CN111372587A - Enpp1抑制剂以及它们用于治疗癌症的用途 - Google Patents

Enpp1抑制剂以及它们用于治疗癌症的用途 Download PDF

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Abstract

提供了用于抑制ENPP1的化合物、组合物和方法。主题方法的方面包括使样品与ENPP1抑制剂接触以抑制ENPP1的cGAMP水解活性。在一些情况下，ENPP1抑制剂是细胞不可渗透的。还提供了用于治疗癌症的组合物和方法。所述方法的方面包括向受试者施用治疗有效量的ENPP1抑制剂以治疗所述受试者的癌症。在某些情况下，所述癌症是实体瘤癌症。还提供了在施用ENPP1抑制剂之前或之后向受试者施用放射疗法的方法。所述放射疗法可以以有效减少对受试者的放射损伤的剂量和/或频率施用。在某些情况下，所述方法与化学治疗剂或检查点抑制剂或两者结合进行。

Description

ENPP1抑制剂以及它们用于治疗癌症的用途
交叉引用
本申请要求2017年9月8日提交的美国临时专利申请第62/556,117号的权益，所述临时专利申请通过引用整体并入本文中。
政府权益
本发明是根据美国国立卫生研究院(National Institutes of Health)授予的合同CA190896和CA228044及美国国防部(Department of Defense)授予的合同W81XWH-18-1-0041在政府支持下完成的。政府拥有本发明的某些权利。
引言
环单磷酸鸟苷-单磷酸腺苷(cGAMP)激活干扰素基因刺激因子(STING)途径，这是一种重要的抗癌先天免疫途径。cGAS-cGAMP-STING途径在细胞质DNA存在下被激活，可能是由于微生物感染或包括癌症和自身免疫性疾病在内的病理生理条件。环状GMP-AMP合酶(cGAS)属于核苷酸基转移酶家族，并且是一种通用的DNA传感器，其在与细胞质dsDNA结合后被激活以产生信号传导分子(2’-5’,3’-5’)环状GMP-AMP(或2′,3′-cGAMP或环单磷酸鸟苷-单磷酸腺苷，cGAMP)。2′,3′-cGAMP在微生物感染期间充当第二信使，结合并激活STING，从而导致产生I型干扰素(IFN)和其他触发免疫响应的共刺激分子。除了在传染病中的作用外，STING途径已成为癌症免疫疗法和自身免疫性疾病的有希望的新靶标。
外核苷酸焦磷酸酶/磷酸二酯酶1(ENPP1)是可降解cGAMP的主要cGAMP水解酶。ENPP1是外核苷酸焦磷酸酶/磷酸二酯酶(ENPP)家族的成员。编码的蛋白是包含两个相同的二硫键合的亚基的II型跨膜糖蛋白。ENPP1蛋白具有广泛的特异性，并且可以切割包括核苷酸和核苷酸糖的磷酸二酯键以及核苷酸和核苷酸糖的焦磷酸酯键在内的多种底物。该蛋白质可以起到将核苷5'三磷酸酯水解成其相应的单磷酸酯的作用，并且还可以水解多磷酸二腺苷。
发明内容
提供了用于抑制ENPP1的化合物、组合物和方法。ENPP1抑制剂化合物可以在胞外起到阻断cGAMP的降解的作用。主题方法的方面包括使样品与ENPP1抑制剂接触以抑制ENPP1的cGAMP水解活性。在一些情况下，ENPP1抑制剂是细胞不可渗透的。还提供了用于治疗癌症的组合物和方法。该方法的方面包括向受试者施用治疗有效量的ENPP1抑制剂以治疗受试者的癌症。在某些情况下，癌症是实体瘤癌症。还提供了在施用ENPP1抑制剂之前或之后向受试者施用放射疗法的方法。该放射疗法可以以有效降低对受试者造成的放射损伤，但是仍然能激发免疫响应的剂量和/或频率来施用。
在阅读下面更全面地描述的组合物和使用方法的细节之后，本公开的这些和其他优点和特征对于本领域技术人员将变得显而易见。
附图说明
当结合附图阅读时，本发明可从以下详述最好地理解。专利或申请文件含有至少一个彩色图形。要强调的是，根据惯例，附图的各种特征未按比例绘制。相反，为了清楚起见，任意扩大或缩小了各个特征的尺寸。附图中包括以下图。应当理解，下面描述的图仅用于说明目的。所述图无意以任何方式限制本教导的范围。
图1A至图1C示出了说明示例性ENPP1抑制剂可以增加细胞系统中存在的胞外cGAMP的量的数据。
图2A至图2B说明了示例性ENPP1抑制剂可以增加cGAMP-刺激的干扰素转录。
图3A至图3B示出了说明示例性ENPP1抑制剂可以增加小鼠肿瘤模型中肿瘤相关的树突细胞的数量的数据。
图4A至图4C说明了ENPP1抑制与IR治疗和抗CTLA-4协同发挥抗肿瘤作用。
图5示出了说明ENPP1是调控免疫传递素cGAMP的先天免疫检查点的示意图。
定义
在进一步描述本公开的实施方案之前，应当理解，本公开不限于所描述的特定实施方案，因此当然可以变化。还应理解，本文中使用的术语仅出于描述特定实施方案的目的，而无意于限制，因为本公开的范围将仅由所附权利要求书限制。
除非另有定义，否则本文中使用的所有技术和科学术语具有与本公开所属领域的普通技术人员通常理解的相同含义。与本文描述的方法和材料类似或等同的任何方法和材料也可以用于本公开的实施方案的实践或测试中。
必须注意，如本文和所附权利要求书中所使用的，单数形式“一种/一个”、“和/以及”和“该/所述”包括复数指代物，除非上下文另外明确指出。因此，例如，提及的"化合物"不仅包括单一化合物，还包括两种或更多种化合物的组合，提及的"取代基"包括单一取代基以及两个或多个取代基，以此类推。
在描述和要求保护本发明时，某些术语将根据下面阐述的定义使用。应当理解，本文提供的定义并非旨在相互排斥。因此，一些化学部分可落入多于一个术语的定义内。
如本文所用，短语“例如(for example)”、“比如(for instance)”、“诸如”或“包括”旨在引入进一步阐明更一般的主题的实例。提供这些实例仅是为了帮助理解本公开，并不意味着以任何方式进行限制。
本文所讨论的公布仅出于其在本申请的提交日期之前的公开而提供。本文中的任何内容均不得解释为承认本发明由于在先发明而无权早于此类公布。此外，提供的公布的日期可能与实际公布日期有所不同，实际公布日期可能需要独立确认。
术语"活性剂"、“拮抗剂"、"抑制剂"、"药物"和"药理活性剂"在本文中可互换地用来指代当被施用于生物体(人或动物)时通过局部和/或全身作用诱导所需的药理和/或生理作用的化学材料或化合物。
如本文所用，术语“治疗(treatment)”、“治疗(treating)”等是指获得所需的药理和/或生理作用，诸如减轻肿瘤负荷。就完全或部分预防疾病或其症状而言，该作用可以是预防性的；并且/或者就部分或完全治愈疾病和/或归因于该疾病的副作用而言，该作用可以是治疗性的。如本文所用，“治疗”涵盖哺乳动物，特别是人类中的任何疾病治疗，并且包括：(a)预防疾病或疾病的症状在可能易患该疾病但尚未被诊断为患有该疾病的受试者中发生(例如，包括可能与原发性疾病有关或由原发性疾病引起的疾病(如在可能导致慢性HCV感染的肝纤维化中的情况)；(b)抑制疾病，即遏制其发展；以及(c)缓解疾病，即使疾病消退(如，肿瘤负荷减轻)。
术语“药学上可接受的盐”意指对于诸如哺乳动物的患者施用是可接受的盐(对于给定的剂量方案具有可接受的哺乳动物安全性的具有抗衡离子的盐)。此类盐可以源自药学上可接受的无机或有机碱并且可以源自药学上可接受的无机或有机酸。“药学上可接受的盐”是指化合物的药学上可接受的盐，所述盐衍生自多种本领域众所周知的有机和无机抗衡离子，并且包括，仅举例来说，钠、钾、钙、镁、铵、四烷基铵等；并且当分子含有碱性官能团时，有机或无机酸的盐，诸如盐酸盐、氢溴酸盐、甲酸盐、酒石酸盐、苯磺酸盐、甲磺酸盐、乙酸盐、马来酸盐、草酸盐等。
术语“个体”、“宿主”、“受试者”和“患者”在本文中可互换使用，并且是指动物，包括但不限于人类和非人类灵长类动物，包括猿猴和人类；啮齿动物，包括大鼠和小鼠；牛科动物；马科动物；绵羊类动物；猫科动物；犬科动物；等。"哺乳动物"意指任何哺乳动物物种的一个或多个成员，并且例如包括犬科动物；猫科动物；马科动物；牛科动物；绵羊类动物；啮齿类等，以及灵长类动物，如非人灵长类动物和人类。非人动物模型，如哺乳动物，如非人灵长类动物、鼠科动物、兔类动物等可以用于实验研究。
如本文所用，术语“确定”、“测量”、“评估”和“测定”可互换使用，并且包括定量和定性确定。
在本文中可互换使用的术语"多肽"和"蛋白质"是指任何长度的氨基酸的聚合物形式，其可以包括编码和非编码的氨基酸、化学或生物化学修饰或衍生的氨基酸和具有修饰的肽主链的多肽。该术语包括融合蛋白，包括但不限于具有异源氨基酸序列的融合蛋白，含有具有或不具有N末端甲硫氨酸残基的异源和天然前导序列的融合物；免疫标记的蛋白；具有可检测的融合伴侣的融合蛋白，如包含荧光蛋白、β-半乳糖苷酶、荧光素酶等作为融合伴侣的融合蛋白；等。
术语"核酸分子"和“多核苷酸"可互换使用，并且是指任何长度的核苷酸的聚合物形式，脱氧核糖核苷酸或核糖核苷酸或其类似物。多核苷酸可以具有任何三维结构，并且可以执行任何已知或未知的功能。多核苷酸的非限制性实例包括基因、基因片段、外显子、内含子、信使RNA(mRNA)、转移RNA、核糖体RNA、核酶、cDNA、重组多核苷酸、具支链多核苷酸、质粒、载体、任何序列的经分离的DNA、控制区、任何序列的经分离的RNA、核酸探针和引物。核酸分子可以是线性或环状的。
"治疗有效量"或"有效量"意指当被施用于哺乳动物或其他受试者以治疗疾病、疾患或病症时足以对所述疾病、疾患或病症实现此类治疗的化合物的量。"治疗有效量"将根据化合物、疾病及其严重程度以及待治疗的受试者的年龄、体重等而变化。
如本文所用的术语“单位剂型”是指适于作为人和动物受试者的单位剂量的物理上离散的单位，每个单位含有被计算为与药学上可接受的稀释剂、载体或媒介物结合足以产生预期效果的量的预定量的化合物(例如，如本文所述的氨基嘧啶化合物)。单位剂型的规格取决于所使用的特定化合物和待实现的效果，以及宿主中与每种化合物相关的药效动力学。
"药学上可接受的赋形剂"、"药学上可接受的稀释剂"、"药学上可接受的载体"和"药学上可接受的佐剂"意指可用于制备通常安全、无毒且无生物学或其他不良影响的药物组合物的赋形剂、稀释剂、载体和佐剂，并且包括对于兽医用途以及人类制药用途是可接受的赋形剂、稀释剂、载体和佐剂。如说明书和权利要求书中使用的"药学上可接受的赋形剂、稀释剂、载体和佐剂"包括一种和多于一种此类赋形剂、稀释剂、载体和佐剂。
如本文所用，"药物组合物"意在涵盖适合于施用给受试者诸如哺乳动物，尤其人的组合物。通常，“药物组合物”是无菌的，并且优选地不含能够在受试者内引起不期望的响应的污染物(如，药物组合物中的一种或多种化合物是药物级的)。可以设计药物组合物以经由许多不同的施用途径(包括经口、经颊、经直肠、肠胃外、腹膜内、真皮内、气管内、肌内、皮下等)施用给有需要的受试者或患者。
如本文所用，短语"具有式"或"具有结构"不意在限制并且以与术语"包含"通常被使用的方式相同的方式使用。术语"独立地选自"在本文中用于指示所列举的要素，例如，R基团等可以相同或不同。
如本文所用，术语“可能”、“任选的”、“任选地”或“可以任选地”意指随后描述的情形可能发生或可能不发生，因此该描述包括所述情形发生的例子和所述情形不发生的例子。例如，短语“任选地被取代/任选地被……取代”意指在给定原子上可以存在或可以不存在非氢取代基，并且因此，该描述包括其中存在非氢取代基的结构和其中不存在非氢取代基的结构。
“酰基”是指基团H-C(O)-、烷基-C(O)-、经取代的烷基-C(O)-、烯基-C(O)-、经取代的烯基-C(O)-、炔基-C(O)-、经取代的炔基-C(O)-、环烷基-C(O)-、经取代的环烷基-C(O)-、环烯基-C(O)-、经取代的环烯基-C(O)-、芳基-C(O)-、经取代的芳基-C(O)-、杂芳基-C(O)-、经取代的杂芳基-C(O)-、杂环基-C(O)-和经取代的杂环基-C(O)-，其中烷基、经取代的烷基、烯基、经取代的烯基、炔基、经取代的炔基、环烷基、经取代的环烷基、环烯基、经取代的环烯基、芳基、经取代的芳基、杂芳基、经取代的杂芳基、杂环和经取代的杂环如本文所定义。例如，酰基包括“乙酰基”基团CH3C(O)-。
术语"烷基"通常是指具支链或不具支链的饱和烃基基团(即，单基烃基基团)，尽管不一定含有1至约24个碳原子，诸如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、辛基、癸基等，以及环烷基基团诸如环戊基、环己基等。通常，尽管不是必须的，但是本文中的烷基基团可含有1至约18个碳原子，并且此类基团可含有1至约12个碳原子。术语"低级烷基"意指1至6个碳原子的烷基基团。"经取代的烷基"是指用一种或多种取代基基团取代的烷基，并且这包括其中来自烷基取代基中同一碳原子的两个氢原子被取代的例子，诸如在羰基基团中的情况(即，经取代的烷基基团可包括-C(＝O)-部分)。术语"含杂原子的烷基"和"杂烷基"是指其中至少一个碳原子被杂原子替代的烷基取代基，如下文进一步详细描述。如果没有另外说明，则术语"烷基"和"低级烷基"分别包括直链、具支链、环状、未取代、经取代的和/或含杂原子的烷基或低级烷基。
术语“经取代的烷基”意在包括其中烷基链中的一个或多个碳原子被杂原子诸如-O-、-N-、-S-、-S(O)n-(其中n是0至2)、-NR-(其中R是氢或烷基)任选地替代的如本文所定义的烷基基团，其具有1至5个选自由以下组成的组的取代基：烷氧基、经取代的烷氧基、环烷基、经取代的环烷基、环烯基、经取代的环烯基、酰基、酰基氨基、酰基氧基、氨基、氨基酰基、氨基酰基氧基、氧基氨基酰基、叠氮基、氰基、卤素、羟基、氧代、硫酮基、羧基、羧基烷基、硫代芳基氧基、硫代杂芳基氧基、硫代杂环氧基、硫醇、硫代烷氧基、经取代的硫代烷氧基、芳基、芳基氧基、杂芳基、杂芳基氧基、杂环基、杂环氧基、羟基氨基、烷氧基氨基、硝基、-SO-烷基、-SO-芳基、-SO-杂芳基、-SO2-烷基、-SO2-芳基、-SO2-杂芳基和-NRaRb，其中R’和R”可以是相同的或不同的，并且选自氢、任选地被取代的烷基、环烷基、烯基、环烯基、炔基、芳基、杂芳基和杂环。
术语"烯基"是指含有至少一个双键的2至约24个碳原子的直链、具支链或环状烃基团，诸如乙烯基、正丙烯基、异丙烯基、正丁烯基、异丁烯基、辛烯基、癸烯基、十四碳烯基、十六碳烯基、二十碳烯基、二十四碳烯基等。通常，尽管也不是必须的，但本文中的烯基基团可以含有2至约18个碳原子，并且例如可以含有2至12个碳原子。术语"低级烯基"意指2至6个碳原子的烯基基团。术语"经取代的烯基"是指被一个或多个取代基基团取代的烯基，并且术语"含杂原子的烯基"和"杂烯基"是指其中至少一个碳原子被杂原子替代的烯基。如果没有另外说明，术语"烯基"和"低级烯基"分别包括直链、具支链、环状、未取代、经取代的和/或含杂原子的烯基和低级烯基。
术语"炔基"是指含有至少一个三键的2至24个碳原子的直链或具支链烃基团，诸如乙炔基、正丙炔基等。通常，尽管也不是必须的，但本文的炔基基团可含有2至约18个碳原子，并且此类基团还可含有2至12个碳原子。术语"低级炔基"意指2至6个碳原子的炔基基团。术语"经取代的炔基"是指被一个或多个取代基基团取代的炔基，并且术语"含杂原子的炔基"和"杂炔基"是指其中至少一个碳原子被杂原子替代的炔基。如果没有另外说明，术语"炔基"和"低级炔基"分别包括直链、具支链、未取代、经取代的和/或含杂原子的炔基和低级炔基。
术语"烷氧基"是指通过单个末端醚连键结合的烷基基团；即，"烷氧基"基团可以被表示为-O-烷基，其中烷基如上文所定义。"低级烷氧基"基团是指含有1至6个碳原子的烷氧基基团，并且包括例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、叔丁氧基等。在本文中被识别为"C1-C6烷氧基"或"低级烷氧基"的取代基可例如，可含有1至3个碳原子，并且作为进一步的实例，此类取代基可含有1或2个碳原子(即，甲氧基和乙氧基)。
术语“经取代的烷氧基”是指基团，经取代的烷基-O-、经取代的烯基-O-、经取代的环烷基-O-、经取代的环烯基-O-和经取代的炔基-O-，其中经取代的烷基、经取代的烯基、经取代的环烷基、经取代的环烯基和经取代的炔基如本文所定义。
术语"芳基"，除非另有说明，否则是指芳族取代基，其通常，但不是必须地含有5至30个碳原子并且含有单个芳族环或稠合在一起、直接连接或间接连接(使得不同的芳族环结合至共同的基团，诸如亚甲基或亚乙基部分)的多个芳族环。芳基基团可以例如含有5至20个碳原子，并且作为进一步的实例，芳基基团可以含有5至12个碳原子。例如，芳基基团可含有一个芳族环或两个或更多个稠合或连接的芳族环(即联芳基、芳基-取代的芳基等)。实例包括苯基、萘基、联苯基、二苯醚、二苯胺、二苯甲酮等。"经取代的芳基"是指被一个或多个取代基基团取代的芳基部分，并且术语"含杂原子的芳基"和"杂芳基"是指这样的芳基取代基，其中至少一个碳原子被杂原子替代，如将在下文中进一步详细描述。芳基旨在包括稳定的环状、杂环的、多环和多杂环的不饱和C3-C14部分(例如但不限于苯基、联苯基、萘基、吡啶基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、嘧啶基和噁唑基)，其还可被1-5个选自由以下组成的组的成员取代：羟基、C1-C8烷氧基、C1-C8具支链或直链烷基、酰基氧基、氨基甲酰基、氨基、N-酰基氨基、硝基、卤素、三氟甲基、氰基和羧基(参见如Katritzky,Handbook of HeterocyclicChemistry)。如果没有另外说明，术语"芳基"包括未取代的、经取代的和/或含杂原子的芳族取代基。
术语"芳烷基"是指具有芳基取代基的烷基基团，并且术语"烷芳基"是指具有烷基取代基的芳基基团，其中"烷基"和"芳基"如上所定义。通常，本文的芳烷基和烷芳基基团含有6至30个碳原子。芳烷基和烷芳基基团可例如含有6至20个碳原子，并且作为进一步的实例，此类基团可含有6至12个碳原子。
术语"亚烷基"是指二基烷基基团。除非另有说明，否则此类基团包括含有1至24个碳原子的饱和烃链，其可以被取代或未被取代、可以含有一个或多个脂环族基团并且可以含有杂原子。"低级亚烷基"是指含有1至6个碳原子的亚烷基连键。实例包括亚甲基(--CH2--)、亚乙基(--CH2CH2--)、亚丙基(--CH2CH2CH2--)、2-甲基亚丙基(--CH2--CH(CH3)--CH2--)、亚己基(--(CH2)6--)等。
类似地，术语"亚烯基"、"亚炔基"、"亚芳基"、"亚芳烷基"和"亚烷芳基"分别是指二-基烯基、炔基、芳基、芳烷基和烷芳基基团。
术语"氨基"是指基团-NRR’，其中R和R’独立地是氢或非氢取代基，其中非氢取代基包括例如烷基、芳基、烯基、芳基烷基以及其经取代的和/或含杂原子的变体。
术语"卤基"和"卤素"以常规含义使用以指代氯基、溴基、氟基或碘基取代基。
“羧基”、“羧”或“羧酸根”是指–CO2H或其盐。
“环烷基”是指具有单个或多个环状环(包括稠环、桥环和螺环体系)的3至10个碳原子的环烷基基团。适合的环烷基基团的实例包括例如金刚烷基、环丙基、环丁基、环戊基、环辛基等。此类环烷基基团包括，举例来说，单环结构，诸如环丙基、环丁基、环戊基、环辛基等，或多环结构，诸如金刚烷基等。
术语“经取代的环烷基”是指具有1至5个取代基或1至3个取代基的环烷基基团，所述取代基选自烷基、经取代的烷基、烷氧基、经取代的烷氧基、环烷基、经取代的环烷基、环烯基、经取代的环烯基、酰基、酰基氨基、酰基氧基、氨基、经取代的氨基、氨基酰基、氨基酰基氧基、氧基氨基酰基、叠氮基、氰基、卤素、羟基、氧代基、硫酮基、羧基、羧基烷基、硫代芳基氧基、硫代杂芳基氧基、硫代杂环氧基、硫醇、硫代烷氧基、经取代的硫代烷氧基、芳基、芳基氧基、杂芳基、杂芳基氧基、杂环基、杂环氧基、羟基氨基、烷氧基氨基、硝基、-SO-烷基、-SO-经取代的烷基、-SO-芳基、-SO-杂芳基、-SO2-烷基、-SO2-经取代的烷基、-SO2-芳基和-SO2-杂芳基。
如在"含杂原子的烷基基团"(也称为"杂烷基"基团)或"含杂原子的芳基基团"(也称为"杂芳基"基团)中的术语"含杂原子的"是指其中一个或多个碳原子被除碳以外的原子如氮、氧、硫、磷或硅，通常为氮、氧或硫替代的分子、连键或取代基。类似地，术语"杂烷基"是指含有杂原子的烷基取代基，术语"杂环烷基"是指含杂原子的环烷基取代基，术语"杂环的"或“杂环”是指含杂原子的环状取代基，术语"杂芳基"和"杂芳族的"分别是指含杂原子的"芳基"和"芳族"取代基，以此类推。杂烷基基团的实例包括烷氧基芳基、烷基硫烷基-取代的烷基、N-烷基化的氨基烷基等。杂芳基取代基的实例包括吡咯基、吡咯烷基、吡啶基、喹啉基、吲哚基、呋喃基、嘧啶基、咪唑基、1,2,4-三唑基、四唑基等，并且含杂原子的脂环族基团的实例为吡咯烷子基、吗啉代、哌嗪子基、哌啶子基、四氢呋喃基等。
“杂芳基”是指环内具有1至15个碳原子，诸如1至10个碳原子和1至10个选自由氧、氮和硫组成的组的杂原子的芳族基团。此类杂芳基基团可以在环体系中具有单环(诸如吡啶基、咪唑基或呋喃基)或多个稠环(例如，如在诸如吲哚嗪基、喹啉基、苯并呋喃、苯并咪唑基或苯并噻吩基的基团中的情况)，其中环体系中的至少一个环是芳族的，条件是附接点是通过芳族环的原子的。在某些实施方案中，杂芳基基团的一个或多个氮和/或硫环原子被任选地氧化以提供N-氧化物(N→O)、亚磺酰基或磺酰基部分。该术语包括，举例来说，吡啶基、吡咯基、吲哚基、噻吩基和呋喃基。除非另外受到针对杂芳基取代基的定义的限制，否则此类杂芳基基团可以任选地被1至5个取代基或1至3个取代基取代，所述取代基选自酰基氧基、羟基、硫醇、酰基、烷基、烷氧基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、经取代的烷基、经取代的烷氧基、经取代的烯基、经取代的炔基、经取代的环烷基、经取代的环烯基、氨基、经取代的氨基、氨基酰基、酰基氨基、烷芳基、芳基、芳基氧基、叠氮基、羧基、羧基烷基、氰基、卤素、硝基、杂芳基、杂芳基氧基、杂环基、杂环氧基、氨基酰基氧基、氧基酰基氨基、硫代烷氧基、经取代的硫代烷氧基、硫代芳基氧基、硫代杂芳基氧基、-SO-烷基、-SO-经取代的烷基、-SO-芳基、-SO-杂芳基、-SO2-烷基、-SO2-经取代的烷基、-SO2-芳基和-SO2-杂芳基，和三卤代甲基。
术语“杂环”、“杂环的”和“杂环基”是指具有单个环或多个稠环(包括稠合的桥环体系和螺环体系)并且具有3至15个环原子(包括1-4个杂原子)的饱和或不饱和基团。这些环杂原子选自氮、硫和氧，其中在稠环体系中，一个或多个环可以是环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基，条件是附接点通过非芳族环。在某些实施方案中，杂环基团的一个或多个氮和/或硫原子任选地被氧化，以提供N-氧化物、-S(O)-或–SO2-部分。
杂环和杂芳基的实例包括但不限于氮杂环丁烷、吡咯、咪唑、吡唑、吡啶、吡嗪、嘧啶、哒嗪、吲哚嗪、异吲哚、吲哚、二氢吲哚、吲唑、嘌呤、喹嗪、异喹啉、喹啉、酞嗪、萘基吡啶、喹喔啉、喹唑啉、噌啉、蝶啶、咔唑、咔啉、菲啶、吖啶、菲咯啉、异噻唑、吩嗪、异噁唑、吩噁嗪、吩噻嗪、咪唑烷、咪唑啉、哌啶、哌嗪、吲哚啉、邻苯二甲酰亚胺、1,2,3,4-四氢异喹啉、4,5,6,7-四氢苯并[b]噻吩、噻唑、噻唑烷、噻吩、苯并[b]噻吩、吗啉基、硫代吗啉基(也称为噻吗啉基)、1,1-二氧代硫代吗啉基、哌啶基、吡咯烷、四氢呋喃基等。
除非另外受到针对杂环取代基的定义的限制，否则此类杂环基团可任选地被1至5个或1至3个选自以下的取代基取代：烷氧基、经取代的烷氧基、环烷基、经取代的环烷基、环烯基、经取代的环烯基、酰基、酰基氨基、酰基氧基、氨基、经取代的氨基、氨基酰基、氨基酰基氧基、氧基氨基酰基、叠氮基、氰基、卤素、羟基、氧代基、硫酮基、羧基、羧基烷基、硫代芳基氧基、硫代杂芳基氧基、硫代杂环氧基、硫醇、硫代烷氧基、经取代的硫代烷氧基、芳基、芳基氧基、杂芳基、杂芳基氧基、杂环基、杂环氧基、羟基氨基、烷氧基氨基、硝基、-SO-烷基、-SO-经取代的烷基、-SO-芳基、-SO-杂芳基、-SO2-烷基、-SO2-经取代的烷基、-SO2-芳基、-SO2-杂芳基和稠合杂环。
"烃基"是指含有1至约30个碳原子(包括1至约24个碳原子，进一步包括1至约18个碳原子并且进一步包括约1至12个碳原子)的单价烃基基团，包括直链、具支链、环状、饱和和不饱和物质，诸如烷基基团、烯基基团、芳基基团等。烃基可以被一个或多个取代基基团取代。术语"含杂原子的烃基"是指其中至少一个碳原子被杂原子替代的烃基。除非另有说明，否则术语"烃基"应被解释为包括经取代的和/或含杂原子的烃基部分。
