JP2020534326A - イムノコンジュゲートにおけるメチオニン酸化を防止する方法 - Google Patents
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Abstract
Description
本出願は、米国特許法第119(e)条の下、2017年9月22日出願の米国仮出願第62/562,049号、2017年10月17日出願の米国仮出願第62/573,322号、及び2018年7月31日出願の米国仮出願第62/712,584号の優先権を主張する。上記の参照出願の各々の全内容は、参照により本明細書に組み込まれる。
WCは、1または2であり、
CyCysは、次式:
NとCとの間の二重線
R1は、−Hまたは(C1−C3)アルキルであり、
P1は、アミノ酸残基または2〜5個のアミノ酸残基を含有するペプチドであり、
Ra及びRbは、各出現において、独立して、−H、(C1−C3)アルキル、または荷電置換基もしくはイオン化基Qであり、
mは、1〜6の整数であり、
LCは、
R2は、−Hまたは(C1−C3)アルキルであり、
R3及びR4は、各出現において、独立して、−Hまたは(C1−C3)アルキルであり、
nは、1〜10の整数である。
CBAは、抗体またはその抗原結合断片であり、
WLは、1〜20の整数であり、
CyLys1は、次式:
NとCとの間の二重線
Rxは、独立して、(C1−C6)アルキルであり、
W’は、−NReであり、
Reは、−(CH2−CH2−O)n1−Rkであり、
n1は、2〜6の整数であり、
Rkは、−Hまたは−Meであり、
Zsは、次式:
またはその薬学的に許容される塩であり、式中、qは、1〜5の整数である。
Yは、−SO3Hまたはそのナトリウム塩であり、
WCは、2であり、
CBAは、a)配列番号8に記載のアミノ酸配列を有する免疫グロブリン重鎖と、b)配列番号10に記載のアミノ酸配列を有する免疫グロブリン軽鎖と、を含む、抗CD123抗体である。
Yは、−SO3Hまたはそのナトリウム塩であり、
WLは、1〜10の整数であり、
CBAは、配列番号18に記載のアミノ酸配列を有する免疫グロブリン重鎖と、配列番号20に記載のアミノ酸配列を有する免疫グロブリン軽鎖と、を含む、抗CD33抗体である。
CBAは、抗体またはその抗原結合断片であり、
WCは、1または2であり、
CyCysは、次式:
NとCとの間の二重線
R1は、−Hまたは(C1−C3)アルキルであり、
P1は、アミノ酸残基または2〜5個のアミノ酸残基を含有するペプチドであり、
Ra及びRbは、各出現において、独立して、−H、(C1−C3)アルキル、または荷電置換基もしくはイオン化基Qであり、
mは、1〜6の整数であり、
LCは、
R2は、−Hまたは(C1−C3)アルキルであり、
R3及びR4は、各出現において、独立して、−Hまたは(C1−C3)アルキルであり、
nは、1〜10の整数であり、
LC’は、
CBAは、抗体またはその抗原結合断片であり、
WLは、1〜20の整数であり、
CyLys1は、次式:
NとCとの間の二重線
Rxは、独立して、(C1−C6)アルキルであり、
W’は、−NReであり、
Reは、−(CH2−CH2−O)n1−Rkであり、
n1は、2〜6の整数であり、
Rkは、−Hまたは−Meであり、
Zsは、次式:
またはその薬学的に許容される塩であり、式中、qは、1〜5の整数である)によって表されるイムノコンジュゲートを調製する方法であって、
(a)次式:
細胞毒性薬物−リンカー化合物を形成するステップであって、式中、Xは、ハロゲン、JD−SH、−SSRd、または−SC(=O)Rgであり、Rdは、フェニル、ニトロフェニル、ジニトロフェニル、カルボキシニトロフェニル、ピリジル、またはニトロピリジルであり、Rgは、アルキルであり、qは、1〜5の整数であり、Uは、−HまたはSO3Hである、該ステップと、
(b)CBAを、抗酸化剤の存在下で、細胞毒性薬物−リンカー化合物と反応させて、イムノコンジュゲートを形成するステップと、を含む、該方法である。
Yは、−SO3Hまたはそのナトリウム塩であり、
WCは、2であり、
CBAは、a)配列番号8に記載のアミノ酸配列を有する免疫グロブリン重鎖と、b)配列番号10に記載のアミノ酸配列を有する免疫グロブリン軽鎖と、を含む、抗CD123抗体である。
(a)次式:
(b)CBAを、抗酸化剤の存在下で、細胞毒性薬物−リンカー化合物と反応させて、イムノコンジュゲートを形成するステップと、を含み、式中、
Yは、−SO3Hであり、
WLは、1〜10の整数であり、
CBAは、配列番号18に記載のアミノ酸配列を有する免疫グロブリン重鎖と、配列番号20に記載のアミノ酸配列を有する免疫グロブリン軽鎖と、を含む、抗CD33抗体である。
本発明の理解を容易にするために、いくつかの用語及び語句を以下に定義する。
本明細書で使用される、抗体、細胞毒性化合物、及びそれらのイムノコンジュゲートに使用される命名法は一般に、以下の意味を採用する。
第1の態様では、本発明は、本明細書に記載されるイムノコンジュゲート(例えば、以下に記載される第1〜第26の具体的な実施形態のイムノコンジュゲート)と、0.1mM〜20mMのメチオニンと、を含む医薬組成物を提供する。驚くべきことに、かなりの量のメチオニン酸化が本発明のイムノコンジュゲートの調製及び/または保管中に生じることが分かっている。特に、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、15、24、48、72時間以上にわたってなど、長期間にわたる露光が、イムノコンジュゲートにおける大量のメチオニン酸化をもたらす。同等の条件下で、対応するネイキッド抗体に関しては、かなりの量のメチオニン酸化は、露光及び/または保管時に観察されない。本明細書に記載されるイムノコンジュゲートを含む本発明の医薬組成物におけるメチオニンの存在は、特に露光時に、メチオニンを含まない医薬組成物と比較して、イムノコンジュゲートにおけるメチオニン酸化の量を低減する。
