JPWO2020223221A5 - - Google Patents

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JPWO2020223221A5
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図１８Ａ及び１８Ｂに示されるように、ＦＲαバイパラトピックイムノコンジュゲートとＩＭＧＮ８５３は、両方とも１０ｍｇ／ｋｇで十分に許容され、バイパラトピックイムノコンジュゲートは、１３ｍｇ／ｋｇで同様によく許容された。さらに、表２３に示すように、ＦＲαバイパラトピックイムノコンジュゲートは１０ｍｇ／ｋｇ用量でＩＭＧＮ８５３よりも安定していた。特に、バイパラトピックイムノコンジュゲートは、ＩＭＧＮ８５３よりも約６０時間長い終末半減期と、ＩＭＧＮ８５３よりも約４０％高い総曝露量を示した。
特定の実施形態では、例えば以下の項目が提供される。
（項目１）
ヒト葉酸受容体１（ＦＲα）に特異的に結合するバイパラトピック抗体またはその抗原結合断片であって、前記抗体またはその抗原結合断片は、
（ａ）ＦＲαの第１のエピトープに結合する第１の可変重鎖（ＶＨ）及び第１の可変軽鎖（ＶＬ）を含む第１のＦＲα結合ドメインと、
（ｂ）ＦＲαの第２のエピトープに結合する第２のＶＨ及び第２のＶＬを含む第２のＦＲα結合ドメインと、を含む、前記バイパラトピック抗体またはその抗原結合断片。
（項目２）
前記第１のＦＲα結合ドメインが、配列番号２４、２５、２６、及び５７からなる群から選択されるＶＨアミノ酸配列と、配列番号１９、２０、及び２１からなる群から選択されるＶＬアミノ酸配列と、を含む抗体と同じＦＲαエピトープに特異的に結合する、項目１に記載のバイパラトピック抗体またはその抗原結合断片。
（項目３）
前記第１のＦＲα結合ドメインが、配列番号２４、２５、２６、及び５７からなる群から選択されるＶＨアミノ酸配列と、配列番号１９、２０、及び２１からなる群から選択されるＶＬアミノ酸配列と、を含む抗体と同じＦＲαのエピトープへの結合を競合的に阻害する、項目１に記載のバイパラトピック抗体またはその抗原結合断片。
（項目４）
前記第２のＦＲα結合ドメインが、配列番号２２または２３のＶＨアミノ酸配列と、配列番号１７または１８のＶＬアミノ酸配列と、を含む抗体と同じＦＲαのエピトープに特異的に結合する、項目１～３のいずれか１項に記載のバイパラトピック抗体またはその抗原結合断片。
（項目５）
前記第２のＦＲα結合ドメインが、配列番号２２または２３のＶＨアミノ酸配列と、配列番号１７または１８のＶＬアミノ酸配列と、を含む抗体と同じＦＲαのエピトープへの結合を競合的に阻害する、項目１～３のいずれか１項に記載のバイパラトピック抗体またはその抗原結合断片。
（項目６）
前記第１のＶＨが、それぞれ（ａ）配列番号１０～１２または（ｂ）配列番号１５、１６、及び１２のアミノ酸配列を含むＶＨ ＣＤＲ１～３を含み、前記第１のＶＬが、それぞれ配列番号４～６のアミノ酸配列を含むＶＬ ＣＤＲ１～３を含む、項目１～５のいずれか１項に記載のバイパラトピック抗体またはその抗原結合断片。
（項目７）
前記第１のＶＨが、配列番号２４、２５、２６、及び５７からなる群から選択されるアミノ酸配列を含み、及び／または前記第１のＶＬが、配列番号１９、２０、及び２１からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む、項目１～６のいずれか１項に記載のバイパラトピック抗体またはその抗原結合断片。
（項目８）
前記第２のＶＨが、それぞれ（ａ）配列番号７～９または（ｂ）配列番号１３、１４、及び９のアミノ酸配列を含むＶＨ ＣＤＲ１～３を含み、前記第２のＶＬが、それぞれ配列番号１～３のアミノ酸配列を含むＶＬ ＣＤＲ１～３を含む、項目１～７のいずれか１項に記載のバイパラトピック抗体またはその抗原結合断片。
（項目９）
前記第２のＶＨが、配列番号２２もしくは２３のアミノ酸配列を含み、及び／または前記第２のＶＬが、配列番号１７もしくは１８のアミノ酸配列を含む、項目１～８のいずれか１項に記載のバイパラトピック抗体またはその抗原結合断片。
（項目１０）
前記第１のＶＨとＶＬの対、及び／または前記第２のＶＨとＶＬの対が、マウス、非ヒト、ヒト化、キメラ、表面再構成（ｒｅｓｕｒｆａｃｅｄ）、またはヒトである、項目１～９のいずれか１項に記載のバイパラトピック抗体またはその抗原結合断片。
（項目１１）
前記抗体またはその抗原結合断片が、ヒトＦＲαに結合するが、ＦＯＬＲ２またはＦＯＬＲ３に結合しない、項目１～１０のいずれか１項に記載のバイパラトピック抗体またはその抗原結合断片。
