UA119541C2 - Застосування імунокон'югата, який зв'язується з folr1 - Google Patents

Застосування імунокон'югата, який зв'язується з folr1 Download PDF

Info

Publication number
UA119541C2
UA119541C2 UAA201604168A UAA201604168A UA119541C2 UA 119541 C2 UA119541 C2 UA 119541C2 UA A201604168 A UAA201604168 A UA A201604168A UA A201604168 A UAA201604168 A UA A201604168A UA 119541 C2 UA119541 C2 UA 119541C2
Authority
UA
Ukraine
Prior art keywords
cancer
antibody
immunoconjugate
administered
amino acid
Prior art date
Application number
UAA201604168A
Other languages
English (en)
Inventor
Роберт Дж. Лутц
Жозе Понте
Жозэ Понтэ
Original Assignee
Іммуноджен, Інк.
Иммуноджен, Инк.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=52813740&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=UA119541(C2) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Іммуноджен, Інк., Иммуноджен, Инк. filed Critical Іммуноджен, Інк.
Publication of UA119541C2 publication Critical patent/UA119541C2/uk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
    • C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
    • C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A61K31/57—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane or progesterone
    • A61K31/573—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane or progesterone substituted in position 21, e.g. cortisone, dexamethasone, prednisone or aldosterone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/68—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment
    • A61K47/6801—Drug-antibody or immunoglobulin conjugates defined by the pharmacologically or therapeutically active agent
    • A61K47/6803—Drugs conjugated to an antibody or immunoglobulin, e.g. cisplatin-antibody conjugates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/68—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment
    • A61K47/6801—Drug-antibody or immunoglobulin conjugates defined by the pharmacologically or therapeutically active agent
    • A61K47/6803—Drugs conjugated to an antibody or immunoglobulin, e.g. cisplatin-antibody conjugates
    • A61K47/68033—Drugs conjugated to an antibody or immunoglobulin, e.g. cisplatin-antibody conjugates the drug being a maytansine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/68—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment
    • A61K47/6835—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment the modifying agent being an antibody or an immunoglobulin bearing at least one antigen-binding site
    • A61K47/6849—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment the modifying agent being an antibody or an immunoglobulin bearing at least one antigen-binding site the antibody targeting a receptor, a cell surface antigen or a cell surface determinant
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/68—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment
    • A61K47/6835—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment the modifying agent being an antibody or an immunoglobulin bearing at least one antigen-binding site
    • A61K47/6851—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment the modifying agent being an antibody or an immunoglobulin bearing at least one antigen-binding site the antibody targeting a determinant of a tumour cell
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
    • C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
    • C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
    • C07K16/30—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants from tumour cells
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K2039/505—Medicinal preparations containing antigens or antibodies comprising antibodies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K2039/545—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characterised by the dose, timing or administration schedule
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/20—Immunoglobulins specific features characterized by taxonomic origin
    • C07K2317/24—Immunoglobulins specific features characterized by taxonomic origin containing regions, domains or residues from different species, e.g. chimeric, humanized or veneered
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/50—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments
    • C07K2317/56—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments variable (Fv) region, i.e. VH and/or VL
    • C07K2317/565—Complementarity determining region [CDR]
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/70—Immunoglobulins specific features characterized by effect upon binding to a cell or to an antigen
    • C07K2317/73—Inducing cell death, e.g. apoptosis, necrosis or inhibition of cell proliferation
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/70—Immunoglobulins specific features characterized by effect upon binding to a cell or to an antigen
    • C07K2317/76—Antagonist effect on antigen, e.g. neutralization or inhibition of binding

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Cell Biology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Toxicology (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Botany (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Investigating Or Analysing Biological Materials (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Abstract

Винахід стосується способу лікування пацієнта-людини, який має FOLRl- експресуючий рак, що включає введення пацієнту композиції, що містить імунокон'югат, який зв'язуються з поліпептидом FОLR1, причому імунокон'югат містять в середньому 3-4 DM4-майтанзиноїди на антитіло, у якому DМ4-майтанзиноїди з'єднані з антитілом за допомогою сульфо-SPDB, причому імунокон'югат вводять в дозі 6 міліграмів (мг) на кілограм (кг) скоригованої ідеальної маси тіла (AIBW) пацієнта один раз на три тижні. Винахід також стосується застосування імунокон'югата, у виготовленні лікарського засобу для лікування FOLRl-експресуючого раку.

