JP7386208B2 - 抗ｆｏｌｒ１免疫抱合体投薬レジメン - Google Patents

抗ｆｏｌｒ１免疫抱合体投薬レジメン Download PDF

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Description

ATCC PTA-10772 ATCC PTA-10774
本発明の分野は、概して、癌などの疾患の治療のために抗ＦＯＬＲ１免疫抱合体を投与する方法に関する。本方法は、望まれない副作用を最小限に抑える投薬レジメンを提供する。
癌は先進国における主な死因のうちの１つであり、米国だけでも年間１００万人超が癌と診断され、５００，０００人が死亡している。全体的には、３人に１人超が生涯においてなんらかの形態の癌を発症することになると見積もられている。２００個超の異なる型の癌が存在し、そのうちの４つ、乳癌、肺癌、直腸結腸癌、及び前立腺癌が、全新症例の半分超を占める（Ｊｅｍａｌ ｅｔ ａｌ．，２００３，Ｃａｎｃｅｒ Ｊ．Ｃｌｉｎ．５３：５－２６）。
葉酸受容体アルファまたは葉酸結合タンパク質としても知られる葉酸受容体１（ＦＯＬＲ１）は、細胞の原形質膜上で発現されるＮ－グリコシル化タンパク質である。ＦＯＬＲ１は、葉酸に対して、または数個の還元葉酸誘導体に対して、高い親和性を有する。ＦＯＬＲ１は、生理的葉酸である５－メチルテトラヒドロ葉酸の細胞内部への送達を媒介する。
ＦＯＬＲ１は、卵巣癌の圧倒的多数、ならびに多くの子宮癌、子宮内膜癌、膵臓癌、腎臓癌、肺癌、及び乳癌において過剰発現され、一方で、正常組織上でのＦＯＬＲ１の発現は、腎近位尿細管、肺の肺胞細胞、膀胱、精巣、脈絡叢、及び甲状腺において、上皮性細胞の頂端膜に限定される（Ｗｅｉｔｍａｎ ＳＤ，ｅｔ ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ ５２：３３９６－３４０１（１９９２）、Ａｎｔｏｎｙ ＡＣ，Ａｎｎｕ Ｒｅｖ Ｎｕｔｒ １６：５０１－５２１（１９９６）、Ｋａｌｌｉ ＫＲ，ｅｔ ａｌ．Ｇｙｎｅｃｏｌ Ｏｎｃｏｌ１０８：６１９－６２６（２００８））。ＦＯＬＲ１のこの発現パターンにより、それは、ＦＯＬＲ１に向けられた癌療法の望ましい標的となる。
卵巣癌は、典型的には進行期までは無症候性であるため、末期に診断される場合が多く、現在利用可能な処置、つまり典型的には外科的な減量術後の化学療法薬によって治療する場合に予後が不良である（ｖｏｎ Ｇｒｕｅｎｉｇｅｎ Ｖ ｅｔ ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ １１２：２２２１－２２２７（２００８）、Ａｙｈａｎ Ａ ｅｔ ａｌ．，Ａｍ Ｊ Ｏｂｓｔｅｔ Ｇｙｎｅｃｏｌ １９６：８１ ｅ８１－８６（２００７）、Ｈａｒｒｙ ＶＮ ｅｔ ａｌ．，Ｏｂｓｔｅｔ Ｇｙｎｅｃｏｌ Ｓｕｒｖ ６４：５４８－５６０（２００９））。故に、卵巣癌のためのより有効な治療薬に対する満たされていない医療的ニーズが存在する。
かかる癌を治療するための有望な方法として、抗体が浮上してきている。加えて、別の化合物、例えば、細胞毒素と抱合した抗体を含む免疫抱合体も、可能性のある治療薬として研究されている。具体的には、植物由来の抗真菌剤及び抗腫瘍剤であるマイタンシノイドを含む免疫抱合体は、いくらかの有益な活性を有することが示されている。メイテヌス・オバツス（Ｍａｙｔｅｎｕｓ ｏｖａｔｕｓ）及びメイテヌス・ブカナニ（Ｍａｙｔｅｎｕｓ ｂｕｃｈａｎａｎｉｉ）のエタノール抽出物からの３種のアンサマクロライドの単離は、Ｓ．Ｍ．Ｋｕｐｃｈａｎらによって最初に報告され、マイクログラム／ｋｇの用量範囲でのマウスモデルにおけるその抗白血病効果の実証と並んで、米国特許第３，８９６，１１１号の主題となっている。マイタンシノイドは、しかしながら、中枢神経障害と末梢神経障害との両方を引き起こす許容できない毒性、ならびに、特に、悪心、嘔吐、下痢、肝機能検査の上昇、及び一般的ではないが脱力及び昏睡といった副作用を有する。この全体的な毒性は、マイタンシノイドの抗体との抱合によってある程度減少し、これは、抗体抱合体が、抗原陽性細胞と比較して抗原陰性細胞に対して桁違いに低い毒性を有するためである。しかしながら、それでも、ヒトにおいて治療的に有効であるが有害作用を回避する、抗ＦＯＬＲ１免疫抱合体の特定の投薬レジメンを特定する必要がある。
米国特許第３，８９６，１１１号明細書
Ｊｅｍａｌ ｅｔ ａｌ．，２００３，Ｃａｎｃｅｒ Ｊ．Ｃｌｉｎ．５３：５－２６ Ｗｅｉｔｍａｎ ＳＤ，ｅｔ ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ ５２：３３９６－３４０１（１９９２） Ａｎｔｏｎｙ ＡＣ，Ａｎｎｕ Ｒｅｖ Ｎｕｔｒ １６：５０１－５２１（１９９６） Ｋａｌｌｉ ＫＲ，ｅｔ ａｌ．Ｇｙｎｅｃｏｌ Ｏｎｃｏｌ１０８：６１９－６２６（２００８） ｖｏｎ Ｇｒｕｅｎｉｇｅｎ Ｖ ｅｔ ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ １１２：２２２１－２２２７（２００８） Ａｙｈａｎ Ａ ｅｔ ａｌ．，Ａｍ Ｊ Ｏｂｓｔｅｔ Ｇｙｎｅｃｏｌ １９６：８１ ｅ８１－８６（２００７） Ｈａｒｒｙ ＶＮ ｅｔ ａｌ．，Ｏｂｓｔｅｔ Ｇｙｎｅｃｏｌ Ｓｕｒｖ ６４：５４８－５６０（２００９）
望まれない副作用を最低限に抑える治療的に有効な投薬レジメンで抗ＦＯＬＲ１免疫抱合体を投与する方法を本明細書で提供する。以下で詳述するように、同一用量の抗ＦＯＬＲ１免疫抱合体を異なる患者に投与することは、免疫抱合体の薬物動態（例えば、Ｃｍａｘ及びＡＵＣ）の相当な変動につながる。本発明者らは、眼毒性が、高いＣｍａｘ及び高い初期ＡＵＣ値と相関することを発見し、本明細書で提供する実験がそれを実証する。しかしながら、高いＣｍａｘ及び初期ＡＵＣ値は有効性に必須ではない。したがって、本明細書では、ＦＯＬＲ１と結合する有効量の免疫抱合体を患者に投与することを含む、癌を有する患者を治療するための方法であって、免疫抱合体が、約３．０ｍｇ／ｋｇ～約７．０ｍｇ／ｋｇの用量で投与され、体重のキログラムが、理想体重（ＩＢＷ）、除脂肪体重（ＬＢＷ）、または調整理想体重（ＡＤＪまたはＡＩＢＷ）に調整される、方法を記載する。「ＡＤＪ」及び「ＡＩＢＷ」という略記は、交換可能に使用され、調整理想体重を指す。いくつかの実施形態では、キログラムはＡＩＢＷ（ＡＤＪ）に調整される。また、本明細書では、ＦＯＬＲ１と結合する有効量の免疫抱合体を患者に投与することを含む、癌を有する患者を治療するための方法であって、免疫抱合体が、４週間スケジュールに基づき３週間にわたって週１回（例えば、４週間スケジュールの１、８、及び１５日目に）投与される、方法を記載する。また、本明細書では、ＦＯＬＲ１と結合する有効量の免疫抱合体を患者に投与することを含む、癌を有する患者を治療するための方法であって、免疫抱合体が、約１～約７ｍｇ／ｋｇの用量で投与され、キログラムが、ＩＢＷ、ＬＢＷ、またはＡＩＢＷ（ＡＤＪ）に調整され、免疫抱合体が、４週間スケジュールに基づき３週間にわたって週１回（例えば、４週間スケジュールの１、８、及び１５日目に）投与される、方法を記載する。本明細書に記載の方法は、毒性、例えば、眼毒性の減少をもたらし得る。
加えて、本明細書では、ＦＯＬＲ１と結合する有効量の免疫抱合体を患者に投与することを含む、癌を有する患者を治療するための方法であって、毒性をもたらすＣｍａｘ及び初期ＡＵＣ値を超過しない、方法を記載する。例えば、いくつかの実施形態では、投与は、約９０～１６０μｇ／ｍＬのＣｍａｘを生じさせ、またいくつかの実施形態では、投与は、約１１０～１６０μｇ／ｍＬのＣｍａｘを生じさせる。いくつかの実施形態では、投与は、２７８５時間・μｇ／ｍＬ以下のＡＵＣ０～２４を生じさせる。いくつかの実施形態では、投与は、２７４１時間・μｇ／ｍＬ以下のＡＵＣ０～２４を生じさせる。いくつかの実施形態では、投与は、２７００時間・μｇ／ｍＬ以下のＡＵＣ０～２４を生じさせる。いくつかの実施形態では、投与は、１６０μｇ／ｍＬ以下のＣｍａｘを生じさせる。いくつかの実施形態では、投与は、１５０μｇ／ｍＬ以下のＣｍａｘを生じさせる。
いくつかの実施形態では、投与は、約１０００～３５００時間・μｇ／ｍＬのＡＵＣ０～２４を生じさせる。いくつかの実施形態では、投与は、約１０００～３０００時間・μｇ／ｍＬのＡＵＣ０～２４を生じさせる。いくつかの実施形態では、投与は、約１０００～２７８５時間・μｇ／ｍＬのＡＵＣ０～２４を生じさせる。いくつかの実施形態では、投与は、約１０００～２７４１時間・μｇ／ｍＬのＡＵＣ０～２４を生じさせる。いくつかの実施形態では、投与は、約１０００～２７００時間・μｇ／ｍＬのＡＵＣ０～２４を生じさせる。いくつかの実施形態では、投与は、約１０００～２５００時間・μｇ／ｍＬのＡＵＣ０～２４を生じさせる。いくつかの実施形態では、投与は、１５００～３５００時間・μｇ／ｍＬ以下のＡＵＣ０～２４を生じさせる。いくつかの実施形態では、投与は、１５００～３０００時間・μｇ／ｍＬ以下のＡＵＣ０～２４を生じさせる。いくつかの実施形態では、投与は、１５００～２７８５時間・μｇ／ｍＬ以下のＡＵＣ０～２４を生じさせる。いくつかの実施形態では、投与は、１５００～２７４１時間・μｇ／ｍＬ以下のＡＵＣ０～２４を生じさせる。いくつかの実施形態では、投与は、１５００～２７００時間・μｇ／ｍＬ以下のＡＵＣ０～２４を生じさせる。いくつかの実施形態では、投与は、約１５００～２５００時間・μｇ／ｍＬのＡＵＣ０～２４を生じさせる。
いくつかの実施形態では、投与は、１１０～１６０μｇ／ｍＬのＣｍａｘを生じさせる。いくつかの実施形態では、投与は、１１０～１５０μｇ／ｍＬのＣｍａｘを生じさせる。いくつかの実施形態では、投与は、１１０～１４０μｇ／ｍＬのＣｍａｘを生じさせる。いくつかの実施形態では、投与は、１２０～１６０μｇ／ｍＬのＣｍａｘを生じさせる。いくつかの実施形態では、投与は、約１２０～１５０μｇ／ｍＬのＣｍａｘを生じさせる。いくつかの実施形態では、投与は、約１２０～１４０μｇ／ｍＬのＣｍａｘを生じさせる。いくつかの実施形態では、投与は、９０～１６０μｇ／ｍＬのＣｍａｘを生じさせる。いくつかの実施形態では、投与は、約９０～１５０μｇ／ｍＬのＣｍａｘを生じさせる。いくつかの実施形態では、投与は、約９０～１４０μｇ／ｍＬのＣｍａｘを生じさせる。いくつかの実施形態では、投与は、１００～１６０μｇ／ｍＬのＣｍａｘを生じさせる。いくつかの実施形態では、投与は、約１００～１５０μｇ／ｍＬのＣｍａｘを生じさせる。いくつかの実施形態では、投与は、約１００～１４０μｇ／ｍＬのＣｍａｘを生じさせる。
抗ＦＯＬＲ１免疫抱合体は、荷電リンカーを含むことができる。いくつかの実施形態では、抗ＦＯＬＲ１免疫抱合体は、抗体であるｈｕＭｏｖ１９、リンカーであるスルホ－ＳＰＤＢ、及びマイタンシノイドであるＤＭ４を含む。
いくつかの実施形態では、免疫抱合体は、配列番号３及び配列番号５の可変領域配列を持つ抗体がＦＯＬＲ１と結合するのを競合的に阻害する、抗体またはその抗原結合断片を含む。いくつかの実施形態では、抗体またはその断片は、ｈｕＭＯＶ１９（すなわち、配列番号６～１０、及び１２、または配列番号６～９、１１、及び１２）のＣＤＲを含む。いくつかの実施形態では、抗体またはその抗原結合断片は、ｈｕＭＯＶ１９（すなわち、配列番号３及び５）の可変領域配列を含む。いくつかの実施形態では、抗体または断片は、マウスＭｏｖ１９（すなわち、配列番号６～９、１６、１２）の６個のＣＤＲを含まない。いくつかの実施形態では、抗体はｈｕＭｏｖ１９である。いくつかの実施形態では、免疫抱合体はマイタンシノイドを含む。いくつかの実施形態では、マイタンシノイドはＤＭ４である。いくつかの実施形態では、免疫抱合体は、スルホ－ＳＰＤＢであるリンカーを含む。いくつかの実施形態では、免疫抱合体はＩＭＧＮ８５３（ｈｕＭｏｖ１９－スルホ－ＳＰＤＢ－ＤＭ４）である。
いくつかの実施形態では、抗ＦＯＬＲ１結合剤（例えば、ｈｕＭｏｖ１９－スルホ－ＳＰＤＢ－ＤＭ４）は、約１～７ｍｇ／ｋｇの用量で投与され、体重のキログラムは、ＩＢＷ、ＬＢＷ、ＢＳＡ、またはＡＩＢＷ（ＡＤＪ）に調整される。いくつかの実施形態では、抗ＦＯＬＲ１結合剤（例えば、ｈｕＭｏｖ１９－スルホ－ＳＰＤＢ－ＤＭ４）は、約１．０ｍｇ／ｋｇの用量で投与され、体重のキログラムは、ＩＢＷ、ＬＢＷ、ＢＳＡ、またはＡＩＢＷ（ＡＤＪ）に調整される。いくつかの実施形態では、抗ＦＯＬＲ１結合剤（例えば、ｈｕＭｏｖ１９－スルホ－ＳＰＤＢ－ＤＭ４）は、約１．１ｍｇ／ｋｇの用量で投与され、体重のキログラムは、ＩＢＷ、ＬＢＷ、ＢＳＡ、またはＡＩＢＷ（ＡＤＪ）に調整される。いくつかの実施形態では、抗ＦＯＬＲ１結合剤（例えば、ｈｕＭｏｖ１９－スルホ－ＳＰＤＢ－ＤＭ４）は、約１．５ｍｇ／ｋｇの用量で投与され、体重のキログラムは、ＩＢＷ、ＬＢＷ、ＢＳＡ、またはＡＩＢＷ（ＡＤＪ）に調整される。いくつかの実施形態では、抗ＦＯＬＲ１結合剤（例えば、ｈｕＭｏｖ１９－スルホ－ＳＰＤＢ－ＤＭ４）は、約１．８ｍｇ／ｋｇの用量で投与され、体重のキログラムは、ＩＢＷ、ＬＢＷ、ＢＳＡ、またはＡＩＢＷ（ＡＤＪ）に調整される。いくつかの実施形態では、抗ＦＯＬＲ１結合剤（例えば、ｈｕＭｏｖ１９－スルホ－ＳＰＤＢ－ＤＭ４）は、約２．０ｍｇ／ｋｇの用量で投与され、体重のキログラムは、ＩＢＷ、ＬＢＷ、ＢＳＡ、またはＡＩＢＷ（ＡＤＪ）に調整される。いくつかの実施形態では、抗ＦＯＬＲ１結合剤（例えば、ｈｕＭｏｖ１９－スルホ－ＳＰＤＢ－ＤＭ４）は、約２．５ｍｇ／ｋｇの用量で投与され、体重のキログラムは、ＩＢＷ、ＬＢＷ、ＢＳＡ、またはＡＩＢＷ（ＡＤＪ）に調整される。いくつかの実施形態では、抗ＦＯＬＲ１結合剤（例えば、ｈｕＭｏｖ１９－スルホ－ＳＰＤＢ－ＤＭ４）は、約２．８ｍｇ／ｋｇの用量で投与され、体重のキログラムは、ＩＢＷ、ＬＢＷ、ＢＳＡ、またはＡＩＢＷ（ＡＤＪ）に調整される。いくつかの実施形態では、抗ＦＯＬＲ１結合剤（例えば、ｈｕＭｏｖ１９－スルホ－ＳＰＤＢ－ＤＭ４）は、約３．０ｍｇ／ｋｇの用量で投与され、体重のキログラムは、ＩＢＷ、ＬＢＷ、ＢＳＡ、またはＡＩＢＷ（ＡＤＪ）に調整される。いくつかの実施形態では、抗ＦＯＬＲ１結合剤（例えば、ｈｕＭｏｖ１９－スルホ－ＳＰＤＢ－ＤＭ４）は、約３．３ｍｇ／ｋｇの用量で投与され、体重のキログラムは、ＩＢＷ、ＬＢＷ、ＢＳＡ、またはＡＩＢＷ（ＡＤＪ）に調整される。いくつかの実施形態では、抗ＦＯＬＲ１結合剤（例えば、ｈｕＭｏｖ１９－スルホ－ＳＰＤＢ－ＤＭ４）は、約３．７５ｍｇ／ｋｇの用量で投与され、体重のキログラムは、ＩＢＷ、ＬＢＷ、ＢＳＡ、またはＡＩＢＷ（ＡＤＪ）に調整される。いくつかの実施形態では、抗ＦＯＬＲ１結合剤（例えば、ｈｕＭｏｖ１９－スルホ－ＳＰＤＢ－ＤＭ４）は、約４．０ｍｇ／ｋｇの用量で投与され、体重のキログラムは、ＩＢＷ、ＬＢＷ、ＢＳＡ、またはＡＩＢＷ（ＡＤＪ）に調整される。いくつかの実施形態では、抗ＦＯＬＲ１結合剤（例えば、ｈｕＭｏｖ１９－スルホ－ＳＰＤＢ－ＤＭ４）は、約４．１ｍｇ／ｋｇの用量で投与され、体重のキログラムは、ＩＢＷ、ＬＢＷ、ＢＳＡ、またはＡＩＢＷ（ＡＤＪ）に調整される。いくつかの実施形態では、抗ＦＯＬＲ１結合剤（例えば、ｈｕＭｏｖ１９－スルホ－ＳＰＤＢ－ＤＭ４）は、約４．２ｍｇ／ｋｇの用量で投与され、体重のキログラムは、ＩＢＷ、ＬＢＷ、ＢＳＡ、またはＡＩＢＷ（ＡＤＪ）に調整される。いくつかの実施形態では、抗ＦＯＬＲ１結合剤（例えば、ｈｕＭｏｖ１９－スルホ－ＳＰＤＢ－ＤＭ４）は、約５ｍｇ／ｋｇの用量で投与され、体重のキログラムは、ＩＢＷ、ＬＢＷ、ＢＳＡ、またはＡＩＢＷ（ＡＤＪ）に調整される。いくつかの実施形態では、抗ＦＯＬＲ１結合剤（例えば、ｈｕＭｏｖ１９－スルホ－ＳＰＤＢ－ＤＭ４）は、約５．５ｍｇ／ｋｇの用量で投与され、体重のキログラムは、ＩＢＷ、ＬＢＷ、ＢＳＡ、またはＡＩＢＷ（ＡＤＪ）に調整される。いくつかの実施形態では、抗ＦＯＬＲ１結合剤（例えば、ｈｕＭｏｖ１９－スルホ－ＳＰＤＢ－ＤＭ４）は、約５．６ｍｇ／ｋｇの用量で投与され、体重のキログラムは、ＩＢＷ、ＬＢＷ、ＢＳＡ、またはＡＩＢＷ（ＡＤＪ）に調整される。いくつかの実施形態では、抗ＦＯＬＲ１結合剤（例えば、ｈｕＭｏｖ１９－スルホ－ＳＰＤＢ－ＤＭ４）は、約６ｍｇ／ｋｇの用量で投与され、体重のキログラムは、ＩＢＷ、ＬＢＷ、ＢＳＡ、またはＡＩＢＷ（ＡＤＪ）に調整される。いくつかの実施形態では、抗ＦＯＬＲ１結合剤（例えば、ｈｕＭｏｖ１９－スルホ－ＳＰＤＢ－ＤＭ４）は、約６．５ｍｇ／ｋｇの用量で投与され、体重のキログラムは、ＩＢＷ、ＬＢＷ、ＢＳＡ、またはＡＩＢＷ（ＡＤＪ）に調整される。いくつかの実施形態では、抗ＦＯＬＲ１結合剤（例えば、ｈｕＭｏｖ１９－スルホ－ＳＰＤＢ－ＤＭ４）は、約７ｍｇ／ｋｇの用量で投与され、体重のキログラムは、ＩＢＷ、ＬＢＷ、ＢＳＡ、またはＡＩＢＷ（ＡＤＪ）に調整される。いくつかの実施形態では、体重のキログラムはＡＩＢＷ（ＡＤＪ）に調整される。
本明細書に記載の方法に従い、抗ＦＯＬＲ１結合剤（例えば、ｈｕＭｏｖ１９－スルホ－ＳＰＤＢ－ＤＭ４）は、約４週間に１回投与され得る。いくつかの実施形態では、抗ＦＯＬＲ１結合剤（例えば、ｈｕＭｏｖ１９－スルホ－ＳＰＤＢ－ＤＭ４）は、約３週間に１回投与される。いくつかの実施形態では、抗ＦＯＬＲ１結合剤（例えば、ｈｕＭｏｖ１９－スルホ－ＳＰＤＢ－ＤＭ４）は、約２週間に１回投与される。いくつかの実施形態では、抗ＦＯＬＲ１結合剤（例えば、ｈｕＭｏｖ１９－スルホ－ＳＰＤＢ－ＤＭ４）は、約週１回投与される。
いくつかの実施形態では、免疫抱合体は、約１～７ｍｇ／ｋｇの用量で、４週間スケジュールに基づき３週間にわたって週１回投与される。いくつかの実施形態では、免疫抱合体は、約１．５ｍｇ／ｋｇ～約６ｍｇ／ｋｇの用量で、４週間スケジュールに基づき３週間にわたって週１回投与される。いくつかの実施形態では、免疫抱合体は、約１．５、２．０、２．５、３、３．７５、４．０、４．１、４．２、５．０、５．５、または６．０ｍｇ／ｋｇの用量で、４週間スケジュールに基づき３週間にわたって週１回投与される。いくつかの実施形態では、免疫抱合体は、約１．１、１．８、２．５、３．３、または４．２ｍｇ／ｋｇの用量で、４週間スケジュールに基づき３週間にわたって週１回投与される。いくつかの実施形態では、抗ＦＯＬＲ１免疫抱合体は、約１．０ｍｇ／ｋｇの用量で、４週間スケジュールに基づき３週間にわたって週１回投与される。いくつかの実施形態では、抗ＦＯＬＲ１免疫抱合体は、約１．１ｍｇ／ｋｇの用量で、４週間スケジュールに基づき３週間にわたって週１回投与される。いくつかの実施形態では、抗ＦＯＬＲ１免疫抱合体は、約１．５ｍｇ／ｋｇの用量で、４週間スケジュールに基づき３週間にわたって週１回投与される。いくつかの実施形態では、抗ＦＯＬＲ１免疫抱合体は、約１．８ｍｇ／ｋｇの用量で、４週間スケジュールに基づき３週間にわたって週１回投与される。いくつかの実施形態では、抗ＦＯＬＲ１免疫抱合体は、約２ｍｇ／ｋｇの用量で、４週間スケジュールに基づき３週間にわたって週１回投与される。いくつかの実施形態では、抗ＦＯＬＲ１免疫抱合体は、約２．５ｍｇ／ｋｇの用量で、４週間スケジュールに基づき３週間にわたって週１回投与される。いくつかの実施形態では、抗ＦＯＬＲ１免疫抱合体は、約２．８ｍｇ／ｋｇの用量で、４週間スケジュールに基づき３週間にわたって週１回投与される。いくつかの実施形態では、抗ＦＯＬＲ１結合剤は、約３．０ｍｇ／ｋｇの用量で、４週間スケジュールに基づき３週間にわたって週１回投与される。いくつかの実施形態では、抗ＦＯＬＲ１免疫抱合体は、約３．３ｍｇ／ｋｇの用量で、４週間スケジュールに基づき３週間にわたって週１回投与される。いくつかの実施形態では、抗ＦＯＬＲ１免疫抱合体は、約３．７５ｍｇ／ｋｇの用量で、４週間スケジュールに基づき３週間にわたって週１回投与される。いくつかの実施形態では、抗ＦＯＬＲ１結合剤は、約４．０ｍｇ／ｋｇの用量で、４週間スケジュールに基づき３週間にわたって週１回投与される。いくつかの実施形態では、抗ＦＯＬＲ１免疫抱合体は、約４．１ｍｇ／ｋｇの用量で、４週間スケジュールに基づき３週間にわたって週１回投与される。いくつかの実施形態では、抗ＦＯＬＲ１免疫抱合体は、約４．２ｍｇ／ｋｇの用量で、４週間スケジュールに基づき３週間にわたって週１回投与される。いくつかの実施形態では、抗ＦＯＬＲ１免疫抱合体は、約５ｍｇ／ｋｇの用量で、４週間スケジュールに基づき３週間にわたって週１回投与される。いくつかの実施形態では、抗ＦＯＬＲ１結合剤は、約５．５ｍｇ／ｋｇの用量で、４週間スケジュールに基づき３週間にわたって週１回投与される。いくつかの実施形態では、抗ＦＯＬＲ１免疫抱合体は、約５．６ｍｇ／ｋｇの用量で、４週間スケジュールに基づき３週間にわたって週１回投与される。いくつかの実施形態では、抗ＦＯＬＲ１結合剤は、約６ｍｇ／ｋｇの用量で、４週間スケジュールに基づき３週間にわたって週１回投与される。いくつかの実施形態では、抗ＦＯＬＲ１免疫抱合体は、約６．５ｍｇ／ｋｇの用量で、４週間スケジュールに基づき３週間にわたって週１回投与される。いくつかの実施形態では、抗ＦＯＬＲ１免疫抱合体は、約７ｍｇ／ｋｇの用量で、４週間スケジュールに基づき３週間にわたって週１回投与される。
いくつかの実施形態では、免疫抱合体（例えば、ｈｕＭｏｖ１９－スルホ－ＳＰＤＢ－ＤＭ４）は、約１～７ｍｇ／ｋｇの用量で投与され、キログラムは、ＩＢＷ、ＬＢＷ、ＢＳＡ、またはＡＩＢＷ（ＡＤＪ）に調整され、免疫抱合体は、４週間スケジュールに基づき３週間にわたって週１回投与される。いくつかの実施形態では、免疫抱合体（例えば、ｈｕＭｏｖ１９－スルホ－ＳＰＤＢ－ＤＭ４）は、約１．５ｍｇ／ｋｇ～約６ｍｇ／ｋｇの用量で投与され、キログラムは、ＩＢＷ、ＬＢＷ、ＢＳＡ、またはＡＩＢＷ（ＡＤＪ）に調整され、免疫抱合体は、４週間スケジュールに基づき３週間にわたって週１回投与される。いくつかの実施形態では、抗ＦＯＬＲ１免疫抱合体（例えば、ｈｕＭｏｖ１９－スルホ－ＳＰＤＢ－ＤＭ４）は、約１ｍｇ／ｋｇの用量で投与され、キログラムは、ＩＢＷ、ＬＢＷ、ＢＳＡ、またはＡＩＢＷ（ＡＤＪ）に調整され、免疫抱合体は、４週間スケジュールに基づき３週間にわたって週１回投与される。いくつかの実施形態では、抗ＦＯＬＲ１免疫抱合体（例えば、ｈｕＭｏｖ１９－スルホ－ＳＰＤＢ－ＤＭ４）は、約１．１ｍｇ／ｋｇの用量で投与され、キログラムは、ＩＢＷ、ＬＢＷ、ＢＳＡ、またはＡＩＢＷ（ＡＤＪ）に調整され、免疫抱合体は、４週間スケジュールに基づき３週間にわたって週１回投与される。いくつかの実施形態では、抗ＦＯＬＲ１免疫抱合体（例えば、ｈｕＭｏｖ１９－スルホ－ＳＰＤＢ－ＤＭ４）は、約１．５ｍｇ／ｋｇの用量で投与され、キログラムは、ＩＢＷ、ＬＢＷ、ＢＳＡ、またはＡＩＢＷ（ＡＤＪ）に調整され、免疫抱合体は、４週間スケジュールに基づき３週間にわたって週１回投与される。いくつかの実施形態では、抗ＦＯＬＲ１免疫抱合体（例えば、ｈｕＭｏｖ１９－スルホ－ＳＰＤＢ－ＤＭ４）は、約１．８ｍｇ／ｋｇの用量で投与され、キログラムは、ＩＢＷ、ＬＢＷ、ＢＳＡ、またはＡＩＢＷ（ＡＤＪ）に調整され、免疫抱合体は、４週間スケジュールに基づき３週間にわたって週１回投与される。いくつかの実施形態では、抗ＦＯＬＲ１免疫抱合体（例えば、ｈｕＭｏｖ１９－スルホ－ＳＰＤＢ－ＤＭ４）は、約２ｍｇ／ｋｇの用量で投与され、キログラムは、ＩＢＷ、ＬＢＷ、ＢＳＡ、またはＡＩＢＷ（ＡＤＪ）に調整され、免疫抱合体は、４週間スケジュールに基づき３週間にわたって週１回投与される。いくつかの実施形態では、抗ＦＯＬＲ１免疫抱合体（例えば、ｈｕＭｏｖ１９－スルホ－ＳＰＤＢ－ＤＭ４）は、約２．５ｍｇ／ｋｇの用量で投与され、キログラムは、ＩＢＷ、ＬＢＷ、ＢＳＡ、またはＡＩＢＷ（ＡＤＪ）に調整され、免疫抱合体は、４週間スケジュールに基づき３週間にわたって週１回投与される。いくつかの実施形態では、抗ＦＯＬＲ１免疫抱合体（例えば、ｈｕＭｏｖ１９－スルホ－ＳＰＤＢ－ＤＭ４）は、約２．８ｍｇ／ｋｇの用量で投与され、キログラムは、ＩＢＷ、ＬＢＷ、ＢＳＡ、またはＡＩＢＷ（ＡＤＪ）に調整され、免疫抱合体は、４週間スケジュールに基づき３週間にわたって週１回投与される。いくつかの実施形態では、抗ＦＯＬＲ１免疫抱合体（例えば、ｈｕＭｏｖ１９－スルホ－ＳＰＤＢ－ＤＭ４）は、約３ｍｇ／ｋｇの用量で投与され、キログラムは、ＩＢＷ、ＬＢＷ、ＢＳＡ、またはＡＩＢＷ（ＡＤＪ）に調整され、免疫抱合体は、４週間スケジュールに基づき３週間にわたって週１回投与される。いくつかの実施形態では、抗ＦＯＬＲ１免疫抱合体（例えば、ｈｕＭｏｖ１９－スルホ－ＳＰＤＢ－ＤＭ４）は、約３．３ｍｇ／ｋｇの用量で投与され、キログラムは、ＩＢＷ、ＬＢＷ、ＢＳＡ、またはＡＩＢＷ（ＡＤＪ）に調整され、免疫抱合体は、４週間スケジュールに基づき３週間にわたって週１回投与される。いくつかの実施形態では、抗ＦＯＬＲ１免疫抱合体（例えば、ｈｕＭｏｖ１９－スルホ－ＳＰＤＢ－ＤＭ４）は、約３．７５ｍｇ／ｋｇの用量で投与され、キログラムは、ＩＢＷ、ＬＢＷ、ＢＳＡ、またはＡＩＢＷ（ＡＤＪ）に調整され、免疫抱合体は、４週間スケジュールに基づき３週間にわたって週１回投与される。いくつかの実施形態では、抗ＦＯＬＲ１免疫抱合体（例えば、ｈｕＭｏｖ１９－スルホ－ＳＰＤＢ－ＤＭ４）は、約４ｍｇ／ｋｇの用量で投与され、キログラムは、ＩＢＷ、ＬＢＷ、ＢＳＡ、またはＡＩＢＷ（ＡＤＪ）に調整され、免疫抱合体は、４週間スケジュールに基づき３週間にわたって週１回投与される。いくつかの実施形態では、抗ＦＯＬＲ１免疫抱合体（例えば、ｈｕＭｏｖ１９－スルホ－ＳＰＤＢ－ＤＭ４）は、約４．１ｍｇ／ｋｇの用量で投与され、キログラムは、ＩＢＷ、ＬＢＷ、ＢＳＡ、またはＡＩＢＷ（ＡＤＪ）に調整され、免疫抱合体は、４週間スケジュールに基づき３週間にわたって週１回投与される。いくつかの実施形態では、抗ＦＯＬＲ１免疫抱合体（例えば、ｈｕＭｏｖ１９－スルホ－ＳＰＤＢ－ＤＭ４）は、約４．２ｍｇ／ｋｇの用量で投与され、キログラムは、ＩＢＷ、ＬＢＷ、ＢＳＡ、またはＡＩＢＷ（ＡＤＪ）に調整され、免疫抱合体は、４週間スケジュールに基づき３週間にわたって週１回投与される。いくつかの実施形態では、抗ＦＯＬＲ１免疫抱合体（例えば、ｈｕＭｏｖ１９－スルホ－ＳＰＤＢ－ＤＭ４）は、約５ｍｇ／ｋｇの用量で投与され、キログラムは、ＩＢＷ、ＬＢＷ、ＢＳＡ、またはＡＩＢＷ（ＡＤＪ）に調整され、免疫抱合体は、４週間スケジュールに基づき３週間にわたって週１回投与される。いくつかの実施形態では、抗ＦＯＬＲ１免疫抱合体（例えば、ｈｕＭｏｖ１９－スルホ－ＳＰＤＢ－ＤＭ４）は、約５．５ｍｇ／ｋｇの用量で投与され、キログラムは、ＩＢＷ、ＬＢＷ、ＢＳＡ、またはＡＩＢＷ（ＡＤＪ）に調整され、免疫抱合体は、４週間スケジュールに基づき３週間にわたって週１回投与される。いくつかの実施形態では、抗ＦＯＬＲ１免疫抱合体（例えば、ｈｕＭｏｖ１９－スルホ－ＳＰＤＢ－ＤＭ４）は、約５．６ｍｇ／ｋｇの用量で投与され、キログラムは、ＩＢＷ、ＬＢＷ、ＢＳＡ、またはＡＩＢＷ（ＡＤＪ）に調整され、免疫抱合体は、４週間スケジュールに基づき３週間にわたって週１回投与される。いくつかの実施形態では、抗ＦＯＬＲ１免疫抱合体（例えば、ｈｕＭｏｖ１９－スルホ－ＳＰＤＢ－ＤＭ４）は、約６ｍｇ／ｋｇの用量で投与され、キログラムは、ＩＢＷ、ＬＢＷ、ＢＳＡ、またはＡＩＢＷ（ＡＤＪ）に調整され、免疫抱合体は、４週間スケジュールに基づき３週間にわたって週１回投与される。いくつかの実施形態では、抗ＦＯＬＲ１免疫抱合体（例えば、ｈｕＭｏｖ１９－スルホ－ＳＰＤＢ－ＤＭ４）は、約６．５ｍｇ／ｋｇの用量で投与され、キログラムは、ＩＢＷ、ＬＢＷ、ＢＳＡ、またはＡＩＢＷ（ＡＤＪ）に調整され、免疫抱合体は、４週間スケジュールに基づき３週間にわたって週１回投与される。いくつかの実施形態では、抗ＦＯＬＲ１免疫抱合体（例えば、ｈｕＭｏｖ１９－スルホ－ＳＰＤＢ－ＤＭ４）は、約７ｍｇ／ｋｇの用量で投与され、キログラムは、ＩＢＷ、ＬＢＷ、ＢＳＡ、またはＡＩＢＷ（ＡＤＪ）に調整され、免疫抱合体は、４週間スケジュールに基づき３週間にわたって週１回投与される。いくつかの実施形態では、キログラムはＡＩＢＷ（ＡＤＪ）に調整される。