（項目１２）
前記第１のＦＲα結合ドメインが単鎖可変断片（ｓｃＦｖ）である、項目１～１１のいずれか１項に記載のバイパラトピック抗体またはその抗原結合断片。
（項目１３）
前記第１のＦＲα結合ドメインの前記ｓｃＦｖが、ＶＨ－リンカー－ＶＬのペプチドの配向を有する、項目１２に記載のバイパラトピック抗体またはその抗原結合断片。
（項目１４）
前記第１のＦＲα結合ドメインの前記ｓｃＦｖが、ＶＬ－リンカー－ＶＨのペプチドの配向を有する、項目１２に記載のバイパラトピック抗体またはその抗原結合断片。
（項目１５）
前記第２のＦＲα結合ドメインが単鎖可変断片（ｓｃＦｖ）である、項目１～１１のいずれか１項に記載のバイパラトピック抗体またはその抗原結合断片。
（項目１６）
前記第２のＦＲα結合ドメインの前記ｓｃＦｖが、ＶＨ－リンカー－ＶＬのペプチドの配向を有する、項目１５に記載のバイパラトピック抗体またはその抗原結合断片。
（項目１７）
前記第２のＦＲα結合ドメインの前記ｓｃＦｖが、ＶＬ－リンカー－ＶＨのペプチドの配向を有する、項目１５に記載のバイパラトピック抗体またはその抗原結合断片。
（項目１８）
前記リンカーがグリシン－セリンリンカーである、項目１３～１７のいずれか１項に記載のバイパラトピック抗体またはその抗原結合断片。
（項目１９）
前記第２のＦＲα結合ドメインが、配列番号２７～２９から選択されるアミノ酸配列を含む、項目１～１８のいずれか１項に記載のバイパラトピック抗体またはその抗原結合断片。
（項目２０）
前記第１のＦＲα結合ドメインが、配列番号３０～３２から選択されるアミノ酸配列を含む、項目１～１８のいずれか１項に記載のバイパラトピック抗体またはその抗原結合断片。
（項目２１）
（ｉ）配列番号３３及び３４、（ｉｉ）配列番号３５及び３６、（ｉｉｉ）配列番号３７及び３８、または（ｉｖ）配列番号３９及び４０のアミノ酸配列を含む、項目１～２０のいずれか１項に記載のバイパラトピック抗体またはその抗原結合断片。
（項目２２）
配列番号４１～４３のアミノ酸配列を含む、項目１～２０のいずれか１項に記載のバイパラトピック抗体またはその抗原結合断片。
（項目２３）
配列番号４４～４６のアミノ酸配列を含む、項目１～２０のいずれか１項に記載のバイパラトピック抗体またはその抗原結合断片。
（項目２４）
前記バイパラトピック抗体またはその抗原結合断片が、４価のバイパラトピック抗体またはその抗原結合断片である、項目１～２３のいずれか１項に記載のバイパラトピック抗体またはその抗原結合断片。
（項目２５）
前記バイパラトピック抗体またはその抗原結合断片が、２価のバイパラトピック抗体またはその抗原結合断片である、項目１～２３のいずれか１項に記載のバイパラトピック抗体またはその抗原結合断片。
（項目２６）
前記二重特異性抗体またはその抗原結合断片が、タンデムｓｃＦｖ、ダイアボディ、トリアボディ、テトラボディ、及びノブインホール構造からなる群から選択されるＦＲα結合ドメインを含む、項目１～２５のいずれか１項に記載のバイパラトピック抗体またはその抗原結合断片。
（項目２７）
ノブインホール（ＫＩＨ）構造を有する、項目１～２０及び２２～２６のいずれか１項に記載のバイパラトピック抗体またはその抗原結合断片。
（項目２８）
配列番号１～３及び７～９を含む前記ＦＲα結合ドメインが、前記ＫＩＨ構造のノブ側にある、項目２７に記載のバイパラトピック抗体またはその抗原結合断片。
（項目２９）
配列番号１～３及び７～９を含む前記ＦＲα結合ドメインが、前記ＫＩＨ構造のホール側にある、項目２７に記載のバイパラトピック抗体またはその抗原結合断片。
（項目３０）
配列番号４～６及び１０～１２を含む前記ＦＲα結合ドメインが、前記ＫＩＨ構造のノブ側にある、項目２７～２９のいずれか１項に記載のバイパラトピック抗体またはその抗原結合断片。
（項目３１）
配列番号４～６及び１０～１２を含む前記ＦＲα結合ドメインが、前記ＫＩＨ構造のホール側にある、項目２７～２９のいずれか１項に記載のバイパラトピック抗体またはその抗原結合断片。
（項目３２）
全長抗体を含む、項目１～３１のいずれか１項に記載のバイパラトピック抗体またはその抗原結合断片。
（項目３３）
前記第１のＦＲα結合ドメインが全長抗体である、項目１～３２のいずれか１項に記載のバイパラトピック抗体またはその抗原結合断片。
（項目３４）
前記第２のＦＲα結合ドメインが全長抗体である、項目１～３３のいずれか１項に記載のバイパラトピック抗体またはその抗原結合断片。
（項目３５）
抗原結合断片を含む、項目１～３１のいずれか１項に記載のバイパラトピック抗体またはその抗原結合断片。
（項目３６）
