JP2020534326A5

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Publication number: JP2020534326A5
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Filing date: 2018-09-21
Publication date: 2021-10-28
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Description

図６に示されるように、ＩＭＧＮ７７９製剤（３ｍＭのメチオニンを含まない）が室温で約１０００ｌｕｘの白色光に曝露されるとき、Ｍｅｔ２５２残基の酸化が７日間にわたって１８〜７４％に増加した。同等の条件下で、３ｍＭのメチオニンを含有するＩＭＧＮ７７９製剤に関して、メチオニン酸化の増加はほとんどまたは全く観察されなかった。同等の結果がＩＭＧＮ６３２イムノコンジュゲートに関して観察された。
［態様１］
イムノコンジュゲートと、０．１ｍＭ〜２０ｍＭのメチオニンと、を含む医薬組成物であって、前記イムノコンジュゲートが、次式：

（ＣＢＡは、抗体またはその抗原結合断片であり、
Ｗ_Ｃは、１または２であり、
Ｃｙ^Ｃｙｓは、次式：

によって表される）によって表されるか、またはその薬学的に許容される塩であり、式中、
ＮとＣとの間の二重線

は、単結合または二重結合を表すが、但し、二重結合である場合、Ｘは、不在であり、Ｙは、−Ｈまたは（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルであり、単結合である場合、Ｘは、−Ｈまたはアミン保護部分であり、Ｙは、−ＯＨまたは−ＳＯ_３Ｈであることを条件とし、
Ｒ_１は、−Ｈまたは（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキルであり、
Ｐ_１は、アミノ酸残基または２〜５個のアミノ酸残基を含有するペプチドであり、
Ｒ_ａ及びＲ_ｂは、各出現において、独立して、−Ｈ、（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキル、または荷電置換基もしくはイオン化基Ｑであり、
ｍは、１〜６の整数であり、
Ｌ_Ｃは、

によって表され、ｓ１は、ＣＢＡと共有結合する部位であり、ｓ２は、Ｃｙ^Ｃｙｓ上の−Ｃ（＝Ｏ）−基と共有結合する部位であり、
Ｒ_２は、−Ｈまたは（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキルであり、
Ｒ_３及びＲ_４は、各出現において、独立して、−Ｈまたは（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキルであり、
ｎは、１〜１０の整数である、前記医薬組成物。
［態様２］
Ｒ_ａ及びＲ_ｂが、両方ともＨであり、Ｒ_１が、ＨまたはＭｅである、態様１に記載の医薬組成物。
［態様３］
Ｐが、Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ、Ａｌａ−Ｖａｌ、Ｖａｌ−Ａｌａ、Ｖａｌ−Ｃｉｔ、Ｖａｌ−Ｌｙｓ、Ｐｈｅ−Ｌｙｓ、Ｌｙｓ−Ｌｙｓ、Ａｌａ−Ｌｙｓ、Ｐｈｅ−Ｃｉｔ、Ｌｅｕ−Ｃｉｔ、Ｉｌｅ−Ｃｉｔ、Ｔｒｐ、Ｃｉｔ、Ｐｈｅ−Ａｌａ、Ｐｈｅ−Ｎ^９−トシル−Ａｒｇ、Ｐｈｅ−Ｎ^９−ニトロ−Ａｒｇ、Ｐｈｅ−Ｐｈｅ−Ｌｙｓ、Ｄ−Ｐｈｅ−Ｐｈｅ−Ｌｙｓ、Ｇｌｙ−Ｐｈｅ−Ｌｙｓ、Ｌｅｕ−Ａｌａ−Ｌｅｕ、Ｉｌｅ−Ａｌａ−Ｌｅｕ、Ｖａｌ−Ａｌａ−Ｖａｌ、Ａｌａ−Ｌｅｕ−Ａｌａ−Ｌｅｕ（配列番号２１）、β−Ａｌａ−Ｌｅｕ−Ａｌａ−Ｌｅｕ（配列番号２２）、Ｇｌｙ−Ｐｈｅ−Ｌｅｕ−Ｇｌｙ（配列番号２３）、Ｖａｌ−Ａｒｇ、Ａｒｇ−Ｖａｌ、Ａｒｇ−Ａｒｇ、Ｖａｌ−Ｄ−Ｃｉｔ、Ｖａｌ−Ｄ−Ｌｙｓ、Ｖａｌ−Ｄ−Ａｒｇ、Ｄ−Ｖａｌ−Ｃｉｔ、Ｄ−Ｖａｌ−Ｌｙｓ、Ｄ−Ｖａｌ−Ａｒｇ、Ｄ−Ｖａｌ−Ｄ−Ｃｉｔ、Ｄ−Ｖａｌ−Ｄ−Ｌｙｓ、Ｄ−Ｖａｌ−Ｄ−Ａｒｇ、Ｄ−Ａｒｇ−Ｄ−Ａｒｇ、Ａｌａ−Ａｌａ、Ａｌａ−Ｄ−Ａｌａ、Ｄ−Ａｌａ−Ａｌａ、Ｄ−Ａｌａ−Ｄ−Ａｌａ、Ａｌａ−Ｍｅｔ、及びＭｅｔ−Ａｌａから選択される、態様１または２に記載の医薬組成物。
［態様４］
Ｐが、Ａｌａ−Ａｌａ、Ａｌａ−Ｄ−Ａｌａ、Ｄ−Ａｌａ−Ａｌａ、またはＤ−Ａｌａ−Ｄ−Ａｌａである、態様３に記載の医薬組成物。
［態様５］
Ｑが、−ＳＯ_３Ｈである、態様１〜４のいずれか１項に記載の医薬組成物。
［態様６］
Ｑが、Ｈである、態様１〜４のいずれか１項に記載の医薬組成物。
［態様７］
Ｒ_３及びＲ_４が、両方ともＨであり、ｎが、１〜６の整数である、態様１〜６のいずれか１項に記載の医薬組成物。
［態様８］
−Ｌ_Ｃ−が、次式：

によって表される、態様１〜７のいずれか１項に記載の医薬組成物。
［態様９］
前記イムノコンジュゲートが、次式：

によって表されるか、またはその薬学的に許容される塩であり、式中、ＮとＣとの間の二重線

は、単結合または二重結合を表すが、但し、二重結合である場合、Ｘは、不在であり、Ｙは、−Ｈであり、単結合である場合、Ｘは、−Ｈであり、Ｙは、−ＯＨまたは−ＳＯ_３Ｈであることを条件とする、態様１に記載の医薬組成物。
［態様１０］
ＣＢＡが、（ａ）ヒトＣＤ１２３／ＩＬ３−Ｒα抗原のアミノ酸１０１〜３４６内のエピトープに結合し、（ｂ）抗原陽性ＴＦ−１細胞におけるＩＬ３依存増殖を阻害する抗体またはその抗原結合断片である、態様１〜９のいずれか１項に記載の医薬組成物。
［態様１１］
前記抗体またはその抗原結合断片が、
ａ）配列番号４に記載のアミノ酸配列を有するＣＤＲ１、配列番号５に記載のアミノ酸配列を有するＣＤＲ２、及び配列番号６に記載のアミノ酸配列を有するＣＤＲ３を含む免疫グロブリン重鎖可変領域と、
ｂ）配列番号１に記載のアミノ酸配列を有するＣＤＲ１、配列番号２に記載のアミノ酸配列を有するＣＤＲ２、及び配列番号３に記載のアミノ酸配列を有するＣＤＲ３を含む免疫グロブリン軽鎖可変領域と、を含む、態様１０に記載の医薬組成物。
［態様１２］
前記抗体またはその抗原結合断片が、配列番号７のＶ_Ｈ配列と、配列番号９のＶ_Ｌ配列と、を含む、態様１０に記載の医薬組成物。
［態様１３］
前記抗体が、
ａ）配列番号８に記載のアミノ酸配列を有する免疫グロブリン重鎖と、
ｂ）配列番号１０に記載のアミノ酸配列を有する免疫グロブリン軽鎖と、を含む、態様１０に記載の医薬組成物。
［態様１４］
イムノコンジュゲートと、０．１ｍＭ〜２０ｍＭのメチオニンと、を含む医薬組成物であって、前記イムノコンジュゲートが、次式：