いくつかの実施形態では、ＦＯＬＲ１結合剤は、実施例１～６で得られ、図１～２及び７～１２に示すＡＵＣを得るように投与される。
いくつかの実施形態では、ＦＯＬＲ１結合剤は、実施例１～６で得られ、図１～６及び９～１２に示すＣｍａｘを得るように投与される。
いくつかの実施形態では、抗ＦＯＬＲ１結合剤（例えば、ｈｕＭｏｖ１９－スルホ－ＳＰＤＢ－ＤＭ４）は、静脈内投与される。
本明細書に記載の方法を使用して、癌を治療することができる。いくつかの実施形態では、癌は、卵巣癌、脳癌、乳癌、子宮癌、子宮内膜癌、膵臓癌、腎臓癌（例えば、腎細胞癌腫）、及び肺癌（例えば、非小細胞肺癌、肺の腺癌、または細気管支肺胞上皮癌腫（ＢＡＣ））からなる群から選択される。いくつかの実施形態では、癌は卵巣癌または肺癌である。いくつかの実施形態では、癌は上皮性卵巣癌である。
いくつかの実施形態では、癌は、ＦＯＬＲ１ポリペプチドまたは核酸を発現する。いくつかの実施形態では、癌は、免疫組織化学（ＩＨＣ）によって測定した場合に、増加した発現レベルのＦＯＬＲ１ポリペプチドを有する。例えば、いくつかの実施形態では、癌は、ＩＨＣによる１不均一以上のレベルでＦＯＬＲ１ポリペプチドを発現する癌である。いくつかの実施形態では、癌は、ＩＨＣによる１均一以上のレベルでＦＯＬＲ１ポリペプチドを発現する癌である。いくつかの実施形態では、癌は、ＩＨＣによる２不均一以上のレベルでＦＯＬＲ１ポリペプチドを発現する癌である。いくつかの実施形態では、癌は、ＩＨＣによる２均一以上のレベルでＦＯＬＲ１ポリペプチドを発現する癌である。いくつかの実施形態では、癌は、ＩＨＣによる３不均一以上のレベルでＦＯＬＲ１ポリペプチドを発現する癌である。いくつかの実施形態では、癌は、ＩＨＣによる３均一以上のレベルでＦＯＬＲ１ポリペプチドを発現する癌である。いくつかの実施形態では、癌は、ＩＨＣによる２不均一以上のレベルでＦＯＬＲ１ポリペプチドを発現する肺癌である。いくつかの実施形態では、癌は、ＩＨＣによる３不均一以上のレベルでＦＯＬＲ１ポリペプチドを発現する肺癌である。いくつかの実施形態では、癌は、２不均一以上のレベルでＦＯＬＲ１ポリペプチドを発現する上皮性卵巣癌（例えば、白金製剤抵抗性または再発性または不応性）である。いくつかの実施形態では、癌は、３不均一以上のレベルでＦＯＬＲ１ポリペプチドを発現する上皮性卵巣癌（例えば、白金製剤抵抗性または再発性または不応性）である。いくつかの実施形態では、癌は、１不均一以上のレベルでＦＯＬＲ１ポリペプチドを発現する子宮内膜癌である。いくつかの実施形態では、癌は、２不均一以上のレベルでＦＯＬＲ１ポリペプチドを発現する子宮内膜癌である。
いくつかの実施形態では、本方法は、ステロイドを患者に投与することを更に含む。ステロイドは、事前治療として、すなわち、抗ＦＯＬＲ１結合剤の投与前に、投与され得る。ステロイドはデキサメタゾンであり得る。
本明細書に記載の方法は、腫瘍サイズの減少をもたらし得る。本明細書に記載の方法は、卵巣癌患者におけるＣＡ１２５レベルの減少をもたらし得る。一実施例では、ＣＡ１２５レベルは、治療前、及び次に治療後１回以上、卵巣癌患者からの試料中で測定され、経時的なＣＡ１２５レベルの減少は、治療有効性を示す。本明細書に記載の方法は、癌治療間の時間の増加をもたらし得る。本明細書に記載の方法は、無増悪生存期間（ＰＦＳ）の増加をもたらし得る。本明細書に記載の方法は、無疾患生存期間（ＤＦＳ）の増加をもたらし得る。本明細書に記載の方法は、全生存期間（ＯＳ）の増加をもたらし得る。本明細書に記載の方法は、完全寛解（ＣＲ）の増加をもたらし得る。本明細書に記載の方法は、部分寛解（ＰＲ）の増加をもたらし得る。本明細書に記載の方法は、疾患安定（ＳＤ）の増加をもたらし得る。本明細書に記載の方法は、疾患進行（ＰＤ）の減少の増加をもたらし得る。本明細書に記載の方法は、無増悪期間（ＴＴＰ）の短縮をもたらし得る。
具体的には、本明細書で提供する投薬レジメンは、例えば実施例１～４及び図１～７に示すように、有効性（例えば、ＰＲ）と減少した毒性との最適な均衡を達成する。
本発明は、例えば、以下の項目を提供する。
（項目１）
ＦＯＬＲ１発現癌を有するヒト患者を治療するための方法であって、ＦＯＬＲ１ポリペプチドと結合する免疫抱合体を前記患者に投与することを含み、前記免疫抱合体が、前記患者の体重１キログラム（ｋｇ）あたり約３．０～約７ミリグラム（ｍｇ）の用量で投与され、前記患者の体重のキログラムが、調整理想体重（ＡＩＢＷ）に調整される、前記方法。
（項目２）
前記投与が、約９０～１６０μｇ／ｍＬのＣｍａｘを生じさせる、項目１に記載の前記方法。
（項目３）
前記投与が、約９０～１５０μｇ／ｍＬのＣｍａｘを生じさせる、項目２に記載の前記方法。
（項目４）
前記投与が、２７００時間・μｇ／ｍＬ以下の曲線下面積（ＡＵＣ）０～２４を生じさせる、項目１～３のいずれか一項に記載の前記方法。
（項目５）
前記免疫抱合体が、約５．０ｍｇ／ｋｇの用量で投与される、項目１～４のいずれか一項に記載の前記方法。
（項目６）
前記免疫抱合体が、約６．０ｍｇ／ｋｇの用量で投与される、項目１～４のいずれか一項に記載の前記方法。
（項目７）
前記免疫抱合体が、約６．５ｍｇ／ｋｇの用量で投与される、項目１～４のいずれか一項に記載の前記方法。
（項目８）
前記免疫抱合体が、３週間に１回投与される、項目１～７のいずれか一項に記載の前記方法。
（項目９）
前記免疫抱合体が、週１回投与される、項目１～４のいずれか一項に記載の前記方法。
（項目１０）
ＦＯＬＲ１発現癌を有するヒト患者を治療するための方法であって、ＦＯＬＲ１ポリペプチドと結合する免疫抱合体を前記患者に投与することを含み、前記免疫抱合体が、前記患者の体重１キログラム（ｋｇ）あたり約３．０～約７ミリグラム（ｍｇ）の用量で投与され、前記投与が、約１１０～１６０μｇ／ｍＬのＣｍａｘを生じさせる、前記方法。
（項目１１）
前記投与が、約１１０～１５０μｇ／ｍＬのＣｍａｘを生じさせる、項目１０に記載の前記方法。
（項目１２）
ＦＯＬＲ１発現癌を有するヒト患者を治療するための方法であって、ＦＯＬＲ１ポリペプチドと結合する免疫抱合体を前記患者に投与することを含み、前記免疫抱合体が、前記患者の体重１キログラム（ｋｇ）あたり約３．０～約７ミリグラム（ｍｇ）の用量で投与され、前記投与が、２７００時間・μｇ／ｍＬ以下のＡＵＣ０～２４を生じさせる、前記方法。
（項目１３）
免疫抱合体が、配列番号６～９、１１、及び１２のＣＤＲを含む抗体またはその抗原結合断片を含む、項目１～１２のいずれか一項に記載の前記方法。
（項目１４）
前記抗体がｈｕＭｏｖ１９である、項目１３に記載の前記方法。
（項目１５）
前記免疫抱合体がマイタンシノイドを含む、項目１～１４のいずれか一項に記載の前記方法。
（項目１６）
前記マイタンシノイドがＤＭ４である、項目１５に記載の前記方法。
（項目１７）
前記免疫抱合体が、リンカーであるスルホ－ＳＰＤＢを含む、項目１～１６のいずれか一項に記載の前記方法。
（項目１８）
前記免疫抱合体がＩＭＧＮ８５３である、項目１～１７のいずれか一項に記載の前記方法。
（項目１９）
前記免疫抱合体が静脈内投与される、項目１～１８のいずれか一項に記載の前記方法。
（項目２０）
前記癌が、卵巣癌、脳癌、乳癌、子宮癌、子宮内膜癌、膵臓癌、腎臓癌、及び肺癌からなる群から選択される、項目１～１９のいずれか一項に記載の前記方法。
（項目２１）
前記肺癌が非小細胞肺癌である、項目２０に記載の前記方法。
（項目２２）
前記非小細胞肺癌が腺癌である、項目２１に記載の前記方法。
（項目２３）
前記卵巣癌が上皮性卵巣癌である、項目２０に記載の前記方法。
（項目２４）
前記卵巣癌が、白金製剤抵抗性、再発性、または不応性である、項目２３に記載の前記方法。
（項目２５）
前記癌が上皮性癌である、項目２０に記載の前記方法。
（項目２６）
前記患者から採取した試料が、免疫組織化学（ＩＨＣ）によって測定した場合にＦＯＬＲ１発現を呈する、項目１～２５のいずれか一項に記載の前記方法。
（項目２７）
前記試料が、少なくとも２不均一の染色強度を有する、項目２６に記載の前記方法。
（項目２８）
前記試料が、少なくとも２均一の染色強度を有する、項目２６に記載の前記方法。
（項目２９）
前記試料が、少なくとも３不均一の染色強度を有する、項目２６に記載の前記方法。
（項目３０）
前記試料が、少なくとも３均一の染色強度を有する、項目２６に記載の前記方法。
（項目３１）
前記患者にステロイドを投与することを更に含む、項目１～３０のいずれか一項に記載の前記方法。
（項目３２）
前記ステロイドがデキサメタゾンである、項目３１に記載の前記方法。
（項目３３）
前記投与が腫瘍サイズの減少をもたらす、項目１～３２のいずれか一項に記載の前記方法。
（項目３４）
前記癌が卵巣癌であり、前記投与がＣＡ１２５の減少をもたらす、項目１～２０、２３、２４、及び２６～３３のいずれか一項に記載の前記方法。
（項目３５）
前記投与が毒性の減少をもたらす、項目１～３４のいずれか一項に記載の前記方法。
（項目３６）
前記毒性が眼毒性である、項目３５に記載の前記方法。
（項目３７）
抗癌特性を有する第２の化合物を投与することを更に含む、項目１～３６のいずれか一項に記載の前記方法。
（項目３８）
前記投与が、２７８５時間・μｇ／ｍＬ以下のＡＵＣ０～２４を生じさせた、項目１～３、５～１１、及び１３～３７のいずれか一項に記載の前記方法。
（項目３９）
前記投与が、２７４１時間・μｇ／ｍＬ以下のＡＵＣ０～２４を生じさせた、項目１～３、５～１１、及び１３～３７のいずれか一項に記載の前記方法。
（項目４０）
ＦＯＬＲ１発現癌を有するヒト患者を治療するための方法であって、前記患者にＦＯＬＲ１ポリペプチドと結合する有効量の免疫抱合体を投与することを含み、前記投与が、２７４１時間・μｇ／ｍＬ以下のＡＵＣ０～２４を生じさせる、前記方法。
（項目４１）
前記投与が、１６０μｇ／ｍＬ以下のＣｍａｘを生じさせる、項目４０に記載の前記方法。
（項目４２）
前記投与が、１５０μｇ／ｍＬ以下のＣｍａｘを生じさせる、項目４１に記載の前記方法。
（項目４３）
免疫抱合体が、配列番号６～９、１１、及び１２のＣＤＲを含む抗体またはその抗原結合断片を含む、項目４０～４２のいずれか一項に記載の前記方法。
（項目４４）
前記抗体がｈｕＭｏｖ１９である、項目４３に記載の前記方法。
（項目４５）
前記免疫抱合体がマイタンシノイドを含む、項目４０～４４のいずれか一項に記載の前記方法。
（項目４６）
前記マイタンシノイドがＤＭ４である、項目４５に記載の前記方法。
（項目４７）
前記免疫抱合体が、リンカーであるスルホ－ＳＰＤＢを含む、項目４０～４６のいずれか一項に記載の前記方法。
（項目４８）
前記免疫抱合体がＩＭＧＮ８５３である、項目４０～４７のいずれか一項に記載の前記方法。
（項目４９）
前記免疫抱合体が静脈内投与される、項目４０～４８のいずれか一項に記載の前記方法。
（項目５０）
前記癌が、卵巣癌、脳癌、乳癌、子宮癌、子宮内膜癌、膵臓癌、腎臓癌、及び肺癌からなる群から選択される、項目４０～４９のいずれか一項に記載の前記方法。
（項目５１）
前記肺癌が非小細胞肺癌である、項目５０に記載の前記方法。
（項目５２）
前記非小細胞肺癌が腺癌である、項目５１に記載の前記方法。
（項目５３）
前記卵巣癌が上皮性卵巣癌である、項目５０に記載の前記方法。
（項目５４）
前記卵巣癌が、白金製剤抵抗性、再発性、または不応性である、項目５３に記載の前記方法。
（項目５５）
前記癌が上皮性癌である、項目５０に記載の前記方法。
（項目５６）
前記患者から採取した試料が、免疫組織化学（ＩＨＣ）によって測定した場合にＦＯＬＲ１発現を呈する、項目４０～５５のいずれか一項に記載の前記方法。
（項目５７）
前記試料が、少なくとも２不均一の染色強度を有する、項目５６に記載の前記方法。
（項目５８）
前記試料が、少なくとも２均一の染色強度を有する、項目５６に記載の前記方法。
（項目５９）
前記試料が、少なくとも３不均一の染色強度を有する、項目５６に記載の前記方法。
（項目６０）
前記試料が、少なくとも３均一の染色強度を有する、項目５６に記載の前記方法。
（項目６１）
前記患者にステロイドを投与することを更に含む、項目４０～６０のいずれか一項に記載の前記方法。
（項目６２）
前記ステロイドがデキサメタゾンである、項目６１に記載の前記方法。
（項目６３）
前記投与が腫瘍サイズの減少をもたらす、項目４０～６２のいずれか一項に記載の前記方法。
（項目６４）
前記癌が卵巣癌であり、前記投与がＣＡ１２５の減少をもたらす、項目４０～５０、５３、５４、及び５６～６３のいずれか一項に記載の前記方法。
（項目６５）
前記投与が毒性の減少をもたらす、項目４０～６４のいずれか一項に記載の前記方法。
（項目６６）
前記毒性が眼毒性である、項目６５に記載の前記方法。
（項目６７）
抗癌特性を有する第２の化合物を投与することを更に含む、項目４０～６６のいずれか一項に記載の前記方法。
（項目６８）
ＦＯＬＲ１発現癌を有するヒト患者を治療するための方法であって、ＦＯＬＲ１ポリペプチドと結合する免疫抱合体を前記患者に投与することを含み、前記免疫抱合体が、４週間スケジュールに基づき３週間にわたって週１回投与される、前記方法。
（項目６９）
前記免疫抱合体が、４週間スケジュールの１、８、及び１５日目に投与される、項目６８に記載の前記方法。
（項目７０）
前記投与が、約９０～１６０μｇ／ｍＬのＣｍａｘを生じさせる、項目６８または６９に記載の前記方法。
（項目７１）
前記投与が、約９０～１５０μｇ／ｍＬのＣｍａｘを生じさせる、項目７０に記載の前記方法。
（項目７２）
前記投与が、約１１０～１６０μｇ／ｍＬのＣｍａｘを生じさせる、項目６８または６９に記載の前記方法。
（項目７３）
前記投与が、約１１０～１５０μｇ／ｍＬのＣｍａｘを生じさせる、項目７２に記載の前記方法。
（項目７４）
前記投与が、２７００時間・μｇ／ｍＬ以下のＡＵＣ０～２４を生じさせる、項目６８～７３のいずれか一項に記載の前記方法。
（項目７５）
前記免疫抱合体が、約１．５～約６ｍｇ／ｋｇの用量で投与される、項目６８～７４のいずれか一項に記載の前記方法。
（項目７６）
前記免疫抱合体が、約１．５、２．０、２．５、３、３．３、４．０、４．１、４．２、５．０、５．５、または６．０ｍｇ／ｋｇの用量で投与される、項目７５に記載の前記方法。
（項目７７）
前記免疫抱合体が、配列番号６～９、１１、及び１２のＣＤＲを含む抗体またはその抗原結合断片を含む、項目６８～７６のいずれか一項に記載の前記方法。
（項目７８）
前記抗体がｈｕＭｏｖ１９である、項目７７に記載の前記方法。
（項目７９）
前記免疫抱合体がマイタンシノイドを含む、請求６８～７８のいずれか一項に記載の前記方法。
（項目８０）
前記マイタンシノイドがＤＭ４である、項目７９に記載の前記方法。
（項目８１）
前記免疫抱合体が、リンカーであるスルホ－ＳＰＤＢを含む、項目６８～８０のいずれか一項に記載の前記方法。
（項目８２）
前記免疫抱合体がＩＭＧＮ８５３である、項目６８～８１のいずれか一項に記載の前記方法。
（項目８３）
前記免疫抱合体が静脈内投与される、項目６８～８２のいずれか一項に記載の前記方法。
（項目８４）
前記癌が、卵巣癌、脳癌、乳癌、子宮癌、子宮内膜癌、膵臓癌、腎臓癌、及び肺癌からなる群から選択される、項目６８～８３のいずれか一項に記載の前記方法。
（項目８５）
前記患者にステロイドを投与することを更に含む、項目６８～８４のいずれか一項に記載の前記方法。
（項目８６）
前記ステロイドがデキサメタゾンである、項目８５に記載の前記方法。
（項目８７）
前記投与が腫瘍サイズの減少をもたらす、項目６８～８６のいずれか一項に記載の前記方法。
（項目８８）
前記癌が卵巣癌であり、前記投与がＣＡ１２５の減少をもたらす、項目６８～８７のいずれか一項に記載の前記方法。
（項目８９）
前記投与が毒性の減少をもたらす、項目６８～８８のいずれか一項に記載の前記方法。
（項目９０）
前記毒性が眼毒性である、項目８９に記載の前記方法。
（項目９１）
抗癌特性を有する第２の化合物を投与することを更に含む、項目６８～９０のいずれか一項に記載の前記方法。
（項目９２）
ＦＯＬＲ１発現癌を有するヒト患者を治療するための方法であって、前記患者にＦＯＬＲ１ポリペプチドと結合する免疫抱合体を投与することを含み、前記免疫抱合体が、前記患者の体重１キログラム（ｋｇ）あたり約１～約７ミリグラム（ｍｇ）の用量で投与され、前記患者の体重のキログラムが、調整理想体重に調整され、前記免疫抱合体が、４週間スケジュールに基づき３週間にわたって週１回投与される、前記方法。
（項目９３）
前記免疫抱合体が、４週間のスケジュールの１、８、及び１５日目に投与される、項目９２に記載の前記方法。
（項目９４）
前記免疫抱合体が、約１．１ｍｇ／ｋｇの用量で投与される、項目９２または９３に記載の前記方法。
（項目９５）
前記免疫抱合体が、約１．８ｍｇ／ｋｇの用量で投与される、項目９２または９３に記載の前記方法。
（項目９６）
前記免疫抱合体が、約２．５ｍｇ／ｋｇの用量で投与される、項目９２または９３に記載の前記方法。
（項目９７）
前記免疫抱合体が、約３．３ｍｇ／ｋｇの用量で投与される、項目９２または９３に記載の前記方法。
（項目９８）
前記投与が、約９０～１６０μｇ／ｍＬのＣｍａｘを生じさせる、項目９２～９７のいずれか一項に記載の前記方法。
（項目９９）
前記投与が、約９０～１５０μｇ／ｍＬのＣｍａｘを生じさせる、項目９８に記載の前記方法。
（項目１００）
前記投与が、約１１０～１６０μｇ／ｍＬのＣｍａｘを生じさせる、項目９２～９９のいずれか一項に記載の前記方法。
（項目１０１）
前記投与が、約１１０～１５０μｇ／ｍＬのＣｍａｘを生じさせる、項目１００に記載の前記方法。
（項目１０２）
前記投与が、２７００時間・μｇ／ｍＬ以下のＡＵＣ０～２４を生じさせる、項目９２～１０１のいずれか一項に記載の前記方法。
（項目１０３）
前記免疫抱合体が、配列番号６～９、１１、及び１２のＣＤＲを含む抗体またはその抗原結合断片を含む、項目９２～１０２のいずれか一項に記載の前記方法。
（項目１０４）
前記抗体がｈｕＭｏｖ１９である、項目１０３に記載の前記方法。
（項目１０５）
前記免疫抱合体がマイタンシノイドを含む、請求９２～１０４のいずれか一項に記載の前記方法。
（項目１０６）
前記マイタンシノイドがＤＭ４である、項目１０５に記載の前記方法。
（項目１０７）
前記免疫抱合体が、リンカーであるスルホ－ＳＰＤＢを含む、項目９２～１０６のいずれか一項に記載の前記方法。
（項目１０８）
前記免疫抱合体がＩＭＧＮ８５３である、項目９２～１０７のいずれか一項に記載の前記方法。
（項目１０９）
前記免疫抱合体が静脈内投与される、項目９２～１０８のいずれか一項に記載の前記方法。
（項目１１０）
前記癌が、卵巣癌、脳癌、乳癌、子宮癌、子宮内膜癌、膵臓癌、腎臓癌、及び肺癌からなる群から選択される、項目９２～１０９のいずれか一項に記載の前記方法。
（項目１１１）
前記肺癌が非小細胞肺癌である、項目１１０に記載の前記方法。
（項目１１２）
前記非小細胞肺癌が腺癌である、項目１１１に記載の前記方法。
（項目１１３）
前記卵巣癌が上皮性卵巣癌である、項目１１０に記載の前記方法。
（項目１１４）
前記上皮性卵巣癌が、白金製剤抵抗性、再発性、または不応性である、項目１１３に記載の前記方法。
（項目１１５）
前記癌が上皮性癌である、項目１１０に記載の前記方法。
（項目１１６）
前記患者から採取した試料が、免疫組織化学（ＩＨＣ）によって測定した場合にＦＯＬＲ１発現を呈する、項目９２～１１５のいずれか一項に記載の前記方法。
（項目１１７）
前記試料が、少なくとも２不均一の染色強度を有する、項目１１６に記載の前記方法。
（項目１１８）
前記試料が、少なくとも２均一の染色強度を有する、項目１１６に記載の前記方法。
（項目１１９）
前記試料が、少なくとも３不均一の染色強度を有する、項目１１６に記載の前記方法。
（項目１２０）
前記試料が、少なくとも３均一の染色強度を有する、項目１１６に記載の前記方法。
（項目１２１）
前記患者にステロイドを投与することを更に含む、項目９２～１２０のいずれか一項に記載の前記方法。
（項目１２２）
前記ステロイドがデキサメタゾンである、項目１２１に記載の前記方法。
（項目１２３）
前記投与が腫瘍サイズの減少をもたらす、項目９２～１２２のいずれか一項に記載の前記方法。
（項目１２４）
前記癌が卵巣癌であり、前記投与がＣＡ１２５の減少をもたらす、項目９２～１１０、１１３、１１４、及び１１６～１２３のいずれか一項に記載の前記方法。
（項目１２５）
前記投与が毒性の減少をもたらす、項目９２～１２４のいずれか一項に記載の前記方法。
（項目１２６）
前記毒性が眼毒性である、項目１２５に記載の前記方法。
（項目１２７）
抗癌特性を有する第２の化合物を投与することを更に含む、項目９２～１２６のいずれか一項に記載の前記方法。
（項目１２８）
前記免疫抱合体が、約２．８ｍｇ／ｋｇの用量で投与される、項目９２、９３、及び９８～１２７のいずれか一項に記載の前記方法。
（項目１２９）
前記免疫抱合体が、約３．０ｍｇ／ｋｇの用量で投与される、項目９２、９３、及び９８～１２７のいずれか一項に記載の前記方法。
（項目１３０）
前記免疫抱合体が、約３．７５ｍｇ／ｋｇの用量で投与される、項目９２、９３、及び９８～１２７のいずれか一項に記載の前記方法。
（項目１３１）
前記投与が、２７８５時間・μｇ／ｍＬ以下のＡＵＣ０～２４を生じさせる、項目９２～１０１及び１０３～１３０のいずれか一項に記載の前記方法。
（項目１３２）
前記投与が、２７４１時間・μｇ／ｍＬ以下のＡＵＣ０～２４を生じさせる、項目９２～１０１及び１０３～１３０のいずれか一項に記載の前記方法。