Description

маси тіла (АІВМУ) пацієнта один раз на три тижні.
Винахід також стосується застосування імунокон'югата, у виготовленні лікарського засобу для лікування БОЇ КіІ-експресуючого раку.
ГАЛУЗЬ ТЕХНІКИ
ІО00О1| Галузь техніки, загалом, відноситься до способів введення імунокон'югатів анти-
ЕОЇ КІ для лікування захворювань, таких як рак. У способах пропонуються схеми введення, які мінімізують небажані побічні ефекти.
РІВЕНЬ ТЕХНІКИ
І0002) Рак є однією з провідних причин смертності в розвиненому світі, причому тільки в
Сполучених Штатах рак діагностують у більш ніж одного мільйона людей, з 500000 смертельних випадків щорічно. У відповідності до загальних оцінок, більш ніж у 1 із З чоловік виникне деяка форма раку впродовж їх життя. Існує більше 200 різних видів раку, чотири з яких - молочної залози, легені, ободової та прямої кишки і передміхурової залози - складають більше половини всіх нових випадків (етптаїЇ еї аї., 2003, Сапсег 4). Сііп. 53:5-26).
І0003)| Рецептор фолієвої кислоти 1 (БОЇ КІ), також відомий як рецептор фолієвої кислоти- альфа або білок, що зв'язується з фолієвою кислотою, - це М-глікозильований білок, що експресується на плазматичній мембрані клітин. РОЇМК1 володіє високою афінністю по відношенню до фолієвої кислоти та деяких відновлених похідних фолієвої кислоти. БОЇ К1 опосередкує доставку фізіологічного фолату, 5-метилтетрагідрофолату, у внутрішній простір клітин. (0004) РОЇ К1 надмірно експресується при переважній більшості видів раку яєчника, а також при багатьох видах раку матки, ендометрію, підшлункової залози, нирки, легені та молочної залози, тоді як експресія РОЇ КІ на нормальних тканинах обмежена верхівковою мембраною епітеліальних клітин у проксимальних ниркових трубочках, альвеолярних пневмоцитах легені, сечовому міхурі, яєчках, хоріоїдному сплетінні і щитовидній залозі (УУуейтап 50, єї аї., Сапсег
Вез 52: 3396-3401 (1992); Апіюопу АС, Аппи Нем Миїк 16: 501-521 (1996); Каїїї КЕ, єї аІ. Супесої!
Опсої 108: 619-626 (2008)). Такий характер експресії РОЇ К1 робить його бажаною мішенню для
ЕОЇ В1-спрямованої терапії раку.
ЇО005| Оскільки рак яєчника звичайно є безсимптомним до пізньої стадії, його часто діагностують на пізній стадії з поганим прогнозом у разі лікування доступними на сьогоднішній день методиками, звичайно хіміотерапевтичними лікарськими засобами після хірургічного видалення (моп Сгиепідеп М єї аї!., Сапсег 112: 2221-2227 (2008); Аупап А евї а!., Ат ) ОБзіеї
Зо Супесої! 196: 81 е81-86 (2007); Нагту УМ еї а!., ОБ5ієї Супесої Зигм 64: 548-560 (2009)). Таким чином, існує очевидна незадоволена медична потреба в ефективнішій терапії раку яєчника. (0006) Антитіла все ширше визнають багатообіцяючим засобом лікування таких видів раку.
Крім того, імунокон'югати, що містять антитіло, кон'юговане з іншою сполукою, наприклад, цитотоксином, також вивчають як потенційну терапію. Зокрема, імунокон'югати, що містять майтанзиноїди, які являють собою протигрибкові та протипухлинні агенти рослинного походження, продемонстрували певну сприятливу активність. Про виділення трьох петльових макролідів з етанольних екстрактів Мауїепив5 омаїи5 і Мауїепи5 риспапапії вперше повідомляли
З. М. Кирспап евї аї., та вони є об'єктом винаходу у відповідності до патенту США Мо 3896111, разом з демонстрацією їх антилейкемічних ефектів на мишачих моделях в інтервалі дози мкг/кг.
Однак, майтанзиноїди володіють неприйнятною токсичністю, спричиняючи як центральну, так і периферичні невропатії та побічні ефекти: особливо нудоту, блювання, діарею, підвищення показників печінкових проб та, рідше, слабкість і летаргію. Така загальна токсичність знижується до деякої міри при кон'югації майтанзиноїдів з антитілами, оскільки кон'югат антитіла володіє токсичністю, на декілька порядків нижчою відносно антиген-негативних клітин, в порівнянні з антиген-позитивними клітинами. Однак, імунокон'югати, що містять майтанзиноїди, все ще асоціюються з неприйнятними рівнями небажаних побічних ефектів. Наприклад, у тварин, яким ін'єкційно вводили високі дози імунокон'югатів анти-РОї К1, що містять майтанзиноїд, виявляли токсичність для очей. Причина такої токсичності, наприклад, чи зв'язана вона із Стах або АОС, невідома. В результаті, як і раніше існує необхідність в ідентифікації конкретних схем введення імунокон'югатів анти-РОЇ К1, терапевтично ефективних для людини, але таких, що дозволяють уникнути побічних ефектів.
КОРОТКИЙ ОПИС СУТІ ВИНАХОДУ
І0007| В цьому документі запропоновані способи введення імунокон'югату анти-РОЇ К1 у терапевтично ефективній схемі введення, яка мінімізує небажані побічні ефекти. Як описано більш детально нижче, введення тієї ж самої дози імунокон'югату анти-РОЇ К1 різним пацієнтам приводить до значної варіації фармакокінетики імунокон'югату (наприклад, Стах та АОС). Автори цього винаходу виявили, а експерименти, представлені в цьому документі, демонструють, що офтальмологічна токсичність корелює з високим Стах та високою початковою величиною АС.
Однак висока Стах і початкова величина АОС не потрібна для досягнення ефективності. бо Відповідно, в цьому документі описані способи лікування пацієнта з раком, що включають введення пацієнту ефективної дози імунокон'югату, який зв'язується з РОЇ КІ, при цьому імунокон'югат вводять в дозі від близько 3,0 мг/кг до близько 7,0 мг/кг, при цьому кг маси тіла проводять до ідеальної маси тіла (ІВМ), сухої маси тіла (І ВУМ), або скоригованої ідеальної маси тіла (АСУ або АІВУМ). Абревіатури "АБУ" ії "АІВМУУ" можуть бути використані як взаємозамінні для позначення скоригованої ідеальної маси тіла. У деяких варіантах реалізації винаходу кілограми приводять до АІЇВУМ (АБУ)). Також в цьому документі описані способи лікування пацієнта з раком, що включають введення пацієнту ефективної дози імунокон'югату, який зв'язується з БОЇ К1, при цьому імунокон'югат вводять один раз на тиждень протягом трьох тижнів відповідно до чотиритижневого режиму (наприклад, в 1, 8, і 15 дні чотиритижневого режиму). Також в цьому документі описані способи лікування пацієнта з раком, що включають введення пацієнту ефективної дози імунокон'югату, який зв'язується з БОЇ КІ, при цьому імунокон'югат вводять у дозі від близько 1,0 мг/кг до близько 7,0 мг/кг, при цьому кг маси тіла приводять до І ВМ, І ВМУ, або АІВУМ (АБУ), та при цьому імунокон'югат вводять один раз на тиждень протягом трьох тижнів відповідно до чотиритижневого режиму (наприклад, в 1, 8, ії 15 дні чотиритижневого режиму). Способи, які описані в цьому документі, можуть привести до зниження токсичності, наприклад, офтальмологічної токсичності.
ІЇ000О8| Крім того, описані в цьому документі способи лікування пацієнта з раком, що включають введення пацієнту ефективної дози імунокон'югату, який зв'язується з ЕОЇ КІ, які відрізняються тим, що Стах та початкова величина АС, які приводять до інтоксикації, не перевищені. Наприклад, у деяких варіантах реалізації винаходу введення забезпечує С'евтах близько 90-160 мкг/мл та у деяких варіантах реалізації винаходу введення забезпечує Стах близько 110-160 мкг/мл. У деяких варіантах реалізації винаходу введення забезпечує АОСо-га не більше ніж 2785 год-мкг/мл. У деяких варіантах реалізації винаходу введення забезпечує АОсСо- 24 не більше ніж 2741 год-мкг/мл. У деяких варіантах реалізації винаходу введення забезпечує
АШСо-га не більше ніж 2700 год-мкг/мл. У деяких варіантах реалізації винаходу введення забезпечує Стах не більше ніж 160 мкг/мл. У деяких варіантах реалізації винаходу введення забезпечує Стах не більше ніж 150 мкг/мл. 0009) У деяких варіантах реалізації винаходу введення забезпечує АОСо-га близько 1000- 3500 год-:мкг/мл. У деяких варіантах реалізації винаходу введення забезпечує АОСо-га близько
Зо 1000-3000 год-мкг/мл. У деяких варіантах реалізації винаходу введення забезпечує АШсСо-2а близько 1000-2785 год-мкг/мл. У деяких варіантах реалізації винаходу введення забезпечує
АШСо-га близько 1000-2741 год-мкг/мл. У деяких варіантах реалізації винаходу введення забезпечує АШСо-гі близько 1000-2700 год.мкг /мл. У деяких варіантах реалізації винаходу введення забезпечує АОСогі близько 1000-2500 год-мкг /мл. У деяких варіантах реалізації винаходу введення забезпечує АОсСо-2а4 не більше ніж 1500-3500 год.мкг/мл. У деяких варіантах реалізації винаходу введення забезпечує АОСо-га« не більше ніж 1500-3000 год.мкг/мл. У деяких варіантах реалізації винаходу введення забезпечує АОСо-24« не більше ніж 1500-2785 год-мкг/мл.
У деяких варіантах реалізації винаходу введення забезпечує АОСо-га не більше ніж 1500-2741 год-мкг/мл. У деяких варіантах реалізації винаходу введення забезпечує АОСо-г« не більше ніж 1500-2700 год-мкг/мл. У деяких варіантах реалізації винаходу введення забезпечує АШсСо-2а близько 1500-2500 год-мкг/мл. 0010) У деяких варіантах реалізації винаходу введення забезпечує Стах 110-160 мкг/мл. У деяких варіантах реалізації винаходу введення забезпечує Стах 110-150 мкг/мл. У деяких варіантах реалізації винаходу введення забезпечує Стах 110-140 мкг/мл. У деяких варіантах реалізації винаходу введення забезпечує Стах 120-160 мкг/мл. У деяких варіантах реалізації винаходу введення забезпечує Стах близько 120-150 мкг/мл. У деяких варіантах реалізації винаходу введення забезпечує Стах близько 120-140 мкг/мл. У деяких варіантах реалізації винаходу введення забезпечує Стах 90-160 мкг/мл. У деяких варіантах реалізації винаходу введення забезпечує Стах близько 90-150 мкг/мл. У деяких варіантах реалізації винаходу введення забезпечує Стах близько 90-140 мкг/мл. У деяких варіантах реалізації винаходу введення забезпечує Стах 100-160 мкг/мл. У деяких варіантах реалізації винаходу введення забезпечує Стах близько 100-150 мкг/мл. У деяких варіантах реалізації винаходу введення забезпечує Стах близько 100-140 мкг/мл. 0011) Імунокон'югат анти-РОЇ КІ може містити заряджений лінкер. У деяких варіантах реалізації винаходу імунокон'югат анти-РОЇ К1 містить антитіло пПиМом19, лінкер сульфо-5РОВ та майтанзиноїд ОМА.
І0012| У деяких варіантах реалізації винаходу імунокон'югат містить антитіло або його фрагмент зв'язування з антигеном, який конкурентно інгібує зв'язування з РОЇ К1 антитіла з послідовностями ЗЕО ІЮО Мо: З та БЕО ІЮ Ме: 5. У деяких варіантах реалізації винаходу антитіло або його фрагмент містить СОМ пиМом19 (тобто, ЗЕО ІЮО МО: 6-10 ї 12 або 5ЕО ІЮ МО: 6-9, 11 ї 12. У деяких варіантах реалізації винаходу антитіло або його фрагмент зв'язування з антигеном містять варіабельну ділянку послідовності ПИМОМ19 (тобто, ЗЕО ІЮО Мо: З і 5).У деяких варіантах реалізації винаходу антитіла або фрагменти не містять шість СОК мишачого Мом19 (тобто, ЗЕО
ІО МО: 6-9, 16 і 12). У деяких варіантах реалізації винаходу антитіло являє собою пиМом19. У деяких варіантах реалізації винаходу імунокон'югат містить майтанзиноїд. У деяких варіантах реалізації винаходу майтанзиноїд являє собою ЮМ4. У деяких варіантах реалізації винаходу імунокон'югат містить лінкер, що являє собою сульфо-5ЗРОВ. У деяких варіантах реалізації винаходу імунокон'югат являє собою ІМОМ853 (пиМом19-сульфо-5РОВ-ЮОМА). 0013) У деяких варіантах реалізації винаходу зв'язуючий агент анти-РОЇ К1 (наприклад, пиМом19-сульфо-5РОВ-ЮМ4) вводять у дозі від близько 1 до близько 7,0 мг/кг, при цьому кілограми маси тіла приводять до І ВУ, ГВУМ, В5А, або АІВУМ (АБУ). У деяких варіантах реалізації винаходу зв'язуючий агент анти-РОЇ КІ (наприклад, пиМом19-сульфо-5РОВ-ЮОМА) вводять у дозі близько 1,0 мг/кг, при цьому кілограми маси тіла приводять до ІВМУ, І ВМУ, ВБА, або АІВМУ (АБУ). У деяких варіантах реалізації винаходу зв'язуючий агент анти-ЕОЇ В1 (наприклад, пПиМом19-сульфо-5РОВ-ЮОМА) вводять у дозі близько 1,1 мг/кг, при цьому кілограми маси тіла приводять до ІВУМ, І ВМУУ, ВЗА, або АІВМУ (АБУ). У деяких варіантах реалізації винаходу зв'язуючий агент анти-РОЇ К1 (наприклад, пиМом19-сульфо-5РОВ-ОМУ) вводять у дозі близько 1,5 мг/кг, при цьому кілограми маси тіла приводять до ІВУМ, І. ВУ, В5А, або АІВУМ (АБУ). У деяких варіантах реалізації винаходу зв'язуючий агент анти-РОЇК1 (наприклад, пиМом19-сульфо-
ЗРОВ-ОМУЯ) вводять у дозі близько 1,8 мг/кг, при цьому кілограми маси тіла приводять до ІВМУ,
ІЇВМУ, ВБА, або АІВМУ (АБО). У деяких варіантах реалізації винаходу зв'язуючий агент анти-
ЕО КІ (наприклад, пиМом19-сульфо-5РОВ-ЮОМА4) вводять у дозі близько 2,0 мг/кг, при цьому кілограми маси тіла приводять до ІВУМ, Ії ВУУ, В5БА, або АІВУМ (АБ). У деяких варіантах реалізації винаходу зв'язуючий агент анти-РОЇ КІ (наприклад, пиМом19-сульфо-5РОВ-ЮОМА) вводять у дозі близько 2,5 мг/кг, при цьому кілограми маси тіла приводять до ІВМУ, І ВМУ, ВБА, або АІВМУ (АБУ). У деяких варіантах реалізації винаходу зв'язуючий агент анти-ЕОЇ В1 (наприклад, пПиМом19-сульфо-5РОВ-ЮОМА) вводять у дозі близько 2,8 мг/кг, при цьому кілограми маси тіла приводять до ІВУМ, І ВМУУ, ВЗА, або АІВМУ (АБУ). У деяких варіантах реалізації винаходу
Зо зв'язуючий агент анти-РОЇ К1 (наприклад, пиМом19-сульфо-5РОВ-ОМУ) вводять у дозі близько 3,0 мг/кг, при цьому кілограми маси тіла приводять до ІВМУ, І. ВУМ, ВЗА, або АІВМУ (АБУ). У деяких варіантах реалізації винаходу зв'язуючий агент анти-РОЇК1 (наприклад, пиМом19-сульфо-
ЗРОВ-ОМУЯ) вводять у дозі близько 3,3 мг/кг, при цьому кілограми маси тіла приводять до ІВМУ,
ІЇВМУ, ВБА, або АІВМУ (АБО). У деяких варіантах реалізації винаходу зв'язуючий агент анти-
ЕОЇ КІ (наприклад, пиМом19-сульфо-5РОВ-ОМУ) вводять у дозі близько 3,75 мг/кг, при цьому кілограми маси тіла приводять до ІВМУУ, ГВУМ, ВЗА, або АІВМУ (АБУ). У деяких варіантах реалізації винаходу зв'язуючий агент анти-РОЇ КІ (наприклад, пиМом19-сульфо-5РОВ-ЮОМА) вводять у дозі близько 4,0 мг/кг, при цьому кілограми маси тіла приводять до ІВМУ, І ВМУ, ВБА, або АІВМУ (АБУ). У деяких варіантах реалізації винаходу зв'язуючий агент анти-ЕОЇ В1 (наприклад, пПиМом19-сульфо-5РОВ-ЮОМА) вводять у дозі близько 4,1 мг/кг, при цьому кілограми маси тіла приводять до ІВУМ, І ВМУУ, ВЗА, або АІВМУ (АБУ). У деяких варіантах реалізації винаходу зв'язуючий агент анти-РОЇ К1 (наприклад, пиМом19-сульфо-5РОВ-ОМУ) вводять у дозі близько 4,2 мг/кг, при цьому кілограми маси тіла приводять до ІВУМ, І ВУМ, ВЗА або АІВУМ (АБУ). У деяких варіантах реалізації винаходу зв'язуючий агент анти-РОЇК1 (наприклад, пиМом19-сульфо-
ЗРОВ-ОМА) вводять у дозі близько 5,0 мг/кг, при цьому кілограми маси тіла приводять до ІВМУ,
ІЇВМУ, ВЗА або АІВУМУ (АБ). У деяких варіантах реалізації винаходу зв'язуючий агент анти-
ЕО КІ (наприклад, пиМом19-сульфо-5РОВ-ЮОМА4) вводять у дозі близько 5,5 мг/кг, при цьому кілограми маси тіла приводять до ІВУМ, І! ВУУ, В5БА, або АІВУМ (АБ). У деяких варіантах реалізації винаходу зв'язуючий агент анти-РОЇ КІ (наприклад, пиМом19-сульфо-5РОВ-ЮОМА) вводять у дозі близько 5,6 мг/кг, при цьому кілограми маси тіла приводять до ІВМУ, І ВУМ, ВБА або АІВМУ (АБУ). У деяких варіантах реалізації винаходу зв'язуючий агент анти-ЕОЇ В1 (наприклад, пПиМом19-сульфо-5РОВ-ЮОМА) вводять в дозі близько 6,0 мг/кг, при цьому кілограми маси тіла приводять до ІВУМ, І ВМУ, ВЗА або АІВУМ (АБУ). У деяких варіантах реалізації винаходу зв'язується агент анти-РОЇ К1 (наприклад, пиМом19-сульфо-5РОВ-ОМУ) вводять у дозі близько 6,5 мг/кг, при цьому кілограми маси тіла приводять до ІВУМ, І ВУМ, ВЗА або АІВУМ (АБУ). У деяких варіантах реалізації винаходу зв'язуючий агент анти-РОЇК1 (наприклад, пиМом19-сульфо-
ЗРОВ-ОМУЯ) вводять у дозі близько 7,0 мг/кг, при цьому кілограми маси тіла приводять до ІВМУ,
ІЇВМУ, ВБА або АІВМУ (АБО). У деяких варіантах реалізації винаходу кілограми маси тіла приводять до АІВУМ (АБУ). бо 00141 У відповідності до способів, описаних у цьому документі, зв'язуючий агент анти-
ЕОГ КІ (наприклад, пПиМом19-сульфо-5ЗРОВ-ЮОМ4) можна вводити 1 раз на 4 тижні. У деяких варіантах реалізації винаходу зв'язуючий агент анти-РОЇК1 (наприклад, пиМом19-сульфо-
ЗРОВ-ОМУ) вводять 1 раз на З тижні. У деяких варіантах реалізації винаходу зв'язуючий агент анти-РОЇ К1 (наприклад, пиМом19-сульфо-5РОВ-ОМ4) вводять 1 раз на 2 тижні. У деяких варіантах реалізації винаходу зв'язуючий агент анти-РОЇК1 (наприклад, пиМом19-сульфо-
ЗРОВ-ЮОМУ) вводять близько 1 разу на тиждень. 0015) У деяких варіантах реалізації винаходу імунокон'югат вводять у дозі від близько 1 до близько 7 мг/кг один раз на тиждень протягом трьох тижнів відповідно до чотиритижневого режиму. У деяких варіантах реалізації винаходу імунокон'югат вводять у дозі від близько 1,5 мг/кг до близько 6,0 мг/кг один раз на тиждень протягом трьох тижнів відповідно до чотиритижневого режиму. У деяких варіантах реалізації винаходу імунокон'югат вводять у дозі близько 1,5, 2,0, 2,5, 3, 3,75, 4,0, 4,1, 4,2, 5,0, 5,5 та 6, 0 мг/кг один раз на тиждень протягом трьох тижнів відповідно до чотиритижневого режиму. У деяких варіантах реалізації винаходу імунокон'югат вводять у дозі близько 1,1, 1,8, 2,5, 3,3 та 4,2 мг/кгодин раз на тиждень протягом трьох тижнів відповідно до чотиритижневого режиму. У деяких варіантах реалізації винаходу імунокон'югат анти-РОЇ К1 вводять у дозі близько 1,0 мг/кг один раз на тиждень протягом трьох тижнів відповідно до чотиритижневого режиму. У деяких варіантах реалізації винаходу імунокон'югат анти-РОЇ К1 вводять у дозі близько 1,1 мг/кг один раз на тиждень протягом трьох тижнів відповідно до чотиритижневого режиму. У деяких варіантах реалізації винаходу імунокон'югат анти-ЕОЇ К1 вводять у дозі близько 1,5 мг/кг один раз на тиждень протягом трьох тижнів відповідно до чотиритижневого режиму. У деяких варіантах реалізації винаходу імунокон'югат анти-ЕОЇ КІ1 вводять у дозі близько 1,8 мг/кг один раз на тиждень протягом трьох тижнів відповідно до чотиритижневого режиму. У деяких варіантах реалізації винаходу імунокон'югат анти-ЕОЇ К1 вводять у дозі близько 2,0 мг/кг один раз на тиждень протягом трьох тижнів відповідно до чотиритижневого режиму. У деяких варіантах реалізації винаходу імунокон'югат анти-ЕОЇ К1 вводять у дозі близько 2,5 мг/кг один раз на тиждень протягом трьох тижнів відповідно до чотиритижневого режиму. У деяких варіантах реалізації винаходу імунокон'югат анти-ЕОЇ КІ1 вводять у дозі близько 2,8 мг/кг один раз на тиждень протягом трьох тижнів відповідно до чотиритижневого режиму. У деяких варіантах реалізації винаходу імунокон'югат анти-РОЇ К1 вводять у дозі близько 3,0 мг/кг один раз на тиждень протягом трьох тижнів відповідно до чотиритижневого режиму. У деяких варіантах реалізації винаходу імунокон'югат анти-РОЇ К1 вводять у дозі близько 3,3 мг/кг один раз на тиждень протягом трьох тижнів відповідно до чотиритижневого режиму. У деяких варіантах реалізації винаходу імунокон'югат анти-РОЇ К1 вводять у дозі близько 3,75 мг/кг один раз на тиждень протягом трьох тижнів відповідно до чотиритижневого режиму. У деяких варіантах реалізації винаходу імунокон'югат анти-РОЇ К1 вводять у дозі близько 4,0 мг/кг один раз на тиждень протягом трьох тижнів відповідно до чотиритижневого режиму. У деяких варіантах реалізації винаходу імунокон'югат анти-РОЇ НІ вводять у дозі близько 4,1 мг/кг один раз на тиждень протягом трьох тижнів відповідно до чотиритижневого режиму. У деяких варіантах реалізації винаходу імунокон'югат анти-ЕОЇ К1 вводять у дозі близько 4,2 мг/кг один раз на тиждень протягом трьох тижнів відповідно до чотиритижневого режиму. У деяких варіантах реалізації винаходу імунокон'югат анти-РОЇ К1 вводять у дозі близько 5,0 мг/кг один раз на тиждень протягом трьох тижнів відповідно до чотиритижневого режиму. У деяких варіантах реалізації винаходу імунокон'югат анти-РОЇ К1 вводять у дозі близько 5,5 мг/кг один раз на тиждень протягом трьох тижнів відповідно до чотиритижневого режиму. У деяких варіантах реалізації винаходу імунокон'югат анти-РОЇ К1 вводять у дозі близько 5,6 мг/кг один раз на тиждень протягом трьох тижнів відповідно до чотиритижневого режиму. У деяких варіантах реалізації винаходу імунокон'югат анти-РОЇ К1 вводять у дозі близько 6,0 мг/кг один раз на тиждень протягом трьох тижнів відповідно до чотиритижневого режиму. У деяких варіантах реалізації винаходу імунокон'югат анти-РОЇ К1 вводять у дозі близько 6,5 мг/кг один раз на тиждень протягом трьох тижнів відповідно до чотиритижневого режиму. У деяких варіантах реалізації винаходу імунокон'югат анти-РОЇ К1 вводять у дозі близько 7,0 мг/кг один раз на тиждень протягом трьох тижнів відповідно до чотиритижневого режиму. 0016) У деяких варіантах реалізації винаходу імунокон'югат (наприклад, пиМом19-сульфо-
ЗРОВ-ЮОМА) вводять у дозі від близько 1 до 7 мг/кг, при цьому кілограми приводять до ІВМУ,
І ВМУ, ВЗА або АІВУМ (АБУ), та при цьому імунокон'югат вводять один раз на тиждень протягом трьох тижнів відповідно до чотиритижневого режиму. У деяких варіантах реалізації винаходу імунокон'югат (наприклад, пиМом19-сульфо-5РОВ-ОМУ) вводять у дозі від близько 1,5 мг/кг до близько 6 мг/кг, при цьому кілограми приводять до ІВУМ, І ВУУ, ВБА або АІВМУ (АбБУ)), та при 60 цьому імунокон'югат вводять один раз на тиждень протягом трьох тижнів відповідно до чотиритижневого режиму. У деяких варіантах реалізації винаходу імунокон'югат анти-ЕОЇ В1 (наприклад, пиМом19-сульфо-5РОВ-ЮОМА) вводять у дозі близько 1 мг/кг, при цьому кілограми приводять до ІВМУ, ГВУМ, ВА або АІВУМ (АБ)У)), та при цьому імунокон'югат вводять один раз на тиждень протягом трьох тижнів відповідно до чотиритижневого режиму. У деяких варіантах реалізації винаходу імунокон'югат анти-РОЇ КІ! (наприклад, ПпиМом19-сульфо-5РОВ-ОМАУ) вводять у дозі близько 1,1 мг/кг, при цьому кілограми приводять до ІВМУ, І ВУМ, ВБА або АІВУУ (АбБу)), та при цьому імунокон'югат вводять один раз на тиждень протягом трьох тижнів відповідно до чотиритижневого режиму. У деяких варіантах реалізації винаходу імунокон'югат анти-РОЇ К1 (наприклад, пиМом19-сульфо-5ЗРОВ-ЮОМ4) вводять у дозі близько 1,5 мг/кг, при цьому кілограми приводять до ІВУМУ, І ВУМУ, ВЗА або АІВМУ (АБУ)), та при цьому імунокон'югат вводять один раз на тиждень протягом трьох тижнів відповідно до чотиритижневого режиму. У деяких варіантах реалізації винаходу імунокон'югат анти-РОЇ К1 (наприклад, пиМом19-сульфо-
ЗРОВ-ОМУЯ) вводять у дозі близько 1,8 мг/кг, при цьому кілограми приводять до ІВУМ, І ВУМ, ВБА або АІВУМ (АБУ), та при цьому імунокон'югат вводять один раз на тиждень протягом трьох тижнів відповідно до чотиритижневого режиму. У деяких варіантах реалізації винаходу імунокон'югат анти-РОЇ К1 (наприклад, пиМом19-сульфо-5РОВ-ЮОМАУ) вводять у дозі близько 2 мг/кг, при цьому кілограми приводять до ІВУУ, ЇВУМ, В5А або АІВУМ (АБ), та при цьому імунокон'югат вводять один раз на тиждень протягом трьох тижнів відповідно до чотиритижневого режиму. У деяких варіантах реалізації винаходу імунокон'югат анти-ЕОЇ В1 (наприклад, пПиМом19-сульфо-5РОВ-ЮОМА) вводять у дозі близько 2,5 мг/кг, при цьому кілограми приводять до ІВМУ, ГВУМ, ВА або АІВУМ (АБ)У)), та при цьому імунокон'югат вводять один раз на тиждень протягом трьох тижнів відповідно до чотиритижневого режиму. У деяких варіантах реалізації винаходу імунокон'югат анти-РОЇ КІ! (наприклад, ПпиМом19-сульфо-5РОВ-ОМАУ) вводять у дозі близько 2,8 мг/кг, при цьому кілограми приводять до ІВМУ, І ВУМ, ВБА або АІВУУ (АБУ), та при цьому імунокон'югат вводять один раз на тиждень протягом трьох тижнів відповідно до чотиритижневого режиму. У деяких варіантах реалізації винаходу імунокон'югат анти-РОЇ К1 (наприклад, пимМом19-сульфо-5РОВ-ЮМАУ) вводять у дозі близько З мг/кг, при цьому кілограми приводять до ІВУМ, І ВУУ, В5А або АІВУМ (АБУ)), та при цьому імунокон'югат вводять один раз на тиждень протягом трьох тижнів відповідно до чотиритижневого режиму. У деяких
Зо варіантах реалізації винаходу імунокон'югат анти-РОЇ К1 (наприклад, пиМом19-сульфо-5РОВ-
ОМА) вводять у дозі близько 3,3 мг/кг, при цьому кілограми приводять до ІВМУ, ВУ, ВЗА або
АІВМУ (АБУ)), та при цьому імунокон'югат вводять один раз на тиждень протягом трьох тижнів відповідно до чотиритижневого режиму. У деяких варіантах реалізації винаходу імунокон'югат анти-РОЇ К1 (наприклад, пиМом19-сульфо-5РОВ-ЮМА4) вводять в дозі близько 3,75 мг/кг, при цьому кілограми приводять до ІВУМУ, ЇВУМ, ВЗА або АІВМУ (АБУ)), та при цьому імунокон'югат вводять один раз на тиждень протягом трьох тижнів відповідно до чотиритижневого режиму. У деяких варіантах реалізації винаходу імунокон'югат анти-РОЇ К1 (наприклад, пиМом19-сульфо-
ЗРОВ-ЮОМУА) вводять у дозі близько 4 мг/кг, при цьому кілограми приводять до ІВУМ, І ВУМ, ВБА або АІВУМ (АБУ), та при цьому імунокон'югат вводять один раз на тиждень протягом трьох тижнів відповідно до чотиритижневого режиму. У деяких варіантах реалізації винаходу імунокон'югат анти-РОЇ К1 (наприклад, пПиМом19-сульфо-5РОВ-ЮМУ) вводять у дозі близько 4,1 мг/кг, при цьому кілограми приводять до ІВМУУ, І ВУМ, В5А або АІВУМ (АБ), та при цьому імунокон'югат вводять один раз на тиждень протягом трьох тижнів відповідно до чотиритижневого режиму. У деяких варіантах реалізації винаходу імунокон'югат анти-ЕОЇ В1 (наприклад, пПиМом19-сульфо-5РОВ-ЮОМА) вводять у дозі близько 4,2 мг/кг, при цьому кілограми приводять до ІВМУ, ГВУМ, ВА або АІВУМ (АБ)У)), та при цьому імунокон'югат вводять один раз на тиждень протягом трьох тижнів відповідно до чотиритижневого режиму. У деяких варіантах реалізації винаходу імунокон'югат анти-РОЇ КІ! (наприклад, ПпиМом19-сульфо-5РОВ-ОМАУ) вводять у дозі близько 5 мг/кг, при цьому кілограми приводять до ІВУМ, ГВУМ, ВЗА або АІВУУ (АБУ), та при цьому імунокон'югат вводять один раз на тиждень протягом трьох тижнів відповідно до чотиритижневого режиму. У деяких варіантах реалізації винаходу імунокон'югат анти-РОЇ К1 (наприклад, пиМом19-сульфо-5ЗРОВ-ЮОМ4) вводять у дозі близько 5,5 мг/кг, при цьому кілограми приводять до ІВУМ, ЇВМУУ, ВБА або АІВМУ (АбБУ)), та при цьому імунокон'югат вводять один раз на тиждень протягом трьох тижнів відповідно до чотиритижневого режиму. У деяких варіантах реалізації винаходу імунокон'югат анти-РОЇ К1 (наприклад, пиМом19-сульфо-
ЗРОВ-ОМАЯ) вводять у дозі близько 5,6 мг/кг, при цьому кілограми приводять до ІВМУ, І ВУМ, ВБА або АІВУМ (АБУ), та при цьому імунокон'югат вводять один раз на тиждень протягом трьох тижнів відповідно до чотиритижневого режиму. У деяких варіантах реалізації винаходу імунокон'югат анти-РОЇ К1 (наприклад, пиМом19-сульфо-5РОВ-ЮОМА) вводять у дозі близько 6 бо мг/кг, при цьому кілограми приводять до ІВУМ, І ВМУ, ВБА або АІВУМ (АбБУ)), та при цьому імунокон'югат вводять один раз на тиждень протягом трьох тижнів відповідно до чотиритижневого режиму. У деяких варіантах реалізації винаходу імунокон'югат анти-ЕОЇ В1 (наприклад, пПиМом19-сульфо-5РОВ-ЮОМА) вводять у дозі близько 6,5 мг/кг, при цьому кілограми приводять до ІВМУ, ГВУМ, ВА або АІВУМ (АБ)У)), та при цьому імунокон'югат вводять один раз на тиждень протягом трьох тижнів відповідно до чотиритижневого режиму. У деяких варіантах реалізації винаходу імунокон'югат анти-РОЇ 1 (наприклад, ПпиМом19-сульфо-5РОВ-ОМАУ) вводять у дозі близько 7 мг/кг, при цьому кілограми приводять до ІВУМ, ГВУМ, ВЗА або АІВУУ (АбБ.)), та при цьому імунокон'югат вводять один раз на тиждень протягом трьох тижнів відповідно до чотиритижневого режиму. У деяких варіантах реалізації винаходу кілограми приводять до АІВММ (АВ.
І0017)| У деяких варіантах реалізації винаходу зв'язуючі агенти анти-РОЇ К1 вводили для отримання АС, отриманих у прикладах 1-6, та представлених на фігурах 1-2 і 7-12. 0018) У деяких варіантах реалізації винаходу зв'язуючі агенти анти-РОЇ К1 вводили для отримання Стах, отриманих у прикладах 1-6, та показаних на фігурах 1-6 і 9-12.
І0019| У деяких варіантах реалізації винаходу зв'язуючий агент анти-РОЇ К1 (наприклад, пиМом19-сульфо-5РОВ-ОМА) вводять внутрішньовенно.
І0020| Способи, описані у цьому документі, можна застосовувати для лікування раку. У деяких варіантах реалізації винаходу рак вибраний з групи, що складається з раку яєчника, мозку, молочної залози, матки, ендометрію, підшлункової залози, нирки (наприклад, нирково- клітинна карцинома) та легені (наприклад, немілкоклітинний рак легені або бронхіолоальвеолярна карцинома (ВАС)). У деяких варіантах реалізації винаходу рак являє собою рак яєчника або рак легені. У деяких варіантах реалізації винаходу рак являє собою епітеліальний рак яєчника. 0021) У деяких варіантах реалізації винаходу рак експресує поліпептид або нуклеїнову кислоту РОЇ К1. У деяких варіантах реалізації винаходу раку властивий підвищений рівень експресії поліпептиду БОЇКІ, за даними вимірювання імуногістохімічним методом (ІНС).
Наприклад, у деяких варіантах реалізації винаходу рак являє собою рак, що експресує поліпептид РОЇ К1 на рівні 1 гетеро або вище за даними ІНС. У деяких варіантах реалізації винаходу рак являє собою рак, що експресує поліпептид РОЇ КІ на рівні 1 гомо або вище за
Зо даними ІНС. У деяких варіантах реалізації винаходу рак являє собою рак, що експресує поліпептид РОЇ КІ1 на рівні 2 гетеро або вище за даними ІНС. У деяких варіантах реалізації винаходу рак являє собою рак, що експресує поліпептид РОЇ КІ на рівні 2 гомо або вище за даними ІНС. У деяких варіантах реалізації винаходу рак являє собою рак, що експресує поліпептид РОЇ К1 на рівні З гетеро або вище за даними ІНС. У деяких варіантах реалізації винаходу рак являє собою рак, що експресує поліпептид РОЇ К1 на рівні З гомо або вище за даними ІНС. У деяких варіантах реалізації винаходу рак являє собою рак легені, що експресує поліпептид РОЇ КІ1 на рівні 2 гетеро або вище за даними ІНС. У деяких варіантах реалізації винаходу рак являє собою рак легені, що експресує поліпептид РОЇ КІ1 на рівні З гетеро або вище за даними ІНС. У деяких варіантах реалізації винаходу рак являє собою епітеліальний рак яєчника (наприклад, резистентний до платини або рецидивуючий або рефрактерний), що експресує поліпептид РОЇ КІ на рівні 2 гетеро або вище. У деяких варіантах реалізації винаходу рак являє собою епітеліальний рак яєчника (наприклад, резистентний до платини або рецидивуючий або рефрактерний), що експресує поліпептид РОЇ КІ на рівні З гетеро або вище.
У деяких варіантах реалізації винаходу рак являє собою рак ендометрію, що експресує поліпептид БОЇ КІ на рівні 1 гетеро або вище за даними ІНС. деяких варіантах реалізації винаходу рак являє собою рак ендометрію, що експресує поліпептид РОЇ К1 на рівні 2 гетеро або вище за даними.
І0022| У деяких варіантах реалізації винаходу способи додатково включають введення пацієнту стероїду. Стероїд можна вводити у вигляді премедикації, тобто, до введення зв'язуючого агента анти-РОЇ К1. Стероїд може бути дексаметазоном.
І0023| Способи, описані у цьому документі, можуть приводити до зменшення розміру пухлини. Способи, описані у цьому документі, можуть приводити до зниження рівнів СА125 у пацієнтів з раком яєчника. В одному прикладі, рівні СА125 вимірюють у зразку, одержаному від пацієнта з раком яєчника до лікування, а потім один або декілька разів після лікування, при цьому зниження рівня СА125 у часі вказує на терапевтичну ефективність. Способи, описані у цьому документі, можуть приводити до збільшення проміжку часу між сеансами лікування раку.
Способи, описані у цьому документі, можуть приводити до збільшення тривалості періоду без прогресування (РЕ5). Способи, описані у цьому документі, можуть приводити до збільшення періоду ремісії (ОЕ5). Способи, описані у цьому документі, можуть приводити до збільшення бо загальної тривалості життя (05). Способи, описані у цьому документі, можуть приводити до збільшення частоти повної відповіді (СК). Способи, описані у цьому документі, можуть приводити до збільшення частоти часткової відповіді (РЕ). Способи, описані у цьому документі, можуть приводити до стабільного захворювання (50). Способи, описані у цьому документі, можуть приводити до більш вираженого зниження швидкості прогресування захворювання (РО).
Способи, описані у цьому документі, можуть приводити до зменшення часу до прогресування захворювання (ТТР).
І0024| Зокрема, схеми застосування, представлені в цьому документі, забезпечують оптимальний баланс між ефективністю (наприклад, РК) та зниженою токсичністю, як продемонстровано, наприклад, в прикладах 1-4 і фігурах 1-7.
КОРОТКИЙ ОПИС ГРАФІЧНИХ МАТЕРІАЛІВ/ФІГУР
І0025| На фігурах ТА та Б представлені фармакокінетичні дані, отримані в результаті введення ІМОМ853 (від 0,15 мг/кг до 7,0 мг/кг), як описано в прикладі 1. На фігурі 1Б наводяться підсумкові фармакокінетичні дані, що включають дані з фігури 1А та додаткові дані, отримані від додаткових пацієнтів. (0026) На фігурах 2А-В представлені реакції і виникнення офтальмологічної токсичності у пацієнтів з різними значеннями Стах і АОСо-г4а та АОСо- вв.
І0027| На фігурі З представлено діапазон значень Стах, виміряних при різних дозах. 00281 На фігурі 4 представлена залежність Стах Від маси тіла пацієнта.
І0029| На фігурі 5 представлена дисперсія в Стах і АОСо-га, пов'язана з альтернативними підходами дозування.
І0ООЗОЇ На фігурі 6 представлена прогнозована залежність Стах від маси тіла з застосуванням альтернативних підходів дозування. 0031) На фігурі 7 наведено графік значень АОСо-г4 спостережуваних у 24 пацієнтів, які отримують 3,3, 5 або 7 мг/кг ІМОМ853 на основі загальної маси тіла (фактичної). Ці значення порівнювали з прогнозованими значеннями в разі якщо всі пацієнти отримували лікування 5 мг/кг в перерахунку на загальну масу тіла (ТВУУ 5 мг/кг) та прогнозованими значеннями, якщо всім пацієнтам вводили дози в 5, 5,4 або 6 мг/кг виходячи з скоригованого значення ідеальної маси тіла (АБУ 5, 5,4 або 6). Фактичні дані про 7 хворих, яких лікували в дозах по 5 мг/кг на скориговану ідеальну масу тіла (фактично 5 АБУ)) також показані. Відсоток пацієнтів, які мають
Зо або будуть мати прогнозовані значення АОС вище порога офтальмологічної токсичності, наведено в таблиці нижче графіка. 0032 На фігурі 8 представлені значення АОсо-2а для всіх пацієнтів у діапазоні 3,3-7,0 мг/кг.
Групу ТВУМ використовували для розрахунку прогнозованих значень Асо-га4 в зазначених дозах.
Фактичні дані АОСо-г4а пацієнтів для зазначених доз також відображені, включаючи дані групи пацієнтів дозованих в 5,0 та 6,0 скоригованої ідеальної маси тіла (АІВМ/). 0033) На фігурі 9 представлені протипухлинна активність, прогнозована концентрація в плазмі крові та інші фармакокінетичні параметри ІМОМ853 у мишей, які отримували разові дози в 2,8 мг/кг, 5,6 мг/кг або 8,5 мг/кг імунокон'югату.
І0034| На фігурі 10 представлені протипухлинна активність, прогнозована концентрація в плазмі крові та інші фармакокінетичні параметри ІМОМ853 у мишей, які отримували разові дози в 8,5 мг/кг, три добові дози в 2,8 мг/кг, або три дози в 2,8 мг/кг кожні три дні.
І0035)| На фігурі 11 представлені протипухлинна активність, прогнозована концентрація в плазмі крові та інші фармакокінетичні параметри ІМОМ853 у мишей, які отримували разові дози в 5,6 мг/кг або 1,4 мг/кг щодня протягом трьох днів. 0036) На фігурі 12 представлені протипухлинна активність, прогнозована концентрація в плазмі крові та інші фармакокінетичні параметри ІМОМ853 у мишей, які отримували разові дози в 8,5 мг/кг або 2,8 мг/кг щотижня протягом трьох тижнів.
ДЕТАЛЬНИЙ ОПИС СУТІ ВИНАХОДУ
Ї0037| У цьому винаході пропонуються нові схеми введення для імунокон'югатів, що зв'язуються з БОЇ К1.
І. Терміни (0038) Щоб полегшити розуміння цього винаходу, нижче визначений ряд термінів та виразів.
І0039| Терміни «людський рецептор фолату 1», «РОЇ К1» або «рецептор фолату альфа (ЕВ- о)», як використовується у цьому документі, позначають будь-який нативний РОЇ КТ людини, якщо не вказано інше. Таким чином, всі ці терміни можуть позначати білок або послідовність нуклеїнової кислоти, як вказано у цьому документі. Термін «РОЇ К1» включає «повнорозмірний» непроцесований БОЇ К1, а також будь-яку форму РОЇ КІ, що є результатом процесингу в межах клітини. Крім того, термін включає природні варіанти БОЇ К1, наприклад, сплайсинг-варіанти, алельні варіанти та ізоформи. Поліпептиди БОЇ К1, описані у цьому документі, можуть бути 60 виділені з численних джерел, таких як різні види тканин людини або інше джерело, або одержані рекомбінантними або синтетичними способами. Приклади послідовностей БОЇ К1 включають, але не обмежуючись цим, МСВІ з інвентаризаційними номерами Р115328,
МР 001092242.1, ААХ29268.1, ААХ37119.1, МР 0579371 і МР 0579361. 00401) Термін «антитіло» означає молекулу імуноглобуліну, яка розпізнає та специфічно зв'язується з мішенню, такою як білок, поліпептид, пептид, вуглевод, полінуклеотид, ліпід або комбінації вищезазначеного, щонайменше через один сайт розпізнавання антигену в межах варіабельної ділянки молекули імуноглобуліну. Як використовується в цьому документі, термін «антитіло» включає інтактні поліклональні антитіла, інтактні моноклональні антитіла, ррагменти антитіл (такі як фрагменти Еар, Раб, Е(абБ)2 ії Ем), одноланцюгові мутанти Ем (5сЕм), поліспецифічні антитіла, такі як антитіла з подвійною специфічністю, що генеруються щонайменше із двох інтактних антитіл, химерні антитіла, гуманізовані антитіла, людські антитіла, химерні білки, що містять частину антитіла, яка розпізнає антиген, і будь-яку іншу модифіковану молекулу імуноглобуліну, що містить сайт розпізнавання антигену, до тих пір, поки антитіла демонструють бажану біологічну активність. Антитіло може належати до будь- якого із п'яти основних класів імуноглобулінів: ІдА, дО, ІдЧЕ, Ідс і дм, або їх підкласів (ізотипів) (наприклад, ІДС1, Ідс2, Ід, Ідс4, ІдДА1 і ІдАг), на базі ідентичності їх константних доменів важкого ланцюга, позначених як альфа, дельта, іпсилон, гама та мю, відповідно. Різні класи імуноглобулінів містять різні та добре відомі структури субодиниць та тривимірні конфігурації.
Антитіла можуть бути некон'югованими або кон'югованими з іншими молекулами, такими як токсини, радіоізотопи і т.п.
І0041| «Блокуюче» антитіло або антитіло-«антагоніст» являє собою таке, що інгібує або знижує біологічну активність антигену, з яким воно зв'язується, такого як РОЇ КІТ. У деяких варіантах реалізації винаходу блокуючі антитіла або антитіла-антагоністи істотною мірою або повністю інгібують біологічну активність антигену. Біологічна активність може бути зменшена на 10 95, 20 95, 30 95, 50 95, 70 95, 80 95, 90 95, 95 95 або навіть на 100 95.
І0042| Термін «антитіло анти-БОЇ К1» або «антитіло, яке зв'язується з БОЇ КТ» означає антитіло, що здатне зв'язуватися з ЕРОЇ КІ із достатньою афінністю, таким чином, що антитіло є придатним як діагностичний та/або терапевтичний агент для націлювання на БОЇ К1. Ступінь зв'язування антитіла анти-РОЇ КІ! із стороннім, не БОЇ КІ білком може становити менш ніж
Зо близько 10 95 від зв'язування антитіла з РОЇ К1 за даними, наприклад, радіоімуноаналізу (КІА).
У деяких варіантах реалізації винаходу константа дисоціації (Ка) антитіла, яке зв'язується з