前記第１のＦＲα結合ドメインが抗原結合断片である、項目１～３５のいずれか１項に記載のバイパラトピック抗体またはその抗原結合断片。
（項目３７）
前記第２のＦＲα結合ドメインが抗原結合断片である、項目１～３６のいずれか１項に記載のバイパラトピック抗体またはその抗原結合断片。
（項目３８）
配列番号４１～４３のアミノ酸配列を含む、バイパラトピック抗体またはその抗原結合断片。
（項目３９）
項目１～３８に記載のバイパラトピック抗体またはその抗原結合断片をコードする単離された核酸分子の組み合わせ。
（項目４０）
項目３９に記載の核酸分子のうちの１つを含む、単離されたベクター。
（項目４１）
項目３９に記載の単離された核酸分子、または項目４０に記載の単離されたベクターの組み合わせを含む宿主細胞。
（項目４２）
Ｅ．ｃｏｌｉ、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ、Ｂａｃｉｌｌｕｓ、Ｓｔｒｅｐｔｏｍｙｃｅｓ、酵母、ＣＨＯ、ＹＢ／２０、ＮＳ０、ＰＥＲ－Ｃ６、ＨＥＫ－２９３Ｔ、ＮＩＨ－３Ｔ３、ＨｅＬａ、ＢＨＫ、Ｈｅｐ Ｇ２、ＳＰ２／０、Ｒ１．１、Ｂ－Ｗ、Ｌ－Ｍ、ＣＯＳ １、ＣＯＳ ７、ＢＳＣ１、ＢＳＣ４０、ＢＭＴ１０細胞、植物細胞、昆虫細胞、及び組織培養におけるヒト細胞からなる群から選択される、項目４１に記載の宿主細胞。
（項目４３）
項目１～３８のいずれか１項に記載のバイパラトピック抗体または抗原、項目３９に記載の核酸分子、項目４０に記載のベクター、または項目４１もしくは４２に記載の宿主細胞の組み合わせと、薬学的に許容される担体または賦形剤と、を含む、医薬組成物。
（項目４４）
項目１～３８のいずれか１項に記載のバイパラトピック抗体と、薬学的担体または賦形剤を含む、医薬組成物。
（項目４５）
項目１～２３のいずれか１項に記載のバイパラトピック抗体を作製する方法であって、（ａ）前記抗体を発現する細胞を培養することと、（ｂ）前記培養された細胞から前記抗体を単離することと、を含む、前記方法。
（項目４６）
前記細胞が真核細胞である、項目４５に記載の方法。
（項目４７）
以下の式：
Figure 2020223221000009
またはその薬学的に許容される塩で表されるイムノコンジュゲートであって、式中：
ＣＢは、項目１～３８のいずれか１項に記載のバイパラトピック抗体またはその抗原結合断片であり；
Ｌ ２ は、以下の式のうちの１つによって表され：
Figure 2020223221000010
式中：
Ｒ ｘ 、Ｒ ｙ 、Ｒ ｘ’ 、及びＲ ｙ’ は、それぞれの存在について、独立してＨ、－ＯＨ、ハロゲン、－Ｏ－（Ｃ １－４ アルキル）、－ＳＯ ３ Ｈ、－ＮＲ ４０ Ｒ ４１ Ｒ ４２ ＋ 、または任意選択で－ＯＨ、ハロゲン、ＳＯ ３ Ｈ、もしくはＮＲ ４０ Ｒ ４１ Ｒ ４２ ＋ によって置換されたＣ １－４ アルキルであり、ここで、Ｒ ４０ 、Ｒ ４１ 、及びＲ ４２ は、それぞれ独立してＨまたはＣ １－４ アルキルであり；
ｌ及びｋは、それぞれ独立して、１～１０の整数であり；
ｌ１は、２～５の整数であり；
ｋ１は、１～５の整数であり；
ｓ１は細胞結合剤ＣＢに接続された部位を示し、ｓ３はＡ基に接続された部位を示し；
Ａが、アミノ酸残基または２～２０個のアミノ酸残基を含むペプチドであり；
Ｒ １ 及びＲ ２ が、それぞれ独立して、ＨまたはＣ １－３ アルキルであり；
Ｌ １ が、以下の式によって表され：
－ＣＲ ３ Ｒ ４ －（ＣＨ ２ ） １－８ －Ｃ（＝Ｏ）－
式中、Ｒ ３ 及びＲ ４ が、それぞれ独立してＨまたはＭｅであり、Ｌ １ の－Ｃ（＝Ｏ）－部分は、Ｄに接続されており；
Ｄが以下の式で表され：
Figure 2020223221000011
ｑが、１～２０の整数である、前記イムノコンジュゲート。
（項目４８）
Ｒ ｘ 、Ｒ ｙ 、Ｒ ｘ’ 、及びＲ ｙ’ の全てがＨであり、ｌ及びＫが、それぞれ独立して、２～６の整数整数である、項目４７に記載のイムノコンジュゲート。
（項目４９）
Ａが２～５個のアミノ酸残基を含むペプチドである、項目４７または４８に記載のイムノコンジュゲート。
（項目５０）