実施例１に記載のようなＩＭＧＮ８５３の投与（０．１５ｍｇ／ｋｇ～７．０ｍｇ／ｋｇ）から得られる薬物動態データを提供する。図１Ｂは、図１Ａからのデータ及び更なる患者から得た更なるデータを含む薬物動態データの後半の概要を提供する。 実施例１に記載のようなＩＭＧＮ８５３の投与（０．１５ｍｇ／ｋｇ～７．０ｍｇ／ｋｇ）から得られる薬物動態データを提供する。図１Ｂは、図１Ａからのデータ及び更なる患者から得た更なるデータを含む薬物動態データの後半の概要を提供する。 Ｃｍａｘ値ならびにＡＵＣ０～２４値及びＡＵＣ０～１６８値の範囲による、患者における眼毒性の反応及び発生を示す。 Ｃｍａｘ値ならびにＡＵＣ０～２４値及びＡＵＣ０～１６８値の範囲による、患者における眼毒性の反応及び発生を示す。 Ｃｍａｘ値ならびにＡＵＣ０～２４値及びＡＵＣ０～１６８値の範囲による、患者における眼毒性の反応及び発生を示す。 種々の用量で測定したＣｍａｘ値の範囲を示す。 Ｃｍａｘの患者の体重への依存性を示す。 代替投薬手法と関連するＣｍａｘ及びＡＵＣ０～２４における分散を示す。 代替投薬手法を使用したＣｍａｘの体重への予測依存性を示す。 総体重（実体重）に基づいて、３．３、５、または７ｍｇ／ｋｇのＩＭＧＮ８５３を受けている２４人の患者において観察されたＡＵＣ０～２４値のプロットを示す。これらの値は、患者全員が総体重に基づいて５ｍｇ／ｋｇによって治療された場合の予測値（ＴＢＷ ５ｍｇ／ｋｇ）、及び患者の全員が、調整理想体重に基づいて５、５．４、または６ｍｇ／ｋｇで投薬された場合の予測値（ＡＤＪ ５、５．４、または６）と比較される。調整理想体重による５ｍｇ／ｋｇで治療された７人の患者の実データ（５ 実ＡＤＪ）も示される。眼毒性閾値を超えるＡＵＣ値を有するかまたは有すると予測される患者の割合はプロットの下の表に示される。 ３．３～７．０ｍｇ／ｋｇにある全患者についてのＡＵＣ０～２４値を示す。ＴＢＷコホートを使用して、示される用量レベルでの予測ＡＵＣ０～２４値を計算した。示される用量に対する患者ＡＵＣ０～２４実データもプロットされ、これは、これまでに５．０および６．０の調整理想体重（ＡＩＢＷ）コホートで投薬された患者を含む。 ２．８ｍｇ／ｋｇ、５．６ｍｇ／ｋｇ、または８．５ｍｇ／ｋｇの免疫抱合体の単回用量により処置されたマウスにおけるＩＭＧＮ８５３の抗腫瘍活性、予測血漿濃度、及び他の薬物動態パラメータを示す。 ８．５ｍｇ／ｋｇの単回用量、１日２．８ｍｇ／ｋｇの投薬３回、または３日毎の２．８ｍｇ／ｋｇの投薬３回により処置されたマウスにおけるＩＭＧＮ８５３の抗腫瘍活性、予測血漿濃度、及び他の薬物動態パラメータを示す。 ５．６ｍｇ／ｋｇの単回用量、または３日間にわたる１日１．４ｍｇ／ｋｇにより処置されたマウスにおけるＩＭＧＮ８５３の抗腫瘍活性、予測血漿濃度、及び他の薬物動態パラメータを示す。 ８．５ｍｇ／ｋｇの単回用量、または３週間にわたる週１回の２．８ｍｇ／ｋｇにより処置されたマウスにおけるＩＭＧＮ８５３の抗腫瘍活性、予測血漿濃度、及び他の薬物動態パラメータを示す。
本発明は、ＦＯＬＲ１結合免疫抱合体のための新規の投薬レジメンを提供する。
Ｉ．定義
本発明の理解を促すために、いくつかの用語及び語句を以下に定義する。
本明細書で使用する場合、用語「ヒト葉酸受容体１」、「ＦＯＬＲ１」、または「葉酸受容体アルファ（ＦＲ－α）」は、別途記載のない限り、任意の天然ヒトＦＯＬＲ１を指す。故に、これらの用語の全ては、本明細書で示される、タンパク質または核酸配列のいずれをも指し得る。用語「ＦＯＬＲ１」は、「完全長」のプロセシングされていないＦＯＬＲ１、及び細胞内でのプロセシングからもたらされるＦＯＬＲ１のいずれの形態をも包含する。この用語はまた、ＦＯＬＲ１の自然発生変異体、例えば、スプライス変異体、対立遺伝子変異体、及びイソ型を包含する。本明細書に記載のＦＯＬＲ１ポリペプチドは、ヒト組織型または別の起源など多様な起源から単離するか、あるいは組み換えまたは合成法によって調製することができる。ＦＯＬＲ１配列の例としては、ＮＣＢＩ参照番号Ｐ１５３２８、ＮＰ＿００１０９２２４２．１、ＡＡＸ２９２６８．１、ＡＡＸ３７１１９．１、ＮＰ＿０５７９３７．１、及びＮＰ＿０５７９３６．１が挙げられるが、これらに限定されない。
用語「抗体」は、免疫グロブリン分子の可変領域内の少なくとも１つの抗原認識部位を通じて、標的、例えば、タンパク質、ポリペプチド、ペプチド、炭水化物、ポリヌクレオチド、脂質、または前述のものの組み合わせを認識し、それに特異的に結合する、免疫グロブリン分子を意味する。本明細書で使用する場合、用語「抗体」は、抗体が、所望の生物学的活性を呈する限り、抗体の抗原決定部分を含む、少なくとも２つの無傷の抗体、キメラ抗体、ヒト化抗体、ヒト抗体、融合タンパク質、ならびに抗原認識部位を含む、任意の他の修飾された免疫グロブリンから生成される、無傷のポリクローナル抗体、無傷のモノクローナル抗体、その抗体断片（例えば、Ｆａｂ、Ｆａｂ’、Ｆ（ａｂ’）２、及びＦｖ断片）、単鎖Ｆｖ（ｓｃＦｖ）突然変異体、二重特異性抗体などの多特異性抗体を包含する。抗体は、いずれの５つの主要なクラスの免疫グロブリン、ＩｇＡ、ＩｇＤ、ＩｇＥ、ＩｇＧ、及びＩｇＭのもの、または、それぞれ、アルファ、デルタ、イプシロン、ガンマ、及びミューと称される、それらの重鎖定常ドメインの同一性に基づいて、それらのサブクラス（アイソタイプ）（例えば、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、ＩｇＧ４、ＩｇＡ１、及びＩｇＡ２）のものであってもよい。異なるクラスの免疫グロブリンは、異なった周知のサブユニット構造、及び３次元構成を有する。抗体は、裸であるか、または毒素、放射性同位体などの他の分子に抱合されてもよい。
「遮断」抗体または「拮抗」抗体は、ＦＯＬＲ１など、それが結合する抗原の生物学的活性を阻害または減少させるものである。いくつかの実施形態において、遮断抗体または拮抗抗体は、抗原の生物学的活性を実質的または完全に阻害する。生物学的活性は、１０％、２０％、３０％、５０％、７０％、８０％、９０％、９５％、または更には１００％減少することができる。
用語「抗ＦＯＬＲ１抗体」または「ＦＯＬＲ１に結合する抗体」は、ＦＯＬＲ１を標的とすることにおいて、抗体が診断及び／または治療薬として有用であるように十分な親和性をもって、ＦＯＬＲ１と結合する能力のある抗体を指す。無関係の非ＦＯＬＲ１タンパク質への抗ＦＯＬＲ１抗体の結合範囲は、例えば、放射免疫測定（ＲＩＡ）によって測定した場合、ＦＯＬＲ１への抗体の結合の約１０％未満であり得る。ある特定の実施形態では、ＦＯＬＲ１に結合する抗体は、１μＭ以下、１００ｎＭ以下、１０ｎＭ以下、１ｎＭ以下、または０．１ｎＭ以下の解離定数（Ｋｄ）を有する。
用語「抗体断片」は、無傷の抗体の一部分を指し、無傷の抗体の抗原決定可変領域を指す。抗体断片の例としては、Ｆａｂ、Ｆａｂ’、Ｆ（ａｂ’）２、及びＦｖ断片、抗体断片から形成される、線形抗体、単鎖抗体、及び多重特異性抗体が挙げられるが、これらに限定されない。
「モノクローナル抗体」は、単一の抗原決定基またはエピトープの高度に特異的な認識及び結合に関与する、同種の抗体集団を指す。これは、異なる抗原決定基に向けられる異なる抗体を典型的に含む、ポリクローナル抗体とは対照的である。用語「モノクローナル抗体」は、無傷及び全長の両方であるモノクローナル抗体、ならびに抗体断片（例えば、Ｆａｂ、Ｆａｂ’、Ｆ（ａｂ’）２、Ｆｖ）、単鎖（ｓｃＦｖ）突然変異体、抗体部分を含む融合タンパク質、ならびに、抗原認識部位を含む任意の他の修飾された免疫グロブリン分子を包含する。更に、「モノクローナル抗体」は、限定されるものではないが、ハイブリドーマ、ファージ選択、組み換え発現、及びトランスジェニック動物を含む、任意の数の手段で作製されたかかる抗体を指す。
用語「ヒト化抗体」は、特異的免疫グロブリン鎖、キメラ免疫グロブリン、または最小非ヒト（例えば、マウス）配列を含むそれらの断片である、非ヒト（例えば、マウス）抗体の形態を指す。典型的に、ヒト化抗体は、相補性決定領域（ＣＤＲ）の残基が、所望の特異性、親和性、及び能力を有する、非ヒト種（例えば、マウス、ラット、ウサギ、ハムスター）のＣＤＲの残基で置き換えられた、ヒト免疫グロブリンである（Ｊｏｎｅｓ ｅｔ ａｌ．，１９８６，Ｎａｔｕｒｅ，３２１：５２２－５２５、Ｒｉｅｃｈｍａｎｎ ｅｔ ａｌ．，１９８８，Ｎａｔｕｒｅ，３３２：３２３－３２７、Ｖｅｒｈｏｅｙｅｎ ｅｔ ａｌ．，１９８８，Ｓｃｉｅｎｃｅ，２３９：１５３４－１５３６）。いくつかの事例において、ヒト免疫グロブリンのＦｖフレームワーク領域（ＦＲ）残基は、所望の特異性、親和性、及び能力を有する非ヒト種由来の抗体の対応する残基で置き換えられる。ヒト化抗体は、抗体の特異性、親和性、及び／または能力を精錬及び最適化するために、Ｆｖフレームワーク領域及び／または置き換えられた非ヒト残基内のいずれかにおける更なる残基の置換によって、更に修飾されてもよい。一般的に、ヒト化抗体は、非ヒト免疫グロブリンに対応するＣＤＲ領域のうち全てまたは実質的に全てを含む、少なくとも１つ、典型的には２つ、または３つの可変ドメインのうち、実質的に全てを含むことになるが、一方で、実質的に全てのＦＲ領域は、ヒト免疫グロブリンのコンセンサス配列のものである。ヒト化抗体はまた、免疫グロブリン定常領域またはドメイン（Ｆｃ）の少なくとも一部分、典型的にはヒト免疫グロブリンのものを含んでもよい。ヒト化抗体を生成するために使用される方法の例は、米国特許第５，２２５，５３９号に記載されている。いくつかの実施形態では、「ヒト化抗体」は、表面再構成（ｒｅｓｕｒｆａｃｅｄ）抗体である。
抗体の「可変領域」は、単独または組み合わせのいずれかの、抗体の軽鎖の可変領域または抗体の重鎖の可変領域を指す。重鎖または軽鎖の可変領域は、各々、超可変領域としても既知の３つの相補性決定領域（ＣＤＲ）によって接続される、４つのフレームワーク領域（ＦＲ）から構成される。各鎖内のＣＤＲは、もう一方の鎖のＣＤＲとともに、ＦＲによって近接して結合され、抗体の抗原結合部位の形成に貢献する。ＣＤＲを決定するための技法は少なくとも２つあり、それらは、（１）異種間配列変異性に基づく手法（すなわち、Ｋａｂａｔ ｅｔ ａｌ．Ｓｅｑｕｅｎｃｅｓ ｏｆ Ｐｒｏｔｅｉｎｓ ｏｆ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ Ｉｎｔｅｒｅｓｔ，（５ｔｈ ｅｄ．，１９９１，Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅｓ ｏｆ Ｈｅａｌｔｈ，Ｂｅｔｈｅｓｄａ Ｍｄ．））、及び（２）抗原抗体複合体の結晶学的研究に基づく手法（Ａｌ－ｌａｚｉｋａｎｉ ｅｔ ａｌ（１９９７）Ｊ．Ｍｏｌｅｃ．Ｂｉｏｌ．２７３：９２７－９４８））である。加えて、ＣＤＲを決定するために、これらの２つのアプローチの組み合わせを当該技術分野において使用する場合がある。
Ｋａｂａｔの番号付けシステムは、概して、可変ドメイン（おおよそ軽鎖の残基１～１０７及び重鎖の残基１～１１３）内の残基を参照する場合に使用される（例えば、Ｋａｂａｔ ｅｔ ａｌ．，Ｓｅｑｕｅｎｃｅｓ ｏｆ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ Ｉｎｔｅｒｅｓｔ．５ｔｈ Ｅｄ．Ｐｕｂｌｉｃ Ｈｅａｌｔｈ Ｓｅｒｖｉｃｅ，Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅｓ ｏｆ Ｈｅａｌｔｈ，Ｂｅｔｈｅｓｄａ，Ｍｄ．（１９９１））。
Ｋａｂａｔのようなアミノ酸位置の番号付けとは、Ｋａｂａｔ ｅｔ ａｌ．，Ｓｅｑｕｅｎｃｅｓ ｏｆ Ｐｒｏｔｅｉｎｓ ｏｆ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ Ｉｎｔｅｒｅｓｔ，５ｔｈ Ｅｄ．Ｐｕｂｌｉｃ Ｈｅａｌｔｈ Ｓｅｒｖｉｃｅ，Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅｓ ｏｆ Ｈｅａｌｔｈ，Ｂｅｔｈｅｓｄａ，Ｍｄ．（１９９１）における、抗体の編集の重鎖可変ドメインまたは軽鎖可変ドメインに使用される番号付けシステムを指す。この番号付けシステムを使用することにより、実際の直線アミノ酸配列は、可変ドメインのＦＲもしくはＣＤＲの短縮化、またはそこへの挿入に対応する、少数または追加のアミノ酸を含むことができる。例えば、重鎖可変ドメインは、Ｈ２の残基５２の後ろに単一のアミノ酸挿入物（Ｋａｂａｔによる残基５２ａ）、及び重鎖ＦＲ残基８２の後ろに挿入された残基（例えば、Ｋａｂａｔによる残基８２ａ、８２ｂ、及び８２ｃなど）を含んでもよい。残基のＫａｂａｔ番号付けは、所定の抗体に対して、抗体の配列の相同性領域における、「標準的な」Ｋａｂａｔ番号付けを行った配列との配列比較によって、決定することができる。Ｃｈｏｔｈｉａは、代わりに、構造的ループの位置について言及する（Ｃｈｏｔｈｉａ ａｎｄ Ｌｅｓｋ Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．１９６：９０１－９１７（１９８７））。Ｋａｂａｔ番号付け慣例を使用して番号付けした場合、ＣｈｏｔｈｉａのＣＤＲ－Ｈ１ループの末端は、ループの長さに応じてＨ３２～Ｈ３４間で変化する（これは、Ｋａｂａｔ番号付けスキームが、Ｈ３５Ａ及びＨ３５Ｂに挿入を行うためであり、３５Ａも３５Ｂも存在しない場合、ループは３２で終了し、３５Ａのみが存在する場合、ループは３３で終了し、３５Ａ及び３５Ｂの両方が存在する場合、ループは３４で終了する）。ＡｂＭ超可変領域は、ＫａｂａｔのＣＤＲとＣｈｏｔｈｉａの構造的ループとの間の中間を表し、Ｏｘｆｏｒｄ ＭｏｌｅｃｕｌａｒのＡｂＭ抗体モデリングソフトウェアによって使用される。
用語「ヒト抗体」は、当該技術分野で既知の任意の方法を使用して製造される、ヒトによって生成される抗体、またはヒトによって生成される抗体に対応するアミノ酸配列を有する抗体を意味する。ヒト抗体のこの定義には、無傷もしくは全長抗体、その断片、ならびに／またはマウス軽鎖及びヒト重鎖ポリペプチドを含む抗体など、少なくとも１つのヒト重鎖及び／または軽鎖ポリペプチドを含む抗体が含まれる。
用語「キメラ抗体」は、免疫グロブリン分子のアミノ酸配列が、２つ以上の種に由来する、抗体を指す。典型的には、軽鎖及び重鎖の両方の可変領域は、所望の特異性、親和性、及び能力を有する哺乳動物（例えば、マウス、ラット、ウサギなど）の１つの種に由来する抗体の可変領域に対応し、一方で、定常領域は、その種での免疫反応を誘発することを避けるために、別のもの（通常、ヒト）に由来する抗体における配列と相同である。
用語「エピトープ」または「抗原決定基」は、本明細書で交換可能に使用され、特定の抗体によって認識及び特異的に結合される能力のある抗原の部分を指す。抗原がポリペプチドの場合、エピトープは、連続するアミノ酸、及びタンパク質の３次折り畳みによって並置される、不連続のアミノ酸の両方から形成され得る。連続するアミノ酸から形成されたエピトープは、典型的に、タンパク質の変性時に保持されるが、一方で３次折り畳みによって形成されたエピトープは、典型的に、タンパク質の変性時に失われる。エピトープは、典型的に、固有の空間配座に、少なくとも３個、より一般的には少なくとも５または８～１０個のアミノ酸を含む。
「結合親和性」とは、概して、分子（例えば、抗体）の単一の結合部位と、その結合パートナー（例えば、抗原）との間の非共有相互作用の総合計の強度を指す。別段の指定がない限り、本明細書において使用される際、「結合親和性」は、結合ペアのメンバー（例えば、抗体と抗原）間の１：１の相互作用を反映する、内在性の結合親和性を指す。分子Ｘの、そのパートナーＹに対する親和性は、概して、解離定数（Ｋｄ）によって表すことができる。親和性は、本明細書に記載のものを含む、当該技術分野で既知の一般的な方法によって測定することができる。低親和性抗体は、一般的に、ゆっくりと抗原に結合し、容易に解離する傾向にあるが、一方で、高親和性抗体は、一般的に、より速く抗原に結合し、より長く結合された状態に留まる傾向にある。結合親和性を測定する種々の方法が、当該技術分野で既知であり、そのうちの任意のものを、本発明の目的に使用することができる。特定の例示的な実施形態を、以下に記載する。
結合親和性に関して本明細書で使用する場合の「またはそれよりも優れた」とは、分子とその結合パートナーとの間のより強い結合を指す。本明細書で使用する場合の「またはそれよりも優れた」とは、より小さい数のＫｄ値によって表される、より強い結合を指す。例えば、抗原に対する親和性が、「０．６ｎＭまたはそれよりも優れた」である抗体は、その抗原に対する抗体の親和性が、０．６ｎＭ未満、すなわち、０．５９ｎＭ、０．５８ｎＭ、０．５７ｎＭなど、または０．６ｎＭ未満の任意の数値である。
「特異的に結合する」とは、一般的に、抗体が、その抗原結合ドメインを介してエピトープに結合すること、及びその結合が、抗原結合ドメインとエピトープとの間にいくらかの相補性をもたらすこと、を意味する。この定義に従って、抗体は、それが、その抗原結合ドメインを介して、あるエピトープに、無作為の無関係なエピトープに結合する場合よりも容易に結合する場合、そのエピトープに「特異的に結合する」と言われる。用語「特異性」は、ある抗体があるエピトープに結合する相対的な親和性を規定して、本明細書に使用される。例えば、抗体「Ａ」は、所定のエピトープに対して、抗体「Ｂ」よりも高い特異性を有すると見なすことができるか、または抗体「Ａ」は、関連するエピトープ「Ｄ」に対して有するものよりも、高い特異性でエピトープ「Ｃ」に結合すると言われ得る。
「優先的に結合する」とは、抗体が、関連、類似、相同、または相似エピトープへの結合よりも容易に、あるエピトープに特異的に結合することを意味する。したがって、所定のエピトープに「優先的に結合」する抗体は、かかる抗体が、関連エピトープと交差反応し得る場合であっても、関連エピトープよりも、そのエピトープに結合する可能性が高い。
抗体は、それが、ある程度エピトープへの参照抗体の結合を妨害する程度まで、そのエピトープに優先的に結合する場合、所定のエピトープへの参照抗体の結合を、「競合的に阻害する」と言われる。競合的阻害は、当該技術分野で既知の任意の方法、例えば、競合ＥＬＩＳＡアッセイによって判定することができる。抗体は、所定のエピトープへの参照抗体の結合を、少なくとも９０％、少なくとも８０％、少なくとも７０％、少なくとも６０％、または少なくとも５０％、競合的に阻害すると言われ得る。
本明細書で使用する場合、語句「実質的に類似」または「実質的に同じ」とは、当業者が、２つの値の間の差異を、該値（例えば、Ｋｄ値）によって測定される生物学的特徴の範囲内に、生物学的及び／または統計学的有意性がほとんどないか、またはないとみなすような、２つの数値（一般的に、一方は本発明の抗体と関連し、もう一方は、参照／比較抗体と関連する）間の十分に高い程度の類似性を意味する。該２つの値の間の差異は、参照／比較抗体の値の関数として、約５０％未満、約４０％未満、約３０％未満、約２０％未満、または約１０％未満であってもよい。
「単離された」ポリペプチド、抗体、ポリヌクレオチド、ベクター、細胞、または組成物は、天然に見られない形態のポリペプチド、抗体、ポリヌクレオチド、ベクター、細胞、または組成物である。単離されたポリペプチド、抗体、ポリヌクレオチド、ベクター、細胞、または組成物には、もはや天然に見られる形態ではない程度まで精製されているものが含まれる。いくつかの実施形態において、単離された抗体、ポリヌクレオチド、ベクター、細胞、または組成物は、実質的に純粋である。
本明細書で使用する場合、「実質的に純粋」とは、少なくとも５０％純粋（すなわち、汚染物質を含まない）、少なくとも９０％純粋、少なくとも９５％純粋、少なくとも９８％純粋、または少なくとも９９％純粋な物質を指す。
本明細書で使用する場合、用語「免疫抱合体」または「抱合体」は、細胞結合剤（すなわち、抗ＦＯＬＲ１抗体もしくはその断片）に結合され、一般式、Ｃ－Ｌ－Ａによって定義され、式中、Ｃ＝細胞毒素、Ｌ＝リンカー、及びＡ＝抗ＦＯＬＲ１抗体もしくは抗体断片である、化合物またはその誘導体を指す。免疫抱合体はまた、逆の順序の一般式、Ａ－Ｌ－Ｃによって定義されてもよい。
用語「ＩＭＧＮ８５３」は、ｈｕＭｏｖ１９抗体、スルホＳＰＤＢリンカー、及びＤＭ４マイタンシノイドを含有する、本明細書に記載の免疫抱合体を指す。ｈｕＭｏｖ１９抗体は、配列番号３のアミノ酸配列を持つ可変重鎖と配列番号５のアミノ酸配列を持つ可変軽鎖とを含む。
「リンカー」は、安定した共有結合方式で、通常はマイタンシノイドなどの薬物である化合物を、抗ＦＯＬＲ１抗体またはその断片などの細胞結合剤と結合させる能力のある任意の化学部分である。リンカーは、化合物または抗体が、活性に留まる条件下において、酸誘発性開裂、光誘発性開裂、ペプチダーゼ誘発性開裂、エステラーゼ誘発性開裂、及びジスルフィド結合開裂の影響を受けやすいか、または実質的に抵抗性であり得る。好適なリンカーは、当該技術分野で周知であり、例えば、ジスルフィド基、チオエーテル基、酸不安定性基、光解離性基、ペプチダーゼ不安定性基、及びエステラーゼ不安定性基が挙げられる。リンカーにはまた、本明細書に記載、及び当該技術分野で既知の、荷電リンカー及びその親水性形態が含まれる。
用語「癌」及び「癌性」は、細胞の集団が、制御されない細胞成長によって特徴付けられる、哺乳動物における生理学的状態を指すか、または表す。癌の例としては、癌腫、リンパ腫、芽細胞腫、肉腫、及び白血病が挙げられるが、これらに限定されない。かかる癌のより具体的な例としては、扁平上皮細胞癌、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、肺の腺癌、肺の扁平上皮癌腫、腹膜の癌、肝細胞癌、消化管癌、膵臓癌、膠芽腫、子宮頸癌、卵巣癌、肝臓癌、膀胱癌、肝細胞腫、乳癌、結腸癌、直腸結腸癌、上皮性または子宮癌腫、唾液腺癌腫、腎臓癌、肝臓癌、前立腺癌、外陰癌、甲状腺癌、肝臓癌腫、及び種々の型の頭頚部癌が挙げられる。癌は、ＦＯＬＲ１を発現する癌であり得る。
「腫瘍」及び「新生物」は、前癌性病変を含む、良性（非癌性）または悪性（癌性）のいずれかの過剰な細胞の成長または増殖からもたらされる任意の組織塊を指す。
用語「癌細胞」、「腫瘍細胞」、及び同義語は、腫瘍細胞集団の大部分を構成する非腫瘍原性細胞及び腫瘍原性幹細胞（癌幹細胞）の両方を含む、腫瘍または前癌性病変に由来する細胞の全集団を指す。本明細書で使用する場合、単に、再生及び分化する能力を欠くような腫瘍細胞を指している場合の用語「腫瘍細胞」は、そのような腫瘍細胞を癌幹細胞から区別するために、用語「非腫瘍原性」によって修飾されるであろう。
用語「対象」は、具体的な治療の受容者となる、ヒト、非ヒト霊長類、げっ歯類などを含むがこれらに限定されない、任意の動物（例えば、哺乳動物）を指す。典型的に、「対象」及び「患者」は、ヒト対象を指して、本明細書で交換可能に使用される。
用語「理想体重」（ＩＢＷ）は、総体重と無関係であるサイズ記述子を指す。ＩＢＷは、性別及び身長、ならびに任意選択で体格サイズを補正した体重の見積もりである。ＩＢＷは、例えば、式、ＩＢＷ＝０．９Ｈ－８８（男性向け）及びＩＢＷ＝０．９Ｈ－９２（女性向け）を使用して計算することができ、式中、Ｈはｃｍ単位の身長である。
用語「除脂肪体重」（ＬＢＷ）は、部分脂肪量（ＦＭｆｒａｃ）を説明し得るサイズ記述子を指す。ＬＢＷは、総体重からＦＭｆｒａｃ及び体重の積を引いたものと等しい。ＬＢＷは、例えば、式、ＬＢＷ＝１．１０×ｋｇ単位の体重－１２８（［ｋｇ単位の体重］２／［１００×メートル単位の身長］２）（男性向け）及びＬＢＷ＝１．０７×ｋｇ単位の体重－１４８（［ｋｇ単位の体重］２／［１００×メートル単位の身長］２）（女性向け）を使用して計算することができる。
用語「調整理想体重」（ＡＩＢＷ）または「調整体重」（ＡＤＪ）は、性別、総体重、及び身長を説明するサイズ記述子を指す。ＡＩＢＷ及びＡＤＪは、本明細書全体で交換可能に使用される。ＡＩＢＷ（ＡＤＪ）は、例えば、式、ＡＤＪ＝ＩＢＷ＋０．４（ｋｇ単位の体重－ＩＢＷ）を使用して計算することができる。
ＩＢＷ、ＬＢＷ、及びＡＩＢＷ（ＡＤＪ）は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる、Ｇｒｅｅｎ ａｎｄ Ｄｕｆｆｕｌｌ，Ｂｒｉｔｉｓｈ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ５８：１１９－１３３（２００４）中でより詳細に考察されている。
１つ以上の更なる治療剤との「組み合わせ」投与には、同時（併用）及び任意の順序での連続投与が含まれる。
