸盐或组氨酸)浓度在5mM至50mM、5mM至25mM、5mM至15mM、10mM至25mM或15mM至25mM的范围内。在某些实施方案中,缓冲液浓度为10mM或20mM。
在某些实施方案中,药物组合物中的糖(例如海藻糖)浓度在5%至10%、6%至8%、6.5%至7.5%、7.0%至7.4%、7.1%至7.3%(w/v)的范围内。在某些实施方案中,药物组合物中的糖(例如海藻糖)浓度为7.2%(w/v)。
在某些实施方案中,药物组合物中的非离子表面活性剂(例如聚山梨醇酯20)浓度在0.01%至0.1%、0.01%至0.05%或0.01%至0.03%(w/v)的范围内。在某些实施方案中,药物组合物中的非离子表面活性剂(例如聚山梨醇酯20)浓度为0.02%(w/v)。
在第十实施方案中,对于第三方面的第七实施方案、第八实施方案或第九实施方案的方法,药物组合物中的免疫结合物浓度在1mg/mL至10mg/mL、1mg/mL至5mg/mL、1mg/mL至3mg/mL或1.5mg/mL至2.5mg/mL的范围内。在某些实施方案中,免疫结合物的浓度为2mg/mL。
在第十一实施方案中,对于第三方面的第七实施方案、第八实施方案、第九实施方案或第十实施方案的方法,药物组合物的pH值为4至5、4至4.5、4至4.4或4.1至4.3。在某些实施方案中,pH值为4.2。
在第十二实施方案中,对于第三方面的第七实施方案、第八实施方案、第九实施方案或第十实施方案的方法,药物组合物的pH值为5.5至6.5、5.9至6.3或6.0至6.2。在某些实施方案中,pH值为6.1。
在第十三实施方案中,对于第三方面的第七实施方案、第八实施方案或第九实施方案的方法,药物组合物包含2mg/mL式(IIA)免疫结合物、3mM甲硫氨酸、10mM琥珀酸盐、50μM亚硫酸氢钠、7.2%(w/v)海藻糖(或8.0%(w/v)二水合海藻糖)以及0.01%(w/v)聚山梨醇酯20,并且药物组合物的pH值为4.2。
在第十四实施方案中,通过第三方面的第七实施方案、第八实施方案或第九实施方案的方法制备的药物组合物包含2mg/mL式(IIB)免疫结合物、3mM甲硫氨酸、20mM组氨酸、50μM亚硫酸氢钠、7.2%(w/v)海藻糖(或8.0%(w/v)二水合海藻糖)、0.02%(w/v)聚山梨醇酯20,并且药物组合物的pH值为6.1。
在某些实施方案中,对于以上所描述的的方法,在CBA与细胞毒性剂或细胞毒性剂-接头化合物的反应中可使用任何适合量的抗氧化剂。在某些实施方案中,可使用相对于CBA过量的抗氧化剂。抗氧化剂相对于CBA的例示性摩尔比在200:1至1.5:1、150:1至1.5:1、100:1至1.5:1、50:1至1.5:1、20:1至2:1、15:1至2:1、10:1至2:1或10:1至5:1的范围内。在某一实施方案中,抗氧化剂相对于CBA的比率为10:1。
在某些实施方案中,在一种或多种适合的溶剂中进行CBA与细胞毒性剂或细胞毒性剂-接头化合物的反应。在某些实施方案中,一种或多种溶剂包含N,N-二甲基乙酰胺(DMA)和/或丙二醇。在某些实施方案中,在DMA、丙二醇以及缓冲水溶液中进行CBA与细胞毒性剂或细胞毒性剂-接头化合物的反应。可使用任何适合的缓冲水溶液。例示性缓冲液包括但不限于磷酸盐、柠檬酸盐、琥珀酸盐以及组氨酸。
在某些实施方案中,在适合的温度下进行CBA与细胞毒性剂或细胞毒性剂-接头化合物的反应。在某些实施方案中,在15℃至25℃之间、5℃至15℃之间、20℃至25℃之间的温度下进行反应。在某些实施方案中,在室温下进行反应。
5.细胞结合剂
本发明的免疫结合物中的细胞结合剂可属于当前已知或已知的任何种类,包括肽和非肽。一般来说,这些可为抗体(诸如多克隆抗体和单克隆抗体,特别是单克隆抗体)、淋巴因子、激素、生长因子、维生素(诸如叶酸等,所述物质可结合至其细胞表面受体,例如叶酸受体)、营养物转运分子(诸如转铁蛋白)或者任何其他细胞结合分子或物质。
在某些实施方案中,细胞结合剂为抗体、单链抗体、特异性结合靶细胞的抗体片段、单克隆抗体、单链单克隆抗体、特异性结合靶细胞的单克隆抗体片段(或“抗原结合部分”)、嵌合抗体、特异性结合靶细胞的嵌合抗体片段(或“抗原结合部分”)、结构域抗体(例如sdAb)或特异性结合靶细胞的结构域抗体片段。
在某些实施方案中,细胞结合剂为人源化抗体、人源化单链抗体或人源化抗体片段(或“抗原结合部分”)。
在某些实施方案中,细胞结合剂为表面重整抗体、表面重整单链抗体或表面重整抗体片段(或“抗原结合部分”)。
在某些实施方案中,其中细胞结合剂为抗体或其抗原结合部分(包括抗体衍生物),CBA可结合靶细胞上的配体,诸如细胞表面配体,包括细胞表面受体。
在某些实施方案中,细胞结合剂为抗体或其抗原结合片段,所述抗体或其抗原结合片段:(a)结合人CD123/IL3-Rα抗原的氨基酸101至346内的表位,并且(b)抑制抗原阳性TF-1细胞中的IL3依赖性增殖(参见WO2017/004026,所述专利以引用的方式整体并入本文中)。
在某些实施方案中,细胞结合剂为如WO2017/004026中所描述的抗CD123抗体或其抗原结合片段,所述专利以引用的方式并入本文中。
在某些实施方案中,抗CD123抗体或其抗原结合片段可包含:a)至少一个重链可变区或其片段,所述至少一个重链可变区或其片段包含三个序列互补决定区(CDR),分别为CDR1、CDR2以及CDR3,其中CDR1具有SEQ ID NO:4的氨基酸序列,CDR2具有SEQ ID NO:5的氨基酸序列,并且CDR3具有SEQ ID NO:6的氨基酸序列;以及b)至少一个轻链可变区或其片段,所述至少一个轻链可变区或其片段包含三个序列互补决定区(CDR),分别为CDR1、CDR2以及CDR3,其中CDR1具有SEQ ID NO:1的氨基酸序列,CDR2具有SEQ ID NO:2的氨基酸序列,并且CDR3具有SEQ ID NO:3的氨基酸序列。
在某些实施方案中,抗CD123抗体或其抗原结合片段包含具有SEQ ID NO:7的氨基酸序列的重链可变区以及具有SEQ ID NO:9的氨基酸序列的轻链可变区。
在某些实施方案中,抗CD123抗体具有SEQ ID NO:8的重链全长序列以及SEQ IDNO:10的轻链全长序列。
在某些实施方案中,细胞结合剂为如美国专利号7,342,110和7,557,189中所描述的抗CD33抗体或其抗原结合片段,所述专利以引用的方式并入本文中。
在某些实施方案中,抗CD33抗体或其抗原结合片段可包含:a)至少一个重链可变区或其片段,所述至少一个重链可变区或其片段包含三个序列互补决定区(CDR),分别为CDR1、CDR2以及CDR3,其中CDR1具有SEQ ID NO:14的氨基酸序列,CDR2具有SEQ ID NO:15的氨基酸序列,并且CDR3具有SEQ ID NO:16的氨基酸序列;以及b)至少一个轻链可变区或其片段,所述至少一个轻链可变区或其片段包含三个序列互补决定区(CDR),分别为CDR1、CDR2以及CDR3,其中CDR1具有SEQ ID NO:11的氨基酸序列,CDR2具有SEQ ID NO:12的氨基酸序列,并且CDR3具有SEQ ID NO:13的氨基酸序列。
在某些实施方案中,抗CD33抗体或其抗原结合片段包含具有SEQ ID NO:17的氨基酸序列的重链可变区以及具有SEQ ID NO:19的氨基酸序列的轻链可变区。
在某些实施方案中,所述抗CD33抗体具有SEQ ID NO:18的重链全长序列以及SEQID NO:20的轻链全长序列。
在某些实施方案中,抗CD33抗体为huMy9-6抗体。
在某些实施方案中,本文中所描述的抗体为鼠类抗体、非人哺乳动物抗体、嵌合抗体、人源化抗体或人抗体。举例来说,人源化抗体可为CDR移植抗体或表面重整抗体。在某些实施方案中,抗体为全长抗体。在某些实施方案中,其抗原结合片段为Fab、Fab'、F(ab')2、Fd、单链Fv或scFv、二硫键连接的Fv、V-NAR结构域、IgNar、内抗体、IgGΔCH2、迷你抗体、F(ab')3、四功能抗体、三功能抗体、双功能抗体、单结构域抗体、DVD-Ig、Fcab、mAb2、(scFv)2或scFv-Fc。