Yは、−SO3Hまたはそのナトリウム塩であり、
WCは、2であり、
CBAは、a)配列番号8に記載のアミノ酸配列を有する免疫グロブリン重鎖と、b)配列番号10に記載のアミノ酸配列を有する免疫グロブリン軽鎖と、を含む、抗CD123抗体である。
Yは、−SO3Hまたはそのナトリウム塩であり、
WLは、1〜10の整数であり、
CBAは、配列番号18に記載のアミノ酸配列を有する免疫グロブリン重鎖と、配列番号20に記載のアミノ酸配列を有する免疫グロブリン軽鎖と、を含む、抗CD33抗体である。
第2の態様では、本発明は、イムノコンジュゲートを、0.1mM〜20mMのメチオニンと混合して、イムノコンジュゲート及びメチオニンを含む医薬組成物を得ることを含む、本明細書に記載されるイムノコンジュゲート(例えば、式(IA)、(IB)、もしくは(IC)のイムノコンジュゲート、または以下に記載される第1〜第26の具体的な実施形態のイムノコンジュゲート)におけるメチオニン酸化の量を低減する方法を提供する。
Yは、−SO3Hまたはそのナトリウム塩であり、
WCは、2であり、
CBAは、a)配列番号8に記載のアミノ酸配列を有する免疫グロブリン重鎖と、b)配列番号10に記載のアミノ酸配列を有する免疫グロブリン軽鎖と、を含む、抗CD123抗体である。
Yは、−SO3Hまたはそのナトリウム塩であり、
WLは、1〜10の整数であり、
CBAは、配列番号18に記載のアミノ酸配列を有する免疫グロブリン重鎖と、配列番号20に記載のアミノ酸配列を有する免疫グロブリン軽鎖と、を含む、抗CD33抗体である。
第3の態様では、本発明は、CBAを、抗酸化剤の存在下で、細胞毒性薬物または細胞毒性薬物−リンカー化合物と反応させることを含む、本発明のイムノコンジュゲートを調製する方法を提供する。
(a)次式:
細胞毒性薬物−リンカー化合物を形成するステップであって、式中、Xは、ハロゲン、JD−SH、−SSRd、または−SC(=O)Rgであり、Rdは、フェニル、ニトロフェニル、ジニトロフェニル、カルボキシニトロフェニル、ピリジル、またはニトロピリジルであり、Rgは、アルキルであり、qは、1〜5の整数であり、Uは、−HまたはSO3Hである、ステップと、
(b)CBAを、抗酸化剤の存在下で、細胞毒性薬物−リンカー化合物と反応させて、イムノコンジュゲートを形成するステップと、を含み、残りの変数は、式(IB)または第14〜第19の具体的な実施形態に関して上述される通りである。
Yは、−SO3Hまたはそのナトリウム塩であり、
WCは、2であり、
CBAは、a)配列番号8の免疫グロブリン重鎖完全配列と、b)配列番号10の免疫グロブリン軽鎖完全配列と、を含む、抗CD123抗体である。
(a)次式:
(b)CBAを、抗酸化剤の存在下で、細胞毒性薬物−リンカー化合物と反応させて、イムノコンジュゲートを形成するステップと、を含み、式中、
Yは、−SO3Hであり、
WLは、1〜10の整数であり、
CBAは、配列番号18に記載のアミノ酸配列を有する免疫グロブリン重鎖と、配列番号20に記載のアミノ酸配列を有する免疫グロブリン軽鎖と、を含む、抗CD33抗体である。
Yは、−SO3Hであり、
WLは、1〜10の整数であり、
CBAは、抗体またはその抗原結合断片である。
本発明のイムノコンジュゲートの細胞結合剤は、任意の種類の現在知られているもの、または知られるようになるものであり得、ペプチド及び非ペプチドを含む。一般に、これらは、抗体(ポリクローナル抗体及びモノクローナル抗体、特にモノクローナル抗体など)、リンホカイン、ホルモン、成長因子、ビタミン(その細胞表面受容体に結合することができる葉酸など、例えば、葉酸受容体)、栄養輸送分子(トランスフェリンなど)、または任意の他の細胞結合分子もしくは物質であり得る。
本発明のイムノコンジュゲートは、本明細書に記載される細胞毒性薬物の1つ以上の分子と共有結合した、本明細書に記載される細胞結合剤(例えば、抗体またはその抗原結合断片)を含む。
WCは、1または2であり、
CyCysは、次式:
NとCとの間の二重線
R1は、−Hまたは(C1−C3)アルキルであり、
P1は、アミノ酸残基または2〜5個のアミノ酸残基を含有するペプチドであり、
Ra及びRbは、各出現において、独立して、−H、(C1−C3)アルキル、または荷電置換基もしくはイオン化基Qであり、
mは、1〜6の整数であり、
LCは、
R2は、−Hまたは(C1−C3)アルキルであり、
R3及びR4は、各出現において、独立して、−Hまたは(C1−C3)アルキルであり、
nは、1〜10の整数である。
a)配列番号4に記載のアミノ酸配列を有するCDR1、配列番号5に記載のアミノ酸配列を有するCDR2、及び配列番号6に記載のアミノ酸配列を有するCDR3を含む免疫グロブリン重鎖可変領域と、
b)配列番号1に記載のアミノ酸配列を有するCDR1、配列番号2に記載のアミノ酸配列を有するCDR2、及び配列番号3に記載のアミノ酸配列を有するCDR3を含む免疫グロブリン軽鎖可変領域と、を含む抗CD123抗体またはその抗原結合断片である。
CBAは、抗体またはその抗原結合断片であり、
WLは、1〜20の整数であり、
CyLys1は、次式:
NとCとの間の二重線
Rxは、独立して、(C1−C6)アルキルであり、
W’は、−NReであり、
Reは、−(CH2−CH2−O)n1−Rkであり、
n1は、2〜6の整数であり、
Rkは、−Hまたは−Meであり、
Zsは、次式:
式中、
qは、1〜5の整数であり、
M+は、−H+またはカチオンである。
CBAは、抗体またはその抗原結合断片であり、式中、CBAは、CBA上に位置する1つ以上のリジン残基のε−アミノ基を介してCyLys1に連結され、
WLは、1〜20の整数であり、
CyLys1は、次式:
NとCとの間の二重線
R1は、−Hまたは(C1−C3)アルキルであり、
P1は、アミノ酸残基または2〜5個のアミノ酸残基を含有するペプチドであり、
Ra及びRbは、各出現において、独立して、−H、(C1−C3)アルキル、または荷電置換基もしくはイオン化基Qであり、
mは、1〜6の整数である。