用語「薬学的製剤」は、活性成分の生物学的活性を有効にすることができるような形態にあり、製剤が投与されるであろう対象に対して許容できないほど毒性である追加の構成成分を含有しない、調製物を指す。製剤は滅菌であり得る。
本明細書に開示の抗体または免疫抱合体の「有効量」は、具体的に提示される目的を実行するのに十分な量である。「有効量」は、提示される目的に関して、経験に基づいて、通常の方法で、決定することができる。
用語「治療有効量」は、対象または哺乳動物において、疾患または障害を「治療」するのに有効な抗体または他の薬物の量を指す。癌の場合、治療有効量の薬物は、癌細胞の数を減少させること、腫瘍サイズを減少させること、末梢器官への癌細胞の浸潤を阻害する（すなわち、ある程度遅延させ、ある特定の実施形態では停止させる）こと、腫瘍転移を阻害する（すなわち、ある程度遅延させ、ある特定の実施形態では停止させる）こと、腫瘍成長をある程度阻害すること、癌と関連付けられる症状のうちの１つ以上をある程度緩和すること、及び／あるいは、無増悪生存期間（ＰＦＳ）、無疾患生存期間（ＤＦＳ）、もしくは全生存期間（ＯＳ）の増加、完全寛解（ＣＲ）、部分寛解（ＰＲ）、または場合によっては、疾患安定（ＳＤ）、疾患進行（ＰＤ）の減少、無増悪期間（ＴＴＰ）の短縮、卵巣癌の場合にはＣＡ１２５の減少、またはこれらの任意の組み合わせなどの好ましい反応をもたらすことができる。
本明細書における「治療」の定義を参照されたい。その薬物が、既存の癌細胞の成長の予防及び／または殺傷を行うことができる限り、それは、細胞増殖抑制性及び／または細胞毒性であってもよい。ある特定の実施形態では、増加したＦＯＬＲ１レベルの特定により、減少した量のＦＯＬＲ１標的化治療薬を投与することで、より高い用量を用いる場合に見られるものと同じ治療的効果を達成することができる。「予防的有効量」は、必要な用量及び期間で、所望の予防的結果を達成するのに有効な量を指す。必ずしもそうではないが、典型的には、予防的投与は、疾患の初期段階の前またはその時点で使用されるため、予防的有効量は、治療有効量を下回ることになる。
用語「好ましく反応する」は、概して、対象において有益な状態を引き起こすことを指す。癌治療に関しては、この用語は、対象に治療的効果を提供することを指す。癌における肯定的な治療的効果は、ある数の方法で測定することができる（Ｗ．Ａ．Ｗｅｂｅｒ，Ｊ．Ｎｕｃｌ．Ｍｅｄ．５０：１Ｓ－１０Ｓ（２００９）を参照されたい）。例えば、腫瘍成長阻害、分子マーカー発現、血清マーカー発現、及び分子イメージング技法全てが、抗癌治療薬の治療的有効性を評定するために使用され得る。腫瘍成長阻害に関しては、ＮＣＩ基準に従い、４２％以下のＴ／Ｃが抗腫瘍活性の最低レベルである。Ｔ／Ｃ（％）＝被治療者の平均腫瘍体積／対照の腫瘍体積×１００により、１０％未満のＴ／Ｃは、抗腫瘍活性レベルが高いと考えられる。好ましい反応は、例えば、無増悪生存期間（ＰＦＳ）、無疾患生存期間（ＤＦＳ）、もしくは全生存期間（ＯＳ）の増加、完全寛解（ＣＲ）、部分寛解（ＰＲ）、または場合によっては、疾患安定（ＳＤ）、疾患進行（ＰＤ）の減少、無増悪期間（ＴＴＰ）の短縮、卵巣癌の場合にはＣＡ１２５の減少、またはこれらの任意の組み合わせによって評定することができる。
ＰＦＳ、ＤＦＳ、及びＯＳは、国立がん研究所、及び新薬認可のための米国食品医薬品局によって規定された基準によって測定することができる。Ｊｏｈｎｓｏｎ ｅｔ ａｌ，（２００３）Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｏｎｃｏｌ．２１（７）：１４０４－１４１１を参照されたい。
「無増悪生存期間」（ＰＦＳ）は、登録から疾患の進行または死亡までの期間を指す。ＰＦＳは、カプラン・マイヤー法及び固形癌の治療効果判定（Ｒｅｓｐｏｎｓｅ Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ Ｃｒｉｔｅｒｉａ ｉｎ Ｓｏｌｉｄ Ｔｕｍｏｒｓ）（ＲＥＣＩＳＴ）１．１基準を使用して概して測定される。概して、無増悪生存期間は、癌が悪化することなく患者が生存し続ける状況を指す。
「無増悪期間」（ＴＴＰ）は、登録から疾患の進行までの期間として定義される。ＴＴＰは概して、ＲＥＣＩＳＴ １．１判定基準を使用して測定される。
「完全寛解」または「完全寛解」または「ＣＲ」は、治療に反応して腫瘍または癌の全兆候が消失したことを示す。これは、必ずしも癌が治癒したことを意味するわけではない。
「部分寛解」または「ＰＲ」は、治療に反応して、１つ以上の腫瘍もしくは病変のサイズもしくは体積、または身体中の癌の程度が減少したことを指す。
「疾患安定」は、進行または再発のない疾患を指す。疾患安定においては、部分寛解とされるのに十分な腫瘍の縮小も、疾患進行とされるのに十分な腫瘍の増加もない。
「疾患進行」は、もう１つの新たな病変もしくは腫瘍、及び／または既存の非標的病変の明白な進行の出現を指す。疾患進行はまた、腫瘍の塊または広がりの増加に起因して、治療開始から２０パーセントを超える腫瘍成長に戻る。
「無疾患生存期間」（ＤＦＳ）は、患者が無疾患のままである、治療中及び治療後の時間の長さを指す。
「全生存期間」（ＯＳ）は、患者の登録から、死亡または最後に生存が確認された日にちでの打ち切りまでの期間を指す。ＯＳは、投薬を受けていないまたは未治療の個体または患者と比較した余命の延長を含む。全生存期間は、患者が、例えば、診断または治療時から、１年、５年など、決められた期間生存し続ける状況を指す。
「ＣＡ１２５レベルの減少」は、Ｇｙｎｅｃｏｌｏｇｉｃ Ｃａｎｃｅｒ Ｉｎｔｅｒｇｒｏｕｐ（ＧＣＩＧ）ガイドラインに従って評定することができる。例えば、ＣＡ１２５レベルを治療前に測定して、基準ＣＡ１２５レベルを確立することができる。ＣＡ１２５レベルは、治療中または治療後に１回以上測定することができ、基準レベルと比較したＣＡ１２５レベルの経時的削減が、ＣＡ１２５レベルの減少とみなされる。
「治療する」または「治療」または「治療すること」または「軽減」または「軽減すること」などの用語は、診断される病態または障害の症状の治癒、遅延、緩和、及び／または進行の停止を行う治療的手段を指す。故に、治療を必要とする者には、既に障害を有すると診断された者、またはその疑いがある者が含まれる。ある特定の実施形態では、対象は、患者が、癌細胞の数の減少もしくは完全な不在、腫瘍サイズの縮小、癌細胞の末梢器官への浸潤の阻害もしくは不在、例えば、軟組織及び骨内への癌の拡散、腫瘍転移の阻害もしくは不在、腫瘍成長の阻害もしくは不在、特定の癌に関連する１つ以上の症状の緩和、罹患率及び死亡率の減少、生活の質の向上、腫瘍の腫瘍原性、腫瘍原性頻度、もしくは腫瘍原性能力の減少、腫瘍内の癌幹細胞の数もしくは頻度の減少、腫瘍原性細胞から非腫瘍原性状態への分化、無増悪生存期間（ＰＦＳ）、無疾患生存期間（ＤＦＳ）、もしくは全生存期間（ＯＳ）の増加、完全寛解（ＣＲ）、部分寛解（ＰＲ）、疾患安定（ＳＤ）、疾患進行（ＰＤ）の減少、無増悪期間（ＴＴＰ）の短縮、卵巣癌の場合にはＣＡ１２５の減少、またはこれらの任意の組み合わせのうち、１つ以上を示す場合、本発明の方法による癌の「治療」に成功する。
防護的または予防的手段は、標的とする病理学的状態または障害の進行を予防及び／または遅延させる治療的手段を指す。故に、防護的または予防的手段を必要とする者としては、障害を有する傾向にある者、及び障害が予防されるであろう者が挙げられる。
用語「事前治療する」及び「事前治療」は、抗ＦＯＬＲ１治療薬の投与の前に起きる治療的手段を指す。例えば、本明細書に詳述されるように、ステロイドなどの予防剤は、抗ＦＯＬＲ１治療薬の投与前、約１週間、約５日、約３日、約２日、または約１日もしくは２４時間以内に投与することができる。予防薬はまた、抗ＦＯＬＲ１治療薬と同日に、抗ＦＯＬＲ１治療薬の前に投与することができる。
用語「最大濃度」（Ｃｍａｘ）は、薬物の投薬後に測定される血中の薬物の最高濃度を指す。
用語「曲線下面積」（ＡＵＣ）は、薬物を投与した後の血流中の薬物の総量を指す。ＡＵＣは、特定の期間にわたって定義することができる。故に、例えば、ＡＵＣ０～∞は、薬物の投薬後無限の時間にかけての血流中の薬物の総量を指す。別の例では、ＡＵＣ０～２４は、薬物の投薬後２４時間の血流中の薬物の総量を指す。別の例では、ＡＵＣ０～１６８は、薬物の投薬後１６８時間（または１週間）の血流中の薬物の総量を指す。
「定常状態での見かけの分布容積」（Ｖｓｓ）は、身体中の薬物の合計量の、血漿中の薬物の濃度に対する比率か、または全身中の薬物が血漿中と同じ濃度であった場合は、薬物の全量を含有するために必要な「見かけの」容積を指す。
「化学療法剤」は、作用機構に関わらず、癌の治療に有用な化合物である。化学療法剤としては、例えば、ＣＤ２０の拮抗薬、例えば、リツキシマブ及びシクロホスファミド、ドキソルビシン、ビンクリスチン、プレジニソン（ｐｒｅｄｉｎｉｓｏｎｅ）、フルダラビン、エトポシド、メトトレキサート、レナリドマイド、クロラムブシル、ベンタムスチン（ｂｅｎｔａｍｕｓｔｉｎｅ）、及び／またはかかる化学療法剤の修飾版が挙げられる。
用語「ポリペプチド」、「ペプチド」、及び「タンパク質」は、任意の長さのアミノ酸のポリマーを指して、本明細書で交換可能に使用される。ポリマーは、直鎖または分枝鎖であり得、修飾されたアミノ酸を含んでもよく、非アミノ酸によって中断されてもよい。この用語はまた、天然に、または介入、例えば、ジスルフィド結合形成、グリコシル化、脂質化、アセチル化、リン酸化、または標識化成分との抱合などの任意の他の操作もしくは修飾によって、修飾されたアミノ酸ポリマーを包含する。また、例えば、１つ以上のアミノ酸の類似体（例えば、非天然のアミノ酸などを含む）、ならびに当該技術分野で既知の他の修飾を含む、ポリペプチドもこの定義に含まれる。本発明のポリペプチドは抗体に基づいているため、ある特定の実施形態では、ポリペプチドが、単鎖または連鎖として生じ得ることが理解される。
２つ以上の核酸またはポリペプチドとの関連において、用語「同一」またはパーセント「同一性」は、いずれのアミノ酸置換も配列同一性の一部とは見なさずに、最大一致について比較及び配列比較（必要であればギャップを導入する）した際、同じであるか、または特定の割合の同じヌクレオチドもしくはアミノ酸残基を有する、２つ以上の配列またはサブ配列を指す。同一性パーセントは、配列比較ソフトウェアもしくはアルゴリズムを使用して、または目視検査によって測定することができる。アミノ酸またはヌクレオチド配列の配列比較を得るために使用可能な種々のアルゴリズム及びソフトウェアが、当該技術分野で既知である。配列比較アルゴリズムのかかる１つの非限定的な例は、Ｋａｒｌｉｎ ｅｔ ａｌ，１９９０，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．，８７：２２６４－２２６８に記載され、Ｋａｒｌｉｎ ｅｔ ａｌ．，１９９３，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．，９０：５８７３－５８７７において修正され、ＮＢＬＡＳＴ及びＸＢＬＡＳＴプログラム（Ａｌｔｓｃｈｕｌ ｅｔ ａｌ．，１９９１，Ｎｕｃｌｅｉｃ Ａｃｉｄｓ Ｒｅｓ．，２５：３３８９－３４０２）に組み込まれるアルゴリズムである。ある特定の実施形態では、Ｇａｐｐｅｄ ＢＬＡＳＴは、Ａｌｔｓｃｈｕｌ ｅｔ ａｌ．，１９９７，Ｎｕｃｌｅｉｃ Ａｃｉｄｓ Ｒｅｓ．２５：３３８９－３４０２に記載のように使用することができる。ＢＬＡＳＴ－２、ＷＵ－ＢＬＡＳＴ－２（Ａｌｔｓｃｈｕｌ ｅｔ ａｌ．，１９９６，Ｍｅｔｈｏｄｓ ｉｎ Ｅｎｚｙｍｏｌｏｇｙ，２６６：４６０－４８０）、ＡＬＩＧＮ、ＡＬＩＧＮ－２（Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ，Ｓｏｕｔｈ Ｓａｎ Ｆｒａｎｃｉｓｃｏ，Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ）、またはＭｅｇａｌｉｇｎ（ＤＮＡＳＴＡＲ）は、配列を配列比較するために使用可能な、公的に利用可能な追加のソフトウェアプログラムである。ある特定の実施形態では、２つのヌクレオチド配列間の同一性パーセントは、ＧＣＧソフトウェアのＧＡＰプログラムを使用して、決定することができる（例えば、ＮＷＳｇａｐｄｎａ．ＣＭＰマトリックス、及びギャップ加重４０、５０、６０、７０、または９０、及び長さ加重１、２、３、４、５、または６を使用して）。ある特定の代替的な実施形態では、Ｎｅｅｄｌｅｍａｎ及びＷｕｎｓｃｈ（Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．（４８）：４４４－４５３（１９７０））のアルゴリズムを組み込むＧＣＧソフトウェアパッケージのＧＡＰプログラムを使用して、２つのアミノ酸配列間の同一性パーセントを決定することができる（例えば、Ｂｌｏｓｓｕｍ ６２マトリックスまたはＰＡＭ２５０マトリックス、及びギャップ加重１６、１４、１２、１０、８、６、または４、及び長さ加重１、２、３、４、５を使用して）。あるいは、ある特定の実施形態では、ヌクレオチドまたはアミノ酸配列間の同一性パーセントは、Ｍｙｅｒｓ及びＭｉｌｌｅｒ（ＣＡＢＩＯＳ，４：１１－１７（１９８９））のアルゴリズムを使用して決定される。例えば、同一性パーセントは、ＡＬＩＧＮプログラム（バージョン２．０）を使用して、ならびに残基表、ギャップ長ペナルティ１２、及びギャップペナルティ４でＰＡＭ１２０を使用して、決定することができる。特定のソフトウェアによる最大配列比較に適切なパラメータは、当業者であれば決定することができる。ある特定の実施形態では、配列比較ソフトウェアの初期設定パラメータを使用する。ある特定の実施形態では、第１のアミノ酸配列の、第２の配列アミノ酸に対する同一性パーセント「Ｘ」は、１００×（Ｙ／Ｚ）として計算し、式中、Ｙは、第１の配列と第２の配列の配列比較において、完全な一致としてスコアされた（目視検査または特定の配列比較プログラムによって配列比較した場合）アミノ酸残基の数であり、Ｚは、第２の配列の総残基数である。第１の配列の長さが、第２の配列よりも長い場合、第１の配列の第２の配列に対する同一性パーセントは、第２の配列の第１の配列に対する同一性パーセントよりも長くなる。
非限定的な例として、任意の具体的なポリヌクレオチドが、参照配列に対して特定の割合の配列同一性（例えば、少なくとも８０％同一である、少なくとも８５％同一である、少なくとも９０％同一である、及びいくつかの実施形態において、少なくとも９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％同一である）を有するかどうかは、ある特定の実施形態において、Ｂｅｓｔｆｉｔプログラム（Ｗｉｓｃｏｎｓｉｎ Ｓｅｑｕｅｎｃｅ Ａｎａｌｙｓｉｓ Ｐａｃｋａｇｅ，Ｖｅｒｓｉｏｎ ８ ｆｏｒ Ｕｎｉｘ（登録商標），Ｇｅｎｅｔｉｃｓ Ｃｏｍｐｕｔｅｒ Ｇｒｏｕｐ，Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｐａｒｋ，５７５ Ｓｃｉｅｎｃｅ Ｄｒｉｖｅ，Ｍａｄｉｓｏｎ，ＷＩ ５３７１１）を使用して、判定することができる。Ｂｅｓｔｆｉｔは、Ｓｍｉｔｈ ａｎｄ Ｗａｔｅｒｍａｎ，Ａｄｖａｎｃｅｓ ｉｎ Ａｐｐｌｉｅｄ Ｍａｔｈｅｍａｔｉｃｓ ２：４８２ ４８９（１９８１）の部分相同性アルゴリズムを使用して、２つの配列間の最良の相同性セグメントを見出す。Ｂｅｓｔｆｉｔまたは任意の他の配列比較プログラムを使用して、特定の配列が、例えば、本発明による参照配列に９５％同一であるかどうかを判定する場合、パラメータは、同一性が参照ヌクレオチド配列の全長にわたって計算され、相同性におけるギャップが参照配列におけるヌクレオチドの総数の最大５％まで許容されるように、設定する。
いくつかの実施形態において、本発明の２つの核酸またはポリペプチドは、実質的に同一である、すなわち、それらは、配列比較アルゴリズムを使用して、または目視検査によって測定される、最大一致について比較及び配列比較した際、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、及びいくつかの実施形態においては、少なくとも９５％、９６％、９７％、９８％、９９％のヌクレオチドまたはアミノ酸残基同一性を有する。同一性は、少なくとも約１０、約２０、約４０～６０個、またはその間の任意の整数値の残基長の配列の領域にわたって存在し得、６０～８０個の残基よりも長い領域、例えば、少なくとも約９０～１００個の残基にわたってもよく、いくつかの実施形態においては、配列は、例えば、ヌクレオチド配列のコード領域など、比較される配列の全長にわたって、実質的に同一である。
「保存的アミノ酸置換」は、１つのアミノ酸残基が、類似の側鎖を有するもう１つのアミノ酸残基で置き換えられるものである。類似の側鎖を有するアミノ酸残基のファミリーは、当該技術分野で定義されており、塩基性側鎖（例えば、リジン、アルギニン、ヒスチジン）、酸性側鎖（例えば、アスパラギン酸、グルタミン酸）、非荷電極性側鎖（例えば、グリシン、アルパラギン、グルタミン、セリン、テオロニン、チロシン、システイン）、非極性側鎖（例えば、アラニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、プロリン、フェニルアラニン、メチオニン、トリプトファン）、β分枝側鎖（例えば、スレオニン、バリン、イソロイシン）、ならびに芳香族側鎖（例えば、チロシン、フェニルアラニン、トリプトファン、ヒスチジン）が含まれる。例えば、チロシンに対するフェニルアラニンの置換は、保存的置換である。いくつかの実施形態では、本発明のポリペプチド及び抗体の配列における保存的置換は、抗原、すなわち、ポリペプチドまたは抗体が結合するＦＯＬＲ１への、アミノ酸配列を含むポリペプチドまたは抗体の結合を無効にするわけではない。抗原結合を排除しないヌクレオチド及びアミノ酸の保存的置換を特定する方法は、当該技術部分野で周知である（例えば、Ｂｒｕｍｍｅｌｌ ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｃｈｅｍ．３２：１１８０－１ １８７（１９９３）、Ｋｏｂａｙａｓｈｉ ｅｔ ａｌ．Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｅｎｇ．１２（１０）：８７９－８８４（１９９９）、及びＢｕｒｋｓ ｅｔ ａｌ．Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ ９４：．４１２－４１７（１９９７）を参照されたい）。
本開示及び特許請求の範囲で使用される際、単数形の「ａ（１つの）」、「ａｎ（１つの）」、及び「ｔｈｅ」には、内容によりそうでない旨が明確に示されない限り、複数形が含まれる。
実施形態が「含む」という言葉を伴って本明細書に記載されるいかなる場合も、別の「～からなる」及び／または「本質的に～からなる」に関して記載される類似の実施形態も提供されることが理解される。
本明細書において「Ａ及び／またはＢ」などの語句に使用される、用語「及び／または」は、「Ａ及びＢ」、「ＡまたはＢ」、「Ａ」、ならびに「Ｂ」の両方を含むように意図される。同様に、「Ａ、Ｂ、及び／またはＣ」などの語句に使用される、用語「及び／または」は、次の実施形態の各々を包含するように意図される：Ａ、Ｂ、及びＣ；Ａ、Ｂ、またはＣ；ＡまたはＣ；ＡまたはＢ；ＢまたはＣ；Ａ及びＣ；Ａ及びＢ；Ｂ及びＣ；Ａ（単独）；Ｂ（単独）；ならびにＣ（単独）。
ＩＩ．ＦＯＬＲ１結合剤
本明細書に記載の方法は、ＦＯＬＲ１と特異的に結合する薬剤（「ＦＯＬＲ１結合剤」）（例えば、抗体もしくはその抗原結合断片またはポリペプチド）を投与する方法を提供する。ある特定の実施形態では、ＦＯＬＲ１結合剤は、抗体、免疫抱合体、またはポリペプチドである。ヒトＦＯＬＲ１に対するアミノ酸及びヌクレオチド配列は、当該技術分野で既知であり、また本明細書では、配列番号１及び配列番号２で表されて提供される。故に、いくつかの実施形態では、ＦＯＬＲ１結合剤は、配列番号１内で見出されるエピトープと結合することができる。
治療的に有効な抗ＦＯＬＲ１抗体の例は、参照により本明細書に組み込まれる、米国特許出願公開第２０１２／０００９１８１号に見出すことができる。治療的に有効な抗ＦＯＬＲ１抗体の例は、ｈｕＭｏｖ１９（Ｍ９３４６Ａ）である。配列番号３～５のポリペプチドは、それぞれ、ｈｕＭｏｖ１９（Ｍ９３４６Ａ）の重鎖の可変ドメイン、及びｈｕＭｏｖ１９の可変ドメイン軽鎖バージョン１．００、可変ドメイン軽鎖バージョン１．６０を含む。ある特定の実施形態では、ｈｕＭｏｖ１９抗ＦＯＬＲ１抗体は、配列番号３によって表される可変ドメイン重鎖、及び配列番号５によって表される可変ドメイン軽鎖（ｈｕＭｏｖ１９のバージョン１．６０）からなる。ある特定の実施形態では、ｈｕＭｏｖ１９（Ｍ９３４６Ａ）抗体は、ブダペスト条約の規約の下で２０１０年４月７日の時点での所在地１０８０１ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ｂｏｕｌｅｖａｒｄ，Ｍａｎａｓｓａｓ，ＶＡ ２０１１０のＡｍｅｒｉｃａｎ Ｔｙｐｅ Ｃｕｌｔｕｒｅ Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ（ＡＴＣＣ）に寄託されている、ＡＴＣＣ寄託番号ＰＴＡ－１０７７２、及びＰＴＡ－１０７７３または１０７７４を有する、プラスミドによってコードされる。本発明の治療方法に有用なＦＯＬＲ１免疫抱合体の例は、以下に提供される。
いくつかの実施形態では、ＦＯＬＲ１結合剤は、ヒト化抗体またはその抗原結合断片である。いくつかの実施形態では、ヒト化抗体または断片は、表面再構成抗体またはその抗原結合断片である。他の実施形態では、ＦＯＬＲ１結合剤は、完全ヒト抗体またはその抗原結合断片である。
ある特定の実施形態では、ＦＯＬＲ１結合剤は、疾患安定の誘導、腫瘍細胞の増殖の阻害、腫瘍における癌幹細胞の頻度を減少させることによる腫瘍の腫瘍原性の減少、腫瘍成長の阻害、生存率の増加、腫瘍細胞の細胞死の誘発、非腫瘍原性状態への腫瘍原性細胞の分化、または腫瘍細胞の転移の予防といった効果のうちの１つ以上を有する。
ある特定の実施形態では、抗体依存性細胞毒性（ＡＤＣＣ）活性を有する抗体であるＦＯＬＲ１結合剤。
いくつかの実施形態では、ＦＯＬＲ１結合剤は、腫瘍体積を縮小する能力がある。ＦＯＬＲ１結合剤が腫瘍体積を縮小させる能力は、例えば、対照対象の平均腫瘍体積で除した治療対象の平均腫瘍体積である、Ｔ／Ｃ％値を測定することによって評価することができる。ある特定の実施形態では、ヒトＦＯＬＲ１に特異的に結合する免疫抱合体または他の薬剤は、細胞毒性剤を介して細胞死を誘発する。例えば、ある特定の実施形態では、ヒトＦＯＬＲ１抗体に対する抗体を、タンパク質内部移行によって、ＦＯＬＲ１を発現している腫瘍細胞において活性化されたマイタンシノイドと抱合する。ある特定の実施形態では、ＦＯＬＲ１結合剤は、腫瘍成長を阻害する能力がある。ある特定の実施形態では、ＦＯＬＲ１結合剤は、インビボで（例えば、異種移植片マウスモデルにおいて、及び／または癌を有するヒトにおいて）腫瘍の成長を阻害する能力がある。
ＦＯＬＲ１結合分子は、ＣＤＲ１個あたり最大４個（すなわち、０、１、２、３、または４個）の連続するアミノ酸置換を持つｈｕＭｏｖ１９（Ｍ９３４６Ａ）のＣＤＲを含む、例えば、抗体または断片がマウスＭｏｖ１９の６個のＣＲＤ（すなわち、配列番号６～９、１６、及び１２）を含まない、ＦＯＬＲ１に特異的に結合する抗体または抗原結合断片であり得る。ポリペプチドは、本明細書に記載の個々の可変軽鎖または可変重鎖のうちの１つを含み得る。抗体及びポリペプチドはまた、可変軽鎖及び可変重鎖の両方を含んでもよい。
いくつかの実施形態では、ＦＯＬＲ１結合分子は、配列番号６～１０の配列及び配列番号１２の配列を含む抗体または抗原結合断片である。いくつかの実施形態では、ＦＯＬＲ１結合分子は、配列番号６～９の配列、ならびに配列番号１１及び１２の配列を含む抗体または抗原結合断片である。
配列番号３、配列番号４、または配列番号５と少なくとも約９０％の配列同一性を有するポリペプチドを含むポリペプチドも提供される。ある特定の実施形態では、ポリペプチドは、配列番号３、配列番号４、または配列番号５と、少なくとも約９５％、少なくとも約９６％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、または少なくとも約９９％の配列同一性を有するポリペプチドを含む。故に、ある特定の実施形態では、ポリペプチドは、（ａ）配列番号３と少なくとも約９５％の配列同一性を有するポリペプチド、及び／または（ｂ）配列番号４もしくは配列番号５と少なくとも約９５％の配列同一性を有するポリペプチドを含む。ある特定の実施形態では、ポリペプチドは、（ａ）配列番号３のアミノ酸配列を有するポリペプチド、及び／または（ｂ）配列番号４もしくは配列番号５のアミノ酸配列を有するポリペプチドを含む。特定の実施形態において、ポリペプチドは、抗体であり、及び／またはポリペプチドは、ＦＯＬＲ１に特異的に結合する。特定の実施形態において、ポリペプチドは、ＦＯＬＲ１に特異的に結合する、マウス、キメラ、またはヒト化抗体である。ある特定の実施形態では、配列番号３、配列番号４、または配列番号５とある特定の割合の配列同一性を有するポリペプチドは、保存的アミノ酸置換のみが、配列番号３、配列番号４、または配列番号５とは異なる。