6.免疫结合物
本发明的免疫结合物包含与一个或多个本文中所描述的细胞毒性剂分子共价连接的本文中所描述的细胞结合剂(例如抗体或其抗原结合片段)。
在某些实施方案中,细胞毒性剂为苯并二氮杂卓化合物,诸如吡咯并苯并二氮杂卓(PBD)或吲哚啉并苯并二氮杂卓(IGN)化合物。
如本文中所使用,“苯并二氮杂卓”化合物为具有苯并二氮杂卓核心结构的化合物。苯并二氮杂卓核心可用一个或多个环结构取代或未取代和/或与一个或多个环结构稠合。它还包括具有通过接头连接的两个苯并二氮杂卓核心的化合物。作为苯并二氮杂卓核心的一部分的亚胺官能团(-C=N-)可被还原。
如本文中所使用,“吡咯并苯并二氮杂卓”(PBD)化合物为具有吡咯并苯并二氮杂卓核心结构的化合物。吡咯并苯并二氮杂卓可为取代或未取代的。它还包括具有通过接头连接的两个吡咯并苯并二氮杂卓核心的化合物。作为吲哚啉并苯并二氮杂卓核心的一部分的亚胺官能团(-C=N-)可被还原。
如本文中所使用,“吲哚啉并苯并二氮杂卓”(IGN)化合物为具有吲哚啉并苯并二氮杂卓核心结构的化合物。吲哚啉并苯并二氮杂卓可为取代或未取代的。它还包括具有通过接头连接的两个吲哚啉并苯并二氮杂卓核心的化合物。作为吲哚啉并苯并二氮杂卓核心的一部分的亚胺官能团(-C=N-)可被还原。
在某些实施方案中,本发明的免疫结合物包含本文中所描述的细胞结合剂(包括抗体或其抗体片段),所述细胞结合剂经由位于细胞结合剂上的一个或多个半胱氨酸残基的硫醇基(-SH)共价连接至本文中所描述的细胞毒性剂(诸如以下第一特定实施方案至第十三特定实施方案中所描述的那些免疫结合物)。
在第一特定实施方案中,免疫结合物由下式表示:
CBA为抗体或其抗原结合片段,其中CBA经由位于CBA上的一个或多个半胱氨酸残基的硫醇基连接至CyCys;
WC为1或2;并且
CyCys由下式表示:
或其药学上可接受的盐,其中:
R1为-H或(C1-C3)烷基;
P1为氨基酸残基或含有2至5个氨基酸残基的肽;
Ra和Rb在每次出现时独立地为-H、(C1-C3)烷基或带电取代基或可离子化基团Q;
m为从1至6的整数;
R2为-H或(C1-C3)烷基;
R3和R4在每次出现时独立地为-H或(C1-C3)烷基;并且
n为介于1与10之间的整数。
在第二特定实施方案中,对于式(IA)的免疫结合物,Ra与Rb均为H;并且R1为H或Me;并且其余变量如以上第一特定实施方案中所描述。
在第三特定实施方案中,对于式(IA)的免疫结合物,P选自Gly-Gly-Gly、Ala-Val、Val-Ala、Val-Cit、Val-Lys、Phe-Lys、Lys-Lys、Ala-Lys、Phe-Cit、Leu-Cit、Ile-Cit、Trp、Cit、Phe-Ala、Phe-N9-甲苯磺酰基-Arg、Phe-N9-硝基-Arg、Phe-Phe-Lys、D-Phe-Phe-Lys、Gly-Phe-Lys、Leu-Ala-Leu、Ile-Ala-Leu、Val-Ala-Val、Ala-Leu-Ala-Leu(SEQ ID NO:21)、β-Ala-Leu-Ala-Leu(SEQ ID NO:22)、Gly-Phe-Leu-Gly(SEQ ID NO:23)、Val-Arg、Arg-Val、Arg-Arg、Val-D-Cit、Val-D-Lys、Val-D-Arg、D-Val-Cit、D-Val-Lys、D-Val-Arg、D-Val-D-Cit、D-Val-D-Lys、D-Val-D-Arg、D-Arg-D-Arg、Ala-Ala、Ala-D-Ala、D-Ala-Ala、D-Ala-D-Ala、Ala-Met以及Met-Ala;并且其余变量如第一特定实施方案或第二特定实施方案中所描述。
在第四特定实施方案中,对于式(IA)的免疫结合物,P为Ala-Ala、Ala-D-Ala、D-Ala-Ala或D-Ala-D-Ala;并且其余变量如第一特定实施方案或第二特定实施方案中所描述。
在第五特定实施方案中,对于式(IA)的免疫结合物,Q为-SO3H;并且其余变量如第一特定实施方案、第二特定实施方案、第三特定实施方案或第四特定实施方案中所描述。
在第六特定实施方案中,对于式(IA)的免疫结合物,Q为H;并且其余变量如第一特定实施方案、第二特定实施方案、第三特定实施方案或第四特定实施方案中所描述。
在第七特定实施方案中,对于式(IA)的免疫结合物,R3与R4均为H;n为从1至6的整数;并且其余变量如第一特定实施方案、第二特定实施方案、第三特定实施方案、第四特定实施方案、第五特定实施方案或第六特定实施方案中所描述。
在第八特定实施方案中,对于式(IA)的免疫结合物,-LC-由下式表示:
并且其余变量如第一特定实施方案、第二特定实施方案、第三特定实施方案、第四特定实施方案、第五特定实施方案、第六特定实施方案或第七特定实施方案中所描述。
在第九特定实施方案中,对于式(IA)的免疫结合物,免疫结合物由下式表示:
或其药学上可接受的盐,其中N与C之间的双线表示单键或双键,限制条件为当它为双键时,X不存在并且Y为-H;并且当它为单键时,X为-H,并且Y为-OH或-SO3H;并且其余变量如第一特定实施方案中所描述。
在第十特定实施方案中,对于第一特定实施方案至第九特定实施方案的免疫结合物,细胞结合剂(CBA)为抗体或其抗原结合片段,所述抗体或其抗原结合片段(a)结合人CD123/IL3-Rα抗原的氨基酸101至346内的表位,并且(b)抑制抗原阳性TF-1细胞中的IL3依赖性增殖。
在第十一特定实施方案中,对于第一特定实施方案至第十特定实施方案的免疫结合物,CBA为抗CD123抗体或其抗原结合片段,所述抗体或其抗原结合片段包含:
a)免疫球蛋白重链可变区,所述免疫球蛋白重链可变区包含具有SEQ ID NO:4中所示的氨基酸序列的CDR1、具有SEQ ID NO:5中所示的氨基酸序列的CDR2以及具有SEQ IDNO:6中所示的氨基酸序列的CDR3;以及
b)免疫球蛋白轻链可变区,所述免疫球蛋白轻链可变区包含具有SEQ ID NO:1中所示的氨基酸序列的CDR1、具有SEQ ID NO:2中所示的氨基酸序列的CDR2以及具有SEQ IDNO:3中所示的氨基酸序列的CDR3。
在第十二特定实施方案中,对于第一特定实施方案至第十一特定实施方案的免疫结合物,CBA为抗CD123抗体或其抗原结合片段,所述抗体或其抗原结合片段包含SEQ IDNO:7的VH序列以及SEQ ID NO:9的VL序列。
在第十三特定实施方案中,对于第一特定实施方案至第十一特定实施方案的免疫结合物,CBA为抗CD123抗体,所述抗CD123抗体包含:a)具有SEQ ID NO:8中所示的氨基酸序列的免疫球蛋白重链;以及b)具有SEQ ID NO:10中所示的氨基酸序列的免疫球蛋白轻链。
在某些实施方案中,对于第一特定实施方案至第十三特定实施方案中所描述的免疫结合物,wC为2。
在某一实施方案中,对于本文中所描述的免疫结合物(例如,以上所描述的第一特定实施方案至第十三特定实施方案中所描述的免疫结合物),在包含免疫结合物的组合物中,每个抗体分子的由CyCys表示的细胞毒性剂分子的数目的平均比率(即,wC的平均值,也称为“DAR”)在1.5至2.1、1.6至2.1、1.7至2.1、1.8至2.1、1.5至2.0、1.6至2.0、1.7至2.0或1.8至2.0的范围内。在某些实施方案中,DAR为1.5、1.6、1.7、1.8、1.9、2.0或2.1。
在某些实施方案中,本发明的免疫结合物包含本文中所描述的细胞结合剂(包括抗体或其抗体片段),所述细胞结合剂经由位于细胞结合剂(CBA)上的一个或多个赖氨酸残基的ε-氨基共价连接至本文中所描述的细胞毒性剂(诸如以下第十四特定实施方案至第二十六特定实施方案中所描述的免疫结合物)。
在第十四特定实施方案中,免疫结合物由下式表示:
其中:
CBA为抗体或其抗原结合片段;
WL为从1至20的整数;并且
CyLys1由下式表示:
或其药学上可接受的盐,其中:
Rx独立地为(C1-C6)烷基;
W'为-NRe;
Re为-(CH2-CH2-O)n1-Rk;
n1为从2至6的整数;
Rk为-H或-Me;
Zs选自以下诸式中的任一者:
其中:
q为从1至5的整数;并且
M+为-H+或阳离子。
在第十五特定实施方案中,对于式(IB)的免疫结合物,Rx独立地为-(CH2)p-(CRfRg)-,其中Rf和Rg各自独立地为-H或(C1-C4)烷基;并且p为0、1、2或3;并且其余变量如第十四特定实施方案中所描述。
在第十六特定实施方案中,对于式(IB)的免疫结合物,Rf与Rg相同或不同并且选自-H和-Me;并且其余变量如第十五特定实施方案中所描述。
在第十七特定实施方案中,对于式(IB)的免疫结合物,免疫结合物由下式表示:
或其药学上可接受的盐,其中WL为从1至10的整数;N与C之间的双线表示单键或双键,限制条件为当它为双键时,X不存在并且Y为-H;并且当它为单键时,X为-H并且Y为-OH或-SO3H;并且其余变量如第十四特定实施方案中所描述。
在第十八特定实施方案中,对于式(IB)的免疫结合物,免疫结合物由下式表示:
或其药学上可接受的盐,其中变量如第十三特定实施方案中所描述。
在第十九特定实施方案中,对于第十四特定实施方案至第十八特定实施方案的免疫结合物,CBA为抗CD33抗体,所述抗CD33抗体包含具有SEQ ID NO:18中所示的氨基酸序列的免疫球蛋白重链以及具有SEQ ID NO:20中所示的氨基酸序列的免疫球蛋白轻链。
在第二十特定实施方案中,所述免疫结合物由下式表示:
其中:
CBA为抗体或其抗原结合片段,其中CBA经由位于CBA上的一个或多个赖氨酸残基的ε-氨基而连接至CyLys1;
WL为从1至20的整数;并且
CyLys1由下式表示:
或其药学上可接受的盐,其中:
R1为-H或(C1-C3)烷基;
P1为氨基酸残基或含有2至5个氨基酸残基的肽;
Ra和Rb在每次出现时独立地为-H、(C1-C3)烷基或带电取代基或可离子化基团Q;
m为从1至6的整数。
在第二十一特定实施方案中,对于式(IC)的免疫结合物,Ra与Rb均为H;并且R1为H或Me;并且其余变量如第二十特定实施方案中所描述。
在第二十二特定实施方案中,对于式(IC)的免疫结合物,P选自Gly-Gly-Gly、Ala-Val、Val-Ala、Val-Cit、Val-Lys、Phe-Lys、Lys-Lys、Ala-Lys、Phe-Cit、Leu-Cit、Ile-Cit、Trp、Cit、Phe-Ala、Phe-N9-甲苯磺酰基-Arg、Phe-N9-硝基-Arg、Phe-Phe-Lys、D-Phe-Phe-Lys、Gly-Phe-Lys、Leu-Ala-Leu、Ile-Ala-Leu、Val-Ala-Val、Ala-Leu-Ala-Leu(SEQ IDNO:21)、β-Ala-Leu-Ala-Leu(SEQ ID NO:22)、Gly-Phe-Leu-Gly(SEQ ID NO:23)、Val-Arg、Arg-Val、Arg-Arg、Val-D-Cit、Val-D-Lys、Val-D-Arg、D-Val-Cit、D-Val-Lys、D-Val-Arg、D-Val-D-Cit、D-Val-D-Lys、D-Val-D-Arg、D-Arg-D-Arg、Ala-Ala、Ala-D-Ala、D-Ala-Ala、D-Ala-D-Ala、Ala-Met以及Met-Ala;并且其余变量如第二十特定实施方案或第二十一特定实施方案中所描述。
在第二十三特定实施方案中,对于式(IC)的免疫结合物,P为Ala-Ala、Ala-D-Ala、D-Ala-Ala或D-Ala-D-Ala;并且其余变量如第二十或第二十一特定实施方案中所描述。
在第二十四特定实施方案中,对于式(IC)的免疫结合物,Q为-SO3H;并且其余变量如第二十特定实施方案、第二十一特定实施方案、第二十二特定实施方案或第二十三特定实施方案中所描述。
在第二十五特定实施方案中,对于式(IA)的免疫结合物,Q为H;并且其余变量如第二十特定实施方案、第二十一特定实施方案、第二十二特定实施方案或第二十三特定实施方案中所描述。
在第二十六特定实施方案中,对于式(IC)的免疫结合物,免疫结合物由下式表示:
或其药学上可接受的盐,其中N与C之间的双线表示单键或双键,限制条件为当它为双键时,X不存在并且Y为-H;并且当它为单键时,X为-H并且Y为-OH或-SO3H;并且其余变量如第二十特定实施方案中所描述。
在某些实施方案中,对于本文中所描述的免疫结合物(例如,以上所描述的第十四特定实施方案至第二十六特定实施方案中所描述的免疫结合物),在包含免疫结合物的组合物中,每个抗体分子的由CyLys1或CyLys2表示的细胞毒性剂分子的数目(即,wL的平均值)的平均比率(也称为“DAR”)在1.0至5.0、1.5至4.0、2.0至3.5或2.5至3.0的范围内。在某些实施方案中,DAR为2.0、2.1、2.2、2.3、2.4、2.5、2.6、2.7、2.8、2.9或3.0。在某些实施方案中,DAR为2.8或2.7。
在一个实施方案中,第十九特定实施方案中所描述的免疫结合物的DAR值在2.4至3.0的范围内。在一个实施方案中,DAR为2.4、2.5、2.6、2.7、2.8、2.9或3.0。在另一实施方案中,DAR值为2.8。
7.使用方法
本文中所描述的药物组合物可用众多方式施用以用于局部或全身治疗。施用可经局部(诸如施用至粘膜,包括经阴道和直肠递送),诸如经皮贴剂、软膏、洗剂、乳膏、凝胶、滴剂、栓剂、喷雾、液体以及粉末;经肺(例如通过吸入或吹入粉末或气雾剂,包括通过喷雾器;气管内、鼻内、经表皮以及经皮);经口;或肠胃外,包括静脉内、动脉内、皮下、腹膜内或肌肉内注射或输注;或颅内(例如,鞘内或心室内)施用。在一些特定实施方案中,施用为静脉内施用。本文中所描述的药物组合物还可在体外或离体使用。
本发明的药物组合物可与第二化合物,诸如已知在治疗相关疾病或病症方面有效的化合物一起作为组合疗法加以使用。在一些实施方案中,第二化合物为抗癌剂。在一些实施方案中,所述方法涵盖施用第二化合物和本发明的药物组合物,从而获得与单独施用所述药物组合物相比更佳的效力。可经由众多方式施用第二化合物,包括例如经局部、经肺、经口、肠胃外或经颅内施用。在一些实施方案中,施用为经口施用。在一些实施方案中,施用为静脉内施用。在一些实施方案中,施用为经口与静脉内施用。
本发明的药物组合物还可与镇痛剂或其他药物组合在医药组合制剂或给药方案中作为组合疗法。
本发明的药物组合物可与具有抗癌性的第二化合物组合于医药组合制剂或给药方案中作为组合疗法。医药组合制剂或给药方案的第二化合物可与组合中的ADC具有互补活性,使得它们不会对彼此造成不利影响。
本发明包括一种在哺乳动物(例如人)中抑制异常细胞生长或治疗增殖性病症的方法,所述方法包括向所述哺乳动物施用治疗有效量的单独或与第二治疗剂组合的本发明的药物组合物。
在某些实施方案中,哺乳动物的异常细胞生长或增殖性病症为癌症,包括血液癌症、白血病或淋巴瘤。在某些实施方案中,增殖性病症为淋巴器官癌症或血液恶性病。
举例来说,癌症可选自由以下组成的组:急性骨髓性白血病(AML,包括低CD33型AML、P-糖蛋白阳性AML、复发性AML或难治性AML)、慢性骨髓性白血病(CML,包括CML急性危象以及与CML相关的Abelson致癌基因(Bcr-ABL易位))、骨髓发育不良综合征(MDS)、急性成淋巴细胞性白血病(ALL,包括但不限于急性成B淋巴细胞性白血病或B细胞急性成淋巴细胞性白血病(B-ALL))、慢性淋巴细胞性白血病(CLL,包括里氏综合征(Richter's syndrome)或CLL里氏转化)、毛细胞白血病(HCL)、急性前骨髓细胞性白血病(APL)、B细胞慢性淋巴组织增生性疾病(B-CLPD)、非典型慢性淋巴细胞性白血病(优选存在显著CD11c表达)、弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)、急性浆细胞样树突状细胞赘瘤(BPDCN)、非霍奇金氏淋巴瘤(NHL,包括套细胞白血病(MCL)和小淋巴细胞性淋巴瘤(SLL))、霍奇金氏淋巴瘤、系统性肥大细胞病以及伯基特氏淋巴瘤。
在某些实施方案中,B-ALL为CD19阳性B-ALL。在某些其他实施方案中,B-ALL为CD19阴性B-ALL。