ЕОГЕ, становить х 1 мкМ, х 100 НМ, х 10 НМ, х 1 нМ або х 0,1 нМ.
ІЇ0043| Термін «фрагмент антитіла» означає частину інтактного антитіла і означає варіабельні ділянки інтактного антитіла, що розпізнають антиген. Приклади фрагментів антитіла включають, але не обмежуючись цим, фрагменти Раб, Раб, Р(аб)2 і Ем, лінійні антитіла, одноланцюгові антитіла і поліспецифічні антитіла, утворені із фрагментів антитіл. (0044| «Моноклональне антитіло» означає однорідну популяцію антитіл, що бере участь у високоспецифічному розпізнаванні і зв'язуванні єдиного антигенного детермінанта або епітопу.
На протилежність цьому, поліклональні антитіла звичайно включають різні антитіла, спрямовані проти різних антигенних детермінант. Термін «моноклональне антитіло» включає як інтактні, так і повнорозмірні моноклональні антитіла, а також фрагменти антитіл (такі як Бар, Рар", Е(аб)2,
Ем), одноланцюгові (5СЕм) мутанти, химерні білки, що містять частину антитіла, і будь-яку іншу модифіковану молекулу імуноглобуліну, що містить сайт розпізнавання антигену. Крім того, «моноклональне антитіло» означає такі антитіла, одержані будь-якою кількістю способів, зокрема, але не обмежуючись цим, із застосуванням гібридоми, фагової селекції, рекомбінантної експресії і трансгенних тварин. (0045) Термін «гуманізоване антитіло» означає форми нелюдських (наприклад, мишачих) антитіл, що являють собою специфічні ланцюги імуноглобуліну, химерні імуноглобуліни або їх фрагменти, які містять мінімальні нелюдські (наприклад, мишачі) послідовності. Як правило, гуманізовані антитіла являють собою людські імуноглобуліни, у яких залишки ділянки визначення комплементарності (СОК) замінені залишками СОК нелюдських видів (наприклад, миші, щура, кролика, хом'яка), що володіють бажаною специфічністю, афінністю і валентністю (Чопез еї а!., 1986, Маїшге, 321:522-525; Ніесптапп еї а!., 1988, Майшге, 332:323-327; Метоеуеп еї аІ., 1988, бсівєпсе, 239:1534-1536). У деяких випадках залишки Ем каркасної ділянки (ЕК) людського імуноглобуліну замінені відповідними залишками антитіла виду, що не є людиною, які володіють бажаною специфічністю, афінністю та валентністю. Крім того, гуманізоване антитіло може бути модифіковане заміною додаткових залишків у каркасній ділянці Ем та/або в межах модифікованих нелюдських залишків, з метою уточнення і оптимізації специфічності, афінності та/або валентності антитіла. Загалом, гуманізоване антитіло містить істотною мірою всі із 60 щонайменше одного, і звичайно двох або трьох варіабельних доменів, які містять всі або істотною мірою всі ділянки СОК, які відповідають нелюдському імуноглобуліну, тоді як всі або істотною мірою всі ділянки ЕК походять із консенсусної послідовності людського імуноглобуліну.
Додатково, гуманізоване антитіло може містити щонайменше частину константної ділянки імуноглобуліну або домену (Бс), звичайно із людського імуноглобуліну. Приклади способів, використовуваних для генерації гуманізованих антитіл, описані в патенті США 5225539. У деяких варіантах реалізації винаходу «гуманізоване антитіло» являє собою антитіло з модифікованою поверхнею.
І0046| «Варіабельна ділянка» антитіла означає варіабельну ділянку легкого ланцюга антитіла або варіабельну ділянку важкого ланцюга антитіла, окремо або в комбінації. Кожна варіабельна ділянка важкого і легкого ланцюга складається з чотирьох каркасних ділянок (ЕК), сполучених трьома ділянками визначення комплементарності (СОК), також відомими як гіперваріабельні ділянки. СОМ у кожному ланцюзі утримуються разом у безпосередній близькості до ЕК і, разом з СОМ із іншого ланцюга, приймають участь в утворенні антигензв'язуючого сайту антитіл. Існує щонайменше два методи визначення СОК: (1) підхід, що базується на міжвидовій мінливості послідовностей (тобто, Кабаї єї аІ. Зедцепсез ої Ргоїеїп5 ої Іттипоіодіса! Іпіегеві, (Бій єд., 1991, Маїопаї Іпзійшев ої Неапйй, ВешШезаа МАа.)); і (2) підхід, що базується на кристалографічних дослідженнях комплексів антигену-антитіла (АІ-Іагікапі єї аї (1997) У. Моїес. Віої. 273:927-948)). Крім того, комбінації цих двох підходів іноді застосовуються в цій галузі техніки для визначення СОК.
ІЇ0047| Система нумерації Караї, загалом, застосовується при посиланні на залишок у варіабельному домені (приблизно залишки 1-107 легкого ланцюга та залишки 1-113 важкого ланцюга) (наприклад, Кабаї еї аї,, зедиепсе5 ої Іттипоіодіса! Іпіеге5і. 5Іп Ей. Рибіїс Неайн зЗегмісе, Майопаї Іпзійшез ої Неанй, Веїпезаа, Ма. (1991)). (0048) Нумерація положень амінокислот у відповідності до Кабраї означає систему нумерації, використовувану для варіабельних доменів важкого ланцюга або варіабельних доменів легкого ланцюга при компіляції антитіл у Кабаї еї аїЇ., Зедиоепсез ої Ргоїеїп5 ої Іттипо!одісаї Іптегеві, 5Іп
ЕЯ. Рибіїс Неаці зЗегмісе, Майопаї Іпзійшез ої Неакн, Веїпезаа, Ма. (1991). Із застосуванням цієї системи нумерації, фактична лінійна послідовність амінокислот може містити менше або більше амінокислот, що відповідає укороченню або вставці у ЕК або СОК варіабельного домену.
Наприклад, варіабельний домен важкого ланцюга може містити вставку однієї амінокислоти (залишок 52а у відповідності до Кабраї) після залишку 52 Н2 та вставлені залишки (наприклад залишки 82а, 8260 і 82с і т.д у відповідності до Кабаї) після залишку 82 ЕК важкого ланцюга.
Нумерація залишків у відповідності до Караї може бути визначена для конкретного антитіла шляхом вирівнювання у ділянках гомології послідовності антитіла із «стандартною», пронумерованою за Кабраї послідовністю. Натомість, Споїйіа посилається на розташування структурних петель (Споїпіа апа І е5К 9. Мої. Віо!. 196:901-917 (1987)). Кінець петлі Споїпіа СОК-
НІ, при нумерації у відповідності до конвенції нумерації за Караї варіює від НЗ2 до НЗА4, в залежності від довжини петлі (це відбувається унаслідок того, що схема нумерації Кабаї розміщує вставки у НЗ5БА і НЗ5ОВ; якщо З5А і 358 присутні, петля закінчується на 32; якщо присутній тільки З5А, петля закінчується на 33; якщо присутні З5А і 358, петля закінчується на 34). Гіперваріабельні ділянки АВМ представляють компроміс між СОК КаБбаї і структурними петлями Споїпіа, та використовуються програмним забезпеченням для моделювання антитіл
АРМ від Охіога Моїесшіаг.
: кофе НК Ж ий ВЕЖ б : о ВПбедя каБи ВМ. Са ше ша и І ів в (Нумерація за КаБай й : Ех жк ШЕ а ЯКІ ЖЖ, ЖЕ ДЕ, іх Ок ! ше нн че на : інНумевзціяй за СВО ї ши! чне АНА ОН : «зр че жи Же жк Кф ую : ще нені не»нив нен (0049) Термін «людське антитіло» означає антитіло, продуковане людиною, або антитіло, що містить послідовність амінокислот, яка відповідає антитілу, продукованому людиною, одержане із застосуванням будь-якої технології, відомої в цій галузі техніки. Цей термін людського антитіла включає інтактні або повнорозмірні антитіла, їх фрагменти та/або антитіла, які містять щонайменше один людський поліпептид важкого та/або легкого ланцюга, наприклад, такі як антитіло, що містить поліпептиди мишачого легкого ланцюга та людського важкого ланцюга.
ІОО50| Термін «химерні антитіла» означає антитіла, у яких послідовність амінокислот молекули імуноглобуліну походить від двох або більше видів. Звичайно, варіабельна ділянка як легкого, так і важкого ланцюгів відповідає варіабельній ділянці антитіл, одержаних від одного виду ссавців (наприклад миші, щура, кролика і т.д) з бажаною специфічністю, афінністю і валентністю, тоді як константні ділянки є гомологічними послідовностям антитіл, одержаних від іншого виду (звичайно людини), щоб уникнути імунної реакції у вказаного виду.
І0О51| Терміни «епітоп» або «антигенна детермінанта» використовуються рівнозначно у цьому документі та позначають частину антигену, яку конкретне антитіло може розпізнавати та специфічно зв'язуватися з нею. Якщо антиген являє собою поліпептид, епітопи можуть бути утворені як суміжними амінокислотами, так і несуміжними амінокислотами, що зближені внаслідок третинного згортання білка. Епітопи, утворені суміжними амінокислотами, зазвичай зберігаються при денатурації білка, тоді як епітопи, утворені при третинному згортанні, звичайно втрачаються при денатурації білка. Епітоп звичайно містить щонайменше 3, та частіше щонайменше 5 або 8-10 амінокислот в унікальній просторовій конформації.
Ї0052| «Афінність зв'язування», загалом, означає силу загальної суми нековалентних взаємодій між одним сайтом зв'язування молекули (наприклад, антитіла) та її партнера по зв'язуванню (наприклад, антигену). Якщо не вказано інше, як використовується в цьому документі, «афінність зв'язування» означає внутрішню афінність зв'язування, яка відображає взаємодію 1:11 між членами пари зв'язування (наприклад, антитілом і антигеном). Афінність молекули Х відносно її партнера У, загалом, може бути представлена константою дисоціації (Ка). Афінність може бути виміряна загальними способами, відомими в цій галузі техніки,
Зо зокрема описаними у цьому документі. Антитіла з низькою афінністю, загалом, повільно зв'язуються з антигеном та демонструють тенденцію легко дисоціювати, тоді як антитіла з високою афінністю, загалом, зв'язуються з антисеном швидше та демонструють тенденцію до більш тривалого зв'язування. Численні способи вимірювання афінності зв'язування відомі в цій галузі техніки,їта будь-який з них може застосовуватися для цілей цього винаходу. Конкретні ілюстративні варіанти описані нижче. 0053) «Або краще», як використовується в цьому документі з посиланням на афінність зв'язування, означає міцніше зв'язування між молекулою та її партнером по зв'язуванню. «Або краще», як використовується в цьому документі, означає міцніше зв'язування, представлене меншим чисельним значенням Ка. Наприклад, у разі антитіла, яке володіє афінністю по відношенню до антигену «0,6 нМ або краще», афінність антитіла по відношенню до антигену становить « 0,6 нМ, тобто 0,59 нМ, 0,58 нМ, 0,57 нМ і т.п., або будь-яке значення менше 0,6 нМ. 0054) «Специфічно зв'язується», загалом, означає, що антитіло зв'язується з епітопом за допомогою свого домену зв'язування з антигеном, і що зв'язування тягне за собою певну комплементарність між доменом зв'язування з антигеном та епітопом. У відповідності до цього терміну, антитіло вказане як таке, що «специфічно зв'язується» з епітопом, якщо воно зв'язується з таким епітопом за допомогою свого домену зв'язування з антигеном легше, ніж воно зв'язувалося б з випадковим, неспорідненим епітопом. Термін «специфічність» використовується в цьому документі для зазначення відносної афінності, з якою певне антитіло зв'язується з певним епітопом. Наприклад, антитіло «А» може розглядатися як таке, що володіє вищою специфічністю по відношенню до заданого епітопу, ніж антитіло «В», або може бути вказано, що антитіло «А» зв'язується з епітопом «С» із вищою специфічністю, ніж із спорідненим епітопом «0».
І0055)| Під «переважним зв'язуванням» мається на увазі, що антитіло специфічно зв'язується з епітопом, легше, ніж воно зв'язувалося б із спорідненим, подібним, гомологічним або аналогічним епітопом. Таким чином, антитіло, яке «переважно зв'язується» із заданим епітопом, з більшою ймовірністю зв'язуватиметься з таким епітопом, ніж із спорідненим епітопом, навіть якщо таке антитіло може перехресно реагувати із спорідненим епітопом. 0056) Антитіло означається як таке, що «конкурентно інгібує» зв'язування референтного антитіла із заданим епітопом, якщо воно переважно зв'язується з таким епітопом до такого ступеня, що воно блокує, до певної міри, зв'язування референтного антитіла з епітопом.
Конкурентне інгібування можна визначити будь-яким способом, відомим у цій галузі техніки, наприклад, конкурентним аналізом ЕГІБА. Антитіло може бути позначене як таке, що конкурентно інгібує зв'язування референтного антитіла із заданим епітопом щонайменше на 90 до, щонайменше на 80 95, щонайменше на 70 95, щонайменше на 60 95 або щонайменше на 50
Чо.
ЇОО57| Фраза «істотною мірою подібний» або «істотною мірою такий же», як використовується в цьому документі, означає достатньо високий ступінь подібності між двома чисельними значеннями (у загальному випадку, одне пов'язане з антитілом за винаходом, а
Зо інше пов'язане з референтним антитілом/компаратором), таким чином, що фахівець в цій галузі техніки розглядав би різницю між двома значеннями як невелику або таку, що не має біологічної та/або статистичної значущості в контексті біологічної характеристики, виміряної за вказаними значеннями (наприклад, значення Ка). Різниця між вказаними двома значеннями може становити менш ніж близько 50 95, менш ніж близько 40 95, менш ніж близько 30 95, менш ніж близько 20 95 або менш ніж близько 10 95 як функція значення для референтного антитіла/компаратора. 0058) «Виділений» поліпептид, антитіло, полінуклеотид, вектор, клітина або композиція являє собою поліпептид, антитіло, полінуклеотид, вектор, клітину або композицію, що знаходиться у формі, не знайденій у природі. Виділені поліпептиди, антитіла, полінуклеотиди, вектори, клітини або композиції включають очищені до такого ступеня, що вони більше не існують у формі, у якій вони знайдені в природі. У деяких варіантах реалізації винаходу виділене антитіло, полінуклеотид, вектор, клітина або композиція є істотною мірою чистим. 0059) Як використовується в цьому документі, «істотною мірою чистий» означає матеріал, який є щонайменше на 50 95 чистим (тобто, вільним від забруднюючих речовин), щонайменше на 90 95 чистим, щонайменше на 95 95 чистим, щонайменше на 98 95 чистим або щонайменше на 99 95 чистим. 0060) Термін «імунокон'югат» або «кон'югат», як використовується в цьому документі, означає сполуку або її похідне, з'єднані з агентом зв'язування з клітиною (тобто, антитілом анти-
ЕОЇКІ або його фрагментом) та визначається за загальною формулою: С-І-А, де С - цитотоксин, Ї - лінкер, та А - антитіло анти-РОЇ КІ! або фрагмент антитіла. Крім того, імунокон'югати можуть бути визначені за загальною формулою в зворотному порядку: А-І1 -0.
І0061) Термін «ІМОМ853» означає імунокон'югат, описаний у цьому документі, що містить антитіло пиМом19, лінкер, сульфо5РОВ і майтанзиноїд ОМ4. Антитіло пиМом19 містить варіабельний важкий ланцюг з послідовністю амінокислот ЗЕО ІЮ Мо: З та варіабельний легкий ланцюг з послідовністю амінокислот ЗЕО ІЮ Мо: 5. 00621) «Лінкер» являє собою будь-який хімічний фрагмент, що здатний зв'язувати сполуку, звичайний лікарський засіб, такий як майтанзиноїд, з агентом зв'язування з клітиною, таким як антитіло анти-РОЇ К1 або його фрагмент, у стабільній, ковалентній формі. Лінкери можуть бути чутливими або можуть бути істотною мірою стійкими до індукованого кислотою розщеплення, бо індукованого світлом розщеплення, індукованого пептидазою розщеплення, індукованого естеразою розщеплення і розщеплення дисульфідного зв'язку, в умовах, у яких сполука або антитіло залишається активною. Придатні лінкери добре відомі в цій галузі техніки та включають, наприклад, дисульфідні групи, тіоестерні групи, кислото-лабільні групи, фотолабільні групи, пептидазо-лабільні групи і естеразо-лабільні групи. Крім того, лінкери включають заряджені лінкери та їх гідрофільні форми, як описано в цьому документі та відомо в цій галузі техніки. 0063) Терміни «рак» та «раковий» позначають або описують фізіологічний стан у ссавців, при якому популяція клітин характеризується неупорядкованим клітинним ростом. Приклади раку включають, але не обмежуючись цим, карциному, лімфому, бластому, саркому і лейкоз.
Конкретніші приклади таких видів раку включають плоскоклітинний рак, мілкоклітинний рак легені, немілкоклітинний рак легені, аденокарциному легені, плоскоклітинну карциному легені, рак очеревини, гепатоцелюлярний рак, рак шлунково-кишкового тракту, рак підшлункової залози, гліобластому, рак шийки матки, рак яєчника, рак печінки, рак сечового міхура, гепатому, рак молочної залози, рак ободової кишки, рак ободової та прямої кишки, карциному ендометрію або матки, карциному слинної залози, рак нирки, рак печінки, рак передміхурової залози, рак вульви, рак щитоподібної залози, карциному печінки і різноманітні види раку голови та шиї. Рак може бути раком, що експресує БОЇ КІ1. (0064) «Пухлина» та «новоутворення» позначають будь-яку масу тканини, що є результатом надмірного росту або проліферації клітин, доброякісну (неракову) або злоякісну (ракову), включаючи передракові ураження.
І0О65| Терміни «ракова клітина» «пухлинна клітина» та їх граматичні еквіваленти позначають загальну популяцію клітин, що походять від пухлини або передракового ураження, включаючи як нетуморогенні клітини, що складають основну частину популяції клітин пухлини, так ії туморогенні стовбурові клітини (ракові стовбурові клітини). Як використано в цьому документі, термін «пухлинна клітина» буде модифікований терміном «нетуморогенна» з посиланням виключно на ті клітини пухлини, що не володіють здатністю до оновлення та диференціації, щоб відрізняти такі пухлинні клітини від ракових стовбурових клітин.
І006б| Термін «суб'єкт» означає будь-яку тварину (наприклад, ссавця), зокрема, але не обмежуючись цим, людину, негуманоїдних приматів, гризунів і т.п., яка призначена бути
Зо реципієнтом конкретної схеми лікування. Звичайно, терміни «суб'єкт» і «пацієнт» використовуються рівнозначно в цьому документі з посиланням на суб'єкта-людину.
І0067| Термін "ідеальна маса тіла" (ІВМУ) означає величину показника, що не має прямого відношення до загальної маси тіла. ІВУУ являє собою оцінку маси з корекцією по зростанню, статі, та додатково по статурі. ІВУМ може бути обчислена, наприклад, за формулами ІВУМ - 0,9Н- 88 (для чоловіків) та ІВУМ - 0,9Н - 92 (для жінок), де Н - висота в см. (0068) Термін "суха маса тіла" (І ВУМ) означає величину показника, яка враховує відносну жирову масу тіла (95 ЖМТ). ГВУМ дорівнює загальній масі тіла мінус добуток від. ЖМТ і маси.
ІВУМ може бути обчислена, наприклад, за формулами І ВУМ - 1,10 х маса в кг - 128 Фмаса в кг| 2? / 1100 х зріст в метрах)| 2) (для чоловіків) і І ВУМ - 1,07 х маса в кг - 148 (масу в кг12? / (100 х зріст в метрах| 2) (для жінок).
І0069| Термін "скоригована ідеальна маса тіла" (АІВМУ) або "скоригована ідеальна маса" (АВУ)) означає величину показника, який враховує стать, загальну масу тіла та зріст. АІВУМ та
АБО використовуються як взаємозамінні показники. АІВМУ (АБ) може бути обчислена, наприклад, за формулою АБУ - ІВМУ - 0,4 (маса в кг - ІВМУ). 0070 ІВУУ, І ВУМ та АІВМУ (АБУ) більш детально обговорюються у Сгееп та Юийиі, Вгйі5п
Уоитаї! ої Сіїпісаї Рнаптасоіоду 58: 119-133 (2004), яка включена в цей документ в повному обсязі шляхом посилання.
ІЇ0О071| Введення «в комбінації 3» одним або декількома додатковими терапевтичними агентами включає одночасне (конкурентне) і послідовне введення у будь-якому порядку. (0072) Термін «фармацевтичний препарат» означає препарат, що знаходиться у формі, яка дає можливість прояву біологічної активності активного інгредієнта ефективним способом, і не містить додаткових компонентів, що були б неприйнятно токсичними для суб'єкта, якому вводять препарат. Препарат може бути стерильним.
І0073| «Ефективна кількість» антитіла або імунокон'югату, як розкрито в цьому документі, являє собою кількість, достатню для досягнення конкретно заявленої мети. «Ефективна кількість» може бути визначена емпіричним та шаблонним способом, відносно заявленої мети.
І0074| Термін «терапевтично ефективна кількість» означає кількість антитіла або іншого лікарського засобу, ефективну з точки зору «лікування» захворювання або розладу у суб'єкта або ссавця. У випадку раку, терапевтично ефективна кількість лікарського засобу може бо зменшувати кількість ракових клітин; зменшувати розмір пухлини; пригнічувати (тобто, до деякої міри уповільнювати, і в певному варіанті реалізації винаходу зупиняти) інфільтрацію ракових клітин до периферичних органів; пригнічувати (тобто, до деякої міри уповільнювати, і в певному варіанті реалізації винаходу зупиняти) метастазування пухлини; пригнічувати, до деякої міри, ріст пухлини; полегшувати, до деякої міри, один або декілька симптомів, пов'язаних із раком; та/або приводити до сприятливої відповіді, такої як збільшення тривалості періоду без прогресування (РЕ), періоду ремісії (ОЕ5) або загальної тривалості життя (05), частоти повної відповіді (СК), часткової відповіді (РЕ), або, у деяких випадках, стабільне захворювання (50), зниження швидкості прогресування захворювання (РО), зменшення часу до прогресування захворювання (ТТР), зниження рівня СА125 у випадку раку яєчника, або будь-яка їх комбінація. 0075) Див. визначення «лікування» в цьому документі. До тієї міри, до якої лікарський засіб може попередити ріст талабо спричинити загибель існуючих ракових клітин, він може бути цитостатичним та/або цитотоксичним. У деяких варіантах реалізації винаходу ідентифікація підвищених рівнів РОЇК! дозволяє введення зменшених кількостей БОЇ К1-націленого терапевтичного засобу, щоб досягти такого ж терапевтичного ефекту, який спостерігається при більш високих дозах. «Профілактично ефективна кількість» означає ефективну кількість, при таких дозах та протягом таких необхідних періодів часу, щоб досягти бажаного профілактичного результату. Звичайно, але не обов'язково, оскільки профілактична доза застосовується у суб'єктів до початку або на більш ранній стадії захворювання, профілактично ефективна кількість буде меншою, ніж терапевтично ефективна кількість.
І0076)| Термін «відповідати сприятливо», загалом, означає індукцію сприятливого стану у суб'єкта. Щодо лікування раку, термін означає забезпечення терапевтичного ефекту у суб'єкта.
Позитивний терапевтичний ефект при раку може бути виміряний численними шляхами (див.,
М.А. Мебрег, У. Мисі. Мей. 50:15-105 (2009)). Наприклад, пригнічення росту пухлини, експресія молекулярного маркера, експресія сироваткового маркера та технології молекулярної візуалізації всі можуть застосовуватися для оцінки терапевтичної ефективності протиракового терапевтичного засобу. Щодо інгібування росту пухлини, у відповідності до стандартів МСІ, Т/с « 42 95 являє собою мінімальний рівень протипухлинної активності. Т/С « 10 95 розглядається як високий рівень протипухлинної активності, де Т/С (95) - Медіанний об'єм лікованої пухлини /
Медіанний об'єм контрольної пухлини х 100. Сприятлива відповідь може бути оцінена,
Зо наприклад, за збільшенням тривалості періоду без прогресування (РЕ5), періоду ремісії (ОЕ5) або загальної тривалості життя (05), частоти повної відповіді (СЕК), часткової відповіді (РЕ), або, у деяких випадках, стабільним захворюванням (50), зниженням швидкості прогресування захворювання (РО), зменшенням часу до прогресування захворювання (ТТР), зниженням рівня
СА125 у випадку раку яєчника, або будь-якою їх комбінацією.
І0077| РЕ5, ОЕЗ ії О5 можуть бути виміряні у відповідності до стандартів, встановлених
Національним Інститутом Раку і Управлінням США із санітарного нагляду за якістю харчових продуктів і медикаментів для схвалення нових лікарських засобів. Див. доппзоп еї аї, (2003) 9.
Сіїп. Опсої. 21(7):1404-1411.
Ї0078| «Період без прогресування» (РЕЗ) означає період часу від реєстрації до прогресування захворювання або смерті. РЕ5, загалом, вимірюється з застосуванням способу
Каріап-Меїієг і критеріїв оцінки відповіді у стандартах для солідних пухлин (ВЕСІБТ) 1.1.
Загалом, період без прогресування означає ситуацію, у якій пацієнт залишається живим, без погіршення раку.
Ї0079| «Період без прогресування» (РЕЗ) означає період часу від реєстрації до прогресування захворювання або смерті. РЕ5, загалом, вимірюється з застосуванням способу
Каріап-Меїєг та критеріїв оцінки відповіді у стандартах для солідних пухлин (ВЕСІ5Т) 1.1.
Загалом, період без прогресування означає ситуацію, у якій пацієнт залишається живим, без погіршення раку.
І0080| «Повна відповідь» або «повна ремісія» або «СК» вказує на зникнення всіх ознак пухлини або раку у відповідь на лікування. Це не завжди означає, що рак вилікуваний.
І0081| «Часткова відповідь» або «РК» означає зменшення розміру або об'єму однієї або декількох пухлин або осередків ураження, або поширеності раку в організмі, у відповідь на лікування.
І00821| «Стабільне захворювання» означає захворювання без прогресування або рецидиву.
При стабільному захворюванні не спостерігається ані достатнього зменшення пухлини для кваліфікації його як часткової відповіді, ані достатнього збільшення пухлини для кваліфікації його як прогресуючого захворювання. 0083) «Прогресуюче захворювання» означає появу нових осередків ураження або пухлин та/або недвозначного прогресування існуючих нецільових осередків ураження. Крім того, бо прогресуюче захворювання може означати ріст пухлини більш ніж на 20 відсотків з моменту початку лікування, в результаті збільшення маси або розповсюдження пухлини. (0084) «Період ремісії» (ОЕ5) означає проміжок часу в ході і після лікування, протягом якого захворювання у пацієнта відсутнє. (0085) «Загальна тривалість життя» (05) означає час від реєстрації пацієнта до смерті або дати, коли пацієнта востаннє бачили живим. О5 включає подовження очікуваної тривалості життя в порівнянні з наївними або не одержуючими лікування індивідуумами або пацієнтами.
Загальна тривалість життя означає ситуацію, при якій пацієнт залишається живим впродовж певного періоду часу, такого як один рік, п'ять років і т.п., наприклад, від моменту встановлення діагнозу або лікування. 0086) «Зниження рівнів СА125» може бути оцінене у відповідності до директив Міжнародної інтергрупи гінекологічного раку (СІ). Наприклад, рівні САТ25 можуть бути виміряні до лікування, щоб встановити базовий рівень СА125. Рівні СА1Т25 можуть бути виміряні один або декілька разів в ході або після лікування, і зниження рівнів СА125 в часі, у порівнянні з базовим рівнем, вважається зниженням рівнів СА125. 00871 Такі терміни, як «терапія» або «лікування» або «лікувати» або «полегшення» або «полегшувати» позначають терапевтичні заходи, які виліковують, уповільнюють, зменшують симптоми та/або зупиняють прогрес діагностованого патологічного стану або розладу. Таким чином, потребуючі лікування включають тих, кому вже поставлений діагноз, або тих, у кого підозрюється наявність розладу. У деяких варіантах реалізації винаходу суб'єкт успішно «лікується» від раку відповідно до способів за цим винаходом, якщо пацієнт демонструє одне або декілька з наступного: зменшення кількості або повна відсутність ракових клітин; зменшення розміру пухлини; пригнічення або відсутність інфільтрації ракових клітини до периферичних органів, включаючи, наприклад, розповсюдження раку у м'яку тканину і кістку; пригнічення або відсутність метастазів пухлини; пригнічення або відсутність росту пухлини; полегшення одного або декількох симптомів, пов'язаних з конкретним видом раку; зменшення захворюваності і смертності; покращення якості життя; зменшення туморогенності, частоти туморогенності або потенціалу туморогенності пухлини; зменшення кількості або зустрічальності ракових стовбурових клітин у пухлині; диференціація туморогенних клітин до нетуморогенного стану; збільшення тривалості періоду без прогресування (РЕ5), періоду ремісії
Зо (ОЕ5) або загальної тривалості життя (05), частоти повної відповіді (СК), часткової відповіді (РК), стабільне захворювання (50), зниження швидкості прогресування захворювання (РО), зменшення часу до прогресування захворювання (ТТР), зниження рівня СА125 у випадку раку яєчника, або будь-яку їх комбінацію. (0088| Профілактичні або превентивні заходи позначають терапевтичні заходи, що попереджають та/або уповільнюють розвиток цільового патологічного стану або розладу. Таким чином, потребуючі профілактичних або превентивних заходів включають тих, хто схильний до виникнення розладу, і тих, у кого розлад повинен бути попереджений.
І0089| Терміни «проводити премедикацію» та «премедикація» позначають терапевтичні заходи, що здійснюються до введення терапевтичного засобу анти-БОЇК1. Наприклад, як описано детальніше в цьому документі, профілактичний засіб, такий як стероїд, може бути введений у межах близько тижня, близько п'яти днів, близько трьох днів, близько двох днів або близько одного дня або за 24 години до введення терапевтичного засобу анти-ЕОЇ В1.
Профілактичний засіб може також вводитися до введення терапевтичного засобу анти-ЕОЇ В1 того ж дня, що і терапевтичний засіб анти-ЕОЇ В1. 0090 Термін "максимальна концентрація (Стах) відноситься до максимальної концентрації препарату в крові, яка вимірюється після прийому дози препарату.
І0091| Термін "площа під фармакокінетичною кривою" (АОС) відноситься до загальної кількості препарату в крові після прийому дози препарату. АОС може бути визначена протягом певного періоду часу. Таким чином, наприклад, АОСОо-« відноситься до загальної кількості препарату в кровотоці протягом безкінечного періоду часу після прийому дози препарату. Ще в одному прикладі АОсСо-24 відноситься до загальної кількості препарату в кровотоці протягом 24 годин після прийому дози препарату. Ще в одному прикладі АсСо-вв відноситься до загальної кількості препарату в кровотоці протягом 168 годин (або 1 тижня) після прийому дози препарату. (00921 "Уявний об'єм розподілу в стаціонарній фазі "(Мех) означає співвідношення загальної кількості лікарської речовини в організмі до концентрації препарату в плазмі, або" уявний "обсяг необхідний для включення всього обсягу препарату, якщо препарат у всьому організмі в тій же концентрації, що й у плазмі. 0093) «Хіміотерапевтичний агент» являє собою хімічну сполуку, придатну для лікування раку, незалежно від механізму дії. Хіміотерапевтичні агенти включають, наприклад, антагоністи 60 СО20, такі як Ритуксимаб і циклофосфамід, доксорубіцин, вінкристин, преднізон, флударабін,
етопозид, метотрексат, леналідомід, хлорамбуцил, бентамустин та/або модифіковані версії таких хіміотерапевтичних засобів.
І0094| Терміни «поліпептид», «пептид» та «білок» використовуються в цьому документі рівнозначно для позначення амінокислотних полімерів будь-якої довжини. Полімер може бути лінійним або розгалуженим, він може містити модифіковані амінокислоти, і він може перериватися залишками неамінокислотної природи. Терміни також включають амінокислотний полімер, що модифікований природним або штучним чином; наприклад, утворенням дисульфідного зв'язку, глікозилюванням, ліпідуванням, адетилюванням, фосфорилуванням або будь-якою іншою маніпуляцією або модифікацією, такою як кон'югація з компонентом мітки. Крім того, в межах визначення знаходяться, наприклад, поліпептиди, що містять один або декілька аналогів амінокислот (зокрема, наприклад, неприродні амінокислоти і т.п.), а також інші модифікації, відомі в цій галузі техніки. Необхідно розуміти, що, оскільки поліпептиди за цим винаходом базуються на антитілах, у деяких варіантах реалізації винаходу поліпептиди можуть існувати, як одинарні ланцюги або зв'язані ланцюги. (0095) Терміни «ідентичний» або відсоток «ідентичності» в контексті двох або декількох нуклеїнових кислот або поліпептидів, позначають дві або більше послідовностей або субпослідовностей, однакових або таких, що містять вказаний відсоток нуклеотидів або залишків амінокислот, що являють собою однаковими при порівнянні і вирівнюванні (при необхідності, із введенням гепів) для максимальної відповідності, не приймаючи до уваги жодних консервативних замін амінокислот як частину ідентичності послідовностей. Відсоток ідентичності може бути виміряний із застосуванням програмного забезпечення для порівняння послідовностей або алгоритмів або за допомогою візуальної перевірки. З цієї галузі техніки відомі різні алгоритми та програмне забезпечення, які можна застосовувати, щоб досягти вирівнювання послідовностей амінокислот або нуклеотидів. Одним з таких необмежуючих прикладів алгоритму вирівнювання послідовностей є алгоритм, описаний у Кагіп еї аї., 1990,
Ргос. Маї)!. Асай. 5сі., 87:2264-2268, модифікований у Кагтгіїп еї аї., 1993, Ргос. Маї). Асай. 5сі., 90:5873-5877, та вбудований у програми МВІГАЗТ і ХВІ А5Т (Айб5спиі еї аї., 1991, Мисієїс Асід5
Вев., 25:3389-3402). У деяких варіантах реалізації винаходу, може застосовуватися Сарреа
ВІ А5Т, як описано в Ай5сепи! еї а!., 1997, Мисівїс Асіаз Нез. 25:3389-3402. ВІ А5Т-2, М О-ВІ А5Т-2
Коо) (АйбБсПи! єї аї.,, 1996, Меїйод5 іп Епгутоїоду, 266:460-480), АПІСМ, АПІСМ-2 (Сепепіеси,
Південний Сан-Франциско, Каліфорнія) або Медаїдп (ОМАБТАК) є додатковим, загальнодоступним програмним забезпеченням, яке може застосовуватися для вирівнювання послідовностей. У деяких варіантах реалізації винаходу відсоток ідентичності між двома нуклеотидними послідовностями визначають із застосуванням програми САР у програмному забезпеченні ОСО (наприклад, з використанням матриці МУУзЗдарапа.СМР, штрафу за відкриття гепу 40, 50, 60, 70 або 90 і штрафу за продовження гепу 1, 2, 3, 4, 5 або 6). У деяких альтернативних варіантах реалізації винаходу програма САР у пакеті програм СО, до якої вбудований алгоритм Меейєтап і МУспбсп (9. Мої. Віої. (48): 444-453 (1970)) може застосовуватися для визначення відсотка ідентичності між двома послідовностями амінокислот (наприклад, з використанням матриці Віо550ит 62 або матриці РАМ250, штраф за відкриття гепу 16, 14, 12, 10, 8, 6 або 4, і штраф за продовження гепу 1, 2, 3, 4, 5). Як альтернатива, у деяких варіантах реалізації винаходу відсоток ідентичності між послідовностями нуклеотидів або амінокислот визначають із застосуванням алгоритму Муег5 і МіШег (САВІО5, 4:11-17 (1989)).
Наприклад, відсоток ідентичності може бути визначений із застосуванням програми АГІСМ (версія 2.0), з використанням РАМ120 із таблицею залишків, штрафу за продовження гепу 12 і штрафу за відкриття гепу 4. Придатні параметри для максимального вирівнювання конкретним програмним забезпеченням для вирівнювання можуть бути визначені фахівцем в цій галузі техніки. У деяких варіантах реалізації винаходу застосовуються параметри, використовувані за умовчанням програмним забезпеченням для вирівнювання. У деяких варіантах реалізації винаходу відсоток ідентичності «Х» першої послідовності амінокислот другій послідовності амінокислот обчислюють як 100 х (У/2), де М являє собою кількість залишків амінокислот, кваліфікованих як ідентичні збіги при вирівнюванні першої і другої послідовностей (при вирівнюванні з візуальною перевіркою або конкретною програмою для вирівнювання послідовностей), і 7 являє собою загальну кількість залишків у другій послідовності. Якщо довжина першої послідовності більша, ніж другої послідовності, відсоток ідентичності першої послідовності другій послідовності буде довшим, ніж відсоток ідентичності другої послідовності першій послідовності.
І0096| Як необмежуючий приклад, наявність у будь-якого конкретного полінуклеотиду певного відсотка ідентичності послідовності (наприклад, щонайменше на 80 95 ідентичний, 60 щонайменше на 85 95 ідентичний, щонайменше на 90 95 ідентичний, і у деяких варіантах реалізації винаходу щонайменше на 95 95, 96 95, 97 95, 98 95 або 99 95 ідентичний) референтній послідовності може, у деяких варіантах реалізації винаходу, бути визначена із застосуванням програми Везйнії (М/ізсопбіп зедцепсе Апаїузіз РасКаде, Версія 8 для Опіх, Сепеїййс5 Сотршиїег
Стор, Опімегейу Кезеагсй Рагк, 575 бсіепсе Огіме, Медисон, Вісконсин 53711). У Везнії застосовується алгоритм локальної гомології тій і Умаїептап, Адмапсез іп Арріїєд МаШетаїйсв 2: 482 489 (1981), для пошуку найкращого сегменту гомології двох послідовностей. При застосуванні Вейн або будь-якої іншої програми для вирівнювання послідовностей з метою визначення, чи буде конкретна послідовність, наприклад, на 95 95 ідентичною референтній послідовності у відповідності до цього винаходу, параметри встановлюють таким чином, що відсоток ідентичності обчислюється для повнорозмірної референтної нуклеотидної послідовності, ії що будуть дозволені гепи в гомології до 5 95 від загальної кількості нуклеотидів в референтній послідовності.
І0097| У деяких варіантах реалізації винаходу дві нуклеїнові кислоти або поліпептиди за винаходом є істотною мірою ідентичні, якщо вони містять щонайменше 70 956, щонайменше 75
Фо, щонайменше 80 906, щонайменше 85 95, щонайменше 90 905, і у деяких варіантах реалізації винаходу щонайменше 95 95, 96 95, 97 95, 98 95, 99 95 ідентичних нуклеотидів або залишків амінокислоти, при порівнянні і вирівнюванні для максимальної відповідності, за даними вимірювання з застосуванням алгоритму порівняння послідовностей або візуальної перевірки.
Ідентичність може бути присутньою на ділянці послідовностей завдовжки щонайменше близько 10, близько 20, близько 40-60 залишків, або будь-яке цілочисельне значення між ними, і може бути присутньою на ділянці довше 60-80 залишків, наприклад, щонайменше близько 90-100 залишків, і у деяких варіантах реалізації винаходу, послідовності є істотною мірою ідентичними по всій довжині порівнюваних послідовностей, наприклад, таких як кодуюча ділянка нуклеотидної послідовності. 0098) «Консервативна заміна амінокислоти» являє собою таку, при якій залишок однієї амінокислоти замінюють залишком іншої амінокислоти з подібним бічним ланцюгом. Сімейства залишків амінокислот з подібними бічними ланцюгами визначені у цій галузі техніки, включаючи основні бічні ланцюги (наприклад, лізин, аргінін, гістидин), кислотні бічні ланцюги (наприклад, аспарагінова кислота, глютамінова кислота), незаряджені полярні бічні ланцюги (наприклад,
Зо гліцин, аспарагін, глютамін, серин, треонін, тирозин, цистеїн), неполярні бічні ланцюги (наприклад, аланін, валін, лейцин, ізолейцин, пролін, фенілаланін, метіонін, триптофан), бета- розгалужені бічні ланцюги (наприклад, треонін, валін, ізолейцин) і ароматичні бічні ланцюги (наприклад, тирозин, фенілаланін, триптофан, гістидин). Наприклад, заміна фенілаланіну тирозином являє собою консервативну заміну. У деяких варіантах реалізації винаходу, консервативні заміни в послідовностях поліпептидів і антитіл за винаходом не відміняють зв'язування поліпептиду або антитіла, що містить послідовність амінокислот, з антигеном(ами), тобто, БОЇ, із яким зв'язується поліпептид або антитіло. Способи ідентифікації консервативних замін нуклеотидів і амінокислот, що не відміняють зв'язування з антигеном, добре відомі у цій галузі техніки (див., наприклад, Вгиттеї! еї аїЇ., Віоспет. 32: 1180-1 187 (1993); Корауавні сеї а!ї. Ргоївїп Епд. 12(10):879-884 (1999); і Вигкз еї аї. Ргос. Маї)!. Асад. 5сі. ОБА 94:.412-417 (1997)). 0099) Як використано в цьому документі та формулі винаходу, слова в однині означають також і множину, якщо з контексту очевидно не слідує інше. 00100) Необхідно розуміти, що у всіх випадках, коли варіанти реалізації винаходу описані у цьому документі за допомогою виразу «що містить (включає)», також пропонуються інші аналогічні варіанти реалізації винаходу, описані в термінах «що складається з» та/або «що по суті складається 3».