（式中、
ＣＢＡは、抗体またはその抗原結合断片であり、
Ｗ_Ｌは、１〜２０の整数であり、
Ｃｙ^Ｌｙｓ１は、次式：

は、単結合または二重結合を表すが、但し、二重結合である場合、Ｘは、不在であり、Ｙは、−Ｈまたは（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルであり、単結合である場合、Ｘは、−Ｈまたはアミン保護部分であり、Ｙは、−ＯＨまたは−ＳＯ_３Ｈであることを条件とし、
Ｒ^ｘは、独立して、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルであり、
Ｗ’は、−ＮＲ^ｅであり、
Ｒ^ｅは、−（ＣＨ_２−ＣＨ_２−Ｏ）_ｎ１−Ｒ^ｋであり、
ｎ１は、２〜６の整数であり、
Ｒ^ｋは、−Ｈまたは−Ｍｅであり、
Ｚ^ｓは、次式：

のうちのいずれか１つから選択されるか、
またはその薬学的に許容される塩であり、式中、ｑは、１〜５の整数である、前記医薬組成物。
［態様１５］
Ｒ^ｘが、独立して、−（ＣＨ_２）_ｐ−（ＣＲ^ｆＲ^ｇ）−であり、式中、Ｒ^ｆ及びＲ^ｇは各々、独立して、−Ｈまたは（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルであり、ｐは、０、１、２、または３である、態様１４に記載の医薬組成物。
［態様１６］
Ｒ^ｆ及びＲ^ｇが、同一であるか、または異なり、かつ−Ｈ及び−Ｍｅから選択される、態様１５に記載の医薬組成物。
［態様１７］
前記イムノコンジュゲートが、

によって表されるか、またはその薬学的に許容される塩であり、式中、Ｗ_Ｌは、１〜１０の整数であり、ＮとＣとの間の二重線

は、単結合または二重結合を表すが、但し、二重結合である場合、Ｘは、不在であり、Ｙは、−Ｈであり、単結合である場合、Ｘは、−Ｈであり、Ｙは、−ＯＨまたは−ＳＯ_３Ｈであることを条件とする、態様１４に記載の医薬組成物。
［態様１８］
前記イムノコンジュゲートが、次式：

によって表されるか、またはその薬学的に許容される塩である、態様１７に記載の医薬組成物。
［態様１９］
前記抗体が、配列番号１８に記載のアミノ酸配列を有する免疫グロブリン重鎖と、配列番号２０に記載のアミノ酸配列を有する免疫グロブリン軽鎖と、を含む、抗ＣＤ３３抗体である、態様１４〜１８のいずれか１項に記載の医薬組成物。
［態様２０］
ＮとＣとの間の二重線

が、単結合を表し、Ｘが、−Ｈであり、Ｙが、−ＳＯ_３Ｈである、態様１〜１９のいずれか１項に記載の医薬組成物。
［態様２１］
Ｙが、−ＳＯ_３Ｈ、またはそのナトリウム塩もしくはカリウム塩である、態様１〜２０のいずれか１項に記載の医薬組成物。
［態様２２］
前記医薬組成物が、０．１ｍＭ〜１０ｍＭのメチオニンを含む、態様１〜２１のいずれか１項に記載の医薬組成物。
［態様２３］
前記医薬組成物が、０．５ｍＭ〜５ｍＭのメチオニンを含む、態様２２に記載の医薬組成物。
［態様２４］
前記医薬組成物が、１．０ｍＭ〜４．０ｍＭのメチオニンを含む、態様２２に記載の医薬組成物。
［態様２５］
前記医薬組成物が、３．０ｍＭのメチオニンを含む、態様２４に記載の医薬組成物。
［態様２６］
前記医薬組成物が室温で６時間以上露光される場合、前記イムノコンジュゲートが、４０％未満、３５％未満、３０％、２５％未満、２０％未満、または１５％未満のメチオニン酸化を有する、態様１〜２５のいずれか１項に記載の医薬組成物。
［態様２７］
前記医薬組成物が、前記医薬組成物を露光から保護する容器に入っている、態様１〜２６のいずれか１項に記載の医薬組成物。
［態様２８］
前記医薬組成物が、１ｍｇ／ｍＬ〜１０ｍｇ／ｍＬの前記イムノコンジュゲートを含む、態様１〜２７のいずれか１項に記載の医薬組成物。
［態様２９］
前記医薬組成物が、１ｍｇ／ｍＬ〜５ｍｇ／ｍＬの前記イムノコンジュゲートを含む、態様１〜２７のいずれか１項に記載の医薬組成物。
［態様３０］
亜硫酸水素ナトリウムをさらに含む、態様１〜２９のいずれか１項に記載の医薬組成物。
［態様３１］
前記医薬組成物が、１０μＭ〜１００μＭ、２０μＭ〜９０μＭ、または３０μＭ〜８０μＭの亜硫酸水素ナトリウムをさらに含む、態様３０に記載の医薬組成物。
［態様３２］
前記医薬組成物が、４０μＭ〜６０μＭの亜硫酸水素ナトリウムをさらに含む、態様３０に記載の医薬組成物。
［態様３３］
前記医薬組成物が、５０μＭの亜硫酸水素ナトリウムをさらに含む、態様３０に記載の医薬組成物。
［態様３４］
１ｍＭ〜４ｍＭのメチオニンと、次式：

によって表されるイムノコンジュゲート、またはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物であって、式中、
Ｙは、−ＳＯ_３Ｈまたはそのナトリウム塩であり、
Ｗ_Ｃは、２であり、
ＣＢＡは、ａ）配列番号８に記載のアミノ酸配列を有する免疫グロブリン重鎖と、ｂ）配列番号１０に記載のアミノ酸配列を有する免疫グロブリン軽鎖と、を含む、抗ＣＤ１２３抗体である、前記医薬組成物。
［態様３５］
前記医薬組成物が、３ｍＭのメチオニンを含む、態様３４に記載の医薬組成物。
［態様３６］
前記医薬組成物が室温で６時間露光される場合、前記イムノコンジュゲートが、１５％未満のメチオニン酸化を有する、態様３４または３５に記載の医薬組成物。
［態様３７］
前記医薬組成物が、前記医薬組成物を露光から保護する容器に入っている、態様３４〜３６のいずれか１項に記載の医薬組成物。
［態様３８］
前記医薬組成物が、１ｍｇ／ｍＬ〜５ｍｇ／ｍＬの前記イムノコンジュゲートを含む、態様３４〜３７のいずれか１項に記載の医薬組成物。
［態様３９］
前記医薬組成物が、１ｍｇ／ｍＬ〜３ｍｇ／ｍＬの前記イムノコンジュゲートを含む、態様３８に記載の医薬組成物。
［態様４０］
前記医薬組成物が、１．５ｍｇ／ｍＬ〜２．５ｍｇ／ｍＬの前記イムノコンジュゲートを含む、態様３８に記載の医薬組成物。
［態様４１］
前記医薬組成物が、２ｍｇ／ｍＬの前記イムノコンジュゲートを含む、態様３８に記載の医薬組成物。
［態様４２］
亜硫酸水素ナトリウムをさらに含む、態様３４〜４１のいずれか１項に記載の医薬組成物。
［態様４３］
前記医薬組成物が、１０μＭ〜１００μＭ、２０μＭ〜９０μＭ、または３０μＭ〜８０μＭの亜硫酸水素ナトリウムをさらに含む、態様４２に記載の医薬組成物。
［態様４４］
前記医薬組成物が、４０μＭ〜６０μＭの亜硫酸水素ナトリウムをさらに含む、態様４３に記載の医薬組成物。
［態様４５］
前記医薬組成物が、５０μＭの亜硫酸水素ナトリウムをさらに含む、態様４３に記載の医薬組成物。
［態様４６］
前記医薬組成物が、トレハロース、ポリソルベート２０、及びコハク酸をさらに含む、態様３４〜４５のいずれか１項に記載の医薬組成物。
［態様４７］
前記医薬組成物が、１０ｍＭのコハク酸、５０μＭの亜硫酸水素ナトリウム、７．２％（ｗ／ｖ）のトレハロース、及び０．０１％（ｗ／ｖ）のポリソルベート２０をさらに含む、態様３４〜４１のいずれか１項に記載の医薬組成物。
［態様４８］
前記医薬組成物が、４〜４．５のｐＨを有する、態様３４〜４７のいずれか１項に記載の医薬組成物。
［態様４９］
前記医薬組成物が、４．２のｐＨを有する、態様４８に記載の医薬組成物。
［態様５０］
１ｍＭ〜４ｍＭのメチオニンと、次式：