在某些实施方案中,癌症具有至少一个负面预后因素,例如P-糖蛋白过度表达、EVI1过度表达、p53变化、DNMT3A突变、FLT3内部串联重复。
癌症疗法和它们的剂量、施用途径以及推荐用法为本领域中已知的并且已描述于诸如Physician's Desk Reference(PDR)的文献中。PDR公开了治疗各种癌症时已使用的剂的剂量。这些上述化学治疗药物的治疗上有效的给药方案和剂量将取决于所治疗的特定癌症、疾病程度以及本领域的熟练医师所熟知的其他因素,并且可由医师决定。PDR的内容明确地以全文引用的方式并入本文中。本领域技术人员可回顾PDR,使用以下参数中的一个或多个来确定可根据本发明的教示使用的化学治疗剂和结合物的给药方案和剂量。这些参数包括:综合指数;制造商;产品(公司或注册商标的药物名称);分类索引;一般/化学指标(非商标普通药物名称);药物的彩色图像;符合FDA标记的产品信息;化学信息;功能/作用;适应症和禁忌;试验研究、副作用、警告。
体外使用的实例包括处理自体骨髓随后将它们移植至相同患者中以杀死患病或恶性细胞:处理骨髓随后对它们进行移植以便杀死胜任T细胞并且预防移植物对抗宿主疾病(GVHD);处理细胞培养物以便杀死除不表达靶抗原的所要变体以外的所有细胞;或杀死表达不需要的抗原的变体。
非临床体外使用的条件由本领域技术人员容易地确定。
临床离体使用的实例为从骨髓中移出肿瘤细胞或淋巴样细胞随后进行自体移植用于癌症治疗或自体免疫性疾病治疗,或从自体或同种异体骨髓或组织中移出T细胞和其他淋巴样细胞随后进行移植以便预防GVHD。可如下进行治疗。从患者或其他个体收集骨髓,并且随后在含有血清的培养基中培育,向其中添加本发明的药物组合物,其中免疫结合物的浓度在约10μΜ至1pM的范围内,在约37℃下持续约30分钟至约48小时。浓度和培育时间的准确条件(即,剂量)由本领域技术人员容易地确定。在培育之后,用含有血清的培养基洗涤骨髓细胞并且根据已知方法静脉内还给患者。在患者于收集骨髓的时间与再输注所处理的细胞之间接受其他治疗(诸如摘除化学疗法或全身放射治疗的过程)的情形下,使用标准医学设备将所处理的骨髓细胞冷冻储存于液氮中。
对于临床体内使用,将以溶液或冻干粉末供应本发明细胞毒性化合物或结合物,从而测试无菌性和内毒素水平。
用于在所选细胞群体中诱导细胞死亡、用于抑制细胞生长和/或用于治疗癌症的本发明方法可在体外、体内或离体实施。
实施例
实施例1.在IMGN632结合反应中添加基于甲硫氨酸的抗氧化剂
通过用已知方法进行完全还原并且使链间二硫键重新氧化来制备呈还原状态的携带两个工程化半胱氨酸残基(位于重链CH3区中的C442位置)的G4723A抗体。向此中间物于50mM磷酸钾、50mM氯化钠pH 6.0中的溶液中添加10摩尔当量的N-乙酰基甲硫氨酸、N,N-二甲基乙酰胺(DMA)、丙二醇以及10摩尔当量的sDGN549-C,得到具有含2%v/v DMA和38%v/v丙二醇的50mM磷酸钾、50mM氯化钠pH 6.0的最终溶剂组成的反应混合物。使反应在25℃下进行过夜。
使用Sephadex G25脱盐柱将结合物纯化至10mM琥珀酸盐、8%二水合海藻糖、1mM甲硫氨酸、0.01%Tween-20、50μM亚硫酸氢钠pH 4.2配制缓冲液中,通过穿过具有10kDa分子量截止值的再生纤维素膜进行超滤来加以浓缩,并且经由0.22μm注射器式过滤器过滤。使用具有10kDa分子量截止值的透析卡匣针对相同配制缓冲液对结合物进行透析,并且再次经由0.22μm注射器式过滤器过滤。
发现纯化的结合物根据UV-Vis具有平均2mol sDGN549/mol抗体、根据SEC具有97.7%单体并且根据串联SEC-C18 RPLC具有0.7%未结合DGN549。如表1中可见,与不含甲硫氨酸添加剂的结合反应相比,所述添加剂不影响结合产率或结合物质量。另外,反应中包括甲硫氨酸添加剂和配制中包括甲硫氨酸似乎使Met256(绝对编号或EU编号中的Met252)的氧化百分比降低。
抗体与细胞毒性剂的赖氨酸连接性结合遵循类似反应条件,但使用10摩尔当量的N-乙酰基甲硫氨酸甲酯和5摩尔当量的DGN549-L(在25℃下,在DMA与50mM琥珀酸盐pH 5.5的95:5混合物中用5倍过量的亚硫酸氢钠预处理4小时)。
表1.反应中含有/不含N-乙酰基甲硫氨酸以及配制中含有/不含甲硫氨酸的情况下的IMGN632结合
实施例2.IMGN632的甲硫氨酸氧化和光稳定性研究
为了进一步研究IMGN632样品中观测到高甲硫氨酸氧化水平的原因并且为了确定降低甲硫氨酸氧化水平的方法,进行三个实验:1)冷冻解冻和稳定性研究;2)甲硫氨酸掺加研究;以及3)白光实验研究。
在研究1中,评定储存小瓶类型对氧化水平的可能的影响,确定氮气覆盖对降低氧化水平的用途,评定温度对氧化的影响,评定对不同波长的光的曝露,并且评定冷冻解冻循环的影响。如表2中可见,初步实验趋势显示小瓶类型对甲硫氨酸氧化水平无明确显著影响。氮气覆盖可能具有保护性,但这些实验的结果不具结论性。温度对甲硫氨酸氧化也无显著影响。表3提供UV光和工作台顶部光曝露对甲硫氨酸氧化水平的结果。曝露于工作台顶部的光或UV光在6小时之后产生高水平的甲硫氨酸氧化。这些结果表明通过将小瓶包装在铝箔中来避光可能为防止氧化水平随时间变化的有效方法。表4示出了在冷冻解冻期间(2小时/循环)曝露于光导致氧化,但冷冻解冻本身在避光情况下对甲硫氨酸氧化无显著影响。
表2.小瓶类型和氮气覆盖
表3.UV光和工作台顶部光曝露
表4.冷冻解冻结果
在研究2中,在室温下在UV曝露6小时的情况下测试在IMGN632制剂和单独抗体(G4723A)中掺加不同浓度的甲硫氨酸以及它对氧化的影响。如表5中可见,将甲硫氨酸以1-3mM的水平掺加于配制缓冲液中可防止免疫结合物制剂中的甲硫氨酸氧化。令人惊讶地,稀释于免疫结合物配制缓冲液中并且曝露于光的单独G4723A抗体未发生氧化,表明当抗体以免疫结合物形式存在于溶液中时,抗体中的甲硫氨酸氧化与结合过程或有效负载的存在有关。
表5.甲硫氨酸掺加和抗体对照
在研究3中,使免疫结合物样品在制剂中存在0mM、1mM或3mM甲硫氨酸的情况下在25℃下曝露于4千勒克司的白光,持续72小时。测量甲硫氨酸氧化百分比、单体百分比、高分子量物质百分比、游离药物浓度以及DAR。
图1示出了在配制中添加至少1mM甲硫氨酸可在溶液曝露于光时在一定时间内使甲硫氨酸氧化水平降低。这些结果进一步支持在含有诸如DGN549等DNA烷基化有效负载的免疫结合物的制剂中添加甲硫氨酸(介于1mM至3mM甲硫氨酸之间)。图2和图3示出了一定时间内的光曝露使得在制剂中存在或不存在甲硫氨酸的情况下单体百分比稍微降低并且使得在制剂中存在或不存在甲硫氨酸的情况下高分子量物质百分比有所增加。图4示出了光曝露引起有效负载(DGN549)降解,从而使游离药物增加。然而,如表6中可见,光曝露对浓度/DAR存在极小影响至无影响。
表6.浓度(mg/mL)和DAR结果
实施例3.通过UV检测来监测免疫结合物中的甲硫氨酸氧化
开发通过UV检测来监测携带两个工程化半胱氨酸残基(位于重链CH3区中的位置442)的G4723A抗体的甲硫氨酸氧化的分析方法。对利用质谱检测方法进行平台肽作图的条件进行优化,以便用UV检测替代质谱检测步骤。如图5A和图5B中可见,原理上可使用质谱以及UV检测方法来鉴定氧化胰蛋白酶肽和天然胰蛋白酶肽,因此对平台方法进行优化将允许互换地使用UV检测来监测甲硫氨酸氧化。平台方法的优化条件由以下步骤组成:
·在70℃下使用4.5M盐酸胍、1.2M Tris、10mM EDTA、7mM DTT,pH 7.8进行样品变性,持续10至15分钟
·在室温下于在暗处使用7μL 1M吲哚-3-乙酸(IAA)进行样品烷基化,持续45分钟,不进行DTT淬灭
·用负载完全反应体积(507μL)的Illustra NAP-5纯化柱进行缓冲液交换,用400μL洗涤并且用300μL在50MM Tris、10mM氯化钙、5mM甲硫氨酸,pH 8.0中洗脱
·在37℃下利用胰蛋白酶以1:33的胰蛋白酶:抗体比消化1小时,用TFA使样品骤冷并且转移至HPLC小瓶
·基于UPLC与UV检测进行样品分析