І00101| Термін «та/або», як використовується в цьому документі у таких фразах як «А та/або
В», включає «А і В», «А або В» та «А» і «В». Крім того, термін «та/або», як використовується в
БО таких фразах як «А, В та/або С» включає кожен з наступних варіантів: А, Ві С; А, В або С; А або
С/АабоВ;Вабо С; А ії С; А і В; В і С; (тільки) А; (тільки) В; і (тільки) С.
ІІ. РОЇ В1-зв'язуючі агенти
Ї00102| У способах, описаних у цьому документі, пропонуються способи введення послідовностей, які специфічно зв'язуються з РОЇ КІ («РОЇ К1-зв'язуючі агенти»). У деяких варіантах реалізації винаходу ЕОЇ К1-зв'язуючі агенти являють собою антитіла, імунокон'югати або поліпептиди. Послідовності амінокислот і нуклеотидів РОЇ КТ людини відомі в цій галузі техніки, а також наведені у цьому документі як представлені 5ЕО ІЮО Мо: 1 ії 5ЕО ІЮ Мо: 2. Таким чином, у деяких варіантах реалізації винаходу РОЇ К1-зв'язуючі агенти можуть зв'язуватися з епітопом 5ЕО ІО Ме: 1. бо Ї00103| Приклади терапевтично ефективних антитіл анти-РОЇ КТ! можуть бути знайдені в
Публікації заявки США Мо 2012/0009181, яка включена до цього документу шляхом посилання.
Прикладом терапевтично ефективного антитіла анти-РОЇ К1 є пиМом19 (М9346А). Поліпептиди
ЗЕО ІЮ Мо: 3-5 містять варіабельний домен важкого ланцюга пиМом19 (МОУ93464А) і варіабельний домен легкого ланцюга версії 1.00, варіабельний домен легкого ланцюга версії 1.60 пиМом19, відповідно. У деяких варіантах реалізації винаходу антитіло пиМом19 анти-РОЇК1 містить варіабельний домен важкого ланцюга, представленої 5ЕО ІЮ МО: 3, та варіабельний домен легкого ланцюга, представленої БЕО ІЮ МО: 5 (версія 1,60 з пиМом19). У деяких варіантах реалізації винаходу антитіло ПимМОом19 (М9346А) кодується плазмідами, депонованими 7 квітня 2010 року у відповідності до умов Будапештського договору в Американській колекції типових культур (АТСС), що знаходиться за адресою 10801 Університетський Бульвар, Манасас,
Вірджинія 20110, під інвентарними номерами АТСС РТА-10772 і РТА-10773 або 10774.
Приклади імунокон'югатів БОЇКІ, придатних для терапевтичних способів за винаходом, наведені нижче.
І00104| У деяких варіантах реалізації винаходу РОЇ К1-зв'язуючі агенти являють собою гуманізовані антитілами або їх фрагменти зв'язування з антигеном. У деяких варіантах реалізації винаходу гуманізоване антитіло або фрагмент являє собою антитіло з модифікованою поверхнею або його фрагмент зв'язування з антигеном. В інших варіантах реалізації винаходу агент зв'язування з РОЇ К1 являє собою повністю людське антитіло або його фрагмент зв'язування з антигеном. 00105) У деяких варіантах реалізації винаходу РОЇ К1-зв'язуючі агенти викликають один або декілька з наступних ефектів: індукують стабільне захворювання, пригнічують проліферацію пухлинних клітин, знижують туморогенність пухлини, зменшують частоту зустрічальності ракових стовбурових клітин у пухлині, пригнічують ріст пухлини, збільшують виживання, ініціюють загибель клітин пухлини, диференціюють туморогенні клітини до нетуморогенного стану або попереджають метастазування пухлинних клітин.
ІЇ00106| У деяких варіантах реалізації винаходу БОЇ К1-зв'язуючий агент являє собою антитіло, що володіє властивістю викликати антитілозалежну клітинну цитотоксичність (АЮОСС). 00107) У деяких варіантах реалізації винаходу БОЇ К1-зв'язуючі агенти здатні зменшувати об'єм пухлини. Здатність РОЇ К1-зв'язуючого агента зменшувати об'єм пухлини можна оцінити,
Зо наприклад, шляхом вимірювання значення 95Т/С, що являє собою медіанний об'єм пухлини у лікованих суб'єктів, поділений на медіанний об'єм пухлини у контрольних суб'єктів. У деяких варіантах реалізації винаходу імунокон'югати або інші агенти, що специфічно зв'язуються з
ЕОГКІ1 людини, ініціюють загибель клітин за допомогою цитотоксичного агента. Наприклад, у деяких варіантах реалізації винаходу антитіло до людського антитіла БОЇ КІ кон'юговане з майтанзиноїдом, що активізується в клітинах пухлини, які експресують білок РОЇ К1, шляхом інтерналізації У деяких варіантах реалізації винаходу РОЇ К1-зв'язуючі агенти здатні пригнічувати ріст пухлини. У деяких варіантах реалізації винаходу БОЇ К1-зв'язуючі агенти здатні пригнічувати ріст пухлини іп ммо (наприклад, на мишачій моделі ксенотрансплантату та/або у людини з раком). 00108) РОЇ В1-зв'язуючі молекули можуть бути антитілами або фрагментами зв'язування з антигеном, які специфічно зв'язуються з БОЇ КІ, що містять СОК пиМом19 (МУ9346А), який містить до чотирьох (тобто 0, 1, 2, З або 4) консервативних замін амінокислот на СОК, наприклад, де антитіла або фрагменти не містять шести СОМ мишачого Мом19 (тобто, ЗЕО ІЮ
Мо: 6-9, 16 ї 12). Поліпептиди можуть містити один з індивідуальних варіабельних легких ланцюгів або варіабельних важких ланцюгів, описаних у цьому документі. Крім того, антитіла і поліпептиди можуть містити як варіабельний легкий ланцюг, так і варіабельний важкий ланцюг. 00109) У деяких варіантах реалізації винаходу БОЇ К1-зв'язуюча молекула являє собою антитіло або фрагмент зв'язування з антигеном, що містить послідовності 5ЕО ІЮ Мо: 6-10 і послідовність ЗЕО ІЮО Мо: 12. У деяких варіантах реалізації винаходу БОЇ К1-зв'язуюча молекула являє собою антитіло або фрагмент зв'язування з антигеном, що містить послідовності ФЕО ІЮ
Мо: 6-9 і послідовності БЕО ІЮ Мо: 11 і 12.
І00110| Додатково запропоновані поліпептиди, що включають поліпептид, який володіє щонайменше близько 90 95 ідентичністю послідовностей із «ЕО ІЮ Мо: 3, 5ЕО ІЮ Мо: 4 або 5ЗЕО
ІО Мо: 5. У деяких варіантах реалізації винаходу поліпептид включає поліпептид, що володіє щонайменше близько 95 95, щонайменше близько 96 95, щонайменше близько 97 95, щонайменше близько 98 95, або щонайменше близько 99 95 ідентичністю послідовностей із ЗЕО
ІО Ме: 3, ЗЕО ІО Мо: 4 або 5ЕО ІЮ Мо: 5. Таким чином, у деяких варіантах реалізації винаходу поліпептид включає (а) поліпептид, що володіє щонайменше близько 95 95 ідентичністю послідовностей із БЗЕО ІЮО Мо: 3, та/або (Б) поліпептид, що володіє щонайменше близько 95 95 60 ідентичністю послідовностей із зЗЕО ІЮ Мо: 4 або 5ЕО ІЮО Мо: 5. У деяких варіантах реалізації винаходу поліпептид включає (а) поліпептид, що містить послідовність амінокислот 5ЕО ІО Мо:
З; та/або (Б) поліпептид, що містить послідовність амінокислот ЗЕО ІЮ Мо: 4 або ЗЕО ІО Мо: 5. У деяких варіантах реалізації винаходу поліпептид являє собою антитіло та/або поліпептид, що специфічно зв'язується з БОЇ К1. У деяких варіантах реалізації винаходу поліпептид являє собою мишаче, химерне або гуманізоване антитіло, яке специфічно зв'язується з БОЇ К1. У деяких варіантах реалізації винаходу поліпептид, що володіє певним відсотком ідентичності послідовностей із «БО ІЮО Мо: 3, ЗЕО ІЮ Мо: 4 або 5ЕО ІО Мо: 5 відрізняється від 5ЕО ІЮО Мо: З,
ЗЕО ІЮ Мо: 4 або 5ЕО ІОЮ Мо: 5 тільки консервативними замінами амінокислот. 00111) Поліпептиди можуть містити один з індивідуальних легких ланцюгів або важких ланцюгів, описаних у цьому документі. Антитіла і поліпептиди можуть містити як легкий ланцюг, так і важкий ланцюг. 00112) Моноклональні антитіла можуть бути одержані із застосуванням способів гібридоми, таких як описані Койіег і Міїбієїп (1975) Маїшге 256:495. У випадку застосування способу гібридоми, мишу, хом'яка або іншу придатну тварину-хазяїна імунізують, як викладено вище, щоб індукувати продукування лімфоцитами антитіл, які специфічно зв'язуватимуться з імунізуючим антигеном. Крім того, лімфоцити можуть бути імунізовані іп міїго. Після імунізації, лімфоцити виділяють та здійснюють злиття з відповідною лінією клітин мієломи із застосуванням, наприклад, поліетиленгліколю, щоб одержати клітини гібридоми, які в подальшому можуть бути відокремлені від незлитих лімфоцитів і клітин мієломи. Гібридоми, що продукують моноклональні антитіла, специфічно спрямовані проти вибраного антигену, що визначається імунопреципітацією, імуноблотингом або аналізом зв'язування іп міго (наприклад, радіоїмуноаналізом (КІА); твердофазним імуноферментним аналізом (ЕГІЗА)), далі можна розводити в культурі іп місто із застосуванням стандартних методів (сСодіпд, Мопосіопаї
Апііродіев: Ргіпсіріеє апа Ргасіїсе, Асадетіс Ргеб55, 1986) або іп мімо як асцитні пухлини у тварини. Далі моноклональні антитіла можуть бути очищені з поживного середовища або асцитної рідини, як описано для поліклональних антитіл вище. 00113) Як альтернатива, моноклональні антитіла можуть бути одержані із застосуванням методів рекомбінації ДНК, як описано у патенті США 4816567. Полінуклеотиди, що кодують моноклональне антитіло, виділяють із зрілих В-клітин або клітин гібридоми, наприклад, за
Зо допомогою ЗТ-ПЛР із застосуванням олігонуклеотидних праймерів, які специфічно ампліфікують гени, що кодують важкі і легкі ланцюги антитіла, і їх послідовність визначають за допомогою звичайних методик. Виділені полінуклеотиди, що кодують важкі і легкі ланцюги, далі клонують у відповідні вектори експресії таким чином, що після трансфекції клітин-хазяїв, таких як клітини Е. соїї, мавпячі клітини СОБ5, клітини яєчника китайського хом'яка (СНО) або клітини мієломи, що самі по собі не продукують імуноглобулінового білка, моноклональні антитіла генеруються клітинами-хазяями. Крім того, рекомбінантні моноклональні антитіла або їх фрагменти від бажаних видів можуть бути виділені з бібліотек дисплея фагу, що експресують
СОК бажаних видів, як було описано (МеоСайепгу еї аї., 1990, Майшге, 348:552-554; СІасКвоп еї аї., 1991, Майте, 352:624-628; і Магкз еї а!., 1991, 9. Мої. Віої., 222:581-597).
І00114| Полінуклеотид(и), що кодує(ють) моноклональне антитіло, може бути додатково модифікований численними різноманітними способами із застосуванням технології рекомбінантної ДНК, щоб генерувати альтернативні антитіла. У деяких варіантах реалізації винаходу константні домени легких і важких ланцюгів, наприклад, мишачого моноклонального антитіла, можуть бути замінені 1) для таких ділянок, наприклад, людського антитіла, щоб генерувати химерне антитіло або 2) для неімуноглобулінового поліпептиду, щоб генерувати химерне антитіло. У деяких варіантах реалізації винаходу константні ділянки вкорочують або видаляють, щоб генерувати бажаний фрагмент моноклонального антитіла. Може застосовуватися сайт-спрямований мутагенез або мутагенез з високою щільністю варіабельної ділянки, щоб оптимізувати специфічність, афінність і т.п. моноклонального антитіла. 00115) У деяких варіантах реалізації винаходу моноклональне антитіло людського анти-
ЕОЇКІ являє собою гуманізоване антитіло. У деяких варіантах реалізації винаходу гуманізоване антитіло являє собою антитіло з модифікованою поверхнею. У деяких варіантах реалізації винаходу такі антитіла застосовуються терапевтично, з метою зниження антигенності і відповідей у формі НАМА (людське антитіло проти миші) при введенні суб'єкту-людині.
Гуманізовані антитіла можуть бути одержані із застосуванням різноманітних методів, відомих у цій галузі техніки. У деяких альтернативних варіантах реалізації винаходу антитіло анти-ЕОЇ В1 являє собою людське антитіло.
Ї00116| Людські антитіла можуть бути безпосередньо одержані із застосуванням різноманітних методів, відомих у цій галузі техніки. Можуть бути одержані імморталізовані В- бо лімфоцити людини, імунізовані іп міо або виділені від імунізованого індивідуума, які продукують антитіло, спрямоване проти антигену-мішені (див., наприклад, Соїе еї аїЇ., Мопосіопа! Апіїродієв апа Сапсег ТНегару, Аїап В. І івв, р. 77 (1985); Воєтег вї аї., 1991, 9. Іттипої., 147 (1):86-95; і патент США 5750373). Крім того, людське антитіло може бути вибране з бібліотеки фагу, де така бібліотека фагу експресує людські антитіла, як описано, наприклад, у Мацупап еї аї., 1996,
Маї. Віоїесн., 14:309-314, З5пееїв5 еї аї., 1998, Ргос. Маг. Асай. з5сі., 95:6157-6162, Ноодепроот апа Уміпіег, 1991, У. Мої. ВіоїІ., 227:381, і Магк5 еї аї., 1991, 9. Мої. Віої., 222:581). Додатково, способи генерації і застосування фагових бібліотек антитіл описані у патентах США Мо 5969108, 6172197, 5885793, 6521404; 6544731; 6555313; 6582915; 6593081; 6300064; 6653068; 6706484; і 7264963; і Коїпе еї аї., 2007, 9. Мої. Віо., доїі:10.1016/).)1тр.2007.12.018 (кожен з яких включений шляхом посилання в повному обсязі). Стратегії дозрівання афінності і стратегії перетасовування ланцюгів (Магк5 еї аї!., 1992, Віо/Гесппоїосду 10:779-783, включена шляхом посилання в повному обсязі) відомі у цій галузі техніки і можуть застосовуватися для генерації людських антитіл з високою афінністю.
І00117| Гуманізовані антитіла можуть бути одержані у трансгенних мишей, що несуть локус імуноглобуліну людини, які здатні після імунізації продукувати повний спектр людських антитіл за відсутності продукування ендогенного імуноглобуліну. Цей підхід описаний у патентах США 5545807; 5545806; 5569825; 5625126; 5633425; і 5661016. (00118) Цей винахід також включає антитіла з подвійною специфічністю, що специфічно розпізнають РОЇ К1. Антитіла з подвійною специфічністю являють собою антитіла, що здатні специфічно розпізнавати і зв'язуватися щонайменше з двома різними епітопами. Різні епітопи можуть знаходитися в межах однієї і тієї ж молекули (наприклад, одного і того ж БОЇ К1) або на різних молекулах, таким чином, що обидва з них, наприклад, антитіла можуть специфічно розпізнавати і зв'язуватися з БОЇ КІ, а також, наприклад, з 1) ефекторною молекулою на лейкоциті, такою як рецептор Т-клітин (наприклад СОЗ3) або рецептор Ес (наприклад. СОбА, сО032 або СО16) або 2) цитотоксичним агентом, як детально описано нижче.
ІЇ00119| Поліпептиди за цим винаходом можуть бути рекомбінантними поліпептидами, природними поліпептидами або синтетичними поліпептидами, що містять антитіло анти-ЕОЇ В1 людини або його фрагмент.
І00120| Поліпептиди і аналоги можуть бути додатково модифіковані таким чином, щоб містити додаткові хімічні фрагменти, які в нормі не є частиною білка. Такі дериватизовані фрагменти можуть покращити розчинність, біологічний період напіввиведення або абсорбцію білка. Крім того, фрагменти можуть зменшити або виключити будь-які бажані побічні ефекти білків і т.п. Огляд таких фрагментів можна знайти у КЕМІМСТОМ'Є РНАКМАСЕЦШТІСАЇ.
ЗСІЕМСЕ5, 201п єд., Маск Рибіїзпіпд Со., Еавіоп, РА (2000). 00121) Способи, відомі в цій галузі техніки для очищення антитіл та інших білків, додатково включають, наприклад, описані в Публікаціях патентів США Мо 2008/0312425, 2008/0177048 і 2009/0187005, кожна з яких, таким чином, включена в цей документ шляхом посилання в повному обсязі.
І. Імунокон'югати 00122) Способи введення кон'югатів, що містять антитіла анти-РОЇ К1, фрагменти антитіл та їх функціональні еквіваленти, як розкрито в цьому документі, зв'язані або кон'юговані з лікарським засобом або проліками (також позначені в цьому документі як імунокон'югати) також описані у цьому документі. Придатні лікарські засоби або проліки відомі в цій галузі техніки.
Лікарські засоби або проліки можуть бути цитотоксичними агентами. Цитотоксичний агент, використовуваний у цитотоксичному кон'югаті за цим винаходом, може бути будь-якою сполукою, що приводить до загибелі клітини або індукує загибель клітини або будь-яким чином зменшує життєздатність клітини, і включає, наприклад, майтанзиноїди і аналоги майтанзиноїдів.
Інші придатні цитотоксичні агенти являють собою, наприклад, бензодіазепіни, таксоли, аналоги
Сб-1065 і СС-1065, дуокарміцини і аналоги дуокарміцину, енедіїни, такі як каліхеаміцини, доластатин і аналоги доластатину, включаючи ауристатини, похідні томайміцину, похідні лептоміцину, метотрексат, цисплатин, карбоплатин, даунорубіцин, доксорубіцин, вінкристин, вінбластин, мелфалан, мітоміцин С, хлорамбуцил і морфолінодоксорубіцин. 00123) Такі кон'югати можна одержати із застосуванням лінкерної групи для з'єднання лікарського засобу або проліків з антитілом або функціональним еквівалентом. Придатні лінкерні групи добре відомі в цій галузі техніки та включають, наприклад, дисульфідні групи, тіоетерні групи, кислото-лабільні групи, фотолабільні групи, пептидазо-лабільні групи і естеразо-лабільні групи. 00124) Лікарський засіб або проліки можуть, наприклад, бути з'єднаним з антитілом анти-
РОКІ або його фрагментом за допомогою дисульфідного зв'язку. Лінкерна молекула або бо поперечно-зшиваючий агент містить реакційноздатну хімічну групу, яка може реагувати з антитілом анти-РОЇ К1 або його фрагментом. Реакційноздатні хімічні групи для реакції з агентом зв'язування 3 клітиною можуть бути М-сукцинімідильними естерами та /-М- сульфосукцинімідильними естерами. Додатково лінкерна молекула містить реакційноздатну хімічну групу, яка може бути дитіопіридильною групою і може реагувати з лікарським засобом з утворенням дисульфідного зв'язку. Лінкерні молекули включають, наприклад, М-сукцинімідил-3- (2-піридилдитіо)пропіонат (5РОР) (див., наприклад, Сагі5зоп еї аї., Віоспет. 5., 173: 723-737 (1978)), М-сукцинімідил-4-(2-піридилдитіо)бутаноат (ЗРОВ) (див., наприклад, патент США Мо 4563304), М-сукцинімідил-4-(2-піридилдитіо)-2-сульфобутаноат (сульфо-5РОВ) (див. Публікацію
США Мо 20090274713), М-сукцинімідил-4-(2-піридилдитіо)пентаноат (5РР) (див., наприклад, реєстраційний номер САБЗ 341498-08-6), 2-імінотіолан або ацетилбурштиновий ангідрид.
Наприклад, антитіло або агент зв'язування з клітиною може бути модифіковане за допомогою поперечно-зшиваючих реагентів, і одержане в такий спосіб антитіло або агент зв'язування з клітиною, що містять вільні або захищені тіольні групи, далі вводять в реакцію з дисульфід- або тіол-вмісним майтанзиноїдом для одержання кон'югату. Кон'югат може бути очищений хроматографією, включаючи, але не обмежуючись цим, ВЕРХ, ексклюзійну, адсорбційну, іонообмінну і афінним захопленням, діалізом або фільтрацією з тангенціальним потоком. 00125) В іншому аспекті цього винаходу антитіло анти-РОїЇ К1 зв'язане із цитотоксичним лікарським засобом за допомогою дисульфідного зв'язку і поліетиленгліколевого спейсера для збільшення активності, розчинності або ефективності імунокон'югату. Такі розщеплювані гідрофільні лінкери описані у УМО2009/0134976. Додаткова перевага такого дизайну лінкера полягає у бажаному високому співвідношенні мономера і мінімальної агрегації кон'югату антитіла-лікарського засобу. У цьому аспекті конкретно включені кон'югати агентів зв'язування з клітиною і лікарських засобів, сполучених за допомогою дисульфідної групи (-5-5-), що несе поліетиленгліколеві спейсери (СНеСНгО)пп-1-14) з вузьким інтервалом навантаження лікарським засобом 2-8, що описані як демонструючі високу біологічну активність відносно ракових клітин і мають бажані біохімічні властивості високого виходу кон'югату та високого співвідношення мономера з мінімальною агрегацією білка. 00126) Додатково можна одержати кон'югат антитіла-майтанзиноїду з нерозщеплюваними лінкерами. Такі зшиваючі агенти описані в цій галузі техніки (див. Публікацію США Мо
Зо 20050169933) і включають, але не обмежуючись цим, М-сукцинімідил-4- (малеїнімідометил)циклогексанкарбоксилат (ЗМОСС). У деяких варіантах реалізації винаходу антитіло модифікують за допомогою поперечно-зшиваючих реагентів, таких як сукцинімідил-4- (М-малеїнімідометил)-циклогексан-1-карбоксилат (5МСС), сульфо-5МСОС, малеїнімідобензоїл-
М-гідроксисукцинімідний естер (МВ5), сульфо-МВ5 або сукцинімідил-йодацетат, як описано в літературі, щоб ввести 1-10 реакційноздатних груп (уУо5пйаке еї аї, Єншг. У. Віоспет., 101:395-399 (1979); Назпіада еї аї, У. Арріїєй Віоспет., 56-63 (1984); і ім еї аї, Віоспет., 18:690-697 (1979)).
Далі модифіковане антитіло вводять в реакцію з тіол-вмісним похідним майтанзиноїду, щоб одержати кон'югат. Кон'югат може бути очищений гель-фільтрацією крізь колонку зЗерпадех 525 або діалізом або фільтрацією з тангенціальним потоком. Модифіковані антитіла обробляють тіол-вмісним майтанзиноїдом (1-2 молярних еквіваленти/малеїнімідогрупу) і кон'югат антитіла- майтанзиноїду очищують гель-фільтрацією крізь колонку Зерпадех 0-25, хроматографією на керамічній гідроксиапатитній колонці, діалізом або фільтрацією з тангенціальним потоком або комбінацією таких способів. Звичайно, в середньому з антитілом зв'язано 1-10 майтанзиноїдів.
Один із способів полягає у модифікації антитіл сукциніміділ-4-(М-малеїнімідометил)- циклогексан-1-карбоксилатом (ЗМСОСС), щоб ввести малеїнімідогрупи, з подальшим введенням модифікованого антитіла в реакцію з тіол-вмісним майтанзиноїдом, щоб одержати тіоестер- зв'язаний кон'югат. Знову утворюються кон'югати, що містять 1-10 молекул лікарського засобу на антитіло. Кон'югати майтанзиноїдів і антитіл, фрагментів антитіл та інших білків одержують таким же чином.
І00127| В іншому аспекті винаходу, антитіло анти-РОЇ К1 зв'язане з лікарським засобом за допомогою нерозщеплюваного зв'язку через проміжний ПЕГ спейсер. Придатні поперечно- зшиваючі реагенти, що містять гідрофільні ланцюги ПЕГ, які утворюють лінкери між лікарським засобом і антитілом анти-РОЇ К1 або фрагментом, також добре відомі в цій галузі техніки або є комерційно доступними (наприклад від СОцапіа Віодезідп, Пауелл, Огайо). Крім того, придатні
ПЕГ-вмісні зшиваючі лінкери можуть бути синтезовані власне з комерційно доступних ПЕГ із застосуванням стандартних методів хімічного синтезу відомих фахівцю в цій галузі техніки.
Лікарські засоби можуть бути введені в реакцію з ПЕГ-вмісними біфункціональними зшиваючими лінксерами, з одержанням сполук наступної формули, 2-Х1-(-СН2-СНег-О-)п-Хр-О, способами, детально описаними в Публікації патенту США 20090274713 і М/О2009/0134976, які бо далі можуть бути введені в реакцію з агентом зв'язування з клітиною, щоб одержати кон'югат.
Як альтернатива, зв'язування з клітиною може бути модифіковане за допомогою біфункціонального ПЕГ-зшиваючого лінкера, щоб ввести групу, здатну реагувати з тіолом (таку як малеїнімід або галогенацетамід), яку далі можна обробити тіол-вмісним майтанзиноїдом, щоб одержати кон'югат. У іншому способі зв'язування з клітиною може бути модифіковане за допомогою біфункціонального ПЕГ-зшиваючого лінкера, щоб ввести тіольний фрагмент, який далі можна обробити майтанзиноїдом, здатним реагувати з тіолом (таким як майтанзиноїд, що несе малеїнімід або галогенацетамід), щоб одержати кон'югат. (00128) Приклади підходящих ПЕГ-вмісних лінкерів включають лінкери, що містять фрагмент
М-сукцинімідильного естеру або М-сульфосукцинімідильного естеру для реакції з антитілом анти-РОЇ К1 або його фрагментом, а також фрагмент на базі малеїнімідо або галогенацетилу для реакції із сполукою. ПЕГ спейсер може бути введений до будь-якого зшиваючого лінкера, відомого в цій галузі техніки, способами, описаними в цьому документі. 00129) У деяких варіантах реалізації винаходу лінкер являє собою лінкер, який містить щонайменше одну заряджену групу, як описано, наприклад, в Публікації патенту США Мо 2012/0282282, вміст якої включено в цей документ шляхом посилання в повному обсязі. У деяких варіантах реалізації винаходу заряджені або про-заряджені зшиваючі лінкери являють собою лінкери, що містять сульфонатні, фосфатні, карбоксильні або четвертинні амінні замісники, які істотною мірою збільшують розчинність модифікованого агента зв'язування з клітиною і кон'югатів агента зв'язування з клітиною-лікарського засобу, особливо для кон'югатів моноклонального антитіла-лікарського засобу із 2-20 зв'язаними молекулами лікарського засобу/антитіла. Кон'югати одержують на базі лінкерів, що містять про-заряджений фрагмент, який дає один або декілька заряджених фрагментів після метаболізації кон'югата у клітині. У деяких варіантах реалізації винаходу лінкер вибраний з групи, що складається з: М-сукцинімідил 4-(2-піридилдитіо)-2-сульфопентаноату (сульфо-5РР) і М-сукцинімідил-4-(2-піридилдитіо)-2- сульфобутаноату (сульфо-5РОВ). 00130) Багато з лінкерів, розкритих у цьому документі, детально описано в Публікаціях патентів США Мо 2005/0169933, 2009/0274713 і 2012/0282282, і в УМО2009/0134976; вміст яких включений в цей документ в повному обсязі шляхом посилання. 00131) Цей винахід включає аспекти, в яких від близько 2 до близько 8 молекул лікарського
Зо засобу («навантаження лікарським засобом»), наприклад, майтанзиноїду, зв'язані з антитілом анти-РОЇ КІ або його фрагментом. «Навантаження лікарським засобом», як використовується в цьому документі, означає кількість молекул лікарського засобу (наприклад, майтанзиноїду), які можуть бути приєднані до агента зв'язування з клітиною (наприклад, антитіла анти-БОЇ К1 або його фрагменту). В одному аспекті кількість молекул лікарського засобу, які можуть бути приєднані до агента зв'язування з клітиною, може в середньому становити від близько 2 до близько 8 (наприклад, 1,9,2,0,21,22,2,3,24,2,5,2,6,2,7,2,8,2,9, 3,0, 3,1, 3,2, 3,3, 3,4, 3,5, 3,6, 3,7, 3,8,3,9,4,0,4,1,42,4,3,4,4,4,5,4,6,4,7,4,8,4,9,5,0, 5,1, 5,2, 5,3, 5,4, 5,5, 5,6, 5,7, 5,8, 5,9,6,0,6,1,6,2,6,3,6,4,6,5,6,6,6,7,6,8,6,9, 7,0, 7,1, 7,2, 7,3, 7,4, 7,5, 7,6, 7,7, 7,8, 7,9, 8,0, 8,1).
Можна застосовувати М2'-дезацетил-М2'-(З3-меркапто-1-оксопропіл)у-майтанзин (ОМ1) і М2- дезацетил-М2'-(4-меркапто-4-метил-1-оксопентил)-майтанзин (ОМ). 00132) Таким чином, в одному аспекті імунокон'югат містить 1 майтанзиноїд на антитіло. В іншому аспекті імунокон'югат містить 2 майтанзиноїди на антитіло. В іншому аспекті імунокон'югат містить З майтанзиноїди на антитіло. В іншому аспекті імунокон'югат містить 4 майтанзиноїди на антитіло. В іншому аспекті імунокон'югат містить 5 майтанзиноїдів на антитіло. В іншому аспекті імунокон'югат містить 6 майтанзиноїдів на антитіло. в іншому аспекті імунокон'югат містить 7 майтанзиноїдів на антитіло. В іншому аспекті імунокон'югат містить 8 майтанзиноїдів на антитіло. 00133) В одному аспекті імунокон'югат містить від близько 1 до близько 8 майтанзиноїдів на антитіло. В іншому аспекті імунокон'югат містить від близько 2 до близько 7 майтанзиноїдів на антитіло. В іншому аспекті імунокон'югат містить від близько 2 до близько 6 майтанзиноїдів на антитіло. В іншому аспекті імунокон'югат містить від близько 2 до близько 5 майтанзиноїдів на антитіло. В іншому аспекті імунокон'югат містить від близько З до близько 5 майтанзиноїдів на антитіло. В іншому аспекті імунокон'югат містить від близько З до близько 4 майтанзиноїдів на антитіло. 00134) В одному аспекті композиція, що містить імунокон'югати, містить в середньому від близько 2 до близько 8 (наприклад, 1,9,2,0,2,1,2,2,2,3,2,4,2,5,2,6,2,7,2,8,2,9, 3,0, 3,1, 3,2, 3,3, 3,4, 3,5, 3,6, 3,7, 3,8, 3,9,4,0,4,1,4,2,4,3, 4,4, 4,5, 4,6,4,7,4,68,4,9,5,0,5,1, 5,2, 5,3, 5,4, 5,5, 5,6, 5,7, 5,8,5,9,6,0,6,1,6,2,6,3,6,4,6,5,6,6,6,7,6,8,6,9, 7,0, 7,1, 7,2, 7,3, 7,4, 7,5, 7,6, 7,7, 7,8, 7,9, 8,0, 8,1) приєднаних молекул лікарського засобу (наприклад, майтанзиноїдів) на антитіло. В 60 одному аспекті композиція, що містить імунокон'югати, містить в середньому від близько 1 до близько 8 молекул лікарського засобу (наприклад, майтанзиноїдів) на антитіло. В одному аспекті композиція, що містить імунокон'югати, містить в середньому від близько 2 до близько 7 молекул лікарського засобу (наприклад, майтанзиноїдів) на антитіло. В одному аспекті, композиція, що містить імунокон'югати, містить в середньому від близько 2 до близько 6 молекул лікарського засобу (наприклад, майтанзиноїдів) на антитіло. В одному аспекті, композиція, що містить імунокон'югати, містить в середньому від близько 2 до близько 5 молекул лікарського засобу (наприклад, майтанзиноїдів) на антитіло. В одному аспекті, композиція, що містить імунокон'югати, містить в середньому від близько З до близько 5 молекул лікарського засобу (наприклад, майтанзиноїдів) на антитіло. В одному аспекті, композиція, що містить імунокон'югати, містить в середньому від близько З до близько 4 молекул лікарського засобу (наприклад, майтанзиноїдів) на антитіло.
І00135| В одному аспекті композиція, що містить імунокон'югати, містить в середньому близько 20,5, близько 350,5, близько 450,5, близько 520,5, близько 620,5, близько 750,5 або близько 8:0,5 приєднаних молекул лікарського засобу (наприклад, майтанзиноїдів) на антитіло.
В одному аспекті композиція, що містить імунокон'югати, містить в середньому близько 3,5:20,5 молекул лікарського засобу (наприклад, майтанзиноїдів) на антитіло. (00136) Антитіло анти-ОЇК1 або його фрагмент можуть бути модифіковані введенням в реакцію біфункціонального поперечно-зшиваючого реагенту з антитілом анти-РОЇ К1 або його фрагментом, забезпечуючи таким чином ковалентне приєднання молекули лінкера до антитіла анти-РОЇ КІ або його фрагменту. Як використано в цьому документі, «біфункціональний поперечно-зшиваючий реагент» являє собою будь-який хімічний фрагмент, який ковалентно зв'язує агент зв'язування з клітиною та лікарський засіб, такий як лікарські засоби, описані у цьому документі. В іншому способі частина лінкерного фрагмента надається лікарським засобом. У такому випадку, лікарський засіб містить лінкерний фрагмент, що є частиною більшої молекули лінкера, використовуваної для з'єднання агента зв'язування з клітиною з лікарським засобом. Наприклад, для одержання майтанзиноїду ЮОМ', бічний ланцюг в гідроксильній групі С-3 майтанзину модифікують таким чином, щоб він містив вільну сульфгідрильну групу (ЗН). Ця тіольована форма майтанзину може бути введена в реакцію з модифікованим агентом зв'язування з клітиною, з одержанням кон'югату. Таким чином, відбувається збирання кінцевого лінкера із двох компонентів, один з яких надає поперечно- зшиваючий реагент, тоді як інший надається бічним ланцюгом ОМ'1.
І00137| Крім того, молекули лікарського засобу можуть бути зв'язані з молекулами антитіла за допомогою проміжної молекули носія, такого як альбумін сироватки.
ІЇ00138| Як використано в цьому документі, вираз «зв'язаний з агентом зв'язування з клітиною» або «зв'язаний з антитілом анти-РОЇ КІ або фрагментом» означає молекулу кон'югату, яка містить щонайменше одне похідне лікарського засобу, зв'язане з агентом зв'язування з клітиною антитілом анти-РОЇ К1 або фрагментом через придатну лінкерну групу, або його прекурсор. Наведені як приклад лінкерні групи являють собою 5РОВ або сульфо-
ЗРОВ. 00139) У деяких варіантах реалізації винаходу цитотоксичні агенти, придатні у відповідності до цього винаходу, являють собою майтанзиноїди і аналоги майтанзиноїдів. Приклади придатних майтанзиноїдів включають естери майтанзинолу і аналогів майтанзинолу. Включені будь-які лікарські засоби, що пригнічують утворення мікротрубочок і які є високою мірою токсичними для клітин ссавців, як майтанзинол і аналоги майтанзинолу.
ІЇ00140| Приклади придатних естерів майтанзинолу включають такі, що містять модифіковане ароматичне кільце і такі, що містять модифікації в інших положеннях. Такі придатні майтанзиноїди розкриті у патентах США Мо 4424219; 4256746; 4294757; 4307016; 4313946; 4315929; 4331598; 4361650; 4362663; 4364866; 4450254; 4322348; 4371533; 5208020; 5416064; 5475092; 5585499; 5846545; 6333410; 7276497 і 7473796.
Ї00141| У певному варіанті реалізації винаходу в імунокон'югатах за винаходом застосовують тіол-вмісний майтанзиноїд (0ОМ1), формально названий М2-дезацетил-М2-(3- меркапто-1-оксопропіл)-майтанзином, як цитотоксичний агент. ОМІ представлений наступною структурною формулою (1):
т о в. ; ; І. й й Ї зн
І о о
М Ї р «о.
МеО и М ; КЗ ч (Я й ша А пи НИ: Ме: .
Мео НО нн І: (00142) В іншому варіанті реалізації винаходу у кон'югатах за цим винаходом застосовують тіол-вмісний майтанзиноїд, /М"-дезацетил-М2(4-метил-4-меркапто-1-оксопентил)-майтанзин 5 (наприклад, ОМА), як цитотоксичний агент. ОМА представлений наступною структурною формулою (І): їх : " БА
Ї
З о ме й М ки , к (З | й вчив мМ о мео но Й 00143) Інший майтанзиноїд, що містить бічний ланцюг, який містить стерично утриманий тіольний зв'язок, являє собою М2-дезацетил-М-2(4-меркапто-1-оксопентил)-майтанзин (названий рМм3), представлений наступною структурною формулою (ПП):
Оу ич, лк ВН її їх о мес. І -ИГ ке ше: я У в'МЯ со
ЕЕ ОН
МеО Шш (00144) Кожен з майтанзиноїдів, розкритих у патентах США Мо 5208020 і 7276497, додатково може застосовуватися в кон'югаті за цим винаходом. З урахуванням цього, повне розкриття 5208020 і 7276697 включене в цей документ шляхом посилання.
І00145| Численні положення на майтанзиноїдах можуть служити положенням хімічного зв'язку з лінкнерним фрагментом. Наприклад, положення С-3, що містить гідроксильну групу, положення С-14, модифіковане гідроксиметилом, положення С-15, модифіковане гідрокси, та положення С-20, що містить гідроксигрупу, можуть бути корисні. У деяких варіантах реалізації винаходу положення С-3 служить положенням хімічного зв'язку з лінксерним фрагментом, та у деяких конкретних варіантах реалізації винаходу положення С-3 майтанзиноїду служить положенням хімічного зв'язку з лінксерним фрагментом. (00146) Структурне представлення деяких кон'югатів наведене нижче: р со
Ї - в от Ї о. х Ех й и р; ї Ч
З а і щік Ше я мч я ке ба. ще. Й іх де 2 хз ОА мес. Хм А А Б - а. Ї
Ії же Є " я а Іі : Ї г й и Мо Аве Антитіо мес ОО шк -
І й і ВК ее Набо Ме
Ома: вед
Ома ве СнІдея ков 1-й б -В
АЛЕ мМав Ом ЛмЯ ту т 00 Е.О 7
НЕ о я ут, ві н ах 5 Ко ми мит Ар ще че А я шо В - р
Тв и - СМ ТО АБ- Антнитіло мес НО: - ва
АВ-ІЕГЯ- Ма-ТиМІі У щ- Е о. Ей й а в 8 ДО кт Млля Ар а оо | ї п
Мао Як ау ШИ в о х рі Кз й г Ці
ЕЕ де | ДМ я 5 ма мес НО Н ДьЬ-Антитіло
КЕ -НапоМме ом: ВН,
ПМмА: в- СН, д-о пе 1-24 шт зв
АВПЕГОЗАЛОМО ЛІМА хз ж о т й од - С 1 9 -
Тоня мео у я шо о ей ще
В
: й тяж | Не АБ -Антитіло мес? не Н 7 8-5 дЬ-ВМСС-ОМІ
Б й дк з Ка Ж Н Ар вини з ше ; по во ад: о й
Мей а
Бех КЗ р У
ШИ си ач ї. р о М ів мес" НО сн
АБ - Античтіна зв дЬ-ЧІА-ГМІ М в о о Ж В. зр ші | м дв
Й а З | | НН у хв о І-3 - З А Ап Авпрінцу май на нн - ТЯ) бод й Нд, м Гурт МепАВ "ШЕ /х ЇЇ
М'ес М ; у гай 7 Ав -Антнті - кт г сін ЧИ А Антнтіча
ЕОМ о мес" но нн 3-5 деь-БЕрВ-рмА х в З
Ав-днтитійа
В) зе КТ» х Є ее Ше « дет ще й зе ВЕ, . ї Е Кй х й | : ха І они ее ж ї к шия я щ- А, Кк , . ке о | і З Ар Аве :
Ше о М'єВ' йо МЕ . ше Ше збо їн :
Ше а: ле Фармапентично : й не ї Х прайниува сіль :
Б ще ех
Арчеульфо ЯВНИМ ов
Ж
І00147| Крім того, до цього винаходу включені будь-які стереосізомери та їх суміші для будь- яких сполук або кон'югатів, представлених будь-якою із структур вище.
І00148| Декілька описів одержання таких кон'югатів антитіла-майтанзиноїду наведені у патентах США Мо 6333410, 6441163, 6716821 і 7368565, кожен з яких включений до цього документу в повному обсязі.
І00149| Загалом, розчин антитіла у водному буфері може бути інкубований з молярним надлишком майтанзиноїдів, що містять дисульфідний фрагмент, який несе реакційноздатну групу. Реакційну суміш можна погасити додаванням надлишку аміну (такого як етаноламін, таурин і т.п.). Далі кон'югат майтанзиноїду-антитіла може бути очищений гель-фільтрацією.
ЇО0О150| Кількість молекул майтанзиноїду, зв'язаних із молекулою антитіла, може бути визначена спектрофотометричним визначенням співвідношення оптичної густини на довжині хвилі 252 нм і 280 нм. Середня кількість молекул майтанзиноїду/"антитіло може становити, наприклад, 1-10 або 2-5. Середня кількість молекул майтанзиноїду/антитіло може становити, наприклад, від близько З до близько 4. Середня кількість молекул майтанзиноїду/антитіло може становити близько 3,5. 00151) Кон'югати антитіл з майтанзиноїдом або іншими лікарськими засобами можуть бути оцінені щодо їх здатності пригнічувати проліферацію різноманітних небажаних клітинних ліній іп міго. Наприклад, клітинні лінії, такі як лінія клітин лімфоми людини Дауді і клітинна лінія лімфоми людини Катов5 можуть з легкістю бути застосовані для оцінки цитотоксичності таких сполук. Клітини, що підлягають оцінці, можуть бути піддані дії сполук протягом 4-5 днів, та фракції клітин, що вижили, виміряні в ході прямих аналізів відомими способами. Далі значення
ІСво можуть бути обчислені на базі результатів аналізу.
І00152| Імунокон'югати можуть, у відповідності до деяких варіантів реалізації винаходу, описаних у цьому документі, інтерналізуватися клітинами. Таким чином, імунокон'югат може здійснювати терапевтичну дію, якщо він захоплений, або інтерналізований, РОЇ К1- експресуючою клітиною. У деяких конкретних варіантах реалізації винаходу імунокон'югат містить антитіло, фрагмент антитіла або поліпептид, сполучений з цитотоксичним агентом за
Зо допомогою розщеплюваного лінкера, при цьому цитотоксичний агент відщеплюється від антитіла, фрагмента антитіла або поліпептиду після інтерналізації БОЇ К1-експресуючою клітиною. 00153) У деяких варіантах реалізації винаходу імунокон'югати здатні зменшувати об'єм пухлини. Наприклад, у деяких варіантах реалізації винаходу лікування імунокон'югатом приводить до значення 95Т/С, яке становить менш ніж близько 50 95, менш ніж близько 45 95, менш ніж близько 40 95, менш ніж близько 35 95, менш ніж близько 30 95, менш ніж близько 25 до, менш ніж близько 20 95, менш ніж близько 15 95, менш ніж близько 10 95 або менш ніж близько 5 95. У деяких конкретних варіантах реалізації винаходу імунокон'югати можуть зменшувати розмір пухлини на моделі ксенотрансплантату КВ, ОМСАК-3, І2ВОУ-1 та/або ОУ- 90. У деяких варіантах реалізації винаходу імунокон'югати здатні пригнічувати метастази.
І. Способи введення РОЇ К1-зв'язуючих агентів
Ї00154| БОЇ А1-зв'язуючі агенти (зокрема антитіла, імунокон'югати і поліпептиди) за винаходом придатні для різних сфер застосування, зокрема, але не обмежуючись цим, терапевтичних способів лікування, таких як лікування раку. У деяких варіантах реалізації винаходу агенти придатні для пригнічення росту пухлини, індукції диференціації, пригнічення метастазів, зменшення об'єму пухлини та/або зменшення туморигенності пухлини. Способи застосування можуть бути способами іп мімо. 00155) У відповідності до способів, описаних у цьому документі, БОЇ К1-зв'язуючі агенти можна вводити у конкретних дозах. Наприклад, БОЇ К1-зв'язуючі агенти (наприклад, ІМОМ 853) можна вводити у дозі від близько 0,15 мг/кг до близько 7 мг/кг, при цьому кг маси тіла приводять до ідеальної маси тіла (ІВММ), сухої маси тіла (І ВУМ), або скоригованої ідеальної маси тіла (АБУ або АІЇВМУ). У деяких варіантах реалізації винаходу БОЇ К1-зв'язуючі агенти (наприклад,