によって表されるイムノコンジュゲート、またはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物であって、式中、
Ｙは、−ＳＯ_３Ｈまたはそのナトリウム塩であり、
Ｗ_Ｌは、１〜１０の整数であり、
ＣＢＡは、配列番号１８に記載のアミノ酸配列を有する免疫グロブリン重鎖と、配列番号２０に記載のアミノ酸配列を有する免疫グロブリン軽鎖と、を含む、抗ＣＤ３３抗体である、前記医薬組成物。
［態様５１］
前記医薬組成物が、３ｍＭのメチオニンを含む、態様５０に記載の医薬組成物。
［態様５２］
前記医薬組成物が室温で６時間露光される場合、前記イムノコンジュゲートが、１５％未満のメチオニン酸化を有する、態様５０または５１に記載の医薬組成物。
［態様５３］
前記医薬組成物が、前記医薬組成物を露光から保護する容器に入っている、態様５０〜５２のいずれか１項に記載の医薬組成物。
［態様５４］
前記医薬組成物が、１ｍｇ／ｍＬ〜５ｍｇ／ｍＬの前記イムノコンジュゲートを含む、態様５０〜５３のいずれか１項に記載の医薬組成物。
［態様５５］
前記医薬組成物が、１ｍｇ／ｍＬ〜３ｍｇ／ｍＬの前記イムノコンジュゲートを含む、態様５４に記載の医薬組成物。
［態様５６］
前記医薬組成物が、１．５ｍｇ／ｍＬ〜２．５ｍｇ／ｍＬの前記イムノコンジュゲートを含む、態様５５に記載の医薬組成物。
［態様５７］
前記医薬組成物が、２ｍｇ／ｍＬの前記イムノコンジュゲートを含む、態様５６に記載の医薬組成物。
［態様５８］
亜硫酸水素ナトリウムをさらに含む、態様５０〜５７のいずれか１項に記載の医薬組成物。
［態様５９］
前記医薬組成物が、１０μＭ〜１００μＭ、２０μＭ〜９０μＭ、または３０μＭ〜８０μＭの亜硫酸水素ナトリウムをさらに含む、態様５８に記載の医薬組成物。
［態様６０］
前記医薬組成物が、４０μＭ〜６０μＭの亜硫酸水素ナトリウムをさらに含む、態様５９に記載の医薬組成物。
［態様６１］
前記医薬組成物が、５０μＭの亜硫酸水素ナトリウムをさらに含む、態様５９に記載の医薬組成物。
［態様６２］
前記医薬組成物が、ヒスチジン、トレハロース、及びポリソルベート２０をさらに含む、態様５０〜６１のいずれか１項に記載の医薬組成物。
［態様６３］
前記医薬組成物が、２０ｍＭのヒスチジン、５０μＭの亜硫酸水素ナトリウム、７．２％（ｗ／ｖ）のトレハロース、０．０２％（ｗ／ｖ）のポリソルベート２０をさらに含む、態様５０〜５７のいずれか１項に記載の医薬組成物。
［態様６４］
前記医薬組成物が、５．５〜６．５のｐＨを有する、態様５０〜６３のいずれか１項に記載の医薬組成物。
［態様６５］
前記医薬組成物が、６．１のｐＨを有する、態様６４に記載の医薬組成物。
［態様６６］
イムノコンジュゲートにおけるメチオニン酸化の量を低減する方法であって、前記イムノコンジュゲートを０．１ｍＭ〜２０ｍＭのメチオニンと混合して、前記イムノコンジュゲートと、メチオニンと、を含む医薬組成物を得ることを含み、前記イムノコンジュゲートが、次式：

によって表され、ｓ１は、ＣＢＡと共有結合する部位であり、ｓ２は、Ｃｙ^Ｃ１上の−Ｃ（＝Ｏ）−基と共有結合する部位であり、
Ｒ_２は、−Ｈまたは（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキルであり、
Ｒ_３及びＲ_４は、各出現において、独立して、−Ｈまたは（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキルであり、
ｎは、１〜１０の整数である、前記方法。
［態様６７］
Ｒ_ａ及びＲ_ｂが、両方ともＨであり、Ｒ_１が、ＨまたはＭｅである、態様６６に記載の方法。
［態様６８］
Ｐが、Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ、Ａｌａ−Ｖａｌ、Ｖａｌ−Ａｌａ、Ｖａｌ−Ｃｉｔ、Ｖａｌ−Ｌｙｓ、Ｐｈｅ−Ｌｙｓ、Ｌｙｓ−Ｌｙｓ、Ａｌａ−Ｌｙｓ、Ｐｈｅ−Ｃｉｔ、Ｌｅｕ−Ｃｉｔ、Ｉｌｅ−Ｃｉｔ、Ｔｒｐ、Ｃｉｔ、Ｐｈｅ−Ａｌａ、Ｐｈｅ−Ｎ^９−トシル−Ａｒｇ、Ｐｈｅ−Ｎ^９−ニトロ−Ａｒｇ、Ｐｈｅ−Ｐｈｅ−Ｌｙｓ、Ｄ−Ｐｈｅ−Ｐｈｅ−Ｌｙｓ、Ｇｌｙ−Ｐｈｅ−Ｌｙｓ、Ｌｅｕ−Ａｌａ−Ｌｅｕ、Ｉｌｅ−Ａｌａ−Ｌｅｕ、Ｖａｌ−Ａｌａ−Ｖａｌ、Ａｌａ−Ｌｅｕ−Ａｌａ−Ｌｅｕ（配列番号２１）、β−Ａｌａ−Ｌｅｕ−Ａｌａ−Ｌｅｕ（配列番号２２）、Ｇｌｙ−Ｐｈｅ−Ｌｅｕ−Ｇｌｙ（配列番号２３）、Ｖａｌ−Ａｒｇ、Ａｒｇ−Ｖａｌ、Ａｒｇ−Ａｒｇ、Ｖａｌ−Ｄ−Ｃｉｔ、Ｖａｌ−Ｄ−Ｌｙｓ、Ｖａｌ−Ｄ−Ａｒｇ、Ｄ−Ｖａｌ−Ｃｉｔ、Ｄ−Ｖａｌ−Ｌｙｓ、Ｄ−Ｖａｌ−Ａｒｇ、Ｄ−Ｖａｌ−Ｄ−Ｃｉｔ、Ｄ−Ｖａｌ−Ｄ−Ｌｙｓ、Ｄ−Ｖａｌ−Ｄ−Ａｒｇ、Ｄ−Ａｒｇ−Ｄ−Ａｒｇ、Ａｌａ−Ａｌａ、Ａｌａ−Ｄ−Ａｌａ、Ｄ−Ａｌａ−Ａｌａ、Ｄ−Ａｌａ−Ｄ−Ａｌａ、Ａｌａ−Ｍｅｔ、及びＭｅｔ−Ａｌａから選択される、態様６６または６７に記載の方法。
［態様６９］
Ｐが、Ａｌａ−Ａｌａ、Ａｌａ−Ｄ−Ａｌａ、Ｄ−Ａｌａ−Ａｌａ、またはＤ−Ａｌａ−Ｄ−Ａｌａである、態様６８に記載の方法。
［態様７０］
Ｑが、−ＳＯ_３Ｈである、態様６６〜６９のいずれか１項に記載の方法。
［態様７１］
Ｑが、Ｈである、態様６６〜６９のいずれか１項に記載の方法。
［態様７２］
Ｒ_３及びＲ_４が、両方ともＨであり、ｎが、１〜６の整数である、態様６６〜７１のいずれか１項に記載の方法。
［態様７３］
−Ｌ_Ｃ−が、次式：