本明細書に記載される医薬組成物は、局所または全身治療のいずれかのために任意の数の方法で投与され得る。投与は、経皮パッチ、軟膏、ローション、クリーム、ゲル、液滴、坐剤、スプレー、液体、及び粉末などの局所(膣及び直腸送達を含む粘膜になど);肺(例えば、ネブライザーによるものを含む、粉末もしくはエアロゾルの吸入または吹送により;気管内、鼻腔内、表皮、及び経皮);経口;または静脈内、動脈内、皮下、腹腔内、もしくは筋肉内注射または注入を含む非経口;あるいは頭蓋内(例えば、くも膜下腔内または脳室内)投与であり得る。いくつかの特定の実施形態では、投与は静脈内である。本明細書に記載される医薬組成物は、インビトロまたはエクスビボでも使用され得る。
還元状態で2つの操作されたシステイン残基(重鎖CH3領域のC442位置で)を保有するG4723A抗体は、既知の方法による鎖間ジスルフィド結合の完全還元及び再酸化により調製された。50mMのリン酸カリウム、50mMの塩化ナトリウムpH6.0中のこの中間体の溶液に、10モル当量のN−アセチルメチオニン、N,N−ジメチルアセトアミド(DMA)、プロピレングリコール、及び10モル当量のsDGN549−Cを添加して、50mMのリン酸カリウム、50mMの塩化ナトリウムpH6.0中2%v/vのDMA及び38%v/vのプロピレングリコールの最終溶媒組成物の反応混合物を得た。25℃で一晩、反応を進行させた。
表1.反応におけるIMGN632コンジュゲーション+/− N−アセチルメチオニン及び製剤における+/−メチオニン
IMGN632試料において観察された高レベルのメチオニン酸化の原因をさらに検証し、メチオニン酸化レベルを低減するための方法を決定するために、3つの実験を行った:1)凍解及び安定性研究、2)メチオニンスパイク研究、ならびに3)白色光実験研究。
表2.バイアルの種類及び窒素オーバーレイ
表5.メチオニンスパイク及び抗体対照
表6.濃度(mg/mL)及びDAR結果
UV検出による2つの操作されたシステイン残基(重鎖CH3領域の位置442)を保有するG4723A抗体のメチオニン酸化を監視するための分析方法を開発した。質量分析検出法によるプラットホームペプチドマッピングの条件を最適化して、質量分析検出ステップをUV検出に置き換えた。図5A及び5Bに見られるように、酸化及び未変性トリプシンペプチドは、原理上、質量分析ならびにUV検出法を使用して特定することができ、したがって、プラットホーム方法の最適化は、メチオニン酸化を監視するためのUV検出の互換的な使用を可能にするはずである。プラットホーム方法の最適化条件は、次のステップからなる:
●70℃で10〜15分間、4.5MのグアニジンHCl、1.2Mのトリス、10mMのEDTA、7mMのDTT、pH7.8を使用する、試料変性
●DTTクエンチすることなく、室温の暗所で45分間、7μLの1Mのインドール−3−酢酸(IAA)を使用する、試料アルキル化
●最大反応体積(507μL)を充填し、400μLで洗浄し、50MMのトリス、10mMの塩化カルシウム、5mMのメチオニン、pH8.0の300μLで溶出する、Illustra NAP−5精製カラムを用いた、緩衝液交換
●37℃で1時間、1:33のトリプシン:抗体比でのトリプシンの消化、TFAでの試料のクエンチ、及びHPLCバイアルへの移動
●UV検出によるUPLCでの試料分析
メチオニンを含むまたは含まないIMGN632及びIMGN779のイムノコンジュゲート試料を、経時的に室温で、約1000luxの白色光に曝露した。Met252でのメチオニン酸化のパーセンテージを経時的に測定した。次のイムノコンジュゲート試料の光安定性を試験した:
(1)メチオニンを含まないIMGN779:2mg/mlのIMGN779、20mMのヒスチジン、8.0%(w/v)のトレハロース二水和物(7.2%w/vのトレハロースとも称される)、0.02%(w/v)のポリソルベート20、及び50μMの亜硫酸水素ナトリウム、pH6.1
(2)メチオニンを含むIMGN779:2mg/mlのIMGN779、20mMのヒスチジン、8.0%(w/v)のトレハロース二水和物(7.2%w/vのトレハロースとも称される)、0.02%(w/v)のポリソルベート20、50μMの亜硫酸水素ナトリウム、及び3mMのメチオニン、pH6.1。
(3)メチオニンを含まないIMGN632:2mg/mLのIMGN632、10mMのコハク酸、50μMの亜硫酸水素ナトリウム、8.0%(w/v)のトレハロース二水和物(7.2%(w/v)のトレハロースとも称される)、及び0.01%(w/v)のポリソルベート20、pH4.2。
(4)メチオニンを含むIMGN632:2mg/mLのIMGN632、10mMのコハク酸、50μMの亜硫酸水素ナトリウム、8.0%(w/v)のトレハロース二水和物(7.2%(w/v)のトレハロースとも称される)0.01%(w/v)のポリソルベート20、及び3mMのメチオニン、pH4.2。
Claims (150)
- イムノコンジュゲートと、0.1mM〜20mMのメチオニンと、を含む医薬組成物であって、前記イムノコンジュゲートが、次式:
WCは、1または2であり、
CyCysは、次式:
NとCとの間の二重線
R1は、−Hまたは(C1−C3)アルキルであり、
P1は、アミノ酸残基または2〜5個のアミノ酸残基を含有するペプチドであり、
Ra及びRbは、各出現において、独立して、−H、(C1−C3)アルキル、または荷電置換基もしくはイオン化基Qであり、
mは、1〜6の整数であり、
LCは、
R2は、−Hまたは(C1−C3)アルキルであり、
R3及びR4は、各出現において、独立して、−Hまたは(C1−C3)アルキルであり、
nは、1〜10の整数である、前記医薬組成物。 - Ra及びRbが、両方ともHであり、R1が、HまたはMeである、請求項1に記載の医薬組成物。