ІМОМа853) вводять у дозі від близько 3,0 мг/кг до близько 6,0 мг/кг, при цьому кілограми маси тіла приводять до ІВУМУ, І ВУМ або АІВУУ (АБУ). У деяких варіантах реалізації винаходу БОЇ К1- зв'язуючі агенти (наприклад, ІМОМ853) вводять у дозі від близько 3,3 мг/кг до близько 6,0 мг/кг, при цьому кілограми маси тіла приводять до ІВМУ, І ВУМ або АІВУМ (АБУ). У деяких варіантах реалізації винаходу БОЇ К1-зв'язуючі агенти (наприклад, ІМОМ853) вводять близько 0,15 мг/кг, при цьому кілограми маси тіла приводять до ІВУМ, ГВУМ або АІВУМ (АБУ). У деяких варіантах реалізації винаходу БОЇ К1-зв'язуючі агенти (наприклад, ІМОМ853) вводять близько 0,5 мг/кг, при цьому кілограми маси тіла приводять до ІВМУ, І ВУМ або АІВУМ (АБУ). У деяких варіантах реалізації винаходу БОЇ К1-зв'язуючі агенти (наприклад, ІМОМ853) вводять близько 1,0 мг/кг, при цьому кілограми маси тіла приводять до ІВМУ, І ВУМ або АІВУМ (АБУ). У деяких варіантах реалізації винаходу БОЇ К1-зв'язуючі агенти (наприклад, ІМОМ853) вводять близько 1,1 мг/кг, при цьому кілограми маси тіла приводять до ІВУУ, ГВУМ або АІВУМ (АбБУ)). У деяких варіантах реалізації винаходу БОЇ К1-зв'язуючі агенти (наприклад, ІМОМ853) вводять близько 1,5 мг/кг, при цьому кілограми маси тіла приводять до ІВМУ, І ВУМ або АІВУМ (АБУ). У деяких варіантах реалізації винаходу БОЇ К1-зв'язуючі агенти (наприклад, ІМОМ853) вводять близько 1,8 мг/кг, при цьому кілограми маси тіла приводять до ІВМУ, І ВУМ або АІВУМ (АБУ). У деяких варіантах реалізації винаходу БОЇ К1-зв'язуючі агенти (наприклад, ІМОМ853) вводять близько 2,0 мг/кг, при цьому кілограми маси тіла приводять до ІВМУ, І ВУМ або АІВУМ (АБУ). У деяких варіантах реалізації винаходу БОЇ К1-зв'язуючі агенти (наприклад, ІМОМ853) вводять близько 2,5 мг/кг, при цьому кілограми маси тіла приводять до ІВМУ, І ВУМ або АІВУУ (АБУ). У деяких варіантах реалізації винаходу БОЇ К1-зв'язуючі агенти (наприклад, ІМОМ853) вводять близько 2,8 мг/кг,
Зо при цьому кілограми маси тіла приводять до ІВМУ, І ВУМ або АІВМУ (АбБУ)). У деяких варіантах реалізації винаходу БОЇ К1-зв'язуючі агенти (наприклад, ІМОМ853) вводять близько 3,0 мг/кг, при цьому кілограми маси тіла приводять до ІВМУ, І ВУМ або АІВУМ (АБУ). У деяких варіантах реалізації винаходу БОЇ К1-зв'язуючі агенти (наприклад, ІМОМ853) вводять близько 3,3 мг/кг, при цьому кілограми маси тіла приводять до ІВМУ, І ВУМ або АІВУМ (АБУ). У деяких варіантах реалізації винаходу РОЇ К1-зв'язуючі агенти (наприклад, ІМОМ853) вводять близько 3,75 мг/кг, при цьому кілограми маси тіла приводять до ІВМУ, І ВУМ або АІВУМ (АБУ). У деяких варіантах реалізації винаходу БОЇ К1-зв'язуючі агенти (наприклад, ІМОМ853) вводять близько 4,2 мг/кг, при цьому кілограми маси тіла приводять до ІВМУ, І ВУМ або АІВУМ (АБУ). У деяких варіантах реалізації винаходу БОЇ К1-зв'язуючі агенти (наприклад, ІМОМ853) вводять близько 4,5 мг/кг, при цьому кілограми маси тіла приводять до ІВУМ, І ВУУ або АІВУМ (АБУ)). У деяких варіантах реалізації винаходу БОЇ К1-зв'язуючі агенти (наприклад, ІМОМ853) вводять близько 4,8 мг/кг, при цьому кілограми маси тіла приводять до ІВМУ, І ВУМ або АІВУМ (АБУ). У деяких варіантах реалізації винаходу БОЇ К1-зв'язуючі агенти (наприклад, ІМОМ853) вводять близько 5,0 мг/кг, при цьому кілограми маси тіла приводять до ІВМУ, І ВУМ або АІВУМ (АБУ). У деяких варіантах реалізації винаходу БОЇ К1-зв'язуючі агенти (наприклад, ІМОМ853) вводять близько 5,5 мг/кг, при цьому кілограми маси тіла приводять до ІВМУ, І ВУМ або АІВУМ (АБУ). У деяких варіантах реалізації винаходу БОЇ К1-зв'язуючі агенти (наприклад, ІМОМ853) вводять близько 5,6 мг/кг, при цьому кілограми маси тіла приводять до ІВМУ, І ВУМ або АІВУУ (АБУ). У деяких варіантах реалізації винаходу БОЇ К1-зв'язуючі агенти (наприклад, ІМОМ853) вводять близько 6,0 мг/кг, при цьому кілограми маси тіла приводять до ІВМУ, І ВУМ або АІВМУ (АбБУ)). У деяких варіантах реалізації винаходу БОЇ К1-зв'язуючі агенти (наприклад, ІМОМ853) вводять близько 6,1 мг/кг, при цьому кілограми маси тіла приводять до ІВМУ, І ВУМ або АІВУМ (АБУ). У деяких варіантах реалізації винаходу БОЇ К1-зв'язуючі агенти (наприклад, ІМОМ853) вводять близько 6,2 мг/кг, при цьому кілограми маси тіла приводять до ІВМУ, І ВУМ або АІВУМ (АБ). У деяких варіантах реалізації винаходу БОЇ К1-зв'язуючі агенти (наприклад, ІМОМ853) вводять близько 6,3 мг/кг, при цьому кілограми маси тіла приводять до ІВМУ, І ВУМ або АІВУМ (АБУ). У деяких варіантах реалізації винаходу БОЇ К1-зв'язуючі агенти (наприклад, ІМОМ853) вводять близько 6,4 мг/кг, при цьому кілограми маси тіла приводять до ІВМУ, І ВУМ або АІВУМ (АБУ). У деяких варіантах реалізації винаходу БОЇ К1-зв'язуючі агенти (наприклад, ІМОМ853) вводять близько 6,5 мг/кг, бо при цьому кілограми маси тіла приводять до ІВУУ, І! ВМУ або АІВУМ (АБУ). У деяких варіантах реалізації винаходу БОЇ К1-зв'язуючі агенти (наприклад, ІМОМ853) вводять близько 6,6 мг/кг, при цьому кілограми маси тіла приводять до ІВМУ, І ВУМ або АІВУМ (АБУ). У деяких варіантах реалізації винаходу БОЇ К1-зв'язуючі агенти (наприклад, ІМОМ853) вводять близько 6,7 мг/кг, при цьому кілограми маси тіла приводять до ІВМУ, І ВУМ або АІВУМ (АБУ). У деяких варіантах реалізації винаходу БОЇ К1-зв'язуючі агенти (наприклад, ІМОМ853) вводять близько 6,8 мг/кг, при цьому кілограми маси тіла приводять до ІВУМ, І ВУМ або АІВУМ (АБУ). У деяких варіантах реалізації винаходу БОЇ К1-зв'язуючі агенти (наприклад, ІМОМ853) вводять близько 6,9 мг/кг, при цьому кілограми маси тіла приводять до ІВМУ, І ВУМ або АІВУМ (АБУ). У деяких варіантах реалізації винаходу БОЇ К1-зв'язуючі агенти (наприклад, ІМОМ853) вводять близько 7,0 мг/кг, при цьому кілограми маси тіла приводять до ІВМУ, І ВУМ або АІВМУ (АбБУ)). У деяких варіантах реалізації винаходу кілограми маси тіла приводять до АІВУМ (АБУ). 00156) Крім того, РОЇ В1-зв'язуючі агенти можна вводити в конкретному діапазоні доз.
Наприклад, РОЇ К1-зв'язуючі агенти можна вводити від близько чотирьох разів на тиждень до близько 1 разу на чотири тижні. Таким чином, у деяких варіантах реалізації винаходу БОЇ К1- зв'язуючі агенти вводять 1 раз на три тижні. У деяких варіантах реалізації винаходу РОЇ К1- зв'язуючі агенти вводять близько 1 разу на два з половиною тижні. У деяких варіантах реалізації винаходу БОЇ К1-зв'язуючі агенти вводять близько 1 разу на два тижні. У деяких варіантах реалізації винаходу БОЇ К1-зв'язуючі агенти вводять близько 1 разу на десять днів. У деяких варіантах реалізації винаходу РОЇ К1-зв'язуючі агенти вводять близько 1 разу на тиждень. 00157) РОЇ АВ1-зв'язуючі агенти можна вводити в циклі тривалістю близько З тижнів (тобто близько 21 дня). Наприклад, РОЇ К1-зв'язуючі агенти можна вводити двічі протягом близько З тижнів. Таким чином, у деяких варіантах реалізації винаходу РОЇ К1-зв'язуючі агенти можна вводити в дні близько 1 і 8 21-денного циклу. В інших варіантах реалізації винаходу БОЇ К1- зв'язуючі агенти можна вводити три рази протягом близько З тижнів. Таким чином, у деяких варіантах реалізації винаходу БОЇ К1-зв'язуючі агенти можна вводити в дні близько 1, 8 і 15 21- денного циклу. 00158) РОЇ А1-зв'язуючі агенти можна вводити в циклі тривалістю близько 4 тижнів (тобто близько 28 днів). Наприклад, РОЇ К1-зв'язуючі агенти можна вводити три рази на протязі близько 4 тижнів. Таким чином, у деяких варіантах реалізації винаходу БОЇ К1-зв'язуючі агенти можна вводити в дні близько 1, 8 та 15 28-денного циклу. 00159) У відповідності до способів, описаних в цьому документі, РОЇ К1-зв'язуючі агенти можна вводити в конкретних дозах. У деяких варіантах реалізації винаходу БОЇ К1-зв'язуючі агенти (наприклад, ІМОМ853) можуть вводити в дозі від близько 0,15 мг/кг до близько 7 мг/кг один раз на тиждень протягом трьох тижнів відповідно до чотиритижневого режиму. У деяких варіантах реалізації винаходу РОЇ К1-зв'язуючі агенти (наприклад, ІМОМ853) вводять в дозі від близько 3,0 мг/кг до близько 6,0 мг/кг один раз на тиждень протягом трьох тижнів відповідно до чотиритижневого режиму. У деяких варіантах реалізації винаходу РОЇ К1-зв'язуючі агенти (наприклад, ІМОМ853) вводять в дозі від близько 3,3 мг/кг до близько 6,0 мг/кг один раз на тиждень протягом трьох тижнів відповідно до чотиритижневого режиму. У деяких варіантах реалізації винаходу РОЇ К1-зв'язуючі агенти (наприклад, ІМОМ853) вводять близько 0,15 мг/кг один раз на тиждень протягом трьох тижнів відповідно до чотиритижневого режиму. У деяких варіантах реалізації винаходу БОЇ К1-зв'язуючі агенти (наприклад, ІМОМ853) вводять близько 0,5 мг/кг один раз на тиждень протягом трьох тижнів відповідно до чотиритижневого режиму. У деяких варіантах реалізації винаходу ЕОЇ К1-зв'язуючі агенти (наприклад, ІМОМ853) вводять близько 1,0 мг/кг один раз на тиждень протягом трьох тижнів відповідно до чотиритижневого режиму. У деяких варіантах реалізації винаходу БОЇ К1-зв'язуючі агенти (наприклад, ІМОМ853) вводять близько 1,1 мг/кг один раз на тиждень протягом трьох тижнів відповідно до чотиритижневого режиму. У деяких варіантах реалізації винаходу РОЇ К1-зв'язуючі агенти (наприклад, ІМОМ853) вводять близько 1,5 мг/кг один раз на тиждень протягом трьох тижнів відповідно до чотиритижневого режиму. У деяких варіантах реалізації винаходу ЕОЇК1- зв'язуючі агенти (наприклад, ІМОМ853) вводять близько 1,8 мг/кг один раз на тиждень протягом трьох тижнів відповідно до чотиритижневого режиму. У деяких варіантах реалізації винаходу
ЕОЇ А1-зв'язуючі агенти (наприклад, ІМОМ853) вводять близько 2,0 мг/кг один раз на тиждень протягом трьох тижнів відповідно до чотиритижневого режиму. У деяких варіантах реалізації винаходу ЕОЇ К1-зв'язуючі агенти (наприклад, ІМОМ853) вводять близько 2,5 мг/кг один раз на тиждень протягом трьох тижнів відповідно до чотиритижневого режиму. У деяких варіантах реалізації винаходу БОЇ К1-зв'язуючі агенти (наприклад, ІМОМ853) вводять близько 2,8 мг/кг один раз на тиждень протягом трьох тижнів відповідно до чотиритижневого режиму. У деяких варіантах реалізації винаходу БОЇ К1-зв'язуючі агенти (наприклад, ІМОМ853) вводять близько 60 3,0 мг/кг один раз на тиждень протягом трьох тижнів відповідно до чотиритижневого режиму. У деяких варіантах реалізації винаходу ЕОЇ К1-зв'язуючі агенти (наприклад, ІМОМ853) вводять близько 3,3 мг/кг один раз на тиждень протягом трьох тижнів відповідно до чотиритижневого режиму. У деяких варіантах реалізації винаходу БОЇ К1-зв'язуючі агенти (наприклад, ІМОМ853) вводять близько 3,75 мг/кг один раз на тиждень протягом трьох тижнів відповідно до чотиритижневого режиму. У деяких варіантах реалізації винаходу РОЇ К1-зв'язуючі агенти (наприклад, ІМОМ853) вводять близько 4,2 мг/кг один раз на тиждень протягом трьох тижнів відповідно до чотиритижневого режиму. У деяких варіантах реалізації винаходу БОЇ К1- зв'язуючі агенти (наприклад, ІМОМ853) вводять близько 4,5 мг/кг один раз на тиждень протягом трьох тижнів відповідно до чотиритижневого режиму. У деяких варіантах реалізації винаходу
ЕОЇ А1-зв'язуючі агенти (наприклад, ІМОМ853) вводять близько 4,8 мг/кг один раз на тиждень протягом трьох тижнів відповідно до чотиритижневого режиму. У деяких варіантах реалізації винаходу ЕОЇ К1-зв'язуючі агенти (наприклад, ІМОМ853) вводять близько 5,0 мг/кг один раз на тиждень протягом трьох тижнів відповідно до чотиритижневого режиму. У деяких варіантах реалізації винаходу БОЇ К1-зв'язуючі агенти (наприклад, ІМОМ853) вводять близько 5,5 мг/кг один раз на тиждень протягом трьох тижнів відповідно до чотиритижневого режиму. У деяких варіантах реалізації винаходу БОЇ К1-зв'язуючі агенти (наприклад, ІМОМ853) вводять близько 5,6 мг/кг один раз на тиждень протягом трьох тижнів відповідно до чотиритижневого режиму. У деяких варіантах реалізації винаходу ЕОЇ К1-зв'язуючі агенти (наприклад, ІМОМ853) вводять близько 6,0 мг/кг один раз на тиждень протягом трьох тижнів відповідно до чотиритижневого режиму. У деяких варіантах реалізації винаходу РОЇ К1-зв'язуючі агенти (наприклад, ІМОМ853) вводять близько 6,1 мг/кг один раз на тиждень протягом трьох тижнів відповідно до чотиритижневого режиму. У деяких варіантах реалізації винаходу БОЇ К1-зв'язуючі агенти (наприклад, ІМОМ853) вводять близько 6,2 мг/кг один раз на тиждень протягом трьох тижнів відповідно до чотиритижневого режиму. У деяких варіантах реалізації винаходу БОЇ К1- зв'язуючі агенти (наприклад, ІМОМ853) вводять близько 6,3 мг/кг один раз на тиждень протягом трьох тижнів відповідно до чотиритижневого режиму. У деяких варіантах реалізації винаходу
ЕОЇ А1-зв'язуючі агенти (наприклад, ІМОМ853) вводять близько 6,4 мг/кг один раз на тиждень протягом трьох тижнів відповідно до чотиритижневого режиму. У деяких варіантах реалізації винаходу ЕОЇ К1-зв'язуючі агенти (наприклад, ІМОМ853) вводять близько 6,5 мг/кг один раз на
Зо тиждень протягом трьох тижнів відповідно до чотиритижневого режиму. У деяких варіантах реалізації винаходу БОЇ К1-зв'язуючі агенти (наприклад, ІМОМ853) вводять близько 6,6 мг/кг один раз на тиждень протягом трьох тижнів відповідно до чотиритижневого режиму. У деяких варіантах реалізації винаходу БОЇ К1-зв'язуючі агенти (наприклад, ІМОМ853) вводять близько 6,7 мг/кг один раз на тиждень протягом трьох тижнів відповідно до чотиритижневого режиму. У деяких варіантах реалізації винаходу БОЇ К1-зв'язуючі агенти (наприклад, ІМОМ853) вводять близько 6,8 мг/кг один раз на тиждень протягом трьох тижнів відповідно до чотиритижневого режиму. У деяких варіантах реалізації винаходу БОЇ К1-зв'язуючі агенти (наприклад, ІМОМ853) вводять близько 6,9 мг/кг один раз на тиждень протягом трьох тижнів відповідно до чотиритижневого режиму. У деяких варіантах реалізації винаходу ЕОЇ К1-зв'язуючі агенти (наприклад, ІМОМ853) вводять близько 7,0 мг/кг один раз на тиждень протягом трьох тижнів відповідно до чотиритижневого режиму. 00160) У відповідності до способів, описаних у цьому документі, РОЇ К1-зв'язуючі агенти (наприклад, ІМОМ853) можна вводити в дозі від близько 0,15 мг/кг до близько 7 мг/кг один раз на тиждень протягом трьох тижнів відповідно до чотиритижневого режиму, при цьому кг маси тіла приводять до ідеальної маси тіла (ІВМУ), сухої маси тіла (І ВУМ), або скоригованої ідеальної маси тіла (АС) або АІВУМ) У деяких варіантах реалізації винаходу ЕОЇ К1-зв'язуючі агенти (наприклад, ІМОМ853) вводять у дозі від близько 3,0 мг/кг до близько 6,0 мг/кг один раз на тиждень протягом трьох тижнів відповідно до чотиритижневого режиму, при цьому кілограми маси тіла приводять до ІВУМ, ЇВУМ або АІВУМ (АБ.у)). У деяких варіантах реалізації винаходу
БО ЕОЇ А1-зв'язуючі агенти (наприклад, ІМОМ853) вводять у дозі від близько 3,3 мг/кг до близько 6,0 мг/кг один раз на тиждень протягом трьох тижнів відповідно до чотиритижневого режиму, при цьому кілограми маси тіла приводять до ІВМУ, І ВУМ або АІВУМ (АБУ). У деяких варіантах реалізації винаходу РОЇ К1-зв'язуючі агенти (наприклад, ІМОМ853) вводять у дозі близько 0,15 мг/кг один раз на тиждень протягом трьох тижнів відповідно до чотиритижневого режиму, при цьому кілограми маси тіла приводять до ІВУМ, І ВУУ або АІВМУ (АБ.У)). У деяких варіантах реалізації винаходу БОЇ К1-зв'язуючі агенти (наприклад, ІМОМ853) вводять близько 0,5 мг/кг один раз на тиждень протягом трьох тижнів відповідно до чотиритижневого режиму, при цьому кілограми маси тіла приводять до ІВМУ, ВУ або АІВМУ (АБУ)). У деяких варіантах реалізації винаходу ЕОЇ К1-зв'язуючі агенти (наприклад, ІМОМ853) вводять близько 1,0 мг/кг один раз на бо тиждень протягом трьох тижнів відповідно до чотиритижневого режиму, при цьому кілограми
Зо маси тіла приводять до ІВУМ, ЇВУМ або АІВУМ (АБ.у)). У деяких варіантах реалізації винаходу
ЕОЇ А1-зв'язуючі агенти (наприклад, ІМОМ853) вводять близько 1,1 мг/кг один раз на тиждень протягом трьох тижнів відповідно до чотиритижневого режиму, при цьому кілограми маси тіла приводять до ІВУМ, ГВУМ або АІВМУ (АБ). У деяких варіантах реалізації винаходу БОЇ К1- зв'язуючі агенти (наприклад, ІМОМ853) вводять близько 1,5 мг/кг один раз на тиждень протягом трьох тижнів відповідно до чотиритижневого режиму, при цьому кілограми маси тіла приводять до ІВМУ, ГВУМ або АІВМУ (АБУ). У деяких варіантах реалізації винаходу БОЇ К1-зв'язуючі агенти (наприклад, ІМОМ853) вводять близько 1,8 мг/кг один раз на тиждень протягом трьох тижнів відповідно до чотиритижневого режиму, при цьому кілограми маси тіла приводять до ІВММ, І ВУМ або АІВМУ (АБУ). У деяких варіантах реалізації винаходу БОЇ К1-зв'язуючі агенти (наприклад,
ІМОМ853) вводять близько 2,0 мг/кг один раз на тиждень протягом трьох тижнів відповідно до чотиритижневого режиму, при цьому кілограми маси тіла приводять до ІВМУ, ГВУМ або АІВУМ (АБу)). У деяких варіантах реалізації винаходу БОЇ К1-зв'язуючі агенти (наприклад, ІМОМ853) вводять близько 2,5 мг/кг один раз на тиждень протягом трьох тижнів відповідно до чотиритижневого режиму, при цьому кілограми маси тіла приводять до ІВМУ, ЇВУМ або АІВУУ (АБу)). У деяких варіантах реалізації винаходу БОЇ К1-зв'язуючі агенти (наприклад, ІМОМ853) вводять близько 2,8 мг/кг один раз на тиждень протягом трьох тижнів відповідно до чотиритижневого режиму, при цьому кілограми маси тіла приводять до ІВМУ, ГВУМ або АІВУМ (АБу)). У деяких варіантах реалізації винаходу БОЇ К1-зв'язуючі агенти (наприклад, ІМОМ853) вводять близько 3,0 мг/кг один раз на тиждень протягом трьох тижнів відповідно до чотиритижневого режиму, при цьому кілограми маси тіла приводять до ІВМУ, ГВУМ або АІВУМ (АБу)). У деяких варіантах реалізації винаходу БОЇ К1-зв'язуючі агенти (наприклад, ІМОМ853) вводять близько 3,3 мг/кг один раз на тиждень протягом трьох тижнів відповідно до чотиритижневого режиму, при цьому кілограми маси тіла приводять до ІВМУ, ГВУМ або АІВУМ (АБУ). У деяких варіантах реалізації винаходу РОЇ К1-зв'язуючі агенти (наприклад, ІМОМ853) вводять близько 3,75 мг/кг один раз на тиждень протягом трьох тижнів відповідно до чотиритижневого режиму, при цьому кілограми маси тіла приводять до ІВМУ, ГВУМ або АІВУМ (АБу)). У деяких варіантах реалізації винаходу БОЇ К1-зв'язуючі агенти (наприклад, ІМОМ853) вводять близько 4,2 мг/кг один раз на тиждень протягом трьох тижнів відповідно до
Зо чотиритижневого режиму, при цьому кілограми маси тіла приводять до ІВМУ, ЇВУМ або АІВУУ (АБу)). У деяких варіантах реалізації винаходу БОЇ К1-зв'язуючі агенти (наприклад, ІМОМ853) вводять близько 4,5 мг/кг один раз на тиждень протягом трьох тижнів відповідно до чотиритижневого режиму, при цьому кілограми маси тіла приводять до ІВМУ, ГВУМ або АІВУМ (АБу)). У деяких варіантах реалізації винаходу БОЇ К1-зв'язуючі агенти (наприклад, ІМОМ853) вводять близько 4,8 мг/кг один раз на тиждень протягом трьох тижнів відповідно до чотиритижневого режиму, при цьому кілограми маси тіла приводять до ІВМУ, ГВУМ або АІВУМ (АБу)). У деяких варіантах реалізації винаходу БОЇ К1-зв'язуючі агенти (наприклад, ІМОМ853) вводять близько 5,0 мг/кг один раз на тиждень протягом трьох тижнів відповідно до чотиритижневого режиму, при цьому кілограми маси тіла приводять до ІВМУ, ГВУМ або АІВУМ (АБУ). У деяких варіантах реалізації винаходу РОЇ К1-зв'язуючі агенти (наприклад, ІМОМ853) вводять близько 5,5 мг/кг один раз на тиждень протягом трьох тижнів відповідно до чотиритижневого режиму, при цьому кілограми маси тіла приводять до ІВМУ, ГВУМ або АІВУМ (АБу)). У деяких варіантах реалізації винаходу БОЇ К1-зв'язуючі агенти (наприклад, ІМОМ853) вводять близько 5,6 мг/кг один раз на тиждень протягом трьох тижнів відповідно до чотиритижневого режиму, при цьому кілограми маси тіла приводять до ІВМУ, ЇВУМ або АІВУУ (АБу)). У деяких варіантах реалізації винаходу БОЇ К1-зв'язуючі агенти (наприклад, ІМОМ853) вводять близько 6,0 мг/кг один раз на тиждень протягом трьох тижнів відповідно до чотиритижневого режиму, при цьому кілограми маси тіла приводять до ІВМУ, ГВУМ або АІВУМ (АБу)). У деяких варіантах реалізації винаходу БОЇ К1-зв'язуючі агенти (наприклад, ІМОМ853) вводять близько 6,1 мг/кг один раз на тиждень протягом трьох тижнів відповідно до чотиритижневого режиму, при цьому кілограми маси тіла приводять до ІВМУ, ГВУМ або АІВУМ (АБу)). У деяких варіантах реалізації винаходу БОЇ К1-зв'язуючі агенти (наприклад, ІМОМ853) вводять близько 6,2 мг/кг один раз на тиждень протягом трьох тижнів відповідно до чотиритижневого режиму, при цьому кілограми маси тіла приводять до ІВМУ, ГВУМ або АІВУМ (АБУ). У деяких варіантах реалізації винаходу РОЇ К1-зв'язуючі агенти (наприклад, ІМОМ853) вводять близько 6,3 мг/кг один раз на тиждень протягом трьох тижнів відповідно до чотиритижневого режиму, при цьому кілограми маси тіла приводять до ІВМУ, ГВУМ або АІВУМ (АБу)). У деяких варіантах реалізації винаходу БОЇ К1-зв'язуючі агенти (наприклад, ІМОМ853) вводять близько 6,4 мг/кг один раз на тиждень протягом трьох тижнів відповідно до бо чотиритижневого режиму, при цьому кілограми маси тіла приводять до ІВМУ, ЇВУМ або АІВУУ
(АБу)). У деяких варіантах реалізації винаходу БОЇ К1-зв'язуючі агенти (наприклад, ІМОМ853) вводять близько 6,5 мг/кг один раз на тиждень протягом трьох тижнів відповідно до чотиритижневого режиму, при цьому кілограми маси тіла приводять до ІВМУ, ГВУМ або АІВУМ (АБу)). У деяких варіантах реалізації винаходу БОЇ К1-зв'язуючі агенти (наприклад, ІМОМ853) вводять близько 6,6 мг/кг один раз на тиждень протягом трьох тижнів відповідно до чотиритижневого режиму, при цьому кілограми маси тіла приводять до ІВМУ, ГВУМ або АІВУМ (АБу)). У деяких варіантах реалізації винаходу БОЇ К1-зв'язуючі агенти (наприклад, ІМОМ853) вводять близько 6,7 мг/кг один раз на тиждень протягом трьох тижнів відповідно до чотиритижневого режиму, при цьому кілограми маси тіла приводять до ІВМУ, ГВУМ або АІВУМ (АБУ). У деяких варіантах реалізації винаходу РОЇ К1-зв'язуючі агенти (наприклад, ІМОМ853) вводять близько 6,8 мг/кг один раз на тиждень протягом трьох тижнів відповідно до чотиритижневого режиму, при цьому кілограми маси тіла приводять до ІВМУ, ГВУМ або АІВУМ (АБу)). У деяких варіантах реалізації винаходу БОЇ К1-зв'язуючі агенти (наприклад, ІМОМ853) вводять близько 6,9 мг/кг один раз на тиждень протягом трьох тижнів відповідно до чотиритижневого режиму, при цьому кілограми маси тіла приводять до ІВМУ, ЇВУМ або АІВУУ (АБу)). У деяких варіантах реалізації винаходу БОЇ К1-зв'язуючі агенти (наприклад, ІМОМ853) вводять близько 7,0 мг/кг один раз на тиждень протягом трьох тижнів відповідно до чотиритижневого режиму, при цьому кілограми маси тіла приводять до ІВМУ, ГВУМ або АІВУМ (АБУ)). У деяких варіантах реалізації винаходу кілограми маси тіла приводять до АІВУМ (АБУ). 00161) У деяких варіантах реалізації винаходу БОЇ К1-зв'язуючі агенти можна вводити в дозі, яка приводить до конкретної Стах. Наприклад, у деяких варіантах реалізації винаходу
ЕОЇ А1-зв'язуючі агенти вводять в дозі, яка приводить до Стах від близько 110 до близько 160 мкг/мл. У деяких варіантах реалізації винаходу БОЇ К1-зв'язуючі агенти вводять в дозі, яка приводить до Стах від близько 110 до близько 150 мкг/мл. У деяких варіантах реалізації винаходу РОЇ К1-зв'язуючі агенти вводять в дозі, яка приводить до Стах від близько 110 до близько 140 мкг/мл. У деяких варіантах реалізації винаходу БОЇ К1-зв'язуючі агенти вводять в дозі, яка приводить до Стах від близько 120 до близько 160 мкг/мл. У деяких варіантах реалізації винаходу РОЇ К1-зв'язуючі агенти вводять в дозі, яка приводить до Стах від близько 120 до близько 150 мкг/мл. У деяких варіантах реалізації винаходу БОЇ К1-зв'язуючі агенти вводять в дозі, яка приводить до Стах від близько 120 до близько 140 мкг/мл. У деяких варіантах реалізації винаходу РОЇ К1-зв'язуючі агенти вводять в дозі, яка приводить до Стах від близько 90 до близько 160 мкг/мл. У деяких варіантах реалізації винаходу БОЇ К1-зв'язуючі агенти вводять в дозі, яка приводить до Стах від близько 90 до близько 150 мкг/мл. У деяких варіантах реалізації винаходу РОЇ К1-зв'язуючі агенти вводять в дозі, яка приводить до Стах від близько 90 до близько 140 мкг/мл. У деяких варіантах реалізації винаходу БОЇ К1-зв'язуючі агенти вводять в дозі, яка приводить до Стах від близько 100 до близько 160 мкг/мл. У деяких варіантах реалізації винаходу РОЇ К1-зв'язуючі агенти вводять в дозі, яка приводить до Стах від близько 100 до близько 150 мкг/мл. У деяких варіантах реалізації винаходу БОЇ К1-зв'язуючі агенти вводять в дозі, яка приводить до Стах від близько 100 до близько 140 мкг/мл. 00162) У деяких варіантах реалізації винаходу РОГ ОК1-зв'язуючі агенти можна вводити в дозі, яка приводить до конкретної АОС. Наприклад, у деяких варіантах реалізації винаходу
ЕОЇ А1-зв'язуючі агенти можна вводити в дозі, яка приводить до АОСо-а4 не більше ніж 2785 год-мкг/мл. У деяких варіантах реалізації винаходу БОЇ К1-зв'язуючі агенти можна вводити в дозі, яка приводить до АСо-га не більше ніж 2741 год-мкг/мл. У деяких варіантах реалізації винаходу БОЇ К1-зв'язуючі агенти можна вводити в дозі, яка приводить до АОсСо-г4« не більше ніж 2700 год-мкг/мл. У деяких варіантах реалізації винаходу введення забезпечує АОСо-га близько 1000-3500 год-мкг/мл. У деяких варіантах реалізації винаходу введення забезпечує АШсСо-2а близько 1000-3000 год-мкг/мл. У деяких варіантах реалізації винаходу введення забезпечує
АШСо-га близько 1000-2785 год-мкг/мл. У деяких варіантах реалізації винаходу введення забезпечує АШСо-га близько 1000-2741 год-мкг/мл. У деяких варіантах реалізації винаходу введення забезпечує АМСогі. близько 1000-2700 год-мкг/мл. У деяких варіантах реалізації винаходу введення забезпечує АМШСога. близько 1000-2500 год.мкг/мл. У деяких варіантах реалізації винаходу введення забезпечує АОСо-га не більше ніж 1500-3500 год-мкг/мл. У деяких варіантах реалізації винаходу введення забезпечує АОСо-г4 не більше ніж 1500-3000 год-мкг/мл.
У деяких варіантах реалізації винаходу введення забезпечує АСо-г4 не більше ніж 1500-2785 год-мкг/мл. У деяких варіантах реалізації винаходу введення забезпечує АОСо-г« не більше ніж 1500-2741 год.мкг/мл. У деяких варіантах реалізації винаходу введення забезпечує АОсСо-га не більше ніж 1500-2700 год.мкг/мл. У деяких варіантах реалізації винаходу введення забезпечує
АШсСо-га близько 1500-2500 год-мкг/мл.
ІЇ00163| У деяких варіантах реалізації винаходу захворювання, яке лікують БОЇ К1- зв'язуючим агентом або антагоністом (наприклад, антитілом анти-РОЇ Кт), являє собою рак. У деяких варіантах реалізації винаходу рак характеризується експресуючими ЕОЇ КІ1 клітинами, з якими зв'язується БОЇ К1-зв'язуючий агент (наприклад, антитіло). У деяких варіантах реалізації винаходу пухлина надмірно експресує людський РОЇ К1. 00164) У цьому винаході пропонуються способи лікування раку, що включають введення терапевтично ефективної кількості РОЇ К1-зв'язуючого агента суб'єкту (наприклад, суб'єкту, який потребує лікування). Види раку, які можна лікувати способами, включеними до винаходу, включають, але не обмежуючись цим, новоутворення, пухлини, метастази або будь-яке захворювання або розлад, що характеризується неконтрольованим ростом клітин. Рак може бути первинним або метастатичним раком. Конкретні приклади видів раку, які можна лікувати способами, включеними до винаходу, включають, але не обмежуючись цим, рак яєчника, рак легені, рак ободової і прямої кишки, рак підшлункової залози, рак печінки, рак молочної залози, рак мозку, рак нирки, рак передміхурової залози, рак шлунково-кишкового тракту, меланому, рак шийки матки, рак сечового міхура, гліобластому та рак голови та шиї. У деяких варіантах реалізації винаходу рак являє собою рак яєчника. У деяких варіантах реалізації винаходу рак являє собою рак легені. У деяких випадках реалізації винаходу рак являє собою мілкоклітинний рак легені. У деяких випадках реалізації винаходу немілкоклітинний рак легені являє собою аденокарциному легкого. 00165) У деяких варіантах реалізації винаходу рак являє собою рак, який експресує БОЇ К1 (поліпептид або нуклеїнові кислоти). У деяких варіантах реалізації винаходу РОЇ К1-зв'язуючий агент вводять пацієнту з підвищеним рівнем експресії РОЇК, наприклад, як описано в опублікованій заявці США Мо 2012/0282175 або Міжнародної опублікованій заявці М/О 2012/135675, обидві з яких включені в цей документ шляхом посилання в повному обсязі. Таким чином, у деяких варіантах реалізації винаходу експресію РОЇ КІ вимірюють імуногістохімічно (ІНС) з отриманням балів інтенсивності забарвлення та/або балів однорідності забарвлення в порівнянні з контролем (наприклад, відкаліброваним контролем), що демонструє певну кількість балів (наприклад, бал інтенсивності З привласнюють досліджуваному зразку, якщо інтенсивність порівняна з рівнем З відкаліброваного контролю, або інтенсивність 2
Зо привласнюють досліджуваному зразку, якщо інтенсивність порівняна з рівнем о 2 відкаліброваного контролю). Однорідність забарвлення, яка є неоднорідним або однорідним, також вказує на підвищену експресію РОЇ К1. Бали інтенсивності забарвлення і однорідності забарвлення можуть застосовуватися окремо або в комбінації (наприклад, 2 гомо, 2 гетеро, З гомо, З гетеро і т.п.). В іншому прикладі, підвищення експресії РОЇ К1 може бути визначено виявленням збільшення щонайменше в 2 рази, щонайменше в З рази або щонайменше в 5 разів) відносно контрольних значень (наприклад, рівня експресії в тканини або клітині суб'єкта, у якого рак відсутній або присутній рак, при якому значення РОЇ КІ не підвищуються). 00166) У деяких варіантах реалізації винаходу рак являє собою рак, який експресує БОЇ К1 на рівні 1 гетеро або вище за даними ІНС. У деяких варіантах реалізації винаходу рак являє собою рак, який експресує РОЇ КІ на рівні 2 гетеро або вище за даними ІНС. У деяких варіантах реалізації винаходу рак являє собою рак, який експресує РОЇ КІ на рівні З гетеро або вище за даними ІНС. У деяких варіантах реалізації винаходу рак являє собою рак легені, який експресує
ЕОГ КІ на рівні 2 гетеро або вище за даними ІНС. У деяких варіантах реалізації винаходу рак являє собою рак легені, який експресує РОЇ КІ1 на рівні З гетеро або вище за даними ІНС. У деяких варіантах реалізації винаходу рак являє собою рак яєчника, який експресує БОЇ К1 на рівні 2 гетеро або вище за даними ІНС. У деяких варіантах реалізації винаходу рак являє собою рак яєчника, який експресує БОЇКІ на рівні З гетеро або вище за даними ІНС. У деяких варіантах реалізації винаходу рак являє собою рак ендометрію, який експресує БОЇ КІ1 на рівні 1 гетеро або вище за даними ІНС. У деяких варіантах реалізації винаходу рак являє собою рак ендометрію, який експресує РОЇ К1 на рівні 2 гетеро або вище за даними ІНС.
І00167| У деяких варіантах реалізації винаходу спосіб пригнічення росту пухлини включає введення суб'єкту терапевтично ефективної кількості БОЇ К1-зв'язуючого агента. У деяких варіантах реалізації винаходу суб'єкт являє собою людину. У деяких варіантах реалізації винаходу у суб'єкта присутня пухлина або пухлина видалена. 00168) Крім того, в цьому винаході пропонується спосіб зменшення туморогенності пухлини у суб'єкта, що включає введення суб'єкту терапевтично ефективної кількості РОЇ К1-зв'язуючого агента. У деяких варіантах реалізації винаходу пухлина містить ракові стовбурові клітини. У деяких варіантах реалізації винаходу зустрічальність ракових стовбурових клітин у пухлині зменшують шляхом введення агента. бо І00169| У цьому винаході додатково пропонуються фармацевтичні композиції, що містять один або кілька РОЇ К1-зв'язуючих агентів, описаних у цьому документі. У деяких варіантах реалізації винаходу фармацевтичні композиції додатково містять фармацевтично прийнятний носій. Такі фармацевтичні композиції знаходять застосування для пригнічення росту пухлини та лікування раку у пацієнтів - людей.
ІЇ00170| У деяких варіантах реалізації винаходу препарати готують для зберігання та застосування, об'єднуючи очищене антитіло або агент за цим винаходом з фармацевтично прийнятним носієм (наприклад, носій, допоміжна речовина) (Кетіпдіоп, Те Зсієпсе апа
Ргасіїсе ої Рпаптасу 201п Едйіоп Маск Рибіїзпіпо, 2000). Відповідні фармацевтично прийнятні носії включають, але не обмежуючись цим, нетоксичні буферні речовини, такі як фосфат, цитрат та інші органічні кислоти; солі, такі як натрію хлорид; антиоксиданти, включаючи аскорбінову кислоту та метіонін; консерванти (наприклад, октадецилдиметилбензил амонію хлорид; гексаметонію хлорид; бензалконію хлорид; бензетонію хлорид; фенол, бутиловий або бензиловий спирт; алкілпарабени, такі як метил- або пропілпарабен; катехол; резорцинол; циклогексанол; З-пентанол; і м-крезол); низькомолекулярні поліпептиди (наприклад, менш ніж близько 10 залишків амінокислот); білки, такі як альбумін сироватки, желатин або імуноглобуліни; гідрофільні полімери, такі як полівінілпіролідон; амінокислоти, такі як гліцин, глутамін, аспарагін, гістидин, аргінін або лізин; вуглеводи, такі як моносахариди, дисахариди, глюкоза, маноза або декстрини; хелатні агенти, такі як ЕДТА; цукри, такі як сахароза, маніт, трегалоза або сорбіт; солеутворюючі протиіони, такі як натрій; комплекси металів (наприклад, комплекси 2п-білка); та неіонні поверхнево-активні речовини, такі як ТМУУЕЕМ або поліетиленгліколь (ПЕГ).
І00171| Фармацевтичні композиції, описані у цьому документі, можна вводити будь-якою кількістю способів, для місцевого або системного лікування. Застосування може бути місцевим (наприклад, на слизові оболонки, включаючи вагінальне та ректальне введення), наприклад, трансдермальні пластири, мазі, лосьйони, креми, гелі, краплі, супозиторії, спреї, рідини та порошки; легеневим (наприклад, інгаляцією або інсуфляцією порошків або аерозолів, зокрема, за допомогою небулайзера; інтратрахеально, інтраназально, епідермально (та трансдермально); пероральним; або парентеральним, включаючи внутрішньовенну, внутрішньоартеріальну, підшкірну, внутрішньоочеревинну або внутрішньом'язову ін'єкцію або
Зо інфузію; або інтракраніальним (наприклад, інтратекальним або внутрішньошлуночковим) введенням. У деяких конкретних варіантах реалізації винаходу введення здійснюють внутрішньовенно. 00172) Антитіло або імунокон'югат може бути об'єднане у фармацевтичному комбінованому препараті або схемі введення, у формі комбінованої терапії, з другою сполукою. У деяких варіантах реалізації винаходу друга сполука являє собою стероїд. У деяких варіантах реалізації винаходу способи включають введення стероїду та імунокон'югату, що приводить до зменшення головного болю, в порівнянні з введенням тільки імунокон'югату. 00173) Стероїд можна вводити одночасно з імунокон'югатом, до введення імунокон'югату та/або після введення імунокон'югату. У деяких варіантах реалізації винаходу стероїд вводять в межах близько тижня, близько п'яти днів, близько трьох днів, близько двох днів або близько одного дня або за 24 години до введення імунокон'югату. У деяких варіантах реалізації винаходу стероїд вводять в межах одного дня від введення імунокон'югату. У деяких варіантах реалізації винаходу стероїд вводять декілька разів. У деяких варіантах реалізації винаходу стероїд вводять від близько одного дня до введення імунокон'югату і того ж дня, що і імунокон'югат. Стероїд можна вводити будь-якою кількістю способів, включаючи, наприклад, місцеве застосування, легеневе, пероральне, парентеральне або інтракраніальне введення. У деяких варіантах реалізації винаходу введення здійснюють перорально. У деяких варіантах реалізації винаходу введення здійснюють внутрішньовенно. У деяких варіантах реалізації винаходу введення здійснюють як перорально, так і внутрішньовенно.
І00174| Додатково, антитіло або імунокон'югат може бути об'єднане у фармацевтичному комбінованому препараті або схемі введення, у формі комбінованої терапії, з анальгетиком або іншими терапевтичними засобами, які попереджають або лікують головний біль. Наприклад, ацетамінофін та/"або дефенгідрамін можна вводити на додаток до введення антитіла або імунокон'югату. Анальгетик можна вводити перед, одночасно або після введення імунокон'югату, і це може бути здійснено будь-яким придатним способом введення. У деяких варіантах реалізації винаходу болезаспокійливий засіб вводять перорально.
ІЇ00175| У деяких варіантах реалізації винаходу способи включають введення першої сполуки, що являє собою антитіло або імунокон'югат, другої сполуки, що являє собою стероїд, і третьої сполуки, що являє собою анальгетик. У деяких варіантах реалізації винаходу способи бо включають введення першої сполуки, що являє собою ІМОМ388, другої сполуки, що являє собою дексаметазон, і третьої сполуки, що являє собою ацетамінофін та/або дифенгідрамін. 00176) Антитіло або імунокон'югат може бути об'єднане у фармацевтичному комбінованому препараті або схемі введення, у формі комбінованої терапії, з другою сполукою, що володіє протираковими властивостями. Друга сполука у фармацевтичному комбінованому препараті або схемі введення може володіти доповнюючою активністю до АОС комбінації таким чином, що вони не здійснюють несприятливої дії одна на одну. Додатково запропоновані фармацевтичні композиції, що містять РОЇ К1-зв'язуючий агент та другий протираковий агент. 00177
І00178| Варіанти реалізації винаходу у відповідності до цього документу можуть бути додатково визначені з посиланням на наступні необмежуючі приклади, в яких детально описане одержання деяких антитіл за цим винаходом і способів застосування антитіл за цим винаходом.
Для фахівців в цій галузі техніки буде очевидним, що численні модифікацій матеріалів і способів можуть бути здійснені без виходу за рамки об'єму цього винаходу.
Приклади
І00179| Необхідно розуміти, що приклади та варіанти реалізації винаходу, описані у цьому документі, призначені тільки для ілюстративних цілей, і що різноманітні модифікації або зміни у світлі цього будуть запропоновані фахівцями в цій галузі техніки, і їх слід розглядати як такі, що знаходяться в межах об'єму цього винаходу.
Приклад 1
Випробування дози ІМОСМ853 у пацієнтів-людей з раком
І00180| ІМОМ853 являє собою кон'югат антитіла-лікарського засобу (АОС), що містить антитіло, що зв'язується з рецептором фолієвої кислоти 1 (РОЇК), і високоактивний майтанзиноїд, ОМА. ІМОМ853 раніше був описаний у Міжнародних опублікованих заявках МО 2011/106528, УМО 2012/135675 і УМО 2012/138749, і опублікованих заявках США Мо 2012/0009181, 2012/0282175 і 2012/0282282, кожна з яких включена до цього документу шляхом посилання в повному обсязі. ІМОМ853 являє собою пиМом19-55Р08-ОМ4, причому антитіло пиМом19 містить варіабельний важкий ланцюг з послідовністю амінокислот 5ЕО ІЮ МО: З і варіабельний легкий ланцюг з послідовністю амінокислот 5ЕБО ІЮ МО: 5. Білок БОЇ К1 експресується з підвищеними рівнями на багатьох солідних пухлинах, особливо епітеліальному
Зо раку яєчника (ЕОС), раку ендометрію, немілкоклітинному раку легені (М5СІС) і світлоклітинному раку нирки.
І00181| Було розпочато дослідження з метою визначення максимальної переносимої дози (МТО) та рекомендованої дози фази 2 (КР2О), для оцінки безпеки, фармакокінетики (РК), фармакодинаміки (РО) та ефективності ІМОМ853. Дослідження включає в себе дві частини: частину прискореного титрування дози, де ІМОМ853 іммунокон'югат призначали пацієнтам з будь-яким типом БОЇК1І експресуючих солідних пухлин, що важко піддаються лікуванню, включаючи епітеліальний рак яєчників (ЕОС) та інших РОЇ К1-позитивних солідних пухлин, а також частину збільшення дози. 00182) У частині дослідження, що стосується прискореного титрування, ІМОМ853 вводили внутрішньовенно (ІМ) в 1-й день кожного 21-денного циклу (З тижні). Двадцять дев'ять пацієнтів були включені в дослідження для отримання семи рівнів доз, що варіюють від 0,15 до 7,0 мг/кг