如在一些前述定义中所提及的，如在"经取代的烃基"、"经取代的烷基"、"经取代的芳基"等中的"经取代"意指在烃基、烷基、芳基或其他部分中，至少一个与碳(或其他)原子结合的氢原子被一个或多个非氢取代基替代。此类取代基的实例包括但不限于官能团和烃基部分C1-C24烷基(包括C1-C18烷基，进一步包括C1-C12烷基并且进一步包括C1-C6烷基)、C2-C24烯基(包括C2-C18烯基，进一步包括C2-C12烯基并且进一步包括C2-C6烯基)、C2-C24炔基(包括C2-C18炔基，进一步包括C2-C12炔基并且进一步包括C2-C6炔基)、C5-C30芳基(包括C5-C20芳基，并且进一步包括C5-C12芳基)，和C6-C30芳烷基(包括C6-C20芳烷基，并且进一步包括C6-C12芳烷基)。上述烃基部分可以进一步被一个或多个官能团或另外的烃基部分，诸如具体列举的那些取代。除非另有说明，否则本文所述的任何基团均应解释为除了包括未取代的基团之外，还包括经取代的和/或含杂原子的部分。
“磺酰基”是指基团SO2-烷基、SO2-经取代的烷基、SO2-烯基、SO2-经取代的烯基、SO2-环烷基、SO2-经取代的环烷基、SO2-环烯基、SO2-经取代的环烯基、SO2-芳基、SO2-经取代的芳基、SO2-杂芳基、SO2-经取代的杂芳基、SO2-杂环和SO2-经取代的杂环，其中烷基、经取代的烷基、烯基、经取代的烯基、炔基、经取代的炔基、环烷基、经取代的环烷基、环烯基、经取代的环烯基、芳基、经取代的芳基、杂芳基、经取代的杂芳基、杂环和经取代的杂环如本文所定义。磺酰基包括，举例来说，甲基-SO2-、苯基-SO2-和4-甲基苯基-SO2-。
术语“官能团”意指化学基团，诸如卤代基、羟基、巯基、C1-C24烷氧基、C2-C24烯基氧基、C2-C24炔基氧基、C5-C20芳基氧基、酰基(包括C2-C24烷基羰基(-CO-烷基)和C6-C20芳基羰基(-CO-芳基))、酰基氧基(-O-酰基)、C2-C24烷氧基羰基(-(CO)-O-烷基)、C6-C20芳基氧基羰基(-(CO)-O-芳基)、卤代羰基(-CO)-X，其中X是卤代基)、C2-C24烷基碳酸根合基(-O-(CO)-O-烷基)、C6-C20芳基碳酸根合基(-O-(CO)-O-芳基)、羧基(-COOH)、羧酸根合基(-COO-)、氨甲酰基(-(CO)-NH2)、单取代的C1-C24烷基氨甲酰基(-(CO)-NH(C1-C24烷基))、二取代的烷基氨甲酰基(-(CO)-N(C1-C24烷基)2)、单取代的芳基氨甲酰基(-(CO)-NH-芳基)、硫代氨甲酰基(-(CS)-NH2)、脲基(-NH-(CO)-NH2)、氰基(-C≡N)、异氰基(-N+≡C-)、氰氧基(-O-C≡N)、异氰氧基(-O-N+≡C-)、异硫代氰氧基(-S-C≡N)、叠氮基(-N＝N+＝N-)、甲酰基(-(CO)-H)、硫代甲酰基(-(CS)-H)、氨基(-NH2)、单-和二-(C1-C24烷基)取代的氨基、单-和二-(C5-C20芳基)取代的氨基、C2-C24烷基酰氨基(-NH-(CO)-烷基)、C5-C20芳基酰氨基(-NH-(CO)-芳基)、亚氨基(-CR＝NH，其中R＝氢、C1-C24烷基、C5-C20芳基、C6-C20烷芳基、C6-C20芳烷基等)、烷基亚氨基(-CR＝N(烷基)，其中R＝氢、烷基、芳基、烷芳基等)、芳基亚氨基(-CR＝N(芳基)，其中R＝氢、烷基、芳基、烷芳基等)、硝基(-NO2)、亚硝基(-NO)、磺基(-SO2-OH)、磺酸根合基(-SO2-O-)、C1-C24烷基硫烷基(-S-烷基；也称为"烷硫基")、芳基硫烷基(-S-芳基；也称为"芳硫基")、C1-C24烷基亚磺酰基(-(SO)-烷基)、C5-C20芳基亚磺酰基(-(SO)-芳基)、C1-C24烷基磺酰基(-SO2-烷基)、C5-C20芳基磺酰基(-SO2-芳基)、膦酰基(-P(O)(OH)2)、膦酸根合基(-P(O)(O-)2)、亚膦酸根合基(-P(O)(O-))、磷酸基(-PO2)和膦基(-PH2)、单-和二-(C1-C24烷基)取代的膦基、单-和二-(C5-C20芳基)取代的膦。此外，如果特定基团允许，前述的官能团可以进一步地用一个或多个另外的官能团或者用一个或多个烃基部分诸如上面具体列举的那些取代。
如在"连接基团"、"接头部分"等中的"连接"或"接头"意指经由共价键连接两个基团的连接部分。接头可以是直链、具支链、环状或单个原子。此类连接基团的实例包括烷基、亚烯基、亚炔基、亚芳基、亚烷芳基、亚芳烷基，和含有包括但不限于以下的官能团的连接部分：酰氨基(-NH-CO-)、亚脲基(-NH-CO-NH-)、酰亚胺(-CO-NH-CO-)、桥氧基(-O-)、桥硫基(-S-)、桥二氧基(-O-O-)、羰基二氧基(-O-CO-O-)、烷基二氧基(-O-(CH2)n-O-)、桥氧基亚氨基(-O-NH-)、桥亚氨基(-NH-)、羰基(-CO-)等。在某些情况下，接头主链的一个、两个、三个、四个或五个或更多个碳原子可以任选地被硫、氮或氧杂原子取代。主链原子之间的键可以是饱和或不饱和的，通常在接头主链中存在不超过一个、两个或三个不饱和键。接头可以包含一个或多个取代基，例如具有烷基、芳基或烯基基团。接头可以包括但不限于一个或多个聚(乙二醇)单元(如-(CH2-CH2-O)-)；醚；硫醚；胺；烷基(如(C1-C12)烷基)，其可以是直链或具支链的，如甲基、乙基、正丙基、1-甲基乙基(异丙基)、正丁基、正戊基、1,1-二甲基乙基(叔丁基)等。接头主链可以包括环状基团，例如芳基、杂环或环烷基基团，其中环状基团的2个或更多个原子，如2、3或4个原子被包括在主链中。接头可以是可断裂的或不可断裂的。可以使用接头与被连接基团的任何方便的取向和/或连接。
当术语“取代的”出现在可能的经取代的基团的列表之前时，意指此术语适用于此基团的每个成员。例如，短语"经取代的烷基和芳基"应解释为"经取代的烷基和经取代的芳基"。
除了本文的公开内容外，术语“取代的”在用于修饰指定的基团或基时，还可以意指该指定基团或基的一个或多个氢原子彼此独立地各自被相同或不同的如下所定义的取代基替代。
除了针对本文各个术语公开的基团之外，用于取代指定基团或基中的饱和碳原子上的一个或多个氢(单个碳上的任何两个氢可以被＝O、＝NR70、＝N-OR70、＝N2或＝S替代)的取代基基团除非另有指定，否则是-R60、卤基、＝O、-OR70、-SR70、-NR80R80、三卤基甲基、-CN、-OCN、-SCN、-NO、-NO2、＝N2、-N3、-SO2R70、-SO2O–M+、-SO2OR70、-OSO2R70、-OSO2O–M+、-OSO2OR70、-P(O)(O–)2(M+)2、-P(O)(OR70)O–M+、-P(O)(OR70)2、-C(O)R70、-C(S)R70、-C(NR70)R70、-C(O)O–M+、-C(O)OR70、-C(S)OR70、-C(O)NR80R80、-C(NR70)NR80R80、-OC(O)R70、-OC(S)R70、-OC(O)O-M+、-OC(O)OR70、-OC(S)OR70、-NR70C(O)R70、-NR70C(S)R70、-NR70CO2 –M+、-NR70CO2R70、-NR70C(S)OR70、-NR70C(O)NR80R80、-NR70C(NR70)R70和-NR70C(NR70)NR80R80，其中R60选自由以下组成的组：任选地被取代的烷基、环烷基、杂烷基、杂环烷基烷基、环烷基烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基和杂芳基烷基，每个R70独立地是氢或R60；每个R80独立地是R70或可替地，两个R80’连同与它们所键合的氮原子一起形成可任选地包含1至4个相同或不同另外的选自由O、N和S组成的组的杂原子的5-、6-或7-元杂环烷基，其中的N可具有-H或C1-C3烷基取代；并且每个M+是具有净单个正电荷的抗衡离子。每个M+可独立地为例如碱金属离子，诸如K+、Na+、Li+；铵离子，诸如+N(R60)4；或碱土金属离子，诸如[Ca2+]0.5、[Mg2+]0.5或[Ba2+]0.5(“下标0.5意指二价碱土金属离子的一个抗衡离子可以是本发明的化合物的离子化形式，并且另一个是典型的抗衡离子诸如氯离子，或者两种本文公开的离子化的化合物可用作此类二价碱土金属离子的抗衡离子，或者本发明的二次离子化化合物可用作针对此类二价碱土离子的抗衡离子)。作为具体的实例，-NR80R80意在包括-NH2、-NH-烷基、N-吡咯烷基、N-哌嗪基、4N-甲基-哌嗪-1-基和N-吗啉基。
除了本文的公开内容外，否则“经取代的”烯烃、炔烃、芳基和杂芳基基团中的不饱和碳原子上的氢的取代基除非另有指定，否则是-R60、卤基、-O-M+、-OR70、-SR70、-S–M+、-NR80R80、三卤代甲基、-CF3、-CN、-OCN、-SCN、-NO、-NO2、-N3、-SO2R70、-SO3 –M+、-SO3R70、-OSO2R70、-OSO3 –M+、-OSO3R70、-PO3 -2(M+)2、-P(O)(OR70)O–M+、-P(O)(OR70)2、-C(O)R70、-C(S)R70、-C(NR70)R70、-CO2 –M+、-CO2R70、-C(S)OR70、-C(O)NR80R80、-C(NR70)NR80R80、-OC(O)R70、-OC(S)R70、-OCO2 –M+、-OCO2R70、-OC(S)OR70、-NR70C(O)R70、-NR70C(S)R70、-NR70CO2 –M+、-NR70CO2R70、-NR70C(S)OR70、-NR70C(O)NR80R80、-NR70C(NR70)R70和-NR70C(NR70)NR80R80，其中R60、R70、R80和M+如前所定义，条件是在经取代的烯烃或炔烃的情况下，取代基不是-O-M+、-OR70、-SR70或-S–M+。
除了针对本文各个术语公开的基团之外，“经取代的”杂烷基和环杂烷基基团中的氮原子上的氢的取代基基团除非另有指定，否则是-R60、-O-M+、-OR70、-SR70、-S-M+、-NR80R80、三卤基甲基、-CF3、-CN、-NO、-NO2、-S(O)2R70、-S(O)2O-M+、-S(O)2OR70、-OS(O)2R70、-OS(O)2O-M+、-OS(O)2OR70、-P(O)(O-)2(M+)2、-P(O)(OR70)O-M+、-P(O)(OR70)(OR70)、-C(O)R70、-C(S)R70、-C(NR70)R70、-C(O)OR70、-C(S)OR70、-C(O)NR80R80、-C(NR70)NR80R80、-OC(O)R70、-OC(S)R70、-OC(O)OR70、-OC(S)OR70、-NR70C(O)R70、-NR70C(S)R70、-NR70C(O)OR70、-NR70C(S)OR70、-NR70C(O)NR80R80、-NR70C(NR70)R70和-NR70C(NR70)NR80R80，其中R60、R70、R80和M+如前所定义。
除了本文的公开内容外，在某个实施方案中，被取代的基团具有1、2、3或4个取代基，1、2或3个取代基，1或2个取代基，或1个取代基。
除非另有指定，否则通过如下方式来获得本文未明确定义的取代基的命名：先命名官能团的末端部分，然后朝向附接点命名相邻的官能团。例如，取代基“芳基烷基氧基羰基”是指基团(芳基)-(烷基)-O-C(O)-。
对于本文公开的含有一个或多个取代基的任何基团，当然应理解，此类基团不含有在空间上不切实际和/或在合成上不可行的任何取代或取代形式。另外，主题化合物包括由这些化合物的取代产生的所有立体化学异构体。
在某些实施方案中，取代基可有助于化合物的旋光异构和/或立体异构。化合物的盐、溶剂化物、水合物和前药形式也是令人感兴趣的。本公开涵盖所有此类形式。因此，本文所述的化合物包括其盐、溶剂化物、水合物、前药和异构体形式，包括其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、前药和异构体。在某些实施方案中，化合物可被代谢成有药学活性的衍生物。
除非另有指定，否则提及的原子意在包括此原子的同位素。例如，提及的H意在包括1H、2H(即D)和3H(即T)，并且提及的C意在包括12C和碳的所有同位素(诸如13C)。
其他术语和概念的定义出现在整个具体实施方式中。
具体实施方式
如上所概述，本公开的方面包括用于抑制ENPP1的化合物、组合物和方法。该方法的方面包括使样品与细胞不可渗透的ENPP1抑制剂接触以抑制ENPP1的cGAMP水解活性。
还提供了用于治疗癌症的组合物和方法。该方法的方面包括向受试者施用治疗有效量的ENPP1抑制剂以治疗受试者的癌症。该方法的方面包括向受试者施用治疗有效量的细胞不可渗透的ENPP1抑制剂以抑制cGAMP的水解并治疗受试者的癌症。
这些化合物和方法可用于需要抑制ENPP1的多种应用中。
ENPP1-抑制剂化合物
如上所概述，本公开的方面包括ENPP1抑制剂化合物。主题化合物可以包括与亲水性头部基团连接的基于芳基或杂芳基环体系的核结构，如喹唑啉、异喹啉或嘧啶基团。芳基或杂芳基环体系与亲水性头部基团之间的接头可以包括单环碳环或杂环和非环状接头。在一些情况下，接头包括1,4-二取代的6-元环，诸如环己基、哌啶基或哌嗪基。芳基或杂芳基环体系任选地进一步被取代。包含喹唑啉、异喹啉和嘧啶环体系的示例性目标ENPP1抑制剂化合物示于式I IV、V、VI和VII和以下结构1-106中。
在一些情况下，主题ENPP1抑制剂化合物是式(I)：
Y–A–L–X
(I)
其中：
Y选自芳基、经取代的芳基、杂芳基、经取代的杂芳基、碳环、经取代的碳环、杂环和经取代的杂环；
A选自碳环、经取代的碳环、杂环和经取代的杂环；
L是共价键或接头；并且
X是亲水性头部基团，
或其前药、药学上可接受的盐或溶剂合物。
术语“亲水性头部基团”是指主题化合物的被连接基团，其在水性环境中如在生理条件下是亲水的并且被良好溶剂化，并且对细胞膜具有低渗透性。在一些情况下，对细胞膜的低渗透性意指渗透系数为10-4cm/s或更小，诸如10-5cm/s或更小、10-6cm/s或更小、10-7cm/s或更小、10-8cm/s或更小、10-9cm/s或更小，或甚至更小，如经由任何方便的经分离的亲水性头部基团通过膜(如，细胞单层，诸如结直肠Caco-2或肾MDCK细胞系)被动扩散的方法测量。参见，如Yang和Hinner,Methods Mol Biol.2015；1266:29–53。
亲水性头部基团可以赋予与其附接的分子以改善的水溶性和降低的细胞渗透性。亲水性头部基团可以是在水性环境中被良好溶剂化并且对膜的渗透性低的任何方便的亲水性基团。在某些例子中，亲水性基团是离散的官能团(如，如本文所述)或其经取代的形式。一般而言，较大的不带电极性基团或带电基团的渗透性低。在一些情况下，亲水性头部基团带电，如带正电或负电。在一些实施方案中，亲水性头部基团不是细胞可渗透的并且赋予主题化合物以细胞不可渗透性。应当理解，可以选择亲水性头部基团或其前药形式以提供主题化合物所需的细胞渗透性。在某些情况下，亲水性头部基团是中性的亲水基团。在一些情况下，亲水性头部基团包含前体部分。在某些例子中，主题化合物是细胞可渗透的。
在式(I)的一些实施方案中，亲水性头部基团(X)选自膦酸或膦酸根、膦酸酯、磷酸根、磷酸酯、硫代磷酸根、硫代磷酸酯、氨基磷酸根/酯、硫代氨基磷酸根/酯、磺酸根、磺酸、硫酸根、异羟肟酸、酮酸、酰胺和羧酸。在式(I)的一些实施方案中，亲水性头部基团是膦酸、膦酸根或其盐。在式(I)的一些实施方案中，亲水性头部基团是磷酸根或其盐。在式(I)的一些实施方案中，亲水性头部基团是膦酸酯或磷酸酯。
目标亲水性头部基团的具体实例包括但不限于包含选自以下的第一分子的头部基团：磷酸根(RPO4H-)、膦酸根(RPO3H-)、硼酸(RBO2H2)、羧酸根(RCO2 -)、硫酸根(RSO4 -)、磺酸根(RSO3 -)、胺(RNH3 +)、甘油、糖诸如乳糖或来源于透明质酸、极性氨基酸、聚环氧乙烷和多缩乙二醇，所述第一分子任选地缀合至选自以下的第二分子的残基：胆碱、乙醇胺、甘油、核酸、糖、肌醇和丝氨酸。头部基团可含有各种其他修饰，例如在含有头部基团的多缩乙二醇和聚环氧乙烷(PEG)的情况下，此类PEG链可以用甲基基团终止或具有供进一步修饰用的远端官能团。亲水性头部基团的实例还包括但不限于硫代磷酸根、磷酸胆碱、磷酸甘油、磷酸乙醇胺、磷酸丝氨酸、磷酸肌醇、乙基磷酰基胆碱、聚乙二醇、聚甘油、三聚氰胺、葡萄糖胺、三甲基胺、精胺、亚精胺和缀合的羧酸根、硫酸根、硼酸、磺酸根、硫酸根和碳水化合物。
任何方便的接头都可用于将A连接至X。在一些情况下，A经由共价键连接至X。在某些情况下，A经由长度为1-12个原子、诸如长度为1-10、1-8或1-6个原子，如长度为1、2、3、4、5或6个原子的直链接头连接至X。接头L可以是任选地被杂原子或连接官能团，诸如酯(-CO2-)、酰氨基(CONH)、氨基甲酸根(OCONH)、醚(-O-)、硫醚(-S-)和/或氨基基团(-NR-，其中R是H或烷基)取代的(C1-6)烷基接头或经取代的(C1-6)烷基接头。
在式(I)的一些例子中，L选自烷基、经取代的烷基、烷基氧基和经取代的烷氧基；并且X选自膦酸、膦酸根、磷酸根、硫代磷酸根、氨基磷酸根/酯和硫代氨基磷酸根/酯。在式(I)的一些实施方案中，L-X包含式(XI)的基团：
Figure BDA0002431524470000211
其中：
Z12选自O和S；
Z13和Z14各自独立地选自O和NR’；
Z15选自O和CH2；
R15和R16各自独立地选自H、烷基、经取代的烷基、烯基、经取代的烯基、烷氧基、经取代的烷氧基、芳基、经取代的芳基、酰基基团、酯、酰胺、杂环、经取代的杂环、环烷基和经取代的环烷基；
R’是H、烷基或经取代的烷基；并且
q1是0至6的整数。
在式(XI)的一些实施方案中，Z12、Z13和Z14全部是氧原子并且Z15是CH2。在其他情况下，Z12是硫原子，Z13和Z14均是氧原子并且Z15是CH2。在其他情况下，Z12是硫原子，Z13、Z14、Z15全部是氧原子。在一些情况下，Z12是氧原子，Z13是NR’，Z14是氧原子并且Z15是碳原子。在其他情况下，Z12是氧原子，Z13是氮原子，Z14和Z15均是氧原子。在其他情况下，Z12是氧原子，Z13和Z14各自独立地是NR’并且Z15是氧原子。在又一些其他情况下，Z12是氧原子，Z13和Z14各自独立地是NR’并且Z15是CH2。应当理解的是，式(XI)的基团可以包括所描绘结构的一种或多种互变异构形式，并且所有此类形式及其盐都意欲被包括。
在式(XI)的一些实施方案中，R15和R16均是氢原子。在其他情况下，R15和R16均是除了氢之外的取代基。在一些情况下，R15和R16各自独立地是烷基或经取代的烷基基团。在一些其他情况下，R15和R16各自独立地是芳基基团。在一些情况下，R15和R16各自独立地是烷基基团。在一些情况下，R15和R16均是用酯取代的烷基基团。在其他情况下，R15和R16均是用酯取代的烷基基团。在某些情况下，R15和R16均是苯基基团。在一些情况下，R15和R16各自是相同的取代基。在其他情况下，R15和R16是不同的取代基。
在式(XI)的一些实施方案中，Z15是碳原子并且q1是0。在其他情况下，Z15是碳原子并且q1大于0，诸如1、2、3、4、5或6。在一些情况下，Z15是碳原子并且q1是1。在其他实施方案中，Z15是氧原子并且q1是1。在其他情况下，Z15是氧原子并且q1大于1，诸如2、3、4、5或6。在一些情况下，Z15是氧原子并且q1是2。
在式(XI)的一些实施方案中，L-X选自以下基团中的一种：
Figure BDA0002431524470000231
在式(I)的一些实施方案中，L-X包含式(XII)的基团：
Figure BDA0002431524470000232
其中：
R17和R18各自独立地选自H、烷基、经取代的烷基、烯基、经取代的烯基、烷氧基、经取代的烷氧基、芳基、经取代的芳基、酰基基团、酯、酰胺、杂环、经取代的杂环、环烷基和经取代的环烷基，或者R17和R18连同它们所附接的原子一起形成选自杂环和经取代的杂环的基团；并且
q2是1至6的整数。
在式(XII)的一些实施方案中，R17和R18均是氢原子。在其他情况下，R17和R18均是除了氢之外的取代基。在式(XII)的某些实施方案中，q2是1。在某些情况下，q2大于1，诸如2、3、4、5或6。在式(XII)的一些情况下，q2是2。在式(XII)的某些实施方案中，亲水性头部基团具有如下结构：
Figure BDA0002431524470000241
在式(I)的一些实施方案中，L-X包含式(XIII)的基团：
Figure BDA0002431524470000242
其中q3是1至6的整数。在某些实施方案中，q3是1。在某些实施方案中，q3大于1，诸如2、3、4、5或6。在某些实施方案中，q3是2。在式(XIII)的一些实施方案中，亲水性头部基团具有如下结构：
Figure BDA0002431524470000243
在式(I)的一些实施方案中，L-X包含式(XIV)的基团：
Figure BDA0002431524470000251
其中：Z16选自O和CH2；并且
q1是0至6(如0-5)的整数。
在式(XIV)的一些实施方案中，Z16是CH2并且q4是0。在其他情况下，Z16是CH2并且q1大于0，诸如1、2、3、4、5或6。在一些情况下，Z16是CH2并且q1是1。在其他实施方案中，Z16是氧原子并且q1是1。在其他情况下，Z16是氧原子并且q1大于1，诸如2、3、4、5或6。在一些情况下，Z16是氧原子并且q1是2。
在式(XIV)的一些实施方案中，亲水性头部基团选自以下基团中的一种：
Figure BDA0002431524470000252
在式(I)的一些实施方案中，L-X包含式(XV)的基团：
Figure BDA0002431524470000253
其中q5是1至6的整数。在某些实施方案中，q5是1。在某些实施方案中，q5大于1，诸如2、3、4、5或6。在某些实施方案中，q5是2。在式(XV)的某些实施方案中，亲水性头部基团具有如下结构：
Figure BDA0002431524470000261
在式(I)的一些实施方案中，L-X包含式(XVI)的基团：
Figure BDA0002431524470000262
其中：
R19选自H、烷基、经取代的烷基、烯基、经取代的烯基、烷氧基、经取代的烷氧基、芳基、经取代的芳基、酰基基团、酯、酰胺、杂环、经取代的杂环、环烷基和经取代的环烷基；并且
q6是1至6的整数。
在式(XVI)的一些实施方案中，R19是氢。在其他情况下，R19是除了氢之外的取代基。在某些实施方案中，R19是烷基或经取代的烷基。在式(XVI)的某些实施方案中，q6是1。在某些情况下，q6大于1，诸如2、3、4、5或6。在式(XVI)的一些情况下，q6是2。在式(XVI)的某些实施方案中，-L-X具有如下结构：
Figure BDA0002431524470000263
在式(I)的一些实施方案中，L-X具有式(XVII)：
Figure BDA0002431524470000271
其中q7是1至6的整数。在某些实施方案中，q7是1。在某些实施方案中，q7大于1，诸如2、3、4、5或6。在某些实施方案中，q7是2。在式(XVII)的某些实施方案中，L-X具有如下结构：
Figure BDA0002431524470000272
在式(I)的一些实施方案中，A是杂环或经取代的杂环。在一些情况下，A是饱和杂环或经取代的饱和杂环。杂环可以是5-、6-或7-元单环杂环。目标杂环包括但不限于哌啶、哌嗪、吗啉、四氢吡喃、二噁烷、咪唑烷、吡唑烷、噁唑烷、异噁唑烷等。在某些情况下，杂环是经由1,4-构型连接至Y和L的6-元环。在某些情况下，杂环是经由1,3-构型连接至Y和L的5-或6-元环。在某些情况下，杂环是哌啶、经取代的哌啶、哌嗪或经取代的哌嗪。当环的连接原子是C时，杂环可包括手性中心。在一些情况下，A选自以下杂环基团中的一种：
Figure BDA0002431524470000273
在式(I)的一些实施方案中，A是碳环。在一些情况下，A是饱和的碳环或经取代的饱和碳环。碳环可以是5-、6-或7-元单环碳环，诸如环烷基环。目标碳环包括但不限于环戊烷、环己烷、环庚烷等。在某些情况下，碳环是经由1,4-构型连接至Y和L的6-元环。在某些情况下，碳环是经由1,3-构型连接至Y和L的5-或6-元环。在某些情况下，碳环是环己烷或经取代的环己烷。该环己烷可包括手性中心。在一些情况下，A具有如下结构：
Figure BDA0002431524470000281
在某些其他情况下，A是芳族碳环，即芳基。芳基环可以是单环的。在某些情况下，A是亚苯基或经取代的亚苯基。在一些情况下，A是具有如下结构的1,4-亚苯基：
Figure BDA0002431524470000282
在某些其他情况下，A是芳族杂环，即杂芳基或经取代的杂芳基。杂芳基环可以是单环的。目标杂芳基包括但不限于、吡啶、哒嗪、嘧啶和吡嗪。
在式(I)的一些实施方案中，L是–(CH2)n-。在某些情况下，n是1至8，诸如1至5。在一些情况下，n是1至3，诸如2或3。在一些情况下，n小于8，诸如7、6、5、4、3、2或1。在一些情况下，n是1至6，诸如1至4或1至3。在一些情况下，n是1。在一些其他情况下，n是2。在一些情况下，L是亚乙基或经取代的亚乙基基团。在一些其他情况下，L是亚甲基或经取代的亚甲基基团。在某些其他情况下，L是共价键。