使用以上步骤,可通过UPLC-UV检测成功地定量甲硫氨酸氧化,获得与肽作图-质谱检测方法类似的在相关氧化范围内的结果。特别地,在样品制备和样品运行时间方面对肽作图步骤进行优化(即,缩短制备和运行时间)。此外,通过对缓冲液交换洗脱/收集体积进行优化(即,收集更浓的样品)和增加样品注入体积(即,介于10至50μL之间的注入体积)来改良UV检测步骤的灵敏性。
实施例4.IMGN632和IMGN779的光稳定性研究
在室温下将含甲硫氨酸或不含甲硫氨酸的IMGN632和IMGN779免疫结合物样品曝露于约1000勒克斯的白光一段时间。在一定时间内测量Met252处的甲硫氨酸氧化百分比。测试以下免疫结合物的光稳定性:
(1)不含甲硫氨酸的IMGN779:2mg/ml IMGN779、20mM组氨酸、8.0%(w/v)二水合海藻糖(也称为7.2%w/v海藻糖)、0.02%(w/v)聚山梨醇酯20以及50μM亚硫酸氢钠,pH 6.1
(2)含甲硫氨酸的IMGN779:2mg/ml IMGN779、20mM组氨酸、8.0%(w/v)二水合海藻糖(也称为7.2%w/v海藻糖)、0.02%(w/v)聚山梨醇酯20、50μM亚硫酸氢钠以及3mM甲硫氨酸,pH 6.1
(3)不含甲硫氨酸的IMGN632:2mg/mL IMGN632、10mM琥珀酸盐、50μM亚硫酸氢钠、8.0%(w/v)二水合海藻糖(也称为7.2%(w/v)海藻糖)以及0.01%(w/v)聚山梨醇酯20,pH4.2。
(4)含甲硫氨酸的IMGN632:2mg/mL IMGN632、10mM琥珀酸盐、50μM亚硫酸氢钠、8.0%(w/v)二水合海藻糖(也称为7.2%(w/v)海藻糖)、0.01%(w/v)聚山梨糖醇酯20以及3mM甲硫氨酸,pH 4.2。
如图6中所示,当使IMGN779制剂(不含3mM甲硫氨酸)在室温下曝露于约1000勒克司的白光时,Met252残基氧化在7天内从18%增加至74%。在类似条件下,对于含3mM甲硫氨酸的IMGN779制剂,观测到甲硫氨酸氧化稍有增加或并无增加。对于IMGN632免疫结合物观测到类似结果。
Claims (150)
1.一种药物组合物,所述药物组合物包含免疫结合物和0.1mM至20mM甲硫氨酸,其中所述免疫结合物由下式表示:
CBA为抗体或其抗原结合片段;
WC为1或2;并且
CyCys由下式表示:
或其药学上可接受的盐,其中:
R1为-H或(C1-C3)烷基;
P1为氨基酸残基或含有2至5个氨基酸残基的肽;
Ra和Rb在每次出现时独立地为-H、(C1-C3)烷基或带电取代基或可离子化基团Q;
m为从1至6的整数;
R2为-H或(C1-C3)烷基;
R3和R4在每次出现时独立地为-H或(C1-C3)烷基;并且
n为介于1与10之间的整数。
2.如权利要求1所述的药物组合物,其中Ra与Rb均为H;并且R1为H或Me。
3.如权利要求1或2所述的药物组合物,其中P选自Gly-Gly-Gly、Ala-Val、Val-Ala、Val-Cit、Val-Lys、Phe-Lys、Lys-Lys、Ala-Lys、Phe-Cit、Leu-Cit、Ile-Cit、Trp、Cit、Phe-Ala、Phe-N9-甲苯磺酰基-Arg、Phe-N9-硝基-Arg、Phe-Phe-Lys、D-Phe-Phe-Lys、Gly-Phe-Lys、Leu-Ala-Leu、Ile-Ala-Leu、Val-Ala-Val、Ala-Leu-Ala-Leu(SEQ ID NO:21)、β-Ala-Leu-Ala-Leu(SEQ ID NO:22)、Gly-Phe-Leu-Gly(SEQ ID NO:23)、Val-Arg、Arg-Val、Arg-Arg、Val-D-Cit、Val-D-Lys、Val-D-Arg、D-Val-Cit、D-Val-Lys、D-Val-Arg、D-Val-D-Cit、D-Val-D-Lys、D-Val-D-Arg、D-Arg-D-Arg、Ala-Ala、Ala-D-Ala、D-Ala-Ala、D-Ala-D-Ala、Ala-Met以及Met-Ala。
4.如权利要求3所述的药物组合物,其中P为Ala-Ala、Ala-D-Ala、D-Ala-Ala或D-Ala-D-Ala。
5.如权利要求1-4中任一项所述的药物组合物,其中Q为-SO3H。
6.如权利要求1-4中任一项所述的药物组合物,其中Q为H。
7.如权利要求1-6中任一项所述的药物组合物,其中R3与R4均为H;并且n为从1至6的整数。
10.如权利要求1-9中任一项所述的药物组合物,其中CBA为抗体或其抗原结合片段,所述抗体或其抗原结合片段(a)结合人CD123/IL3-Rα抗原的氨基酸101至346内的表位,并且(b)抑制抗原阳性TF-1细胞中的IL3依赖性增殖。
11.如权利要求10所述的药物组合物,其中所述抗体或其抗原结合片段包含:
a)免疫球蛋白重链可变区,所述免疫球蛋白重链可变区包含具有SEQ ID NO:4中所示的氨基酸序列的CDR1、具有SEQ ID NO:5中所示的氨基酸序列的CDR2以及具有SEQ ID NO:6中所示的氨基酸序列的CDR3;以及
b)免疫球蛋白轻链可变区,所述免疫球蛋白轻链可变区包含具有SEQ ID NO:1中所示的氨基酸序列的CDR1、具有SEQ ID NO:2中所示的氨基酸序列的CDR2以及具有SEQ ID NO:3中所示的氨基酸序列的CDR3。
12.如权利要求10所述的药物组合物,其中所述抗体或其抗原结合片段包含SEQ IDNO:7的VH序列以及SEQ ID NO:9的VL序列。
13.如权利要求10所述的药物组合物,其中所述抗体包含:
a)免疫球蛋白重链,所述免疫球蛋白重链具有SEQ ID NO:8中所示的氨基酸序列;以及
b)免疫球蛋白轻链,所述免疫球蛋白轻链具有SEQ ID NO:10中所示的氨基酸序列。
14.一种药物组合物,所述药物组合物包含免疫结合物和0.1mM至20mM甲硫氨酸,其中所述免疫结合物由下式表示:
其中:
CBA为抗体或其抗原结合片段;
WL为从1至20的整数;并且
CyLys1由下式表示:
或其药学上可接受的盐,其中:
Rx独立地为(C1-C6)烷基;
W'为-NRe;
Re为-(CH2-CH2-O)n1-Rk;
n1为从2至6的整数;
Rk为-H或-Me;
Zs选自以下诸式中的任一者:
或其药学上可接受的盐,其中q为从1至5的整数。
15.如权利要求14所述的药物组合物,其中Rx独立地为-(CH2)p-(CRfRg)-,其中Rf和Rg各自独立地为-H或(C1-C4)烷基;并且p为0、1、2或3。
16.如权利要求15所述的药物组合物,其中Rf与Rg相同或不同,并且选自-H和-Me。
19.如权利要求14-18中任一项所述的药物组合物,其中所述抗体为抗CD33抗体,所述抗CD33抗体包含具有SEQ ID NO:18中所示的氨基酸序列的免疫球蛋白重链以及具有SEQID NO:20中所示的氨基酸序列的免疫球蛋白轻链。
21.如权利要求1-20中任一项所述的药物组合物,其中Y为-SO3H或者其钠盐或钾盐。
22.如权利要求1-21中任一项所述的药物组合物,其中所述药物组合物包含0.1mM至10mM甲硫氨酸。
23.如权利要求22所述的药物组合物,其中所述药物组合物包含0.5mM至5mM甲硫氨酸。
24.如权利要求22所述的药物组合物,其中所述药物组合物包含1.0mM至4.0mM甲硫氨酸。
25.如权利要求24所述的药物组合物,其中所述药物组合物包含3.0mM甲硫氨酸。
26.如权利要求1-25中任一项所述的药物组合物,其中当使所述药物组合物在室温下曝光6小时或更久时,所述免疫结合物具有少于40%、少于35%、30%、少于25%、少于20%或少于15%的甲硫氨酸氧化。
27.如权利要求1-26中任一项所述的药物组合物,其中所述药物组合物位于防止所述药物组合物曝光的容器中。
28.如权利要求1-27中任一项所述的药物组合物,其中所述药物组合物包含1mg/mL至10mg/mL的所述免疫结合物。
29.如权利要求1-27中任一项所述的药物组合物,其中所述药物组合物包含1mg/mL至5mg/mL的所述免疫结合物。