ІМОМ853 в прискореної частини клінічного дослідження лікарських препаратів та надійних даних, доступних в цей час для 23 пацієнтів. Відсутні дослідження небажаних ефектів, пов'язаних з лікарськими засобами будь-якого ступеня у перших 4 груп пацієнтів. Небажані явища, пов'язані з ІМОМ853 в дозі 5,0 мг/кг, були від легких до помірних. У дозах по 5,0 та 7,0 мг/кгу 4 з 10 ї у 5 з 5 пацієнтів, відповідно, відзначена офтальмологічна токсичність.
Таблиця 1
Включення в дослідження за типом пухлини
Діагноз
Рак яєчника 2 2 7 4 1 16
Серозний 1! 6" З 10
Перехідно-клітинний 12 1
Світлоклітинний 1 1 1 З
Карциносаркома 1 14 1
Ендометріальний 2 5 1 8
Серозний З 1 4
Ендометріоїдний 2 2
Аденосквамозний 1 1
Змішана 1 1 шен 115
НМРЛ сш | 7 ГГ 11
Світлоклітинний 2 25 4 1 Відповідь СА125 у 1 пацієнта на кожні 3,3 мг/кг, 5,0 мг/кг и 7,0 мг/кг 2 Підтверджена часткова відповідь
З Непідтверджена часткова відповідь та підтверджена СА 125 відповідь на 1 пацієнта на дозу в 5,0 мг/кг
Осередковий » Негативний
І00183| Площа під фармакокінетичною кривою лікарського засобу був виміряна у 23 пацієнтів, та знайдено, що, загалом, вона збільшується лінійно, з періодом напіввиведення при 5 дозах 2 2,0 мг/кг близько 5 днів. Один пацієнт з серозним раком ендометрію також мав СА125 відповідь та непідтверджену часткову відповідь на 5 мг/кг. У трьох пацієнтів з раком яєчника зареєстрована підтверджена відповідь СА125 (по одному при дозах в 7 мг/кг, 5 мг/кг та один на 3,3 мг/кг). Пацієнти, які отримували ІМОМ853 в дозах, які перевищують або рівних 5,0 мг/кг, отримували дексаметазон, 10 мг в/в (або еквівалент подібного стероїду), за 30-60 хвилин до введення імунокон'югату анти-РОЇ КІ (наприклад, ІМОМ853).
І00184| Фармакокінетичні (РК) параметри наведені для Циклу 1 (тільки перший цикл введення для кожного пацієнта) випробування ІМОМ853 Фази 1 (Фігури ТА і Б). Показано, що кліренс ІМОМ853 швидкий при низьких дозах (Сі - 1,1 мл/год/кг) з періодом напіввиведення близько 35,4 годин або 1,5 дня. Кліренс знижується (Сі - 0,4 мл/год/кг) при більш високих дозах, та при дозах 2 2,0 мг/кг період напіввиведення зростає до близько 4 днів або близько 5 днів. Показано, що площа під фармакокінетичною кривою (АОС) та Стах при більш високих дозах, в загальному, також зростають. 00185) Для дози 7,0 мг/кг, у всіх 5 пацієнтів виникла офтальмологічна токсичність. У одного пацієнта зареєстрований дозолімітуючий точковий кератит З ступеня та помутніння зору 2 ступеня, які розглядаються як безумовно пов'язані з досліджуваним лікуванням. Додатково, зареєстровано помутніння зору З ступеня, 2 ступеня та 1 ступеня, по 1 пацієнту для кожного; всі випадки розглядаються як можливо або безумовно пов'язані з лікуванням ІМОеМ853. В результаті, вважалося, що максимальна переносима доза при такій схемі введення (тобто, 1 раз на три тижні) перевищена на рівні дози 7,0 мг/кг, та для всіх пацієнтів, які отримували дозу в 7,0 мг/кг, доза була знижена до попереднього рівня (5,0 мг/кг) та 7 інших пацієнтів оцінювали при дозі в 5 мг/кг. Разом з 3-ма пацієнтами, яких лікували раніше, 10 пацієнтів отримували лікування в дозі 5 мг/кг. В цілому з 10 пацієнтів з рівнем дози в 5 мг/кг, З мали нечіткий зір, включаючи 1 пацієнта з З ступенем помутніння зору, і у 2 хворих відзначали зміни рогівки. Інші супутні небажані явища З ступеня включали підвищену лужну фосфатазу та 3 ступінь гіпофосфатемія. Інші пацієнти включені в дослідження дози на рівні в 3,3 мг/кг, щоб додатково підтвердити профіль безпеки, що спостерігається у З пацієнтів, яким спочатку призначили цю дози. Аналіз безпеки інших 6 пацієнтів, у яких в цей час продовжується лікування в дозах 3,3 мг/кг, а ІМОМ853 добре переноситься. На сьогоднішній день у трьох з дев'яти пацієнтів, які пройшли лікування в дозах в 3,3 мг/кг були відзначені небажані явища, пов'язані з ІМОМ853, включаючи 2 ступінь периферичної невропатії (1 пацієнт), 2 ступінь нудоти, втоми та підвищення АСТ (1 пацієнт), та 1 пацієнт з 2 ступенем блювоти. (00186) Як тільки буде визначена МТО, дослідження перейде у фазу терапії препаратом у дозі, досягнутої під час фази підвищення дози препарату до максимально переносимої. У трьох групах терапії препаратом у дозі, досягнутої під час фази підвищення дози препарату до максимально переносимої, будуть оцінені пацієнти з РОЇ К1-білок позитивним (1) резистентним до платини епітеліальним раком яєчника; (2) рецидивуючим або рефрактерним епітеліаальним раком яєчника, і (3) рецидивуючим або рефрактерним немілкоклітинним раком легені (НМРЛ).
Когорти 2 і З включатимуть оцінку ІМОМ853 РО шляхом біопсії пухлини перед і після введення дози і/або візуалізації РІ .Т-РЕТ, відповідно. ІМОМ853 будуть вводити в дозі щонайменше 3,3 мг/кг та, можливо, будуть включені дози 5,0 мг/кг, або навіть така висока доза, як 6,0 мг/кг або навіть 7,0 мг/кг. Спочатку ІМОМ853 слід вводити зі швидкістю 1 мг/хв; через 30 хвилин швидкість може бути збільшена до З мг/хв, за умови хорошої переносимості. У разі хорошої переносимості, через 30 хвилин введення зі швидкістю З мг/хв, швидкість може бути збільшена до 5 мг/хв. Подальші інфузії можна проводити з переносимою швидкістю.
І00187| Для всіх доз ІМОМ853 на рівні 3,3 мг/кг або вище, буде включене профілактичне лікування стероїдом з використанням протоколів, описаних у прикладі 2 (наприклад, необхідно включити лікування стероїдом у дозі 10 мг дексаметазону в/в (або еквівалент подібного стероїду) за 30-60 хвилин до введення ІМОМ853, і рекомендується профілактичне введення дифенгідраміну НСІ і ацетамінофену до введення ІМОМ853). Цикли повторюють до тих пір, поки (ї) захворювання пацієнта не погіршиться, (ії) у пацієнта не виникне неприйнятна токсичність, (її) пацієнт не відкличе свою згоду, (ім) у пацієнта не виникне супутнє захворювання, яке перешкодить подальшому проведенню досліджуваного лікування, або (м) участь пацієнта в дослідженні не буде припинено через недотримання приписів лікаря або з адміністративних причин. 00188) Відповідь оцінюють, використовуючи критерії КЕСІ5ЗТ і Міжнародної інтергрупи гінекологічного раку (ОСІ) (в залежності від конкретного випадку).
Приклад 2
Профілактика інфузійної реакції на ІМОМ853 на базі стероїду 00189) Для того, щоб зменшити ймовірність інфузійної реакції, може застосовуватися будь- який із наступних протоколів профілактики на базі стероїду. 001901) (1) Пацієнти одержують дексаметазон, 10 мг в/в (або еквівалент подібного стероїду), за 30-60 хвилин до введення імунокон'югату анти-РОЇ К1 (наприклад, ІМОМ853). 00191) (2) Пацієнти одержують дексаметазон, 10 мг в/в (або еквівалент подібного стероїду) та дифенгідраміну НСІ (25-50 мг в/в або п/о), з ацетамінофеном (325-650 мг в/в або п/о) або без нього, за 30-60 хвилин до введення імунокон'югату анти-РОЇ К1 (наприклад, ІМОМ853). Цей профілактичний протокол рекомендований та залишається на розсуд кожного дослідника. 00192) (3) Пацієнти одержують 8 мг (або еквівалент подібного стероїду) дексаметазону перорально 2 рази на добу в день, передуючий введенню імунокон'югату анти-ЕОЇ В1 (наприклад, ІМОМ853). В день введення імунокон'югату анти-РОЇ К1 (наприклад, ІМОМ853), за 30-60 хвилин до введення імунокон'югату анти-РОЇК! (наприклад, ІМОМ853) пацієнти одержують дексаметазон, 10 мг в/в (або еквівалент подібного стероїду), дифенгідраміну НС (25-50 мг в/в або п/в), з ацетамінофеном (325-650 мг в/в або п/о) або без нього. (4) Стероїди (наприклад, дексаметазон) вводять перорально в межах 24 годин до інфузії.
Приклад З
Зв'язок між площею під фармакокінетичною кривою (АШС) ІМОМ853 та офтальмологічною токсичністю
ІЇ00193| Для кожного пацієнта, якого лікували ІМОМ 853 за протоколом, описаним в прикладах 1 та 2, концентрацію ІМОМ853 в плазмі вимірювали в різні моменти часу по кожному циклу, на початку і в кінці інфузії та продовжували вимірювати протягом 21 дня. Аналіз фармакокінетичних параметрів (РК) виявив очевидний зв'язок між Стах та виникненням офтальмологічної токсичності, яка характеризується відкладеннями в рогівці та втратою гостроти зору. Статистично значущу кореляцію спостерігали також на початкових рівнях впливу, вимірювані площею під кривою протягом перших 24 годин (АсСо-га). (Див. фігури 2А-2В). (00194) В групах від 3,3 до 7,0 мг/кг, офтальмологічну токсичність спостерігали у 9 з 10 пацієнтів зі значеннями Стах на рівні або вище 147,7 мкг/мл, відмічені пунктирною лінією на фігурі 2А. Пацієнтів зі значеннями Стах нижче 147,7 мкг/мл з виявленою офтальмологічною 60 токсичністю не було. У всіх (9/9) пацієнтів з АОСогі на рівні або вище 2785 год-мкг/мл,
зазначених пунктирною лінією на фігурі 2Б, виявлена офтальмологічна токсичність, в той час, як жоден пацієнт нижче пунктирної лінії не мав офтальмологічної токсичності. Наявність ефекту спостерігали при дозах 2 3,3 мг/кг та який не корелював з повідомленнями про офтальмологічну токсичність. Найменше значення Стах у пацієнтів у яких відзначали ефект був 91,25 мкг/мл. 00195) У 24 пацієнтів, яких лікували або 3,3 мг/кг, 5,0 мг/кг, або 7,0 мг/кг ІМОМ853, С тах показники вище порогового значення корелюють з офтальмологічною токсичністю (оборотня) при застосуванні точного критерію Фішера, р - 0,00004. Значення АСо-г« вище порогового рівня 2741 год-мкг/мл також корелює з офтальмологічною токсичністю (оборотня) при застосуванні точного критерію Фішера, р - 0,00001. На підставі цих результатів та розрахунків з використанням номінального часу та значень концентрацій, було встановлено, що у пацієнтів, які мають Стах більш ніж близько 150 мк/мл або значення АсСо-га« більш ніж 2785 год-мкг/мл, найбільш ймовірно підвищення частоти офтальмологічної токсичності, та пацієнти у яких відзначали ефект мали рівень Стах щонайменше близько 90 мкг/мг. Були розроблені стратегії модифікації схем застосування препарату з метою зменшення видимої мінливості в межах кожного рівня дози та досягнення рівня Стах 3 оптимальною ефективністю та мінімальною токсичністю для будь-якої маси пацієнта.
Приклад 4
Альтернативні способи застосування ІМОМ853 00196) Як описано вище в прикладі 3, кореляцію між значеннями Стах більше 150 мкг/мл або значеннями АШсСо-г« більш 2785 год.мкг/мл та частотою виникнення офтальмологічної токсичності спостерігали на всіх рівнях доз. Крім того, початковий аналіз фармакокінетичних параметрів показав, що хоча Стах зростає пропорційно дозі ІМОМ853, існує значна варіація С тах,
АШМсСо-га та об'єму розподілу в межах допустимих доз (фігура 3).
Ї00197| Зміни Стах особливо помітні в групі з 5 мг/кг, де РК аналізували у 10 хворих. Не було ніяких явних змін Стах у одного і того ж пацієнта по всіх циклах, та часу інфузії були схожі між пацієнтами та не були пов'язані зі зміною Стах. Аналіз коваріанти показав кореляцію між масою і
Стах (фігура 4).
І00198| Об'єм розподілу (Меє) являє собою показник об'єму плазми крові для біологічних препаратів та який не збільшується лінійно з масою. Коли значення Стах унормовували по М55,
Зо розкид був зменшений. Ці дані дозволяють припустити, що, досліджуючи інші альтернативні способи застосування, за винятком підходів заснованих на загальній масі тіла, можна здійснювати більш рівномірне дозування по всій групі. З цією метою, значення Стах були визначені за допомогою альтернативних розрахунків дозування для всіх пацієнтів, яких лікували в групах у дозах 3,3 (п- 3), 5,0 (п - 10) і 7 мг/кг (п - 5). Розраховані значення Стах Приводили до дози в 5 мг/кг і порівнювали зі значеннями Стах, отриманими з дозування за загальною масою тіла (ТВУМ). Площа поверхні тіла (В5А) була також розглянута, проте, значення Стах, засновані на дозуванні по В5А, знизилися, а мінливість була порушена в мінімальній мірі та все ще спостерігали позитивну кореляцію між вагою та Стах, хоча і в меншій мірі. Також оцінювали ще три альтернативні формули: (1) ідеальна маса тіла (ІВМУ), суха маса тіла (І ВУМ), і скоригована маса тіла (АБУ). Формула для кожного ІВМУ, І ВУМ, АБУ і ВЗА наводиться нижче:
Ідеальна маса тіла (ІВУМ)
ІВУМ (чол.) - 0,9Н-88
ІВУМ (жін.) - 09-92 (де Н - зріст в см)
Суха маса тіла (І ВУМ)
Чоловіки - 1,10 х маса в кг - 128(маса в кпПе/|100 х зріст в метрах|")
Жінки: 1,07 х маса в кг - 148(маса в кпПе/|100 х зріст в метрах|-)
Скоригована ідеальна маса тіла (АІВУМ або АБУ)
ІВУМ - 0,4 (фактична маса в кг - ІВМУ)
Площа поверхні тіла (В5А) - Формула Мостеллер
В5А (м3) :- (зріст (см) х маса (кг) / 3600) ?
Площа поверхні тіл (ВБА) - формула Бойда
ВЗА (м) - (0,0003207 х зріст (см)оз х маса(г) 07285 - (0,0188 хІоо(0)) 001991) Середні значення Стах склали 93,06, 82,72, 110,77 і 137,46 мкг/мл для ІВМУ, І ВУМ,
АІВМУ (АБ) та ТВУМУ, відповідно. Крім того, всі три альтернативних показника зменшували стандартне відхилення в Стах (21,7, 20,5, 22,9 проти 33,7 мкг/мл для ТВУМ). (Див. фігура 5). (00200) Як вже говорилося вище, була виявлена позитивна кореляція ТВУМ і Стах. На графіку бо показано, що кореляційний аналіз виявив негативну кореляційний зв'язок ІВУМ і ГВУМ з масою.
Дозування за масою тіла АІВМУ (АБУ) мало меншу залежність від маси тіла (див. фігура 6), схожу на ВЗА, але з меншою варіабельністю РК. 002011) Дозування по ІВММ, І ВУМ або АІВУУ (АВБ))) приводить до найменшої залежності від маси в порівнянні з дозуванням по ТВМУ. Грунтуючись на поточних даних, по масі дозування
ІВУМ (АБУ приводить до меншої дисперсії Стах.
І00202| Значення АОСо-гі у 24 спостерігали пацієнтів, які отримували 3,3, 5 або 7 мг/кг
ІМОМ853 на основі загальної маси тіла (див. фігура 7 ""ТВУУ фактична"). Крім того, значення
АЦСо-га спостерігали у 7 пацієнтів, які отримували 5 мг/кг ІМОМ853 в перерахунку на скориговану ідеальну масу тіла (див. фігура 7 "5 АБУ) фактична"). Ці фактичні значення, отримані від 24 пацієнтів, порівнювали з прогнозованими значеннями, які були отримані від тих же пацієнтів, якби вони отримували лікування в 5 мг/кг в перерахунку на загальну масу тіла (фігура 7 "ТВМУ 5 мг/кг") або якби вони отримували лікування в 5, 5,4 або 6 мг/кг в перерахунку на скориговану ідеальну масу тіла (фігура 7 "АБУ 5 мг/кг", "АБУ 5,4 мг/кг" та "АБУ 6 мг/кг"). Як показано в таблиці на фігурі 7 введення 5 мг/кг ІМОМ853 в перерахунку на АІВУМ (АБУ) мінімізує кількість пацієнтів, які, за прогнозами, перевищать пороговий рівень АСо-г4 2741 год-мкг/мл, пов'язаний з офтальмологічної токсичністю. Крім того, тільки 14 95 з 7 пацієнтів, які отримували 5 мг/кг ІМОМ853 в перерахунку на Абу), досягли рівня АОсСо-24 2741 вище год.мкг/мл, тоді як 38 90 пацієнтів, які отримували 3,3, 5 або 7 мг/кг ІМОМ853 в перерахунку на ТВУМ, перевищили цей рівень. Аналіз АОСо-2г4 визначив, що застосування номінального часу та значень концентрації приводить до рівня 2785 год-мкг/мл. Коли проводять перерахунок, використовуючи реальний час, відбувається незначна зміна величини АШСог« та порогове значення становить 2741 год-мкг/мл. 00203) Пацієнти потім отримували лікування або 5 мг/кг в перерахунку на скориговану ідеальну масу тіла, б мг/кг в перерахунку на скориговану ідеальну масу тіла, 5 мг/кг в перерахунку на загальну масу тіла або 7 мг/кг в перерахунку на загальну масу тіла. На фігурі 8 ("Фактична") показані спостережувані у цих пацієнтів значення АШсСо-г4, та ці значення порівнювали з прогнозованими значеннями ("прогнозовані"), які були б отримані, якби всі ці пацієнти пройшли лікування 5 мг/кг в перерахунку на скориговану ідеальну масу тіла, 6 мг/кг в перерахунку на скориговану ідеальну масу тіла, 5 мг/кг в перерахунку на загальну масу тіла або
Зо 7 мг/кг в перерахунку на загальну масу тіла. Дозування в перерахунку на скориговану ідеальну масу тіла зменшила варіабельність на початкових рівнях впливу та знизила офтальмологічні несприятливі явища як показано нижче в таблиці 2. Зокрема, тільки один пацієнт, який отримував 5 мг/кг в перерахунку на скориговану ідеальну масу тіла, зіткнувся з порушеннями 1 зору ступеня та три пацієнта, які отримували 6 мг/кг в перерахунку на скориговану ідеальну масу тіла, зіткнулися з офтальмологічної токсичністю 1-2 ступеня. Навпаки, в дозі 5 мг/кг або більше в перерахунку на загальну масу тіла були пов'язані з великою кількістю пацієнтів, що мають офтальмологічні побічні ефекти та офтальмологічні побічні ефекти З ступеня.
Таблиця 2
Описані офтальмологічні побічні ефекти (ОПЕ) з дозуванням в перерахунку на скориговану ідеальну масу тіла (всі оборотні)
ІМОМ85З Пацієнти з (мг/кг приведені | Чисельність різними засн зсутня | дот до ідеальної групи ступенями 1-2 ступеня З ступеня! маси тіла) ОПЕ 50 11771111 11111101 0 60 | 7 | з | в | 0 | 0 1 Побічні явища 4 ступеня. 2 Один пацієнт повідомив про порушення зору. 3 2-а ступінь помутніння зору та точковий кератит у 1 пацієнта; 2-а ступінь ретинопатії у одного пацієнта; і 1-а степінь помутніння зору і плаваючі "мушки" у 1 пацієнта.
Приклад 5
Альтернативний режим введення ІМОМ853
І00204| Була розроблена популяційна фармакокінетична модель, заснована на максимальних і мінімальних значеннях (похідні максимуму і мінімуму) профілів концентрація-час
ІМОМ853 зі схемою дозування кожні З тижні (зі зростаючою дозою). Фармакокінетика ІМОМ853,
як зазначено вище, мабуть, лінійна в діапазоні досліджуваних доз. 00205) Ця модель була застосована для моделювання стаціонарної концентрації ІМОМ853 в наступних відповідних схем застосування:
Від 1 до 2,5 мг/кг кожний тиждень (10 рівнів доз з кроком в 0,15 мг/кг)
Від 2 до 5 мг/кг один раз на два тижні (10 рівнів доз з кроком в 0,3 мг/кг)
Від 1 до 2,5 мг/кг один раз на тиждень протягом чотирьох тижнів, а потім по одному разу в два тижні протягом чотирьох тижнів (10 рівнів доз з кроком в 0,15 мг/кг)
Від 1 до 2,5 мг/кг один раз на тиждень протягом трьох тижнів відповідно до чотиритижневого режиму (10 рівнів доз з кроком в 0,15 мг/кг)
І00206| Схема застосування один раз на тиждень протягом чотирьох тижнів, а потім по одному разу в два тижні протягом чотирьох тижнів привела з часом до найменшого накопичення (тобто, індекс накопичення склав 1), в той час як схема застосування препарату один раз на тиждень привела до найбільшого накопичення (тобто, індекс накопичення склав 1,97). Один раз на тиждень протягом трьох тижнів відповідно до чотиритижневого режиму в цілому дозволило збільшити площу під фармакокінетичною кривою до «3 раз, обмежуючи С тах нижче рівня при якому спостерігається офтальмологічна токсичність (таблиця 3).
Таблиця З (мг/кг) (мкг/мл) (мкг/мл) (мкг/мл) (год-мг/мл) один раз на тиждень протягом трьох тижнів 38 119 20 Бо 105 відповідно до чотиритижневого режиму
І00207| Популяційну фармакокінетичну модель також застосовували для моделювання гіпотетичної сукупності з 500 пацієнтів за допомогою методу Монте-Карло. Описові статистичні дані були отримані для того, щоб визначити режими дозування у частини досліджуваних з Стах «150 мкг/мл для оптимізації профілю безпеки ІМОМ853. У схемі застосування препарату один раз на тиждень протягом трьох тижнів відповідно до чотиритижневого режиму дози в 1,5, 2,0 та 2,5 мг/кг привели у 99 95, 95 90 та 90 95 членів вибірки до Стах «150 мкг/мл, відповідно.
Приклад 6
Протипухлинна активність іп мімо та прогнозована фармакокінетика багаторазового введення ІМОМ853
І00208| Концентрацію інтактного кон'югату ІМОМ853 в плазмі крові, що вводиться внутрішньовенно в дозі 10 мг/кг самкам СО-1 мишей, визначали методом імуноферментного
Зо аналізу у різні контрольні моменти часу після ін'єкції. Фармакокінетичні (РК) аналізи проводили із застосуванням стандартних алгоритмів модельно-незалежним фармакокинетическим методом за допомогою програми (201) М/пМопіїп, Професійна версія 6.1 (Рпагхідні, Маунтін-
Вью, Каліфорнія). Визначали максимальну концентрацію (Стах), загальну площу під кривою концентрація-час (АШсСо-»), кінцевий елімінаційний період напіввиведення (ї12), системний кліренс (СІ) та об'єм розподілу в рівноважному стані (М55). Значення константи швидкості першого порядку, для визначення періоду напіввиведення (її) кон'югату, оцінювали із застосуванням даних концентрації з 1 по 28 день після введення. Значення константи швидкості першого порядку, для визначення періоду напіввиведення (Її72) антитіла, оцінювали із застосуванням даних концентрації з 1 по 28 день після введення. На підставі результатів вимірювання, отриманих при дозі в 10 мг/кг, фармакокінетичні моделі створювали в УміпМопіїп із застосуванням різних доз як в одно- так і багатодозових режимах введення. Отримані параметри були оцінені в порівнянні з протипухлинною активністю ІМОМ853 при різних дозах та режимах введення в МСІ-Н2110 (немілкоклітинний рак легені, НМРЛ) ксенотрансплантатів у самок мишей з важким комбінованим імунодефіцитом.
І00209| Коли ІМОМ853 вводили у вигляді одноразової ін'єкції, то спостерігали дозозалежну протипухлинну активність у МСІ-Н2110 моделі. Всі дози (2,8, 5,6 і 8,5 мг/кг) проявляли високу активність при значеннях Т/С «10 95, але зі збільшеною дозою ІМОМ853 підвищувалося число повних регресій пухлини (СК). Прогнозовані фармакокінетичні параметри плазми крові також показали дозозалежне збільшення Стах (максимальна сироваткова концентрація), Само (середня сироваткова концентрація) та площі під фармакокінетичною кривою (АШсо-вао год). Таким чином,
показано прогнозований, заснований на РК параметрах плазми крові, та дозозалежний характер інтенсивності дії одноразових доз ІМОМ853, як зображено на фігурі 9.
ІЇ00210| На відміну від активності одноразової дози, багатодозовий режим введення
ІМОМ853 показали, що активність не залежить від Стах (фігура 10). Введення ІМОМ853 в 2,8 мг/кг х З, щодня або кожні З дні за графіком (загальна доза склала 8,4 мг/кг), мало подібну активність з одноразовим введенням препарату ІМОМ853 в 8,5 мг/кг. Цікаво, що загальна площа під фармакокінетичною кривою (АС) та середню сироваткову концентрацію (Само) кОон'югату можна було порівняти серед досліджуваних груп, в той час як Стах була найвищою в групі, в якій застосовували одноразово 8,5 мг/кг. Активність спостерігається при багаторазових терапевтичних впливах свідчить про те, що цей метод дозування має більшу активність, так як там були тварини, що залишилися до кінця дослідження без пухлин, у порівнянні з відсутністю тварин без пухлин у групі з одноразовим введенням препарату. 00211) Додатково величини доз ІМОМ853 та режими застосування оцінювали за активністю проти МСІ-Н2110 ксенотрансплантатів, за результатами, послідовно демонструючи, що багатодозові режими введення рівноцінні або більш активні за своїм впливом ніж одноразовий прийом ІМОМ853 препарату. Прогнозована середня сироваткова концентрація препарату
ІМОМ853, що вводиться одноразово в 5,6 мг/кг ІМОМ853, була порівнянна з щоденним прийомом препарату в 1,4 мг/кг протягом З днів. Незважаючи на наявність більш низькою сумарною дози (4,2 мг/кг), Стах та площі під фармакокінетичною кривою (АСо-54о) введення препарату в дозі 1,4 мг/кг протягом З днів було порівняно з протипухлинною активністю в природних умовах (фігура 11). Ці результати дозволяють припустити, що підтримання певної мінімальної концентрації в плазмі крові є критичним для активності препарату.
І00212| При щотижневому режимі введення ІМОМ 853, узгодженому із загальною дозою до однієї високої дози ІМОМ853, була виявлена порівняна з іп мімо активність (фігура 12). Знову, підтримання середньої концентрації в плазмі крові вище мінімального порогу, необхідного для активності препарату при одноразовому введенні ІМОМ853 (8,5 мг/кг) в результаті чого трохи вище Сад та АС, але які можна порівняти із загальною активністю. Ключова відмінність прогнозованих фармакокінетичних параметрів з одноразовим терапевтичним впливом порівняно з багатодозовим режимом застосування являє собою різке зниження Стах. Стах При
Зо щотижневому режимі застосування препарату, за прогнозами, складе майже на 60 905, нижче, ніж Стах при одноразовому терапевтичному впливі ІМОМ853. Оскільки немає ніякої очевидної користі від досягнення більш високого Стах, уникнення більш високих концентрацій в плазмі крові може бути корисно для зниження токсичності. 00213) Необхідно розуміти, що розділ «Детальний опис суті винаходу» і розділи «Суть винаходу» та «Реферат» призначені для інтерпретації формули винаходу. У розділах «Суть винаходу» і «Реферат» сформульовані один або декілька, але не всі, наведені як приклад варіанти реалізації цього винаходу, передбачені винахідником(ами), і таким чином, вони не призначені для обмеження цього винаходу і доданої формули винаходу будь-яким чином. (00214) Цей винахід описаний вище за допомогою функціональних конструктивних блоків, що ілюструють виконання вказаних функцій і їх взаємовідношення. Межі цих функціональних конструктивних блоків в цьому документі визначені довільно для зручності опису. Інші межі можуть бути визначені, до тих пір, поки належним чином виконуються вказані функції та витримуються їх взаємовідношення.
І00215| Вищезазначений опис конкретних варіантів буде настільки повно розкривати загальну природу винаходу, що інші зможуть, застосовуючи знання звичайного фахівця в межах цієї галузі техніки, легко модифікувати та/або адаптувати для різних видів застосування такі конкретні варіанти, без непотрібного експериментування, без виходу за рамки об'єму цього винаходу. Таким чином, така адаптація та модифікації знаходяться в межах об'єму винаходу і діапазону еквівалентів розкритих варіантів реалізації винаходу, грунтуючись на викладенні і вказівках представлених в цьому документі. Необхідно розуміти, що фразеологія або термінологія в цьому документі застосовується з метою опису, але не обмеження, таким чином, що термінологію або фразеологію цього документу кваліфікований фахівець повинен інтерпретувати у світлі викладення і вказівок. (00216) Об'єм та контекст цього винаходу не повинні бути обмежені жодним з вищеописаних наведених як приклад варіантів реалізації винаходу, але повинні бути визначені тільки відповідно до наступної формули винаходу та її еквівалентів.
ПОСЛІДОВНОСТІ
ЗЕО ІО Ме:1 - людський рецептор фолату 1
МАОСВМТТОГ ПЛ УМУМАУМИаЕАОТАВІАМАВТЕ І МУСММАКННКЕКРОИРЕОКІ НЕОСАРМУВКМАС
СЗТМТЗОЕАНКОУБЗУІ УВЕМУМНССЕМАРАСКАНЕІОЮЮТСІ МЕСЗРМІ аРУЛООМРОБУУВКЕВМІ
МУРІСКЕОСЕОСМУМЕОСАТ5У ТОКОММУНКОИМУМУТЗаєЕМКСАМИаААСОРЕНЕМЕРТРТМІ СМЕМ/Т
НЗУКУЗМУЗНазавсіоМмУугрРАОСМРМЕЕМАВЕМАААМЗИаАСаРМААМУРНІ БІ А МО У 5
ЗЕО ІО Мо:2 - послідовність нуклеїнової кислоти людського рецептора фолату 1 аддсісадсдда(дасаасасадсідсідсісснсіаддіддддасюціадіададдаддсісадасааддандсадддоссаддасі дадсіїсісааідісідсаїдаасдссаадсассасааддаааадссаддссссдаддасаадносаїдадсадідісдасссіддада аадаадссідсюНсіассаасассадссаддаадсссаїааддацнссіассіаіаіїадансаасіддаассасідідчадачащда сассідссдсааасддсацшсаїссаддасассідссісіасдадідсісссссааснддоадсссіддаїссадсаддіддаїсададсі дасдсааададсдадіасідаасдідссссідідсааададдасідідадсаадддадаадандісдсассіссіасассідсаадад саасіддсасаадддсіддаасіддаснсадддашаасаадідсосадідддадсідссідссаасснссацсіасіссссасассс асюпнсідодсаацдааасіддасісасіссіасааддісадсаасіасадссдадддадіддссосідсаїссадацідднсдассса дсссадддсаассссааіїдаддаддаддсдадунсіаїдсідсадссададіддддсіддасссідддсадссіддссшссідснНадс сюдсссіаадсідсідіддсідсісадс
ЗЕО ІО Ме:З - пимМом19 уНС
ОМОЇ МОБІАЕУМУКРОаАБУКІЗСКАБОМ ТЕ ТОМ ЕММУУУКОЗРИОБІ ЕМО ВІНРУРИОТЕУМОКРОС
КАТІ ТМОКЗ5ОЗМТАНМЕГТ 5І Т5ЗЕОРАУУУ СТА развАМОУУуСсваттУТтУ55
ЗЕО ІЮ Ме:4 - пиМом19 мі См1,00
РІМГТО5РІ 5І АУБ ОРАПЗСКАБОВУВЕАИТОІ МНУУНОКРООСООРАП ІМАВАЗМІ ЕАДОМРОВЕЗО
ЗазКТОЕТІ МІЗРМЕАЕСААТУУСООЗАЕМРУТРСИИТКІ ЕІКА
ЗЕО ІО Мое:5 - пиМом19 мі См1.60
РІМГТО5РІ 5І АУБ ОРАПЗСКАБОВУВЕАИТОІ МНУУНОКРОСОРВІ ПИВАЗМІ ЕАЕУМРОВЕЗОа
Зо ЗазкКТОЕТІ ТІЗРУЕАЕВСААТУМСООЗВЕМРУТРСаСИткіІ БІКА
ЗЕО ІО Мо:6б - пимМом19 м С СОВ1
КАБОБУБЕАСТОІ МН
ЗЕО ІО Мое:7 - пимМом19 м С СОВ2
ВАБЗМІ ЕА
ЗЕО ІО Мо:8 - пимМом19 м Є СОВЗ
ООБВЕМРУТ
ЗЕО ІО Мое:9 - пимМом19 УНнС СОВІ1
МЕМ
ЗЕО ІО Мо:10 - пиМом19 УНС СОН - Визначено за Кабаї
ВІНРУраЮТтТЕУМОКРОС
ЗЕО ІО Мо:11 - пиМом19 УНС СОН - Визначено за Абт
ВІНРУрООТЕ
ЗЕО ІО Мо:12 - пиМом19 УНС СОВЗ уУураввАМОрУ
ЗЕО ІЮ Ме:13 - послідовність амінокислот пПИиМОом19 НС
ОМОЇ МОБІАЕУУКРОАБУКІЗСКАБОМ ТЕ ТОМ ЕММУУУКОЗРИОБІ ЕММА ВІНРМОСОТЕММОКЕеОа
КАТІ ТМОКЗ5ОЗМТАНМЕГТ 5І Т5ЕОРАУ УСТА УраввАМОУМУОСтТТУТУ5ЗАЗТКОаРБМУЕРІ АРЗБ5 кЗТЗаастААГасі МКОМЕРЕРУТУБММЗИаАГ Т5аМНТЕРАМІ О55С(01 51 55УМГУРЗБУ ИТОТМІС
МУМНКРУЬМТКМОККМЕРКЗСОКТНТСРРОРАРЕГІЇ СОРБЗУБІ ЕРРКРКОТІ МІЗАТРЕУТСУУМОМ5
НЕОРЕМКЕМУУУрамМЕМНМАКТКРАЕЄОММЗТУВУУМІ ТМ НОМ МСКЕУКСКУЗМКАЇ РАРІЕ
КТІЗКАКЕОРАЕЕРОММТІ РРОВОЕЇ ТКМОМ5І ТОЇ УК ЕМРЗОІАМЕМЕЗМООРЕММУКТТРРМІ 05 бо равгг кі УрКЗАМООСММУЕЗСЗУМНЕАЇ НМНУТОК5БІ 5І РОК
ЗЕО ІЮО Ме:14 - пиМом19 І См1,00
РІМГ ТОРІ БІ АМ5І а ОРАПЗСКАБОЗМЗЕАИаТ5І МНИУНОКРИООСОРАЦІ ІМААЗБМІ ЕДОМРОНЕба 5а5КТОЕТІ МІЗРМЕАЕСААТУУСООЗАВЕУРУТРаСОИткКкІ ЕІКАТМААРЗМЕІЕРРБОЕОЇ Ка ТАБМУМ
СП ММЕМРАЕАКМОМКМОМАГ ОБаМЗОЕЗМТЕООБКОБЗТУБІ 551ТІ ТІ ЗКАОМЕКНКУММАСЕМТНО
СІ 5БРУТКЗЕМНСОЕС
ЗЕО ІЮО Ме:15 - пиМом19 І См1.60
РІМГ ТОРІ БІ АМ5І а ОРАПЗСКАБОЗМЗЕАИаТ5І МНИУНОКРИООСОРАЦІ ІМААЗБМІ ЕДОМРОНЕба
За5КТОЕ ТІ ТІЗРИЕАЕОААТУУСООЗАЕУРУТЕОСИаИткКІ ЕІКАТМААРБМЕІЕРРБОБОЇ КБатАБУМ
СІ ГММЕМРАЕАКМОУМКМОМАГ О5аМ5ОЕВМТЕООБКОБТУБІ 551ТІ ТІ БКАОМЕКНКУМАСЕМТНО
СІ 5БРУТКЗЕМНСОЕС
ЗЕО ІЮ Ме:16 - тиМом19 у/НС СОВ2 - Визначено за Кабаї
ВІНРУИВаЮТтТЕММОМЕКО
ПЕРЕЛІК ПОСЛІДОВНОСТЕЙ
«БО ХИМуКмОвВЕМ; я;
КУТУ, ВОВЕВТ З
РОМ, ЗО5Е «Зк» СХЕМИ ЗАСТОСУВАННЯ ІМУНОКОН'ЮГАТУ АНТИ- КОВІ «1305 50 ОБРОБ ЕКВИСЬЮ «ій» Б1БББ3О5 «ї5ї 013 ЦНеов «1505 61888337 жхіїі» 803-105 О8 «50» БАНЯ «Зі» 90345055 «іо» Б20О0О4815. «15» ВОНИ «ї1605 16 «МУ» Батепжти версії 5.5 «ее «іх 83 хай» БІЛОК «155 Він аіах «ах меє аїа вів вка мех тво тнк осів без оєви ев гей бец маї Тер Уві 1 З 10 їх
Аіа ма! Узі біу сі Аа бів тваг аг 16 Аїа Тео аїа ага те У 00жЖВ й 25 35 ви фе) дап о Ууді Сук Меб Ах діа бує Ні Ні Буз свій Буб ВрРО сіу з ща 4х
Рго Бін ахв Бу без ні бів бій Су5 АБ вго тїгр ага цУу5 дев дів щі 5 50 цу сув Бег ТИР АшИ таб Бек сів 016 Аа нів Був Або Уді баг отуг 55 ве 5 що цес туг ага РМе дов їкр о Авап ні сух біу біз меж йіа Ро діа сСу5 ях що ем
Куз Ага Ні РБе їі сів АБО Твг бух беб ту обі сСух 5вгорко Ав що 05 ТО ії-а бі Бо Толі бів ошів Уа! Або бій бег їв ака рух ФО АгЗ ней іх ві
КНЕУ 120 125
Уві ви аби маії го бви сСух ух 10 АБО Сув біз бів о теротгтр бів що 135 140 жо Суз Ага так обВг Ту ТВе о Сух цу бегб ойвп троні ух сіу Тгв ї50 555 150
АБ Тер тпб оБЕг бу Бе ахо суб сСух Аза Уві б1у із АТа Сує бів 1655 ї7о 175 вга вне нії РВЄ Туг о РПе Бго тТВК ого Твгомаї бен сСуз Ай ів їв
Іво 155 150 твротиб ніх деб тує ву5 Уді Зєг Аа ТУуг Баг о АгУ Біу вк сту Аг. чо що 205
Су ї1е бів Ммеб Тгруорпе Акр рко Аїд бів зу ев вро Аа бін оїи 2 «5 220
У АТ Аго Ве тук Аа аз Аа Меї 5ес біу АТ Б1У Бго тер АВ 285 2 235 240
Аїв тс орго ве Бе ви бек оіжу аїа без Мет ев бе) тв бе сей ек 2 25 вег «0 0 «і и «гів ДНЕ «Її» нот артепе «Ох | Щ зеЧастсвас ооазечасваає асадевоста сісстієтаз чиооцеаос сага аоо Бо озаостсаех сзазЗаастоє зКоЗассяоо вас ссаекоа то сабозасасе ї25 зацевссяса зЗЗзалазасє зпассссова часавостоас зецавсаотО ссозесскоя 1 ащозаоаато сстосіосє тассазевсє доссазоазо сссвсазеда ас есає що стататацат тсзастоцдня ссастсоба заааєдасає стосстосав пецасаєсес 30о асссвиваса сстосстеєя соус сссвасстоз спцссстоачає ссвасавуєо 5 ассазпацет Фоасосазаце спас засосасссс китасазвов ОВС 321 сіаточез зазаєквіс ЄЗС тас зони пса са сао ай зм севассї сани таа свавесеєзса отоозадето єстоссайсс тТкжссатЕке 543 тасттсоссз сасссвстВк ста тосзахт паазестоза стсастсста сайвоссаВе 500 застасвсс заздоаоїва ссастоасатс сваЗатасоче сєсувесоває ссзодЗсзає БО сссвасуаой ан цах всустакось ослоссвтоа ФеоФфюсєю оссстуцв та псстацесЕе фескостево сс ссска зеостостає доастусеква є ТТ «3 «і» 318 «Кф» БІЛОК і і «ка штучна пюслтдОВність «Ох кеша НиМеУута УНС «Не сій уві бів сво УЖі сій зег 01у Аа Ти Уві Уві) мує рРго у А 1 5 во ї5
Ваг ма! ух Хі6 Бек сСуз су дів хек осіу туго тве вве твг осту тут
Бе меї аАхи Тгоу Уа? бух бій бек го біу бій ев ви бій Те оті 55 40 45 оіу АРЯ Іте Ні вго туг Азов Оіу Ази ТВге Бра тує Ази бій бух РНЕ ща 55 БО ців сіу Буз Аа тб бен Те УЗ! або вух аг оБег Аба ТВгоАЇя Ні що КЕ 75 ща меї бів іжи ів; бек бен ТВгобаг сів б5р бе АївВ о Уді тТук о тук Сух 53 Чо з5
ТНг Агоа ту ав с1у 5 АКО АТя Ме Бр тує тре оїу пів Ту твг 100 405 це ве Уаі твгоУуді его чер 115 «а» й «вн ЗХ «10» Білок «ВХ» тучни пнестідаанієть кагох «ай» вимо УКОСУ АЮ «Об» а
Ар її Уа їв Тв? бій бек вго ьо Зек обец Аїа Уйї Зжеєб ев 01у 1 5 о 15 зів его ат їі їі6 бве бух вуз аїй бег бі Хеб уаї бег бве Аа о зх а сіу Тйг обекє ре) Мек нів То оТук Мі бій був вго бі бій бій рт дга їву цей її тТуг АгО Аїя ЗагоАвва їв бів Азфа біу узі го АБО
Кк 55 5
Ага РНе Беє 5іУу Бег біу хе обу ТВ ОАБр Ов ТВг овен Ап Ті век що то 75 хо
Рго Уді сів АТа віз Або дій вів ТНг отут тує Сув сіп бій Бек Ага
ВУ а Зк ої тує бко тТув Те БИ сіу біу біУу Тк овБуб5 із зії їі Був Ага що зах це «і І
«Еїйх Білок «їй» ШТУЧНА ПОСЄЛІДОВВІ СТЬ «а «ВЕ» ПиМоатіВ УСІ, БО «Оз 5
Ааще хів уві вец Твгобів зр оБго без заг ої) Афа ма! его мен ФУ і 5 ТО 15 іп вго а1в Її її бег Суз ую Аа бвгобів баг Уа! Бег вна Аа
Ка і х о 5 З сіу ТЕ баг оїве Ме ні їгротує Ні5 піп був рез о Я1У бів біб бро 35 40 45
Ага сви озен тів тук о Аго від Заг дав гео бів Аїш со! уві го Ар
Ко 5
Ака БНе Заг біу бег о біу бек гу5 ТВг АБО РНе ТВ оге)отвг зів Заг 7 75 БО
Рго Уа! Бін АТа ій Ар оАТА АТ ТНК отук тує Сух бій бів Заг Аго 5 во в бів туковбо тує таб рве слу БІУ біу тат мух вен бій 31 уз Аг що 105 що «М: Б «ів сов БІДЕ ! «213» Щщтучна постідовність «ва3х ВимоміЯ с СОКІ «Ох 6 уз Аїд его бі" 5еб Уаї бек РпЕ А15 біу Так бег би мес нія ї 5 10 15 чех 7 «2 йо «ей БІЛОК «АЖЯ» штучна послідовність «Ей «ай о нОМОоМіЯ УС Сов «В» 7
Ага вів бЗек Ах ем біз вів ї х «05 в «5 З «еієв ВвІЛЕК «її» Штучна посвідовність «ех «ай» Ввмоі В м Сова
«00» В : вів 5ія хек ага бір Ту вро тує Так ї 5 й «2105 З дик ННЯ «вадам БІЛОК «ва» Штучна песпідожніЄть хожї» ВиМмоМЕК УВС СВІ «0» 5 сі ту ББе Ме Ав 1 х «а «іі 4 «ків ІЛИК «ій» Штучна посвідовність
УЮ: «ака» Нимочів УНС Ср є визначено за Кавдє «ніх о
АБЗ Іі Ні Ко тТукК Ач сіу дев ТВ РВЕ туго АВ СІЯ гу На дій ї 5 ку; 15
БУ
«М» її «ам о хай БІіДаК : «їй» Штучна песпідовніЄть «вай» НиМОоМіВ УС СОИО з визначено за Ай «МН» 1
Ага жів нів вго Туг Ар об1у дер о тТнг вне ї У 10 «их 7 «сії З «о» Білок і й «Ка» Штучна пЕслідовніЄть «Ок ї «ай» МНомозіа УНС СБК «ЗО їй
ТУ АН Сі бек ака Аїд о мек йзо тТук ї 5 «а 13 «еії» ав зеіжж БІЛОК. . й хв» Шучни пОосптідевнЯ єть «ВО
«ей поМмоУТ5 НС «НН 15 сій Узі біп вен оуаі бін бак осіу Аів бів Уві УВІ бує го бу дій ії 5 їа 15
Бек УЖі Сук її бек Суз Гу АТ его біу Тук тт оРае тТне о сіу тут 20 25 о
Рне Мет аби о тгр Уа! Су бівовег го сту біп 5ев сви бі отгв о Ті1є 35 ча 45 сіу агу жів ніх рго туг дер п1у Ащо ТвЕ РБе ТуУубБ ап сій ух Рна 5 ща сій б5іУу бух Аіз ТК рез тк Уа! Ар обу Бе" Бег АБ ОТНг АВ НІВ 55 м 75 що
Уеї бів ав без бек ем тигобак обід Або Ре вів Уаї Туг тук Су 85 ча чЕ
ТВ оАР. Туг дар єіу бек АгО Аза Ме АБО Тук Тер осіУу бів о1у твг
Ло0 105 КЕ тик омаії ТВ: Уві баг баг АВ ЗБг ТК о цуз біу Рго 5вг о УВі вБа Рго
Кж ве КВ 125 іво аЇй рРео дек дек ув бев ТВг бак ойіу бі Твг аїа аа сви «У 130 435 140 пуз ве ма? суб АВ ТУР він рко сів вго уВ! Те Уудії бек тгродви
Що 55 що
Зевс бі віз баб тб беєс б1у УЖ нів ТВе вне вго Аї3 УВТ їец бій їв5 170 175
Заг обег бі ви туго баг бен бек бек Маї Уві Те Ууді вро Зегє аг
КІВІ 155 ЗО его ївн бім тТвг оЯТй тТвготТук Гі був Аж ді Ап Мія бух РКО Заг 135 ай 205 ах отВг вуз Уаі АхроБуУ5 Був УВІ біб Бго бух бен сСуз дер ув ТНЕ а 28 ко
Мі тв Суд р РКО був Бго Аїа его сів Бе без БіУу біу рт бек ка вк «їз о
Уві вБне сви бе бо бго бух Рго Муз Джо Твг ої меж хів Баг Агу ах 250 за ївВе во бін узі тТве Суб Ууді Уа? уві дхр Уа! бек ніх бі йо рго
БО 285 й пів маї рух РВЕ ап ТРротує маї АБО біУ Уа сіб ха) нів АЗп АТа тя «ва: 85
Був ТИгОСУ5 РРО Ага бів біб біп Туг Аза бБес тиг тує вагу Узі Уві 29а 295 ше
Зав уді би отве Уві бво нів бів АжроТгро Се абБа БіУ вух Бі Ту 305 о 315 З цу Суб Куб маї Бек Ажп бух А1а іен ово Аїя Рго їі6 БТ бує ТВ 25 330 335
Ії его муб5 АЖ БУ біж бзій Рго Ага бів вро бій Уві тує ТВК орав о зах ЗО
Рко Бгто бвгоаго БЮ бів Бен таб ух Аа бів Ууаї бек омац твг Сух 355 зо 355 ви аз уз 5Ту пе ТуУг рго бег дер її аз хаЗ Біб ттвовіц 5ет
ЗО Зх 350 деп бі сіп РРО БІ дев дж Тук увстне тВе РРО его Ууді Бе Ар
Кз 295 МщюЮ заг Ази бі ща вве вне рец о туг загобуз гей твг о Уді Ар обу Щаг 305 30 5
Ата Тер осв бів бі Ах Уі РН ек сСух баг Уа! мех ніх Бій Аа
КУ 425 Бен ри Ні дп ніж Тук ТНгосіп" МКуз Зегоїви Бек ке зек Рго щу Бу 440 А45 ке ій «вії» 218 хоїйн Білок «її» йтучна послідайністя «Іо» хай» НимеУїВ се 00 «ве Я дав ха Ууаі рез тк Зі Зев бро Сев Зег їй; аіз Уаї бек без бі і 5 їй | і5 сій Рго АТа лів ЗЕ Зег осух сує Аїа зек бій бек Уа! бек Ве Аїд 2 25 за сіу те обаг реп ме ніз тгротує Ні с1й вух РгОо бі бій бій Бго 35 40 45
Ага іжнокец ті ТУК Ага Аа Бог оАба бен бі) діа сту узі вко Ар
БО
АгО РИЄ Бегобїу бекобіу ев муз їбг о ахр Ре таб бец дв тів ек 5 та 25 о;
Рго Уві Бім Аїз біб з5р АВ Аа тнг тує Тук сСух бів бій бек Ага 85 дО 95 бій тує ро тує те оБНе б1у біУ біу Тк Був ер бін Се ух Аг що 385 що
Твг хУаї діз діа Рко бек оув) РНе ІТ вп Рго Рг беб ар Бі іп 128 125 іец уз Заг опіу ТВб АТ бек оуаі мМаї Сух веб ве Аа Ай Ре туг ще 135 ізо в АК бін АВ уз уді біп о Тгр бує маі ажр Аа Аа бен бів беє 145 1 155 1650 сім дж бек сій сію Зегомаї Тк бі сій Ахр о зег Гуз АБробеє ТВе ї55 170 15
Тук Берг івм о хве бек ТР обер ТВ оіи бек вує аїд ажр оту 1 Гу
ТО 155 ї90
НІЖ Гуз ха ту Аїд Сже Ста Уа! ВР ові бій 1у іду Зег Зве вро і85 щ ох уаії тТнк бух ват РН ахи дко біу ста су 210 гів «ах 15 «ем Білок | . «їв» штучна послтдавність «Ж» «3» ВиМаМЗ су, БО ех 15
Ав же та? рез Таб бів зак Рго їев бек фен Аїа Уаї ек бач біу ї 5 іо ї5 сіб вро аїй її 116 ер осув вує аід Звг бій баб уві баб Ре дв
Б 25 ЗО
Зіу ве бек обво Меєб ні ТеРротук Ні бій бує вко біу бій бій рго ї5 40 45
Ага вно вен Її6 тує АкО АТа 5ег Ахп ву сів Аля бі Ущі Рг А5В
БО дга бе бек біу Бек ові его був Те Азо РВЕ ТНК бен отвк тів бек 55 о а ща
Рез чаї іч Аза б Ав Аа Аа ВК Тук Туб Суз Бій Бій загодио вх Зо З5 ба тТуг Рг Тк їВе ОРНе бі іх Бім ТВкК цу вец бій їв груз Аг 100 5 о
Твк Уа! АТа АТа Бго его узі вне хі Ве вро га баг дар бів їв ї2О 125 іем бух бек Біу ТК о АТй Заг оуВ! таї Суб ер о іец Аей деп вБе Тук нку Ща5 14)
Бго Ага сій АТа бух уві зів гр осух уаї АброАвп АТа ве Фій Баг 145 150 ї5 159
ФіУ Ай Заг вів біш бек оУаі ТВЕ бій бів дер обев бух Ар оБек тир
Туг баг ви бек бек Те осец Тгоїем бек суб АТ АЖр о тТув пів бух 1850 їі 190 віз руб чаї тус АТ Сух сід узі ТВае Ні сів єіу беб беб бек его 195 200 205
Уа! тТвг обу 5ег Ре Абп АГРО ТУ ої суб ве їх «ах їй «ва 17 «їй БІЛОК «Ще штучна поситдовність «ех «жи» МО НС ОКО З визначено за За
Ага тів Ніб Рго Туг Абр біу дхротВг РВЕ туг Ахп бій АБ вне вуз 1 5 10 їх
Ав