によって表される、態様６６〜７２のいずれか１項に記載の方法。
［態様７４］
前記イムノコンジュゲートが、次式：

は、単結合または二重結合を表すが、但し、二重結合である場合、Ｘは、不在であり、Ｙは、−Ｈであり、単結合である場合、Ｘは、−Ｈであり、Ｙは、−ＯＨまたは−ＳＯ_３Ｈであることを条件とする、態様６６に記載の方法。
［態様７５］
ＣＢＡが、（ａ）ヒトＣＤ１２３／ＩＬ３−Ｒα抗原のアミノ酸１０１〜３４６内のエピトープに結合し、（ｂ）抗原陽性ＴＦ−１細胞におけるＩＬ３依存増殖を阻害する抗体またはその抗原結合断片である、態様６６〜７４のいずれか１項に記載の方法。
［態様７６］
前記抗体またはその抗原結合断片が、
ａ）配列番号４に記載のアミノ酸配列を有するＣＤＲ１、配列番号５に記載のアミノ酸配列を有するＣＤＲ２、及び配列番号６に記載のアミノ酸配列を有するＣＤＲ３を含む免疫グロブリン重鎖可変領域と、
ｂ）配列番号１に記載のアミノ酸配列を有するＣＤＲ１、配列番号２に記載のアミノ酸配列を有するＣＤＲ２、及び配列番号３に記載のアミノ酸配列を有するＣＤＲ３を含む免疫グロブリン軽鎖可変領域と、を含む、態様７５に記載の方法。
［態様７７］
前記抗体またはその抗原結合断片が、配列番号７のＶ_Ｈ配列と、配列番号９のＶ_Ｌ配列と、を含む、態様７５に記載の方法。
［態様７８］
前記抗体が、
ａ）配列番号８に記載のアミノ酸配列を有する免疫グロブリン重鎖と、
ｂ）配列番号１０に記載のアミノ酸配列を有する免疫グロブリン軽鎖と、を含む、態様７５に記載の方法。
［態様７９］
イムノコンジュゲートにおけるメチオニン酸化の量を低減する方法であって、前記イムノコンジュゲートを０．１ｍＭ〜２０ｍＭのメチオニンと混合して、前記イムノコンジュゲートと、メチオニンと、を含む医薬組成物を得ることを含み、前記イムノコンジュゲートが、次式：

のうちのいずれか１つから選択され、
式中、
ｑは、１〜５の整数であり、
Ｍ^＋は、−Ｈ^＋またはカチオンである、前記方法。
［態様８０］
Ｒ^ｘが、独立して、−（ＣＨ_２）_ｐ−（ＣＲ^ｆＲ^ｇ）−であり、式中、Ｒ^ｆ及びＲ^ｇは各々、独立して、−Ｈまたは（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルであり、ｐは、０、１、２、または３である、態様７９に記載の方法。
［態様８１］
Ｒ^ｆ及びＲ^ｇが、同一であるか、または異なり、かつ−Ｈ及び−Ｍｅから選択される、態様８０に記載の方法。
［態様８２］
前記イムノコンジュゲートが、

は、単結合または二重結合を表すが、但し、二重結合である場合、Ｘは、不在であり、Ｙは、−Ｈであり、単結合である場合、Ｘは、−Ｈであり、Ｙは、−ＯＨまたは−ＳＯ_３Ｈであることを条件とする、態様７９に記載の方法。
［態様８３］
前記イムノコンジュゲートが、次式：

によって表されるか、またはその薬学的に許容される塩である、態様８２に記載の方法。
［態様８４］
前記抗体が、配列番号１８に記載のアミノ酸配列を有する免疫グロブリン重鎖と、配列番号２０に記載のアミノ酸配列を有する免疫グロブリン軽鎖と、を含む、抗ＣＤ３３抗体である、態様７９〜８３のいずれか１項に記載の方法。
［態様８５］
ＮとＣとの間の二重線

が、単結合を表し、Ｘが、−Ｈであり、Ｙが、−ＳＯ_３Ｈである、態様６６〜８４のいずれか１項に記載の方法。
［態様８６］
Ｙが、−ＳＯ_３Ｈ、またはそのナトリウム塩もしくはカリウム塩である、態様６６〜８５のいずれか１項に記載の方法。
［態様８７］
前記医薬組成物が、０．１ｍＭ〜１０ｍＭのメチオニンを含む、態様６６〜８６のいずれか１項に記載の方法。
［態様８８］
前記医薬組成物が、０．５〜５ｍＭのメチオニンを含む、態様８７に記載の方法。
［態様８９］
前記医薬組成物が、１．０〜４．０ｍＭのメチオニンを含む、態様８７に記載の方法。
［態様９０］
前記医薬組成物が、３．０ｍＭのメチオニンを含む、態様８９に記載の方法。
［態様９１］
前記医薬組成物が室温で６時間以上露光される場合、前記イムノコンジュゲートが、４０％未満、３５％未満、３０％未満、２５％未満、２０％未満、または１５％未満のメチオニン酸化を有する、態様６６〜９０のいずれか１項に記載の方法。
［態様９２］
前記医薬組成物が、前記医薬組成物を露光から保護する容器に入っている、態様６６〜９１のいずれか１項に記載の方法。
［態様９３］
前記医薬組成物が、１ｍｇ／ｍＬ〜１０ｍｇ／ｍＬの前記イムノコンジュゲートを含む、態様６６〜９２のいずれか１項に記載の方法。
［態様９４］
前記医薬組成物が、１ｍｇ／ｍＬ〜５ｍｇ／ｍＬの前記イムノコンジュゲートを含む、態様６６〜９２のいずれか１項に記載の方法。
［態様９５］
亜硫酸水素ナトリウムをさらに含む、態様６６〜９４のいずれか１項に記載の方法。
［態様９６］
前記医薬組成物が、１０μＭ〜１００μＭ、２０μＭ〜９０μＭ、または３０μＭ〜８０μＭの亜硫酸水素ナトリウムをさらに含む、態様９５に記載の方法。
［態様９７］
前記医薬組成物が、４０μＭ〜６０μＭの亜硫酸水素ナトリウムをさらに含む、態様９５に記載の方法。
［態様９８］
前記医薬組成物が、５０μＭの亜硫酸水素ナトリウムをさらに含む、態様９５に記載の方法。
［態様９９］
次式：

によって表されるイムノコンジュゲートを調製する方法であって、ＣＢＡを、抗酸化剤の存在下で、次式：

によって表される細胞毒性薬物またはその薬学的に許容される塩と反応させることを含み、式中、
ＣＢＡは、抗体またはその抗原結合断片であり、
Ｗ_Ｃは、１または２であり、
Ｃｙ^Ｃｙｓは、次式：