ポリペプチドは、本明細書に記載の個々の軽鎖または重鎖のうちの１つを含み得る。抗体及びポリペプチドはまた、軽鎖及び重鎖の両方を含んでもよい。
モノクローナル抗体は、Ｋｏｈｌｅｒ ａｎｄ Ｍｉｌｓｔｅｉｎ（１９７５）Ｎａｔｕｒｅ ２５６：４９５に記載のものなど、ハイブリドーマ法を使用して調製することができる。ハイブリドーマ法を使用してマウス、ハムスター、または他の適切な宿主動物に、上述のように免疫付与し、リンパ球による抗体の生成を誘発し、それが免疫抗原に特異的に結合することになる。リンパ球はまた、インビトロで免疫付与することもできる。免疫付与の後に、リンパ球を単離し、例えば、ポリエチレングリコールを使用して、好適な骨髄腫細胞系と融合して、次に未融合のリンパ球及び骨髄腫細胞とは別に選択されるハイブリドーマ細胞を形成する。免疫沈降、免疫ブロット、またはインビトロ結合アッセイ（例えば、放射免疫測定（ＲＩＡ）、酵素結合免疫吸着測定法（ＥＬＩＳＡ））によって決定される、選択された抗原に特異的に向けられるモノクローナル抗体を産生するハイブリドーマは、次いで、標準的な方法を使用したインビトロ培養（Ｇｏｄｉｎｇ，Ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ：Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ，Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ，１９８６）、または動物における腹水腫瘍としてインビボでのいずれかで、繁殖させることができる。モノクローナル抗体は、次いで、ポリクローナル抗体について上述のように、培養培地または腹水から精製することができる。
あるいは、モノクローナル抗体はまた、米国特許第４，８１６，５６７号に記載のように、組み換えＤＮＡ方法を使用して製造することもできる。モノクローナル抗体をコードするポリヌクレオチドを、成熟Ｂ細胞またはハイブリドーマ細胞から、例えば、抗体の重鎖及び軽鎖をコードする遺伝子を特異的に増幅する、オリゴヌクレオチドプライマーを使用して、ＲＴ－ＰＣＲによって単離し、それらの配列を、従来の手順を使用して判定する。重鎖及び軽鎖をコードする単離ポリヌクレオチドを、次に、好適な発現ベクターにクローニングし、それを、そうしなければ免疫グロブリンタンパク質を生成しない、例えば、大腸菌細胞、サルＣＯＳ細胞、チャイニーズハムスター卵巣（ＣＨＯ）細胞、または骨髄腫細胞などの宿主細胞にトランスフェクトすると、宿主細胞によってモノクローナル抗体が生成される。また、所望の種の組み換えモノクローナル抗体またはその断片は、（ＭｃＣａｆｆｅｒｔｙ ｅｔ ａｌ．，１９９０，Ｎａｔｕｒｅ，３４８：５５２－５５４、Ｃｌａｃｋｓｏｎ ｅｔ ａｌ．，１９９１，Ｎａｔｕｒｅ，３５２：６２４－６２８、及びＭａｒｋｓ ｅｔ ａｌ．，１９９１，Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．，２２２：５８１－５９７）に記載のように、所望の種のＣＤＲを発現しているファージディスプレイライブラリーから単離することもできる。
モノクローナル抗体をコードするポリヌクレオチドを、組み換えＤＮＡ技術を使用する多数の異なる方法で更に修飾し、代替の抗体を生成してもよい。いくつかの実施形態において、例えば、マウスモノクローナル抗体の軽鎖及び重鎖の定常ドメインは、１）キメラ抗体を生成するために、例えば、ヒト抗体の領域で、または２）融合抗体を生成するために、非免疫グロブリンポリペプチドで、置換することができる。いくつかの実施形態において、定常領域を切断または除去して、モノクローナル抗体の所望の抗体断片を生成する。可変領域の部位特異的または高密度な突然変異生成を使用して、モノクローナル抗体の特異性、親和性などを最適化することができる。
いくつかの実施形態では、ヒトＦＯＬＲ１に対するモノクローナル抗体は、ヒト化抗体である。いくつかの実施形態では、ヒト化抗体は、表面再構成抗体である。ある特定の実施形態では、かかる抗体は、ヒト対象に投与する場合、抗原性及びＨＡＭＡ（ヒト抗マウス抗体）反応を減少させるために、治療的に使用される。ヒト化抗体は、当該技術分野で既知の種々の技法を使用して製造することができる。ある特定の代替的な実施形態では、ＦＯＬＲ１に対する抗体は、ヒト抗体である。
ヒト抗体は、当該技術分野で既知の種々の技法を使用して、直接的に調製することができる。標的抗原に対する抗体を生成する、インビトロで免疫付与したか、または免疫付与した個体から単離した不死化ヒトＢリンパ球を生成することができる（例えば、Ｃｏｌｅ ｅｔ ａｌ．，Ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ ａｎｄ Ｃａｎｃｅｒ Ｔｈｅｒａｐｙ，Ａｌａｎ Ｒ．Ｌｉｓｓ，ｐ．７７（１９８５）、Ｂｏｅｍｅｒ ｅｔ ａｌ．，１９９１，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，１４７（１）：８６－９５、及び米国特許第５，７５０，３７３号を参照されたい）。また、例えば、Ｖａｕｇｈａｎ ｅｔ ａｌ．，１９９６，Ｎａｔ．Ｂｉｏｔｅｃｈ．，１４：３０９－３１４、Ｓｈｅｅｔｓ ｅｔ ａｌ．，１９９８，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔ’ｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．，９５：６１５７－６１６２、Ｈｏｏｇｅｎｂｏｏｍ ａｎｄ Ｗｉｎｔｅｒ，１９９１，Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．，２２７：３８１、及びＭａｒｋｓ ｅｔ ａｌ．，１９９１，Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．，２２２：５８１中に記載されているように、ヒト抗体はファージライブラリーから選択され得るが、これは、そのファージライブラリーがヒト抗体を発現する場合である。抗体ファージライブラリーの生成及び使用の技法はまた、米国特許第５，９６９，１０８号、同第６，１７２，１９７号、同第５，８８５，７９３号、同第６，５２１，４０４号、同第６，５４４，７３１号、同第６，５５５，３１３号、同第６，５８２，９１５号、同第６，５９３，０８１号、同第６，３００，０６４号、同第６，６５３，０６８号、同第６，７０６，４８４号、及び同第７，２６４，９６３号、ならびにＲｏｔｈｅ ｅｔ ａｌ．，２００７，Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏ．，ｄｏｉ：１０．１０１６／ｊ．ｊｍｂ．２００７．１２．０１８（これらの各々は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる）に記載されている。親和性成熟戦略及び鎖シャッフリング戦略（Ｍａｒｋｓ ｅｔ ａｌ．，１９９２，Ｂｉｏ／Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ １０：７７９－７８３、参照によりその全体が組み込まれる）が、当該技術分野で既知であり、高い親和性のヒト抗体を生成するために採用することができる。
ヒト化抗体はまた、内因性免疫グロブリン生成の非存在下において、免疫付与時にヒト抗体の全範囲を生成する能力がある、ヒト免疫グロブリンの遺伝子座を含む、トランスジェニックマウスにおいて製造することができる。このアプローチは、米国特許第５，５４５，８０７号、同第５，５４５，８０６号、同第５，５６９，８２５号、同第５，６２５，１２６号、同第５，６３３，４２５号、及び同第５，６６１，０１６号に記載される。
本発明はまた、ＦＯＬＲ１を特異的に認識する、二重特異性抗体を包含する。二重特異性抗体は、少なくとも２つの異なるエピトープを、特異的に認識及び結合する能力のある抗体である。異なるエピトープは、例えば、両方の抗体が、ＦＯＬＲ１、ならびに例えば、１）Ｔ細胞受容体（例えばＣＤ３）もしくはＦｃ受容体（例えば、ＣＤ６４、ＣＤ３２、もしくはＣＤ１６）などの白血球上のエフェクター分子、または２）以下に詳細に記載される細胞毒性剤、を特異的に認識し、それに結合することができるように、同じ分子（例えば、同じＦＯＬＲ１）内、または異なる分子上にあることができる。
本発明のポリペプチドは、ヒトＦＯＬＲ１に対する抗体、またはその断片を含む、組み換えポリペプチド、天然ポリペプチド、または合成ポリペプチドであり得る。
ポリペプチド及び類似体は、通常はタンパク質の一部ではない、追加の化学部分を含むように、更に修飾され得る。その誘導された部分は、タンパク質の可溶性、生物学的半減期、または吸収を改善することができる。この部分はまた、タンパク質などのいずれの望ましい副作用も減少または排除し得る。この部分についての概要は、ＲＥＭＩＮＧＴＯＮ’Ｓ ＰＨＡＲＭＡＣＥＵＴＩＣＡＬ ＳＣＩＥＮＣＥＳ，２０ｔｈ ｅｄ．，Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ．，Ｅａｓｔｏｎ，ＰＡ（２０００）に見出すことができる。
抗体または他のタンパク質の精製のための、当該技術分野で既知の方法にはまた、例えば、米国特許公開第２００８／０３１２４２５号、同第２００８／０１７７０４８号、同第２００９／０１８７００５号に記載されるものであり、その各々が、参照により全体として本明細書に組み込まれる。
ＩＩＩ．免疫抱合体
薬物またはプロドラッグに連結または抱合される、本明細書に開示の、抗ＦＯＬＲ１抗体、抗体断片、及びそれらの機能的等価物を含む抱合体（本明細書では免疫抱合体としても言及される）を投与する方法も、本明細書に記載される。好適な薬物またはプロドラッグは、当該技術分野で既知である。薬物またはプロドラッグは、細胞毒性剤であってもよい。本発明の細胞毒性抱合体において使用される細胞毒性剤は、細胞死をもたらす、細胞死を誘発する、または何らかの方法で細胞の生存率を減少させる、任意の化合物であり得、例えば、マイタンシノイド及びマイタンシノイド類似体が含まれる。他の好適な細胞毒性剤は、例えば、ベンゾジアゼピン、タキソイド、ＣＣ－１０６５及びＣＣ－１０６５類似体、デュオカルマイシン及びデュオカルマイシン類似体、エンジイン、例えば、カリケアマイシン、アウリスタチンを含むドラスタチン及びドラスタチン類似体、トマイマイシン誘導体、レプトマイシン誘導体、メトトレキサート、シスプラチン、カルボプラチン、ダウノルビシン、ドキソルビシン、ビンクリスチン、ビンブラスチン、メルファラン、マイトマイシンＣ、クロラムブシル、ならびにモルホリノドキソルビシンである。
かかる抱合体は、抗体または機能的等価物への薬物またはプロドラッグの結合のために、連結基を使用して、調製することができる。好適な連結基は、当該技術分野で周知であり、例えば、ジスルフィド基、チオエーテル基、酸性不安定性基、光解離性基、ペプチダーゼ不安定性基、及びエステラーゼ不安定性基が挙げられる。
薬物またはプロドラッグは、例えば、ジスルフィド結合を通じて、抗ＦＯＬＲ１抗体またはその断片に連結され得る。リンカー分子または架橋剤は、抗ＦＯＬＲ１抗体またはその断片と反応し得る、反応性化学基を含む。細胞結合剤との反応のための反応性化学基は、Ｎ－スクシンイミジルエステル及びＮ－スルホスクシンイミジルエステルであり得る。加えて、リンカー分子は、反応性化学基を含み、それは、薬物と反応してジスルフィド結合を形成することができるジチオピリジル基であり得る。リンカー分子としては、例えば、Ｎ－スクシンイミジル３－（２－ピリジルジチオ）プロピオネート（ＳＰＤＰ）（例えば、Ｃａｒｌｓｓｏｎ ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｊ．，１７３：７２３－７３７（１９７８）を参照されたい）、Ｎ－スクシンイミジル４－（２－ピリジルジチオ）ブタノエート（ＳＰＤＢ）（例えば、米国特許第４，５６３，３０４号）、Ｎ－スクシンイミジル４－（２－ピリジルジチオ）２－スルホブタノエート（スルホ－ＳＰＤＢ）（米国公開第２００９０２７４７１３号を参照されたい）、Ｎ－スクシンイミジル４－（２－ピリジルジチオ）ペンタノエート（ＳＰＰ）（例えば、ＣＡＳ登録番号３４１４９８－０８－６を参照されたい）、２－イミノチオラン、またはアセチルスクシン無水物が挙げられる。例えば、抗体または細胞結合剤は、架橋試薬で修飾することができ、このようにしてもたらされる遊離または保護チオール基を含む抗体または細胞結合剤は、次に、ジスルフィドまたはチオールを含むマイタンシノイドと反応して、抱合体を生成する。抱合体は、ＨＰＬＣ、サイズ排除、吸収、イオン交換及び親和性捕捉、透析、または接線流濾過を含むがこれらに限定されない、クロマトグラフィーによって精製することができる。
本発明の別の態様では、抗ＦＯＬＲ１抗体は、免疫抱合体の効能、可溶性、または有効性を強化する際、ジスルフィド結合及びポリエチレングリコールスペーサーを介して細胞毒性薬物に連結する。かかる開裂可能な親水性リンカーは、国際公開第ＷＯ２００９／０１３４９７６号に記載されている。このリンカー設計の追加の利点は、抗体－薬物抱合体の、所望の高モノマー比及び最小凝集である。この態様においては、２～８の狭い範囲の薬物負荷で、ポリエチレングリコールスペーサー（（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎ＝１～１４）を持つジスルフィド基（－Ｓ－Ｓ－）を介して連結された、細胞結合剤と薬物との抱合体が特に企図され、癌細胞に対して比較的極めて強力な生物学的活性を示し、所望の生化学的特性である、高い抱合収率及び高いモノマー比を、最小のタンパク質凝集とともに有することが示される。
非開裂型連結を持つ抗体－マイタンシノイド抱合体もまた、調製することができる。かかる架橋剤は、当該技術分野において説明され（例えば、米国公開第２００５０１６９９３３号を参照されたい）、Ｎ－スクシンイミジル４－（マレイミドメチル）シクロヘキサンカルボキシレート（ＳＭＣＣ）が挙げられるが、これに限定されない。いくつかの実施形態では、抗体を、文献に記載のように、スクシンイミジル４－（Ｎ－マレイミドメチル）－シクロヘキサン－１－カルボキシレート（ＳＭＣＣ）、スルホ－ＳＭＣＣ、マレイミドベンゾイル－Ｎ－ヒドロキシスクシンイミドエステル（ＭＢＳ）、スルホ－ＭＢＳ、またはスクシンイミジル－ヨード酢酸などの架橋試薬で修飾し、１～１０個の反応基を導入する（Ｙｏｓｈｉｔａｋｅ ｅｔ ａｌ，Ｅｕｒ．Ｊ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．，１０１：３９５－３９９（１９７９）、Ｈａｓｈｉｄａ ｅｔ ａｌ，Ｊ．Ａｐｐｌｉｅｄ Ｂｉｏｃｈｅｍ．，５６－６３（１９８４）、及びＬｉｕ ｅｔ ａｌ，Ｂｉｏｃｈｅｍ．，１８：６９０－６９７（１９７９））。修飾された抗体を、次に、チオール含有マイタンシノイド誘導体と反応させ、抱合体を生成する。抱合体を、Ｓｅｐｈａｄｅｘ Ｇ２５カラムを通じたゲル濾過、または透析もしくは接線流濾過によって、精製することができる。修飾された抗体を、チオール含有マイタンシノイド（１～２モル当量／マレイミド基）で処理し、抗体－マイタンシノイド抱合体を、Ｓｅｐｈａｄｅｘ Ｇ－２５カラムを通じたゲル濾過、セラミックヒドロキシアパタイトカラム上のクロマトグラフィー、透析もしくは接線流濾過、またはこれらの方法の組み合わせによって、精製する。典型的に、１個の抗体につき１～１０個のマイタンシノイドが、結合される。１つの方法は、スクシンイミジル４－（Ｎ－マレイミドメチル）－シクロヘキサン－１－カルボキシレート（ＳＭＣＣ）で抗体を修飾してマレイミド基を導入し、続いて、修飾された抗体をチオール含有マイタンシノイドと反応させて、チオエーテル結合抱合体を得ることである。また、１個の抗体分子につき、１～１０個の薬物分子を有する抱合体が生じる。抗体、抗体断片、及び他のタンパク質のマイタンシノイド抱合体は、同じ方法で作製される。
本発明の別の態様において、ＦＯＬＲ１抗体は、ＰＥＧスペーサーの仲介を通じた非開裂型連結を介して、薬物に連結される。薬物と抗ＦＯＬＲ１抗体または断片との間のリンカーを形成する、親水性ＰＥＧ鎖を含む好適な架橋試薬もまた、当該技術分野で周知であるか、または市販されている（例えば、Ｑｕａｎｔａ Ｂｉｏｄｅｓｉｇｎ，Ｐｏｗｅｌｌ，Ｏｈｉｏから）。好適なＰＥＧ含有架橋剤はまた、当業者に既知の標準的な合成化学技法を使用して、市販されているＰＥＧ自体から合成することができる。薬物を、米国特許公開第２００９０２７４７１３号及び国際公開第ＷＯ２００９／０１３４９７６号に詳述されている方法によって、二官能性ＰＥＧ含有架橋剤と反応させて、式、Ｚ－Ｘｌ－（－ＣＨ２－ＣＨ２－Ｏ－）ｎ－Ｙｐ－Ｄの化合物を得ることができ、それを、次に細胞結合剤と反応させて、抱合体を提供することができる。あるいは、細胞結合は、二官能性ＰＥＧ架橋剤で修飾して、チオール反応基（マレイミドまたはハロアセトアミドなど）を導入してもよく、それを、次にチオール含有マイタンシノイドで処理して、抱合体を提供することができる。別の方法では、細胞結合は、二官能性ＰＥＧ架橋剤で修飾して、チオール部分を導入することができ、それを、次にチオール反応性マイタンシノイド（マレイミドまたはハロアセトアミドを持つマイタンシノイドなど）で処理して、抱合体を提供することができる。
好適なＰＥＧ含有リンカーの例としては、抗ＦＯＬＲ１抗体またはその断片との反応のためのＮ－スクシンイミジルエステルまたはＮ－スルホスクシンイミジルエステル部分、ならびに化合物との反応のためのマレイミドまたはハロアセチル系部分を有するリンカーが挙げられる。ＰＥＧスペーサーは、本明細書に記載の方法によって、当業者に既知の任意の架橋剤に組み込むことができる。
いくつかの実施形態では、リンカーは、少なくとも１つの荷電基を含むリンカーであり、これは、例えば、米国特許公開第２０１２／０２８２２８２号に記載されており、その内容は、全体が参照により本明細書に組み込まれる。いくつかの実施形態では、荷電または荷電前（ｐｒｏ－ｃｈａｒｇｅｄ）架橋剤は、抗体１個あたり２～２０個の薬物が連結されたモノクローナル抗体－薬物抱合体に対しては特に、修飾された細胞結合剤及び細胞結合剤－薬物抱合体の可溶性を著しく増加させる、スルホン酸塩、リン酸塩、カルボキシルまたは四級アミン置換基を含むものである。荷電前部分を含むリンカーから調製された抱合体は、抱合体が細胞内で代謝された後に、１つ以上の荷電部分をもたらし得る。いくつかの実施形態では、リンカーは、Ｎ－スクシンイミジル４－（２－ピリジルジチオ）－２－スルホペンタノエート（スルホ－ＳＰＰ）、及びＮ－スクシンイミジル４－（２－ピリジルジチオ）－２－スルホブタノエート（スルホ－ＳＰＤＢ）からなる群から選択される。
本明細書に開示のリンカーのうちの多くは、米国特許公開第２００５／０１６９９３３号、同第２００９／０２７４７１３号、及び同第２０１２／０２８２２８２号、ならびに国際公開第ＷＯ２００９／０１３４９７６号に詳述されており、その内容は、全体が参照により本明細書に組み込まれる。
本発明は、約２～約８個の薬物分子（「薬物負荷」）、例えば、マイタンシノイドが、抗ＦＯＬＲ１抗体またはその断片に連結される態様を含む。「薬物負荷」とは、本明細書で使用される場合、細胞結合剤（例えば、抗ＦＯＬＲ１抗体またはその断片）に結合し得る薬物分子（例えば、マイタンシノイド）の数を指す。一態様では、細胞結合剤に結合し得る薬物分子の数は、平均して約２～約８個（例えば、１．９、２．０、２．１、２．２、２．３、２．４、２．５、２．６、２．７、２．８、２．９、３．０、３．１、３．２、３．３、３．４、３．５、３．６、３．７、３．８、３．９、４．０、４．１、４．２、４．３、４．４、４．５、４．６、４．７、４．８、４．９、５．０、５．１、５．２、５．３、５．４、５．５、５．６、５．７、５．８、５．９、６．０、６．１、６．２、６．３、６．４、６．５、６．６、６．７、６．８、６．９、７．０、７．１、７．２、７．３、７．４、７．５、７．６、７．７、７．８、７．９、８．０、８．１）であり得る。Ｎ２’－デアセチル－Ｎ２’－（３－メルカプト－１－オキソプロピル）－マイタンシン（ＤＭ１）及びＮ２’－デアセチル－Ｎ２’－（４－メルカプト－４－メチル－１－オキソペンチル）マイタンシン（ＤＭ４）を使用することができる。
故に、一態様では、免疫抱合体は、抗体１個あたり１個のマイタンシノイドを含む。別の態様では、免疫抱合体は、抗体１個あたり２個のマイタンシノイドを含む。別の態様では、免疫抱合体は、抗体１個あたり３個のマイタンシノイドを含む。別の態様では、免疫抱合体は、抗体１個あたり４個のマイタンシノイドを含む。別の態様では、免疫抱合体は、抗体１個あたり５個のマイタンシノイドを含む。別の態様では、免疫抱合体は、抗体１個あたり６個のマイタンシノイドを含む。別の態様では、免疫抱合体は、抗体１個あたり７個のマイタンシノイドを含む。別の態様では、免疫抱合体は、抗体１個あたり８個のマイタンシノイドを含む。
一態様では、免疫抱合体は、抗体１個あたり約１～約８個のマイタンシノイドを含む。別の態様では、免疫抱合体は、抗体１個あたり約２～約７個マイタンシノイドを含む。別の態様では、免疫抱合体は、抗体１個あたり約２～約６個マイタンシノイドを含む。別の態様では、免疫抱合体は、抗体１個あたり約２～約５個マイタンシノイドを含む。別の態様では、免疫抱合体は、抗体１個あたり約３～約５個マイタンシノイドを含む。別の態様では、免疫抱合体は、抗体１個あたり約３～約４個マイタンシノイドを含む。
一態様では、免疫抱合体を含む組成物は、平均して、抗体１個あたり約２～約８個（例えば、１．９、２．０、２．１、２．２、２．３、２．４、２．５、２．６、２．７、２．８、２．９、３．０、３．１、３．２、３．３、３．４、３．５、３．６、３．７、３．８、３．９、４．０、４．１、４．２、４．３、４．４、４．５、４．６、４．７、４．８、４．９、５．０、５．１、５．２、５．３、５．４、５．５、５．６、５．７、５．８、５．９、６．０、６．１、６．２、６．３、６．４、６．５、６．６、６．７、６．８、６．９、７．０、７．１、７．２、７．３、７．４、７．５、７．６、７．７、７．８、７．９、８．０、８．１）の結合した薬物分子（例えば、マイタンシノイド）を有する。一態様では、免疫抱合体を含む組成物は、平均して、抗体１個あたり約１～約８個の薬物分子（例えば、マイタンシノイド）を有する。一態様では、免疫抱合体を含む組成物は、平均して、抗体１個あたり約２～約７個の薬物分子（例えば、マイタンシノイド）を有する。一態様では、免疫抱合体を含む組成物は、平均して、抗体１個あたり約２～約６個の薬物分子（例えば、マイタンシノイド）を有する。一態様では、免疫抱合体を含む組成物は、平均して、抗体１個あたり約２～約５個の薬物分子（例えば、マイタンシノイド）を有する。一態様では、免疫抱合体を含む組成物は、平均して、抗体１個あたり約３～約５個の薬物分子（例えば、マイタンシノイド）を有する。一態様では、免疫抱合体を含む組成物は、平均して、抗体１個あたり約３～約４個の薬物分子（例えば、マイタンシノイド）を有する。
一態様では、免疫抱合体を含む組成物は、平均して、抗体１個あたり、約２±０．５、約３±０．５、約４±０．５、約５±０．５、約６±０．５、約７±０．５、または約８±０．５個の結合した薬物分子（例えば、マイタンシノイド）を有する。一態様では、免疫抱合体を含む組成物は、平均して、抗体１個あたり、約３．５±０．５個の薬物分子（例えば、マイタンシノイド）を有する。
抗ＦＯＬＲ１抗体またはその断片は、二官能性架橋試薬を抗ＦＯＬＲ１抗体またはその断片と反応させ、それによって、リンカー分子の抗ＦＯＬＲ１抗体またはその断片への共有結合をもたらすことにより、修飾することができる。本明細書で使用する場合、「二官能性架橋試薬」は、細胞結合剤を本明細書に記載の薬物などの薬物に共有的に連結する、任意の化学部分である。別の方法において、連結部分の一部分は、薬物によって提供される。この態様において、薬物は、細胞結合剤を薬物に結合するために使用される、より大きなリンカー分子の一部である、連結部分を含む。例えば、マイタンシノイドＤＭ１を形成するために、マイタンシンのＣ－３ヒドロキシル基の側鎖は、遊離スルフヒドリル基（ＳＨ）を有するように修飾される。このマイタンシンのチオール化形態は、修飾された細胞結合剤と反応して、抱合体を形成することができる。したがって、最後のリンカーは、２つの構成成分から構築され、そのうちの１つは架橋試薬によって提供されるが、もう１つはＤＭ１由来の側鎖によって提供される。