在式(I)的一些实施方案中，Y选自喹唑啉、经取代的喹唑啉、喹啉、经取代的喹啉、萘、经取代的萘、异喹啉和经取代的异喹啉。在某些情况下，Y选自喹唑啉和经取代的喹唑啉。在某些情况下，Y选自喹啉和经取代的喹啉。在某些情况下，Y选自萘和经取代的萘。在某些情况下，Y选自异喹啉和经取代的异喹啉。在式(I)的一些实施方案中，Y是式(II)的基团：
Figure BDA0002431524470000291
其中：
Z1和Z2各自独立地选自CR1和N；
每个R1独立地选自H、烷基、经取代的烷基、烯基、经取代的烯基、杂环和经取代的杂环；
R2和R5各自独立地选自H、OH、烷基、经取代的烷基、烯基、经取代的烯基、烷氧基、经取代的烷氧基、-OCF3、胺、经取代的胺、酰胺、杂环和经取代的杂环；并且
R3和R4各自独立地选自H、OH、烷基、经取代的烷基、烯基、经取代的烯基、烷氧基、经取代的烷氧基、-OCF3、胺、经取代的胺、酰胺、杂环和经取代的杂环；或者R3和R4连同它们所附接的碳原子一起形成选自以下的稠环：杂环、经取代的杂环、环烷基、经取代的环烷基、芳基和经取代的芳基。
在式(II)的某些实施方案中，Z1和Z2中的至少一者是N。在式(II)的某些实施方案中，Z1是C并且Z2是N。在式(II)的某些例子中，Z1是N并且Z2是C。在式(IIa)的某些例子中，Z1是C并且Z2是C。在式(II)的某些例子中，Z1是N并且Z2是N。在式(II)的一些例子中，R1和R4不是氢。在式(II)的一些例子中，R1、R3和R4不是氢。在式(II)的一些例子中，R1、R3、R4和R5不是氢。
在式(II)的一些例子中，R1选自氢、C1-5烷基、乙烯基杂环(如-CH＝CH-杂环)。在某些例子中，–乙烯基杂环是乙烯基吡啶(如-CH＝CH-吡啶)。在式(IIa)的一些例子中，R1是氢。在一些情况下，R1是C1-5烷基。在其他情况下，R1是乙烯基杂环。在某些情况下，R1是乙烯基吡啶。在一些情况下，R2和R5均是氢。在一些情况下，R5选自C1-5烷基、胺、三唑、咪唑、酰胺、烷氧基、OCF3和羟基。在某些情况下，R5是烷氧基，如甲氧基。在一些例子中，R3和R4各自独立地选自氢、C1-5烷基、三唑、咪唑、胺、酰胺、烷氧基、OCF3、羟基，或者R3和R4连同它们所附接的碳一起形成杂环。在一些情况下，R3和R4是烷氧基，如在一些情况下，R3和R4均是甲氧基。在一些情况下，R5是甲氧基并且R1-R4中的每一者均是氢。在一些情况下，R5是甲氧基，R1是–CH＝CH-杂环并且R2-R4中的每一者均是氢。
在式(II)的一些实施方案中，Y是式(IIA)的基团：
Figure BDA0002431524470000301
其中，
R7选自由以下组成的组：H、烷基、经取代的烷基、烯基、经取代的烯基、杂环和经取代的杂环；
R8选自由以下组成的组：OH、烷基、经取代的烷基、烯基、经取代的烯基、烷氧基、经取代的烷氧基、-OCF3、胺、经取代的胺、酰胺、杂环和经取代的杂环。
在式(IIA)的一些例子中，R7选自氢、C1-5烷基、经取代的C1-5烷基、乙烯基-杂环和经取代的乙烯基-杂环。在式(IIA)的一些例子中，R7选自氢、C1-5烷基、乙烯基杂环(如-CH＝CH-杂环)。在某些例子中，–乙烯基杂环是乙烯基吡啶(如-CH＝CH-吡啶)。在式(IIA)的一些例子中，R7是氢。在一些情况下，R7是C1-5烷基。在其他情况下，R7是乙烯基杂环。在某些情况下，R7是乙烯基吡啶。在一些例子中，R8选自氢、C1-5烷基、三唑、咪唑、胺、酰胺、烷氧基、OCF3和羟基。在一些情况下，R8是烷氧基，如甲氧基。在一些情况下，R8是甲氧基并且R7是氢。在一些情况下，R8是甲氧基并且R7是–CH＝CH-杂环。在式(II)的一些实施方案中，Y是式(IIB)的基团：
Figure BDA0002431524470000311
其中，
R7选自由以下组成的组：H、烷基、经取代的烷基、烯基、经取代的烯基、杂环和经取代的杂环；
R8和R9各自独立地选自由以下组成的组：OH、烷基、经取代的烷基、烯基、经取代的烯基、烷氧基、经取代的烷氧基、-OCF3、胺、经取代的胺、酰胺、杂环和经取代的杂环；或者R8和R9连同它们所附接的碳原子一起形成选自以下的稠环：杂环、经取代的杂环、环烷基、经取代的环烷基、芳基和经取代的芳基。
在式(IIB)的一些例子中，R7选自氢、C1-5烷基、乙烯基杂环(如-CH＝CH-杂环)。在某些例子中，–乙烯基杂环是乙烯基吡啶(如-CH＝CH-吡啶)。在式(IIB)的一些例子中，R7是氢。在一些情况下，R7是C1-5烷基。在其他情况下，R7是乙烯基杂环。在某些情况下，R7是乙烯基吡啶。在一些例子中，R8和R9各自独立地选自氢、C1-5烷基、三唑、咪唑、胺、酰胺、烷氧基、OCF3和羟基，或者R8和R9连同它们所附接的碳原子一起形成稠合杂环。在一些情况下，R8和R9是烷氧基，如在一些情况中R8和R9均是甲氧基。在式(II)的一些实施方案中，Y是式(IIC)的基团：
Figure BDA0002431524470000321
其中，
R7选自由以下组成的组：H、烷基、经取代的烷基、烯基、经取代的烯基、杂环和经取代的杂环；
R10选自由以下组成的组：OH、烷基、经取代的烷基、烯基、经取代的烯基、烷氧基、经取代的烷氧基、-OCF3、胺、经取代的胺、酰胺、杂环和经取代的杂环；
R8和R9各自独立地选自由以下组成的组：OH、烷基、经取代的烷基、烯基、经取代的烯基、烷氧基、经取代的烷氧基、-OCF3、胺、经取代的胺、酰胺、杂环和经取代的杂环；或者R8和R9连同它们所附接的碳原子一起形成选自以下的稠环：杂环、经取代的杂环、环烷基、经取代的环烷基、芳基和经取代的芳基。
在式(IIC)的一些例子中，R7选自氢、C1-5烷基、乙烯基杂环(如，-CH＝CH-杂环)。在某些例子中，–乙烯基杂环是乙烯基吡啶(如，-CH＝CH-吡啶)。在式(IIC)的一些例子中，R7是氢。在一些情况下，R7是C1-5烷基。在一些情况下，R7是乙烯基杂环。在某些情况下，R7是乙烯基吡啶。在一些情况下，R10选自氢、C1-5烷基、胺、三唑、咪唑、酰胺、烷氧基、OCF3和羟基。在一些情况下，R10是氢。在某些情况下，R10是烷氧基，如甲氧基。在一些例子中，R8和R9各自独立地选自氢、C1-5烷基、三唑、咪唑、胺、酰胺、烷氧基、OCF3、羟基，或者R8和R9连同它们所附接的碳原子一起形成稠合杂环。在一些情况下，R8和R9是烷氧基，例如，在一些情况下，R8和R9均是甲氧基。在一些情况下，R10是甲氧基并且R7-R9中的每一者均是氢。在一些情况下，R10是甲氧基，R7是–CH＝CH-杂环并且R8和R9中的每一者均是氢。在式(II)的一些实施方案中，Y是式(IID)的基团：
Figure BDA0002431524470000331
其中，
R7选自由以下组成的组：H、烷基、经取代的烷基、烯基、经取代的烯基、杂环和经取代的杂环；
R11和R12各自独立地选自由以下组成的组：H、OH、烷基、经取代的烷基、烯基、经取代的烯基、烷氧基、经取代的烷氧基、-OCF3、胺、经取代的胺、酰胺、杂环和经取代的杂环；或者R11和R12连同它们所附接的碳原子一起形成选自以下的稠环：杂环、经取代的杂环、环烷基、经取代的环烷基、芳基和经取代的芳基。
在式(IID)的一些例子中，R7选自氢、C1-5烷基、乙烯基杂环(如-CH＝CH-杂环)。在某些例子中，–乙烯基杂环是乙烯基吡啶(如-CH＝CH-吡啶)。在式(IID)的一些例子中，R7是氢。在一些情况下，R7是C1-5烷基。在一些情况下，R7是乙烯基杂环。在某些情况下，R7是乙烯基吡啶。在一些例子中，R11和R12各自独立地选自氢、C1-5烷基、三唑、咪唑、胺、酰胺、烷氧基、OCF3和羟基，或者R11和R12连同它们所附接的碳原子一起形成稠合杂环。在一些情况下，R11和R12是烷氧基，例如，在一些情况下R11和R12均是甲氧基。
在式(II)的一些实施方案中，Y是式(IIE)的基团：
Figure BDA0002431524470000332
Figure BDA0002431524470000341
其中，
R7选自由以下组成的组：H、烷基、经取代的烷基、烯基、经取代的烯基、杂环和经取代的杂环；
R11和R12各自独立地选自由以下组成的组：H、OH、烷基、经取代的烷基、烯基、经取代的烯基、烷氧基、经取代的烷氧基、-OCF3、胺、经取代的胺、酰胺、杂环和经取代的杂环；或者R11和R12连同它们所附接的碳原子一起形成选自以下的稠环：杂环、经取代的杂环、环烷基、经取代的环烷基、芳基和经取代的芳基。
在式(IIE)的一些例子中，R7选自氢、C1-5烷基、乙烯基杂环(如，-CH＝CH-杂环)。在某些例子中，–乙烯基杂环是乙烯基吡啶(如，-CH＝CH-吡啶)。在式(IIE)的一些例子中，R7是氢。在一些情况下，R7是C1-5烷基。在其他情况下，R7是乙烯基杂环。在某些情况下，R7是乙烯基吡啶。在一些例子中，R11和R12各自独立地选自氢、C1-5烷基、三唑、咪唑、胺、酰胺、烷氧基、OCF3和羟基，或者R11和R12连同它们所附接的碳一起形成杂环。在一些情况下，R11和R12是烷氧基，例如，在一些情况下R11和R12均是甲氧基。
在式(II)的一些实施方案中，Y是选自以下的基团：
Figure BDA0002431524470000342
Figure BDA0002431524470000351
Figure BDA0002431524470000361
在式(II)的一些实施方案中，R1至R5中的任一者可以是卤素，例如，F、Cl、Br或I。在式(II)的一些实施方案中，R1至R5中的至少一者是卤素原子。在式(II)的一些实施方案中，R1至R5中的至少一者是氟离子。在式(II)的其他实施方案中，R1至R5中的至少一者是氯离子。在式(II)的其他实施方案中，R1至R5中的至少一者是溴离子。在式(II)的又其他实施方案中，R1至R5中的至少一者是碘离子。
在式(II)的一些实施方案中，Y是选自以下的基团：
Figure BDA0002431524470000362
在式(I)的一些实施方案中，Y是式(XI)的基团：
Figure BDA0002431524470000371
其中：
Z21选自CR1和N；
R1、R21和R22独立地选自H、烷基、经取代的烷基、烯基、经取代的烯基、杂环和经取代的杂环；
R2和R5独立地选自H、OH、烷基、经取代的烷基、烯基、经取代的烯基、烷氧基、经取代的烷氧基、-OCF3、胺、经取代的胺、酰胺、杂环和经取代的杂环；并且
R3和R4独立地选自H、OH、烷基、经取代的烷基、烯基、经取代的烯基、烷氧基、经取代的烷氧基、-OCF3、胺、经取代的胺、酰胺、杂环和经取代的杂环；或者R3和R4连同它们所附接的碳一起形成选自以下的稠环：杂环、经取代的杂环、环烷基、经取代的环烷基、芳基和经取代的芳基。
在式(XI)的一些例子中，R1和R4不是氢。在式(XI)的一些情况下，R1、R3和R4不是氢。在式(XI)的一些例子中，R1、R3、R4和R5不是氢。
在式(XI)的一些例子中，Z21是CR1并且R1选自氢、C1-5烷基、乙烯基杂环(如，-CH＝CH-杂环)。在某些例子中，–乙烯基杂环是乙烯基吡啶(如，-CH＝CH-吡啶)。在式(XI)的一些例子中，Z21是CR1并且R1是氢。在一些情况下，R1是C1-5烷基。在其他情况下，Z21是CR1并且R1是乙烯基杂环。在某些情况下，R1是乙烯基吡啶。在一些例子中，R2和R5均是氢。在一些情况下，R5选自C1-5烷基、胺、三唑、咪唑、酰胺、烷氧基、OCF3和羟基。在某些情况下，R5是烷氧基，如甲氧基。在一些例子中，R3和R4各自独立地选自氢、C1-5烷基、三唑、咪唑、胺、酰胺、烷氧基、OCF3、羟基，或者R3和R4连同它们所附接的碳一起形成杂环。在一些情况下，R3和R4是烷氧基，如在一些情况下R3和R4均是甲氧基。在一些情况下，R5是甲氧基并且R1-R4中的每一者均是氢。在一些情况下，R5是甲氧基，R1是–CH＝CH-杂环并且R2-R4中的每一者均是氢。
在式(I)的一些实施方案中，Y是式(III)的基团：
Figure BDA0002431524470000381
其中：
Z1和Z2各自独立地选自CR1和N；
每个R1独立地选自由以下组成的组：H、烷基、经取代的烷基、烯基、经取代的烯基、杂环和经取代的杂环；并且
R6选自由以下组成的组：杂环、经取代的杂环、环烷基、经取代的环烷基、芳基和经取代的芳基。在式(III)的某些实施方案中，Z1和Z2中的至少一者是N。在式(III)的某些实施方案中，Z1是CH并且Z2是N。在式(III)的某些情况下，Z1是N并且Z2是CH。在式(III)的某些例子中，Z1是CH并且Z2是CH。在式(III)的某些情况下，Z1是N并且Z2是N。
在式(III)的一些实施方案中，Y是式(IIIA)的基团：
Figure BDA0002431524470000391
其中，
Z5、Z6、Z7和Z8各自独立地选自CR14和N；
R13选自由以下组成的组：H、烷基、经取代的烷基、烯基、经取代的烯基、杂环和经取代的杂环；
每个R14独立地选自由以下组成的组：H、OH、烷基、经取代的烷基、烯基、经取代的烯基、烷氧基、经取代的烷氧基、-OCF3、胺、经取代的胺、酰胺、杂环和经取代的杂环；并且
m是0-5。
在式(IIIA)的一些例子中，Z5、Z6、Z7和Z8中的一者并且仅一者是N。在式(IIIA)的一些例子中，Z5、Z6、Z7和Z8中的两者并且仅两者是N。在式(IIIA)的一些例子中，Z5是N。在式(IIIA)的一些例子中，Z6是N。在式(IIIA)的一些例子中，Z7是N。在式(IIIA)的一些例子中，Z8是N。在式(IIIA)的一些例子中，Z5和Z7各自是N。在式(IIIA)的一些例子中，Z7和Z8各自是N。
在式(III)的一些实施方案中，Y是式(IIIB)的基团：
Figure BDA0002431524470000401
其中，
Z9、Z10和Z11各自独立地选自CR14和N；
R13选自由以下组成的组：H、烷基、经取代的烷基、烯基、经取代的烯基、杂环和经取代的杂环；
每个R14独立地选自由以下组成的组：H、OH、烷基、经取代的烷基、烯基、经取代的烯基、烷氧基、经取代的烷氧基、-OCF3、胺、经取代的胺、酰胺、杂环和经取代的杂环；并且
p是0-4。
在式(IIIB)的一些例子中，Z9、Z10和Z11中的一者并且仅一者是N。在式(IIIB)的一些例子中，Z9、Z10和Z11中的两者并且仅两者是N。在式(IIIB)的一些例子中，Z9是N。在式(IIIA)的一些例子中，Z10是N。在式(IIIB)的一些例子中，Z11是N。在式(IIIB)的一些例子中，R14选自烷基和经取代的烷基。在式(IIIB)的一些例子中，p是0。在式(IIIB)的一些例子中，p是1。在式(IIIB)的一些例子中，p是2。
在式(III)的一些实施方案中，Y是选自以下的基团：
Figure BDA0002431524470000402
Figure BDA0002431524470000411
或其经取代的形式。
在式(I)的一些实施方案中，Y是式(IIIC)的基团
Figure BDA0002431524470000412
其中，
Z1、Z2、Z17、Z18和Z19各自独立地选自CR20和N；
每个R20独立地选自由以下组成的组：H、OH、烷基、经取代的烷基、烯基、经取代的烯基、烷氧基、经取代的烷氧基、-OCF3、胺、经取代的胺、酰胺、杂环和经取代的杂环；并且
p1是0-4的整数。
在式(IIIC)的一些例子中，Z1、Z2、Z17和Z19各自是N并且Z18是CR20。
在式(IIIC)的一些实施方案中，Y具有如下结构：
Figure BDA0002431524470000413
在式(I)的一些实施方案中，该结构具有式(IV)：
Figure BDA0002431524470000421
其中，
Z1和Z2各自独立地选自CR1和N；
Z3和Z4各自独立地选自CR和N，其中R是H、烷基或经取代的烷基；
R1选自由以下组成的组：H、烷基、经取代的烷基、烯基、经取代的烯基、杂环和经取代的杂环；
R2和R5各自独立地选自由以下组成的组：H、OH、烷基、经取代的烷基、烯基、经取代的烯基、烷氧基、经取代的烷氧基、-OCF3、胺、经取代的胺、酰胺、杂环和经取代的杂环；
R3和R4各自独立地选自由以下组成的组：H、OH、烷基、经取代的烷基、烯基、经取代的烯基、烷氧基、经取代的烷氧基、-OCF3、胺、经取代的胺、酰胺、杂环和经取代的杂环；
或者R3和R4连同它们所附接的碳一起形成选自以下的基团：杂环、经取代的杂环、环烷基、经取代的环烷基、芳基和经取代的芳基，
或其前药、药学上可接受的盐或溶剂合物。
在式(IV)的某些实施方案中，Z1和Z2中的至少一者是N。在式(IV)的某些实施方案中，Z1是C并且Z2是N。在式(IV)的某些情况下，Z1是N并且Z2是C。在式(IV)的某些例子中，Z1是C并且Z2是C。在式(IV)的某些情况下，Z1是N并且Z2是N。在式(IV)的某些实施方案中，Z3和Z4中的至少一者是N。在式(IV)的某些情况下，Z3是N并且Z4是N。在式(IV)的某些情况下，Z3是N并且Z4是CH。在式(IV)的某些情况下，Z3是CH并且Z4是N。在式(IV)的某些情况下，Z3是CH并且Z4是CH。
在式(IV)的一些例子中，R1选自氢、C1-5烷基、乙烯基杂环(如，-CH＝CH-杂环)。在某些例子中，–乙烯基杂环是乙烯基吡啶(如，-CH＝CH-吡啶)。在式(IV)的一些例子中，R1是氢。在一些情况下，R1是C1-5烷基。在其他情况下，R1是乙烯基杂环。在某些情况下，R1是乙烯基吡啶。在一些例子中，R2和R5均是氢。在一些情况下，R5选自C1-5烷基、胺、三唑、咪唑、酰胺、烷氧基、OCF3和羟基。在某些情况下，R5是烷氧基，如甲氧基。在一些例子中，R3和R4各自独立地选自氢、C1-5烷基、三唑、咪唑、胺、酰胺、烷氧基、OCF3、羟基，或者R3和R4连同它们所附接的碳一起形成杂环。在一些情况下，R3和R4是烷氧基，例如，在一些情况下，R3和R4均是甲氧基。在一些情况下，R5是甲氧基并且R1-R4中的每一者均是氢。在一些情况下，R5是甲氧基，R1是–CH＝CH-杂环并且R2-R4中的每一者均是氢。
在式(I)的一些实施方案中，该结构具有式(V)
Figure BDA0002431524470000431
其中：
Z1和Z2各自独立地选自CR1和N；
Z3和Z4各自独立地选自CR和N，其中R是H、烷基或经取代的烷基；
每个R1独立地选自H、烷基、经取代的烷基、烯基、经取代的烯基、杂环和经取代的杂环；
R6选自杂环、经取代的杂环、环烷基、经取代的环烷基、芳基和经取代的芳基,
或其前药、药学上可接受的盐或溶剂合物。
在式(V)的某些实施方案中，Z1和Z2中的至少一者是N。在式(V)的某些实施方案中，Z1是CH并且Z2是N。在式(IV)的某些情况下，Z1是N并且Z2是CH。在式(V)的某些例子中，Z1是CH并且Z2是CH。在式(IV)的某些情况下，Z1是N并且Z2是N。在式(V)的某些实施方案中，Z3和Z4中的至少一者是N。在式(V)的某些情况下，Z3是N并且Z4是N。在式(V)的某些情况下，Z3是N并且Z4是CH。在式(V)的某些情况下，Z3是CH并且Z4是N。在式(V)的某些情况下，Z3是CH并且Z4是CH。
在式(I)的一些实施方案中，抑制剂具有式(VI)：
Figure BDA0002431524470000441
其中，
X是选自以下的亲水性头部基团：膦酸、膦酸根、膦酸酯、磷酸根、磷酸酯、硫代磷酸根、硫代磷酸酯、氨基磷酸根/酯和硫代氨基磷酸根/酯；
L是接头；
Z1和Z2各自独立地选自CR1和N；
Z3和Z4各自独立地选自CR和N，其中R是H、烷基或经取代的烷基；
每个R1独立地选自H、烷基、经取代的烷基、烯基、经取代的烯基、杂环和经取代的杂环；
R2和R5各自独立地选自H、OH、烷基、经取代的烷基、烯基、经取代的烯基、烷氧基、经取代的烷氧基、-OCF3、卤素、胺、经取代的胺、酰胺、杂环和经取代的杂环；
R3和R4各自独立地选自H、OH、烷基、经取代的烷基、烯基、经取代的烯基、烷氧基、经取代的烷氧基、-OCF3、卤素、胺、经取代的胺、酰胺、杂环和经取代的杂环；或者R3和R4连同它们所附接的碳原子一起形成选自以下的稠环：杂环、经取代的杂环、环烷基、经取代的环烷基、芳基和经取代的芳基；
或其前药、药学上可接受的盐或溶剂合物。
在式(I)的一些实施方案中，该结构具有式(VI)：
Figure BDA0002431524470000461
其中，
L选自由以下组成的组：–CH2-、–(CH2)2-、–(CH2)3-、–(CH2)4-、–(CH2)5-和–(CH2)6-；
X选自由以下组成的组：
Figure BDA0002431524470000462
Figure BDA0002431524470000463
Figure BDA0002431524470000464
其中Ra和Rb各自独立地选自芳基、烷基、-CH2OC(O)Re、-CH2OC(O)ORe；Rc和Rd各自独立地选自–C(CH3)C(O)ORe、烷基并且其中Re是烷基；
Z1、Z2、Z3和Z4各自独立地选自CR1和N；
R1选自由以下组成的组：H、烷基、经取代的烷基、烯基、经取代的烯基、杂环和经取代的杂环；
R2和R5各自独立地选自由以下组成的组：H、OH、烷基、经取代的烷基、烯基、经取代的烯基、烷氧基、经取代的烷氧基、-OCF3、胺、经取代的胺、酰胺、杂环和经取代的杂环；
R3和R4各自独立地选自由以下组成的组：H、OH、烷基、经取代的烷基、烯基、经取代的烯基、烷氧基、经取代的烷氧基、-OCF3、胺、经取代的胺、酰胺、杂环和经取代的杂环；
或者R3和R4连同它们所附接的碳一起形成选自以下的基团：杂环、经取代的杂环、环烷基、经取代的环烷基、芳基和经取代的芳基，
或其前药、药学上可接受的盐或溶剂合物。
在式(VI)的某些实施方案中，Z1和Z2中的至少一者是N。在式(VI)的某些实施方案中，Z1是C并且Z2是N。在式(VI)的某些情况下，Z1是N并且Z2是C。在式(VI)的某些例子中，Z1是C并且Z2是C。在式(VI)的某些情况下，Z1是N并且Z2是N。在式(VI)的某些实施方案中，Z3和Z4中的至少一者是N。在式(VI)的某些情况下，Z3是N并且Z4是N。在式(VI)的某些情况下，Z3是N并且Z4是C。在式(VI)的某些情况下，Z3是C并且Z4是N。在式(VI)的某些情况下，Z3是C并且Z4是C。
在式(VI)的一些例子中，R1选自氢、C1-5烷基、乙烯基杂环(如，-CH＝CH-杂环)。在某些例子中，–乙烯基杂环是乙烯基吡啶(如，-CH＝CH-吡啶)。在式(VI)的一些例子中，R1是氢。在一些情况下，R1是C1-5烷基。在其他情况下，R1是乙烯基杂环。在某些情况下，R1是乙烯基吡啶。在一些例子中，R2和R5均是氢。在一些情况下，R5选自C1-5烷基、胺、三唑、咪唑、酰胺、烷氧基、OCF3和羟基。在某些情况下，R5是烷氧基，如甲氧基。在一些例子中，R3和R4各自独立地选自氢、C1-5烷基、三唑、咪唑、胺、酰胺、烷氧基、OCF3、羟基，或者R3和R4连同它们所附接的碳一起形成杂环。在一些情况下，R3和R4是烷氧基，例如，在一些情况下，R3和R4均是甲氧基。在一些情况下，R5是甲氧基并且R1-R4中的每一者均是氢。在一些情况下，R5是甲氧基，R1是–CH＝CH-杂环并且R2-R4中的每一者均是氢。
在式(VI)的某些实施方案中，L是–CH2-。在式(VI)的某些其他情况下，L是–(CH2)2-。
在式(VI)的某些实施方案中，X是
Figure BDA0002431524470000481
在式(VI)的某些情况下，X是
Figure BDA0002431524470000482
在式(VI)的某些其他情况下，X是
Figure BDA0002431524470000483
在式(VI)的某些情况下，X是
Figure BDA0002431524470000484
在式(VI)的某些其他情况下，X是
Figure BDA0002431524470000485
在式(VI)的某些实施方案中，X是
Figure BDA0002431524470000486
在式(VI)的某些情况下，X是
Figure BDA0002431524470000487
在式(VI)的某些其他情况下，X是
Figure BDA0002431524470000488
在式(VI)的某些情况下，X是
Figure BDA0002431524470000489
在式(VI)的某些其他情况下，X是
Figure BDA00024315244700004810
在式(VI)的某些情况下，X是
Figure BDA00024315244700004811
在式(VI)的某些其他情况下，X是
Figure BDA00024315244700004812
在式(VI)的某些其他情况下，X是
Figure BDA00024315244700004813
其中Ra和Rb各自独立地选自芳基、烷基、-CH2OC(O)Re、-CH2OC(O)ORe，其中Re是烷基。在式(VI)的某些情况下，X是