によって表されるか、またはその薬学的に許容される塩であり、式中、
ＮとＣとの間の二重線

によって表され、ｓ１は、ＣＢＡと共有結合する部位であり、ｓ２は、Ｃｙ^Ｃ１上の−Ｃ（＝Ｏ）−基と共有結合する部位であり、
Ｒ_２は、−Ｈまたは（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキルであり、
Ｒ_３及びＲ_４は、各出現において、独立して、−Ｈまたは（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキルであり、
ｎは、１〜１０の整数であり、
Ｌ_Ｃ’は、

によって表される、前記方法。
［態様１００］
前記抗酸化剤が、前記イムノコンジュゲートにおけるメチオニン酸化の量を低減する、態様９９に記載の方法。
［態様１０１］
前記抗酸化剤が、Ｎ−アセチルメチオニンである、態様９９に記載の方法。
［態様１０２］
Ｒ_ａ及びＲ_ｂが、両方ともＨであり、Ｒ_１が、ＨまたはＭｅである、態様９９〜１０１のいずれか１項に記載の方法。
［態様１０３］
Ｐが、Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ、Ａｌａ−Ｖａｌ、Ｖａｌ−Ａｌａ、Ｖａｌ−Ｃｉｔ、Ｖａｌ−Ｌｙｓ、Ｐｈｅ−Ｌｙｓ、Ｌｙｓ−Ｌｙｓ、Ａｌａ−Ｌｙｓ、Ｐｈｅ−Ｃｉｔ、Ｌｅｕ−Ｃｉｔ、Ｉｌｅ−Ｃｉｔ、Ｔｒｐ、Ｃｉｔ、Ｐｈｅ−Ａｌａ、Ｐｈｅ−Ｎ^９−トシル−Ａｒｇ、Ｐｈｅ−Ｎ^９−ニトロ−Ａｒｇ、Ｐｈｅ−Ｐｈｅ−Ｌｙｓ、Ｄ−Ｐｈｅ−Ｐｈｅ−Ｌｙｓ、Ｇｌｙ−Ｐｈｅ−Ｌｙｓ、Ｌｅｕ−Ａｌａ−Ｌｅｕ、Ｉｌｅ−Ａｌａ−Ｌｅｕ、Ｖａｌ−Ａｌａ−Ｖａｌ、Ａｌａ−Ｌｅｕ−Ａｌａ−Ｌｅｕ（配列番号２１）、β−Ａｌａ−Ｌｅｕ−Ａｌａ−Ｌｅｕ（配列番号２２）、Ｇｌｙ−Ｐｈｅ−Ｌｅｕ−Ｇｌｙ（配列番号２３）、Ｖａｌ−Ａｒｇ、Ａｒｇ−Ｖａｌ、Ａｒｇ−Ａｒｇ、Ｖａｌ−Ｄ−Ｃｉｔ、Ｖａｌ−Ｄ−Ｌｙｓ、Ｖａｌ−Ｄ−Ａｒｇ、Ｄ−Ｖａｌ−Ｃｉｔ、Ｄ−Ｖａｌ−Ｌｙｓ、Ｄ−Ｖａｌ−Ａｒｇ、Ｄ−Ｖａｌ−Ｄ−Ｃｉｔ、Ｄ−Ｖａｌ−Ｄ−Ｌｙｓ、Ｄ−Ｖａｌ−Ｄ−Ａｒｇ、Ｄ−Ａｒｇ−Ｄ−Ａｒｇ、Ａｌａ−Ａｌａ、Ａｌａ−Ｄ−Ａｌａ、Ｄ−Ａｌａ−Ａｌａ、Ｄ−Ａｌａ−Ｄ−Ａｌａ、Ａｌａ−Ｍｅｔ、及びＭｅｔ−Ａｌａから選択される、態様９９〜１０２のいずれか１項に記載の方法。
［態様１０４］
Ｐが、Ａｌａ−Ａｌａ、Ａｌａ−Ｄ−Ａｌａ、Ｄ−Ａｌａ−Ａｌａ、またはＤ−Ａｌａ−Ｄ−Ａｌａである、態様１０３に記載の方法。
［態様１０５］
Ｑが、−ＳＯ_３Ｈである、態様９９〜１０４のいずれか１項に記載の方法。
［態様１０６］
Ｑが、Ｈである、態様９９〜１０４のいずれか１項に記載の方法。
［態様１０７］
Ｒ_３及びＲ_４が、両方ともＨであり、ｎが、１〜６の整数である、態様９９〜１０６のいずれか１項に記載の方法。
［態様１０８］
−Ｌ_Ｃ−が、次式：

によって表され、
−Ｌ_Ｃ’が、次式：

によって表される、態様９９〜１０７のいずれか１項に記載の方法。
［態様１０９］
前記イムノコンジュゲートが、次式：

は、単結合または二重結合を表すが、但し、二重結合である場合、Ｘは、不在であり、Ｙは、−Ｈであり、単結合である場合、Ｘは、−Ｈであり、Ｙは、−ＯＨまたは−ＳＯ_３Ｈであることを条件とする、態様９９〜１０１のいずれか１項に記載の方法。
［態様１１０］
ＣＢＡが、（ａ）ヒトＣＤ１２３／ＩＬ３−Ｒα抗原のアミノ酸１０１〜３４６内のエピトープに結合し、（ｂ）抗原陽性ＴＦ−１細胞におけるＩＬ３依存増殖を阻害する抗体またはその抗原結合断片である、態様９９〜１０９のいずれか１項に記載の方法。
［態様１１１］
前記抗体またはその抗原結合断片が、
ａ）配列番号４に記載のアミノ酸配列を有するＣＤＲ１、配列番号５に記載のアミノ酸配列を有するＣＤＲ２、及び配列番号６に記載のアミノ酸配列を有するＣＤＲ３を含む免疫グロブリン重鎖可変領域と、
ｂ）配列番号１に記載のアミノ酸配列を有するＣＤＲ１、配列番号２に記載のアミノ酸配列を有するＣＤＲ２、及び配列番号３に記載のアミノ酸配列を有するＣＤＲ３を含む免疫グロブリン軽鎖可変領域と、を含む、態様１１０に記載の方法。
［態様１１２］
前記抗体またはその抗原結合断片が、配列番号７のＶ_Ｈ配列と、配列番号９のＶ_Ｌ配列と、を含む、態様１１０に記載の方法。
［態様１１３］
前記抗体が、
ａ）配列番号８に記載のアミノ酸配列を有する免疫グロブリン重鎖と、
ｂ）配列番号１０に記載のアミノ酸配列を有する免疫グロブリン軽鎖と、を含む、態様１１０に記載の方法。
［態様１１４］
次式：

式中、
ＣＢＡは、抗体またはその抗原結合断片であり、
Ｗ_Ｌは、１〜２０の整数であり、
Ｃｙ^Ｌｙｓ１は、次式：

のうちのいずれか１つから選択されるか、
またはその薬学的に許容される塩であり、式中、ｑは、１〜５の整数である）によって表されるイムノコンジュゲートを調製する方法であって、
（ａ）次式：