Ａが、Ｇｌｙ－Ｇｌｙ－Ｇｌｙ、Ａｌａ－Ｖａｌ、Ｖａｌ－Ａｌａ、Ｄ－Ｖａｌ－Ａｌａ、Ｖａｌ－Ｃｉｔ、Ｄ－Ｖａｌ－Ｃｉｔ、Ｖａｌ－Ｌｙｓ、Ｐｈｅ－Ｌｙｓ、Ｌｙｓ－Ｌｙｓ、Ａｌａ－Ｌｙｓ、Ｐｈｅ－Ｃｉｔ、Ｌｅｕ－Ｃｉｔ、Ｉｌｅ－Ｃｉｔ、Ｐｈｅ－Ａｌａ、Ｐｈｅ－Ｎ ９ －トシル－Ａｒｇ、Ｐｈｅ－Ｎ ９ －ニトロ－Ａｒｇ、Ｐｈｅ－Ｐｈｅ－Ｌｙｓ、Ｄ－Ｐｈｅ－Ｐｈｅ－Ｌｙｓ、Ｇｌｙ－Ｐｈｅ－Ｌｙｓ、Ｌｅｕ－Ａｌａ－Ｌｅｕ、Ｉｌｅ－Ａｌａ－Ｌｅｕ、Ｖａｌ－Ａｌａ－Ｖａｌ、Ａｌａ－Ａｌａ－Ａｌａ、Ｄ－Ａｌａ－Ａｌａ－Ａｌａ、Ａｌａ－Ｄ－Ａｌａ－Ａｌａ、Ａｌａ－Ａｌａ－Ｄ－Ａｌａ、Ａｌａ－Ｌｅｕ－Ａｌａ－Ｌｅｕ（配列番号５４）、β－Ａｌａ－Ｌｅｕ－Ａｌａ－Ｌｅｕ（配列番号５５）、Ｇｌｙ－Ｐｈｅ－Ｌｅｕ－Ｇｌｙ（配列番号５６）、Ｖａｌ－Ａｒｇ、Ａｒｇ－Ａｒｇ、Ｖａｌ－Ｄ－Ｃｉｔ、Ｖａｌ－Ｄ－Ｌｙｓ、Ｖａｌ－Ｄ－Ａｒｇ、Ｄ－Ｖａｌ－Ｃｉｔ、Ｄ－Ｖａｌ－Ｌｙｓ、Ｄ－Ｖａｌ－Ａｒｇ、Ｄ－Ｖａｌ－Ｄ－Ｃｉｔ、Ｄ－Ｖａｌ－Ｄ－Ｌｙｓ、Ｄ－Ｖａｌ－Ｄ－Ａｒｇ、Ｄ－Ａｒｇ－Ｄ－Ａｒｇ、Ａｌａ－Ａｌａ、Ａｌａ－Ｄ－Ａｌａ、Ｄ－Ａｌａ－Ａｌａ、Ｄ－Ａｌａ－Ｄ－Ａｌａ、Ａｌａ－Ｍｅｔ、Ｇｌｎ－Ｖａｌ、Ａｓｎ－Ａｌａ、Ｇｌｎ－Ｐｈｅ、Ｇｌｎ－Ａｌａ、Ｄ－Ａｌａ－Ｐｒｏ、及びＤ－Ａｌａ－ｔＢｕ－Ｇｌｙからなる群から選択され、それぞれのペプチドの最初のアミノ酸がＬ ２ 基に接続され、それぞれのペプチドの最後のアミノ酸が－ＮＨ－ＣＲ １ Ｒ ２ －Ｓ－Ｌ １ －Ｄに接続されている、項目４９に記載のイムノコンジュゲート。
（項目５１）
Ｒ １ とＲ ２ が両方ともＨである、項目４７～５０のいずれか１項に記載のイムノコンジュゲート。
（項目５２）
Ｌ １ が－（ＣＨ ２ ） ４－６ －Ｃ（＝Ｏ）－である、項目４７～５１のいずれか１項に記載のイムノコンジュゲート。
（項目５３）
Ｄが以下の式で表される、項目４７～５２のいずれか１項に記載のイムノコンジュゲート：
Figure 2020223221000012
（項目５４）
前記イムノコンジュゲートが以下の式：
Figure 2020223221000013
またはその薬学的に許容される塩で表され、式中：
Figure 2020223221000014
が、Ｌｙｓのアミン基を介してＬ ２ 基に接続される、項目１～３８のいずれか１項に記載のバイパラトピック抗体またはその抗原結合断片であり；
Figure 2020223221000015
が、Ｃｙｓのチオール基を介してＬ ２ 基に接続される、項目１～３８のいずれか１項に記載のバイパラトピック抗体またはその抗原結合断片であり；
Ｒ ３ 及びＲ ４ が、それぞれ独立してＨまたはＭｅであり；
ｍ１、ｍ３、ｎ１、ｒ１、ｓ１、及びｔ１が、それぞれ独立して１～６の整数であり；
ｍ２、ｎ２、ｒ２、ｓ２、及びｔ２が、それぞれ独立して、１～７の整数であり；
ｔ３が、１～１２の整数であり；
Ｄ １ が以下の式で表される項目４７～５３のいずれか１項に記載のイムノコンジュゲート：
Figure 2020223221000016
（項目５５）
前記イムノコンジュゲートが以下の式で表され：
Figure 2020223221000017
式中：
ｍ１及びｍ３が、それぞれ独立して、２～４の整数であり；
ｍ２が、２～５の整数であり；
ｒ１が、２～６の整数であり；
ｒ２が、２～５の整数である、項目５４に記載のイムノコンジュゲート。
（項目５６）
Ａが、Ａｌａ－Ａｌａ－Ａｌａ、Ａｌａ－Ｄ－Ａｌａ－Ａｌａ、Ａｌａ－Ａｌａ、Ｄ－Ａｌａ－Ａｌａ、Ｖａｌ－Ａｌａ、Ｄ－Ｖａｌ－Ａｌａ、Ｄ－Ａｌａ－Ｐｒｏ、またはＤ－Ａｌａ－ｔＢｕ－Ｇｌｙである、項目５４または５５に記載のイムノコンジュゲート。
（項目５７）
前記イムノコンジュゲートが以下の式：
Figure 2020223221000018
Figure 2020223221000019
Figure 2020223221000020
Figure 2020223221000021
Figure 2020223221000022
Figure 2020223221000023
Figure 2020223221000024
またはその薬学的に許容される塩で表され、式中：
Ａが、Ａｌａ－Ａｌａ－Ａｌａ、Ａｌａ－Ｄ－Ａｌａ－Ａｌａ、Ａｌａ－Ａｌａ、Ｄ－Ａｌａ－Ａｌａ、Ｖａｌ－Ａｌａ、Ｄ－Ｖａｌ－Ａｌａ、Ｄ－Ａｌａ－Ｐｒｏ、またはＤ－Ａｌａ－ｔＢｕ－Ｇｌｙであり；
Ｄ １ が以下の式で表される項目５４に記載のイムノコンジュゲート：
Figure 2020223221000025
（項目５８）
前記イムノコンジュゲートが以下の式で表され：
Figure 2020223221000026
式中、Ｄ １ が以下の式で表される項目５７に記載のイムノコンジュゲート：
Figure 2020223221000027
（項目５９）
前記イムノコンジュゲートが以下の式で表され：
Figure 2020223221000028
式中：
ＣＢＡが、項目１～３８のいずれか１項に記載のバイパラトピック抗体またはその抗原結合断片であり；
ｑが、１～１０の整数であり；
Ｄ １ が以下の式で表される項目４７に記載のイムノコンジュゲート：