薬物分子はまた、血清アルブミンなどの中間担体分子を通じて、抗体分子に連結されてもよい。
本明細書に使用される際、「細胞結合剤に連結した」または「抗ＦＯＬＲ１抗体または断片に連結した」という表現は、好適な連結基またはその前駆体を介して、細胞結合剤である抗ＦＯＬＲ１抗体または断片に結合した少なくとも１つの薬物誘導体を含む、抱合体分子を指す。例示的な連結基は、ＳＰＤＢまたはスルホ－ＳＰＤＢである。
ある特定の実施形態では、本発明において有用な細胞毒性剤は、マイタンシノイド及びマイタンシノイド類似体である。好適なマイタンシノイドの例としては、マイタンシノールのエステル及びマイタンシノール類似体が挙げられる。マイタンシノール及びマイタンシノール類似体のように、微小管形成を阻害し、哺乳動物細胞に毒性の高い、あらゆる薬物が含まれる。
好適なマイタンシノールエステルの例としては、修飾された芳香環を有するもの、及び他の位置に修飾を有するものが挙げられる。かかる好適なマイタンシノイドは、米国特許第４，４２４，２１９号、同第４，２５６，７４６号、同第４，２９４，７５７号、同第４，３０７，０１６号、同第４，３１３，９４６号、同第４，３１５，９２９号、同第４，３３１，５９８号、同第４，３６１，６５０号、同第４，３６２，６６３号、同第４，３６４，８６６号、同第４，４５０，２５４号、同第４，３２２，３４８号、同第４，３７１，５３３号、同第５，２０８，０２０号、同第５，４１６，０６４号、同第５，４７５，０９２号、同第５，５８５，４９９号、同第５，８４６，５４５号、同第６，３３３，４１０号、同第７，２７６，４９７号、及び同第７，４７３，７９６号に開示されている。
ある特定の実施形態では、本発明の免疫抱合体は、チオール含有マイタンシノイド（ＤＭ１）、正式名称Ｎ２’－デアセチル－Ｎ２’－（３－メルカプト－１－オキソプロピル）－マイタンシンを、細胞毒性剤として利用する。ＤＭ１は、次の構造式（Ｉ）によって表される。
別の実施形態において、本発明の抱合体は、チオール含有マイタンシノイドＮ２’－デアセチル－Ｎ２’（４－メチル－４－メルカプト－１－オキソペンチル）－マイタンシン（例えば、ＤＭ４）を、細胞毒性剤として利用する。ＤＭ４は、次の構造式（ＩＩ）によって表される。
立体障害チオール結合を含む側鎖を含む別のマイタンシノイドは、Ｎ２’－デアセチル－Ｎ－２’（４－メルカプト－１－オキソペンチル）－マイタンシン（ＤＭ３と称される）は、次の構造式（ＩＩＩ）によって表される。
米国特許第５，２０８，０２０号及び同第７，２７６，４９７号に教示されるマイタンシノイドの各々もまた、本発明の抱合体に使用することができる。この点に関して、米国特許第５，２０８，０２０号及び同第７，２７６，６９７号の全開示は、参照により本明細書に組み込まれる。
マイタンシノイド上の多くの位置が、連結部分に化学的に結合するための位置として機能することができる。例えば、ヒドロキシル基を有するＣ－３位、ヒドロキシメチルで修飾されたＣ－１４位、ヒドロキシで修飾されたＣ－１５位、及びヒドロキシ基を有するＣ－２０位は、全て有用であることが予想される。いくつかの実施形態において、Ｃ－３位は、結合部分に化学的に結合するための位置として機能し、いくつかの具体的な実施形態においては、マイタンシノールのＣ－３位は、結合部分に化学的に結合するための位置として機能する。
いくつかの抱合体の構造的表示を、以下に示す。


上記のいずれの構造式によっても示されるいずれの化合物または抱合体のためのいずれの立体異性体及びそれらの混合物も本開示に含まれる。
かかる抗体－マイタンシノイド抱合体の生成のための複数の記述が、米国特許第６，３３３，４１０号、同第６，４４１，１６３号、同第６，７１６，８２１号、及び同第７，３６８，５６５号に提供され、その各々は、全体として本明細書に組み込まれる。
一般的に、水性緩衝液中の抗体の溶液は、反応基を保有するジスルフィド部分を有する、モル過剰マイタンシノイドとともにインキュベートすることができる。反応混合物を、過剰アミン（エタノールアミンタウリンなど）の添加によって、反応停止させることができる。マイタンシノイド－抗体抱合体は、次に、ゲル濾過によって精製することができる。
１個の抗体分子あたりのマイタンシノイド分子の数は、２５２ｎｍ及び２８０ｎｍにおける吸光度比を、分光光度的に測定することによって、決定することができる。平均のマイタンシノイド分子／抗体数は、例えば、約１～約１０個または２～５個であり得る。平均のマイタンシノイド分子／抗体数は、例えば、約３～約４個であり得る。平均のマイタンシノイド分子／抗体数は、例えば、約３．５個であり得る。
抗体とマイタンシノイドまたは他の薬物との抱合体を、インビトロで種々の望ましくない細胞系の増殖を抑制するそれらの能力について、評価することができる。例えば、ヒトリンパ腫細胞株Ｄａｕｄｉ及びヒトリンパ腫細胞株Ｒａｍｏｓなどの細胞株は、これらの化合物の細胞毒性の評定に容易に使用することができる。評価する細胞を化合物に４～５日間曝露し、細胞の生存率を、既知の方法による直接アッセイで測定することができる。ＩＣ５０値は、次に、アッセイの結果から計算することができる。
免疫抱合体は、本明細書に記載のいくつかの実施形態によると、細胞内に内部移行され得る。免疫抱合体は、したがって、それがＦＯＬＲ１発現細胞によって取り込まれるか、または内部移行される際に、治療効果を発揮することができる。いくつかの特定の実施形態では、免疫抱合体は、開裂可能リンカーによって細胞毒性剤に連結された、抗体、抗体断片、またはポリペプチドを含み、細胞毒性剤は、抗体、抗体断片、またはポリペプチドから開裂され、ここで、ＦＯＬＲ１発現細胞によって内部移行される。
いくつかの実施形態において、免疫抱合体は、腫瘍体積を縮小する能力がある。例えば、いくつかの実施形態において、免疫抱合体での治療は、約５０％未満、約４５％未満、約４０％未満、約３５％未満、約３０％未満、約２５％未満、約２０％未満、約１５％未満、約１０％未満、または約５％未満のＴ／Ｃ％値をもたらす。いくつかの特定の実施形態では、免疫抱合体は、ＫＢ、ＯＶＣＡＲ－３、ＩＧＲＯＶ－１、及び／またはＯＶ－９０異種移植片モデルにおいて腫瘍サイズを減少させることができる。いくつかの実施形態では、免疫抱合体は、転移を阻害する能力がある。
ＩＩＩ．ＦＯＬＲ１結合剤を投与する方法
本発明のＦＯＬＲ１結合剤（抗体、免疫抱合体、及びポリペプチドを含む）は、癌の治療など治療療法を含むがこれらに限定されない、種々の用途に有用である。ある特定の実施形態では、本薬剤は、腫瘍成長の阻害、分化の誘発、転移の阻害、腫瘍体積の縮小、及び／または腫瘍の腫瘍原性の減少に有用である。使用方法はインビボ法であり得る。
本明細書に記載の方法に従い、ＦＯＬＲ１結合剤は、特定の用量で投与することができる。例えば、ＦＯＬＲ１結合剤（例えば、ＩＭＧＮ８５３）は、約０．１５ｍｇ／ｋｇ～約７ｍｇ／ｋｇの用量で投与され得、体重のキログラムは、理想体重（ＩＢＷ）、除脂肪体重（ＬＢＷ）、または調整理想体重（ＡＩＢＷまたはＡＤＪ）に調整される。いくつかの実施形態では、ＦＯＬＲ１結合剤（例えば、ＩＭＧＮ８５３）は、約３．０ｍｇ／ｋｇ～約６．０ｍｇ／ｋｇの用量で投与され、体重のキログラムは、ＩＢＷ、ＬＢＷ、またはＡＩＢＷ（ＡＤＪ）に調整される。いくつかの実施形態では、ＦＯＬＲ１結合剤（例えば、ＩＭＧＮ８５３）は、約３．３ｍｇ／ｋｇ～約６．０ｍｇ／ｋｇの用量で投与され、体重のキログラムは、ＩＢＷ、ＬＢＷ、またはＡＩＢＷ（ＡＤＪ）に調整される。いくつかの実施形態では、ＦＯＬＲ１結合剤（例えば、ＩＭＧＮ８５３）は、約０．１５ｍｇ／ｋｇで投与され、体重のキログラムは、ＩＢＷ、ＬＢＷ、またはＡＩＢＷ（ＡＤＪ）に調整される。いくつかの実施形態では、ＦＯＬＲ１結合剤（例えば、ＩＭＧＮ８５３）は、約０．５ｍｇ／ｋｇで投与され、体重のキログラムは、ＩＢＷ、ＬＢＷ、またはＡＩＢＷ（ＡＤＪ）に調整される。いくつかの実施形態では、ＦＯＬＲ１結合剤（例えば、ＩＭＧＮ８５３）は、約１．０ｍｇ／ｋｇで投与され、体重のキログラムは、ＩＢＷ、ＬＢＷ、またはＡＩＢＷ（ＡＤＪ）に調整される。いくつかの実施形態では、ＦＯＬＲ１結合剤（例えば、ＩＭＧＮ８５３）は、約１．１ｍｇ／ｋｇで投与され、体重のキログラムは、ＩＢＷ、ＬＢＷ、またはＡＩＢＷ（ＡＤＪ）に調整される。いくつかの実施形態では、ＦＯＬＲ１結合剤（例えば、ＩＭＧＮ８５３）は、約１．５ｍｇ／ｋｇで投与され、体重のキログラムは、ＩＢＷ、ＬＢＷ、またはＡＩＢＷ（ＡＤＪ）に調整される。いくつかの実施形態では、ＦＯＬＲ１結合剤（例えば、ＩＭＧＮ８５３）は、約１．８ｍｇ／ｋｇで投与され、体重のキログラムは、ＩＢＷ、ＬＢＷ、またはＡＩＢＷ（ＡＤＪ）に調整される。いくつかの実施形態では、ＦＯＬＲ１結合剤（例えば、ＩＭＧＮ８５３）は、約２．０ｍｇ／ｋｇで投与され、体重のキログラムは、ＩＢＷ、ＬＢＷ、またはＡＩＢＷ（ＡＤＪ）に調整される。いくつかの実施形態では、ＦＯＬＲ１結合剤（例えば、ＩＭＧＮ８５３）は、約２．５ｍｇ／ｋｇで投与され、体重のキログラムは、ＩＢＷ、ＬＢＷ、またはＡＩＢＷ（ＡＤＪ）に調整される。いくつかの実施形態では、ＦＯＬＲ１結合剤（例えば、ＩＭＧＮ８５３）は、約２．８ｍｇ／ｋｇで投与され、体重のキログラムは、ＩＢＷ、ＬＢＷ、またはＡＩＢＷ（ＡＤＪ）に調整される。いくつかの実施形態では、ＦＯＬＲ１結合剤（例えば、ＩＭＧＮ８５３）は、約３．０ｍｇ／ｋｇで投与され、体重のキログラムは、ＩＢＷ、ＬＢＷ、またはＡＩＢＷ（ＡＤＪ）に調整される。いくつかの実施形態では、ＦＯＬＲ１結合剤（例えば、ＩＭＧＮ８５３）は、約３．３ｍｇ／ｋｇで投与され、体重のキログラムは、ＩＢＷ、ＬＢＷ、またはＡＩＢＷ（ＡＤＪ）に調整される。いくつかの実施形態では、ＦＯＬＲ１結合剤（例えば、ＩＭＧＮ８５３）は、約３．７５ｍｇ／ｋｇで投与され、体重のキログラムは、ＩＢＷ、ＬＢＷ、またはＡＩＢＷ（ＡＤＪ）に調整される。いくつかの実施形態では、ＦＯＬＲ１結合剤（例えば、ＩＭＧＮ８５３）は、約４．２ｍｇ／ｋｇで投与され、体重のキログラムは、ＩＢＷ、ＬＢＷ、またはＡＩＢＷ（ＡＤＪ）に調整される。いくつかの実施形態では、ＦＯＬＲ１結合剤（例えば、ＩＭＧＮ８５３）は、約４．５ｍｇ／ｋｇで投与され、体重のキログラムは、ＩＢＷ、ＬＢＷ、またはＡＩＢＷ（ＡＤＪ）に調整される。いくつかの実施形態では、ＦＯＬＲ１結合剤（例えば、ＩＭＧＮ８５３）は、約４．８ｍｇ／ｋｇで投与され、体重のキログラムは、ＩＢＷ、ＬＢＷ、またはＡＩＢＷ（ＡＤＪ）に調整される。いくつかの実施形態では、ＦＯＬＲ１結合剤（例えば、ＩＭＧＮ８５３）は、約５．０ｍｇ／ｋｇで投与され、体重のキログラムは、ＩＢＷ、ＬＢＷ、またはＡＩＢＷ（ＡＤＪ）に調整される。いくつかの実施形態では、ＦＯＬＲ１結合剤（例えば、ＩＭＧＮ８５３）は、約５．５ｍｇ／ｋｇで投与され、体重のキログラムは、ＩＢＷ、ＬＢＷ、またはＡＩＢＷ（ＡＤＪ）に調整される。いくつかの実施形態では、ＦＯＬＲ１結合剤（例えば、ＩＭＧＮ８５３）は、約５．６ｍｇ／ｋｇで投与され、体重のキログラムは、ＩＢＷ、ＬＢＷ、またはＡＩＢＷ（ＡＤＪ）に調整される。いくつかの実施形態では、ＦＯＬＲ１結合剤（例えば、ＩＭＧＮ８５３）は、約６．０ｍｇ／ｋｇで投与され、体重のキログラムは、ＩＢＷ、ＬＢＷ、またはＡＩＢＷ（ＡＤＪ）に調整される。いくつかの実施形態では、ＦＯＬＲ１結合剤（例えば、ＩＭＧＮ８５３）は、約６．１ｍｇ／ｋｇで投与され、体重のキログラムは、ＩＢＷ、ＬＢＷ、またはＡＩＢＷ（ＡＤＪ）に調整される。いくつかの実施形態では、ＦＯＬＲ１結合剤（例えば、ＩＭＧＮ８５３）は、約６．２ｍｇ／ｋｇで投与され、体重のキログラムは、ＩＢＷ、ＬＢＷ、またはＡＩＢＷ（ＡＤＪ）に調整される。いくつかの実施形態では、ＦＯＬＲ１結合剤（例えば、ＩＭＧＮ８５３）は、約６．３ｍｇ／ｋｇで投与され、体重のキログラムは、ＩＢＷ、ＬＢＷ、またはＡＩＢＷ（ＡＤＪ）に調整される。いくつかの実施形態では、ＦＯＬＲ１結合剤（例えば、ＩＭＧＮ８５３）は、約６．４ｍｇ／ｋｇで投与され、体重のキログラムは、ＩＢＷ、ＬＢＷ、またはＡＩＢＷ（ＡＤＪ）に調整される。いくつかの実施形態では、ＦＯＬＲ１結合剤（例えば、ＩＭＧＮ８５３）は、約６．５ｍｇ／ｋｇで投与され、体重のキログラムは、ＩＢＷ、ＬＢＷ、またはＡＩＢＷ（ＡＤＪ）に調整される。いくつかの実施形態では、ＦＯＬＲ１結合剤（例えば、ＩＭＧＮ８５３）は、約６．６ｍｇ／ｋｇで投与され、体重のキログラムは、ＩＢＷ、ＬＢＷ、またはＡＩＢＷ（ＡＤＪ）に調整される。いくつかの実施形態では、ＦＯＬＲ１結合剤（例えば、ＩＭＧＮ８５３）は、約６．７ｍｇ／ｋｇで投与され、体重のキログラムは、ＩＢＷ、ＬＢＷ、またはＡＩＢＷ（ＡＤＪ）に調整される。いくつかの実施形態では、ＦＯＬＲ１結合剤（例えば、ＩＭＧＮ８５３）は、約６．８ｍｇ／ｋｇで投与され、体重のキログラムは、ＩＢＷ、ＬＢＷ、またはＡＩＢＷ（ＡＤＪ）に調整される。いくつかの実施形態では、ＦＯＬＲ１結合剤（例えば、ＩＭＧＮ８５３）は、約６．９ｍｇ／ｋｇで投与され、体重のキログラムは、ＩＢＷ、ＬＢＷ、またはＡＩＢＷ（ＡＤＪ）に調整される。いくつかの実施形態では、ＦＯＬＲ１結合剤（例えば、ＩＭＧＮ８５３）は、約７．０ｍｇ／ｋｇで投与され、体重のキログラムは、ＩＢＷ、ＬＢＷ、またはＡＩＢＷ（ＡＤＪ）に調整される。いくつかの実施形態では、体重のキログラムはＡＩＢＷ（ＡＤＪ）に調整される。
更に、ＦＯＬＲ１結合剤は、特定の投薬間隔で投与され得る。例えば、ＦＯＬＲ１結合剤は、約１週間に４回から約４週間に１回投与され得る。故に、いくつかの実施形態では、ＦＯＬＲ１結合剤は、約３週間に１回投与される。いくつかの実施形態では、ＦＯＬＲ１結合剤は、約２週間半に１回投与される。いくつかの実施形態では、ＦＯＬＲ１結合剤は、約２週間に１回投与される。いくつかの実施形態では、ＦＯＬＲ１結合剤は、約１０日間に１回投与される。いくつかの実施形態では、ＦＯＬＲ１結合剤は、約１週間に１回投与される。
ＦＯＬＲ１結合剤はまた、約３週（すなわち、約２１日）周期で投与され得る。例えば、ＦＯＬＲ１結合剤は、約３週間に２回投与され得る。故に、いくつかの実施形態では、ＦＯＬＲ１結合剤は、２１日周期の１日目及び８日目頃に投与され得る。他の実施形態では、ＦＯＬＲ１結合剤は、約３週間に３回投与され得る。故に、いくつかの実施形態では、ＦＯＬＲ１結合剤は、２１日周期の１日目、８日目、及び１５日目頃に投与され得る。
ＦＯＬＲ１結合剤はまた、約４週（すなわち、約２８日）周期で投与され得る。例えば、ＦＯＬＲ１結合剤は、約４週間に３回投与され得る。故に、いくつかの実施形態では、ＦＯＬＲ１結合剤は、２８日周期の１日目、８日目、及び１５日目頃に投与され得る。
本明細書に記載の方法に従い、ＦＯＬＲ１結合剤は、特定の用量で投与することができる。例えば、ＦＯＬＲ１結合剤（例えば、ＩＭＧＮ８５３）は、約０．１５ｍｇ／ｋｇ～約７ｍｇ／ｋｇの用量で、４週間スケジュールに基づき３週間にわたって週１回投与され得る。いくつかの実施形態では、ＦＯＬＲ１結合剤（例えば、ＩＭＧＮ８５３）は、約３．０ｍｇ／ｋｇ～約６．０ｍｇ／ｋｇの用量で、４週間スケジュールに基づき３週間にわたって週１回投与される。いくつかの実施形態では、ＦＯＬＲ１結合剤（例えば、ＩＭＧＮ８５３）は、約３．３ｍｇ／ｋｇ～約６．０ｍｇ／ｋｇの用量で、４週間スケジュールに基づき３週間にわたって週１回投与される。いくつかの実施形態では、ＦＯＬＲ１結合剤（例えば、ＩＭＧＮ８５３）は、約０．１５ｍｇ／ｋｇの用量で、４週間スケジュールに基づき３週間にわたって週１回投与される。いくつかの実施形態では、ＦＯＬＲ１結合剤（例えば、ＩＭＧＮ８５３）は、約０．５ｍｇ／ｋｇの用量で、４週間スケジュールに基づき３週間にわたって週１回投与される。いくつかの実施形態では、ＦＯＬＲ１結合剤（例えば、ＩＭＧＮ８５３）は、約１．０ｍｇ／ｋｇの用量で、４週間スケジュールに基づき３週間にわたって週１回投与される。いくつかの実施形態では、ＦＯＬＲ１結合剤（例えば、ＩＭＧＮ８５３）は、約１．１ｍｇ／ｋｇの用量で、４週間スケジュールに基づき３週間にわたって週１回投与される。いくつかの実施形態では、ＦＯＬＲ１結合剤（例えば、ＩＭＧＮ８５３）は、約１．５ｍｇ／ｋｇの用量で、４週間スケジュールに基づき３週間にわたって週１回投与される。いくつかの実施形態では、ＦＯＬＲ１結合剤（例えば、ＩＭＧＮ８５３）は、約１．８ｍｇ／ｋｇの用量で、４週間スケジュールに基づき３週間にわたって週１回投与される。いくつかの実施形態では、ＦＯＬＲ１結合剤（例えば、ＩＭＧＮ８５３）は、約２．０ｍｇ／ｋｇの用量で、４週間スケジュールに基づき３週間にわたって週１回投与される。いくつかの実施形態では、ＦＯＬＲ１結合剤（例えば、ＩＭＧＮ８５３）は、約２．５ｍｇ／ｋｇの用量で、４週間スケジュールに基づき３週間にわたって週１回投与される。いくつかの実施形態では、ＦＯＬＲ１結合剤（例えば、ＩＭＧＮ８５３）は、約２．８ｍｇ／ｋｇの用量で、４週間スケジュールに基づき３週間にわたって週１回投与される。いくつかの実施形態では、ＦＯＬＲ１結合剤（例えば、ＩＭＧＮ８５３）は、約３．０ｍｇ／ｋｇの用量で、４週間スケジュールに基づき３週間にわたって週１回投与される。いくつかの実施形態では、ＦＯＬＲ１結合剤（例えば、ＩＭＧＮ８５３）は、約３．３ｍｇ／ｋｇの用量で、４週間スケジュールに基づき３週間にわたって週１回投与される。いくつかの実施形態では、ＦＯＬＲ１結合剤（例えば、ＩＭＧＮ８５３）は、約３．７５ｍｇ／ｋｇの用量で、４週間スケジュールに基づき３週間にわたって週１回投与される。．いくつかの実施形態では、ＦＯＬＲ１結合剤（例えば、ＩＭＧＮ８５３）は、約４．２ｍｇ／ｋｇの用量で、４週間スケジュールに基づき３週間にわたって週１回投与される。いくつかの実施形態では、ＦＯＬＲ１結合剤（例えば、ＩＭＧＮ８５３）は、約４．５ｍｇ／ｋｇの用量で、４週間スケジュールに基づき３週間にわたって週１回投与される。いくつかの実施形態では、ＦＯＬＲ１結合剤（例えば、ＩＭＧＮ８５３）は、約４．８ｍｇ／ｋｇの用量で、４週間スケジュールに基づき３週間にわたって週１回投与される。いくつかの実施形態では、ＦＯＬＲ１結合剤（例えば、ＩＭＧＮ８５３）は、約５．０ｍｇ／ｋｇの用量で、４週間スケジュールに基づき３週間にわたって週１回投与される。いくつかの実施形態では、ＦＯＬＲ１結合剤（例えば、ＩＭＧＮ８５３）は、約５．５ｍｇ／ｋｇの用量で、４週間スケジュールに基づき３週間にわたって週１回投与される。いくつかの実施形態では、ＦＯＬＲ１結合剤（例えば、ＩＭＧＮ８５３）は、約５．６ｍｇ／ｋｇの用量で、４週間スケジュールに基づき３週間にわたって週１回投与される。いくつかの実施形態では、ＦＯＬＲ１結合剤（例えば、ＩＭＧＮ８５３）は、約６．０ｍｇ／ｋｇの用量で、４週間スケジュールに基づき３週間にわたって週１回投与される。いくつかの実施形態では、ＦＯＬＲ１結合剤（例えば、ＩＭＧＮ８５３）は、約６．１ｍｇ／ｋｇの用量で、４週間スケジュールに基づき３週間にわたって週１回投与される。いくつかの実施形態では、ＦＯＬＲ１結合剤（例えば、ＩＭＧＮ８５３）は、約６．２ｍｇ／ｋｇの用量で、４週間スケジュールに基づき３週間にわたって週１回投与される。いくつかの実施形態では、ＦＯＬＲ１結合剤（例えば、ＩＭＧＮ８５３）は、約６．３ｍｇ／ｋｇの用量で、４週間スケジュールに基づき３週間にわたって週１回投与される。いくつかの実施形態では、ＦＯＬＲ１結合剤（例えば、ＩＭＧＮ８５３）は、約６．４ｍｇ／ｋｇの用量で、４週間スケジュールに基づき３週間にわたって週１回投与される。いくつかの実施形態では、ＦＯＬＲ１結合剤（例えば、ＩＭＧＮ８５３）は、約６．５ｍｇ／ｋｇの用量で、４週間スケジュールに基づき３週間にわたって週１回投与される。いくつかの実施形態では、ＦＯＬＲ１結合剤（例えば、ＩＭＧＮ８５３）は、約６．６ｍｇ／ｋｇの用量で、４週間スケジュールに基づき３週間にわたって週１回投与される。いくつかの実施形態では、ＦＯＬＲ１結合剤（例えば、ＩＭＧＮ８５３）は、約６．７ｍｇ／ｋｇの用量で、４週間スケジュールに基づき３週間にわたって週１回投与される。いくつかの実施形態では、ＦＯＬＲ１結合剤（例えば、ＩＭＧＮ８５３）は、約６．８ｍｇ／ｋｇの用量で、４週間スケジュールに基づき３週間にわたって週１回投与される。いくつかの実施形態では、ＦＯＬＲ１結合剤（例えば、ＩＭＧＮ８５３）は、約６．９ｍｇ／ｋｇの用量で、４週間スケジュールに基づき３週間にわたって週１回投与される。いくつかの実施形態では、ＦＯＬＲ１結合剤（例えば、ＩＭＧＮ８５３）は、約７．０ｍｇ／ｋｇの用量で、４週間スケジュールに基づき３週間にわたって週１回投与される。
本明細書に記載の方法に従い、ＦＯＬＲ１結合剤（例えば、ＩＭＧＮ８５３）は、約０．１５ｍｇ／ｋｇ～約７ｍｇ／ｋｇの用量で、４週間スケジュールに基づき３週間にわたって週１回投与され得、体重のキログラムは、理想体重（ＩＢＷ）、除脂肪体重（ＬＢＷ）、または調整理想体重（ＡＩＢＷまたはＡＤＪ）に調整される。いくつかの実施形態では、ＦＯＬＲ１結合剤（例えば、ＩＭＧＮ８５３）は、約３．０ｍｇ／ｋｇ～約６．０ｍｇ／ｋｇの用量で、４週間スケジュールに基づき３週間にわたって週１回投与され、体重のキログラムは、ＩＢＷ、ＬＢＷ、またはＡＩＢＷ（ＡＤＪ）に調整される。いくつかの実施形態では、ＦＯＬＲ１結合剤（例えば、ＩＭＧＮ８５３）は、約３．３ｍｇ／ｋｇ～約６．０ｍｇ／ｋｇの用量で、４週間スケジュールに基づき３週間にわたって週１回投与され、体重のキログラムは、ＩＢＷ、ＬＢＷ、またはＡＩＢＷ（ＡＤＪ）に調整される。いくつかの実施形態では、ＦＯＬＲ１結合剤（例えば、ＩＭＧＮ８５３）は、約０．１５ｍｇ／ｋｇで、４週間スケジュールに基づき３週間にわたって週１回投与され、体重のキログラムは、ＩＢＷ、ＬＢＷ、またはＡＩＢＷ（ＡＤＪ）に調整される。いくつかの実施形態では、ＦＯＬＲ１結合剤（例えば、ＩＭＧＮ８５３）は、約０．５ｍｇ／ｋｇで、４週間スケジュールに基づき３週間にわたって週１回投与され、体重のキログラムは、ＩＢＷ、ＬＢＷ、またはＡＩＢＷ（ＡＤＪ）に調整される。いくつかの実施形態では、ＦＯＬＲ１結合剤（例えば、ＩＭＧＮ８５３）は、約１．０ｍｇ／ｋｇで、４週間スケジュールに基づき３週間にわたって週１回投与され、体重のキログラムは、ＩＢＷ、ＬＢＷ、またはＡＩＢＷ（ＡＤＪ）に調整される。いくつかの実施形態では、ＦＯＬＲ１結合剤（例えば、ＩＭＧＮ８５３）は、約１．１ｍｇ／ｋｇで、４週間スケジュールに基づき３週間にわたって週１回投与され、体重のキログラムは、ＩＢＷ、ＬＢＷ、またはＡＩＢＷ（ＡＤＪ）に調整される。いくつかの実施形態では、ＦＯＬＲ１結合剤（例えば、ＩＭＧＮ８５３）は、約１．５ｍｇ／ｋｇで、４週間スケジュールに基づき３週間にわたって週１回投与され、体重のキログラムは、ＩＢＷ、ＬＢＷ、またはＡＩＢＷ（ＡＤＪ）に調整される。いくつかの実施形態では、ＦＯＬＲ１結合剤（例えば、ＩＭＧＮ８５３）は、約１．８ｍｇ／ｋｇで、４週間スケジュールに基づき３週間にわたって週１回投与され、体重のキログラムは、ＩＢＷ、ＬＢＷ、またはＡＩＢＷ（ＡＤＪ）に調整される。いくつかの実施形態では、ＦＯＬＲ１結合剤（例えば、ＩＭＧＮ８５３）は、約２．０ｍｇ／ｋｇで、４週間スケジュールに基づき３週間にわたって週１回投与され、体重のキログラムは、ＩＢＷ、ＬＢＷ、またはＡＩＢＷ（ＡＤＪ）に調整される。いくつかの実施形態では、ＦＯＬＲ１結合剤（例えば、ＩＭＧＮ８５３）は、約２．５ｍｇ／ｋｇで、４週間スケジュールに基づき３週間にわたって週１回投与され、体重のキログラムは、ＩＢＷ、ＬＢＷ、またはＡＩＢＷ（ＡＤＪ）に調整される。いくつかの実施形態では、ＦＯＬＲ１結合剤（例えば、ＩＭＧＮ８５３）は、約２．８ｍｇ／ｋｇで、４週間スケジュールに基づき３週間にわたって週１回投与され、体重のキログラムは、ＩＢＷ、ＬＢＷ、またはＡＩＢＷ（ＡＤＪ）に調整される。いくつかの実施形態では、ＦＯＬＲ１結合剤（例えば、ＩＭＧＮ８５３）は、約３．０ｍｇ／ｋｇで、４週間スケジュールに基づき３週間にわたって週１回投与され、体重のキログラムは、ＩＢＷ、ＬＢＷ、またはＡＩＢＷ（ＡＤＪ）に調整される。いくつかの実施形態では、ＦＯＬＲ１結合剤（例えば、ＩＭＧＮ８５３）は、約３．３ｍｇ／ｋｇで、４週間スケジュールに基づき３週間にわたって週１回投与され、体重のキログラムは、ＩＢＷ、ＬＢＷ、またはＡＩＢＷ（ＡＤＪ）に調整される。いくつかの実施形態では、ＦＯＬＲ１結合剤（例えば、ＩＭＧＮ８５３）は、約３．