によって表される細胞毒性薬物またはその薬学的に許容される塩を、次の：

から選択される二官能性架橋剤と反応させて、
細胞毒性薬物−リンカー化合物を形成するステップであって、式中、Ｘは、ハロゲン、Ｊ_Ｄ−ＳＨ、−ＳＳＲ^ｄ、または−ＳＣ（＝Ｏ）Ｒ^ｇであり、Ｒ^ｄは、フェニル、ニトロフェニル、ジニトロフェニル、カルボキシニトロフェニル、ピリジル、またはニトロピリジルであり、Ｒ^ｇは、アルキルであり、ｑは、１〜５の整数であり、Ｕは、−ＨまたはＳＯ_３Ｈである、前記ステップと、
（ｂ）前記ＣＢＡを、抗酸化剤の存在下で、前記細胞毒性薬物−リンカー化合物と反応させて、前記イムノコンジュゲートを形成する前記ステップと、を含む前記方法。
［態様１１５］
前記細胞毒性薬物−リンカー化合物が、ステップ（ｂ）で前記ＣＢＡと反応する前に精製されない、態様１１４に記載の方法。
［態様１１６］
前記抗酸化剤が、前記イムノコンジュゲートにおけるメチオニン酸化の量を低減する、態様１１４または１１５に記載の方法。
［態様１１７］
前記抗酸化剤が、Ｎ−アセチルメチオニンメチルエステルである、態様１１６に記載の方法。
［態様１１８］
Ｒ^ｘが、独立して、−（ＣＨ_２）_ｐ−（ＣＲ^ｆＲ^ｇ）−であり、式中、Ｒ^ｆ及びＲ^ｇは各々、独立して、−Ｈまたは（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルであり、ｐは、０、１、２、または３である、態様１１４〜１１７のいずれか１項に記載の方法。
［態様１１９］
Ｒ^ｆ及びＲ^ｇが、同一であるか、または異なり、かつ−Ｈ及び−Ｍｅから選択される、態様１１８に記載の方法。
［態様１２０］
前記イムノコンジュゲートが、

は、単結合または二重結合を表すが、但し、二重結合である場合、Ｘは、不在であり、Ｙは、−Ｈであり、単結合である場合、Ｘは、−Ｈであり、Ｙは、−ＯＨまたは−ＳＯ_３Ｈであることを条件とする、態様１１４〜１１７のいずれか１項に記載の方法。
［態様１２１］
前記抗体が、配列番号１８に記載のアミノ酸配列を有する免疫グロブリン重鎖と、配列番号２０に記載のアミノ酸配列を有する免疫グロブリン軽鎖と、を含む、抗ＣＤ３３抗体である、態様１１４〜１２０のいずれか１項に記載の方法。
［態様１２２］
ＮとＣとの間の二重線

が、単結合を表し、Ｘが、−Ｈであり、Ｙが、−ＯＨまたは−ＳＯ_３Ｈである、態様９９〜１２１のいずれか１項に記載の方法。
［態様１２３］
Ｙが、−ＳＯ_３Ｈ、またはそのナトリウム塩もしくはカリウム塩である、態様９９〜１２２のいずれか１項に記載の方法。
［態様１２４］
前記方法が、前記イムノコンジュゲートを製剤緩衝液中に精製して、前記イムノコンジュゲートと、０．１ｍＭ〜１０ｍＭのメチオニンと、を含む医薬組成物を得ることをさらに含む、態様９９〜１２３のいずれか１項に記載の方法。
［態様１２５］
前記医薬組成物が、０．５ｍＭ〜５ｍＭのメチオニンを含む、態様１２４に記載の方法。
［態様１２６］
前記医薬組成物が、１ｍＭ〜４ｍＭのメチオニンを含む、態様１２４に記載の方法。
［態様１２７］
前記医薬組成物が、３ｍＭのメチオニンを含む、態様１２４に記載の方法。
［態様１２８］
前記医薬組成物が、亜硫酸水素ナトリウムをさらに含む、態様１２４〜１２７のいずれか１項に記載の方法。
［態様１２９］
前記医薬組成物が、１０μＭ〜１００μＭ、２０μＭ〜９０μＭ、または３０μＭ〜８０μＭの亜硫酸水素ナトリウムをさらに含む、態様１２８に記載の方法。
［態様１３０］
前記医薬組成物が、４０μＭ〜６０μＭの亜硫酸水素ナトリウムをさらに含む、態様１２９に記載の方法。
［態様１３１］
前記医薬組成物が、５０μＭの亜硫酸水素ナトリウムをさらに含む、態様１２９に記載の方法。
［態様１３２］
次式：

によって表されるイムノコンジュゲートまたはその薬学的に許容される塩を調製する方法であって、ＣＢＡを、抗酸化剤の存在下で、次式：

によって表される細胞毒性薬物またはその薬学的に許容される塩と反応させることを含み、式中、
Ｙは、−ＳＯ_３Ｈまたはそのナトリウム塩であり、
Ｗ_Ｃは、２であり、
ＣＢＡは、ａ）配列番号８に記載のアミノ酸配列を有する免疫グロブリン重鎖と、ｂ）配列番号１０に記載のアミノ酸配列を有する免疫グロブリン軽鎖と、を含む、抗ＣＤ１２３抗体である、前記方法。
［態様１３３］
前記抗酸化剤が、前記イムノコンジュゲートにおけるメチオニン酸化の量を低減する、態様１３１に記載の方法。
［態様１３４］
前記抗酸化剤が、Ｎ−アセチルメチオニンである、態様１３１に記載の方法。
［態様１３５］
前記方法が、前記イムノコンジュゲートを製剤緩衝液中に精製して、前記イムノコンジュゲートと、１ｍＭ〜４ｍＭのメチオニンと、を含む医薬組成物を得ることをさらに含む、態様１３１〜１３４のいずれか１項に記載の方法。
［態様１３６］
前記医薬組成物が、３ｍＭのメチオニンを含む、態様１３５に記載の方法。
［態様１３７］
前記医薬組成物が、１０μＭ〜１００μＭ、２０μＭ〜９０μＭ、または３０μＭ〜８０μＭの亜硫酸水素ナトリウムをさらに含む、態様１３５または１３６に記載の方法。
［態様１３８］
前記医薬組成物が、４０μＭ〜６０μＭの亜硫酸水素ナトリウムをさらに含む、態様１３７に記載の方法。
［態様１３９］
前記医薬組成物が、５０μＭの亜硫酸水素ナトリウムをさらに含む、態様１３８に記載の方法。
［態様１４０］
前記医薬組成物が、１０ｍＭのコハク酸、５０μＭの亜硫酸水素ナトリウム、７．２％（ｗ／ｖ）のトレハロース、及び０．０１％（ｗ／ｖ）のポリソルベート２０をさらに含む、態様１３５に記載の方法。
［態様１４１］
次式：

によって表されるイムノコンジュゲートまたはその薬学的に許容される塩を調製する方法であって、
（ａ）次式：

によって表される細胞毒性薬物またはその薬学的に許容される塩を、次式：

によって表される二官能性架橋剤スルホ−ＳＰＤＢと反応させて、次式：

によって表される細胞毒性薬物−リンカー化合物またはその薬学的に許容される塩を形成するステップと、
（ｂ）ＣＢＡを、抗酸化剤の存在下で、前記細胞毒性薬物−リンカー化合物と反応させて、前記イムノコンジュゲートを形成するステップと、を含み、式中、
Ｙは、−ＳＯ_３Ｈであり、
Ｗ_Ｌは、１〜１０の整数であり、
ＣＢＡは、配列番号１８に記載のアミノ酸配列を有する免疫グロブリン重鎖と、配列番号２０に記載のアミノ酸配列を有する免疫グロブリン軽鎖と、を含む、抗ＣＤ３３抗体である、前記方法。
［態様１４２］
前記細胞毒性薬物−リンカー化合物が、ステップ（ｂ）で前記ＣＢＡと反応する前に精製されない、態様１４１に記載の方法。
［態様１４３］
前記抗酸化剤が、前記イムノコンジュゲートにおけるメチオニン酸化の量を低減する、態様１４１または１４２に記載の方法。
［態様１４４］
前記抗酸化剤が、Ｎ−アセチルメチオニンメチルエステルである、態様１４１または１４２に記載の方法。
［態様１４５］
前記方法が、前記イムノコンジュゲートを製剤緩衝液中に精製して、前記イムノコンジュゲートと、１ｍＭ〜４ｍＭのメチオニンと、を含む医薬組成物を得ることをさらに含む、態様１４１〜１４４のいずれか１項に記載の方法。
［態様１４６］
前記医薬組成物が、３ｍＭのメチオニンを含む、態様１４５に記載の方法。
［態様１４７］
前記医薬組成物が、１０μＭ〜１００μＭ、２０μＭ〜９０μＭ、または３０μＭ〜８０μＭの亜硫酸水素ナトリウムをさらに含む、態様１４５または１４６に記載の方法。
［態様１４８］
前記医薬組成物が、４０μＭ〜６０μＭの亜硫酸水素ナトリウムをさらに含む、態様１４７に記載の方法。
［態様１４９］
前記医薬組成物が、５０μＭの亜硫酸水素ナトリウムをさらに含む、態様１４８に記載の方法。
［態様１５０］
前記医薬組成物が、２０ｍＭのヒスチジン、５０μＭの亜硫酸水素ナトリウム、７．２％（ｗ／ｖ）のトレハロース、０．０２％（ｗ／ｖ）のポリソルベート２０をさらに含む、態様１４５に記載の方法。