- Pが、Gly−Gly−Gly、Ala−Val、Val−Ala、Val−Cit、Val−Lys、Phe−Lys、Lys−Lys、Ala−Lys、Phe−Cit、Leu−Cit、Ile−Cit、Trp、Cit、Phe−Ala、Phe−N9−トシル−Arg、Phe−N9−ニトロ−Arg、Phe−Phe−Lys、D−Phe−Phe−Lys、Gly−Phe−Lys、Leu−Ala−Leu、Ile−Ala−Leu、Val−Ala−Val、Ala−Leu−Ala−Leu(配列番号21)、β−Ala−Leu−Ala−Leu(配列番号22)、Gly−Phe−Leu−Gly(配列番号23)、Val−Arg、Arg−Val、Arg−Arg、Val−D−Cit、Val−D−Lys、Val−D−Arg、D−Val−Cit、D−Val−Lys、D−Val−Arg、D−Val−D−Cit、D−Val−D−Lys、D−Val−D−Arg、D−Arg−D−Arg、Ala−Ala、Ala−D−Ala、D−Ala−Ala、D−Ala−D−Ala、Ala−Met、及びMet−Alaから選択される、請求項1または2に記載の医薬組成物。
- Pが、Ala−Ala、Ala−D−Ala、D−Ala−Ala、またはD−Ala−D−Alaである、請求項3に記載の医薬組成物。
- Qが、−SO3Hである、請求項1〜4のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- Qが、Hである、請求項1〜4のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- R3及びR4が、両方ともHであり、nが、1〜6の整数である、請求項1〜6のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- −LC−が、次式:
- 前記イムノコンジュゲートが、次式:
- CBAが、(a)ヒトCD123/IL3−Rα抗原のアミノ酸101〜346内のエピトープに結合し、(b)抗原陽性TF−1細胞におけるIL3依存増殖を阻害する抗体またはその抗原結合断片である、請求項1〜9のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- 前記抗体またはその抗原結合断片が、
a)配列番号4に記載のアミノ酸配列を有するCDR1、配列番号5に記載のアミノ酸配列を有するCDR2、及び配列番号6に記載のアミノ酸配列を有するCDR3を含む免疫グロブリン重鎖可変領域と、
b)配列番号1に記載のアミノ酸配列を有するCDR1、配列番号2に記載のアミノ酸配列を有するCDR2、及び配列番号3に記載のアミノ酸配列を有するCDR3を含む免疫グロブリン軽鎖可変領域と、を含む、請求項10に記載の医薬組成物。 - 前記抗体またはその抗原結合断片が、配列番号7のVH配列と、配列番号9のVL配列と、を含む、請求項10に記載の医薬組成物。
- 前記抗体が、
a)配列番号8に記載のアミノ酸配列を有する免疫グロブリン重鎖と、
b)配列番号10に記載のアミノ酸配列を有する免疫グロブリン軽鎖と、を含む、請求項10に記載の医薬組成物。 - イムノコンジュゲートと、0.1mM〜20mMのメチオニンと、を含む医薬組成物であって、前記イムノコンジュゲートが、次式:
CBAは、抗体またはその抗原結合断片であり、
WLは、1〜20の整数であり、
CyLys1は、次式:
NとCとの間の二重線
Rxは、独立して、(C1−C6)アルキルであり、
W’は、−NReであり、
Reは、−(CH2−CH2−O)n1−Rkであり、
n1は、2〜6の整数であり、
Rkは、−Hまたは−Meであり、
Zsは、次式:
またはその薬学的に許容される塩であり、式中、qは、1〜5の整数である、前記医薬組成物。 - Rxが、独立して、−(CH2)p−(CRfRg)−であり、式中、Rf及びRgは各々、独立して、−Hまたは(C1−C4)アルキルであり、pは、0、1、2、または3である、請求項14に記載の医薬組成物。
- Rf及びRgが、同一であるか、または異なり、かつ−H及び−Meから選択される、請求項15に記載の医薬組成物。
- 前記イムノコンジュゲートが、
- 前記イムノコンジュゲートが、次式:
- 前記抗体が、配列番号18に記載のアミノ酸配列を有する免疫グロブリン重鎖と、配列番号20に記載のアミノ酸配列を有する免疫グロブリン軽鎖と、を含む、抗CD33抗体である、請求項14〜18のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- NとCとの間の二重線
- Yが、−SO3H、またはそのナトリウム塩もしくはカリウム塩である、請求項1〜20のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- 前記医薬組成物が、0.1mM〜10mMのメチオニンを含む、請求項1〜21のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- 前記医薬組成物が、0.5mM〜5mMのメチオニンを含む、請求項22に記載の医薬組成物。
- 前記医薬組成物が、1.0mM〜4.0mMのメチオニンを含む、請求項22に記載の医薬組成物。
- 前記医薬組成物が、3.0mMのメチオニンを含む、請求項24に記載の医薬組成物。
- 前記医薬組成物が室温で6時間以上露光される場合、前記イムノコンジュゲートが、40%未満、35%未満、30%、25%未満、20%未満、または15%未満のメチオニン酸化を有する、請求項1〜25のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- 前記医薬組成物が、前記医薬組成物を露光から保護する容器に入っている、請求項1〜26のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- 前記医薬組成物が、1mg/mL〜10mg/mLの前記イムノコンジュゲートを含む、請求項1〜27のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- 前記医薬組成物が、1mg/mL〜5mg/mLの前記イムノコンジュゲートを含む、請求項1〜27のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- 亜硫酸水素ナトリウムをさらに含む、請求項1〜29のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- 前記医薬組成物が、10μM〜100μM、20μM〜90μM、または30μM〜80μMの亜硫酸水素ナトリウムをさらに含む、請求項30に記載の医薬組成物。