Claims (96)

ФОРМУЛА ВИНАХОДУ
1. Спосіб лікування пацієнта-людини, який має БОЇ К1-експресуючий рак, що включає введення пацієнту імунокон'югата, який зв'язується з поліпептидом РОЇ КІ, причому імунокон'югат містить антитіло або його антигензв'язуючий фрагмент, який містить ділянку визначення комплементарності СОК-ІЇ варіабельного легкого ланцюга (МІ) відповідно до ЗЕО ІЮ МО: 6, МІ. СОВ-2 відповідно до 5ЕО ІЮ МО: 7, МІ. СОК-3 відповідно до 5ЕО ІЮ МО: 8, СОК-1 варіабельного важкого ланцюга (МН) відповідно до 5ЕО ІЮ МО: 9, МН СОК-2 відповідно до ЗЕО ІЮ МО: 11 та МН СОВ-3 відповідно до 5ЕО ІЮ МО: 12, і майтанзиноїд, причому зазначений імунокон'югат вводять в дозі б міліграмів (мг) на кілограм (кг) скоригованої ідеальної маси тіла (АІВУМ) пацієнта.
2. Спосіб за п. 1, у якому МН-СОВ-2 містить амінокислотну послідовність ХЕО ІЮ МО: 10.
3. Спосіб за п. 1 або п. 2, у якому імунокон'югат вводять один раз на три тижні.
4. Спосіб за будь-яким з пп. 1-3, у якому антитіло або його антигензв'язуючий фрагмент містить варіабельний домен важкого ланцюга, який містить ЗЕО ІЮ МО: 3, і варіабельний домен легкого ланцюга, який містить 5ЕО ІЮ МО: 4 або 5ЕО ІЮ МО:5.
5. Спосіб за будь-яким з пп. 1-4, у якому антитіло або його антигензв'язуючий фрагмент містить варіабельний домен важкого ланцюга, який містить ЗЕО ІЮ МО: 3, і варіабельний домен легкого ланцюга, який містить 5ЕО ІЮ МО:5.
6. Спосіб за будь-яким з пп. 1-5, у якому антитіло містить (ї) важкий ланцюг, що містить таку саму амінокислотну послідовність, як і амінокислотна послідовність важкого ланцюга, що кодована плазмідою, депонованою в Американській колекції типових культур (АТСС) як РТА- 10772, та (і) легкий ланцюг, що містить таку саму амінокислотну послідовність, як і амінокислотна послідовність легкого ланцюга, що кодована плазмідою, депонованою в АТСС як РТА-10774.
7. Спосіб за будь-яким з пп. 1-6, у якому імунокон'югат містить 1-10 молекул майтанзиноїду.
8. Спосіб за будь-яким з пп. 1-7, у якому імунокон'югат містить 2-5 молекул майтанзиноїду.
9. Спосіб за будь-яким з пп. 1-8, у якому імунокон'югат містить 3-4 молекули майтанзиноїду.
10. Спосіб за будь-яким з пп. 1-9, у якому майтанзиноїд являє собою ОМА.
11. Спосіб за будь-яким з пп. 1-10, у якому імунокон'югат містить лінкер сульфо-5РОВ.
12. Спосіб за будь-яким з пп. 1-11, у якому імунокон'югат містить ОМА і антитіло, яке містить (Її) важкий ланцюг, що містить таку саму амінокислотну послідовність, як і амінокислотна послідовність важкого ланцюга, що кодована плазмідою, депонованою в Американській колекції типових культур (АТСС) як РТА-10772, та (ії) легкий ланцюг, що містить таку саму амінокислотну послідовність, як і амінокислотна послідовність легсого ланцюга, що кодована плазмідою, депонованою в АТСС як РТА-10774, а також у якому ОМА з'єднаний з антитілом за допомогою сульфо-5РОВ.
13. Спосіб за будь-яким з пп. 1-5, у якому імунокон'югат містить ОМА і антитіло, яке містить (Її) важкий ланцюг, що містить амінокислотну послідовність відповідно до ЗЕО ІЮ МО: 13, та (ії) легкий ланцюг, що містить амінокислотну послідовність відповідно до 5ЕО ІЮ МО: 15, а також у якому ОМА з'єднаний з антитілом за допомогою сульфо-5РОВ.
14. Спосіб за будь-яким 3 пп. 1-13, у якому імунокон'югат сформульований для внутрішньовенного введення.
15. Спосіб за будь-яким із пп. 1-14, у якому рак являє собою рак яєчника.
16. Спосіб за п. 15, у якому рак яєчника являє собою епітеліальний рак яєчника.
17. Спосіб за п. 16, у якому рак яєчника є резистентним до платини, рецидивуючим або рефрактерним.
18. Спосіб за будь-яким з пп. 1-14, у якому рак являє собою рак очеревини. Зо
19. Спосіб за будь-яким з пп. 1-14, у якому рак являє собою рак ендометрія.
20. Спосіб за будь-яким з пп. 1-14, у якому рак являє собою рак матки.
21. Спосіб за будь-яким із пп. 1-20, у якому зразок, отриманий з організму пацієнта, проявляє експресію РОЇ К1 за даними вимірювання імуногістохімічним методом (ІНС).
22. Спосіб за п. 21, у якому зразок має інтенсивність забарвлення принаймні 1 гетеро.
23. Спосіб за п. 21, у якому зразок має інтенсивність забарвлення принаймні 1 гомо.
24. Спосіб за п. 21, у якому зразок має інтенсивність забарвлення принаймні 2 гетеро.
25. Спосіб за п. 21, у якому зразок має інтенсивність забарвлення принаймні 2 гомо.
26. Спосіб за п. 21, у якому зразок має інтенсивність забарвлення принаймні З гетеро.
27. Спосіб за п. 21, у якому зразок має інтенсивність забарвлення принаймні З гомо.
28. Спосіб за будь-яким із пп. 1-27, який додатково включає введення пацієнту стероїду.
29. Спосіб за п. 28, у якому стероїд являє собою дексаметазон.
30. Спосіб за будь-яким із пп. 1-17 та 21-29, у якому рак являє собою рак яєчника і введення приводить до зниження рівня СА125.
31. Спосіб за будь-яким із пп. 1-30, у якому введення приводить до зменшення токсичності.
32. Спосіб за п. 31, у якому токсичність являє собою офтальмологічну токсичність.
33. Застосування імунокон'югата, який зв'язується з поліпептидом РОЇК, у виготовленні лікарського засобу для лікування РОЇ К1-експресуючого раку, причому імунокон'югат містить антитіло або його антигензв'язуючий фрагмент, який містить ділянку визначення комплементарності СОК-ІЇ варіабельного легкого ланцюга (МІ) відповідно до ЗЕО ІЮ МО: 6, МІ. БО СОВ-2 відповідно до 5ЕО ІЮ МО: 7, МІ. СОК-3 відповідно до 5ЕО ІЮ МО: 8, СОК-1 варіабельного важкого ланцюга (МН) відповідно до 5ЕО ІЮ МО: 9, МН СОК-2 відповідно до ЗЕО ІЮ МО: 11 та МН СОВ-3 відповідно до 5ЕО ІЮ МО: 12, і майтанзиноїд, причому зазначений лікарський засіб сформульований для введення в дозі 6 міліграмів (мг) на кілограм (кг) скоригованої ідеальної маси тіла (АІВУМ) пацієнта.
34. Застосування за п. 33, у якому МН СОК-2 містить амінокислотну послідовність ЕЕ ІЮ МО:
10.
35. Застосування за п. 33 або 34, у якому імунокон'югат призначений для введення один раз на три тижні.
36. Застосування за будь-яким із пп. 33-35, у якому антитіло або його антигензв'язуючий фрагмент містить варідбельний домен важкого ланцюга, який містить 5ЕО ІЮ МО: 3, і варіабельний домен легкого ланцюга, який містить ЗЕО ІЮ МО: 4 або 5ЕО ІЮО МО: 5.
37. Застосування за будь-яким із пп. 33-36, у якому антитіло або його антигензв'язуючий фрагмент містить варідбельний домен важкого ланцюга, який містить 5ЕО ІЮ МО: 3, і варіабельний домен легкого ланцюга, який містить ЗЕО ІЮО МО: 5.
38. Застосування за будь-яким з пп. 33-37, у якому антитіло містить () важкий ланцюг, що містить таку саму амінокислотну послідовність, як і амінокислотна послідовність важкого ланцюга, що кодована плазмідою, депонованою в Американській колекції типових культур (АТСС) як РТА-10772, та (ії) легкий ланцюг, що містить таку саму амінокислотну послідовність, як Її амінокислотна послідовність легкого ланцюга, що кодована плазмідою, депонованою в АТСС як РТА-10774.
39. Застосування за будь-яким з пп. 33-38, у якому імунокон'югат містить 1-10 молекул майтанзиноїду.
40. Застосування за будь-яким з пп. 33-39, у якому імунокон'югат містить 2-5 молекул майтанзиноїду.
41. Застосування за будь-яким з пп. 33-40, у якому імунокон'югат містить 3-4 молекули майтанзиноїду.
42. Застосування за будь-яким з пп. 33-41, у якому майтанзиноїд являє собою ЮМА.
43. Застосування за будь-яким з пп. 33-42, у якому імунокон'югат містить лінкер сульфо-5РОВ.
44. Застосування за будь-яким з пп. 33-43, у якому імунокон'югат містить ОМА і антитіло, яке містить (ї) важкий ланцюг, що містить таку саму амінокислотну послідовність, як і амінокислотна послідовність важкого ланцюга, що кодована плазмідою, депонованою в Американській колекції типових культур (АТСС) як РТА-10772, та (ії) легкий ланцюг, що містить таку саму амінокислотну послідовність, як і амінокислотна послідовність легсого ланцюга, що кодована плазмідою, депонованою в АТСС як РТА-10774, а також у якому ОМА з'єднаний з антитілом за допомогою сульфо-5РОВ.
45. Застосування за будь-яким з пп. 33-37, у якому імунокон'югат містить ОМА і антитіло, яке містить (ї) важкий ланцюг, що містить амінокислотну послідовність відповідно до БЕО ІЮО МО: 13, та (ії) легкий ланцюг, що містить амінокислотну послідовність відповідно до 5ЕО ІЮО МО: 15, а також у якому ОМА з'єднаний з антитілом за допомогою сульфо-5РОВ.
46. Застосування за будь-яким з пп. 33-45, у якому імунокон'юЮюгтат сформульований для внутрішньовенного введення.
47. Застосування за будь-яким з пп. 33-46, у якому рак являє собою рак яєчника.
48. Застосування за п. 47, у якому рак яєчника являє собою епітеліальний рак яєчника.
49. Застосування за п. 48, у якому рак яєчника є резистентним до платини, рецидивуючим або рефрактерним.
50. Застосування за будь-яким з пп. 33-46, у якому рак являє собою рак очеревини.
51. Застосування за будь-яким з пп. 33-46, у якому рак являє собою рак ендометрія.
52. Застосування за будь-яким з пп. 33-46, у якому рак являє собою рак матки.
53. Застосування за будь-яким із пп. 33-52, у якому зразок, отриманий з організму пацієнта, проявляє експресію БОЇ К1 за даними вимірювання імуногістохімічним методом (ІНС).
54. Застосування за п. 53, у якому зразок має інтенсивність забарвлення принаймні 1 гетеро.
55. Застосування за п. 53, у якому зразок має інтенсивність забарвлення принаймні 1 гомо.
56. Застосування за п. 53, у якому зразок має інтенсивність забарвлення принаймні 2 гетеро.
57. Застосування за п. 53, у якому зразок має інтенсивність забарвлення принаймні 2 гомо.
58. Застосування за п. 53, у якому зразок має інтенсивність забарвлення принаймні З гетеро.
59. Застосування за п. 53, у якому зразок має інтенсивність забарвлення принаймні З гомо.
60. Застосування за будь-яким із пп. 33-59, яке додатково включає введення пацієнту стероїду.
61. Застосування за п. 60, у якому стероїд являє собою дексаметазон.
62. Застосування за будь-яким із пп. 33-49 та 53-61, у якому рак являє собою рак яєчника і введення приводить до зниження рівня СА125.
63. Застосування за будь-яким із пп. 33-62, у якому введення приводить до зменшення токсичності.
64. Застосування за п. 63, у якому токсичність являє собою офтальмологічну токсичність.
65. Спосіб лікування пацієнта-людини, який має БОЇ МК1-експресуючий рак, що включає введення пацієнту імунокон'югата, який зв'язується з поліпептидом БОЇК1, причому імунокон'югат містить 3-4 ЮМ4-майтанзиноїди і антитіло, яке містить () важкий ланцюг, що містить таку саму амінокислотну послідовність, як і амінокислотна послідовність важкого бо ланцюга, що кодована плазмідою, депонованою в Американській колекції типових культур
(АТСС) як РТА-10772, та (ії) легкий ланцюг, що містить таку саму амінокислотну послідовність, як Її амінокислотна послідовність легкого ланцюга, що кодована плазмідою, депонованою в АТСС як РТА-10774, у якому ОМ4-майтанзиноїди з'єднані з антитілом за допомогою сульфо- ЗРОВ, причому імунокон'югат вводять в дозі 6 міліграмів (мг) на кілограм (кг) скоригованої ідеальної маси тіла (АІВММ) пацієнта один раз на три тижні.
66. Спосіб за п. 65, у якому зразок, отриманий з організму пацієнта, проявляє експресію БОЇ К1 принаймні 2 гетеро за даними вимірювання імуногістохімічним методом (ІНС).
67. Спосіб за п. 65 або 66, у якому рак являє собою рак яєчника.
68. Спосіб за п. 67, у якому рак яєчника являє собою епітеліальний рак яєчника.
69. Спосіб за п. 68, у якому рак яєчника є резистентним до платини, рецидивуючим або рефрактерним.
70. Спосіб за п. 65 або 66, у якому рак являє собою рак очеревини.
71. Спосіб за п. 65 або 66, у якому рак являє собою рак ендометрія.
72. Спосіб за п. 65 або 66, у якому рак являє собою рак матки.
73. Застосування імунокон'югата, який зв'язується з поліпептидом РОЇК, у виготовленні лікарського засобу для лікування БОЇ К1-експресуючого раку, причому імунокон'югат містить 3-4 ОМА4-майтанзиноїди і антитіло, яке містить () важкий ланцюг, що містить таку саму амінокислотну послідовність, як і амінокислотна послідовність важкого ланцюга, що кодована плазмідою, депонованою в Американській колекції типових культур (АТСС) як РТА-10772, та (ії) легкий ланцюг, що містить таку саму амінокислотну послідовність, як і амінокислотна послідовність легкого ланцюга, що кодована плазмідою, депонованою в АТСС як РТА-10774, у якому ОЮМ4-майтанзиноїди з'єднані з антитілом за допомогою сульфо-5РОВ, причому зазначений лікарський засіб сформульований для введення в дозі 6 міліграмів (мг) на кілограм (кг) скоригованої ідеальної маси тіла (АІВУМ) пацієнта один раз на три тижні.
14. Застосування за п. 73, у якому зразок, отриманий з організму пацієнта, проявляє експресію РОГ КІ принаймні 2 гетеро за даними вимірювання імуногістохімічним методом (ІНС).
75. Застосування за п. 73 або 74, у якому рак являє собою рак яєчника.
76. Застосування за п. 75, у якому рак яєчника являє собою епітеліальний рак яєчника.
71. Застосування за п. 76, у якому рак яєчника є резистентним до платини, рецидивуючим або Зо рефрактерним.
178. Застосування за п. 73 або 74, у якому рак являє собою рак очеревини.
79. Застосування за п. 73 або 74, у якому рак являє собою рак ендометрія.
80. Застосування за п. 73 або 74, у якому рак являє собою рак матки.
81. Спосіб лікування пацієнта-людини, який має БОЇ КІ-експресуючий рак, що включає введення пацієнту імунокон'югата, який зв'язується з поліпептидом РОЇ КІ, причому імунокон'югат містить 3-4 ОМ4-майтанзиноїди і антитіло, яке містить (ї) варіабельний домен важкого ланцюга, який містить ЗЕО ІЮ МО: 3, ії (її) варіабельний домен легкого ланцюга, який містить ЗЕО ІЮ МО: 5, у якому ОЮМ4-майтанзиноїди з'єднані з антитілом за допомогою сульфо-5РОВ, причому імунокон'югат вводять в дозі 6 міліграмів (мг) на кілограм (кг) скоригованої ідеальної маси тіла (АІВУМ) пацієнта один раз на три тижні.
82. Спосіб за п. 81, у якому зразок, отриманий з організму пацієнта, проявляє експресію БОЇ К1 принаймні 2 гетеро за даними вимірювання імуногістохімічним методом (ІНС).
83. Спосіб за п. 81 або 82, у якому рак являє собою рак яєчника.
84. Спосіб за п. 83, у якому рак яєчника являє собою епітеліальний рак яєчника.
85. Спосіб за п. 84, у якому рак яєчника є резистентним до платини, рецидивуючим або рефрактерним.
86. Спосіб за п. 81 або 82, у якому рак являє собою рак очеревини.
87. Спосіб за п. 81 або 82, у якому рак являє собою рак ендометрія.
88. Спосіб за п. 81 або 82, у якому рак являє собою рак матки.
89. Застосування імунокон'югата, який зв'язується з поліпептидом РОЇК, у виготовленні лікарського засобу для лікування БОЇ К1-експресуючого раку, причому імунокон'югат містить 3-4 рМа-майтанзиноїди і антитіло, яке містить () варіабельний домен важкого ланцюга, який містить ЗЕО ІЮ МО: 3, ії (її) варіабельний домен легкого ланцюга, який містить ЗЕО ІЮ МО: 5, у якому ОЮМ4-майтанзиноїди з'єднані з антитілом за допомогою сульфо-5РОВ, причому зазначений лікарський засіб сформульований для введення в дозі 6 міліграмів (мг) на кілограм (кг) скоригованої ідеальної маси тіла (АІВУМ) пацієнта один раз на три тижні.
90. Застосування за п. 89, у якому зразок, отриманий з організму пацієнта, проявляє експресію РОГ КІ принаймні 2 гетеро за даними вимірювання імуногістохімічним методом (ІНС).
91. Застосування за п. 89 або 90, у якому рак являє собою рак яєчника. бо
92. Застосування за п. 91, у якому рак яєчника являє собою епітеліальний рак яєчника.
93. Застосування за п. 92, у якому рак яєчника є резистентним до платини, рецидивуючим або рефрактерним.
94. Застосування за п. 89 або 90, у якому рак являє собою рак очеревини.
95. Застосування за п. 89 або 90, у якому рак являє собою рак ендометрія.
96. Застосування за п. 89 або 90, у якому рак являє собою рак матки. нн УМ аЖОоКіНетнчн Да МОВІ Дам імлнті Й зів ад 10 28 33 ва та йео) Бір; ідо й іде) іде ін вах (вакклаці 28 305 За вв ВВА ИБЯ; ЗОВ ЗУ Гідра напіввиведення пр за РЕ та НАУ БИ Нв БУКВИ Періан налівнжаслатня Сщ.Х 1 їй тя 75 Я УСжНКІ ЗІ АІС іде мкеНяих) То ще туя 0 Вщаб іавізеві; ЕТО) ТУЯ НОВОО) ВИК, іо мкМИ їая яовя 1878 005330 вів оер Ва ЗУ ЛИВО) Хо кмайзнекгі 1 0,8 пд ж р В) ЗАТ ПАТО ме їни за яви ма ово зав) ведавих ВАЗ ФігАд Фармакокінетичні дані ІМОМ853 Доза оон т з ШИ ! | "я ок я й Ауе когорти М ії інже фан івліоцінхї Ємлйа Щі рок смітт | у і Теодемегтми) ! і ха 1,5 108 Ве 159 ле и і с. , і еби» («02 іх 0,38) ел) і 5 ' і і 2953 38 пдв вто ЗТ 2 ' і яБз 5, 0,30 зга 65.75? 33 Й і ява 4 пе зв 12,915 ТО, іх 0 5 ОДБ і ії ОБО ой 4,8 0,85 518 15.079 і ї- 3 їж їі іх ОВ їх АНІ (і: За й й рова в 1,36 85,7 20,48 Но і і 62388) З (їх 0,08) ії: 8 їх 4098) Фіг1Е
UAA201604168A 2013-10-08 2014-10-08 Застосування імунокон'югата, який зв'язується з folr1 UA119541C2 (uk)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201361888337P 2013-10-08 2013-10-08
US201361888365P 2013-10-08 2013-10-08
US201461948363P 2014-03-05 2014-03-05
US201462004815P 2014-05-29 2014-05-29
PCT/US2014/059716 WO2015054400A2 (en) 2013-10-08 2014-10-08 Anti-folr1 immunoconjugate dosing regimens