Figure 2020223221000029
（項目６０）
以下の式：
Figure 2020223221000030
またはその薬学的に許容される塩で表されるイムノコンジュゲートであって、式中：
ＣＢＡが、配列番号４１～４３のアミノ酸配列を含むバイパラトピック抗体または抗原結合断片であり；
Ｄ １ が、以下の式で表され：
Figure 2020223221000031
及び
ｑが、１～１０の整数である、前記イムノコンジュゲート。
（項目６１）
式（Ａ）－（Ｌ）－（Ｃ）を有するイムノコンジュゲートであって、式中、
（Ａ）が項目１～３８のいずれか１項に記載のバイパラトピック抗体またはその抗原結合断片であり；
（Ｌ）が、リンカーであり；
（Ｃ）が細胞傷害性薬剤であり、前記リンカー（Ｌ）が（Ａ）を（Ｃ）に連結する、前記イムノコンジュゲート。
（項目６２）
前記リンカーが、切断可能なリンカー、切断不可能なリンカー、親水性リンカー、及びジカルボン酸ベースのリンカーからなる群から選択される、項目６１に記載のイムノコンジュゲート。
（項目６３）
前記リンカーが、Ｎ－（γマレイミドブトリルオキシ）スルホスクシンイミドエステル（スルホ－ＧＭＢＳまたはｓＧＭＢＳ）、γマレイミド酪酸Ｎ－スクシンイミジルエステル（ＧＭＢＳ）、Ｎ－スクシンイミジル４－（２－ピリジルジチオ）－２－スルホブタノエート（スルホ－ＳＰＤＢ）；Ｎ－スクシンイミジル４－（２－ピリジルジチオ）ペンタノエート（ＳＰＰ）またはＮ－スクシンイミジル４－（２－ピリジルジチオ）－２－スルホペンタノエート（スルホ－ＳＰＰ）；Ｎ－スクシンイミジル４－（２－ピリジルジチオ）ブタノエート（ＳＰＤＢ）、Ｎ－スクシンイミジル４－（マレイミドメチル）シクロヘキサンカルボキシレート（ＳＭＣＣ）；Ｎ－スルホスクシンイミジル４－（マレイミドメチル）シクロヘキサンカルボキシレート（スルホＳＭＣＣ）；Ｎ－スクシンイミジル－４－（ヨードアセチル）－アミノ安息香酸（ＳＩＡＢ）；及びＮ－スクシンイミジル－［（Ｎ－マレイミドプロピオンアミド）－テトラエチレングリコール］エステル（ＮＨＳ－ＰＥＧ４－マレイミド）からなる群から選択される、項目６２に記載のイムノコンジュゲート。
（項目６４）
前記リンカーが、スルホ－ＧＭＢＳである、項目６１～６３のいずれか１項に記載のイムノコンジュゲート。
（項目６５）
前記リンカーが、ＧＭＢＳである、項目６１～６３のいずれか１項に記載のイムノコンジュゲート。
（項目６６）
前記リンカーが、スルホ－ＳＰＤＢである、項目６１～６３のいずれか１項に記載のイムノコンジュゲート。
（項目６７）
前記細胞傷害性薬剤が、マイタンシノイド、マイタンシノイド類似体、ベンゾジアゼピン、タキソイド、ＣＣ－１０６５、ＣＣ－１０６５類似体、デュオカルマイシン、デュオカルマイシン類似体、カリチアマイシン、ドラスタチン、ドラスタチン類似体、アウリスタチン、トメイマイシン誘導体、及びレプトマイシン誘導体または薬剤のプロドラッグからなる群から選択される、項目６１～６６のいずれか１項に記載のイムノコンジュゲート。
（項目６８）
前記細胞傷害性薬剤がマイタンシノイドである、項目６１～６７のいずれか１項に記載のイムノコンジュゲート。
（項目６９）
前記マイタンシノイドがＤＭ４である、項目６８に記載のイムノコンジュゲート。
（項目７０）
前記マイタンシノイドがＤＭ２１である、項目６８に記載のイムノコンジュゲート。
（項目７１）
第２の（Ｃ）をさらに含む、項目６１～７０のいずれか１項に記載のイムノコンジュゲート。
（項目７２）
第３の（Ｃ）をさらに含む、項目７１に記載のイムノコンジュゲート。
（項目７３）
第４の（Ｃ）をさらに含む、項目７２に記載のイムノコンジュゲート。
（項目７４）
項目６１～７３のいずれか１項に記載の少なくとも１つのイムノコンジュゲートを含む組成物であって、前記イムノコンジュゲートが、Ａあたり平均３～４個のＣを含む前記組成物。
（項目７５）
項目４７～７４のいずれか１項に記載のイムノコンジュゲートと、薬学的に許容される担体と、を含む、医薬組成物。
（項目７６）
前記医薬組成物が、抗体またはその抗原結合断片あたり平均２～５の薬物を含む、項目７５に記載の医薬組成物。
（項目７７）
前記医薬組成物が、抗体またはその抗原結合断片あたり平均３～４の薬物を含む、項目７５に記載の医薬組成物。
（項目７８）
対象におけるがんを治療する方法であって、治療有効量の項目１～３８のいずれか１項に記載の抗体もしくはその抗原結合断片、項目４７～７３のいずれか１項に記載のイムノコンジュゲート、または項目４３、４４、もしくは７４～７７に記載の組成物を、前記対象に投与することを含む、前記方法。
（項目７９）