Figure BDA00024315244700004814
其中Rc和Rd各自独立地选自–C(CH3)C(O)Ore和烷基，其中Re是烷基。在式(VI)的某些其他情况下，X是
Figure BDA00024315244700004815
其中Ra选自芳基、烷基、-CH2OC(O)Re、-CH2OC(O)ORe并且Rc选自–C(CH3)C(O)Ore和烷基，其中Re是烷基。
应理解，式(VI)中的基团X中的任何羟基和胺基团可以任选地进一步地被任何方便的基团(如烷基基团、经取代的烷基基团、苯基基团、经取代的苯基基团、酯基团等)取代。应当理解，任何方便的可替代的亲水性基团都可以用作式(VI)的化合物中的基团X。
在式(I)的一些实施方案中，该结构具有式(VII)：
Figure BDA0002431524470000491
其中，
L选自由以下组成的组：–CH2-、–(CH2)2-、–(CH2)3-、–(CH2)4-、–(CH2)5-和–(CH2)6-；
X选自由以下组成的组：
Figure BDA0002431524470000492
Figure BDA0002431524470000493
Figure BDA0002431524470000494
其中Ra和Rb各自独立地选自芳基、烷基、-CH2OC(O)Re、-CH2OC(O)ORe；Rc和Rd各自独立地选自–C(CH3)C(O)ORe、烷基并且其中Re是烷基；
Z1和Z2各自独立地选自C和N；
R1选自由以下组成的组：H、烷基、经取代的烷基、烯基、经取代的烯基、杂环和经取代的杂环；
R2和R5各自独立地选自由以下组成的组：H、OH、烷基、经取代的烷基、烯基、经取代的烯基、烷氧基、经取代的烷氧基、-OCF3、胺、经取代的胺、酰胺、杂环和经取代的杂环；
R3和R4各自独立地选自由以下组成的组：H、OH、烷基、经取代的烷基、烯基、经取代的烯基、烷氧基、经取代的烷氧基、-OCF3、胺、经取代的胺、酰胺、杂环和经取代的杂环；
或者R3和R4连同它们所附接的碳一起形成选自以下的基团：杂环、经取代的杂环、环烷基、经取代的环烷基、芳基和经取代的芳基，
或其前药、药学上可接受的盐或溶剂合物。
在式(VII)的某些实施方案中，Z1和Z2中的至少一者是N。在式(VII)的某些实施方案中，Z1是C并且Z2是N。在式(VII)的某些情况下，Z1是N并且Z2是C。在式(VII)的某些例子中，Z1是C并且Z2是C。在式(VII)的某些情况下，Z1是N并且Z2是N。
在式(VII)的一些例子中，R1选自氢、C1-5烷基、乙烯基杂环(如-CH＝CH-杂环)。在某些例子中，–乙烯基杂环是乙烯基吡啶(如，-CH＝CH-吡啶)。在式(VII)的一些例子中，R1是氢。在一些情况下，R1是C1-5烷基。在其他情况下，R1是乙烯基杂环。在某些情况下，R1是乙烯基吡啶。在一些例子中，R2和R5均是氢。在一些情况下，R5选自C1-5烷基、胺、三唑、咪唑、酰胺、烷氧基、OCF3和羟基。在某些情况下，R5是烷氧基，如甲氧基。在一些例子中，R3和R4各自独立地选自氢、C1-5烷基、三唑、咪唑、胺、酰胺、烷氧基、OCF3、羟基，或者R3和R4连同它们所附接的碳一起形成杂环。在一些情况下，R3和R4是烷氧基，例如，在一些情况下，R3和R4均是甲氧基。在一些情况下，R5是甲氧基并且R1-R4中的每一者均是氢。在一些情况下，R5是甲氧基，R1是–CH＝CH-杂环并且R2-R4中的每一者均是氢。
在式(VII)的某些实施方案中，L是–CH2-。在式(VII)的某些其他情况下，L是–(CH2)2-。
在式(VII)的某些实施方案中，X是
Figure BDA0002431524470000511
在式(VII)的某些情况下，X是
Figure BDA0002431524470000512
在式(VII)的某些其他情况下，X是
Figure BDA0002431524470000513
在式(VII)的某些情况下，X是
Figure BDA0002431524470000514
在式(VII)的某些其他情况下，X是
Figure BDA0002431524470000515
在式(VII)的某些实施方案中，X是
Figure BDA0002431524470000516
在式(VII)的某些情况下，X是
Figure BDA0002431524470000517
在式(VII)的某些其他情况下，X是
Figure BDA0002431524470000518
在式(VII)的某些情况下，X是
Figure BDA0002431524470000519
在式(VII)的某些其他情况下，X是
Figure BDA00024315244700005110
在式(VII)的某些情况下，X是
Figure BDA00024315244700005111
在式(VII)的某些其他情况下，X是
Figure BDA00024315244700005112
在式(VI)的某些其他情况下，X是
Figure BDA00024315244700005113
其中Ra和Rb各自独立地选自芳基、烷基、-CH2OC(O)Re、-CH2OC(O)ORe，其中Re是烷基。在式(VI)的某些情况下，X是
Figure BDA00024315244700005114
其中Rc和Rd各自独立地选自–C(CH3)C(O)Ore和烷基，其中Re是烷基。在式(VI)的某些其他情况下，X是
Figure BDA00024315244700005115
其中Ra选自芳基、烷基、-CH2OC(O)Re、-CH2OC(O)ORe并且Rc选自–C(CH3)C(O)Ore和烷基，其中Re是烷基。
应该理解，式(VII)的基团X中的任何羟基和胺基团均可以任选地进一步被任何方便的基团(如烷基基团、经取代的烷基基团、苯基基团、经取代的苯基基团、酯基团等)取代。应该理解，任何方便的可替代的亲水性基团都可以用作式(VII)化合物中的基团X。
在某些实施方案中，该化合物由表1或表2中的化合物之一的结构描述。
表1：化合物
Figure BDA0002431524470000521
表1续
Figure BDA0002431524470000522
Figure BDA0002431524470000531
表1续
Figure BDA0002431524470000532
Figure BDA0002431524470000541
表1续
Figure BDA0002431524470000542
Figure BDA0002431524470000551
表1续
Figure BDA0002431524470000552
Figure BDA0002431524470000561
表1续
Figure BDA0002431524470000562
Figure BDA0002431524470000571
表1续
Figure BDA0002431524470000572
Figure BDA0002431524470000581
表2：化合物
Figure BDA0002431524470000582
Figure BDA0002431524470000591
表2续
Figure BDA0002431524470000592
Figure BDA0002431524470000601
在某些实施方案中，该化合物由表1或表2中的化合物之一的结构描述。应理解，表1或表2中所示的任何化合物都可以以盐的形式存在。在一些情况下，该化合物的盐形式是药学上可接受的盐。应理解，表1或表2中所示的任何化合物都可以前药形式存在。
本公开的方面包括ENPP1抑制剂化合物(如，如本文所述)、其盐(如，药学上可接受的盐)和/或其溶剂化物、水合物和/或前药形式。另外，应理解，在本文描述的具有一个或多个手性中心的任何化合物中，如果未明确指出绝对立体化学，则每个中心可以独立地具有R-构型或S-构型或其混合物。应理解，盐、溶剂化物、水合物、前药和立体异构体的所有变换形式意在被本公开所涵盖。
在一些实施方案中，主题ENPP1抑制剂化合物或其前药形式以药学上可接受的盐的形式提供。含杂芳基基团的含胺或氮的化合物本质上可以是碱性的，并因此可以与许多无机酸和有机酸反应从而形成药学上可接受的酸加成盐。通常用于形成此类盐的酸包括无机酸，诸如盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸和磷酸，以及有机酸诸如对甲苯磺酸、甲磺酸、草酸、对溴苯磺酸、碳酸、琥珀酸、柠檬酸、苯甲酸和乙酸，以及相关的无机酸和有机酸。因此，此类药学上可接受的盐包括硫酸盐、焦硫酸盐、硫酸氢盐、亚硫酸盐、亚硫酸氢盐、磷酸盐、磷酸一氢盐、磷酸二氢盐、偏磷酸盐、焦磷酸盐、氯化物、溴化物、碘化物、乙酸盐、丙酸盐、癸酸盐、辛酸盐、丙烯酸盐、甲酸盐、异丁酸盐、癸酸盐、庚酸盐、丙酸盐、草酸盐、丙二酸盐、琥珀酸盐、辛二酸盐、癸二酸盐、富马酸盐、马来酸盐、丁炔-1,4-二酸盐、己炔-1,6-二酸盐、苯甲酸盐、氯苯甲酸盐、甲基苯甲酸盐、二硝基苯甲酸盐、羟基苯甲酸盐、甲氧基苯甲酸盐、邻苯二甲酸盐、对苯二甲酸盐、磺酸盐、二甲苯磺酸盐、苯乙酸盐、苯丙酸盐、苯丁酸盐、柠檬酸盐、乳酸盐、β-羟基丁酸盐、乙醇酸盐、马来酸盐、酒石酸盐、甲磺酸盐、丙磺酸盐、萘-1-磺酸盐、萘-2-磺酸盐、扁桃酸盐、马尿酸盐、葡糖酸盐、乳糖酸盐及类似盐。在某些特定的实施方案中，药学上可接受的酸加成盐包括与无机酸诸如盐酸和氢溴酸形成的那些，以及与有机酸诸如富马酸和马来酸形成的那些。
在一些实施方案中，主题化合物以前药形式提供。“前药”是指活性剂的衍生物，其需要在体内进行转化以释放活性剂。在某些实施方案中，该转化是酶促转化。前药经常(尽管不一定)无药理学活性，直到转化为活性剂为止。“前体部分”是一种形式的保护基，其在被用于掩盖活性剂内的官能团时将活性剂转化为前药。在一些情况下，前体部分经由在体内通过酶促或非酶促方式切割的一个或多个键附接至药物。例如根据Rautio等人(“Prodrugs:design and clinical applications”,Nature Reviews Drug Discovery 7,255-270(2008年2月))描述的策略和方法，可以制备任何方便的主题化合物前药形式。在一些情况下，前体部分附接至主题化合物的亲水性头部基团。在一些情况下，前体部分附接至主题化合物的羟基或羟酸基团。在某些情况下，前体部分是酰基或经取代的酰基基团。在某些情况下，前体部分是例如当被附接至主题化合物的亲水性头部基团时形成酯官能团(例如，膦酸酯、磷酸酯等)的烷基或经取代的烷基基团。
在一些实施方案中，主题化合物是膦酸酯或磷酸酯前药，其可以被转化为包括膦酸或膦酸根或磷酸根头部基团的化合物。在某些实施方案中，前药化合物是表1中的化合物74、77和78之一。
在一些实施方案中，主题化合物、其前药、立体异构体或盐以溶剂化物(如水合物)的形式提供。如本文所用的术语"溶剂化物"是指由一个或多个溶质(例如前药或其药学上可接受的盐)的分子与一个或多个溶剂分子形成的复合物或聚集体。此类溶剂化物通常是具有基本上固定的溶质和溶剂摩尔比的结晶固体。代表性的溶剂包括，举例来说，水、甲醇、乙醇、异丙醇、乙酸等。当溶剂为水时，形成的溶剂化物为水合物。
在一些实施方案中，主题化合物通过经口给药提供并被吸收到血流中。在一些实施方案中，主题化合物的经口生物利用度为30％或更高。可以使用任何方便的方法对主题化合物或其制剂进行修饰，以增加穿过肠道内腔的吸收或它们的生物利用度。
在一些实施方案中，主题化合物代谢稳定(例如，在化合物的半衰期期间在体内基本上保持完整)。在某些实施方案中，化合物的半衰期(如体内半衰期)为5分钟或更长时间，诸如10分钟或更长时间、12分钟或更长时间、15分钟或更长时间、20分钟或更长时间、30分钟或更长时间、60分钟或更长时间、2小时或更长时间、6小时或更长时间、12小时或更长时间、24小时或更长时间，或甚至更长时间。
抑制ENPP1的方法
如上所概述，本公开的方面包括ENPP1抑制剂，以及使用所述ENPP1抑制剂的抑制方法。ENPP1是外核苷酸焦磷酸酶/磷酸二酯酶(ENPP)家族的成员。这样，主题方法的方面包括抑制ENPP1针对cGAMP的水解酶活性。本发明人发现cGAMP可以具有重要的胞外生物学功能，该胞外生物学功能可以通过阻止cGAMP的胞外降解，例如其降解酶ENPP1所致的水解来增强。在某些例子中，ENPP1抑制靶标位于胞外，并且主题ENPP1抑制化合物是细胞不可渗透的，并因此不能扩散到细胞中。因此，主题方法可以提供对ENPP1水解酶活性的选择性胞外抑制，并增加cGAMP的胞外水平。因此，在一些情况下，ENPP1抑制化合物是在胞外抑制ENPP1活性的化合物。本发明人进行的实验表明，抑制ENPP1的活性会增加胞外cGAMP，并可因此增强STING途径。
抑制ENPP1意指酶的活性(例如，在任何方便的体外抑制测定中相对于对照)降低了10％或更多，诸如20％或更多、30％或更多、40％或更多、50％或更多、60％或更多、70％或更多、80％或更多、90％或更多、95％或更多。在一些情况下，抑制ENPP1意指使酶的活性相对于其正常活性(例如，如通过任何方便的测定测量，相对于对照)降低了2倍或更多，诸如3倍或更多、5倍或更多、10倍或更多、100倍或更多，或1000倍或更多。
在一些情况下，该方法是抑制样品中的ENPP1的方法。如本文所用的术语“样品”涉及含有一种或多种目标组分、通常但不一定呈流体形式的材料或材料的混合物。
在一些实施方案中，提供了抑制ENPP1的方法，该方法包括使样品与细胞不可渗透的ENPP1抑制剂接触以抑制ENPP1的cGAMP水解活性。在一些情况下，样品是细胞样品。在一些情况下，样品包含cGAMP。在某些情况下，cGAMP水平在细胞样品中升高(例如，相对于未与抑制剂接触的对照样品)。主题方法可以提供增加的cGAMP水平。“增加的cGAMP水平”意指与主题化合物接触的细胞样品中的cGAMP的水平，其中该样品中的cGAMP水平相对于未与所述剂接触的对照样品增加了10％或更多，诸如20％或或更多、30％或更多、40％或更多、50％或更多、60％或更多、70％或更多、80％或更多、90％或更多、100％或更多，或甚至更多。
在某些实施方案中，细胞不可渗透的ENPP1抑制剂是如本文定义的抑制剂。在一些实施方案中，细胞不可渗透的ENPP1抑制剂是根据式I、IV V、VI或VII中任一者的抑制剂。在一些情况下，细胞不可渗透的ENPP1抑制剂是化合物1-106中任一者。
在一些实施方案中，ENPP1抑制剂是细胞可渗透的。在一些实施方案中，提供了抑制ENPP1的方法，该方法包括使样品与细胞可渗透的ENPP1抑制剂接触以抑制ENPP1。
在一些实施方案中，主题化合物具有反映针对另外的酶的活性的ENPP1抑制谱。在一些实施方案中，主题化合物特异性地抑制ENPP1而不会不希望地抑制一种或多种其他酶。
在一些实施方案中，本公开的化合物干扰cGAMP和ENPP1的相互作用。例如，主题化合物可起到通过抑制ENPP1针对cGAMP的水解酶活性来增加胞外cGAMP的作用。不受任何特定理论的束缚，据认为增加胞外cGAMP能激活STING途径。
在一些实施方案中，主题化合物抑制ENPP1，如通过抑制测定，例如通过确定相对于对照在用主题化合物处理后无细胞系统中或细胞中酶的活性水平的测定，通过分别测量IC50或EC50值来确定的。在某些实施方案中，主题化合物具有10μM或更少，诸如3μM或更少、1μM或更少、500nM或更少、300nM或更少、200nM或更少、100nM或更少、50nM或更少、30nM或更少、10nM或更少、5nM或更少、3nM或更少、1nM或更少，或甚至更少的IC50值(或EC50值)。
如上所概述，本公开的方面包括抑制ENPP1的方法。主题化合物(例如，如本文所述)可以抑制ENPP1的活性的范围为10％至100％，如抑制了10％或更多、20％或更多、30％或更多、40％或更多、50％或更多、60％或更多、70％或更多、80％或更多或90％或更多。在某些测定中，主题化合物可以以1x10-6M或更少(如1x10-6M或更少、1x10-7M或更少、1x10-8M或更少、1x10-9M或更少、1x10-10M或更少，或1x10-11M或更少)的IC50抑制其靶标。
可用于确定ENPP1活性的方案很多，并且包括但不限于无细胞测定，如结合测定；使用纯化的酶的测定，其中测量细胞表型的细胞测定，如基因表达测定；以及涉及特定动物的体内测定(该动物在某些实施方案中可以是与目标病原体有关的疾患的动物模型)。
在一些实施方案中，主题方法是包括使样品与特异性地抑制ENPP1的主题化合物接触的体外方法。在某些实施方案中，样品被怀疑含有ENPP1，并且主题方法还包括评价该化合物是否抑制ENPP1。
在某些实施方案中，主题化合物是包括标记，例如荧光标记的经修饰化合物，并且主题方法还包括例如使用光学检测来检测样品中的标记(如果存在)。
在某些实施方案中，用支持物或用结合至支持物(如生物素)的亲和基团修饰化合物，使得任何不与化合物结合的样品可以被去除(如，通过洗涤去除)。特异性地被结合的ENPP1，如果存在，可以使用任何方便的方法，诸如使用标记的靶标特异性探针的结合或使用荧光蛋白反应试剂进行检测。
在主题方法的另一个实施方案中，已知样品含有ENPP1。
在一些实施方案中，该方法是减少癌细胞增殖的方法，其中该方法包括使细胞与有效量的主题ENPP1抑制剂化合物(如，如本文所述)接触以减少癌细胞增殖。在某些情况下，主题ENPP1抑制剂化合物可在细胞内起作用。该方法可以与化学治疗剂(例如，如本文所述)结合进行。癌细胞可以在体外或体内。在某些例子中，该方法包括使细胞与ENPP1抑制剂化合物(例如，如本文所述)接触，并使细胞与化学治疗剂接触。任何方便的癌细胞都可以成为靶标。
治疗方法
本公开的方面包括用于抑制ENPP1针对cGAMP的水解酶活性，以提供增加的cGAMP水平和/或STING途径的下游调节(例如激活)的方法。本发明人已发现cGAMP存在于胞外空间中，并且ENPP1可以控制cGAMP的胞外水平。本发明人还发现cGAMP可以在体内具有重要的胞外生物学功能(例如参见图3A-4C)。本文所述和证实的结果表明，根据主题方法的ENPP1抑制可在体内调节STING活性，并因此可用于治疗多种疾病，如作为癌症免疫疗法的靶标。因此，主题方法可以提供对ENPP1活性(例如cGAMP水解酶活性)的选择性胞外抑制，以增加cGAMP的胞外水平并激活干扰素基因刺激因子(STING)途径。在一些例子中，主题方法是用于增强受试者中STING介导的响应的方法。在一些例子中，主题方法是用于调节受试者中的免疫响应的方法。
“STING介导的响应”是指由STING介导的任何响应，包括但不限于例如对细菌病原体、病毒病原体和真核病原体的免疫响应。参见如，Ishikawa等人Immunity 29:538-550(2008)；Ishikawa等人Nature 461:788-792(2009)；和Sharma等人Immunity 35:194-207(2011)。STING还可以在由于对自身DNA的不恰当识别而引发的某些自身免疫疾病中发挥作用(参见，例如，Gall等人Immunity 36:120-131(2012)，并且还可以起到响应于DNA疫苗而诱导适应性免疫的作用(参见，如Ishikawa等人Nature 461:788-792(2009)。增加受试者中STING介导的响应意指受试者中STING介导的响应与对照受试者(例如，未施用主题化合物的受试者)相比增加。在一些情况下，受试者是人类并且主题化合物和方法提供对人STING的激活。在一些情况下，STING介导的响应包括对免疫响应的调节。在一些例子中，主题方法是调节受试者中的免疫响应的方法。
在一些情况下，STING介导的响应包括增加受试者中的干扰素(如，I型干扰素(IFN)、III型干扰素(IFN))的产生。干扰素(IFN)是具有多种生物活性(如抗病毒、免疫调节和抗增殖)的蛋白质。IFN是由哺乳动物细胞响应于在多种诱导物(诸如病毒、多肽、促细胞分裂剂等)中的暴露而产生的相对较小的、物种特异性的单链多肽。干扰素保护动物组织和细胞免受病毒侵袭，并且是重要的宿主防御机制。干扰素可分为I型、II型和III型干扰素。感兴趣的哺乳动物I型干扰素包括IFN-α(alpha)、IFN-β(beta)、IFN-κ(kappa)、IFN-δ(delta)、IFN-ε(epsilon)、IFN-τ(tau)、IFN-ω(omega)和IFN-ζ(zeta，也称为极限素)。
干扰素可用于治疗多种癌症，因为这些分子具有以多种水平起作用的抗癌活性。干扰素蛋白可以直接抑制人肿瘤细胞的增殖。在一些情况下，抗增殖活性还与各种批准的化学治疗剂诸如顺铂、5FU和紫杉醇协同作用。干扰素蛋白的免疫调节活性也可以导致抗肿瘤免疫响应的诱导。该响应包括NK细胞的激活、巨噬细胞活性的刺激和MHC I类表面表达的诱导，从而导致抗肿瘤细胞毒性T淋巴细胞活性的诱导。另外，干扰素在免疫系统中抗原的交叉呈递中也起作用。此外，一些研究进一步表明IFN-β蛋白可以具有抗血管生成活性。血管生成(新血管形成)对于实体瘤的生长至关重要。IFN-β可通过抑制促血管生成因子诸如bFGF和VEGF的表达来抑制血管生成。干扰素蛋白还可以通过调节在组织重塑中重要的酶诸如胶原酶和弹性蛋白酶的表达来抑制肿瘤的侵袭。
该方法的方面包括向患有癌症的受试者施用治疗有效量的ENPP1抑制剂以治疗该受试者的癌症。在一些例子中，该受试者是被诊断患有或疑似患有癌症的受试者。任何方便的ENPP1抑制剂均可用于治疗癌症的主题方法中。在某些情况下，ENPP1抑制剂化合物是如本文所述的化合物。在某些情况下，ENPP1抑制剂是细胞不可渗透的化合物。在某些情况下，ENPP1抑制剂是细胞可渗透的化合物。在某些情况下，癌症是实体瘤癌症。在某些实施方案中，癌症选自肾上腺癌、肝癌、肾癌、膀胱癌、乳腺癌、结肠癌、胃癌、卵巢癌、宫颈癌、子宫癌、食道癌、结直肠癌、前列腺癌、胰腺癌、肺癌(小细胞癌和非小细胞癌二者)、甲状腺癌、肉瘤、成胶质细胞瘤、黑素瘤和各种头颈肿瘤。在一些情况下，癌症是乳腺癌。在某些实施方案中，癌症是淋巴瘤。
该方法的方面包括向受试者施用治疗有效量的细胞不可渗透的ENPP1抑制剂，以抑制cGAMP的水解并治疗该受试者的癌症。在某些情况下，癌症是实体瘤癌症。在某些实施方案中，癌症选自肾上腺癌、肝癌、肾癌、膀胱癌、乳腺癌、结肠癌、胃癌、卵巢癌、宫颈癌、子宫癌、食道癌、结直肠癌、前列腺癌、胰腺癌、肺癌(小细胞癌和非小细胞癌二者)、甲状腺癌、肉瘤、成胶质细胞瘤、黑素瘤和各种头颈肿瘤。在某些实施方案中，癌症就是乳腺癌。在一些情况下，癌症是淋巴瘤。
在本文公开的方法的一些实施方案中，细胞不可渗透的ENPP1抑制剂是式I、IV、V、VI或VII中任一项的抑制剂。在一些情况下，细胞不可渗透的ENPP1抑制剂是化合物1-106中的任一种。
在本文公开的方法的一些实施方案中，ENPP1抑制剂是细胞可渗透的。
因此，该方法的方面包括在该化合物抑制ENPP1的条件下使样品与主题化合物(例如，如上所述)接触。可以采用任何使化合物与样品接触的方便方案。如根据样品是在体外还是在体内，所采用的特定方案可能会改变。对于体外方案，可以使用任何方便的方案实现样品与化合物的接触。在一些例子中，样品包括保持在适合培养基中的细胞，并将所述复合物引入到培养基中。对于体内方案，可以采用任何方便的施用方案。根据化合物的效力，目标细胞、施用方式、存在的细胞数目，可以采用各种方案。
在一些实施方案中，主题方法是治疗受试者的癌症的方法。在一些实施方案中，主题方法包括向受试者施用有效量的主题化合物(例如，如本文所述)或其药学上可接受的盐。主题化合物可以作为药物组合物(例如，如本文所述)的一部分施用。在该方法的某些例子中，所施用的化合物是式(I)、(IV)、(V)、(VI)或(VII)之一的化合物。在该方法的某些例子中，所施用的化合物由表1或2中的化合物之一描述。
在一些实施方案中，“有效量”是这样的主题化合物量，其当以一次剂量或多次剂量、在单一疗法或联合疗法中施用给个体时，与不存在该化合物的治疗的个体中的ENPP1活性相比较或者可替代地与用该化合物治疗之前或之后个体中的ENPP1活性相比较，能有效抑制ENPP1约20％(20％抑制)、至少约30％(30％抑制)、至少约40％(40％抑制)、至少约50％(50％抑制)、至少约60％(60％抑制)、至少约70％(70％抑制)、至少约80％(80％抑制)或至少约90％(90％抑制)。
在一些实施方案中，“治疗有效量”是这样的主题化合物量，其当以一次剂量或多次剂量、在单一疗法或联合疗法中施用给个体时，能有效地使受试者中的肿瘤负荷与不存在该化合物的治疗的个体中的肿瘤负荷相比较或者可替代地与用该化合物治疗之前或之后受试者中的肿瘤负荷相比较，减少约20％、至少约30％、至少约40％、至少约50％、至少约60％、至少约70％、至少约80％，或至少约90％。如本文所用，术语“肿瘤负荷”是指患有癌症的受试者携带的肿瘤组织的总质量。