- 前記医薬組成物が、40μM〜60μMの亜硫酸水素ナトリウムをさらに含む、請求項30に記載の医薬組成物。
- 前記医薬組成物が、50μMの亜硫酸水素ナトリウムをさらに含む、請求項30に記載の医薬組成物。
- 1mM〜4mMのメチオニンと、次式:
Yは、−SO3Hまたはそのナトリウム塩であり、
WCは、2であり、
CBAは、a)配列番号8に記載のアミノ酸配列を有する免疫グロブリン重鎖と、b)配列番号10に記載のアミノ酸配列を有する免疫グロブリン軽鎖と、を含む、抗CD123抗体である、前記医薬組成物。 - 前記医薬組成物が、3mMのメチオニンを含む、請求項34に記載の医薬組成物。
- 前記医薬組成物が室温で6時間露光される場合、前記イムノコンジュゲートが、15%未満のメチオニン酸化を有する、請求項34または35に記載の医薬組成物。
- 前記医薬組成物が、前記医薬組成物を露光から保護する容器に入っている、請求項34〜36のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- 前記医薬組成物が、1mg/mL〜5mg/mLの前記イムノコンジュゲートを含む、請求項34〜37のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- 前記医薬組成物が、1mg/mL〜3mg/mLの前記イムノコンジュゲートを含む、請求項38に記載の医薬組成物。
- 前記医薬組成物が、1.5mg/mL〜2.5mg/mLの前記イムノコンジュゲートを含む、請求項38に記載の医薬組成物。
- 前記医薬組成物が、2mg/mLの前記イムノコンジュゲートを含む、請求項38に記載の医薬組成物。
- 亜硫酸水素ナトリウムをさらに含む、請求項34〜41のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- 前記医薬組成物が、10μM〜100μM、20μM〜90μM、または30μM〜80μMの亜硫酸水素ナトリウムをさらに含む、請求項42に記載の医薬組成物。
- 前記医薬組成物が、40μM〜60μMの亜硫酸水素ナトリウムをさらに含む、請求項43に記載の医薬組成物。
- 前記医薬組成物が、50μMの亜硫酸水素ナトリウムをさらに含む、請求項43に記載の医薬組成物。
- 前記医薬組成物が、トレハロース、ポリソルベート20、及びコハク酸をさらに含む、請求項34〜45のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- 前記医薬組成物が、10mMのコハク酸、50μMの亜硫酸水素ナトリウム、7.2%(w/v)のトレハロース、及び0.01%(w/v)のポリソルベート20をさらに含む、請求項34〜41のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- 前記医薬組成物が、4〜4.5のpHを有する、請求項34〜47のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- 前記医薬組成物が、4.2のpHを有する、請求項48に記載の医薬組成物。
- 1mM〜4mMのメチオニンと、次式:
Yは、−SO3Hまたはそのナトリウム塩であり、
WLは、1〜10の整数であり、
CBAは、配列番号18に記載のアミノ酸配列を有する免疫グロブリン重鎖と、配列番号20に記載のアミノ酸配列を有する免疫グロブリン軽鎖と、を含む、抗CD33抗体である、前記医薬組成物。 - 前記医薬組成物が、3mMのメチオニンを含む、請求項50に記載の医薬組成物。
- 前記医薬組成物が室温で6時間露光される場合、前記イムノコンジュゲートが、15%未満のメチオニン酸化を有する、請求項50または51に記載の医薬組成物。
- 前記医薬組成物が、前記医薬組成物を露光から保護する容器に入っている、請求項50〜52のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- 前記医薬組成物が、1mg/mL〜5mg/mLの前記イムノコンジュゲートを含む、請求項50〜53のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- 前記医薬組成物が、1mg/mL〜3mg/mLの前記イムノコンジュゲートを含む、請求項54に記載の医薬組成物。
- 前記医薬組成物が、1.5mg/mL〜2.5mg/mLの前記イムノコンジュゲートを含む、請求項55に記載の医薬組成物。
- 前記医薬組成物が、2mg/mLの前記イムノコンジュゲートを含む、請求項56に記載の医薬組成物。
- 亜硫酸水素ナトリウムをさらに含む、請求項50〜57のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- 前記医薬組成物が、10μM〜100μM、20μM〜90μM、または30μM〜80μMの亜硫酸水素ナトリウムをさらに含む、請求項58に記載の医薬組成物。
- 前記医薬組成物が、40μM〜60μMの亜硫酸水素ナトリウムをさらに含む、請求項59に記載の医薬組成物。
- 前記医薬組成物が、50μMの亜硫酸水素ナトリウムをさらに含む、請求項59に記載の医薬組成物。