30.如权利要求1-29中任一项所述的药物组合物,所述药物组合物还包含亚硫酸氢钠。
31.如权利要求30所述的药物组合物,其中所述药物组合物还包含10μM至100μM、20μM至90μM或30μM至80μM亚硫酸氢钠。
32.如权利要求30所述的药物组合物,其中所述药物组合物还包含40μM至60μM亚硫酸氢钠。
33.如权利要求30所述的药物组合物,其中所述药物组合物还包含50μM亚硫酸氢钠。
35.如权利要求34所述的药物组合物,其中所述药物组合物包含3mM甲硫氨酸。
36.如权利要求34或35所述的药物组合物,其中当使所述药物组合物在室温下曝光6小时时,所述免疫结合物具有少于15%的甲硫氨酸氧化。
37.如权利要求34-36中任一项所述的药物组合物,其中所述药物组合物位于防止所述药物组合物曝光的容器中。
38.如权利要求34-37中任一项所述的药物组合物,其中所述药物组合物包含1mg/mL至5mg/mL的所述免疫结合物。
39.如权利要求38所述的药物组合物,其中所述药物组合物包含1mg/mL至3mg/mL的所述免疫结合物。
40.如权利要求38所述的药物组合物,其中所述药物组合物包含1.5mg/mL至2.5mg/mL的所述免疫结合物。
41.如权利要求38所述的药物组合物,其中所述药物组合物包含2mg/mL的所述免疫结合物。
42.如权利要求34-41中任一项所述的药物组合物,所述药物组合物还包含亚硫酸氢钠。
43.如权利要求42所述的药物组合物,其中所述药物组合物还包含10μM至100μM、20μM至90μM或30μM至80μM亚硫酸氢钠。
44.如权利要求43所述的药物组合物,其中所述药物组合物还包含40μM至60μM亚硫酸氢钠。
45.如权利要求43所述的药物组合物,其中所述药物组合物还包含50μM亚硫酸氢钠。
46.如权利要求34-45中任一项所述的药物组合物,其中所述药物组合物还包含海藻糖、聚山梨糖醇酯20以及琥珀酸酯。
47.如权利要求34-41中任一项所述的药物组合物,其中所述药物组合物还包含10mM琥珀酸酯、50μM亚硫酸氢钠、7.2%(w/v)海藻糖以及0.01%(w/v)聚山梨糖醇酯20。
48.如权利要求34-47中任一项所述的药物组合物,其中所述药物组合物的pH值为4至4.5。
49.如权利要求48所述的药物组合物,其中所述药物组合物的pH值为4.2。
51.如权利要求50所述的药物组合物,其中所述药物组合物包含3mM甲硫氨酸。
52.如权利要求50或51所述的药物组合物,其中当使所述药物组合物在室温下曝光6小时时,所述免疫结合物具有少于15%的甲硫氨酸氧化。
53.如权利要求50-52中任一项所述的药物组合物,其中所述药物组合物位于防止所述药物组合物曝光的容器中。
54.如权利要求50-53中任一项所述的药物组合物,其中所述药物组合物包含1mg/mL至5mg/mL的所述免疫结合物。
55.如权利要求54所述的药物组合物,其中所述药物组合物包含1mg/mL至3mg/mL的所述免疫结合物。
56.如权利要求55所述的药物组合物,其中所述药物组合物包含1.5mg/mL至2.5mg/mL的所述免疫结合物。
57.如权利要求56所述的药物组合物,其中所述药物组合物包含2mg/mL的所述免疫结合物。
58.如权利要求50-57中任一项所述的药物组合物,其还包含亚硫酸氢钠。
59.如权利要求58所述的药物组合物,其中所述药物组合物还包含10μM至100μM、20μM至90μM或30μM至80μM亚硫酸氢钠。
60.如权利要求59所述的药物组合物,其中所述药物组合物还包含40μM至60μM亚硫酸氢钠。
61.如权利要求59所述的药物组合物,其中所述药物组合物还包含50μM亚硫酸氢钠。
62.如权利要求50-61中任一项所述的药物组合物,其中所述药物组合物还包含组氨酸、海藻糖以及聚山梨糖醇酯20。
63.如权利要求50-57中任一项所述的药物组合物,其中所述药物组合物还包含20mM组氨酸、50μM亚硫酸氢钠、7.2%(w/v)海藻糖、0.02%(w/v)聚山梨糖醇酯20。
64.如权利要求50-63中任一项所述的药物组合物,其中所述药物组合物的pH值为5.5至6.5。
65.如权利要求64所述的药物组合物,其中所述药物组合物的pH值为6.1。
66.一种减少免疫结合物中的甲硫氨酸氧化的量的方法,所述方法包括将所述免疫结合物与0.1mM至20mM甲硫氨酸混合以获得包含所述免疫结合物和甲硫氨酸的药物组合物,其中所述免疫结合物由下式表示:
CBA为抗体或其抗原结合片段;
WC为1或2;并且
CyCys由下式表示:
或其药学上可接受的盐,其中:
R1为-H或(C1-C3)烷基;
P1为氨基酸残基或含有2至5个氨基酸残基的肽;
Ra和Rb在每次出现时独立地为-H、(C1-C3)烷基或带电取代基或可离子化基团Q;
m为从1至6的整数;
R2为-H或(C1-C3)烷基;
R3和R4在每次出现时独立地为-H或(C1-C3)烷基;并且
n为介于1与10之间的整数。
67.如权利要求66所述的方法,其中Ra与Rb均为H;并且R1为H或Me。
68.如权利要求66或67所述的方法,其中P选自Gly-Gly-Gly、Ala-Val、Val-Ala、Val-Cit、Val-Lys、Phe-Lys、Lys-Lys、Ala-Lys、Phe-Cit、Leu-Cit、Ile-Cit、Trp、Cit、Phe-Ala、Phe-N9-甲苯磺酰基-Arg、Phe-N9-硝基-Arg、Phe-Phe-Lys、D-Phe-Phe-Lys、Gly-Phe-Lys、Leu-Ala-Leu、Ile-Ala-Leu、Val-Ala-Val、Ala-Leu-Ala-Leu(SEQ ID NO:21)、β-Ala-Leu-Ala-Leu(SEQ ID NO:22)、Gly-Phe-Leu-Gly(SEQ ID NO:23)、Val-Arg、Arg-Val、Arg-Arg、Val-D-Cit、Val-D-Lys、Val-D-Arg、D-Val-Cit、D-Val-Lys、D-Val-Arg、D-Val-D-Cit、D-Val-D-Lys、D-Val-D-Arg、D-Arg-D-Arg、Ala-Ala、Ala-D-Ala、D-Ala-Ala、D-Ala-D-Ala、Ala-Met以及Met-Ala。
69.如权利要求68所述的方法,其中P为Ala-Ala、Ala-D-Ala、D-Ala-Ala或D-Ala-D-Ala。
70.如权利要求66-69中任一项所述的方法,其中Q为-SO3H。
71.如权利要求66-69中任一项所述的方法,其中Q为H。
72.如权利要求66-71中任一项所述的方法,其中R3与R4均为H;并且n为从1至6的整数。
75.如权利要求66-74中任一项所述的方法,其中CBA为抗体或其抗原结合片段,所述抗体或其抗原结合片段(a)结合人CD123/IL3-Rα抗原的氨基酸101至346内的表位,并且(b)抑制抗原阳性TF-1细胞中的IL3依赖性增殖。
76.如权利要求75所述的方法,其中所述抗体或其抗原结合片段包含:
a)免疫球蛋白重链可变区,所述免疫球蛋白重链可变区包含具有SEQ ID NO:4中所示的氨基酸序列的CDR1、具有SEQ ID NO:5中所示的氨基酸序列的CDR2以及具有SEQ ID NO:6中所示的氨基酸序列的CDR3;以及
b)免疫球蛋白轻链可变区,所述免疫球蛋白轻链可变区包含具有SEQ ID NO:1中所示的氨基酸序列的CDR1、具有SEQ ID NO:2中所示的氨基酸序列的CDR2以及具有SEQ ID NO:3中所示的氨基酸序列的CDR3。
77.如权利要求75所述的方法,其中所述抗体或其抗原结合片段包含SEQ ID NO:7的VH序列以及SEQ ID NO:9的VL序列。
78.如权利要求75所述的方法,其中所述抗体包含:
a)免疫球蛋白重链,所述免疫球蛋白重链具有SEQ ID NO:8中所示的氨基酸序列;以及
b)免疫球蛋白轻链,所述免疫球蛋白轻链具有SEQ ID NO:10中所示的氨基酸序列。
79.一种减少免疫结合物中的甲硫氨酸氧化的量的方法,所述方法包括将所述免疫结合物与0.1mM至20mM甲硫氨酸混合以获得包含所述免疫结合物和甲硫氨酸的药物组合物,其中所述免疫结合物由下式表示:
其中:
CBA为抗体或其抗原结合片段;
WL为从1至20的整数;并且
CyLys1由下式表示:
或其药学上可接受的盐,其中:
Rx独立地为(C1-C6)烷基;
W'为-NRe;
Re为-(CH2-CH2-O)n1-Rk;
n1为从2至6的整数;
Rk为-H或-Me;
Zs选自以下诸式中的任一者:
其中:
q为从1至5的整数;并且
M+为-H+或阳离子。
80.如权利要求79所述的方法,其中Rx独立地为-(CH2)p-(CRfRg)-,其中Rf和Rg各自独立地为-H或(C1-C4)烷基;并且p为0、1、2或3。
81.如权利要求80所述的方法,其中Rf与Rg相同或不同,并且选自-H和-Me。
84.如权利要求79-83中任一项所述的方法,其中所述抗体为抗CD33抗体,所述抗CD33抗体包含具有SEQ ID NO:18中所示的氨基酸序列的免疫球蛋白重链以及具有SEQ ID NO:20中所示的氨基酸序列的免疫球蛋白轻链。
86.如权利要求66-85中任一项所述的方法,其中Y为-SO3H或者其钠盐或钾盐。
87.如权利要求66-86中任一项所述的方法,其中所述药物组合物包含0.1mM至10mM甲硫氨酸。
88.如权利要求87所述的方法,其中所述药物组合物包含0.5mM至5mM甲硫氨酸。
89.如权利要求87所述的方法,其中所述药物组合物包含1.0mM至4.0mM甲硫氨酸。
90.如权利要求89所述的方法,其中所述药物组合物包含3.0mM甲硫氨酸。
91.如权利要求66-90中任一项所述的方法,其中当使所述药物组合物在室温下曝光6小时或更久时,所述免疫结合物具有少于40%、少于35%、少于30%、少于25%、少于20%或少于15%的甲硫氨酸氧化。
92.如权利要求66-91中任一项所述的方法,其中所述药物组合物位于防止所述药物组合物曝光的容器中。
93.如权利要求66-92中任一项所述的方法,其中所述药物组合物包含1mg/mL至10mg/mL的所述免疫结合物。
94.如权利要求66-92中任一项所述的方法,其中所述药物组合物包含1mg/mL至5mg/mL的所述免疫结合物。
95.如权利要求66-94中任一项所述的方法,其还包含亚硫酸氢钠。
96.如权利要求95所述的方法,其中所述药物组合物还包含10μM至100μM、20μM至90μM或30μM至80μM亚硫酸氢钠。
97.如权利要求95所述的方法,其中所述药物组合物还包含40μM至60μM亚硫酸氢钠。
98.如权利要求95所述的方法,其中所述药物组合物还包含50μM亚硫酸氢钠。
99.一种制备免疫结合物的方法,所述免疫结合物由下式表示:
所述方法包括使CBA与由下式表示的细胞毒性剂:
或其药学上可接受的盐在抗氧化剂存在下反应,其中:
CBA为抗体或其抗原结合片段;
WC为1或2;并且
CyCys由下式表示:
或其药学上可接受的盐,其中:
R1为-H或(C1-C3)烷基;
P1为氨基酸残基或含有2至5个氨基酸残基的肽;
Ra和Rb在每次出现时独立地为-H、(C1-C3)烷基或带电取代基或可离子化基团Q;
m为从1至6的整数;
R2为-H或(C1-C3)烷基;
R3和R4在每次出现时独立地为-H或(C1-C3)烷基;并且
n为介于1与10之间的整数;并且
100.如权利要求99所述的方法,其中所述抗氧化剂使所述免疫结合物中的甲硫氨酸氧化的量减少。
101.如权利要求99所述的方法,其中所述抗氧化剂为N-乙酰基甲硫氨酸。
102.如权利要求99-101中任一项所述的方法,其中Ra与Rb均为H;并且R1为H或Me。
103.如权利要求99-102中任一项所述的方法,其中P选自Gly-Gly-Gly、Ala-Val、Val-Ala、Val-Cit、Val-Lys、Phe-Lys、Lys-Lys、Ala-Lys、Phe-Cit、Leu-Cit、Ile-Cit、Trp、Cit、Phe-Ala、Phe-N9-甲苯磺酰基-Arg、Phe-N9-硝基-Arg、Phe-Phe-Lys、D-Phe-Phe-Lys、Gly-Phe-Lys、Leu-Ala-Leu、Ile-Ala-Leu、Val-Ala-Val、Ala-Leu-Ala-Leu(SEQ ID NO:21)、β-Ala-Leu-Ala-Leu(SEQ ID NO:22)、Gly-Phe-Leu-Gly(SEQ ID NO:23)、Val-Arg、Arg-Val、Arg-Arg、Val-D-Cit、Val-D-Lys、Val-D-Arg、D-Val-Cit、D-Val-Lys、D-Val-Arg、D-Val-D-Cit、D-Val-D-Lys、D-Val-D-Arg、D-Arg-D-Arg、Ala-Ala、Ala-D-Ala、D-Ala-Ala、D-Ala-D-Ala、Ala-Met以及Met-Ala。
104.如权利要求103所述的方法,其中P为Ala-Ala、Ala-D-Ala、D-Ala-Ala或D-Ala-D-Ala。
105.如权利要求99-104中任一项所述的方法,其中Q为-SO3H。
106.如权利要求99-104中任一项所述的方法,其中Q为H。
107.如权利要求99-106中任一项所述的方法,其中R3与R4均为H;并且n为从1至6的整数。
110.如权利要求99-109中任一项所述的方法,其中CBA为抗体或其抗原结合片段,所述抗体或其抗原结合片段(a)结合人CD123/IL3-Rα抗原的氨基酸101至346内的表位,并且(b)抑制抗原阳性TF-1细胞中的IL3依赖性增殖。
111.如权利要求110所述的方法,其中所述抗体或其抗原结合片段包含:
a)免疫球蛋白重链可变区,所述免疫球蛋白重链可变区包含具有SEQ ID NO:4中所示的氨基酸序列的CDR1、具有SEQ ID NO:5中所示的氨基酸序列的CDR2以及具有SEQ ID NO:6中所示的氨基酸序列的CDR3;以及
b)免疫球蛋白轻链可变区,所述免疫球蛋白轻链可变区包含具有SEQ ID NO:1中所示的氨基酸序列的CDR1、具有SEQ ID NO:2中所示的氨基酸序列的CDR2以及具有SEQ ID NO:3中所示的氨基酸序列的CDR3。
112.如权利要求110所述的方法,其中所述抗体或其抗原结合片段包含SEQ ID NO:7的VH序列以及SEQ ID NO:9的VL序列。
113.如权利要求110所述的方法,其中所述抗体包含:
a)免疫球蛋白重链,所述免疫球蛋白重链具有SEQ ID NO:8中所示的氨基酸序列;以及
b)免疫球蛋白轻链,所述免疫球蛋白轻链具有SEQ ID NO:10中所示的氨基酸序列。
114.一种制备免疫结合物的方法,所述免疫结合物由下式表示:
其中:
CBA为抗体或其抗原结合片段;
WL为从1至20的整数;并且
CyLys1由下式表示:
或其药学上可接受的盐,其中:
Rx独立地为(C1-C6)烷基;
W'为-NRe;
Re为-(CH2-CH2-O)n1-Rk;
n1为从2至6的整数;
Rk为-H或-Me;
Zs选自以下诸式中的任一者:
或其药学上可接受的盐,其中q为从1至5的整数,所述方法包括以下步骤:
(a)使由下式表示的细胞毒性剂:
或其药学上可接受的盐与选自以下的双功能交联剂:
反应以形成细胞毒性剂-接头化合物,其中X为卤素;JD为-SH、-SSRd或-SC(=O)Rg;Rd为苯基、硝基苯基、二硝基苯基、羧基硝基苯基、吡啶基或硝基吡啶基;Rg为烷基;q为从1至5的整数;并且U为-H或SO3H;以及
(b)使所述CBA与所述细胞毒性剂-接头化合物在抗氧化剂存在下反应以形成所述免疫结合物。
115.如权利要求114所述的方法,其中所述细胞毒性剂-接头化合物在步骤(b)中与所述CBA反应之前未纯化。
116.如权利要求114或115所述的方法,其中所述抗氧化剂使所述免疫结合物中的甲硫氨酸氧化的量减少。
117.如权利要求116所述的方法,其中所述抗氧化剂为N-乙酰基甲硫氨酸甲酯。
118.如权利要求114-117中任一项所述的方法,其中Rx独立地为-(CH2)p-(CRfRg)-,其中Rf和Rg各自独立地为-H或(C1-C4)烷基;并且p为0、1、2或3。