在一些实施方案中，“治疗有效量”是这样的主题化合物量，当以一次剂量或多次剂量、在单一疗法或联合疗法中施用给个体时，能有效地使观察到受试者中肿瘤缩小所需的放射疗法剂量与在不存在该化合物的治疗的情况下观察到个体中肿瘤缩小所需的放射疗法的剂量相比较，降低约20％、至少约30％、至少约40％、至少约50％、至少约60％、至少约70％、至少约80％或至少约90％。
在一些实施方案中，化合物的“治疗有效量”是当以一次剂量或多次剂量施用给患有癌症的个体时能有效地实现1.5-log、2-log、2.5-log、3-log、3.5-log、4-log、4.5-log或5-log的肿瘤尺寸减少的量。
在一些实施方案中，化合物的有效量是范围为约50ng/ml至约50μg/ml(如约50ng/ml至约40μg/ml、约30ng/ml至约20μg/ml、约50ng/ml至约10μg/ml、约50ng/ml至约1μg/ml、约50ng/ml至约800ng/ml、约50ng/ml至约700ng/ml、约50ng/ml至约600ng/ml、约50ng/ml至约500ng/ml、约50ng/ml至约400ng/ml、约60ng/ml至约400ng/ml、约70ng/ml至约300ng/ml、约60ng/ml至约100ng/ml、约65ng/ml至约85ng/ml、约70ng/ml至约90ng/ml、约200ng/ml至约900ng/ml、约200ng/ml至约800ng/ml、约200ng/ml至约700ng/ml、约200ng/ml至约600ng/ml、约200ng/ml至约500ng/ml、约200ng/ml至约400ng/ml或约200ng/ml至约300ng/ml)的量。
在一些实施方案中，化合物的有效量是范围为约10pg至约100mg，例如约10pg至约50pg、约50pg至约150pg、约150pg至约250pg、约250pg至约500pg、约500pg至约750pg、约750pg至约1ng、约1ng至约10ng、约10ng至约50ng、约50ng至约150ng、约150ng至约250ng、约250ng至约500ng、约500ng至约750ng、约750ng至约1μg、约1μg至约10μg、约10μg至约50μg、约50μg至约150μg、约150μg至约250μg、约250μg至约500μg、约500μg至约750μg、约750μg至约1mg、约1mg至约50mg、约1mg至约100mg，或约50mg至约100mg的量。该量可以是单次剂量的量或者可以是每日总量。每日总量可在10pg至100mg的范围内，或可在100mg至约500mg的范围内，或可在500mg至约1000mg的范围内。
在一些实施方案中，施用单次剂量的化合物。在其他实施方案中，施用多次剂量。在一段时间内施用多次剂量的情况下，该化合物可以在一段时间内每天两次(qid)、每天(qd)、每隔一天(qod)、每三天、每周三次(tiw)或每周两次(biw)施用。例如，在从一天至约2年或更长的时间内按qid、qd、qod、tiw或biw施用化合物。例如，根据各种因素，以上述频率中的任一种来施用化合物一周、两周、一个月、两个月、六个月、一年或两年或更长时间。
对患有癌症的个体施用治疗有效量的主题化合物可导致以下中的一种或多种：1)肿瘤负荷减小；2)实现肿瘤缩小所需的放射疗法剂量减小；3)个体中癌症从一个细胞到另一个细胞的扩散的减少；4)临床结果的发病率或死亡率降低；5)当与其他抗癌剂联合使用时治疗的总时间缩短；以及6)疾病响应指标的改善(例如，癌症的一种或多种症状减少)。可以使用多种方法中的任一种来确定治疗方法是否有效。例如，可以对从已经用主题方法治疗的个体获取的生物样品进行测定。
本文所述的任何化合物均可用于主题治疗方法中。在某些例子中，所述化合物具有式I、IV或V中的一种。在某些情况下，化合物是表1或2中的化合物之一。在一些情况下，在主题方法中使用的化合物不是细胞可渗透的。在一些情况下，用于主题方法中的所述化合物具有较差的细胞渗透性。
在一些实施方案中，该化合物特异性地抑制ENPP1。在一些实施方案中，该化合物调节cGAMP的活性。在一些实施方案中，该化合物干扰ENPP1和cGAMP的相互作用。在一些实施方案中，该化合物导致STING途径的激活。
在一些实施方案中，受试者是哺乳动物。在某些例子中，受试者是人类。其他受试者可以包括家养宠物(如，狗和猫)、牲畜(如，牛、猪、山羊、马等)、啮齿动物(如，小鼠、豚鼠和大鼠，例如，如在动物疾病模型中)，以及非人灵长类动物(如，黑猩猩和猴子)。受试者可能需要治疗癌症。在一些例子中，主题方法包括诊断包括本文所述的任一种癌症在内的癌症。在一些实施方案中，所述化合物作为药物制品施用。
在某些实施方案中，ENPP1抑制剂化合物是包含标记的经修饰化合物，并且该方法还包括检测受试者中的标记。标记的选择取决于检测手段。任何方便的标记和检测系统都可用于主题方法中，参见如，Baker,“The whole picture,”Nature,463,2010,第977-980页。在某些实施方案中，该化合物包含适用于光学检测的荧光标记。在某些实施方案中，该化合物包含放射性标记，以便使用正电子发射断层扫描(PET)或单光子发射计算机断层扫描(SPECT)进行检测。在一些情况下，该化合物包含适合于进行断层扫描检测的顺磁性标记。如上所述，主题化合物可被标记，但是在一些方法中，该化合物未被标记并且第二标记剂被用于成像。
组合疗法
主题化合物可以单独地或与另外的活性剂，即第二活性剂组合施用给受试者。组合治疗方法，其中主题ENPP1抑制剂化合物可与第二活性剂或另外疗法(如，放射疗法)组合使用。术语"剂"、"化合物"和"药物"在本文中可互换使用。例如，ENPP1抑制剂化合物可以单独施用或与一种或多种其他药物，诸如用于治疗目标疾病(包括但不限于免疫调节性疾病和疾患以及癌症)的药物联合施用。在一些实施方案中，主题方法还包括伴随地或依序地共施用第二剂，如小分子、化学治疗剂、抗体、抗体片段、抗体-药物缀合物、适体、蛋白或检查点抑制剂。在一些实施方案中，该方法还包括对受试者执行放射疗法。
术语"共施用"和"与......组合"包括同时、同一时期或无特定时限地依序施用两种或更多种治疗剂。在一个实施方案中，所述剂同时存在于细胞中或受试者身体内，或同时发挥其生物学或治疗作用。在一个实施方案中，治疗剂在同一组合物或单位剂型中。在其他实施方案中，治疗剂在单独的组合物或单位剂型中。在某些实施方案中，可以在施用第二治疗剂之前(例如在施用第二治疗剂之前分钟、15分钟、30分钟、45分钟、1小时、2小时、4小时、6小时、12小时、24小时、48小时、72小时、96小时、1周、2周、3周、4周、5周、6周、8周或12周)、与第二治疗剂的施用伴随地，或继施用第二治疗剂之后(例如施用第二治疗剂之后5分钟、15分钟、30分钟、45分钟、1小时、2小时、4小时、6小时、12小时、24小时、48小时、72小时、96小时、1周、2周、3周、4周、5周、6周、8周或12周)施用第一剂。
已知治疗药物或另外疗法与本公开的药物组合物的"伴随施用"意指将所述化合物和第二剂或另外疗法在使得已知药物和本发明组合物都将具有治疗效果的时间施用。就主题化合物的施用而言，此类伴随施用可涉及同一时期(即在同一时间)、之前或之后施用所述药物。该两种剂的施用途径可变化，其中下面将更详细地描述代表性施用途径。对于本公开的特定药物或疗法和化合物，本领域普通技术人员将不难确定适当的施用时间安排、施用顺序和施用剂量。
在一些实施方案中，所述化合物(如，主题化合物和至少一种另外的化合物或疗法)在彼此的二十四小时内，诸如在彼此的12小时内、在彼此的6小时、在彼此的3小时内或在彼此的1小时内施用给受试者。在某些实施方案中，所述化合物在彼此的1小时内施用。在某些实施方案中，所述化合物基本上同时施用。基本上同时施用意指在彼此的约10分钟或更短时间，诸如彼此的5分钟或更短时间，或1分钟或更短时间内将化合物施用给受试者。
还提供了主题化合物和第二活性剂的药物制品。在药物剂型中，所述化合物可以以其药学上可接受的盐的形式施用，或者它们也可以单独地使用或者与其它药物活性化合物适当结合地施用，也可以与其它药物活性化合物组合使用。
结合任何主题方法，可将ENPP1抑制剂化合物(如，如本文所述)(或包含此类化合物的药物组合物)与经设计用于减轻或预防炎症、治疗或预防慢性炎症或纤维化或者治疗癌症的另一种药物组合施用。在每种情况下，ENPP1抑制剂化合物可在其他药物施用之前、同时或之后施用。在某些情况下，癌症选自肾上腺癌、肝癌、肾癌、膀胱癌、乳腺癌、结肠癌、胃癌、卵巢癌、宫颈癌、子宫癌、食道癌、结直肠癌、前列腺癌、胰腺癌、肺癌(小细胞癌和非小细胞癌二者)、甲状腺癌、肉瘤、胶质瘤、成胶质细胞瘤、黑素瘤和各种头颈肿瘤。
为了治疗癌症，ENPP1抑制剂化合物可以与选自由以下组成的组的化学治疗剂组合施用：烷基化剂、亚硝基脲、抗代谢物、肿瘤抗生素、植物(长春花)生物碱、类固醇激素、紫杉烷、核苷类似物、类固醇、蒽环类、甲状腺激素替代药物、胸苷酸靶向药物、嵌合抗原受体/T细胞疗法、嵌合抗原受体/NK细胞疗法、细胞凋亡调节剂抑制剂(如，B细胞CLL/淋巴瘤2(BCL-2)BCL-2-类1(BCL-XL)抑制剂)、CARP-1/CCAR1(细胞分裂周期和细胞凋亡调节剂1)抑制剂、集落刺激因子-1受体(CSF1R)抑制剂、CD47抑制剂、癌症疫苗(如，Th17-诱导的树突细胞疫苗或经遗传修饰的酪氨酸酶诸如
Figure BDA0002431524470000731
)和其他细胞疗法。
具体的目标化学治疗剂包括但不限于吉西他滨、多西他赛、博来霉素、厄洛替尼、吉非替尼、拉帕替尼、伊马替尼、达沙替尼、尼洛替尼、波舒替尼、克里唑替尼、赛瑞替尼、曲美替尼、贝伐单抗、舒尼替尼、索拉非尼、曲妥珠单抗、阿多-曲妥珠单抗美坦新(Ado-trastuzumab emtansine)、利妥昔单抗、伊匹单抗、雷帕霉素、西罗莫司、依维莫司、甲氨蝶呤、多柔比星、Abraxane、氟西林(Folfirinox)、顺铂、卡铂、5-氟尿嘧啶、Teysumo、紫杉醇、强的松、左旋甲状腺素、培美曲塞、纳曲妥(navitoclax)和ABT-199。也可以使用肽类化合物。目标癌症化学治疗剂包括但不限于多拉司他汀(dolastatin)及其活性类似物和衍生物；以及澳瑞他汀(auristatin)及其活性类似物和衍生物(如单甲基澳瑞他汀D(MMAD)、单甲基澳瑞他汀E(MMAE)、单甲基澳瑞他汀F(MMAF)等)。参见，如WO 96/33212、WO 96/14856和U.S.6,323,315。适合的癌症化学治疗剂还包括美登木素生物碱及其活性类似物和衍生物(参见如EP 1391213；和Liu等人(1996)Proc.Natl.Acad.Sci.USA 93:8618-8623)；倍癌霉素及其活性类似物和衍生物(例如包括合成类似物，KW-2189和CB 1-TM1)；以及苯并二氮杂
Figure BDA0002431524470000741
及其活性类似物和衍生物(如吡咯并苯并二氮杂
Figure BDA0002431524470000742
(PBD)。
在一些实施方案中，ENPP1抑制剂化合物可与化学治疗剂组合施用以治疗癌症。在某些情况下，化学治疗剂是吉西他滨。在一些情况下，化学治疗剂是多西他赛。在一些情况下，化学治疗剂是Abraxane。
为了治疗癌症(如，实体瘤癌症)，ENPP1抑制剂化合物可以与免疫治疗剂组合施用。免疫治疗剂是通过诱导、增强或遏制免疫响应而用于治疗疾病的任何方便的剂。在一些情况下，免疫治疗剂是免疫检查点抑制剂。例如，图4A-4C示出了示例性ENPP1抑制剂可以与免疫检查点抑制剂在小鼠模型中协同起作用。可以使用任何方便的检查点抑制剂，包括但不限于细胞毒性T-淋巴细胞-相关抗原4(CTLA-4)抑制剂、程序性死亡1(PD-1)抑制剂和PD-L1抑制剂。在某些例子中，检查点抑制剂选自细胞毒性T-淋巴细胞–相关抗原4(CTLA-4)抑制剂、程序性死亡1(PD-1)抑制剂和PD-L1抑制剂。示例性目标检查点抑制剂包括但不限于伊匹单抗、派姆单抗和纳武单抗。在某些实施方案中，为了治疗癌症和/或炎性疾病，可以将一种或多种免疫调节多肽与集落刺激因子-1受体(CSF1R)抑制剂组合施用。目标CSF1R抑制剂包括但不限于尹克妥珠单抗(emactuzumab)。
任何方便的癌症疫苗疗法和剂可以与主题ENPP1抑制剂化合物、组合物和方法组合使用。为了治疗癌症(如卵巢癌)，可以将ENPP1抑制剂化合物与疫苗疗法(例如促进Th1/Th17免疫的树突细胞(DC)疫苗接种剂)组合施用。Th17细胞浸润与卵巢癌患者的总存活期显著延长有关。在一些情况下，ENPP1抑制剂化合物可与Th17-诱导的疫苗接种组合用作辅助治疗。
还令人感兴趣的是作为CARP-1/CCARI(细胞分裂周期和细胞凋亡调节剂1)抑制剂的剂，包括但不限于由Rishi等人,Journal of Biomedical Nanotechnology,第11卷,第9期,2015年9月,第1608-1627(20)页所述的那些和CD47抑制剂(包括但不限于抗CD47抗体剂诸如Hu5F9-G4)。
在某些例子中，所述组合相对于单独的任一种组分提供增强的作用；在一些情况下，所述组合相对于各组分的组合或加和作用而提供超加或协同作用。可以采用依序或同时使用的主题化合物和化学治疗剂的多种组合。对于多次投药，例如，两种剂可以直接交替，或者一种剂的两次剂量或更多次剂量可以与另一种剂的单次剂量交替。这两种剂的同时施用也可以与单种剂的投药交替或者以另外的方式与单种剂的投药穿插在一起。在一些情况下，介于两次投药之间的时间可以是开始治疗之后从约1-6小时至约6-12小时、至约12-24小时、至约1-2天、至约1-2周或更长时间的时间段。
与诱导cGAMP的化学治疗剂组合
本公开的方面包括治疗癌症的方法，其中ENPP1抑制剂化合物(或包含此类化合物的药物组合物)可以与能够在体内诱导产生cGAMP的化学治疗剂组合施用。当受试者暴露于有效量的特定化学治疗剂时，可以诱导受试者中产生2’3’-cGAMP。当共施用主题ENPP1抑制剂化合物以预防cGAMP降解时，cGAMP的诱导水平可以得到维持和/或增强例如与单独使用任何一种剂所达到的水平相比得到增强。可因修复或降解机制不堪重负而导致DNA损伤并诱导垂死细胞产生cGAMP的任何方便的化学治疗剂均可用于主题组合治疗方法中，诸如烷基化剂、核酸类似物和嵌入剂。在一些情况下，诱导cGAMP的化学治疗剂是抗-有丝分裂剂。抗-有丝分裂剂是通过损伤DNA或结合至微管而起作用的剂。在一些情况下，诱导cGAMP的化学治疗剂是抗肿瘤剂。
可以使用主题组合疗法治疗的目标癌症包括但不限于肾上腺癌、肝癌、肾癌、膀胱癌、乳腺癌、结肠癌、胃癌、卵巢癌、宫颈癌、子宫癌、食道癌、结直肠癌、前列腺癌、胰腺癌、肺癌(小细胞癌和非小细胞癌二者)、甲状腺癌、肉瘤、胶质瘤、成胶质细胞瘤、黑素瘤和各种头颈肿瘤。在一些情况下，癌症是乳腺癌。在某些例子中，癌症是胶质瘤或成胶质细胞瘤。
目标化学治疗剂包括但不限于尿嘧啶类似物、氟尿嘧啶前药、胸苷酸合酶抑制剂、脱氧胞苷类似物、DNA合成抑制剂(如导致S期细胞凋亡)、叶酸类似物、脱氢叶酸还原酶抑制剂、蒽环霉素、嵌入剂(如导致双链断裂)、拓扑异构酶IIa抑制剂、紫杉烷、微管拆卸抑制剂(如导致G2/M期阻滞/细胞凋亡)、微管组装抑制剂、微管功能稳定剂(如导致G2/M-期细胞凋亡)、微管蛋白聚合促进剂、微管蛋白结合剂(如导致由M-期阻滞导致的细胞凋亡)、埃博霉素B类似物、长春花生物碱、氮芥、亚硝基脲、DNA烷基化剂(如导致链间交联，经由p53的细胞凋亡)、VEGF抑制剂、抗血管生成抗体、HER2抑制剂、喹唑啉HER2抑制剂、EGFR抑制剂、酪氨酸激酶抑制剂、西罗莫司类似物、mTORC1抑制剂(如在乳腺癌中与依西美坦＝抑制雌激素产生的芳香化酶抑制剂组合)、三氮烯、达卡巴嗪前药、甲基肼。
示例性目标乳腺癌化学治疗剂包括但不限于卡培他滨、卡莫氟、氟尿嘧啶、替加氟、吉西他滨、甲氨蝶呤、多柔比星、表柔比星、多西他赛、伊沙匹隆、长春地辛、长春瑞滨、环磷酰胺、贝伐单抗、帕妥珠单抗、曲妥珠单抗、拉帕替尼和依维莫司。示例性胶质瘤/成胶质细胞瘤相关的抗肿瘤药包括但不限于卡莫斯汀、洛莫斯汀、替莫唑胺、丙卡巴嗪、长春新碱和贝伐单抗。示例性目标DNA损伤化学治疗剂包括但不限于美法仑、顺铂和依托泊苷、氟尿嘧啶、吉西他滨。
组合放射疗法
可替代地，对于治疗癌症的方法，可以将ENPP1抑制剂化合物(或包含此类化合物的药物组合物)与放射疗法组合施用。在某些实施方案中，该方法包括向受试者施用放射疗法。同样，可以在放射疗法施用之前或之后施用ENPP1抑制剂化合物。因此，主题方法还可以包括向受试者施用放射疗法。放射疗法和主题化合物施用的组合可以提供协同治疗作用。当受试者在放射疗法(RT)期间暴露于适合的剂量和/或频率的放射中时，2’3’-cGAMP的产生可以在受试者中被诱导。当共同施用主题ENPP1抑制剂化合物以防止cGAMP降解时，这些诱导的cGAMP水平可以得到维持和/或增强，例如与仅使用RT达到的水平相比得到增强。例如，图4A示出了示例性ENPP1抑制剂可以与放射疗法(RT)协同地起到减少小鼠模型中的肿瘤负荷的作用。因此，与单独的放射治疗的治疗有效的剂量和/或频率/疗程(regimen)相比，主题方法的方面包括施用减少的剂量和/或频率/疗程的放射治疗。在一些情况下，放射疗法与主题化合物组合以有效降低对受试者的放射损伤(例如，将预期在治疗有效的剂量和/或频率/疗程的单独放射治疗下发生的放射损伤)的剂量和/或频率施用。
在一些情况下，所述方法包括在放射疗法之前向受试者施用ENPP1抑制剂。在一些情况下，所述方法包括在使受试者暴露于放射疗法后向受试者施用ENPP1抑制剂。在某些情况下，所述方法包括向有需要的受试者依序施用放射疗法，然后施用ENPP1抑制剂，然后施用检查点抑制剂。
实用性
例如，如本文所述的本发明的化合物和方法可用于多种应用中。目标应用包括但不限于：研究应用和治疗应用。本发明的方法可用于包括需要抑制ENPP1的任何方便的应用在内的各种不同的应用中。
主题化合物和方法可用于多种研究应用中。主题化合物和方法可用于优化化合物的生物利用度和代谢稳定性。
主题化合物和方法可用于多种治疗应用中。目标治疗应用包括在癌症治疗中的那些应用。因此，主题化合物可用于治疗需要抑制和/或治疗宿主中的癌症的多种不同的疾患。例如，主题化合物和方法可用于治疗实体瘤癌症(如，如本文所述)。
药物组合物
本文讨论的化合物可以使用任何方便的赋形剂、试剂和方法进行配制。提供了与一种或多种药学上可接受的赋形剂一起配置的组合物。各种各样的药学上可接受的赋形剂在本领域中是已知的，并无需在本文中详细讨论。药学上可接受的赋形剂已经在许多出版物中得到了充分的描述，所述出版物包括，例如A.Gennaro(2000)“Remington:The Scienceand Practice of Pharmacy,”第20版,Lippincott,Williams,&Wilkins；PharmaceuticalDosage Forms and Drug Delivery Systems(1999)H.C.Ansel等人编辑,第7版,Lippincott,Williams,&Wilkins；以及Handbook of Pharmaceutical Excipients(2000)A.H.Kibbe等人编辑,第3版Amer.Pharmaceutical Assoc。
药学上可接受的赋形剂诸如媒介物、佐剂、载体或稀释剂是公众容易获得的。此外，药学上可接受的辅助物质，诸如pH调节剂和缓冲剂、张力调节剂、稳定剂、湿润剂等是公众容易获得的。
在一些实施方案中，主题化合物在水性缓冲液中配制。适合的水性缓冲液包括但不限于醋酸盐、琥珀酸盐、柠檬酸盐和磷酸盐缓冲液，其强度范围为5mM至100mM。在一些实施方案中，水性缓冲液包括提供等渗溶液的试剂。此类试剂包括但不限于氯化钠；以及糖，如甘露糖醇、右旋糖、蔗糖等。在一些实施方案中，水性缓冲液还包含非离子表面活性剂诸如聚山梨酯酯20或80。任选地，制剂还可以包含防腐剂。适合的防腐剂包括但不限于苄基醇、苯酚、氯丁醇、苯扎氯铵等。在许多情况下，该制剂储存在约4℃下。该制剂也可以被冻干，在这种情况下它们通常包含冷冻保护剂，诸如蔗糖、海藻糖、乳糖、麦芽糖、甘露糖醇等。冻干制剂即使在环境温度下也可以储存很长一段时间。在一些实施方案中，主题化合物被配制为持续释放。
在一些实施方案中，将主题化合物和第二活性剂(如，如本文所述)，如小分子、化学治疗剂、抗体、抗体片段、抗体-药物缀合物、适体或蛋白质等以含一种或多种药学上可接受的赋形剂的制剂的形式(如，以同一制剂或分开的制剂的形式)施用给个体。在一些实施方案中，第二活性剂是检查点抑制剂，例如，细胞毒性T淋巴细胞-相关抗原4(CTLA-4)抑制剂、程序性死亡1(PD-1)抑制剂或PD-L1抑制剂。
在本发明的另一方面，提供了药物组合物，其包含以下或基本上由以下组成：本发明的化合物，或其药学上可接受的盐、异构体、互变异构体或前药，并且还包含一种或多种另外的目标活性剂。任何方便的活性剂均可与主题化合物组合用于主题方法中。在一些例子中，另外的剂是检查点抑制剂。主题化合物和检查点抑制剂，以及如本文所述的用于组合疗法的另外治疗剂可以经口、皮下、肌肉内、鼻内、肠胃外或其他途径施用。主题化合物和第二活性剂(如果存在)可以通过相同的施用途径或通过不同的施用途径施用。治疗剂可以通过任何适合的方式施用，所述方式包括但不限于例如经口施用、经直肠施用、经鼻施用、局部(包括经皮、气雾剂、经颊和舌下)施用、经阴道施用、肠胃外(包括皮下、肌内、静脉内和皮内)施用、膀胱内施用或注射至受累器官中。在某些情况下，可以鼻内施用治疗剂。在一些情况下，可以肿瘤内施用治疗剂。
在一些实施方案中，将主题化合物和化学治疗剂与一种或多种药学上可接受的赋形剂一起以制剂的形式(例如，以同一制剂或分开的制剂的形式)施用给个体。化学治疗剂包括但不限于烷基化剂、亚硝基脲、抗代谢物、抗肿瘤抗生素、植物(长春花)生物碱和类固醇激素。也可以使用肽类化合物。适合的癌症化学治疗剂包括多拉司他汀及其活性类似物和衍生物；以及澳瑞他汀及其活性类似物和衍生物(如，单甲基澳瑞他汀D(MMAD)、单甲基澳瑞他汀E(MMAE)、单甲基澳瑞他汀F(MMAF)等)。参见，例如，WO 96/33212、WO 96/14856和U.S.6,323,315。适合的癌症化学治疗剂还包括美登木素生物碱及其活性类似物和衍生物(参见，例如，EP 1391213；和Liu等人(1996)Proc.Natl.Acad.Sci.USA 93:8618-8623)；倍癌霉素及其活性类似物和衍生物(如，包括合成类似物，KW-2189和CB 1-TM1)；以及苯并二氮杂
Figure BDA0002431524470000801
及其活性类似物和衍生物(如，吡咯并苯并二氮杂
Figure BDA0002431524470000802
(PBD)。
主题化合物和第二化学治疗剂以及如本文所述的用于组合疗法的另外治疗剂可以经口、皮下、肌肉内、肠胃外或其他途径施用。主题化合物和第二化学治疗剂可以通过相同的施用途径或通过不同的施用途径施用。治疗剂可以通过任何适合的方式施用，所述方式包括但不限于例如经口施用、经直肠施用、经鼻施用、局部(包括经皮、气雾剂、经颊和舌下)施用、经阴道施用、肠胃外(包括皮下、肌内、静脉内和皮内)施用、膀胱内施用或注射至受累器官中。
主题化合物可以以单位剂型施用并且可以通过本领域公知的任何方法制备。此类方法包括将主题化合物与构成一种或多种辅助成分的药学上可接受的载体或稀释剂组合在一起。根据所选的施用途径和标准制药实践选择药学上可接受的载体。在与制剂的其他成分相容并且对受试者无害的意义上，每个载体必须是"药学上可接受的"。该载体可以是固体或液体，并且通常基于所使用的施用类型来选择类型。
适合的固体载体的实例包括乳糖、蔗糖、明胶、琼脂和松散粉末。适合的液体载体的实例包括水、药学上可接受的脂肪和油、醇或包括酯在内的其他有机溶剂、乳液、糖浆剂或酏剂、悬浮液、溶液和/或悬浮液，以及由非泡腾颗粒复溶的溶液或悬浮液，及从泡腾颗粒复溶的泡腾制品。此类液体载体可以含有例如适合的溶剂、防腐剂、乳化剂、助悬剂、稀释剂、甜味剂、增稠剂和熔融剂。优选的载体是食用油，例如玉米油或芥花油。聚乙二醇，如PEG也是很好的载体。
可以使用提供本公开的给药方案的任何药物递送设备或系统。多种递送设备和系统是本领域技术人员已知的。
另外的实施方案
在以下条款中阐述了另外的实施方案。
条款1.一种式(I)的ENPP1抑制剂：
Y–A–L–X
(I)
其中：
Y选自由以下组成的组：芳基、经取代的芳基、杂芳基、经取代的杂芳基、碳环、经取代的碳环、杂环和经取代的杂环；
A选自由以下组成的组：碳环、经取代的碳环、杂环和经取代的杂环；
L是共价键或接头；并且
X是亲水性头部基团，
或其前药、药学上可接受的盐或溶剂合物。
条款2.如条款1所述的ENPP1抑制剂，其中所述亲水性头部基团(X)选自膦酸、膦酸根、膦酸酯、磷酸根、磷酸酯、硫代磷酸根、硫代磷酸酯、氨基磷酸根/酯、硫代氨基磷酸根/酯、磺酸、磺酸根、硫酸根、异羟肟酸和羧酸。
条款3.如条款2所述的ENPP1抑制剂，其中所述亲水性头部基团(X)选自膦酸、膦酸根、膦酸酯、磷酸根、磷酸酯、硫代磷酸根、硫代磷酸酯、氨基磷酸根/酯和硫代氨基磷酸根/酯。