前記がんが、卵巣癌、子宮癌、腹膜癌、卵管癌、子宮内膜癌、肺癌、または脳癌である、項目７８に記載の方法。
（項目８０）
前記がんが卵巣癌である、項目７８に記載の方法。
（項目８１）
前記卵巣癌が、プラチナ抵抗性上皮卵巣癌である、項目８０に記載の方法。
（項目８２）
前記卵巣癌が、再発した上皮卵巣癌である、項目８０に記載の方法。
（項目８３）
前記卵巣癌が、プラチナ不応性上皮卵巣癌である、項目８０に記載の方法。
（項目８４）
前記がんが子宮癌である、項目７８に記載の方法。
（項目８５）
前記がんが腹膜癌である、項目７８に記載の方法。
（項目８６）
前記がんが卵管癌である、項目７８に記載の方法。
（項目８７）
前記がんが子宮内膜癌である、項目７８に記載の方法。
（項目８８）
前記がんが肺癌である、項目７８に記載の方法。
（項目８９）
前記がんが脳癌である、項目７８に記載の方法。
（項目９０）
前記がんがＩＭＧＮ８５３抵抗性である、項目７８～８９のいずれか１項に記載の方法。
（項目９１）
ステロイドの投与をさらに含む、項目７８～９０のいずれか１項に記載の方法。

Claims (48)

  1. ヒト葉酸受容体１（ＦＲα）に特異的に結合するバイパラトピック抗体またはその抗原結合断片であって、前記抗体またはその抗原結合断片は、
    （ａ）ＦＲαの第１のエピトープに結合する第１の可変重鎖（ＶＨ）及び第１の可変軽鎖（ＶＬ）を含む第１のＦＲα結合ドメインと、
    （ｂ）ＦＲαの第２のエピトープに結合する第２のＶＨ及び第２のＶＬを含む第２のＦＲα結合ドメインと、を含む、前記バイパラトピック抗体またはその抗原結合断片。
  2. 前記第１のＦＲα結合ドメインが、配列番号２４のアミノ酸配列を含むＶＨと、配列番号１９のアミノ酸配列を含むＶＬと、を含む抗体と同じＦＲαエピトープに特異的に結合する、請求項１に記載のバイパラトピック抗体またはその抗原結合断片。
  3. 前記第１のＦＲα結合ドメインが、配列番号２４のアミノ酸配列を含むＶＨと、配列番号１９のアミノ酸配列を含むＶＬと、を含む抗体と同じＦＲαのエピトープへの結合を競合的に阻害する、請求項１に記載のバイパラトピック抗体またはその抗原結合断片。
  4. 前記第２のＦＲα結合ドメインが、配列番号２３のアミノ酸配列を含むＶＨと、配列番号１８のアミノ酸配列を含むＶＬと、を含む抗体と同じＦＲαのエピトープに特異的に結合する、請求項１～３のいずれか１項に記載のバイパラトピック抗体またはその抗原結合断片。
  5. 前記第２のＦＲα結合ドメインが、配列番号２３のアミノ酸配列を含むＶＨと、配列番号１８のアミノ酸配列を含むＶＬと、を含む抗体と同じＦＲαのエピトープへの結合を競合的に阻害する、請求項１～３のいずれか１項に記載のバイパラトピック抗体またはその抗原結合断片。
  6. 前記第１のＶＨが、それぞれ（ａ）配列番号１０～１２または（ｂ）配列番号１５、１６、及び１２のアミノ酸配列を含むＶＨ ＣＤＲ１～３を含み、前記第１のＶＬが、それぞれ配列番号４～６のアミノ酸配列を含むＶＬ ＣＤＲ１～３を含む、請求項１～５のいずれか１項に記載のバイパラトピック抗体またはその抗原結合断片。
  7. （ｉ）前記第１のＶＨが、配列番号２４、２５、２６、及び５７からなる群から選択されるアミノ酸配列を含み、及び／もしくは前記第１のＶＬが、配列番号１９、２０、及び２１からなる群から選択されるアミノ酸配列を含み、ならびに／または（ｉｉ）前記第２のＶＨが、配列番号２２もしくは２３のアミノ酸配列を含み、及び／もしくは前記第２のＶＬが、配列番号１７もしくは１８のアミノ酸配列を含む、請求項１～６のいずれか１項に記載のバイパラトピック抗体またはその抗原結合断片。
  8. （ｉ）前記第２のＶＨが、それぞれ（ａ）配列番号７～９または（ｂ）配列番号１３、１４、及び９のアミノ酸配列を含むＶＨ ＣＤＲ１～３を含み、前記第２のＶＬが、それぞれ配列番号１～３のアミノ酸配列を含むＶＬ ＣＤＲ１～３を含み、ならびに／または（ｉｉ）前記第２のＶＨが、配列番号２２もしくは２３のアミノ酸配列を含み、及び／もしくは前記第２のＶＬが、配列番号１７もしくは１８のアミノ酸配列を含む、請求項１～７のいずれか１項に記載のバイパラトピック抗体またはその抗原結合断片。
  9. 前記第１または第２のＦＲα結合ドメインが単鎖可変断片（ｓｃＦｖ）である、請求項１～８のいずれか１項に記載のバイパラトピック抗体またはその抗原結合断片。
  10. 前記第１または第２のＦＲα結合ドメインの前記ｓｃＦｖが、ＶＨ－リンカー－ＶＬまたはＶＬ－リンカー－ＶＨのペプチドの配向を有する、請求項９に記載のバイパラトピック抗体またはその抗原結合断片。