119.如权利要求118所述的方法,其中Rf与Rg相同或不同,并且选自-H和-Me。
121.如权利要求114-120中任一项所述的方法,其中所述抗体为抗CD33抗体,所述抗CD33抗体包含具有SEQ ID NO:18中所示的氨基酸序列的免疫球蛋白重链以及具有SEQ IDNO:20中所示的氨基酸序列的免疫球蛋白轻链。
123.如权利要求99-122中任一项所述的方法,其中Y为-SO3H或者其钠盐或钾盐。
124.如权利要求99-123中任一项所述的方法,其中所述方法还包括将所述免疫结合物纯化至配制缓冲液中以获得包含所述免疫结合物和0.1mM至10mM甲硫氨酸的药物组合物。
125.如权利要求124所述的方法,其中所述药物组合物包含0.5mM至5mM甲硫氨酸。
126.如权利要求124所述的方法,其中所述药物组合物包含1mM至4mM甲硫氨酸。
127.如权利要求124所述的方法,其中所述药物组合物包含3mM甲硫氨酸。
128.如权利要求124-127中任一项所述的方法,其中所述药物组合物还包含亚硫酸氢钠。
129.如权利要求128所述的方法,其中所述药物组合物还包含10μM至100μM、20μM至90μM或30μM至80μM亚硫酸氢钠。
130.如权利要求129所述的方法,其中所述药物组合物还包含40μM至60μM亚硫酸氢钠。
131.如权利要求129所述的方法,其中所述药物组合物还包含50μM亚硫酸氢钠。
133.如权利要求131所述的方法,其中所述抗氧化剂使所述免疫结合物中的甲硫氨酸氧化的量减少。
134.如权利要求131所述的方法,其中所述抗氧化剂为N-乙酰基甲硫氨酸。
135.如权利要求131-134中任一项所述的方法,其中所述方法还包括将所述免疫结合物纯化至配制缓冲液中以获得包含所述免疫结合物和1mM至4mM甲硫氨酸的药物组合物。
136.如权利要求135所述的方法,所述药物组合物包含3mM甲硫氨酸。
137.如权利要求135或136所述的方法,其中所述药物组合物还包含10μM至100μM、20μM至90μM或30μM至80μM亚硫酸氢钠。
138.如权利要求137所述的方法,其中所述药物组合物还包含40μM至60μM亚硫酸氢钠。
139.如权利要求138所述的方法,其中所述药物组合物还包含50μM亚硫酸氢钠。
140.如权利要求135所述的方法,其中所述药物组合物还包含10mM琥珀酸酯、50μM亚硫酸氢钠、7.2%(w/v)海藻糖以及0.01%(w/v)聚山梨糖醇酯20。
142.如权利要求141所述的方法,其中所述细胞毒性剂-接头化合物在步骤(b)中与所述CBA反应之前未纯化。
143.如权利要求141或142所述的方法,其中所述抗氧化剂使所述免疫结合物中的甲硫氨酸氧化的量减少。
144.如权利要求141或142所述的方法,其中所述抗氧化剂为N-乙酰基甲硫氨酸甲酯。
145.如权利要求141-144中任一项所述的方法,其中所述方法还包括将所述免疫结合物纯化至配制缓冲液中以获得包含所述免疫结合物和1mM至4mM甲硫氨酸的药物组合物。
146.如权利要求145所述的方法,所述药物组合物包含3mM甲硫氨酸。
147.如权利要求145或146所述的方法,其中所述药物组合物还包含10μM至100μM、20μM至90μM或30μM至80μM亚硫酸氢钠。
148.如权利要求147所述的方法,其中所述药物组合物还包含40μM至60μM亚硫酸氢钠。
149.如权利要求148所述的方法,其中所述药物组合物还包含50μM亚硫酸氢钠。
150.如权利要求145所述的方法,其中所述药物组合物还包含20mM组氨酸、50μM亚硫酸氢钠、7.2%(w/v)海藻糖、0.02%(w/v)聚山梨糖醇酯20。
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EP3990022A4 (en) * | 2019-06-26 | 2023-06-28 | Memorial Sloan Kettering Cancer Center | Anti-cd33 antibodies for treating cancer |
Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN102209554A (zh) * | 2008-09-10 | 2011-10-05 | 弗·哈夫曼-拉罗切有限公司 | 用于防止蛋白质氧化降解的组合物和方法 |
WO2017004026A8 (en) * | 2015-06-29 | 2017-03-02 | Immunogen, Inc. | Anti-cd123 antibodies and conjugates and derivatives thereof |
Family Cites Families (8)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5225539A (en) | 1986-03-27 | 1993-07-06 | Medical Research Council | Recombinant altered antibodies and methods of making altered antibodies |
US5639641A (en) | 1992-09-09 | 1997-06-17 | Immunogen Inc. | Resurfacing of rodent antibodies |
MXPA05004712A (es) | 2002-11-07 | 2005-11-23 | Immunogen Inc | Anticuerpos anti-cd33 y metodo para tratamiento de leucemia mieloide aguda utilizando los mismos. |
US20100030670A1 (en) * | 2008-08-04 | 2010-02-04 | Mastercard International, Inc. | Method of monitoring different debit card transactions associated with a single funding source |
JP2010241718A (ja) | 2009-04-03 | 2010-10-28 | Kyowa Hakko Kirin Co Ltd | 安定な抗体の水溶液製剤 |
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Patent Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN102209554A (zh) * | 2008-09-10 | 2011-10-05 | 弗·哈夫曼-拉罗切有限公司 | 用于防止蛋白质氧化降解的组合物和方法 |
WO2017004026A8 (en) * | 2015-06-29 | 2017-03-02 | Immunogen, Inc. | Anti-cd123 antibodies and conjugates and derivatives thereof |
Non-Patent Citations (1)
Title |
---|
KRYSTAL W M , WALKER R , FISHKIN N , ET AL.: "IMGN779, a CD33-Targeted Antibody-Drug Conjugate (ADC) with a Novel DNA-Alkylating Effector Molecule, Induces DNA Damage, Cell Cycle Arrest, and Apoptosis in AML Cells", 《BLOOD》 * |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
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