条款4.如条款1-3中任一项所述的ENPP1抑制剂，其中L-X包含式(XI)的基团：
Figure BDA0002431524470000821
其中：
Z12选自O和S；
Z13和Z14各自独立地选自O和NR’，其中R’是H、烷基或经取代的烷基；
Z15选自O和CH2；
R15和R16各自独立地选自H、烷基、经取代的烷基、烯基、经取代的烯基、烷氧基、经取代的烷氧基、芳基、经取代的芳基、酰基基团、杂环、经取代的杂环、环烷基和经取代的环烷基；并且
q1是0至6(如，0-5)的整数。
条款5.如条款4所述的ENPP1抑制剂，其中L-X选自：
Figure BDA0002431524470000831
条款6.如条款1-5中任一项所述的ENPP1抑制剂，其中X是膦酸或膦酸酯。
条款7.如条款1所述的ENPP1抑制剂，其中L-X包含式(XII)的基团：
Figure BDA0002431524470000832
其中：
R17和R18各自独立地选自H、烷基、经取代的烷基、烯基、经取代的烯基、烷氧基、经取代的烷氧基、芳基、经取代的芳基、酰基基团、杂环、经取代的杂环、环烷基和经取代的环烷基，或者R17和R18连同它们所附接的原子一起形成选自杂环和经取代的杂环的环；并且
q2是1至6的整数。
条款8.如条款7所述的ENPP1抑制剂，其中L-X具有如下结构：
Figure BDA0002431524470000841
条款9.如条款1所述的ENPP1抑制剂，其中L-X包含式(XIII)的基团：
Figure BDA0002431524470000842
其中q3是1至6的整数。
条款10.如条款9所述的ENPP1抑制剂，其中L-X选自：
Figure BDA0002431524470000843
条款11.如条款1所述的ENPP1抑制剂，其中L-X包含式(XIV)的基团：
Figure BDA0002431524470000844
Figure BDA0002431524470000851
其中：Z16选自O和CH2；并且q4是0至6的整数。
条款12.如条款11所述的ENPP1抑制剂，其中L-X选自：
Figure BDA0002431524470000852
条款13.如条款1所述的ENPP1抑制剂，其中L-X包含式(XV)的基团：
Figure BDA0002431524470000853
其中q5是1至6的整数。
条款14.如条款13所述的ENPP1抑制剂，其中L-X选自：
Figure BDA0002431524470000854
条款15.如条款1所述的ENPP1抑制剂，其中L-X包含式(XVI)的基团：
Figure BDA0002431524470000855
Figure BDA0002431524470000861
其中：
R19选自H、烷基、经取代的烷基、烯基、经取代的烯基、烷氧基、经取代的烷氧基、芳基、经取代的芳基、酰基基团、杂环、经取代的杂环、环烷基和经取代的环烷基；并且
q6是1至6的整数。
条款16.如条款15所述的ENPP1抑制剂，其中L-X具有如下结构：
Figure BDA0002431524470000862
条款17.如条款1所述的ENPP1抑制剂，其中L-X包含式(XVII)的基团：
Figure BDA0002431524470000863
其中q7是1至6的整数。
条款18.如条款17所述的ENPP1抑制剂，其中L-X具有如下结构：
Figure BDA0002431524470000871
条款19.如条款1-18中任一项所述的ENPP1抑制剂，其中A是杂环或经取代的杂环。
条款20.如条款19所述的ENPP1抑制剂，其中A选自哌啶、经取代的哌啶、哌嗪和经取代的哌嗪。
条款21.如权利要求19-20中任一项权利要求所述的ENPP1抑制剂，其中A是：
Figure BDA0002431524470000872
条款22.如条款1-18中任一项所述的ENPP1抑制剂，其中A是碳环(如，5-元、6-元或7-元单环碳环)。
条款23.如权利要求22所述的ENPP1抑制剂，其中A是环烷基或经取代的环烷基。
条款24.如权利要求23所述的ENPP1抑制剂，其中A是：
Figure BDA0002431524470000873
条款25.如权利要求22所述的ENPP1抑制剂，其中A是芳基或经取代的芳基。
条款26.如权利要求25所述的ENPP1抑制剂，其中A是亚苯基或经取代的亚苯基。
条款27.如权利要求26所述的ENPP1抑制剂，其中A是：
Figure BDA0002431524470000881
条款28.如条款1至27中任一项所述的ENPP1抑制剂，其中L是直链接头，其具有1至12个原子长度的主链并且包含选自亚烷基、经取代的亚烷基、-CO-、-O-、-NR’--NR’CO-、-CO2-和-NR’CO2-的一个或多个基团，其中R’是H、烷基或经取代的烷基。
条款29.如条款28所述的ENPP1抑制剂，其中L是–(CH2)n-，并且n是1至6的整数(例如1、2、3、4、5或6)。
条款30.如条款29所述的ENPP1抑制剂，其中n是1或2。
条款31.如条款1至30中任一项所述的ENPP1抑制剂，其中Y选自喹唑啉、经取代的喹唑啉、喹啉、经取代的喹啉、萘、经取代的萘、异喹啉、经取代的异喹啉、7H-嘌呤、经取代的7H-嘌呤、嘧啶、经取代的嘧啶。
条款32.如条款1至30中任一项所述的ENPP1抑制剂，其中Y选自4-喹唑啉基、经取代的4-喹唑啉基、4-喹啉基、经取代的4-喹啉基、1-萘基(1-naphthalyl)、经取代的1-萘基、4-异喹啉基、经取代的4-异喹啉基、6-(7H-嘌呤基)、经取代的6-(7H-嘌呤基)、4-嘧啶基、经取代的4-嘧啶基。
条款33.如条款31至32中任一项所述的ENPP1抑制剂，其中Y是下式的基团：
Figure BDA0002431524470000891
其中：
Z1和Z2各自独立地选自CR1和N；
每个R1独立地选自H、烷基、经取代的烷基、烯基、经取代的烯基、杂环和经取代的杂环；
R2和R5各自独立地选自由以下组成的组：H、OH、烷基、经取代的烷基、烯基、经取代的烯基、烷氧基、经取代的烷氧基、-OCF3、卤素、胺、经取代的胺、酰胺、杂环和经取代的杂环；
R3和R4各自独立地选自由以下组成的组：H、OH、烷基、经取代的烷基、烯基、经取代的烯基、烷氧基、经取代的烷氧基、-OCF3、卤素、胺、经取代的胺、酰胺、杂环和经取代的杂环；
或者R3和R4连同它们所附接的碳原子一起形成选自以下的稠环：杂环、经取代的杂环、环烷基、经取代的环烷基、芳基和经取代的芳基。
条款34.如条款33所述的ENPP1抑制剂，其具有下式：
Figure BDA0002431524470000892
其中，
L选自–CH2-、–(CH2)2-、–(CH2)3-、–(CH2)4-、–(CH2)5-和–(CH2)6-；
X选自：
Figure BDA0002431524470000901
其中：
Ra和Rb各自独立地选自芳基、烷基、-CH2OC(O)Re、-CH2OC(O)ORe；
Rc和Rd各自独立地选自–C(CH3)C(O)ORe、烷基并且其中Re是烷基；并且
Z3和Z4各自独立地选自CR和N，其中R是H、烷基或经取代的烷基。
条款35.如条款34所述的ENPP1抑制剂，其具有下式：
Figure BDA0002431524470000902
条款36.如条款33所述的ENPP1抑制剂，其具有下式：
Figure BDA0002431524470000911
其中，
L选自–CH2-、–(CH2)2-、–(CH2)3-、–(CH2)4-、–(CH2)5-和–(CH2)6-；
X选自：
Figure BDA0002431524470000912
Figure BDA0002431524470000913
其中：
Ra和Rb各自独立地选自芳基、烷基、-CH2OC(O)Re、-CH2OC(O)ORe；并且
Rc和Rd各自独立地选自–C(CH3)C(O)ORe、烷基并且其中Re是烷基。
条款37:如条款33至36中任一项所述的ENPP1抑制剂，其中，
R1选自氢、C1-5烷基和乙烯基杂环；
R2和R5各自独立地选自氢、C1-5烷基、胺、三唑、咪唑、酰胺、烷氧基、OCF3、卤素和羟基；并且
R3和R4各自独立地选自氢、C1-5烷基、三唑、咪唑、胺、酰胺、烷氧基、OCF3、卤素和羟基，或者R3和R4连同它们所附接的碳原子一起形成稠合杂环。
条款38.如条款33至36中任一项所述的ENPP1抑制剂，其中Y是下式的基团：
Figure BDA0002431524470000921
其中：
R7选自H、烷基、经取代的烷基、烯基、经取代的烯基、杂环和经取代的杂环；
R8选自OH、烷基、经取代的烷基、烯基、经取代的烯基、烷氧基、经取代的烷氧基、-OCF3、卤素、胺、经取代的胺、酰胺、杂环和经取代的杂环。
条款39:如条款38所述的ENPP1抑制剂，其中：
R7选自氢、C1-5烷基、经取代的C1-5烷基、乙烯基-杂环和经取代的乙烯基-杂环；并且
R8选自氢、C1-5烷基、三唑、咪唑、胺、酰胺、烷氧基、卤素、OCF3和羟基。
条款40.如条款33至36中任一项所述的ENPP1抑制剂，其中Y是下式的基团：
Figure BDA0002431524470000931
其中，
R7选自H、烷基、经取代的烷基、烯基、经取代的烯基、杂环和经取代的杂环；
R8和R9各自独立地选自OH、烷基、经取代的烷基、烯基、经取代的烯基、烷氧基、经取代的烷氧基、-OCF3、卤素、胺、经取代的胺、酰胺、杂环和经取代的杂环；或者R8和R9连同它们所附接的碳原子一起形成选自以下的稠环：杂环、经取代的杂环、环烷基、经取代的环烷基、芳基和经取代的芳基。
条款41:如条款40所述的ENPP1抑制剂，其中，
R7选自氢、C1-5烷基和乙烯基杂环；
R8和R9各自独立地选自氢、C1-5烷基、三唑、咪唑、胺、酰胺、烷氧基、卤素、OCF3和羟基，或者R8和R9连同它们所附接的碳原子一起形成稠合杂环或稠合的经取代的杂环。
条款42.如条款33至36中任一项所述的ENPP1抑制剂，其中Y具有下式：
Figure BDA0002431524470000932
其中，
R7选自H、烷基、经取代的烷基、烯基、经取代的烯基、杂环和经取代的杂环；
R10选自OH、烷基、经取代的烷基、烯基、经取代的烯基、烷氧基、经取代的烷氧基、-OCF3、卤素、胺、经取代的胺、酰胺、杂环和经取代的杂环；
R8和R9各自独立地选自OH、烷基、经取代的烷基、烯基、经取代的烯基、烷氧基、经取代的烷氧基、-OCF3、卤素、胺、经取代的胺、酰胺、杂环和经取代的杂环；或者R8和R9连同它们所附接的碳原子一起形成选择以下的稠环：杂环、经取代的杂环、环烷基、经取代的环烷基、芳基和经取代的芳基。
条款43:如条款42所述的ENPP1抑制剂，其中，
R7选自氢、C1-5烷基和乙烯基杂环；
R10选自氢、C1-5烷基、胺、三唑、咪唑、酰胺、烷氧基、OCF3和羟基；并且
R8和R9各自独立地选自氢、C1-5烷基、三唑、咪唑、胺、酰胺、烷氧基、OCF3和羟基，或者R8和R9连同它们所附接的碳原子一起形成稠合杂环或经取代的稠合杂环。
条款44.如条款33至36中任一项所述的ENPP1抑制剂，其中Y具有下式：
Figure BDA0002431524470000941
其中，
R7选自H、烷基、经取代的烷基、烯基、经取代的烯基、杂环和经取代的杂环；
R11和R12各自独立地选自H、OH、烷基、经取代的烷基、烯基、经取代的烯基、烷氧基、经取代的烷氧基、-OCF3、卤素、胺、经取代的胺、酰胺、杂环和经取代的杂环；或者R11和R12连同它们所附接的碳原子一起形成选自以下的稠环：杂环、经取代的杂环、环烷基、经取代的环烷基、芳基和经取代的芳基。
条款45:如条款44所述的ENPP1抑制剂，其中，
R7选自氢、C1-5烷基、经取代的C1-5烷基、乙烯基-杂环和经取代的乙烯基-杂环；并且
R11和R12各自独立地选自氢、C1-5烷基、三唑、咪唑、胺、酰胺、烷氧基、卤素、OCF3和羟基，或者R11和R12连同它们所附接的碳原子一起形成稠合杂环或经取代的稠合杂环。
条款46.如条款33至36中任一项所述的ENPP1抑制剂，其中Y是下式的基团：
Figure BDA0002431524470000951
其中，
R7选自由以下组成的组：H、烷基、经取代的烷基、烯基、经取代的烯基、杂环和经取代的杂环；
R11和R12各自独立地选自由以下组成的组：H、OH、烷基、经取代的烷基、烯基、经取代的烯基、烷氧基、经取代的烷氧基、-OCF3、卤素、胺、经取代的胺、酰胺、杂环和经取代的杂环；或者R11和R12连同它们所附接的碳原子一起形成选自以下的稠环：杂环、经取代的杂环、环烷基、经取代的环烷基、芳基和经取代的芳基。
条款47:如条款46所述的ENPP1抑制剂，其中，
R7选自氢、C1-5烷基、经取代的C1-5烷基、乙烯基-杂环和经取代的乙烯基-杂环；并且
R11和R12各自独立地选自氢、C1-5烷基、三唑、咪唑、胺、酰胺、烷氧基、卤素、OCF3和羟基，或者R11和R12连同它们所附接的碳原子一起形成稠合杂环或经取代的稠合杂环。
条款48.如条款1-47中任一项所述的ENPP1抑制剂，其中Y选自：
Figure BDA0002431524470000961
Figure BDA0002431524470000971
条款49.如条款1-47中任一项所述的ENPP1抑制剂，其中Y选自：
Figure BDA0002431524470000981
条款50.如条款1-30中任一项所述的ENPP1抑制剂，其中Y具有下式：
Figure BDA0002431524470000982
其中：
Z1和Z2各自独立地选自CH和N；
R1选自H、烷基、经取代的烷基、烯基、经取代的烯基、杂环和经取代的杂环；
R6选自杂环、经取代的杂环、环烷基、经取代的环烷基、芳基和经取代的芳基。
条款51.如条款50所述的ENPP1抑制剂，其具有下式：
Figure BDA0002431524470000983
其中：Z3和Z4各自独立地选自CR和N，其中R是H、烷基或经取代的烷基。
条款52.如条款50或51所述的ENPP1抑制剂，其中Y选自：
Figure BDA0002431524470000991
其中，
Z5、Z6、Z7和Z8各自独立地选自CR14和N；
R13选自H、烷基、经取代的烷基、烯基、经取代的烯基、杂环和经取代的杂环；
每个R14独立地选自H、OH、烷基、经取代的烷基、烯基、经取代的烯基、烷氧基、经取代的烷氧基、-OCF3、胺、经取代的胺、酰胺、杂环和经取代的杂环；并且
m是0-5。
条款53.如条款50或51所述的ENPP1抑制剂，其中Y选自：
Figure BDA0002431524470000992
其中，
Z9、Z10和Z11各自独立地选自CR14和N；
R13选自H、烷基、经取代的烷基、烯基、经取代的烯基、杂环和经取代的杂环；
每个R14独立地选自H、OH、烷基、经取代的烷基、烯基、经取代的烯基、烷氧基、经取代的烷氧基、-OCF3、胺、经取代的胺、酰胺、杂环和经取代的杂环；并且
p是0-4。
条款54.如条款50-53中任一项所述的ENPP1抑制剂，其中Y选自：
Figure BDA0002431524470001001
条款55.如条款1至30中任一项所述的ENPP1抑制剂，其中Y是下式的基团：
Figure BDA0002431524470001002
其中，
Z1、Z2、Z17、Z18和Z19各自独立地选自CR20和N；
每个R20独立地选自H、OH、烷基、经取代的烷基、烯基、经取代的烯基、烷氧基、经取代的烷氧基、-OCF3、胺、经取代的胺、酰胺、杂环和经取代的杂环；并且
p1是0-4的整数。
条款56.如条款55所述的ENPP1抑制剂，其中Y具有如下结构：
Figure BDA0002431524470001011
条款57.如条款1至56中任一项所述的ENPP1抑制剂，其中所述化合物是选自表1和表2中的化合物的化合物。
条款58.一种药物组合物，其包含：
如条款1至57中任一项所述的ENPP1抑制剂；和
药学上可接受的赋形剂。
条款59.一种用于治疗癌症的药物组合物，其包含：
如条款1至57中任一项所述的ENPP1抑制剂；和
药学上可接受的赋形剂。
条款60.一种抑制ENPP1的方法，所述方法包括：
使样品与ENPP1抑制剂接触以抑制ENPP1的cGAMP水解活性。
条款61.如条款60所述的方法，其中所述ENPP1抑制剂是细胞不可渗透的ENPP1抑制剂。
条款62.如条款60或61所述的方法，其中所述样品是细胞样品。
条款63.如条款60-62中任一项所述的方法，其中所述样品包含cGAMP。
条款64.如条款63所述的方法，其中细胞样品中的cGAMP水平升高(例如，相对于未与所述抑制剂接触的对照样品)。
条款65.如条款60-64中任一项所述的方法，其中细胞不可渗透的ENPP1抑制剂是根据条款1至57中任一项所述的抑制剂。
条款66.一种治疗癌症的方法，所述方法包括：向患有癌症的受试者施用治疗有效量的ENPP1抑制剂以治疗受试者的癌症。
条款67.如条款66所述的方法，其中所述癌症是实体瘤癌症。
条款68.如条款66或67所述的方法，其中所述癌症是乳腺癌。
条款69.如条款66至68中任一项所述的方法，其中所述癌症选自肾上腺癌、肝癌、肾癌、膀胱癌、乳腺癌、结肠癌、胃癌、卵巢癌、宫颈癌、子宫癌、食道癌、结直肠癌、前列腺癌、胰腺癌、肺癌(小细胞癌和非小细胞癌二者)、甲状腺癌、肉瘤、成胶质细胞瘤、黑素瘤和各种头颈肿瘤。
条款70.如权利要求66所述的方法，其中所述癌症是淋巴瘤。
条款71.如权利要求69所述的方法，其中所述癌症是成胶质细胞瘤。
条款72.如权利要求66至71中任一项所述的方法，其还包括施用一种或多种另外的活性剂。
条款73.如权利要求72所述的方法，其中所述一种或多种另外的活性剂是化学治疗剂或免疫治疗剂。
条款74.如权利要求72或73所述的方法，其中所述一种或多种另外的活性剂是小分子、抗体、抗体片段、抗体-药物缀合物、适体或蛋白。
条款75.如条款72至74中任一项所述的方法，其中所述一种或多种另外的活性剂包括检查点抑制剂。
条款76.如条款75所述的方法，其中所述检查点抑制剂选自细胞毒性T-淋巴细胞–相关抗原4(CTLA-4)抑制剂、程序性死亡1(PD-1)抑制剂和PD-L1抑制剂。
条款77.如条款72至76中任一项所述的方法，其中所述一种或多种另外的活性剂包括化学治疗剂。
条款78.如条款77所述的方法，其中所述化学治疗剂是诱导cGAMP的化学治疗剂。
条款79.如条款78所述的方法，其中诱导cGAMP的化学治疗剂是以有效诱导受试者中cGAMP的产生的量施用的抗-有丝分裂剂或抗肿瘤剂。
条款80.如条款66至79中任一项所述的方法，其还包括向受试者施用放射疗法。
条款81.如条款80所述的方法，其中在放射疗法之前将抑制剂施用给受试者。
条款82.如条款80所述的方法，其中在使受试者暴露于放射疗法之后施用抑制剂。
条款83.如条款81或82所述的方法，其中放射疗法诱导受试者中cGAMP的产生。
条款84.如条款80至83中任一项所述的方法，其中放射疗法以有效减少对受试者的放射损伤的剂量和/或频率施用。
条款85.如条款66至84中任一项所述的方法，其中ENPP1抑制剂是根据条款1至57中任一项所述的抑制剂。
条款86.如条款85所述的方法，其中所述ENPP1抑制剂是细胞不可渗透的。
条款87.如条款85所述的方法，其中所述ENPP1抑制剂是细胞可渗透的。
条款88.一种调节受试者中的免疫响应的方法，所述方法包括：向受试者施用治疗有效量的ENPP1抑制剂以治疗受试者的炎性疾患。
条款89.如权利要求88所述的方法，其中ENPP1抑制剂是根据条款1至57中任一项所述的抑制剂。
实施例
提出以下实施例以向本领域普通技术人员提供关于如何制作和使用本公开的实施方案的完整公开和描述，并且无意于限制发明人视为他们的发明的范围，也不打算表示以下实验是进行的全部实验或仅有的实验。已经尽力确保所使用的数字(如量、温度等)的准确性，但是应该考虑一些实验误差和偏差。除非另外指定，否则份是重量份，分子量是重均分子量，温度以摄氏度计，并且压力是大气压或接近大气压。
尽管已经参考本发明的特定实施方案描述了本发明，但是本领域技术人员应当理解，在不脱离本发明的真实精神和范围的情况下，可以进行各种改变并且可以替换等效物。另外，可以作出许多修改以使特定情形、材料、物质组成、工艺、一个工艺步骤或多个工艺步骤适应于本公开的目的、精神和范围。所有此类修改旨在落入所附权利要求书的范围内。
实施例1a：合成化合物1
合成方案
Figure BDA0002431524470001051
制备(2-(哌啶-4-基)乙基)膦酸二甲酯
Figure BDA0002431524470001052
在室温下，将氢化钠(2.16g,54.11mmol)小心地添加至搅拌着的双(二甲氧基磷酰基)甲烷(11.42g,49.19mmol)在甲苯(100mL)中的溶液中。然后将反应混合物置于氮气气氛下，并缓慢添加1-苄基哌啶-4-甲醛(10g,49.19mmol)在甲苯(50mL)中的溶液，保持温度低于40℃。将所得混合物在室温搅拌16h，然后通过添加饱和氯化铵水溶液淬灭。将有机相分离，用盐水洗涤，干燥(MgSO4)并蒸发至干。色谱(120g SiO2；5％至100％梯度的在己烷中的EtOAc)提供了呈无色油状物的(E)-(2-(1-苄基哌啶-4-基)乙烯基)膦酸二甲酯(6.2g,16％)。
向(E)-(2-(1-苄基哌啶-4-基)乙烯基)膦酸二甲酯(3.7g,12.0mmol)在乙醇(40mL)中的混合物中添加Pd/C(1.1g,10.3mmol)。将混合物置于氢气气氛下，并在室温下搅拌12小时，过滤并在减压下蒸发至干，得到呈无色油状物的(2-(哌啶-4基)乙基)膦酸二甲酯(2.7g,100％)。
制备(2-(1-(6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基)哌啶-4-基)乙基)膦酸二甲酯
Figure BDA0002431524470001061
将二异丙基乙胺(0.6g,8.9mmol)添加至(2-(哌啶-4-基)乙基)膦酸二甲酯(1.1g,4.9mmol)和4-氯-6,7-二甲氧基喹唑啉(1.0g,4.5mmol)在异丙醇(20mL)中的混合物中。在90℃下搅拌3h后，将反应混合物冷却并蒸发至干。用硅胶(5％在二氯甲烷中的MeOH)纯化，得到呈油状物的(2-(1-(6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基)哌啶-4-基)乙基)膦酸二甲酯(755mg,37％)。
LC-MS:m/z＝410.25[M+H]+
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.65(s,1H),7.23(s,1H),7.09(s,1H),4.19(dq,J＝14.0,2.9,2.4Hz,2H),4.02(s,3H),3.99(s,3H),3.77(s,3H),3.75(s,3H),3.05(td,J＝12.8,2.3Hz,2H),1.93–1.77(m,4H),1.67(ddd,J＝14.1,9.5,5.9Hz,3H),1.46(qd,J＝12.2,3.7Hz,2H)。
制备二甲基(2-(1-(6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基)哌啶-4基)乙基)膦酸
Figure BDA0002431524470001062
将溴化三甲基硅烷(3.67g,24mmol)添加至用冰浴进行冷却的冷却的(2-(1-(6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基)哌啶-4-基)乙基)膦酸二甲酯(3.25g,7.94mmol)在氯仿(60mL)中的溶液中。使反应混合物升温至室温，并在90分钟后通过添加甲醇(20mL)淬灭。将混合物减压蒸发至干，然后在甲醇(100mL)中溶剂化。将反应混合物浓缩至一半体积，过滤以去除沉淀物，然后蒸发至干。将残余物用二氯甲烷结晶，过滤并真空干燥，得到二甲基(2-(1-(6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基)哌啶-4-基)乙基)膦酸(2.1g,69％)。
LC-MS:m/z＝381.8[M+H]+
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.77(s,1H),7.34(s,1H),7.23(s,1H),4.71(d,J＝13.1Hz,2H),3.99(s,3H),3.97(s,3H),3.48(t,J＝12.7Hz,2H),3.18(s,1H),1.97–1.90(m,2H),1.62–1.43(m,4H),1.40–1.27(m,2H)。
实施例1b.经取代的(2-(1-(喹唑啉-4-基)哌啶-4-基)乙基)膦酸的化合物的一般 合成.