- 前記医薬組成物が、ヒスチジン、トレハロース、及びポリソルベート20をさらに含む、請求項50〜61のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- 前記医薬組成物が、20mMのヒスチジン、50μMの亜硫酸水素ナトリウム、7.2%(w/v)のトレハロース、0.02%(w/v)のポリソルベート20をさらに含む、請求項50〜57のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- 前記医薬組成物が、5.5〜6.5のpHを有する、請求項50〜63のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- 前記医薬組成物が、6.1のpHを有する、請求項64に記載の医薬組成物。
- イムノコンジュゲートにおけるメチオニン酸化の量を低減する方法であって、前記イムノコンジュゲートを0.1mM〜20mMのメチオニンと混合して、前記イムノコンジュゲートと、メチオニンと、を含む医薬組成物を得ることを含み、前記イムノコンジュゲートが、次式:
WCは、1または2であり、
CyCysは、次式:
NとCとの間の二重線
R1は、−Hまたは(C1−C3)アルキルであり、
P1は、アミノ酸残基または2〜5個のアミノ酸残基を含有するペプチドであり、
Ra及びRbは、各出現において、独立して、−H、(C1−C3)アルキル、または荷電置換基もしくはイオン化基Qであり、
mは、1〜6の整数であり、
LCは、
R2は、−Hまたは(C1−C3)アルキルであり、
R3及びR4は、各出現において、独立して、−Hまたは(C1−C3)アルキルであり、
nは、1〜10の整数である、前記方法。 - Ra及びRbが、両方ともHであり、R1が、HまたはMeである、請求項66に記載の方法。
- Pが、Gly−Gly−Gly、Ala−Val、Val−Ala、Val−Cit、Val−Lys、Phe−Lys、Lys−Lys、Ala−Lys、Phe−Cit、Leu−Cit、Ile−Cit、Trp、Cit、Phe−Ala、Phe−N9−トシル−Arg、Phe−N9−ニトロ−Arg、Phe−Phe−Lys、D−Phe−Phe−Lys、Gly−Phe−Lys、Leu−Ala−Leu、Ile−Ala−Leu、Val−Ala−Val、Ala−Leu−Ala−Leu(配列番号21)、β−Ala−Leu−Ala−Leu(配列番号22)、Gly−Phe−Leu−Gly(配列番号23)、Val−Arg、Arg−Val、Arg−Arg、Val−D−Cit、Val−D−Lys、Val−D−Arg、D−Val−Cit、D−Val−Lys、D−Val−Arg、D−Val−D−Cit、D−Val−D−Lys、D−Val−D−Arg、D−Arg−D−Arg、Ala−Ala、Ala−D−Ala、D−Ala−Ala、D−Ala−D−Ala、Ala−Met、及びMet−Alaから選択される、請求項66または67に記載の方法。
- Pが、Ala−Ala、Ala−D−Ala、D−Ala−Ala、またはD−Ala−D−Alaである、請求項68に記載の方法。
- Qが、−SO3Hである、請求項66〜69のいずれか1項に記載の方法。
- Qが、Hである、請求項66〜69のいずれか1項に記載の方法。
- R3及びR4が、両方ともHであり、nが、1〜6の整数である、請求項66〜71のいずれか1項に記載の方法。
- −LC−が、次式:
- 前記イムノコンジュゲートが、次式:
- CBAが、(a)ヒトCD123/IL3−Rα抗原のアミノ酸101〜346内のエピトープに結合し、(b)抗原陽性TF−1細胞におけるIL3依存増殖を阻害する抗体またはその抗原結合断片である、請求項66〜74のいずれか1項に記載の方法。
- 前記抗体またはその抗原結合断片が、
a)配列番号4に記載のアミノ酸配列を有するCDR1、配列番号5に記載のアミノ酸配列を有するCDR2、及び配列番号6に記載のアミノ酸配列を有するCDR3を含む免疫グロブリン重鎖可変領域と、
b)配列番号1に記載のアミノ酸配列を有するCDR1、配列番号2に記載のアミノ酸配列を有するCDR2、及び配列番号3に記載のアミノ酸配列を有するCDR3を含む免疫グロブリン軽鎖可変領域と、を含む、請求項75に記載の方法。 - 前記抗体またはその抗原結合断片が、配列番号7のVH配列と、配列番号9のVL配列と、を含む、請求項75に記載の方法。
- 前記抗体が、
a)配列番号8に記載のアミノ酸配列を有する免疫グロブリン重鎖と、
b)配列番号10に記載のアミノ酸配列を有する免疫グロブリン軽鎖と、を含む、請求項75に記載の方法。 - イムノコンジュゲートにおけるメチオニン酸化の量を低減する方法であって、前記イムノコンジュゲートを0.1mM〜20mMのメチオニンと混合して、前記イムノコンジュゲートと、メチオニンと、を含む医薬組成物を得ることを含み、前記イムノコンジュゲートが、次式:
CBAは、抗体またはその抗原結合断片であり、
WLは、1〜20の整数であり、
CyLys1は、次式:
NとCとの間の二重線
Rxは、独立して、(C1−C6)アルキルであり、
W’は、−NReであり、
Reは、−(CH2−CH2−O)n1−Rkであり、
n1は、2〜6の整数であり、
Rkは、−Hまたは−Meであり、
Zsは、次式:
式中、
qは、1〜5の整数であり、
M+は、−H+またはカチオンである、前記方法。 - Rxが、独立して、−(CH2)p−(CRfRg)−であり、式中、Rf及びRgは各々、独立して、−Hまたは(C1−C4)アルキルであり、pは、0、1、2、または3である、請求項79に記載の方法。
- Rf及びRgが、同一であるか、または異なり、かつ−H及び−Meから選択される、請求項80に記載の方法。
- 前記イムノコンジュゲートが、
- 前記イムノコンジュゲートが、次式:
- 前記抗体が、配列番号18に記載のアミノ酸配列を有する免疫グロブリン重鎖と、配列番号20に記載のアミノ酸配列を有する免疫グロブリン軽鎖と、を含む、抗CD33抗体である、請求項79〜83のいずれか1項に記載の方法。
- NとCとの間の二重線
- Yが、−SO3H、またはそのナトリウム塩もしくはカリウム塩である、請求項66〜85のいずれか1項に記載の方法。
- 前記医薬組成物が、0.1mM〜10mMのメチオニンを含む、請求項66〜86のいずれか1項に記載の方法。
- 前記医薬組成物が、0.5〜5mMのメチオニンを含む、請求項87に記載の方法。