７５ｍｇ／ｋｇで、４週間スケジュールに基づき３週間にわたって週１回投与され、体重のキログラムは、ＩＢＷ、ＬＢＷ、またはＡＩＢＷ（ＡＤＪ）に調整される。いくつかの実施形態では、ＦＯＬＲ１結合剤（例えば、ＩＭＧＮ８５３）は、約４．２ｍｇ／ｋｇで、４週間スケジュールに基づき３週間にわたって週１回投与され、体重のキログラムは、ＩＢＷ、ＬＢＷ、またはＡＩＢＷ（ＡＤＪ）に調整される。いくつかの実施形態では、ＦＯＬＲ１結合剤（例えば、ＩＭＧＮ８５３）は、約４．５ｍｇ／ｋｇで、４週間スケジュールに基づき３週間にわたって週１回投与され、体重のキログラムは、ＩＢＷ、ＬＢＷ、またはＡＩＢＷ（ＡＤＪ）に調整される。いくつかの実施形態では、ＦＯＬＲ１結合剤（例えば、ＩＭＧＮ８５３）は、約４．８ｍｇ／ｋｇで、４週間スケジュールに基づき３週間にわたって週１回投与され、体重のキログラムは、ＩＢＷ、ＬＢＷ、またはＡＩＢＷ（ＡＤＪ）に調整される。いくつかの実施形態では、ＦＯＬＲ１結合剤（例えば、ＩＭＧＮ８５３）は、約５．０ｍｇ／ｋｇで、４週間スケジュールに基づき３週間にわたって週１回投与され、体重のキログラムは、ＩＢＷ、ＬＢＷ、またはＡＩＢＷ（ＡＤＪ）に調整される。いくつかの実施形態では、ＦＯＬＲ１結合剤（例えば、ＩＭＧＮ８５３）は、約５．５ｍｇ／ｋｇで、４週間スケジュールに基づき３週間にわたって週１回投与され、体重のキログラムは、ＩＢＷ、ＬＢＷ、またはＡＩＢＷ（ＡＤＪ）に調整される。いくつかの実施形態では、ＦＯＬＲ１結合剤（例えば、ＩＭＧＮ８５３）は、約５．６ｍｇ／ｋｇで、４週間スケジュールに基づき３週間にわたって週１回投与され、体重のキログラムは、ＩＢＷ、ＬＢＷ、またはＡＩＢＷ（ＡＤＪ）に調整される。いくつかの実施形態では、ＦＯＬＲ１結合剤（例えば、ＩＭＧＮ８５３）は、約６．０ｍｇ／ｋｇで、４週間スケジュールに基づき３週間にわたって週１回投与され、体重のキログラムは、ＩＢＷ、ＬＢＷ、またはＡＩＢＷ（ＡＤＪ）に調整される。いくつかの実施形態では、ＦＯＬＲ１結合剤（例えば、ＩＭＧＮ８５３）は、約６．１ｍｇ／ｋｇで、４週間スケジュールに基づき３週間にわたって週１回投与され、体重のキログラムは、ＩＢＷ、ＬＢＷ、またはＡＩＢＷ（ＡＤＪ）に調整される。いくつかの実施形態では、ＦＯＬＲ１結合剤（例えば、ＩＭＧＮ８５３）は、約６．２ｍｇ／ｋｇで、４週間スケジュールに基づき３週間にわたって週１回投与され、体重のキログラムは、ＩＢＷ、ＬＢＷ、またはＡＩＢＷ（ＡＤＪ）に調整される。いくつかの実施形態では、ＦＯＬＲ１結合剤（例えば、ＩＭＧＮ８５３）は、約６．３ｍｇ／ｋｇで、４週間スケジュールに基づき３週間にわたって週１回投与され、体重のキログラムは、ＩＢＷ、ＬＢＷ、またはＡＩＢＷ（ＡＤＪ）に調整される。いくつかの実施形態では、ＦＯＬＲ１結合剤（例えば、ＩＭＧＮ８５３）は、約６．４ｍｇ／ｋｇで、４週間スケジュールに基づき３週間にわたって週１回投与され、体重のキログラムは、ＩＢＷ、ＬＢＷ、またはＡＩＢＷ（ＡＤＪ）に調整される。いくつかの実施形態では、ＦＯＬＲ１結合剤（例えば、ＩＭＧＮ８５３）は、約６．５ｍｇ／ｋｇで、４週間スケジュールに基づき３週間にわたって週１回投与され、体重のキログラムは、ＩＢＷ、ＬＢＷ、またはＡＩＢＷ（ＡＤＪ）に調整される。いくつかの実施形態では、ＦＯＬＲ１結合剤（例えば、ＩＭＧＮ８５３）は、約６．６ｍｇ／ｋｇで、４週間スケジュールに基づき３週間にわたって週１回投与され、体重のキログラムは、ＩＢＷ、ＬＢＷ、またはＡＩＢＷ（ＡＤＪ）に調整される。いくつかの実施形態では、ＦＯＬＲ１結合剤（例えば、ＩＭＧＮ８５３）は、約６．７ｍｇ／ｋｇで、４週間スケジュールに基づき３週間にわたって週１回投与され、体重のキログラムは、ＩＢＷ、ＬＢＷ、またはＡＩＢＷ（ＡＤＪ）に調整される。いくつかの実施形態では、ＦＯＬＲ１結合剤（例えば、ＩＭＧＮ８５３）は、約６．８ｍｇ／ｋｇで、４週間スケジュールに基づき３週間にわたって週１回投与され、体重のキログラムは、ＩＢＷ、ＬＢＷ、またはＡＩＢＷ（ＡＤＪ）に調整される。いくつかの実施形態では、ＦＯＬＲ１結合剤（例えば、ＩＭＧＮ８５３）は、約６．９ｍｇ／ｋｇで、４週間スケジュールに基づき３週間にわたって週１回投与され、体重のキログラムは、ＩＢＷ、ＬＢＷ、またはＡＩＢＷ（ＡＤＪ）に調整される。いくつかの実施形態では、ＦＯＬＲ１結合剤（例えば、ＩＭＧＮ８５３）は、約７．０ｍｇ／ｋｇで、４週間スケジュールに基づき３週間にわたって週１回投与され、体重のキログラムは、ＩＢＷ、ＬＢＷ、またはＡＩＢＷ（ＡＤＪ）に調整される。いくつかの実施形態では、体重のキログラムはＡＩＢＷ（ＡＤＪ）に調整される。
いくつかの実施形態では、ＦＯＬＲ１結合剤は、特定のＣｍａｘをもたらす用量で投与され得る。例えば、いくつかの実施形態では、ＦＯＬＲ１結合剤は、約１１０～約１６０μｇ／ｍＬのＣｍａｘをもたらす用量で投与される。いくつかの実施形態では、ＦＯＬＲ１結合剤は、約１１０～約１５０μｇ／ｍＬのＣｍａｘをもたらす用量で投与される。いくつかの実施形態では、ＦＯＬＲ１結合剤は、約１１０～約１４０μｇ／ｍＬのＣｍａｘをもたらす用量で投与される。いくつかの実施形態では、ＦＯＬＲ１結合剤は、約１２０～約１６０μｇ／ｍＬのＣｍａｘをもたらす用量で投与される。いくつかの実施形態では、ＦＯＬＲ１結合剤は、約１２０～約１５０μｇ／ｍＬのＣｍａｘをもたらす用量で投与される。いくつかの実施形態では、ＦＯＬＲ１結合剤は、約１２０～約１４０μｇ／ｍＬのＣｍａｘをもたらす用量で投与される。いくつかの実施形態では、ＦＯＬＲ１結合剤は、約９０～約１６０μｇ／ｍＬのＣｍａｘをもたらす用量で投与される。いくつかの実施形態では、ＦＯＬＲ１結合剤は、約９０～約１５０μｇ／ｍＬのＣｍａｘをもたらす用量で投与される。いくつかの実施形態では、ＦＯＬＲ１結合剤は、約９０～約１４０μｇ／ｍＬのＣｍａｘをもたらす用量で投与される。いくつかの実施形態では、ＦＯＬＲ１結合剤は、約１００～約１６０μｇ／ｍＬのＣｍａｘをもたらす用量で投与される。いくつかの実施形態では、ＦＯＬＲ１結合剤は、約１００～約１５０μｇ／ｍＬのＣｍａｘをもたらす用量で投与される。いくつかの実施形態では、ＦＯＬＲ１結合剤は、約１００～約１４０μｇ／ｍＬのＣｍａｘをもたらす用量で投与される。
ある特定の実施形態では、ＦＯＬＲ１結合剤は、特定のＡＵＣをもたらす用量で投与され得る。例えば、ある特定の実施形態では、ＦＯＬＲ１結合剤は、２７８５時間・μｇ／ｍＬ以下のＡＵＣ０～２４をもたらす用量で投与される。ある特定の実施形態では、ＦＯＬＲ１結合剤は、２７４１時間・μｇ／ｍＬ以下のＡＵＣ０～２４をもたらす用量で投与される。ある特定の実施形態では、ＦＯＬＲ１結合剤は、２７００時間・μｇ／ｍＬ以下のＡＵＣ０～２４をもたらす用量で投与される。いくつかの実施形態では、投与は、約１０００～３５００時間・μｇ／ｍＬのＡＵＣ０～２４を生じさせる。いくつかの実施形態では、投与は、約１０００～３０００時間・μｇ／ｍＬのＡＵＣ０～２４を生じさせる。いくつかの実施形態では、投与は、約１０００～２７８５時間・μｇ／ｍＬのＡＵＣ０～２４を生じさせる。いくつかの実施形態では、投与は、約１０００～２７４１時間・μｇ／ｍＬのＡＵＣ０～２４を生じさせる。いくつかの実施形態では、投与は、約１０００～２７００時間・μｇ／ｍＬのＡＵＣ０～２４を生じさせる。いくつかの実施形態では、投与は、約１０００～２５００時間・μｇ／ｍＬのＡＵＣ０～２４を生じさせる。いくつかの実施形態では、投与は、１５００～３５００時間・μｇ／ｍＬ以下のＡＵＣ０～２４を生じさせる。いくつかの実施形態では、投与は、１５００～３０００時間・μｇ／ｍＬ以下のＡＵＣ０～２４を生じさせる。いくつかの実施形態では、投与は、１５００～２７８５時間・μｇ／ｍＬ以下のＡＵＣ０～２４を生じさせる。いくつかの実施形態では、投与は、１５００～２７４１時間・μｇ／ｍＬ以下のＡＵＣ０～２４を生じさせる。いくつかの実施形態では、投与は、１５００～２７００時間・μｇ／ｍＬ以下のＡＵＣ０～２４を生じさせる。いくつかの実施形態では、投与は、約１５００～２５００時間・μｇ／ｍＬのＡＵＣ０～２４を生じさせる。
ある特定の実施形態では、ＦＯＬＲ１結合剤または拮抗薬（例えば、抗ＦＯＬＲ１抗体）で治療される疾患は、癌である。特定の実施形態において、癌は、ＦＯＬＲ１結合剤（例えば、抗体）が結合する、ＦＯＬＲ１発現細胞によって特徴付けられる。ある特定の実施形態では、腫瘍は、ヒトＦＯＬＲ１を過剰発現する。
本発明は、治療有効量のＦＯＬＲ１結合剤を対象（例えば、治療を必要とする対象）に投与することを含む、癌を治療する方法を提供する。本発明に包含される方法によって治療することができる癌としては、新生物、腫瘍、転移、または制御されていない細胞成長を特徴とする任意の疾患もしくは障害が挙げられるが、これらに限定されない。癌は、原発性または転移性癌であり得る。本発明に包含される方法によって治療することができる癌の具体的な例としては、卵巣癌、肺癌、直腸結腸癌、膵臓癌、肝臓癌、乳癌、脳癌、腎臓癌、前立腺癌、消化管癌、黒色腫、子宮頸癌、膀胱癌、膠芽腫、上皮性癌、及び頭頚部癌が挙げられるが、これらに限定されない。ある特定の実施形態では、癌は卵巣癌である。ある特定の実施形態では、癌は上皮性癌である。ある特定の実施形態では、癌は肺癌である。ある特定の実施形態では、肺癌は非小細胞肺癌である。ある特定の実施形態では、非小細胞肺癌は、肺の腺癌である。
いくつかの実施形態では、癌は、ＦＯＬＲ１（ポリペプチドまたは核酸）を発現する癌である。いくつかの実施形態では、ＦＯＬＲ１結合剤は、例えば、その全体が参照により本明細書に組み込まれる、米国特許公開出願第２０１２／０２８２１７５号または国際公開出願第ＷＯ２０１２／１３５６７５号に記載されているように、ＦＯＬＲ１の発現レベルが増加している患者に投与される。故に、いくつかの実施形態では、ＦＯＬＲ１発現は、免疫組織化学（ＩＨＣ）によって測定され、定義されたスコアを呈する対照（例えば、較正された対照）との比較によって染色強度スコア及び／または染色均一度スコアを付与される（例えば、強度が、レベル３の較正された対照と比較される場合には、試験試料には３の強度スコアが付与され、あるいは、強度が、レベル２の較正された対照と比較される場合には、試験試料には２の強度スコアが付与される）。不均一または均一である染色均一性も、ＦＯＬＲ１発現の増加を示す。染色強度スコア及び染色均一性スコアは、単独か、または組み合わせで使用することができる（例えば、２均一、２不均一、３均一、３不均一など）。別の例では、ＦＯＬＲ１発現の増加は、対照値（例えば、癌を患っていない対象、またはＦＯＬＲ１値が上昇していない癌を患う対象からの組織または細胞における発現レベル）に比べて、少なくとも２倍、少なくとも３倍、または少なくとも５倍の増加を検出することで決定することができる。
いくつかの実施形態では、癌は、ＩＨＣによる１不均一以上のレベルでＦＯＬＲ１を発現する癌である。いくつかの実施形態では、癌は、ＩＨＣによる２不均一以上のレベルでＦＯＬＲ１を発現する癌である。いくつかの実施形態では、癌は、ＩＨＣによる３不均一以上のレベルでＦＯＬＲ１を発現する癌である。いくつかの実施形態では、癌は、ＩＨＣによる２不均一以上のレベルでＦＯＬＲ１を発現する肺癌である。いくつかの実施形態では、癌は、ＩＨＣによる３不均一以上のレベルでＦＯＬＲ１を発現する肺癌である。いくつかの実施形態では、癌は、ＩＨＣによる２不均一以上のレベルでＦＯＬＲ１を発現する卵巣癌である。いくつかの実施形態では、癌は、ＩＨＣによる３不均一以上のレベルでＦＯＬＲ１を発現する卵巣癌である。いくつかの実施形態では、癌は、ＩＨＣによる１不均一以上のレベルでＦＯＬＲ１を発現する子宮内膜癌である。いくつかの実施形態では、癌は、ＩＨＣによる２不均一以上のレベルでＦＯＬＲ１を発言する子宮内膜癌である。
ある特定の実施形態では、腫瘍成長を阻害する方法は、治療有効量のＦＯＬＲ１結合剤を対象に投与することを含む。ある特定の実施形態では、対象はヒトである。ある特定の実施形態では、対象は、腫瘍を有するか、または腫瘍を除去されている。
加えて、本発明は、対象における腫瘍の腫瘍原性を減少させる方法を提供し、この方法は、治療有効量のＦＯＬＲ１結合剤を対象に投与することを含む。ある特定の実施形態では、腫瘍は癌幹細胞を含む。ある特定の実施形態では、腫瘍中の癌幹細胞の頻度は、本薬剤の投与によって減少する。
本発明は、更に、本明細書に記載のＦＯＬＲ１結合剤のうち１つ以上を含む医薬組成物を提供する。ある特定の実施形態では、医薬組成物は、薬剤的に許容されるビヒクルを更に含む。これらの医薬組成物は、ヒト患者において腫瘍成長の阻害及び癌の治療における使用を見出す。
ある特定の実施形態では、保管及び使用のために、製剤を、精製された本発明の抗体または薬剤と、薬剤的に許容されるビヒクル（例えば、担体、賦形剤）とを合わせることによって調製する（Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ，Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ ２０ｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ，２０００）。好適な薬剤的に許容されるビヒクルとしては、リン酸、クエン酸、及び他の有機酸などの非毒性緩衝剤；塩化ナトリウムなどの塩；アスコルビン酸及びメチオニンを含む、酸化防止剤；保存剤（例えば、オクタデシルジメチルベンジルアンモニウム塩化物；塩化ヘキサメトニウム；塩化ベンザルコニウム；塩化ベンゼトニウム；フェノール、ブチル、もしくはベンジルアルコール；メチルもしくはプロピルパラベンなどのアルキルパラベン；カテコール；レゾルシノール；シクロヘキサノール；３－ペンタノール；及びｍ－クレゾール）；低分子量ポリペプチド（例えば、約１０個未満のアミノ酸残基）；血清アルブミン、ゼラチン、または免疫グロブリンなどのタンパク質；ポリビニルピロリドンなどの親水性ポリマー；グリシン、グルタミン、アルパラギン、ヒスチジン、アルギニン、またはリジンなどのアミノ酸；単糖類、二糖類、グルコース、マンノース、またはデキストリンなどの炭水化物；ＥＤＴＡなどのキレート剤；スクロース、マンニトール、トレハロース、またはソルビトールなどの糖類；ナトリウムなどの塩形成対イオン；金属複合体（例えば、Ｚｎ－タンパク質複合体）；ならびに、ＴＷＥＥＮまたはポリエチレングリコール（ＰＥＧ）などの非イオン性界面活性剤が挙げられるが、これらに限定されない。
本明細書に記載の医薬組成物は、局所または全身治療のいずれかのためのあらゆる手段で投与することができる。投与は、経皮貼付、軟膏、ローション、クリーム、ゲル、点滴、坐薬、噴霧剤、液剤、及び粉末剤などの、局所（例えば、膣及び直腸送達を含む粘膜へ）、経肺（例えば、噴霧器によるものを含む粉末剤もしくはエアロゾル剤の吸入または吹送によって；気管内、鼻腔内、表皮、及び経皮）；経口；または静脈内、動脈内、皮下、腹腔内、もしくは筋肉内の注射もしくは注入を含む、非経口；または頭蓋内（例えば、髄腔内もしくは脳室内）の投与であり得る。いくつかの実施形態では、投与は静脈内である。
抗体または免疫抱合体は、医薬複合製剤中、または併用療法としての投薬レジメンにおいて、第２の化合物と組み合わせることができる。いくつかの実施形態では、第２の化合物はステロイドである。いくつかの実施形態では、本方法は、ステロイド及び免疫抱合体の投与を含み、これは、免疫抱合体のみの投与と比較して頭痛の減少をもたらす。
ステロイドは、免疫抱合体と同時に、免疫抱合体の投与前に、及び／または免疫抱合体の投与後に、投与され得る。いくつかの実施形態では、ステロイドは、免疫抱合体の投与前、約１週間、約５日、約３日、約２日、または約１日もしくは２４時間以内に投与される。いくつかの実施形態では、ステロイドは、免疫抱合体の投与前１日以内に投与される。いくつかの実施形態では、ステロイドは複数回投与される。いくつかの実施形態では、ステロイドは、免疫抱合体の投与約１日前、及び免疫抱合体の投与の同日に、投与される。ステロイドは、例えば、局所、経肺、経口、非経口、または頭蓋内投与を含む、あらゆる方法によって投与され得る。いくつかの実施形態では、投与は経口である。いくつかの実施形態では、投与は静脈内である。いくつかの実施形態では、投与は経口と静脈内との両方である。
本抗体または免疫抱合体はまた、医薬複合製剤中、または併用療法としての投薬レジメンにおいて、鎮痛剤、もしくは頭痛を防止するか治療する他の医薬品と組み合わせることができる。例えば、本抗体または免疫抱合体の投与に加えて、アセトアミノフェン及び／またはデフェンヒドラミンを投与することができる。鎮痛剤は、免疫抱合体の投与と同時に、またはその後に投与することができ、任意の適切な投与経路によることができる。いくつかの実施形態では、鎮痛剤は経口投与する。
いくつかの実施形態では、本方法は、抗体または免疫抱合体である第１の化合物、ステロイドである第２の化合物、及び鎮痛剤である第３の化合物の投与を含む。いくつかの実施形態では、本方法は、ＩＭＧＮ３８８である第１の化合物、デキサメタゾンである第２の化合物、ならびにアセトアミノフェン及び／またはジフェンヒドラミンである第３の化合物の投与を含む。
抗体または免疫抱合体は、医薬複合製剤中、または併用療法としての投薬レジメンにおいて、抗癌特性を有する第２の化合物と組み合わせることができる。薬学的複合製剤または投薬レジメンの第２の化合物は、互いに悪影響を与えることのないように、複合剤のＡＤＣに対して相補的な活性を有し得る。ＦＯＬＲ１結合剤及び第２の抗癌剤を含む医薬組成物も提供される。
＊ ＊ ＊
本開示の実施形態は、本開示のある特定の抗体の調製及び本開示の抗体を使用するための方法を詳述する、以下の非限定的な実施例を参照して更に定義され得る。材料と方法との両方に対する多くの修正が本開示の範囲から逸脱することなく実施可能であることが、当業者には明らかとなるであろう。
本明細書に記載の実施例及び実施形態は、例示目的のみであること、及びそれを踏まえた種々の修正または変更が当業者に提示され、本出願の趣旨及び範囲内に含まれるであろうことを、理解されたい。
実施例１
ヒト癌患者におけるＩＭＧＮ８５３投薬試験
ＩＭＧＮ８５３は、葉酸受容体１（ＦＯＬＲ１）結合抗体及び強力なマイタンシノイドであるＤＭ４を含む、抗体薬物抱合体（ＡＤＣ）である。ＩＭＧＮ８５３は、各々が全体として参照により本明細書に組み込まれる、国際公開出願第ＷＯ２０１１／１０６５２８号、同第ＷＯ２０１２／１３５６７５号、及び同第ＷＯ２０１２／１３８７４９号、ならびに米国公開出願第２０１２／０００９１８１号、同第２０１２／０２８２１７５号、及び同第２０１２／０２８２２８２号に既に記載されている。ＩＭＧＮ８５３はｈｕＭｏｖ１９－ｓＳＰＤＢ－ＤＭ４であり、ｈｕＭｏｖ１９抗体は、配列番号３のアミノ酸配列を持つ可変重鎖と配列番号５のアミノ酸配列を持つ可変軽鎖とを含む。ＦＯＬＲ１タンパク質は、多くの固形腫瘍、特に、上皮性卵巣癌（ＥＯＣ）、上皮性癌、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、及び明細胞性腎細胞癌において上昇したレベルで発現される。
最大耐量（ＭＴＤ）及び第２相の推奨用量（ＲＰ２Ｄ）を決定するため、ならびにＩＭＧＮ８５３の安全性、薬物動態学（ＰＫ）、薬力学（ＰＤ）、及び効能を評価するための研究を開始した。研究は、上皮性卵巣癌（ＥＯＣ）及び他のＦＯＬＲ１陽性固形腫瘍を含む任意の型のＦＯＬＲ１を発現している不応性固形腫瘍を患う患者にＩＭＧＮ８５３免疫抱合体を投与した、加速用量滴定（ａｃｃｅｌｅｒａｔｅｄ ｄｏｓｅ ｔｉｔｒａｔｉｏｎ）構成部分、及び用量拡大構成部分という２つの部分を含む。
研究の加速滴定部分では、ＩＭＧＮ８５３を各２１日（３週）周期の１日目に静脈内投与（ＩＶ）で与えた。臨床試験の加速部分において、２９人の患者がＩＭＧＮ８５３の０．１５～７．０ｍｇ／ｋｇの範囲の７つの用量レベルにわたり登録され、２３人の患者についての安全性データが現在利用可能である。最初の４回の投薬コホートにおいて治療された患者において報告されたいずれのグレードの研究薬物関連のＡＥも存在しなかった。最大５．０ｍｇ／ｋｇの用量では、ＩＭＧＮ８５３関連のＡＥは軽度から中等度であった。５．０及び７．０ｍｇ／ｋｇの用量レベルでは、それぞれ、患者１０人中４人、及び５人中５人が、眼毒性を報告した。
薬物曝露を２３人の患者において測定すると、２．０ｍｇ／ｋｇ以上の用量での半減期が約５日間で、概して直線的に増加したことが見出された。重症の上皮性癌を患う１人の患者も、５ｍｇ／ｋｇでＣＡ１２５反応及び未確認の部分寛解を有した。卵巣癌を患う３人の患者についてＣＡ１２５反応が確認されたことが報告された（７ｍｇ／ｋｇ、５ｍｇ／ｋｇで各１人、及び３．３ｍｇ／ｋｇで１人）。５．０ｍｇ／ｋｇ以上の用量でＩＭＧＮ８５３を受けている患者は、抗ＦＯＬＲ１免疫抱合体（例えば、ＩＭＧＮ８５３）投与の３０～６０分前に、デキサメタゾン１０ｍｇをＩＶで（または同様のステロイド等価物）を受けた。
薬物動態（ＰＫ）パラメータが、ＩＭＧＮ８５３第１相試験の周期１（各患者への投薬の第１周期のみ）について報告される。（図１Ａ及びＢ。）ＩＭＧＮ８５３のクリアランスは、半減期が約３５．４時間または１．５日で、低用量にて急速（ＣＬ＝１．１ｍＬ／時間／ｋｇ）であることが示される。クリアランスは、より高い用量にて減少し（ＣＬ＝０．４ｍＬ／ｈｅｒ／ｋｇ）、半減期は、２．０ｍｇ／ｋｇ以上の用量にて約４日または約５日に増加する。曝露（ＡＵＣ）及びＣｍａｘも同様に、より高い用量で概して増加することが示される。
７．０ｍｇ／ｋｇの用量では、５人の患者全員が眼毒性を経験した。１人の患者については、研究治療に関連すると確実にみなされたグレード３の用量制限点状角膜炎、及びグレード２の視力障害が報告された。加えて、各々グレード３、グレード２、及びグレード１の視力障害を患う患者が１人おり、全ての事象が、恐らくまたは間違いなくＩＭＧＮ８５３治療に関係しているとみなされた。結果として、７．０ｍｇ／ｋｇの用量レベルにて、この投与スケジュール（すなわち、３週間に１回）における最大耐量を超過したとみなし、７．０ｍｇ／ｋｇの用量レベルに留まっている全患者に対して、用量を以前の用量レベル（５．０ｍｇ／ｋｇ）に減少させ、７人の追加の患者を５ｍｇ／ｋｇの用量で評価した。既に治療した３人の患者と併せて、１０人の患者を５ｍｇ／ｋｇの用量で治療した。総勢１０人の５ｍｇ／ｋｇレベルにある患者のうち３人が視力障害を有し、このうち１人がグレード３の視力障害を患い、２人の患者が角膜変形を有した。他の関係するグレード３の有害事象は、アルカリホスファターゼの上昇、及びグレード３の低リン血症を含んだ。追加の患者を３．３ｍｇ／ｋｇの用量レベルに登録して、この用量に当初から割り当てられていた３人の患者に見られた安全性プロファイルを更に検証し確認した。３．３ｍｇ／ｋｇにて現在治療を受けている追加の６人の患者の安全審査が進行中であり、ＩＭＧＮ８５３は耐用性良好である。現在のところ、３．３ｍｇ／ｋｇの用量レベルにて治療された９人の患者のうち３人が、グレード２の末梢神経障害（１人）、グレード２の悪心、疲労、及びＡＳＴの上昇（１人）を含むＩＭＧＮ８５３関連のＡＥを報告し、１人の患者はグレード２の嘔吐を被った。
ＭＴＤを定義すると、研究は用量拡大相に進むことになる。３つの拡大コホートが、ＦＯＬＲ１タンパク質陽性の患者を評価することになり、これら３つは、（１）白金製剤抵抗性上皮性卵巣癌、（２）再発性または不応性上皮性卵巣癌、及び（３）再発性または不応性非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、である。コホート２及び３は、それぞれ、投与前及び投与後の腫瘍の生検によって、ならびに／またはＦＬＴ－ＰＥＴイメージングによって、ＩＭＧＮ８５３のＰＤ評定を受けることになる。ＩＭＧＮ８５３は、少なくとも３．３ｍｇ／ｋｇの用量で投与されることになり、５．０ｍｇ／ｋｇの用量もしくは６．０ｍｇ／ｋｇ程度の高い用量、または更には７．０ｍｇ／ｋｇの用量を含んでもよい。まず、ＩＭＧＮ８５３は、１ｍｇ／分の速度で投与するべきであり、耐用性が良好な場合は、３０分後に速度を３ｍｇ／分に加速させることができる。３ｍｇ／分にて３０分後に耐用性が良好である場合は、速度は５ｍｇ／分に加速させてもよい。後続の注入は耐性速度にて送達することができる。
３．３ｍｇ／ｋｇ以上でのＩＭＧＮ８５３投薬全てに対して、実施例２に記載されるプロトコルを使用して予防的ステロイド治療を含める（例えば、ステロイド治療は、ＩＭＧＮ８５３投与の３０～６０分前の１０ｍｇのデキサメタゾンのＩＶ（または同様のステロイド等価物）で含まれ、必要とされ、予防的ジフェンヒドラミンＨＣｌ及びアセトアミノフェンがＩＭＧＮ８５３投与の前に推奨される）。周期は、（ｉ）患者の疾患が悪化する、（ｉｉ）患者が許容できない毒性を経験する、（ｉｉｉ）患者が同意を取り下げる、（ｉｖ）患者が、更なる研究治療を妨げ得る合併状態を発症する、または（ｖ）患者が、服薬不履行もしくは管理上の理由により中断するまで、繰り返す。