Figure BDA0002431524470001071
以类似于化合物1的方法合成了(2-(1-(喹唑啉-4-基)哌啶-4-基)乙基)膦酸。在这里，使(2-(哌啶-4-基)乙基)膦酸二甲酯在碱诸如二异丙基乙胺的存在下与经取代的4-氯喹唑啉反应。用三甲基甲硅烷基溴在氯仿中或在纯三甲基甲硅烷基碘中对所得的加合物脱保护，得到如下表所示的期望膦酸酯。
表3.(2-(1-(喹唑啉-4-基)哌啶-4-基)乙基)膦酸的分析数据.
Figure BDA0002431524470001081
Figure BDA0002431524470001091
实施例1c：合成((2-(1-(6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基)哌啶-4-基)乙基)(苯氧基) 磷酰基)-L-丙氨酸异丙酯77和(2-(1-(6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基)哌啶-4-基)乙基)膦酸 二苯酯78.
Figure BDA0002431524470001101
将化合物4-(2-羟基乙基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(5.0g,21.8mmol,1.0当量)和咪唑(2.23g,32.7mmol,1.5当量)在DCM(50mL)中的混合物在室温下在氮气气氛下搅拌5min。然后向混合物中添加在DCM(20mL)中的I2(8.3g,32.7mmol,1.5当量)和PPh3(8.6g,32.7mmol,1.5当量)。将混合物在室温搅拌10min并过滤。将滤液用DCM稀释，用5％Na2SO3溶液和盐水洗涤，经Na2SO4干燥并真空浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱(PE/EA,6:1)纯化，得到化合物4-(2-碘乙基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(6.1g,90％)。
向化合物膦酸二苯酯(15.6g,66.5mmol,5.0当量)在CH3CN(45mL)中的混合物中添加DBU(10.1g,66.5mmol,5.0当量)，并将混合物在0℃下在氮气气氛下搅拌10min。然后添加4-(2-碘乙基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(4.5g,13.3mmol,1.0当量)并将混合物在室温下再搅拌2h。将混合物浓缩以得到浑浊的混合物，将其过滤以得到化合物4-(2-(二苯氧基磷酰基)乙基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(4.6g,75％)。
向化合物4-(2-(二苯氧基磷酰基)乙基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(4.0g,8.97mmol,1.0当量)在甲醇(40mL)中的溶液中添加MeOH/HCl(5.0M,60mL)，并将混合物在室温下搅拌3h。然后将混合物蒸发至干。将残余物用Na2CO3水溶液稀释，用乙酸乙酯萃取。将有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，浓缩以得到化合物(2-(哌啶-4-基)乙基)膦酸二苯酯盐酸盐(3.4g,100％)。
向化合物(2-(哌啶-4-基)乙基)膦酸二苯酯盐酸盐(4.8g,13.8mmol)在i-PrOH(100mL)中的混合物中添加化合物5(3.8g,16.8mmol)和DIEA(5.4g,41.78mmol)。将混合物在90℃下在氮气气氛下搅拌3h。将混合物浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱(PE/EA,1:1)纯化，得到化合物78(2.2g,41％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.64(s,1H),7.33–7.06(m,12H),4.20(d,J＝8.0Hz,2H),4.00(s,3H),3.97(s,3H),3.16(t,J＝8.0Hz,2H),2.18–2.10(m,2H),1.79–1.71(m,4H),1.57–1.51(m,1H),1.45–1.39(m,2H)。
在室温下，向化合物78(1.59g,3mmol,1.0当量)在THF(10mL)和水(10mL)中的混合物中添加氢氧化钠(480mg,12mmol,4当量)。将混合物在室温搅拌12h。减压去除有机相，并将水相用1N HCl调节至pH 1。将所得固体过滤并干燥以得到(2-(1-(6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基)哌啶-4-基)乙基)膦酸氢苯酯(1.3g，96％)。
将化合物(2-(1-(6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基)哌啶-4-基)乙基)膦酸氢苯酯(1.4g,3.1mmol,1.0当量)、L-丙氨酸-异丙酯(1.04g,6.2mmol)和TEA(620mg,6.2mmol)在吡啶(20mL)中的溶液在N2下加热至60℃保持5min。将在吡啶(20mL)中的Aldrithiol-2(2.4g,10.9mmol)、PPh3(2.9g,10.9mmol)在室温搅拌5min，然后添加至在N2下在60℃下的上面的溶液中。将反应物搅拌12h，浓缩并通过FCC(CH2Cl2:MeOH＝20:1)纯化，得到77(200mg,11.4％)。
LCMS:[M+1]＝571.10
实施例1d：合成化合物72.制备2-(1-(6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基)哌啶-4-基)乙 基-N-二异丙基磷烷二胺72.
Figure BDA0002431524470001121
将化合物77(700mg,1.8mmol,1.0当量)、异丙胺(319mg,5.4mmol,3当量)和三乙胺(364mg,3.6mmol,2当量)在吡啶(10mL)中的溶液在N2下加热至60℃保持5min。将在Py(10mL)中的Aldrithiol-2(1.4g,6.3mmol,3.5当量)、PPh3(1.7g,6.3mmol,3.5当量)在室温下搅拌5min，然后添加至在60℃下在N2下的上面的溶液中。将混合物在60℃下搅拌12h。然后将混合物浓缩并通过FCC(DCM:MeOH＝20:1)纯化以得到72(200mg,24％)。LCMS:[M+1]＝464.25。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.63(s,1H),7.38(s,1H),7.07(s,1H),4.32–4.29(m,2H),4.03(s,3H),3.98(s,3H),3.42(m,2H),3.10(d,2H),2.00–1.42(br m,9H),1.20(s,3H),1.17(s,3H),1.15(s,3H),1.13(s,3H)。
实施例1e：制备O-((1-(6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基)哌啶-4-基)甲基)O,O-二氢硫 代磷酸酯108.
Figure BDA0002431524470001122
将4-氯-6,7-二甲氧基喹唑啉(900mg,4.018mmol,1.0当量)和哌啶-4-基甲醇(508mg,4.420mmol,1.1当量)在i-PrOH(10mL)中的混合物在100℃下在密封管中搅拌16h。反应混合物的进程通过TLC监测。然后将反应混合物在减压下浓缩并将残余物通过硅胶色谱纯化以得到4-(4-((λ1-氧烷基)甲基)哌啶-1-基)-6,7-二甲氧基喹唑啉(1g,82％)。
在-15℃下向4-(4-((λ1-氧烷基)甲基)哌啶-1-基)-6,7-二甲氧基喹唑啉(100mg,0.330mmol,1.0当量)在干燥吡啶(5mL)中的溶液中添加三氯硫磷(280mg,1.98mmol,6.0当量)。在0℃下搅拌0.5h之后，将混合物倾倒于NaHCO3(116mg,1.98mmol,6.0当量)于H2O(50mL)中的溶液上。将混合物在0℃下搅拌2h。通过LCMS监测反应混合物的进程。然后将混合物在减压下浓缩并将残余物通过制备型-HPLC纯化以得到呈黄色固体的化合物108(10mg,86％)。LCMS:[M+1]＝400.15。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.54(s,1H),7.18(s,1H),7.11(s,1H),4.25(d,J＝13.4Hz,2H),3.89(d,J＝9.1Hz,6H),3.76(s,2H),3.10(d,J＝11.8Hz,3H),1.94(s,1H),1.81(d,J＝12.7Hz,2H),1.39(d,J＝11.4Hz,1H)。
实施例1f：制备O-(2-(1-(6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基)哌啶-4-基)乙基)O,O-二氢 硫代磷酸酯109
Figure BDA0002431524470001131
将4-氯-6,7-二甲氧基喹唑啉(1g,4.46mmol,1.0当量)和哌啶-4-基乙醇(633mg,4.91mmol,1.1当量)于i-PrOH(10mL)中的混合物在100℃下在密封管中搅拌16h。通过TLC监测反应混合物的进程。然后将反应混合物在减压下浓缩并将残余物通过硅胶色谱纯化以得到4-(4-(2-(λ1-氧烷基)乙基)哌啶-1-基)-6,7-二甲氧基喹唑啉(1.3g,91％)。
在-15℃下向4-(4-(2-(λ1-氧烷基)乙基)哌啶-1-基)-6,7-二甲氧基喹唑啉(150mg,0.473mmol,1.0当量)在干燥吡啶(5mL)中的溶液中添加2-(哌啶-4-基)已-1-醇(477mg,2.84mmol,6.0当量)。在0℃下搅拌0.5h后，将混合物倾倒在NaHCO3(238mg,2.84mmol,6.0当量)于H2O(50mL)中的溶液上。将混合物在0℃下搅拌2h。通过LCMS监测反应混合物的进程。然后将混合物减压浓缩并将残余物通过制备型-HPLC纯化，得到呈浅黄色固体的化合物109(16mg,8％)。LCMS:[M+1]＝414.05。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.62(s,1H),7.19(d,J＝7.7Hz,2H),4.45(d,J＝12.3Hz,2H),3.91(d,J＝11.3Hz,10H),1.86(d,J＝12.2Hz,3H),1.56(d,J＝6.4Hz,2H),1.34(d,J＝10.7Hz,2H)。
Figure BDA0002431524470001141
将化合物4-氯-6,7-二甲氧基喹唑啉(600mg,2.68mmol,1.0当量)和化合物2-(哌啶-4-基)乙酸乙酯(504mg,2.95mmol,1.1当量)于i-PrOH(6mL)中的混合物在100℃下在密封管中搅拌16h。通过TLC监测反应混合物的进程。然后将反应混合物减压浓缩并将残余物通过硅胶色谱纯化，得到2-(1-(6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基)哌啶-4-基)乙酸乙酯(750mg,77％)。
向2-(1-(6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基)哌啶-4-基)乙酸乙酯(250mg,0.696mmol,1.0当量)于THF(10mL/5mL)中的混合物中添加2M NaOH(1mL,2.09mmol,3.0当量)。将混合物在室温下搅拌16h。通过LCMS监测反应混合物的进程。然后将反应混合物减压浓缩以得到相应的酸(200mg,86％)。
向该酸(300mg,0.906mmol,1.0当量)于THF(10mL)中的混合物中添加NH2OH·HCl(76mg,1.09mmol,1.2当量)、DIEA(468mg,3.63mmol,4.0当量)和BOP(481mg,1.09mmol,1.2当量)。将混合物在室温下搅拌16h。通过TLC监测反应混合物的进程。然后将反应混合物用水稀释并用乙酸乙酯萃取。将有机层经无水Na2SO4干燥并减压浓缩。将残余物通过硅胶色谱纯化以得到呈白色固体的2-(1-(6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基)哌啶-4-基)-N-羟基乙酰胺30(180mg,77％)。
1H NMR(400MHz,D2O)δ8.39(s,1H),7.04(s,1H),6.95(s,1H),4.60(d,J＝13.2Hz,2H),3.89(d,J＝16.7Hz,6H),3.45(t,J＝12.3Hz,2H),2.63(s,1H),1.96(d,J＝11.7Hz,2H),1.83–1.72(m,2H)。
实施例1g：制备(2-(1-(6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基)哌啶-4-基)乙基)硫代膦O,O- 酸83
Figure BDA0002431524470001151
在氮气气氛下向化合物膦酸二乙酯(10g,72.46mmol,1.0当量)在甲苯(1000mL)中的溶液中添加Lawesson试剂(29.3g,72.46mmol,1.0当量)。将混合物在110℃下搅拌16h。通过TLC监测反应混合物的进程。然后将混合物过滤并减压浓缩。将残余物通过硅胶色谱纯化以得到硫代膦酸O,O-二乙酯(3.4g,25％)。向硫代膦酸O,O-二乙酯(1g,6.49mmol,1.5当量)在MeCN(1L)中的溶液中添加DBU(3.29g,21.65mmol,5.0当量)。在于0℃下搅拌10min后，缓慢添加4-(2-碘乙基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(1.47g,4.33mmol,1.0当量)。使混合物升温至室温并搅拌1h。通过TLC监测反应混合物的进程。然后将混合物减压浓缩并将残余物通过硅胶色谱纯化以得到4-(2-(二乙氧基硫代磷酰基)乙基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(500mg,31％)。将4-(2-(二乙氧基硫代磷酰基)乙基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(500mg,1.37mmol,1.0当量)于TFA/DCM(10mL/10mL)中的溶液在室温下搅拌1h。通过TLC监测反应混合物的进程。然后将混合物减压浓缩以得到粗(2-(哌啶-4-基)乙基)硫代膦酸O,O-二乙酯(400mg,100％)。在氮气气氛下向搅拌着的(2-(哌啶-4-基)乙基)硫代膦酸O,O-二乙酯(400mg,1.51mmol,0.84当量)和DIEA(927mg,7.19mmol,4.0当量)在DMSO(10mL)中的溶液中添加化合物1-1(403mg,1.80mmol,1.0当量)。将混合物在80℃下搅拌16h。通过TLC监测反应混合物的进程。然后将混合物用水稀释，并用乙酸乙酯萃取。将有机层经无水Na2SO4干燥并减压浓缩。将残余物通过硅胶色谱纯化以得到(2-(1-(6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基)哌啶-4-基)乙基)硫代膦酸O,O-二乙酯(380mg,46％)。将搅拌着的(2-(1-(6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基)哌啶-4-基)乙基)硫代膦酸O,O-二乙酯(45mg,0.099mmol,1.0当量)在TMSI(7mL)中的溶液在60℃下搅拌16h。通过TLC监测反应混合物的进程。然后将混合物用水稀释并用乙酸乙酯萃取。将有机层经无水Na2SO4干燥并减压浓缩。将残余物通过制备型-HPLC纯化以得到呈白色固体的(2-(1-(6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基)哌啶-4-基)乙基)硫代膦O,O-酸83(13mg,32％)。LCMS:[M+1]＝396.25。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.51(s,1H),7.33(s,1H),7.16(s,1H),4.02(s,3H),3.97(s,3H),3.58(d,J＝10.4Hz,3H),3.48(t,J＝12.0Hz,2H),2.00(d,J＝11.7Hz,2H),1.81(s,1H),1.64(d,J＝17.9Hz,2H),1.61–1.51(m,2H),1.45–1.32(m,2H)。
实施例1h：制备(2-((1,4-顺式)-4-(6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基)环己基)乙基)膦 酸81和(2-((1,4-反式)-4-(6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基)环己基)乙基)膦酸82
Figure BDA0002431524470001171
在0℃下在氮气气氛下向60％NaH(5.54g,64.1mmol,1.0当量)在无水THF(1000mL)中的溶液中滴加2-(二乙氧基磷酰基)乙酸乙酯(12.7mL,64.10mmol,1.0当量)。搅拌0.5h之后，滴加1,4-二氧杂螺[4.5]癸-8-酮(10g,64.10mmol,1.0当量)。使混合物升温至室温并在氮气气氛下搅拌2h。通过TLC监测反应混合物的进程。然后将混合物用饱和Et2O稀释并用水萃取。将合并的有机相用盐水(3x 500mL)洗涤、经无水Na2SO4干燥并减压浓缩以得到呈无色油状物的粗乙酯(13.9g,95％)。向搅拌着的该粗乙酯(13.9g,61.50mmol,1.0当量)在MeOH(200mL)中的溶液中添加HCOONH4(34.9g,0.554mol,9.0当量)和10％Pd/C(2.09g,15％w/w)。将混合物在回流下搅拌1.5h。通过LCMS监测反应混合物的进程。冷却后，将反应混合物通过硅藻土垫和烧结漏斗过滤，并减压浓缩。将残余物溶解于DCM中，并用水洗涤。将有机层经无水Na2SO4干燥并减压浓缩以得到呈无色油状物的饱和乙酯(12.43g,88％)。
在-78℃下向乙酯(12.43g,54.52mmol,1.0当量)在干燥THF(150mL)中的混合物中添加LiAlH4(2.5M在THF中,17.4mL,43.61mmol,0.8当量)。使混合物升温至室温并在氮气气氛下搅拌2.5h。通过LCMS监测反应混合物的进程。然后在-20℃下分批添加Na2SO4·H2O直至气体逸出停止。将混合物通过硅藻土垫过滤并减压浓缩以得到呈白色固体的粗乙醇(10.27g,100％)。
将PPh3(21.7g,82.82mmol,1.5当量)、咪唑(5.6g,82.82mmol,1.5当量)在DCM(150mL)中的溶液在室温下搅拌5min。然后添加I2(21g,82.82mmol,1.5当量)并搅拌10min，然后添加2-(1,4-二氧杂螺[4.5]癸烷-8-基)乙-1-醇(10.27g,55.22mmol,1.0当量)。将混合物搅拌2h。通过TLC监测反应混合物的进程。将混合物减压浓缩并将残余物通过硅胶色谱纯化以得到8-(2-碘乙基)-1,4-二氧杂螺[4.5]癸烷(12.35g,75％)。
在0℃下向膦酸二苄酯(32.8g,0.125mol,3.0当量)在MeCN(200mL)中的溶液中添加DBU(31.7g,0.209mol,5.0当量)。在搅拌30min之后，添加I2(21g,82.82mmol,1.5当量)并搅拌10min，然后添加8-(2-碘乙基)-1,4-二氧杂螺[4.5]癸烷(12.35g,41.72mmol,1.0当量)在ACN(70mL)中的溶液。将混合物搅拌16h。通过TLC监测反应混合物的进程。将混合物减压浓缩并将残余物通过硅胶色谱纯化以得到不纯的膦酸酯(phosphone)中间体(18.35g,100％)。
在0℃下向膦酸酯(18.35g,42.67mmol,3.0当量)在EtOH(200mL)中的溶液中添加2M HCl(200mL)。然后使混合物升温至室温并搅拌2h。通过TLC监测反应混合物的进程。将混合物用K2CO3中和并用醚萃取。将有机层经无水Na2SO4干燥并减压浓缩。将残余物通过硅胶色谱纯化以得到(2-(4-氧代环己基)乙基)膦酸二苄酯(7.56g,45％)。在-78℃下向化合物(2-(4-氧代环己基)乙基)膦酸二苄酯(3g,7.77mmol,1.0当量)和1,1,1-三氟-N-苯基-N-((三氟甲基)磺酰基)甲烷磺酰胺(3.6g,10.10mmol,1.3当量)于THF(30mL)中的溶液中滴加LiHMDS(1M在THF中,10.1mL,10.10mmol,1.3当量)。将混合物在-78℃下搅拌4h。然后使混合物升温至室温并搅拌16h。通过TLC监测反应混合物的进程。将混合物用NH4Cl淬灭并用乙酸乙酯萃取。将有机层经无水Na2SO4干燥并减压浓缩。将残余物通过硅胶色谱(PE/EA,3:1-1:1)纯化以得到三氟甲烷磺酸4-(2-(双(苄基氧基)磷酰基)乙基)环己-1-烯-1-基酯(2.15g,53％)。向三氟甲烷磺酸4-(2-(双(苄基氧基)磷酰基)乙基)环己-1-烯-1-基酯(2.15g,4.15mmol,1.0当量)于二噁烷(20mL)中的混合物中添加B2Pin2(1.37g,5.40mmol,1.3当量)、Pd(dppf)Cl2(364mg,0.415mmol,0.1当量)和KOAc(1.22g,12.45mmol,3.0当量)。将混合物在90℃下在氮气气氛下搅拌16h。通过TLC监测反应混合物的进程。然后将混合物通过硅藻土垫和烧结漏斗并在减压下过滤以得到粗(2-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)环己-3-烯-1-基)乙基)膦酸二苄酯，其直接用于下一步。
向来自前一步骤的(2-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)环己-3-烯-1-基)乙基)膦酸二苄酯于二噁烷(20mL)中的混合物中添加4-氯-6,7-二甲氧基喹唑啉(1.2g,5.40mmol,1.3当量)、Pd(dppf)Cl2(364mg,0.415mmol,0.1当量)和KOAc(1.22g,12.45mmol,3.0当量)。将混合物在90℃下在氮气气氛下搅拌16h。通过TLC监测反应混合物的进程。然后将混合物通过硅藻土垫和烧结漏斗并在减压下过滤以得到粗膦酸二苄酯(3.4g,100％)，其直接用于下一步。
在氮气气氛下向粗膦酸二苄酯(1.7g,3.05mmol,1.0当量)于MeOH(100mL)中的溶液中添加Pd/C(340mg,20％w/w)。在混合物中充入氢气3次并将混合物在40℃下搅拌16h。通过LCMS监测反应混合物的进程。然后将混合物在氮气气氛下通过硅藻土垫和玻璃漏斗过滤并添加Pd/C(340mg,20％w/w)。在混合物中充入氢气3次并将混合物在40℃下搅拌16h。反应混合物的LCMS分析显示完全转化为所需产物。将混合物通过硅藻土垫和烧结漏斗过滤并减压浓缩滤液。将残余物通过制备型-HPLC纯化以得到(2-((1,4-顺式)-4-(6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基)环己基)乙基)膦酸81(78mg,6％,白色固体)和(2-((1,4-反式)-4-(6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基)环己基)乙基)膦酸82(185mg,16％,白色固体)。
化合物81.LCMS:[M+1]＝381.25。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.94(s,1H),7.46(s,1H),7.29(s,1H),3.94(d,J＝6.1Hz,6H),1.83(d,J＝10.2Hz,4H),1.67(d,J＝12.1Hz,2H),1.50(dd,J＝33.3,15.5Hz,4H),1.22(d,J＝18.6Hz,4H)。
化合物82.LCMS:[M+1]＝381.25。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.98(s,1H),7.47(s,1H),7.30(s,1H),3.94(d,J＝4.5Hz,6H),1.86(d,J＝11.0Hz,2H),1.76–1.56(m,10H),1.52–1.42(m,2H)。
实施例1i：制备磷酸二氢(4-(6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基)环己基)甲酯60
Figure BDA0002431524470001201
将(4-(6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基)环己基)甲醇(100mg,0.33mmol,1.0当量)溶解于干燥吡啶(3mL)中，然后将其冷却至-15℃并搅拌10min。在N2气氛下滴加POCl3(253mg,1.65mmol,5.0当量)。将反应温度缓慢升温至0℃，然后再搅拌30min。一旦LC-MS显示化合物3完全耗尽。将混合物倾倒至0℃下的NaHCO3溶液(160mg于50mL水中)中。将所需化合物用DCM(5x 10mL)萃取。将有机相浓缩以得到残余物，将其经由制备型-HPLC纯化以得到在冻干之后呈白色粉末的磷酸二氢(4-(6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基)环己基)甲酯60(70mg,55％)。LC-MS:384.20[M+1]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.74(d,J＝1.7Hz,1H),7.31(s,1H),7.20(s,1H),4.66(d,J＝13.0Hz,1H),3.97(m,J＝12.6,1.6Hz,8H),3.76(t,J＝6.6Hz,3H),2.19–2.00(m,1H),1.92(d,J＝13.5Hz,2H),1.45(dd,J＝14.2,10.7Hz,1H)。