- 前記医薬組成物が、1.0〜4.0mMのメチオニンを含む、請求項87に記載の方法。
- 前記医薬組成物が、3.0mMのメチオニンを含む、請求項89に記載の方法。
- 前記医薬組成物が室温で6時間以上露光される場合、前記イムノコンジュゲートが、40%未満、35%未満、30%未満、25%未満、20%未満、または15%未満のメチオニン酸化を有する、請求項66〜90のいずれか1項に記載の方法。
- 前記医薬組成物が、前記医薬組成物を露光から保護する容器に入っている、請求項66〜91のいずれか1項に記載の方法。
- 前記医薬組成物が、1mg/mL〜10mg/mLの前記イムノコンジュゲートを含む、請求項66〜92のいずれか1項に記載の方法。
- 前記医薬組成物が、1mg/mL〜5mg/mLの前記イムノコンジュゲートを含む、請求項66〜92のいずれか1項に記載の方法。
- 亜硫酸水素ナトリウムをさらに含む、請求項66〜94のいずれか1項に記載の方法。
- 前記医薬組成物が、10μM〜100μM、20μM〜90μM、または30μM〜80μMの亜硫酸水素ナトリウムをさらに含む、請求項95に記載の方法。
- 前記医薬組成物が、40μM〜60μMの亜硫酸水素ナトリウムをさらに含む、請求項95に記載の方法。
- 前記医薬組成物が、50μMの亜硫酸水素ナトリウムをさらに含む、請求項95に記載の方法。
- 次式:
CBAは、抗体またはその抗原結合断片であり、
WCは、1または2であり、
CyCysは、次式:
NとCとの間の二重線
R1は、−Hまたは(C1−C3)アルキルであり、
P1は、アミノ酸残基または2〜5個のアミノ酸残基を含有するペプチドであり、
Ra及びRbは、各出現において、独立して、−H、(C1−C3)アルキル、または荷電置換基もしくはイオン化基Qであり、
mは、1〜6の整数であり、
LCは、
R2は、−Hまたは(C1−C3)アルキルであり、
R3及びR4は、各出現において、独立して、−Hまたは(C1−C3)アルキルであり、
nは、1〜10の整数であり、
LC’は、
- 前記抗酸化剤が、前記イムノコンジュゲートにおけるメチオニン酸化の量を低減する、請求項99に記載の方法。
- 前記抗酸化剤が、N−アセチルメチオニンである、請求項99に記載の方法。
- Ra及びRbが、両方ともHであり、R1が、HまたはMeである、請求項99〜101のいずれか1項に記載の方法。
- Pが、Gly−Gly−Gly、Ala−Val、Val−Ala、Val−Cit、Val−Lys、Phe−Lys、Lys−Lys、Ala−Lys、Phe−Cit、Leu−Cit、Ile−Cit、Trp、Cit、Phe−Ala、Phe−N9−トシル−Arg、Phe−N9−ニトロ−Arg、Phe−Phe−Lys、D−Phe−Phe−Lys、Gly−Phe−Lys、Leu−Ala−Leu、Ile−Ala−Leu、Val−Ala−Val、Ala−Leu−Ala−Leu(配列番号21)、β−Ala−Leu−Ala−Leu(配列番号22)、Gly−Phe−Leu−Gly(配列番号23)、Val−Arg、Arg−Val、Arg−Arg、Val−D−Cit、Val−D−Lys、Val−D−Arg、D−Val−Cit、D−Val−Lys、D−Val−Arg、D−Val−D−Cit、D−Val−D−Lys、D−Val−D−Arg、D−Arg−D−Arg、Ala−Ala、Ala−D−Ala、D−Ala−Ala、D−Ala−D−Ala、Ala−Met、及びMet−Alaから選択される、請求項99〜102のいずれか1項に記載の方法。
- Pが、Ala−Ala、Ala−D−Ala、D−Ala−Ala、またはD−Ala−D−Alaである、請求項103に記載の方法。
- Qが、−SO3Hである、請求項99〜104のいずれか1項に記載の方法。
- Qが、Hである、請求項99〜104のいずれか1項に記載の方法。
- R3及びR4が、両方ともHであり、nが、1〜6の整数である、請求項99〜106のいずれか1項に記載の方法。
- −LC−が、次式:
−LC’が、次式:
- 前記イムノコンジュゲートが、次式:
- CBAが、(a)ヒトCD123/IL3−Rα抗原のアミノ酸101〜346内のエピトープに結合し、(b)抗原陽性TF−1細胞におけるIL3依存増殖を阻害する抗体またはその抗原結合断片である、請求項99〜109のいずれか1項に記載の方法。
- 前記抗体またはその抗原結合断片が、
a)配列番号4に記載のアミノ酸配列を有するCDR1、配列番号5に記載のアミノ酸配列を有するCDR2、及び配列番号6に記載のアミノ酸配列を有するCDR3を含む免疫グロブリン重鎖可変領域と、
b)配列番号1に記載のアミノ酸配列を有するCDR1、配列番号2に記載のアミノ酸配列を有するCDR2、及び配列番号3に記載のアミノ酸配列を有するCDR3を含む免疫グロブリン軽鎖可変領域と、を含む、請求項110に記載の方法。 - 前記抗体またはその抗原結合断片が、配列番号7のVH配列と、配列番号9のVL配列と、を含む、請求項110に記載の方法。
- 前記抗体が、
a)配列番号8に記載のアミノ酸配列を有する免疫グロブリン重鎖と、
b)配列番号10に記載のアミノ酸配列を有する免疫グロブリン軽鎖と、を含む、請求項110に記載の方法。 - 次式:
CBAは、抗体またはその抗原結合断片であり、
WLは、1〜20の整数であり、
CyLys1は、次式:
NとCとの間の二重線
Rxは、独立して、(C1−C6)アルキルであり、
W’は、−NReであり、
Reは、−(CH2−CH2−O)n1−Rkであり、
n1は、2〜6の整数であり、
Rkは、−Hまたは−Meであり、
Zsは、次式:
またはその薬学的に許容される塩であり、式中、qは、1〜5の整数である)によって表されるイムノコンジュゲートを調製する方法であって、
(a)次式:
細胞毒性薬物−リンカー化合物を形成するステップであって、式中、Xは、ハロゲン、JD−SH、−SSRd、または−SC(=O)Rgであり、Rdは、フェニル、ニトロフェニル、ジニトロフェニル、カルボキシニトロフェニル、ピリジル、またはニトロピリジルであり、Rgは、アルキルであり、qは、1〜5の整数であり、Uは、−HまたはSO3Hである、前記ステップと、