Claims

イムノコンジュゲートと、０．１ｍＭ〜２０ｍＭのメチオニンと、を含む医薬組成物であって、前記イムノコンジュゲートが、次式：

（ＣＢＡは、抗体またはその抗原結合断片であり、
Ｗ_Ｃは、１または２であり、
Ｃｙ^Ｃｙｓは、次式：

によって表される）によって表されるか、またはその薬学的に許容される塩であり、式中、
ＮとＣとの間の二重線

は、単結合または二重結合を表すが、但し、二重結合である場合、Ｘは、不在であり、Ｙは、−Ｈまたは（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルであり、単結合である場合、Ｘは、−Ｈまたはアミン保護部分であり、Ｙは、−ＯＨまたは−ＳＯ_３Ｈであることを条件とし、
Ｒ_１は、−Ｈまたは（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキルであり、
Ｐ_１は、アミノ酸残基または２〜５個のアミノ酸残基を含有するペプチドであり、
Ｒ_ａ及びＲ_ｂは、各出現において、独立して、−Ｈ、（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキル、または荷電置換基もしくはイオン化基Ｑであり、
ｍは、１〜６の整数であり、
Ｌ_Ｃは、

によって表され、ｓ１は、ＣＢＡと共有結合する部位であり、ｓ２は、Ｃｙ^Ｃｙｓ上の−Ｃ（＝Ｏ）−基と共有結合する部位であり、
Ｒ_２は、−Ｈまたは（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキルであり、
Ｒ_３及びＲ_４は、各出現において、独立して、−Ｈまたは（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキルであり、
ｎは、１〜１０の整数である、前記医薬組成物。
イムノコンジュゲートと、０．１ｍＭ〜２０ｍＭのメチオニンと、を含む医薬組成物であって、前記イムノコンジュゲートが、次式：

（式中、
ＣＢＡは、抗体またはその抗原結合断片であり、
Ｗ_Ｌは、１〜２０の整数であり、
Ｃｙ^Ｌｙｓ１は、次式：

によって表される）によって表されるか、またはその薬学的に許容される塩であり、式中、
ＮとＣとの間の二重線

は、単結合または二重結合を表すが、但し、二重結合である場合、Ｘは、不在であり、Ｙは、−Ｈまたは（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルであり、単結合である場合、Ｘは、−Ｈまたはアミン保護部分であり、Ｙは、−ＯＨまたは−ＳＯ_３Ｈであることを条件とし、
Ｒ^ｘは、独立して、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルであり、
Ｗ’は、−ＮＲ^ｅであり、
Ｒ^ｅは、−（ＣＨ_２−ＣＨ_２−Ｏ）_ｎ１−Ｒ^ｋであり、
ｎ１は、２〜６の整数であり、
Ｒ^ｋは、−Ｈまたは−Ｍｅであり、
Ｚ^ｓは、次式：

のうちのいずれか１つから選択されるか、
またはその薬学的に許容される塩であり、式中、ｑは、１〜５の整数である、前記医薬組成物。
１ｍＭ〜４ｍＭのメチオニンと、次式：

によって表されるイムノコンジュゲート、またはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物であって、式中、
Ｙは、−ＳＯ_３Ｈまたはそのナトリウム塩であり、
Ｗ_Ｃは、２であり、
ＣＢＡは、ａ）配列番号８に記載のアミノ酸配列を有する免疫グロブリン重鎖と、ｂ）配列番号１０に記載のアミノ酸配列を有する免疫グロブリン軽鎖と、を含む、抗ＣＤ１２３抗体である、前記医薬組成物。
前記医薬組成物が、３ｍＭのメチオニンを含む、請求項３に記載の医薬組成物。
前記医薬組成物が、１ｍｇ／ｍＬ〜５ｍｇ／ｍＬ、１ｍｇ／ｍＬ〜３ｍｇ／ｍＬ、もしくは１．５ｍｇ／ｍＬ〜２．５ｍｇ／ｍＬの前記イムノコンジュゲートを含むか、または２ｍｇ／ｍＬの前記イムノコンジュゲートを含む、請求項３または４に記載の医薬組成物。
前記医薬組成物が、１０μＭ〜１００μＭ、２０μＭ〜９０μＭ、３０μＭ〜８０μＭ、もしくは４０μＭ〜６０μＭの亜硫酸水素ナトリウムをさらに含むか、または５０μＭの亜硫酸水素ナトリウムをさらに含む、請求項３〜５のいずれか一項に記載の医薬組成物。
前記医薬組成物が、（ｉ）トレハロース、ポリソルベート２０、及びコハク酸、または（ｉｉ）０ｍＭのコハク酸、５０μＭの亜硫酸水素ナトリウム、７．２％（ｗ／ｖ）のトレハロース、及び０．０１％（ｗ／ｖ）のポリソルベート２０をさらに含む、請求項３〜６のいずれか１項に記載の医薬組成物。
前記医薬組成物が、４〜４．５のｐＨまたは４．２のｐＨを有する、請求項３〜７のいずれか１項に記載の医薬組成物。
１ｍＭ〜４ｍＭのメチオニンと、次式：

によって表されるイムノコンジュゲート、またはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物であって、式中、
Ｙは、−ＳＯ_３Ｈまたはそのナトリウム塩であり、
Ｗ_Ｌは、１〜１０の整数であり、
ＣＢＡは、配列番号１８に記載のアミノ酸配列を有する免疫グロブリン重鎖と、配列番号２０に記載のアミノ酸配列を有する免疫グロブリン軽鎖と、を含む、抗ＣＤ３３抗体である、前記医薬組成物。
イムノコンジュゲートにおけるメチオニン酸化の量を低減する方法であって、前記イムノコンジュゲートを０．１ｍＭ〜２０ｍＭのメチオニンと混合して、前記イムノコンジュゲートと、メチオニンと、を含む医薬組成物を得ることを含み、前記イムノコンジュゲートが、次式：

（ＣＢＡは、抗体またはその抗原結合断片であり、
Ｗ_Ｃは、１または２であり、
Ｃｙ^Ｃｙｓは、次式：

によって表される）によって表されるか、またはその薬学的に許容される塩であり、式中、
ＮとＣとの間の二重線

は、単結合または二重結合を表すが、但し、二重結合である場合、Ｘは、不在であり、Ｙは、−Ｈまたは（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルであり、単結合である場合、Ｘは、−Ｈまたはアミン保護部分であり、Ｙは、−ＯＨまたは−ＳＯ_３Ｈであることを条件とし、
Ｒ_１は、−Ｈまたは（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキルであり、
Ｐ_１は、アミノ酸残基または２〜５個のアミノ酸残基を含有するペプチドであり、
Ｒ_ａ及びＲ_ｂは、各出現において、独立して、−Ｈ、（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキル、または荷電置換基もしくはイオン化基Ｑであり、
ｍは、１〜６の整数であり、
Ｌ_Ｃは、