反応は、ＲＥＣＩＳＴ及びＧｙｎｅｃｏｌｏｇｉｃ Ｃａｎｃｅｒ Ｉｎｔｅｒｇｒｏｕｐ（ＧＣＩＧ）判定基準（適宜）を使用して評定する。
実施例２
注入反応に対するＩＭＧＮ８５３ステロイド系予防法
注入反応の可能性を減少させるために、以下のステロイド系予防法プロトコルのいずれかを使用することができる。
（１）患者は、抗ＦＯＬＲ１免疫抱合体（例えば、ＩＭＧＮ８５３）投与の３０～６０分前に、デキサメタゾン１０ｍｇのＩＶ（または同様のステロイド等価物）を受ける。
（２）患者は、抗ＦＯＬＲ１免疫抱合体（例えば、ＩＭＧＮ８５３）投与の３０～６０分前に、アセトアミノフェン（３２５～６５０ｍｇのＩＶまたはＰＯ）を伴って、または伴わずに、デキサメタゾン１０ｍｇのＩＶ（または同様のステロイド等価物）及びジフェンヒドラミンＨＣｌ（２５～５０ｍｇのＩＶまたはＰＯ）を受ける。この予防法プロトコルは、推奨され、各研究者の判断による。
（３）患者は、抗ＦＯＬＲ１免疫抱合体（例えば、ＩＭＧＮ８５３）の投与の前日に、経口で１日２回、デキサメタゾン８ｍｇ（または同様のステロイド等価物）を受ける。抗ＦＯＬＲ１免疫抱合体（例えば、ＩＭＧＮ８５３）の投与当日、抗ＦＯＬＲ１免疫抱合体（例えば、ＩＭＧＮ８５３）投与の３０～６０分前に、患者は、アセトアミノフェン（３２５～６５０ｍｇのＩＶまたはＰＯ）を伴って、または伴わずに、デキサメタゾン１０ｍｇのＩＶ（または同様のステロイド等価物）、ジフェンヒドラミンＨＣｌ（２５～５０ｍｇのＩＶまたはＰＯ）を受ける。
（４）注入の２４時間前以内に、ステロイド（例えば、デキサメタゾン）を経口投与する。
実施例３
ＩＭＧＮ８５３曝露と眼毒性との関係
実施例１及び２に記載したＩＭＧＮ８５３プロトコルで治療した各患者について、注入終了時から開始し２１日目まで継続して、各周期にわたる種々の時点にて、ＩＭＧＮ８５３の血漿濃度を測定した。薬物動態（ＰＫ）パラメータ分析により、角膜への沈着及び視力の損失を特徴とする、Ｃｍａｘと眼毒性の発生との間の明らかな関連性が特定された。統計的に有意な相関も、最初の２４時間における曲線化面積（ＡＵＣ０～２４）によって測定した場合に、早期曝露レベルで観察された。（図２Ａ～２Ｃを参照されたい。）
３．３～７．０ｍｇ／ｋｇのコホートでは、眼毒性は、図２Ａにおいて点線で示す、Ｃｍａｘ値が１４７．７μｇ／ｍｌ以上の１０人中９人の患者において観察された。Ｃｍａｘ値が１４７．７μｇ／ｍｌを下回る患者は眼毒性を発症しなかった。図２Ｂにおいて点線で示す、ＡＵＣ０～２４が２７８５時間＊μｇ／ｍｌ以上の全（９人中９人）患者が眼毒性を発症し、一方で、それを下回る患者はいずれの眼毒性も有しなかった。効能信号は３．３ｍｇ／ｋｇ以上の用量で観察され、眼毒性の報告とは相関しなかった。活性の信号を有した患者における最低Ｃｍａｘ値は、９１．２５μｇ／ｍｌであった。
２４人の患者を、３．３ｍｇ／ｋｇ、５．０ｍｇ／ｋｇ、または７．０ｍｇ／ｋｇのＩＭＧＮ８５３のどれかで治療した後、閾値を上回るＣｍａｘ値は、フィッシャーの直接確率検定をｐ＝０．００００４で使用して、（可逆性）眼毒性と相関した。２，７４１時間＊μｇ／ｍｌの閾値レベルを上回るＡＵＣ０～２４値も、フィッシャーの直接確率検定をｐ＝０．００００１で使用して、（可逆性）眼毒性と相関した。これらの結果、ならびに公称時間及び濃度値を使用する計算に基づき、約１５０μｇ／ｍｌを超えるＣｍａｘまたは２７８５時間＊μｇ／ｍｌを超えるＡＵＣ０～２４値を有する患者は、上昇した眼毒性罹患率を有する可能性が高く、活性信号を有する患者は、少なくとも約９０μｇ／ｍｇのＣｍａｘレベルを有したと決定した。各用量レベル内で見られた変動性を減少させるため、ならびに各患者の体重での最適な効能及び最小の毒性に対するＣｍａｘレベルを達成するために、投薬を改変する戦略を開発した。
実施例４
ＩＭＧＮ８５３の代替投薬手法
上で実施例３に記載のように、１５０μｇ／ｍｌを超えるＣｍａｘ値または２７８５時間＊μｇ／ｍｌを超えるＡＵＣ０～２４値と眼毒性の発生率との間の相関は、全用量レベルにわたって観察された。加えて、初期ＰＫパラメータ分析により、ＣｍａｘはＩＭＧＮ８５３の用量と比例して増加したが、用量レベル内で、Ｃｍａｘ、ＡＵＣ０～２４、及び分布容積の著しい変動があったことが示された（図３）。
Ｃｍａｘの変動は、ＰＫを１０人の患者において分析した５ｍｇ／ｋｇのコホートにおいて特に顕著であった。周期にわたって明白な患者内のＣｍａｘの変動性はなく、注入時間は、患者間で同様であり、Ｃｍａｘ変動とは関連付けられなかった。共変量分析により、体重とＣｍａｘとの間の相関が示された。（図４）。
分布容積（Ｖｓｓ）は、生物製剤についての血漿容積を示し、体重と共に直線的に増加しない。Ｃｍａｘ値をＶｓｓによって正規化すると、変動は減少した。これらのデータは、総体重を基準とする以外に代替投薬手法を模索することは、コホートにわたってより均一な投薬を生じさせ得ることを示唆する。これを受けて、Ｃｍａｘ値を、３．３（ｎ＝３）、５．０（ｎ＝１０）、及び７ｍｇ／ｋｇ（ｎ＝５）の用量群で治療した全患者について、代替投薬計算を使用して見積もった。計算したＣｍａｘ値を５ｍｇ／ｋｇの用量レベルに正規化し、総体重（ＴＢＷ）投薬から観察されたＣｍａｘ値と比較した。体表面積（ＢＳＡ）も考慮した。しかしながら、ＢＳＡ投薬に基づくＣｍａｘ値はＣｍａｘ値を減少させたが変動性への影響は最小でしかなく、体重とＣｍａｘとの間の正相関は、程度は少ないものの、それでも観察された。３つの追加の代替式を評価した。（１）理想体重（ＩＢＷ）、除脂肪体重（ＬＢＷ）、及び調整体重（ＡＤＪ）。ＩＢＷ、ＬＢＷ、ＡＤＪ、及びＢＳＡの各々についての式を以下に提供する。
理想体重（ＩＢＷ）
ＩＢＷ（男性）＝０．９Ｈ－８８
ＩＢＷ（女性）＝０．９Ｈ－９２
（式中、Ｈ＝ｃｍ単位の身長）
除脂肪体重（ＬＢＷ）
男性＝１．１０×ｋｇ単位の体重－１２８（［ｋｇ単位の体重］２／［１００×メートル単位の身長］２）
女性＝１．０７×ｋｇ単位の体重－１４８（［ｋｇ単位の体重］２／［１００×メートル単位の身長］２）
調整理想体重（ＡＩＢＷまたはＡＤＪ）
ＩＢＷ＋０．４（ｋｇ単位の実体重－ＩＢＷ）
体表面積（ＢＳＡ）－モステラー式
ＢＳＡ（ｍ２）＝（身長（ｃｍ）×体重（ｋｇ）／３６００）１／２
体表面積（ＢＳＡ）－ボイド式
ＢＳＡ（ｍ２）＝（０．０００３２０７×身長（ｃｍ）０．３×体重（グラム）（０．７２８５－（０．０１８８×ＬＯＧ（グラム））］
平均Ｃｍａｘ値は、それぞれ、ＩＢＷ、ＬＢＷ、ＡＩＢＷ（ＡＤＪ）、及びＴＢＷについて、９３．０６、８２．７２、１１０．７７、及び１３７．４６μｇ／ｍｌであった。加えて、３つ全ての尺度は、Ｃｍａｘにおける標準偏差を減少させた（２１．７、２０．５、２２．９対ＴＢＷについての３３．７μｇ／ｍｌ）。（図５を参照されたい。）
上述したように、正相関がＴＢＷ対Ｃｍａｘについて観察された。ＩＢＷ及びＬＢＷ対体重のプロットの相関分析は、体重に対する負相関を示した。ＡＩＢＷ（ＡＤＪ）体重による投薬は、体重依存性が最も低く（図６を参照）、ＢＳＡと同様であったが、ＰＫ変動制はより低かった。
ＩＢＷ、ＬＢＷ、またはＡＩＢＷ（ＡＤＪ）による投薬は、ＴＢＷ投薬と比較してより低い体重依存性をもたらす。現在のデータに基づくと、ＡＩＢＷ（ＡＤＪ）体重による投薬は、Ｃｍａｘの最小の変動をもたらす。
ＡＵＣ０～２４値を、総体重に基づいて、３．３、５、または７ｍｇ／ｋｇのＩＭＧＮ８５３を受けた２４人の患者において観察した（図７「実ＴＢＷ」を参照されたい）。加えて、ＡＵＣ０～２４値を、調整理想体重に基づいて５ｍｇ／ｋｇのＩＭＧＮ８５３を受けた７人の患者においても観察した（図７「５ 実ＡＤＪ」を参照されたい）。２４人の患者において得られたこれらの実値を、患者ら全員を総体重に基づいて５ｍｇ／ｋｇで治療した場合（図７「ＴＢＷ ５ｍｇ／ｋｇ」）、及び患者ら全員を調整理想体重に基づいて、５、５．４、または６ｍｇ／ｋｇで治療した場合（図７「ＡＤＪ ５ｍｇ／ｋｇ」、「ＡＤＪ ５．４ｍｇ／ｋｇ」、及び「ＡＤＪ ６ｍｇ／ｋｇ」）にこれらの同じ患者らで得られたはずの予測値と比較した。図７における表中に示すように、ＡＩＢＷ（ＡＤＪ）に基づいて５ｍｇ／ｋｇのＩＭＧＮ８５３を投与することにより、眼毒性と関連付けられるＡＵＣ０～２４２７４１時間＊μｇ／ｍｌの閾値レベルを超過することが予測される患者の数が最小となる。加えて、ＡＩＢＷ（ＡＤＪ）に基づいて５ｍｇ／ｋｇのＩＭＧＮ８５３を受けた７人の患者のうち１４％のみが、２７４１時間＊μｇ／ｍｌを上回るＡＵＣ０～２４レベルに達し、一方で、ＴＢＷに基づいて、３．３、５、または７ｍｇ／ｋｇのＩＭＧＮ８５３を受けた患者の３８％が、このレベルを超過した。ＡＵＣ０～２４の当初の分析を、公称時間及び濃度値を使用して計算し、２７８５時間＊μｇ／ｍｌの値をもたらした。実時間を使用して再計算すると、結果は、ＡＵＣ０～２４値のわずかな改変、及び２７４１時間＊μｇ／ｍｌの閾値の決定であった。
次に患者を、調整理想体重に基づく５ｍｇ／ｋｇ、調整理想体重に基づく６ｍｇ／ｋｇ、総体重に基づく５ｍｇ／ｋｇ、または総体重に基づく７ｍｇ／ｋｇのいずれかで治療した。これらの患者において観察されたＡＵＣ０～２４値を図８（「実」）に示し、これらの値を、これらの患者全員を調整理想体重に基づいて５ｍｇ／ｋｇ、調整理想体重に基づいて６ｍｇ／ｋｇ、総体重に基づいて５ｍｇ／ｋｇ、または総体重に基づいて７ｍｇ／ｋｇで治療した場合に得られたはずの予測値（「予測」）と比較する。調整理想体重に基づく投薬により、以下の表２に示すように、早期曝露レベルにおける変動性が減少し、眼性有害事象が減少した。具体的には、調整理想体重に基づいて５ｍｇ／ｋｇを受けている患者１人のみがグレード１の視覚障害を経験し、調整理想体重に基づいて６ｍｇ／ｋｇを受けている３人の患者がグレード１～２の眼毒性を経験した。対照的に、総体重に基づく５ｍｇ／ｋｇ以上の用量は、眼性有害事象を有し、グレード３の眼性有害事象が発生した患者がより多かったことと関連付けられた。
実施例５
ＩＭＧＮ８５３の代替スケジュール
Ｑ３Ｗ投薬（漸増用量）後のＩＭＧＮ８５３の密及び疎（ピーク及び全体）濃度時間プロファイルに基づく集団ＰＫモデルを開発した。上述したＩＭＧＮ８５３のＰＫは、研究した用量範囲にわたって線形であるように見える。
このモデルを使用して、以下の候補レジメンについて、ＩＭＧＮ８５３への定常状態曝露をシミュレーションした。
１～２．５ｍｇ／ｋｇのＱＷ（０．１５ｍｇ／ｋｇの増分で１０個の用量レベル）
２～５ｍｇ／ｋｇのＱ２Ｗ（０．３ｍｇ／ｋｇの増分で１０個の用量レベル）
１～２．５ｍｇ／ｋｇのＱＷ×４後、Ｑ２Ｗ×４（０．１５ｍｇ／ｋｇの増分で１０個の用量レベル）
４Ｗ中１～２．５ｍｇ／ｋｇのＱＷ×３（０．１５ｍｇ／ｋｇの増分で１０個の用量レベル）
ＱＷ×４後、Ｑ２Ｗ×４の投薬レジメンは、経時的に最低の蓄積（すなわち、蓄積指数１）をもたらし、一方で、ＱＷ投薬レジメンは、最高の蓄積（すなわち、蓄積指数１．９７）をもたらした。４Ｗ中ＱＷ×３は、眼毒性で観察されたレベルを下回るレベルにＣｍａｘを制限しながら、全曝露を最大約３倍まで増加させた（表３）。
Figure 0007386208000010
また、集団ＰＫモデルを使用して、モンテカルロの再サンプリングによって５００人の患者の仮定集団をシミュレーションした。１５０μｇ／ｍｌ未満のＣｍａｘである対象のパーセンテージにより投薬レジメンを決定してＩＭＧＮ８５３の安全性プロファイルを最適化するために、記述統計を導いた。４Ｗ中のＱＷ×３については、１．５、２．０、及び２．５ｍｇ／ｋｇの用量レベルは、それぞれ、Ｃｍａｘが１５０μｇ／ｍｌである集団の９９％、９５％、及び９０％をもたらした。
実施例６
多回用量ＩＭＧＮ８５３のインビボでの抗腫瘍活性及び予測薬物動態
雌のＣＤ－１マウスにおいて１０ｍｇ／ｋｇの用量で静脈内投与した無傷のＩＭＧＮ８５３抱合体の血漿濃度を、注射後の種々の時点でＥＬＩＳＡによって決定した。非コンパーメント薬物動態分析プログラム（２０１）、ＷｉｎＮｏｎｌｉｎ、プロフェッショナルバージョン６．１（Ｐｈａｒｓｉｇｈｔ，Ｍｏｕｎｔａｉｎ Ｖｉｅｗ，ＣＡ）の標準アルゴリズムを使用して、薬物動態（ＰＫ）分析を実施した。最大濃度（Ｃｍａｘ）、濃度時間曲線下総面積（ＡＵＣ０～∞）、最終消失相における半減期（ｔ１／２）、総血中クリアランス（ＣＬ）、及び定常状態での分布容積（Ｖｓｓ）を見積もった。投与後１～２８日の濃度データを使用して、抱合体のｔ１／２を決定するための一次速度定数の値を評価した。投与後１～２８日の濃度データを使用して、抗体のｔ１／２を決定するための一次速度定数の値を評価した。１０ｍｇ／ｋｇの用量で生成された測定値に基づいて、ＰＫシミュレーションを、単回及び多回用量スケジュールの両方で、種々の用量レベルを使用して、ＷｉｎＮｏｎｌｉｎによって実施した。得られたパラメータを、雌のＳＣＩＤマウスにおけるＮＣＩ－Ｈ２１１０（非小細胞肺癌、ＮＳＣＬＣ）異種移植片において、種々の用量レベル及びスケジュールで、ＩＭＧＮ８５３の抗腫瘍活性と比較して評価した。
ＩＭＧＮ８５３を単回注射として投与すると、用量依存性抗腫瘍活性がＮＣＩ－Ｈ２１１０モデルにおいて観察された。全用量レベル（２．８、５．６、及び８．５ｍｇ／ｋｇ）は、１０％未満のＴ／Ｃ値で高度に活性であったが、増加したＩＭＧＮ８５３用量で完全腫瘍退縮（ＣＲ）の数が増加した。予測血漿ＰＫパラメータも、Ｃｍａｘ（最大血漿濃度）、Ｃａｖｇ（平均血漿濃度）、及び曝露（ＡＵＣ０～５４０時間）の用量依存性の増加を示した。故に、ＩＭＧＮ８５３の単回用量の活性は、図９に示すように、用量依存性であり、血漿ＰＫパラメータに基づいて予測可能であることが示された。
単回用量の活性とは対照的に、ＩＭＧＮ８５３の多回用量スケジュールは、活性がＣｍａｘに依存しないことを示す（図１０）。毎日または３日毎のいずれかのスケジュールで２．８ｍｇ／ｋｇ×３の用量（全用量８．４ｍｇ／ｋｇ）で投与したＩＭＧＮ８５３は、８．５ｍｇ／ｋｇでの単回用量のＩＭＧＮ８５３と同様の活性を有した。興味深いことに、抱合体の全曝露（ＡＵＣ）及び平均血漿濃度（Ｃａｖｇ）は処置群にわたって同等であったが、Ｃｍａｘは８．５ｍｇ／ｋｇの単回用量群において最高であった。多回用量スケジュールで観察された活性は、単回の高用量群においては腫瘍のない動物がいなかったのに対して、研究の最後に腫瘍のない動物が残っていたことから、この投薬方法がより優れた活性を有することを示唆する。
追加のＩＭＧＮ８５３用量レベル及びスケジュールをＮＣＩ－Ｈ２１１０異種移植片に対する活性について評価し、その結果は、単回用量のＩＭＧＮ８５３と比べて、多回用量投薬が等しく活性であるか、またはそれよりも良好な活性を有することを一貫して示した。５．６ｍｇ／ｋｇのＩＭＧＮ８５３の単回用量として投与したＩＭＧＮ８５３の予測平均血漿濃度を、３日間１日１回の１．４ｍｇ／ｋｇのものと比較した。より低い全用量（４．２ｍｇ／ｋｇ）を有するにもかかわらず、Ｃｍａｘ及び曝露（ＡＵＣ０～５４０）１．４ｍｇ／ｋｇ ｑｄ×３は、インビボでの同等の抗腫瘍活性を有した（図１１）。これらの結果は、一定の最小血漿濃度を維持することが活性に不可欠であることを示唆する。
ＩＭＧＮ８５３の単回高用量と整合させた全用量によるＩＭＧＮ８５３の週間スケジュールも、インビボでの同等の活性を有することが見出された（図１２）。再び、わずかに高いＣａｖｇ及びＡＵＣをもたらすが同等の全体的活性を伴う単回投与のＩＭＧＮ８５３（８．５ｍｇ／ｋｇ）では、最低閾値を上回って平均血漿濃度を維持することが活性に必要とされた。単回用量対多回用量スケジュールでの予測薬物動態パラメータにおける重要な差異は、Ｃｍａｘの飛躍的な減少である。週間投薬のＣｍａｘは、単回用量のＩＭＧＮ８５３のＣｍａｘよりもほぼ６０％低いことが予測される。より高いＣｍａｘに達することに明白な活性面での利益がないため、高い血漿濃度を回避することは毒性を減少させるのに有益であり得る。
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発明の概要及び要約ではなく、発明を実施するための形態の節が、特許請求の範囲を解釈するために使用されることを意図されていることが理解される。発明の概要及び要約の節は、発明者によって企図される本発明の例示的実施形態を全てではなく１つ以上示すものであり、故に、いかようにも本発明及び添付の特許請求の範囲を限定するとは意図されない。
本発明は、特定機能及びその関係の実装を例示する機能的な構成要素を活用して上に記載されてきた。これらの機能的構成要素の境界は、説明の都合上、恣意的に本明細書で定義された。特定機能及びその関係が適切に実施される限り、代替的な境界が定義され得る。
特定の実施形態の前述の説明は、本発明の一般的性質を十分に明らかにするため、当業者の範囲内の知識を適用することによって、必要以上の実験を伴わずに、様々な適用のためにかかる特定の実施形態を、本発明の一般概念を逸脱することなく、容易に修正及び／または適合することができるであろう。したがって、かかる適合及び修正は、本明細書に提示される教示及び指導に基づき、開示される実施形態の均等物の意義及び範囲の中に含まれることが意図される。本明細書における表現または用語は、限定ではなく説明を目的とするものであり、したがって、本明細書の用語または表現は、当業者によって、教示及び指導を考慮して解釈されることを理解されたい。
本発明の幅及び範囲は、上述の例示的な実施形態のいかなるものによっても制限されるべきではなく、以下の特許請求の範囲及びそれらの均等物によってのみ定義されるものとする。

Claims (34)

  1. ＦＯＬＲ１ポリペプチドに結合する免疫抱合体を含む、ヒト患者におけるＦＯＬＲ１発現子宮内膜癌または子宮癌の治療のための組成物であって、前記免疫抱合体が、配列番号６の可変軽鎖（ＶＬ）相補性決定領域（ＣＤＲ）－１、配列番号７のＶＬ ＣＤＲ－２、配列番号８のＶＬ ＣＤＲ－３、配列番号９の可変重鎖（ＶＨ） ＣＤＲ－１、配列番号１１のＶＨ ＣＤＲ－２、および配列番号１２のＶＨ ＣＤＲ－３を含む抗体またはその抗原結合断片と、マイタンシノイドとを含み、前記組成物が、前記患者の調整理想体重（ＡＩＢＷ）１キログラム（ｋｇ）あたり５ミリグラム（ｍｇ）の用量での投与のために製剤化される、組成物。
  2. 前記抗体またはその抗原結合断片が、配列番号１０のＶＨ ＣＤＲ－２を含む、請求項１に記載の組成物。
  3. 前記抗体またはその抗原結合断片が、配列番号３を含む可変重鎖ドメインと配列番号４または配列番号５を含む可変軽鎖ドメインとを含む、請求項１に記載の組成物。
  4. 前記抗体またはその抗原結合断片が、配列番号３を含む可変重鎖ドメインと配列番号５を含む可変軽鎖ドメインとを含む、請求項３に記載の組成物。
  5. 前記抗体が、（ｉ）Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｔｙｐｅ Ｃｕｌｔｕｒｅ Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ（ＡＴＣＣ）にＰＴＡ－１０７７２として寄託されているプラスミドによってコードされる重鎖のアミノ酸配列と同一のアミノ酸配列を含む重鎖、および（ｉｉ）ＡＴＣＣにＰＴＡ－１０７７４として寄託されているプラスミドによってコードされる軽鎖のアミノ酸配列と同一のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む、請求項１に記載の組成物。
  6. ＦＯＬＲ１ポリペプチドに結合する免疫抱合体を含む、ヒト患者におけるＦＯＬＲ１発現癌の治療のための組成物であって、前記免疫抱合体が、配列番号６の可変軽鎖（ＶＬ）相補性決定領域（ＣＤＲ）－１、配列番号７のＶＬ ＣＤＲ－２、配列番号８のＶＬ ＣＤＲ－３、配列番号９の可変重鎖（ＶＨ） ＣＤＲ－１、配列番号１０のＶＨ ＣＤＲ－２、および配列番号１２のＶＨ ＣＤＲ－３を含む抗体またはその抗原結合断片と、マイタンシノイドとを含み、前記組成物が、前記患者の調整理想体重（ＡＩＢＷ）１キログラム（ｋｇ）あたり５ミリグラム（ｍｇ）の用量での投与のために製剤化される、組成物。
  7. 前記免疫抱合体が、１～１０個のマイタンシノイド分子を含む、請求項１～６のいずれか一項に記載の組成物。
  8. 前記免疫抱合体が、２～５個のマイタンシノイド分子を含む、請求項１～６のいずれか一項に記載の組成物。
  9. 前記免疫抱合体が、３～４個のマイタンシノイド分子を含む、請求項１～６のいずれか一項に記載の組成物。
  10. 前記マイタンシノイドがＤＭ４である、請求項１～９のいずれか一項に記載の組成物。
  11. スルホ－ＳＰＤＢが前記マイタンシノイドと前記抗体またはその抗原結合断片とを連結する、請求項１～１０のいずれか一項に記載の組成物。
  12. 前記患者から採取した試料が、免疫組織化学（ＩＨＣ）によって測定した場合にＦＯＬＲ１発現を呈する、請求項１～１１のいずれか一項に記載の組成物。
  13. 前記試料が、少なくとも２不均一の染色強度を有する、請求項１２に記載の組成物。
  14. 前記試料が、少なくとも２均一の染色強度を有する、請求項１２に記載の組成物。
  15. 前記試料が、少なくとも３不均一の染色強度を有する、請求項１２に記載の組成物。
  16. 前記試料が、少なくとも３均一の染色強度を有する、請求項１２に記載の組成物。
  17. 前記組成物が、３週間に１回の投与のために製剤化されている、請求項１～１６のいずれか一項に記載の組成物。
  18. 前記組成物が、１週間に１回の投与のために製剤化されている、請求項１～１６のいずれか一項に記載の組成物。
  19. ＦＯＬＲ１ポリペプチドに結合する免疫抱合体を含む、ヒト患者におけるＦＯＬＲ１発現癌の治療のための組成物であって、前記免疫抱合体が、ＤＭ４マイタンシノイドと、（ｉ）配列番号３を含む可変重鎖ドメインおよび（ｉｉ）配列番号５を含む可変軽鎖ドメインを含む抗体とを含み、前記ＤＭ４マイタンシノイドが、スルホ－ＳＰＤＢによって前記抗体に連結しており、前記組成物が、平均して、抗体１個あたり約１～約１０個のＤＭ４マイタンシノイドを含み、前記組成物が、前記患者の調整理想体重（ＡＩＢＷ）１キログラム（ｋｇ）あたり５ミリグラム（ｍｇ）の用量での３週間に１回の投与のために製剤化されている、組成物。
  20. 前記抗体が、（ｉ）Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｔｙｐｅ Ｃｕｌｔｕｒｅ Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ（ＡＴＣＣ）にＰＴＡ－１０７７２として寄託されているプラスミドによってコードされる重鎖のアミノ酸配列と同一のアミノ酸配列を含む重鎖、および（ｉｉ）ＡＴＣＣにＰＴＡ－１０７７４として寄託されているプラスミドによってコードされる軽鎖のアミノ酸配列と同一のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む、請求項１９に記載の組成物。
  21. 前記組成物がＩＶ投与のために製剤化される、請求項１～２０のいずれか一項に記載の組成物。
  22. 前記癌が子宮内膜癌である、請求項１～２１のいずれか一項に記載の組成物。
  23. 前記癌が子宮癌である、請求項１～２１のいずれか一項に記載の組成物。
  24. 前記癌が卵巣癌である、請求項６～２１のいずれか一項に記載の組成物。
  25. 前記卵巣癌が上皮性卵巣癌である、請求項２４に記載の組成物。
  26. 前記卵巣癌が、白金製剤抵抗性、再発性、または不応性である、請求項２５に記載の組成物。
  27. 前記投与がＣＡ１２５の減少をもたらす、請求項２４～２６のいずれか一項に記載の組成物。
  28. 前記癌が腹膜の癌である、請求項６～２１のいずれか一項に記載の組成物。
  29. 前記組成物が、ステロイドと組み合わせて前記患者に投与されることを特徴とする、請求項１～２８のいずれか一項に記載の組成物。
  30. 前記ステロイドがデキサメタゾンである、請求項２９に記載の組成物。
  31. 前記投与が毒性の減少をもたらす、請求項１～３０のいずれか一項に記載の組成物。
  32. 前記毒性が眼毒性である、請求項３１に記載の組成物。
  33. 平均して、抗体１個あたり約２～約５個のＤＭ４マイタンシノイドを含む、請求項１９～３２のいずれか一項に記載の組成物。
  34. 平均して、抗体１個あたり約３～約４個のＤＭ４マイタンシノイドを含む、請求項１９～３２のいずれか一項に記載の組成物。
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