Publications (1)

Publication Number Publication Date
UA119541C2 true UA119541C2 (uk) 2019-07-10

Family

ID=52813740

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
UAA201604168A UA119541C2 (uk) 2013-10-08 2014-10-08 Застосування імунокон'югата, який зв'язується з folr1

Country Status (29)

Country Link
US (2) US20150132323A1 (uk)
EP (3) EP4424323A2 (uk)
JP (5) JP6463744B2 (uk)
KR (7) KR102639861B1 (uk)
CN (1) CN106164093A (uk)
AU (4) AU2014331964C1 (uk)
BR (1) BR112016007479A2 (uk)
CA (1) CA2926325C (uk)
CY (1) CY1122449T1 (uk)
DK (2) DK3653228T3 (uk)
ES (1) ES2759426T3 (uk)
FI (1) FI3653228T3 (uk)
HK (1) HK1226671A1 (uk)
HR (2) HRP20240917T1 (uk)
HU (1) HUE046696T2 (uk)
IL (4) IL313730A (uk)
LT (2) LT3055332T (uk)
MX (2) MX2016004411A (uk)
MY (1) MY174670A (uk)
NZ (2) NZ757964A (uk)
PL (1) PL3055332T3 (uk)
PT (2) PT3653228T (uk)
RS (2) RS59644B1 (uk)
RU (1) RU2696579C2 (uk)
SG (3) SG10201907042PA (uk)
SI (2) SI3055332T1 (uk)
UA (1) UA119541C2 (uk)
WO (1) WO2015054400A2 (uk)
ZA (1) ZA201902009B (uk)

Families Citing this family (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR20220017432A (ko) 2010-02-24 2022-02-11 이뮤노젠 아이엔씨 엽산염 수용체 1 항체와 면역접합체 및 이들의 용도
CA3182262A1 (en) 2011-04-01 2012-10-04 Immunogen, Inc. Methods for increasing efficacy of folr1 cancer therapy
SG10201804260QA (en) 2012-08-31 2018-07-30 Immunogen Inc Diagnostic assays and kits for detection of folate receptor 1
JP2016520082A (ja) * 2013-05-14 2016-07-11 イミュノジェン， インコーポレイテッド 抗ｆｏｌｒ１免疫複合体投与計画
SG10201907501QA (en) 2013-08-30 2019-10-30 Immunogen Inc Antibodies and assays for detection of folate receptor 1
CN108601828B (zh) 2015-09-17 2023-04-28 伊缪诺金公司 包含抗folr1免疫缀合物的治疗组合
WO2018213260A1 (en) * 2017-05-16 2018-11-22 Immunogen, Inc. Anti-folr1 immunoconjugates and anti-pd-1 antibody combinations
JP7423513B2 (ja) * 2017-09-18 2024-01-29 ストロ バイオファーマ インコーポレーテッド 抗葉酸受容体α抗体コンジュゲート及びその使用
AU2019236091A1 (en) 2018-03-13 2020-09-03 Phanes Therapeutics, Inc. Anti-folate receptor 1 antibodies and uses thereof
CN117866095A (zh) * 2018-07-09 2024-04-12 普众发现医药科技(上海)有限公司 叶酸受体α特异性抗体
SG11202111109UA (en) 2019-04-29 2021-11-29 Immunogen Inc Biparatopic fr-alpha antibodies and immunoconjugates
TW202306995A (zh) * 2021-06-04 2023-02-16 美商免疫遺傳股份有限公司 治療具有可溶性ＦＲ－α之患者之癌症
EP4440625A1 (en) * 2021-12-01 2024-10-09 Sutro Biopharma, Inc. Anti-folate receptor conjugate cancer therapy
WO2023116911A1 (zh) * 2021-12-24 2023-06-29 百奥泰生物制药股份有限公司 抗FRα抗体及其抗体药物偶联物和用途

Family Cites Families (62)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3896111A (en) 1973-02-20 1975-07-22 Research Corp Ansa macrolides
US4307016A (en) 1978-03-24 1981-12-22 Takeda Chemical Industries, Ltd. Demethyl maytansinoids
US4256746A (en) 1978-11-14 1981-03-17 Takeda Chemical Industries Dechloromaytansinoids, their pharmaceutical compositions and method of use
JPS55102583A (en) 1979-01-31 1980-08-05 Takeda Chem Ind Ltd 20-acyloxy-20-demethylmaytansinoid compound
JPS55162791A (en) 1979-06-05 1980-12-18 Takeda Chem Ind Ltd Antibiotic c-15003pnd and its preparation
JPS5645483A (en) 1979-09-19 1981-04-25 Takeda Chem Ind Ltd C-15003phm and its preparation
JPS5645485A (en) 1979-09-21 1981-04-25 Takeda Chem Ind Ltd Production of c-15003pnd
EP0028683A1 (en) 1979-09-21 1981-05-20 Takeda Chemical Industries, Ltd. Antibiotic C-15003 PHO and production thereof
WO1982001188A1 (en) 1980-10-08 1982-04-15 Takeda Chemical Industries Ltd 4,5-deoxymaytansinoide compounds and process for preparing same
US4450254A (en) 1980-11-03 1984-05-22 Standard Oil Company Impact improvement of high nitrile resins
US4313946A (en) 1981-01-27 1982-02-02 The United States Of America As Represented By The Secretary Of Agriculture Chemotherapeutically active maytansinoids from Trewia nudiflora
US4315929A (en) 1981-01-27 1982-02-16 The United States Of America As Represented By The Secretary Of Agriculture Method of controlling the European corn borer with trewiasine
US4563304A (en) 1981-02-27 1986-01-07 Pharmacia Fine Chemicals Ab Pyridine compounds modifying proteins, polypeptides or polysaccharides
JPS57192389A (en) 1981-05-20 1982-11-26 Takeda Chem Ind Ltd Novel maytansinoid
US4816567A (en) 1983-04-08 1989-03-28 Genentech, Inc. Recombinant immunoglobin preparations
US6100064A (en) 1984-04-06 2000-08-08 Chiron Corporation Secreted viral proteins useful for vaccines and diagnostics
US5225539A (en) 1986-03-27 1993-07-06 Medical Research Council Recombinant altered antibodies and methods of making altered antibodies
GB8823869D0 (en) 1988-10-12 1988-11-16 Medical Res Council Production of antibodies
US5208020A (en) 1989-10-25 1993-05-04 Immunogen Inc. Cytotoxic agents comprising maytansinoids and their therapeutic use
US6172197B1 (en) 1991-07-10 2001-01-09 Medical Research Council Methods for producing members of specific binding pairs
GB9015198D0 (en) 1990-07-10 1990-08-29 Brien Caroline J O Binding substance
US5661016A (en) 1990-08-29 1997-08-26 Genpharm International Inc. Transgenic non-human animals capable of producing heterologous antibodies of various isotypes
US5545806A (en) 1990-08-29 1996-08-13 Genpharm International, Inc. Ransgenic non-human animals for producing heterologous antibodies
US5633425A (en) 1990-08-29 1997-05-27 Genpharm International, Inc. Transgenic non-human animals capable of producing heterologous antibodies
US5625126A (en) 1990-08-29 1997-04-29 Genpharm International, Inc. Transgenic non-human animals for producing heterologous antibodies
ATE158021T1 (de) 1990-08-29 1997-09-15 Genpharm Int Produktion und nützung nicht-menschliche transgentiere zur produktion heterologe antikörper
DK0564531T3 (da) 1990-12-03 1998-09-28 Genentech Inc Berigelsesfremgangsmåde for variantproteiner med ændrede bindingsegenskaber
PT1024191E (pt) 1991-12-02 2008-12-22 Medical Res Council Produção de auto-anticorpos a partir de reportórios de segmentos de anticorpo e exibidos em fagos
EP0563475B1 (en) 1992-03-25 2000-05-31 Immunogen Inc Cell binding agent conjugates of derivatives of CC-1065
CA2229043C (en) 1995-08-18 2016-06-07 Morphosys Gesellschaft Fur Proteinoptimierung Mbh Protein/(poly)peptide libraries
US6696248B1 (en) 1995-08-18 2004-02-24 Morphosys Ag Protein/(poly)peptide libraries
IL129573A0 (en) * 1996-11-15 2000-02-29 Baxter Int Conditioning for allogeneic stem cell transplantation
JP4794789B2 (ja) 1999-07-02 2011-10-19 モルフォシス・アクチェンゲゼルシャフト ゲノムｄｎａ断片またはｅｓｔによってコードされる（ポリ）ペプチドに対する特異的結合パートナーの作成
US6333410B1 (en) 2000-08-18 2001-12-25 Immunogen, Inc. Process for the preparation and purification of thiol-containing maytansinoids
US20020151508A1 (en) * 2001-02-09 2002-10-17 Schering Corporation Methods for treating proliferative diseases
US6441163B1 (en) 2001-05-31 2002-08-27 Immunogen, Inc. Methods for preparation of cytotoxic conjugates of maytansinoids and cell binding agents
US6716821B2 (en) 2001-12-21 2004-04-06 Immunogen Inc. Cytotoxic agents bearing a reactive polyethylene glycol moiety, cytotoxic conjugates comprising polyethylene glycol linking groups, and methods of making and using the same
GB0202319D0 (en) 2002-02-01 2002-03-20 Calex Electronics Ltd Apparatus
WO2004082463A2 (en) * 2003-03-17 2004-09-30 Medical College Of Ohio Folate receptor gene modulation for cancer diagnosis and therapy
US8088387B2 (en) 2003-10-10 2012-01-03 Immunogen Inc. Method of targeting specific cell populations using cell-binding agent maytansinoid conjugates linked via a non-cleavable linker, said conjugates, and methods of making said conjugates
US7276497B2 (en) 2003-05-20 2007-10-02 Immunogen Inc. Cytotoxic agents comprising new maytansinoids
US20080312425A1 (en) 2004-08-30 2008-12-18 Lonza Biologics Plc. Ion Exchange Chromatography and Purification of Antibodies
US20090081710A1 (en) * 2005-03-30 2009-03-26 Purdue Research Foundation Method for Cancer Prognosis Using Cellular Folate Vitamin Receptor Quantification
EP1937307A4 (en) * 2005-09-14 2009-05-13 Hutchinson Fred Cancer Res SPECIFIC ELIMINATION OF ACTIVATED IMMUNE CELLS
EP1900752A1 (en) * 2006-09-15 2008-03-19 DOMPE' pha.r.ma s.p.a. Human anti-folate receptor alpha antibodies and antibody fragments for the radioimmunotherapy of ovarian carcinoma
US7691980B2 (en) 2007-01-09 2010-04-06 Bio-Rad Laboratories, Inc. Enhanced capacity and purification of antibodies by mixed mode chromatography in the presence of aqueous-soluble nonionic organic polymers
EP2238154B1 (en) 2008-01-18 2015-09-16 Bio-Rad Laboratories, Inc. Enhanced purification of phosphorylated and non-phosphorylated biomolecules by apatite chromatography
WO2009094456A2 (en) * 2008-01-22 2009-07-30 Johns Hopkins University Use of high-dose, post-transplantation oxazaphosphorine drugs for reduction of transplant rejection
US8236319B2 (en) 2008-04-30 2012-08-07 Immunogen, Inc. Cross-linkers and their uses
EP2276506A4 (en) 2008-04-30 2014-05-07 Immunogen Inc EFFICIENT CONJUGATES AND HYDROPHILIC BINDER
EP2378876B1 (en) * 2008-12-19 2018-11-14 Medicis Pharmaceutical Corporation Lower dosage strength imiquimod formulations and short dosing regimens for treating actinic keratosis
MX2012004406A (es) * 2009-10-21 2012-05-08 Immunogen Inc Nuevo regimen de dosificacion y metodo de tratamiento.
KR20220017432A (ko) * 2010-02-24 2022-02-11 이뮤노젠 아이엔씨 엽산염 수용체 1 항체와 면역접합체 및 이들의 용도
US8530122B2 (en) 2010-07-30 2013-09-10 Konica Minolta Business Technologies, Inc. Foil transferring face forming toner and image forming method
AU2011323124C1 (en) * 2010-11-05 2016-09-22 Eisai Inc. Folate receptor alpha as a diagnostic and prognostic marker for folate receptor alpha-expressing cancers
CA3182262A1 (en) 2011-04-01 2012-10-04 Immunogen, Inc. Methods for increasing efficacy of folr1 cancer therapy
US20120282282A1 (en) 2011-04-04 2012-11-08 Immunogen, Inc. Methods for Decreasing Ocular Toxicity of Antibody Drug Conjugates
SG10201804260QA (en) * 2012-08-31 2018-07-30 Immunogen Inc Diagnostic assays and kits for detection of folate receptor 1
JP6731336B2 (ja) * 2013-04-08 2020-07-29 バーグ エルエルシー コエンザイムｑ１０併用療法を用いた癌の処置方法
JP2016520082A (ja) * 2013-05-14 2016-07-11 イミュノジェン， インコーポレイテッド 抗ｆｏｌｒ１免疫複合体投与計画
SG10201907501QA (en) * 2013-08-30 2019-10-30 Immunogen Inc Antibodies and assays for detection of folate receptor 1
CN108601828B (zh) * 2015-09-17 2023-04-28 伊缪诺金公司 包含抗folr1免疫缀合物的治疗组合

Also Published As

Publication number Publication date
IL298044B1 (en) 2024-07-01
EP3055332B1 (en) 2019-09-25
EP4424323A2 (en) 2024-09-04
SG10201907042PA (en) 2019-09-27
AU2014331964C1 (en) 2019-10-31
LT3055332T (lt) 2020-04-10
IL313730A (en) 2024-08-01
AU2020264270A1 (en) 2020-11-26
EP3653228A1 (en) 2020-05-20
IL244772A0 (en) 2016-04-21
HRP20240917T1 (hr) 2024-10-11
NZ718766A (en) 2020-02-28
HK1226671A1 (zh) 2017-10-06
KR102639861B1 (ko) 2024-02-22
KR20160079797A (ko) 2016-07-06
DK3653228T3 (da) 2024-07-15
RU2696579C2 (ru) 2019-08-05
JP6581279B2 (ja) 2019-09-25
MY174670A (en) 2020-05-06
EP3055332A2 (en) 2016-08-17
JP6463744B2 (ja) 2019-02-06
SG11201602361UA (en) 2016-04-28
JP2016534039A (ja) 2016-11-04
PT3653228T (pt) 2024-07-17
AU2018278880A1 (en) 2019-01-03
KR20230145544A (ko) 2023-10-17
KR20240027861A (ko) 2024-03-04
KR102115217B9 (ko) 2021-12-24
EP3055332A4 (en) 2017-05-31
KR102303874B1 (ko) 2021-09-17
PL3055332T3 (pl) 2020-02-28
AU2014331964B2 (en) 2018-09-13
HUE046696T2 (hu) 2020-03-30
RU2016114708A (ru) 2017-11-15
HRP20192140T1 (hr) 2020-03-06
NZ757964A (en) 2022-07-01
AU2014331964A1 (en) 2016-04-28
RU2016114708A3 (uk) 2018-07-31
SG10202102555TA (en) 2021-04-29
LT3653228T (lt) 2024-07-25
ES2759426T3 (es) 2020-05-11
KR102115217B1 (ko) 2020-05-26
DK3055332T3 (da) 2019-12-09
CA2926325C (en) 2023-08-01
CA2926325A1 (en) 2015-04-16
JP2024016239A (ja) 2024-02-06
JP2021178847A (ja) 2021-11-18
JP2019218386A (ja) 2019-12-26
KR20220136468A (ko) 2022-10-07
RS59644B1 (sr) 2020-01-31
AU2024201615A1 (en) 2024-04-04
KR20210041124A (ko) 2021-04-14
SI3653228T1 (sl) 2024-09-30
US20210155688A1 (en) 2021-05-27
FI3653228T3 (fi) 2024-07-04
KR20210118220A (ko) 2021-09-29
IL265586A (en) 2019-05-30
EP3653228B1 (en) 2024-05-15
MX2016004411A (es) 2016-07-05
IL298044A (en) 2023-01-01
CY1122449T1 (el) 2021-01-27
WO2015054400A3 (en) 2015-06-25
MX2021009222A (es) 2021-09-08
AU2020264270B2 (en) 2024-01-18
PT3055332T (pt) 2019-12-09
IL244772B (en) 2019-05-30
JP2019031568A (ja) 2019-02-28
WO2015054400A2 (en) 2015-04-16
ZA201902009B (en) 2020-10-28
KR20200058592A (ko) 2020-05-27
JP7386208B2 (ja) 2023-11-24
RS65798B1 (sr) 2024-08-30
BR112016007479A2 (pt) 2017-09-12
CN106164093A (zh) 2016-11-23
US20150132323A1 (en) 2015-05-14
SI3055332T1 (sl) 2020-02-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
UA119541C2 (uk) Застосування імунокон'югата, який зв'язується з folr1
US10947317B2 (en) NaPi2b-targeted antibody-drug conjugates and methods of use thereof
AU2021250837A1 (en) Anti-FOLR1 immunoconjugate dosing regimens
US20140023662A1 (en) Non-antagonistic egfr-binding molecules and immunoconjugates thereof
US10017577B2 (en) Antibodies and immunoconjugates
JP2018524349A (ja) 抗ｃｄ１２３抗体、ならびにその複合体及び誘導体
US20150297744A1 (en) Anti-FOLR1 Immunoconjugate Dosing Regimens
CA2902757A1 (en) Administration of an anti-gcc antibody-drug conjugate and a dna damaging agent in the treatment of cancer
RU2801307C1 (ru) Схемы применения иммуноконъюгата анти-folr1
US20230310636A1 (en) Combination therapies for treatment of cancer with therapeutic binding molecules