  11. 前記リンカーがグリシン－セリンリンカーである、請求項１０に記載のバイパラトピック抗体またはその抗原結合断片。
  12. ノブインホール（ＫＩＨ）構造を有する、請求項１～１１のいずれか１項に記載のバイパラトピック抗体またはその抗原結合断片。
  13. 配列番号１～３及び７～９を含む前記ＦＲα結合ドメインが、前記ＫＩＨ構造のノブ側にある、請求項１２に記載のバイパラトピック抗体またはその抗原結合断片。
  14. 配列番号４～６及び１０～１２を含む前記ＦＲα結合ドメインが、前記ＫＩＨ構造のホール側にある、請求項１２または１３に記載のバイパラトピック抗体またはその抗原結合断片。
  15. 配列番号４１～４３のアミノ酸配列を含む、バイパラトピック抗体またはその抗原結合断片。
  16. 請求項１～１５に記載のバイパラトピック抗体またはその抗原結合断片をコードする単離された核酸分子の組み合わせ。
  17. 請求項１６に記載の核酸分子のうちの１つを含む、単離されたベクター。
  18. 請求項１６に記載の単離された核酸分子、または請求項１７に記載の単離されたベクターの組み合わせを含む宿主細胞。
  19. Ｅ．ｃｏｌｉ、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ、Ｂａｃｉｌｌｕｓ、Ｓｔｒｅｐｔｏｍｙｃｅｓ、酵母、ＣＨＯ、ＹＢ／２０、ＮＳ０、ＰＥＲ－Ｃ６、ＨＥＫ－２９３Ｔ、ＮＩＨ－３Ｔ３、ＨｅＬａ、ＢＨＫ、Ｈｅｐ Ｇ２、ＳＰ２／０、Ｒ１．１、Ｂ－Ｗ、Ｌ－Ｍ、ＣＯＳ １、ＣＯＳ ７、ＢＳＣ１、ＢＳＣ４０、ＢＭＴ１０細胞、植物細胞、昆虫細胞、及び組織培養におけるヒト細胞からなる群から選択される、請求項１８に記載の宿主細胞。
  20. 請求項１～１５のいずれか１項に記載のバイパラトピック抗体またはその抗原結合断片、請求項１６に記載の核酸分子、請求項１７に記載のベクター、または請求項１８もしくは１９に記載の宿主細胞の組み合わせと、薬学的に許容される担体または賦形剤と、を含む、医薬組成物。
  21. 請求項１～１５のいずれか１項に記載のバイパラトピック抗体またはその抗原結合断片を作製する方法であって、（ａ）前記抗体またはその抗原結合断片を発現する細胞を培養することと、（ｂ）前記培養された細胞から前記抗体またはその抗原結合断片を単離することと、を含む、前記方法。
  22. 前記細胞が真核細胞である、請求項２１に記載の方法。
  23. 以下の式：
    Figure 2020223221000001
    またはその薬学的に許容される塩で表されるイムノコンジュゲートであって、式中：
    ＣＢは、請求項１～１５のいずれか１項に記載のバイパラトピック抗体またはその抗原結合断片であり；
    Ｌ２は、以下の式のうちの１つによって表され：
    Figure 2020223221000002
    式中：
    Ｒｘ、Ｒｙ、Ｒｘ’、及びＲｙ’は、それぞれの存在について、独立してＨ、－ＯＨ、ハロゲン、－Ｏ－（Ｃ１－４アルキル）、－ＳＯ３Ｈ、－ＮＲ４０Ｒ４１Ｒ４２ ＋、または任意選択で－ＯＨ、ハロゲン、ＳＯ３Ｈ、もしくはＮＲ４０Ｒ４１Ｒ４２ ＋によって置換されたＣ１－４アルキルであり、ここで、Ｒ４０、Ｒ４１、及びＲ４２は、それぞれ独立してＨまたはＣ１－４アルキルであり；
    ｌ及びｋは、それぞれ独立して、１～１０の整数であり；
    ｌ１は、２～５の整数であり；
    ｋ１は、１～５の整数であり；
    ｓ１は細胞結合剤ＣＢに接続された部位を示し、ｓ３はＡ基に接続された部位を示し；
    Ａが、アミノ酸残基または２～２０個のアミノ酸残基を含むペプチドであり；
    Ｒ１及びＲ２が、それぞれ独立して、ＨまたはＣ１－３アルキルであり；
    Ｌ１が、以下の式によって表され：
    －ＣＲ３Ｒ４－（ＣＨ２）１－８－Ｃ（＝Ｏ）－
    式中、Ｒ３及びＲ４が、それぞれ独立してＨまたはＭｅであり、Ｌ１の－Ｃ（＝Ｏ）－部分は、Ｄに接続されており；
    Ｄが以下の式で表され：
    Figure 2020223221000003
    ｑが、１～２０の整数である、前記イムノコンジュゲート。
  24. Ｄが以下の式で表される、請求項２３に記載のイムノコンジュゲート：
    Figure 2020223221000004
  25. 前記イムノコンジュゲートが以下の式で表され：
    Figure 2020223221000005
    式中：
    ＣＢＡが、請求項１～１５のいずれか１項に記載のバイパラトピック抗体またはその抗原結合断片であり；
    ｑが、１～１０の整数であり；
    Ｄ１が以下の式で表される請求項２３に記載のイムノコンジュゲート：