によって表され、ｓ１は、ＣＢＡと共有結合する部位であり、ｓ２は、Ｃｙ^Ｃ１上の−Ｃ（＝Ｏ）−基と共有結合する部位であり、
Ｒ_２は、−Ｈまたは（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキルであり、
Ｒ_３及びＲ_４は、各出現において、独立して、−Ｈまたは（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキルであり、
ｎは、１〜１０の整数である、前記方法。
イムノコンジュゲートにおけるメチオニン酸化の量を低減する方法であって、前記イムノコンジュゲートを０．１ｍＭ〜２０ｍＭのメチオニンと混合して、前記イムノコンジュゲートと、メチオニンと、を含む医薬組成物を得ることを含み、前記イムノコンジュゲートが、次式：

（式中、
ＣＢＡは、抗体またはその抗原結合断片であり、
Ｗ_Ｌは、１〜２０の整数であり、
Ｃｙ^Ｌｙｓ１は、次式：

によって表される）によって表されるか、またはその薬学的に許容される塩であり、式中、
ＮとＣとの間の二重線

は、単結合または二重結合を表すが、但し、二重結合である場合、Ｘは、不在であり、Ｙは、−Ｈまたは（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルであり、単結合である場合、Ｘは、−Ｈまたはアミン保護部分であり、Ｙは、−ＯＨまたは−ＳＯ_３Ｈであることを条件とし、
Ｒ^ｘは、独立して、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルであり、
Ｗ’は、−ＮＲ^ｅであり、
Ｒ^ｅは、−（ＣＨ_２−ＣＨ_２−Ｏ）_ｎ１−Ｒ^ｋであり、
ｎ１は、２〜６の整数であり、
Ｒ^ｋは、−Ｈまたは−Ｍｅであり、
Ｚ^ｓは、次式：

のうちのいずれか１つから選択され、
式中、
ｑは、１〜５の整数であり、
Ｍ^＋は、−Ｈ^＋またはカチオンである、前記方法。
次式：

によって表されるイムノコンジュゲートを調製する方法であって、ＣＢＡを、抗酸化剤の存在下で、次式：

によって表される細胞毒性薬物またはその薬学的に許容される塩と反応させることを含み、式中、
ＣＢＡは、抗体またはその抗原結合断片であり、
Ｗ_Ｃは、１または２であり、
Ｃｙ^Ｃｙｓは、次式：

によって表されるか、またはその薬学的に許容される塩であり、式中、
ＮとＣとの間の二重線

は、単結合または二重結合を表すが、但し、二重結合である場合、Ｘは、不在であり、Ｙは、−Ｈまたは（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルであり、単結合である場合、Ｘは、−Ｈまたはアミン保護部分であり、Ｙは、−ＯＨまたは−ＳＯ_３Ｈであることを条件とし、
Ｒ_１は、−Ｈまたは（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキルであり、
Ｐ_１は、アミノ酸残基または２〜５個のアミノ酸残基を含有するペプチドであり、
Ｒ_ａ及びＲ_ｂは、各出現において、独立して、−Ｈ、（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキル、または荷電置換基もしくはイオン化基Ｑであり、
ｍは、１〜６の整数であり、
Ｌ_Ｃは、

によって表され、ｓ１は、ＣＢＡと共有結合する部位であり、ｓ２は、Ｃｙ^Ｃ１上の−Ｃ（＝Ｏ）−基と共有結合する部位であり、
Ｒ_２は、−Ｈまたは（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキルであり、
Ｒ_３及びＲ_４は、各出現において、独立して、−Ｈまたは（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキルであり、
ｎは、１〜１０の整数であり、
Ｌ_Ｃ’は、

によって表される、前記方法。
次式：

式中、
ＣＢＡは、抗体またはその抗原結合断片であり、
Ｗ_Ｌは、１〜２０の整数であり、
Ｃｙ^Ｌｙｓ１は、次式：

によって表されるか、またはその薬学的に許容される塩であり、式中、
ＮとＣとの間の二重線

は、単結合または二重結合を表すが、但し、二重結合である場合、Ｘは、不在であり、Ｙは、−Ｈまたは（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルであり、単結合である場合、Ｘは、−Ｈまたはアミン保護部分であり、Ｙは、−ＯＨまたは−ＳＯ_３Ｈであることを条件とし、
Ｒ^ｘは、独立して、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルであり、
Ｗ’は、−ＮＲ^ｅであり、
Ｒ^ｅは、−（ＣＨ_２−ＣＨ_２−Ｏ）_ｎ１−Ｒ^ｋであり、
ｎ１は、２〜６の整数であり、
Ｒ^ｋは、−Ｈまたは−Ｍｅであり、
Ｚ^ｓは、次式：

のうちのいずれか１つから選択されるか、
またはその薬学的に許容される塩であり、式中、ｑは、１〜５の整数である）によって表されるイムノコンジュゲートを調製する方法であって、
（ａ）次式：

によって表される細胞毒性薬物またはその薬学的に許容される塩を、次の：

から選択される二官能性架橋剤と反応させて、
細胞毒性薬物−リンカー化合物を形成するステップであって、式中、Ｘは、ハロゲン、Ｊ_Ｄ−ＳＨ、−ＳＳＲ^ｄ、または−ＳＣ（＝Ｏ）Ｒ^ｇであり、Ｒ^ｄは、フェニル、ニトロフェニル、ジニトロフェニル、カルボキシニトロフェニル、ピリジル、またはニトロピリジルであり、Ｒ^ｇは、アルキルであり、ｑは、１〜５の整数であり、Ｕは、−ＨまたはＳＯ_３Ｈである、前記ステップと、
（ｂ）前記ＣＢＡを、抗酸化剤の存在下で、前記細胞毒性薬物−リンカー化合物と反応させて、前記イムノコンジュゲートを形成する前記ステップと、を含む前記方法。
次式：

によって表されるイムノコンジュゲートまたはその薬学的に許容される塩を調製する方法であって、ＣＢＡを、抗酸化剤の存在下で、次式：

によって表される細胞毒性薬物またはその薬学的に許容される塩と反応させることを含み、式中、
Ｙは、−ＳＯ_３Ｈまたはそのナトリウム塩であり、
Ｗ_Ｃは、２であり、
ＣＢＡは、ａ）配列番号８に記載のアミノ酸配列を有する免疫グロブリン重鎖と、ｂ）配列番号１０に記載のアミノ酸配列を有する免疫グロブリン軽鎖と、を含む、抗ＣＤ１２３抗体である、前記方法。
次式：

によって表されるイムノコンジュゲートまたはその薬学的に許容される塩を調製する方法であって、
（ａ）次式：

によって表される細胞毒性薬物またはその薬学的に許容される塩を、次式：

によって表される二官能性架橋剤スルホ−ＳＰＤＢと反応させて、次式：

によって表される細胞毒性薬物−リンカー化合物またはその薬学的に許容される塩を形成するステップと、
（ｂ）ＣＢＡを、抗酸化剤の存在下で、前記細胞毒性薬物−リンカー化合物と反応させて、前記イムノコンジュゲートを形成するステップと、を含み、式中、
Ｙは、−ＳＯ_３Ｈであり、
Ｗ_Ｌは、１〜１０の整数であり、
ＣＢＡは、配列番号１８に記載のアミノ酸配列を有する免疫グロブリン重鎖と、配列番号２０に記載のアミノ酸配列を有する免疫グロブリン軽鎖と、を含む、抗ＣＤ３３抗体である、前記方法。