(b)前記CBAを、抗酸化剤の存在下で、前記細胞毒性薬物−リンカー化合物と反応させて、前記イムノコンジュゲートを形成する前記ステップと、を含む前記方法。 - 前記細胞毒性薬物−リンカー化合物が、ステップ(b)で前記CBAと反応する前に精製されない、請求項114に記載の方法。
- 前記抗酸化剤が、前記イムノコンジュゲートにおけるメチオニン酸化の量を低減する、請求項114または115に記載の方法。
- 前記抗酸化剤が、N−アセチルメチオニンメチルエステルである、請求項116に記載の方法。
- Rxが、独立して、−(CH2)p−(CRfRg)−であり、式中、Rf及びRgは各々、独立して、−Hまたは(C1−C4)アルキルであり、pは、0、1、2、または3である、請求項114〜117のいずれか1項に記載の方法。
- Rf及びRgが、同一であるか、または異なり、かつ−H及び−Meから選択される、請求項118に記載の方法。
- 前記イムノコンジュゲートが、
- 前記抗体が、配列番号18に記載のアミノ酸配列を有する免疫グロブリン重鎖と、配列番号20に記載のアミノ酸配列を有する免疫グロブリン軽鎖と、を含む、抗CD33抗体である、請求項114〜120のいずれか1項に記載の方法。
- NとCとの間の二重線
- Yが、−SO3H、またはそのナトリウム塩もしくはカリウム塩である、請求項99〜122のいずれか1項に記載の方法。
- 前記方法が、前記イムノコンジュゲートを製剤緩衝液中に精製して、前記イムノコンジュゲートと、0.1mM〜10mMのメチオニンと、を含む医薬組成物を得ることをさらに含む、請求項99〜123のいずれか1項に記載の方法。
- 前記医薬組成物が、0.5mM〜5mMのメチオニンを含む、請求項124に記載の方法。
- 前記医薬組成物が、1mM〜4mMのメチオニンを含む、請求項124に記載の方法。
- 前記医薬組成物が、3mMのメチオニンを含む、請求項124に記載の方法。
- 前記医薬組成物が、亜硫酸水素ナトリウムをさらに含む、請求項124〜127のいずれか1項に記載の方法。
- 前記医薬組成物が、10μM〜100μM、20μM〜90μM、または30μM〜80μMの亜硫酸水素ナトリウムをさらに含む、請求項128に記載の方法。
- 前記医薬組成物が、40μM〜60μMの亜硫酸水素ナトリウムをさらに含む、請求項129に記載の方法。
- 前記医薬組成物が、50μMの亜硫酸水素ナトリウムをさらに含む、請求項129に記載の方法。
- 次式:
Yは、−SO3Hまたはそのナトリウム塩であり、
WCは、2であり、
CBAは、a)配列番号8に記載のアミノ酸配列を有する免疫グロブリン重鎖と、b)配列番号10に記載のアミノ酸配列を有する免疫グロブリン軽鎖と、を含む、抗CD123抗体である、前記方法。 - 前記抗酸化剤が、前記イムノコンジュゲートにおけるメチオニン酸化の量を低減する、請求項131に記載の方法。
- 前記抗酸化剤が、N−アセチルメチオニンである、請求項131に記載の方法。
- 前記方法が、前記イムノコンジュゲートを製剤緩衝液中に精製して、前記イムノコンジュゲートと、1mM〜4mMのメチオニンと、を含む医薬組成物を得ることをさらに含む、請求項131〜134のいずれか1項に記載の方法。
- 前記医薬組成物が、3mMのメチオニンを含む、請求項135に記載の方法。
- 前記医薬組成物が、10μM〜100μM、20μM〜90μM、または30μM〜80μMの亜硫酸水素ナトリウムをさらに含む、請求項135または136に記載の方法。
- 前記医薬組成物が、40μM〜60μMの亜硫酸水素ナトリウムをさらに含む、請求項137に記載の方法。
- 前記医薬組成物が、50μMの亜硫酸水素ナトリウムをさらに含む、請求項138に記載の方法。
- 前記医薬組成物が、10mMのコハク酸、50μMの亜硫酸水素ナトリウム、7.2%(w/v)のトレハロース、及び0.01%(w/v)のポリソルベート20をさらに含む、請求項135に記載の方法。
- 次式:
(a)次式:
(b)CBAを、抗酸化剤の存在下で、前記細胞毒性薬物−リンカー化合物と反応させて、前記イムノコンジュゲートを形成するステップと、を含み、式中、
Yは、−SO3Hであり、
WLは、1〜10の整数であり、
CBAは、配列番号18に記載のアミノ酸配列を有する免疫グロブリン重鎖と、配列番号20に記載のアミノ酸配列を有する免疫グロブリン軽鎖と、を含む、抗CD33抗体である、前記方法。 - 前記細胞毒性薬物−リンカー化合物が、ステップ(b)で前記CBAと反応する前に精製されない、請求項141に記載の方法。
- 前記抗酸化剤が、前記イムノコンジュゲートにおけるメチオニン酸化の量を低減する、請求項141または142に記載の方法。
- 前記抗酸化剤が、N−アセチルメチオニンメチルエステルである、請求項141または142に記載の方法。
- 前記方法が、前記イムノコンジュゲートを製剤緩衝液中に精製して、前記イムノコンジュゲートと、1mM〜4mMのメチオニンと、を含む医薬組成物を得ることをさらに含む、請求項141〜144のいずれか1項に記載の方法。
- 前記医薬組成物が、3mMのメチオニンを含む、請求項145に記載の方法。
- 前記医薬組成物が、10μM〜100μM、20μM〜90μM、または30μM〜80μMの亜硫酸水素ナトリウムをさらに含む、請求項145または146に記載の方法。
- 前記医薬組成物が、40μM〜60μMの亜硫酸水素ナトリウムをさらに含む、請求項147に記載の方法。
- 前記医薬組成物が、50μMの亜硫酸水素ナトリウムをさらに含む、請求項148に記載の方法。
- 前記医薬組成物が、20mMのヒスチジン、50μMの亜硫酸水素ナトリウム、7.2%(w/v)のトレハロース、0.02%(w/v)のポリソルベート20をさらに含む、請求項145に記載の方法。
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