    Figure 2020223221000006
  26. 以下の式：
    Figure 2020223221000007
    またはその薬学的に許容される塩で表されるイムノコンジュゲートであって、式中：
    ＣＢＡが、配列番号４１～４３のアミノ酸配列を含むバイパラトピック抗体または抗原結合断片であり；
    Ｄ１が、以下の式で表され：
    Figure 2020223221000008
    及び
    ｑが、１～１０の整数である、前記イムノコンジュゲート。
  27. 式（Ａ）－（Ｌ）－（Ｃ）を有するイムノコンジュゲートであって、式中、
    （Ａ）が請求項１～１５のいずれか１項に記載のバイパラトピック抗体またはその抗原結合断片であり；
    （Ｌ）が、リンカーであり；
    （Ｃ）が細胞傷害性薬剤であり、前記リンカー（Ｌ）が（Ａ）を（Ｃ）に連結する、前記イムノコンジュゲート。
  28. 前記リンカーが、切断可能なリンカー、切断不可能なリンカー、親水性リンカー、及びジカルボン酸ベースのリンカーからなる群から選択される、請求項２７に記載のイムノコンジュゲート。
  29. 前記リンカーが、Ｎ－（γマレイミドブトリルオキシ）スルホスクシンイミドエステル（スルホ－ＧＭＢＳまたはｓＧＭＢＳ）、γマレイミド酪酸Ｎ－スクシンイミジルエステル（ＧＭＢＳ）、Ｎ－スクシンイミジル４－（２－ピリジルジチオ）－２－スルホブタノエート（スルホ－ＳＰＤＢ）；Ｎ－スクシンイミジル４－（２－ピリジルジチオ）ペンタノエート（ＳＰＰ）またはＮ－スクシンイミジル４－（２－ピリジルジチオ）－２－スルホペンタノエート（スルホ－ＳＰＰ）；Ｎ－スクシンイミジル４－（２－ピリジルジチオ）ブタノエート（ＳＰＤＢ）、Ｎ－スクシンイミジル４－（マレイミドメチル）シクロヘキサンカルボキシレート（ＳＭＣＣ）；Ｎ－スルホスクシンイミジル４－（マレイミドメチル）シクロヘキサンカルボキシレート（スルホＳＭＣＣ）；Ｎ－スクシンイミジル－４－（ヨードアセチル）－アミノ安息香酸（ＳＩＡＢ）；及びＮ－スクシンイミジル－［（Ｎ－マレイミドプロピオンアミド）－テトラエチレングリコール］エステル（ＮＨＳ－ＰＥＧ４－マレイミド）からなる群から選択される、請求項２８に記載のイムノコンジュゲート。
  30. 前記細胞傷害性薬剤がマイタンシノイドである、請求項２７～２９のいずれか１項に記載のイムノコンジュゲート。
  31. 前記マイタンシノイドがＤＭ２１である、請求項３０に記載のイムノコンジュゲート。
  32. 請求項２７～３１のいずれか１項に記載の少なくとも１つのイムノコンジュゲートを含む組成物であって、前記イムノコンジュゲートが、Ａあたり平均３～４個のＣを含む前記組成物。
  33. 請求項２３～３２のいずれか１項に記載のイムノコンジュゲートと、薬学的に許容される担体と、を含む、医薬組成物。
  34. 前記医薬組成物が、抗体またはその抗原結合断片あたり平均３～４の薬物を含む、請求項３３に記載の医薬組成物。
  35. がんの治療のための医薬として使用するための、請求項１～１５のいずれか１項に記載の抗体もしくはその抗原結合断片を含む組成物、請求項２３～３１のいずれか１項に記載のイムノコンジュゲートを含む組成物、請求項３２に記載の組成物、または請求項２０、３３、もしくは３４に記載の医薬組成物。
  36. 前記がんが、卵巣癌、子宮癌、腹膜癌、卵管癌、子宮内膜癌、肺癌、または脳癌である、請求項３５に記載の組成物。
  37. 前記がんが卵巣癌である、請求項３５に記載の組成物。
  38. 前記卵巣癌が、プラチナ抵抗性上皮卵巣癌である、請求項３７に記載の組成物。
  39. 前記卵巣癌が、再発した上皮卵巣癌である、請求項３７に記載の組成物。
  40. 前記卵巣癌が、プラチナ不応性上皮卵巣癌である、請求項３７に記載の組成物。
  41. 前記がんが子宮癌である、請求項３５に記載の組成物。
  42. 前記がんが腹膜癌である、請求項３５に記載の組成物。
  43. 前記がんが卵管癌である、請求項３５に記載の組成物。
  44. 前記がんが子宮内膜癌である、請求項３５に記載の組成物。
  45. 前記がんが肺癌である、請求項３５に記載の組成物。
  46. 前記がんが脳癌である、請求項３５に記載の組成物。
  47. 前記がんがＩＭＧＮ８５３抵抗性である、請求項３５～４６のいずれか１項に記載の組成物。
  48. ステロイドと共に投与するためのものである、請求項３５～４７のいずれか１項に記載の組成物。
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