实施例1j：制备磷酸二氢2-(4-(6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基)环己基)乙酯85
Figure BDA0002431524470001211
将2-(4-(6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基)环己基)乙-1-醇(340mg,1.07mmol,1当量)溶解于10mL干燥吡啶中，然后将其冷却至-15℃并搅拌10min。在N2气氛下滴加POCl3(821mg,5.4mmol,5当量)。将反应温度缓慢升温至0℃，然后再搅拌30min。将混合物倾倒至0℃下的NaHCO3溶液(800mg于250mL水中)中。将所需化合物用DCM萃取。将有机相浓缩并用制备型-HPLC纯化以得到磷酸二氢2-(4-(6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基)环己基)乙酯(52mg,白色粉末,12％)。LC-MS:398[M+1]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.54(s,1H),7.16(d,J＝25.4Hz,2H),4.28–4.16(m,2H),3.93(s,8H),3.13–3.04(m,2H),1.90–1.80(m,2H),1.75(s,1H),1.59(d,J＝6.4Hz,2H),1.44–1.32(m,2H)。
实施例1k：制备((1-(6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基)哌啶-4-基)甲基)膦酸88
Figure BDA0002431524470001221
将于干燥DCM(40mL)中的PPh3(3.39g,15mmol,1.5当量)和咪唑(1.02g,15mmol,1.5当量)在冰水中搅拌10min，然后添加I2(3.8g,15mmol,1.5当量)。在氮气气氛下，将其搅拌10min，之后添加(1-(6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基)哌啶-4-基)甲醇(10mmol)。移除冰水。将混合物搅拌10min，然后将它在室温中存放过夜。在它耗尽之后，添加Na2S2O3溶液并搅拌10min。将它用DCM萃取，用水和盐水洗涤，然后用Na2SO4干燥。在用甲醇重结晶之后获得呈浅黄色固体的4-(4-(碘甲基)哌啶-1-基)-6,7-二甲氧基喹唑啉(2.28g,56％)。LC-MS:414.3[M+1]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.63(d,J＝1.3Hz,1H),7.28(s,1H),7.07(s,1H),4.23(s,2H),4.00(s,6H),3.19(d,J＝6.5Hz,2H),3.08(s,2H),2.11–2.00(m,2H),1.82(s,1H),1.49(s,2H),1.29–1.20(m,1H)。
将4-(4-(碘甲基)哌啶-1-基)-6,7-二甲氧基喹唑啉(9.5g,36.3mmol,3当量)溶解于40mL干燥MeCN中，然后将它冷却至0℃。滴加DBU(9.2g,60.5mmol,5当量)，然后搅拌10min。将双(苄基氧基)(氧代)-λ4-磷烷溶解于20mL CAN中。将双(苄基氧基)(氧代)-λ4-磷烷的溶液滴加至在0℃下的混合物中。将混合物搅拌过夜。将混合物真空浓缩。将残余物溶解于EtOAc中，然后用水和盐水洗涤。通过用DCM:MeOH(50:1)进行FCC洗脱而获得((1-(6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基)哌啶-4-基)甲基)膦酸二苄酯(1.1g,无色油状物,18％)。LC-MS:548.20[M+1]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.57(s,1H),7.89(s,1H),7.39–7.33(m,10H),6.99(s,1H),5.08(m,3H),4.96(m,2H),4.64(d,J＝13.5Hz,2H),4.09(s,3H),3.93(s,3H),3.27(d,J＝12.9Hz,2H),2.05(d,J＝13.9Hz,5H),1.76(m,4H),1.42(d,J＝12.5Hz,2H)。
将在CH3OH(20mL)中的含有((1-(6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基)哌啶-4-基)甲基)膦酸二苄酯(660mg,1.2mmol,1.0当量)和Pd/C(132mg,20％w/w)的混合物在H2下在室温下搅拌4h。一旦化合物4完全耗尽，就将混合物通过硅藻土垫过滤。将滤液浓缩。将残余物经由制备型-HPLC纯化以得到呈浅黄色固体的((1-(6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基)哌啶-4-基)甲基)膦酸88(125mg,28％)。LCMS:368.10[M+1]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.72(s,1H),7.29(s,2H),4.60(d,J＝12.8Hz,2H),3.95(d,J＝11.2Hz,6H),3.46(s,2H),2.09(s,3H),1.61(s,2H),1.42(s,2H)。
实施例2：评估化合物活性
制备表1、表2的选定化合物和其他衍生物，并使用胸苷单磷酸对硝基苯酚(TMP-pNP)作为底物在ENPP1活性测定中对所述化合物和其他衍生物进行评估。在室温下用TMP-pNP(2μM)、5倍稀释的ENPP1抑制剂和纯化的重组小鼠ENPP1(0.5nM)在100mM Tris，150mMNaCl，2mM CaCl2，200μM ZnCl2,pH 7.5中对酶反应进行准备。通过测量反应产生的对硝基苯酚酯在400nm下的吸光度来监测反应进程20分钟。求出产品形成的斜率，使用GraphpadPrism7.03作图并拟合以获得IC50值。
还使用32P cGAMP作为底物在ENPP1酶活性测定中评估了化合物。通过将未标记的ATP(1mM)和掺杂有32P-ATP的GTP(1mM)与2μM纯化的重组猪cGAS一起在20mM Tris pH 7.5,2mM MgCl2,100μg/mL鲱鱼测试DNA中在室温下孵育过夜来合成放射标记的32P cGAMP，并将剩余的核苷酸原材料在37℃下用碱性磷酸酶降解4h。将探针32P-cGAMP(5μM)与纯化的重组小鼠ENPP1(20nM)一起在100mM Tris,150mM NaCl,2mM CaCl2,200μM ZnCl2,pH 7.5中于室温下孵育5小时。为了生成酶抑制曲线，在反应中包括5倍稀释的ENPP1抑制剂。通过TLC评价降解(如由Li等人Nat.Chem.Biol.(2014)10:1043-8所述)。将板暴露在荧光屏(MolecularDynamics)上并在Typhoon 9400上成像，并使用ImageJ对32P信号进行定量。使用GraphpadPrism 7.03拟合抑制曲线以获得IC50值。表4中提供了所测试的化合物的IC50。IC50值落在字母A-D所指示的范围内，其中A表示小于500nM的IC50值，B表示介于500nM与5μM之间的IC50值，C表示介于5μM与10μM之间的IC50值，D表示大于10μM的IC50值(n.d.＝＝未确定)。
表4：A(<500nM)；B(500nM-5μM)；C(5μM-10μM)；D(>10μM)
Figure BDA0002431524470001241
Figure BDA0002431524470001251
实施例3：胞外ENPP1和胞内ENPP1的抑制的展示
参考图1A至1C，观察到ENPP1控制胞外cGAMP水平，并且可以通过用示例性的ENPP1抑制剂(化合物1)处理细胞来恢复cGAMP水平。
将293T cGAS ENPP1-/-细胞用人ENPP1表达质粒转染，并确认了全细胞裂解物中的cGAMP水解酶活性(图1A)。293T细胞购自ATCC，并经病毒转染以稳定表达小鼠cGAS。293TmcGAS ENPP1-/-是通过靶向人ENPP1的CRISPR sgRNA(5’CACCGCTGGTTCTATGCACGTCTCC-3’)(SEQ ID NO:1)的病毒转染而产生的。将293T mcGAS ENPP1-/-细胞在补充有10％FBS(Atlanta Biologics)(v/v)和100U/mL青霉素-链霉素(ThermoFisher)的DMEM(CorningCellgro)中涂铺在经组织培养物处理的板中，该板涂有PurCol(Advanced BioMatrix)。涂铺后12-24小时，用根据制造商的说明的Fugene 6(Promega)加上指定浓度的pcDNA3质粒DNA(空的或含有人ENPP1的pcDNA3质粒DNA)转染细胞。转染后24小时，将细胞裂解以通过蛋白质印迹(使用抗体家兔抗ENPP1(L520,1:1000)和小鼠抗微管蛋白(DM1A,1:2,000),CellSignaling Technologies)分析ENPP1表达。通过在10mM Tris,150mM NaCl,1.5mM MgCl2,1％NP-40,pH9.0中裂解1x106个细胞而产生全细胞裂解物。将32P-cGAMP(5μM)与全细胞裂解物一起孵育，并按上文实施例2(图1A)中所描述的那样监测降解。
在完整细胞中，ENPP1表达耗竭胞外cGAMP，但不影响胞内cGAMP浓度(图1B)。在用pcDNA3(空的或含人ENPP1的pcDNA3)转染293T mcGAS ENPP1-/-后24小时，除去培养基，并用补充有1％胰岛素-转铁蛋白-硒-丙酮酸钠(ThermoFisher)和100U/mL青霉素-链霉素的无血清DMEM替代。更换培养基后12-24小时，除去培养基，并用冷PBS将细胞从板上洗掉。将培养基和细胞两者均在4℃下以1000rcf离心10分钟，并针对通过液相色谱-串联质谱(LC-MS/MS)的cGAMP浓度测量而进行准备。将细胞在30至100μL补充有作为内标的500nM环状GMP-13C10,15N5-AMP的50:50乙腈:水中裂解，并在4℃下以15,000rcf离心20分钟以除去不溶级分。除去补充有作为内标的500nM环状GMP-13C10,15N5-AMP和20％甲酸的培养基。在具有设定为4℃的自动进样器并连接至AB Sciex 4000QTRAP(Foster City,CA)的Shimadzu HPLC(San Francisco,CA)上分析样品中的cGAMP、ATP和GTP含量。将10μL的体积注入BiobasicAX LC柱,5μm,50x 3mm(Thermo Scientific)上。流动相由含100mM碳酸铵(A)和0.1％甲酸的乙腈(B)组成。初始条件为90％B，维持0.5min。流动相从0.5min至2.0min斜升至30％A，从2.0min至3.5min保持在30％A，从3.5min至3.6min斜升至90％B，并且从3.6min至5min维持在90％B。流速被设定为0.6mL/min。质谱仪以电极喷雾正离子模式运行，其中源温度设置为500℃。使用氮气实现消簇和碰撞-诱导的离解。通过直接输注标准品优化解簇电位和碰撞能。对于每个分子，MRM跃迁(s)(m/z)，DP(V)和CE(V)如下：ATP(508>136,341,55)，GTP(524>152,236,43)，cGAMP(675>136,121,97；675>312,121,59；675>152,121,73)，内标环状GMP-13C10,15N5-AMP(690>146,111,101；690>152,111,45；690>327,111,47)，萃取标准环状13C10,15N5-GMP-13C10,15N5-AMP(705>156,66,93；705>162,66,73)。
抑制ENPP1能阻断胞外cGAMP的降解(图1C)。如上那样进行相同的实验，这次还在更换培养基时纳入50μM的示例性ENPP1抑制剂(化合物1)。在存在该抑制剂时，培养基中胞外cGAMP浓度恢复到先前的水平。
图1A显示了用空载体和含有人ENPP1的载体转染并在24小时后使用蛋白质印记分析了ENPP1蛋白表达(顶部)，使用薄层色谱(TLC)分析了ENPP132P-cGAMP水解活性(底部)的293T cGAS ENPP1-/-细胞。图1B示出了使用LC-MS/MS的胞内和胞外cGAMP浓度。BQL＝低于定量限。平均值±SEM(n＝2)。**P＝0.005(学生t检验)。图1C显示了在存在或不存在50μM化合物1的情况下，用空载体或含有人ENPP1的载体转染的293T cGAS ENPP1-/-细胞的胞内和胞外cGAMP浓度。BQL＝低于定量限。平均值±SEM(n＝2)。**P＝0.0013(学生t检验)。
实施例4：ENPP1抑制能增加原代CD14+单核细胞的cGAMP激活
使用示例性的ENPP1抑制剂(化合物1)，测试了由293T cGAS ENPP1低细胞系输出的cGAMP是否可以被诸如人CD14+单核细胞的抗原呈递细胞(APC)检测到(图2A)。将293T cGASENPP1低细胞用pcDNA(空的或含有人ENPP1的pcDNA)转染。通过使来自全血的经富集的血沉棕黄层经受Percoll密度梯度来分离原代人类外周血单核细胞(PBMC)。使用CD14+MicroBeads(Miltenyi)分离CD14+单核细胞。在补充有2％人血清和100U/mL青霉素-链霉素的RMPI中培养CD14+单核细胞。在转染293T cGAS ENPP1低细胞后8小时，在添加或不添加示例性ENPP1抑制剂化合物1的情况下将培养基更换为补充有2％人血清和100U/mL青霉素-链霉素的RMPI。在更换培养基后24小时，将来自293T cGAS ENPP1低细胞的上清液转移至CD14+单核细胞(图2A)中。在上清液转移后24-26小时，使用Trizol(Thermo Fisher Scientific)提取总RNA，并用Maxima H Minus逆转录酶(Thermo Fisher Scientific)进行逆转录。在7900HT快速实时PCR系统(Applied Biosystems)上用AccuPower 2X Greenstar qPCRMaster Mix(Bioneer)一式两份地执行实时RT-PCR。对于每个样品，将数据针对CD14表达作归一化。使用ΔΔCt计算诱导倍数。人IFNB1的引物：fwd(5’-AAACTCATGAGCAGTCTGCA-3’)(SEQ ID NO:2)，rev(5’-AGGAGATCTTCAGTTTCGGAGG-3’)(SEQ ID NO:3)；人CD14的引物：fwd(5’-GCCTTCCGTGTCCCCACTGC-3’)(SEQ ID NO:4)，rev(5’-TGAGGGGGCCCTCGACG-3’)(SEQ IDNO:5)。
来自表达cGAS的293T cGAS ENPP1低细胞的上清液诱导了CD14+IFNB1表达，而来自cGAS剔除293T细胞的上清液未能如此，这表明癌细胞输出的胞外cGAMP可以被CD14+细胞检测为信号传导因子(图2B)。ENPP1在293T cGAS ENPP1低细胞上的瞬时过表达导致胞外cGAMP降解和CD14+IFNB1表达减少，但是化合物1的添加拯救了胞外cGAMP水平并诱导了CD14+IFNB1表达(图2B)。
参考图1A示出了上清液转移实验的示意图。图2B示出了用DNA转染并在化合物1存在或不存在的情况下孵育的cGAS剔除293T细胞或293T cGAS ENPP1低细胞。将来自这些细胞的上清液转移至原代CD14+人PBMC中。将IFNB1 mRNA水平针对CD14作归一化，并相对于未处理的CD14+细胞计算诱导倍数。平均值±SEM(n＝2)。*P<0.05,***P<0.001(单向ANOVA)。
实施例5：ENPP1抑制与电离放射(IR)处理综合以增加与肿瘤相关的树突状细胞.
已经测试了癌细胞系是否输出cGAMP以及电离放射(IR)是否影响所产生的胞外cGAMP的水平。电离放射(IR)已被证明能增加肿瘤细胞中的胞质DNA并激活肿瘤细胞中的cGAS-依赖性IFN-β产生(Bakhoum等人Nat.Commun.(2015)6:1-10；和VanpouilleNat.Commun.(2017)8:15618)。在涂铺后24小时，使用铯源用20Gy IR处理4T1细胞，并更换培养基，补加50uM示例性ENPP1抑制剂化合物1以抑制细胞培养物中存在的ENPP1。在指定的时间收集培养基，以1000x g离心以去除残留的细胞，用0.5％乙酸酸化，并补加作为提取标准品的环状-13C10,15 5-GMP-13C10,15N5-AMP(在100μL中最终浓度为2μM的适宜量)。如先前所述(Gao等人,Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.(2015)112:E5699-705)，将培养基施加至HyperSepAminopropyl SPE柱(ThermoFisher Scientific)以富集cGAMP。将洗脱液蒸发至干，并在补充有500nM内标物的50:50乙腈:水中复溶。将培养基提交用于cGAMP的质谱定量。
在48小时内在4T1细胞中检测到连续的cGAMP输出。在48小时时，用IR处理的细胞与未处理的细胞相比具有明显较高的胞外cGAMP水平。
接下来，研究了IR与示例性ENPP1抑制剂化合物1的组合对小鼠4T1肿瘤模型中的与肿瘤相关的树突细胞数量的影响(图3B)。在7至9周龄的雌性Balb/c小鼠(JacksonLaboratories)中，将悬浮在50μL PBS中的1x 106个4T1-荧光素酶肿瘤细胞接种至乳腺脂肪垫中。注射后两天，使用用0.5mmCu滤光的225kVp柜式X射线辐照器(IC250,KimtronInc.,CT)以20Gy辐照肿瘤。用带有放置有肿瘤的15x 20mm孔的3.2mm铅屏蔽物屏蔽麻醉的动物。将小鼠肿瘤内注射100μL1mM在PBS中的化合物1或单独的PBS。第二天，提取肿瘤，并在含20μg/mL DNA酶IV型(Sigma-Aldrich)和1mg/mL来自溶组织梭状芽胞杆菌的胶原酶(Sigma-Aldrich)的RPMI+10％FBS中在37℃下孵育30min。使肿瘤通过100μm细胞过滤器(Sigma-Aldrich)，并在室温下使用红细胞裂解缓冲液(155mM NH4Cl,12mM NaHCO3,0.1mMEDTA)裂解红细胞5分钟。将细胞用活/死的可固定的近红外死细胞染色试剂盒(ThermoFisher Scientific)染色，使用TruStain fcX进行Fc封闭10min，并然后用CD11c、CD45和I-A/I-E(全部来自Biolegend)进行抗体染色。使用SH800S细胞分选仪(Sony)或LSR II(BDBiosciences)分析细胞。通过使用FlowJo V10软件(Treestar)和Prism 7.04软件(Graphpad)进行统计分析来分析数据，并使用未配对的t检验和Welch校正对统计学显著性进行评估。
与PBS对照相比，瘤内注射化合物1没有改变与肿瘤相关的白细胞组成(图3B)，表明ENPP1在该肿瘤模型中在清除基础水平的胞外cGAMP中没有显著作用。然而，当用IR预处理肿瘤时，观察到化合物1增加了与肿瘤相关的CD11c+群体(图3B)。
结果在图3A和图3B中示出。图3A示出了4T1细胞在48小时内产生的胞外cGAMP。在时间0时，将细胞不作处理或者用20Gy IR处理并更新了补充有50μM化合物1的培养基。平均值±SEM(n＝2)。**P＝0.004(学生t检验)。图3B示出了在第0天被原位注射到BALB/cJ小鼠中的4T1细胞(1x106)。将肿瘤不作处理或用20Gy IR处理，并在第2天在瘤内注射PBS(对于IR(0Gy)，n＝5；对于IR(20Gy)，n＝4，)或化合物1(n＝5)。在第3天收获肿瘤并通过FACS分析。*P＝0.047(Welch t检验)。
实施例6：ENPP1抑制与IR处理和抗-CTLA-4协同地发挥抗-肿瘤作用
已经研究了通过使用电离放射(IR)和示例性ENPP1抑制剂如化合物1进一步增加体内胞外cGAMP，是否可以提高肿瘤的免疫检测和清除率。
在7至9周龄的雌性Balb/c小鼠(Jackson Laboratories)中，将悬浮在50μL PBS中的5x 104个4T1-荧光素酶细胞接种至乳腺脂肪垫中。当肿瘤体积(确定的长度2x宽度/2)达到80mm3至120mm3时，使用用0.5mm Cu滤光的225kVp柜式X射线辐照器(IC 250,KimtronInc.,CT)以20Gy辐照肿瘤。用带有放置有肿瘤的15x 20mm孔的3.2mm铅屏蔽物屏蔽麻醉的动物。在IR后的第2、4和7天，在肿瘤内注射100μL的100μM在PBS中的化合物1和/或10μg在PBS中的cGAMP，或单独的PBS。可替代地，在IR后第2天、第5天和第7天，在肿瘤内注射1mM在PBS中的化合物1或单独的PBS，并在腹膜内注射200μg抗-CTLA-4抗体或叙利亚仓鼠IgG抗体(两者都来自BioXCell)。将来自不同治疗组的小鼠共同饲养在每个笼子中，以消除笼子效应。在整个研究过程中，对实验者设盲。每隔一天记录一次肿瘤体积。用广义估计方程分析肿瘤体积，以解释小鼠内的相关性。使用事后检验对治疗组在每个时间点进行成对比较，并且使用Tukey调整进行多次比较。使用Graphpad Prism 7.03将动物死亡绘制在KaplanMeier曲线中，并使用Logrank Mantel-Cox检验评估统计学显著性。所有动物程序均由实验室动物护理管理小组批准。
化合物1的施用增强了IR治疗的肿瘤缩小作用，但不显著(图4A)。尽管瘤内注射cGAMP对IR治疗无作用，但是除注射cGAMP之外还注射化合物1则可协同地缩小肿瘤，延长生存期，并达到10％的治愈率(图4A和图4B)。
还测试了与适应性免疫检查点阻断剂抗-CTLA-4的协同作用。在不存在IR的情况下，抗CTLA-4和化合物1的治疗对延长生存期没有作用(图4C)。然而，将IR预处理与化合物1和抗-CTLA-4结合发挥了显著的协同作用，并且达到10％治愈率。总之，这些结果表明，通过将IR处理与ENPP1抑制结合来增强胞外cGAMP能增加肿瘤免疫原性并发挥抗肿瘤作用。
结果示于图4A中，该图示出化合物1与IR组合的肿瘤缩小作用。将已建立的肿瘤(100±20mm3)用20Gy IR处理一次，然后在IR后第2、4和7天进行PBS或治疗剂的3次瘤内注射(n＝9/治疗组)。将来自不同治疗组的小鼠一起饲养，并且对实验者设盲。在广义估计方程中分析肿瘤体积以解释小鼠内的相关性。使用事后检验对治疗组在每个时间点进行成对比较，并且使用Tukey调整进行多次比较。图4B示出了图4A的Kaplan Meier曲线，P值由对数秩Mantel-Cox检验确定。图4C除了示出了与图4B相同的程序外，还示出了在IR后第2、5和7天腹膜内注射的抗-CTLA 4或IgG同种型对照抗体(对于IR(0)+化合物1+CTLA-4治疗组，n＝8；对于所有其他治疗组，n＝17–19)。如图4B所示的那样进行统计分析。
总之，这些结果表明cGAMP存在于胞外，并且主题ENPP1抑制剂在胞外起作用；因此，表明ENPP1的胞外抑制足以达到治疗效果。ENPP1有资格作为先天免疫检查点。这些实验表明，在胞外抑制ENPP1使cGAMP能够增强抗癌免疫力并能够与已经可用作疗法的免疫检查点阻断药物协同地组合(图5)。
尽管为了清楚理解起见，通过举例说明和实施例对前述发明进行了详细描述，但是根据本发明的教导，对于本领域的普通技术人员来说显而易见的是，可以在不脱离所附权利要求书的精神或范围的情况下对本发明作出某些改变和更改。
因此，前述内容仅举例说明了本发明的原理。应当理解，本领域技术人员将能够设计出尽管未在本文中明确描述或示出、但体现了本发明的原理并且被包括在其精神和范围内的各种布置。此外，本文列举的所有实例和条件语言主要旨在帮助读者理解本发明的原理和发明人为促进本领域发展而做出的构思，并且应解释为不限于此类具体列举的实例和条件。此外，本文中叙述本发明的原理、方面和实施方案及其特定实施例的所有陈述旨在涵盖其结构和功能等效物。另外，此类等同物意在包括当前已知的等效物和将来开发的等效物，即，开发的执行相同功能的任何元件，而与结构无关。因此，本发明的范围不旨在限于本文示出和描述的示例性实施方案。相反，本发明的范围和精神由所附权利要求书体现。
序列表
<110> 里兰斯坦福初级大学理事会
Li , Lingyin
Smith, Mark
Shaw, Kelsey E
Carozza, Jacqueline A
Boehnert, Volker
<120> ENPP1抑制剂以及它们用于治疗癌症的用途
<130> STAN-1425WO
<150> US 62/556,117
<151> 2017-09-08
<160> 5
<170> PatentIn version 3.5
<210> 1
<211> 25
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成序列
<400> 1
caccgctggt tctatgcacg tctcc 25
<210> 2
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成序列
<400> 2
aaactcatga gcagtctgca 20
<210> 3
<211> 22
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成序列
<400> 3
aggagatctt cagtttcgga gg 22
<210> 4
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成序列
<400> 4
gccttccgtg tccccactgc 20
<210> 5
<211> 17
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成序列
<400> 5
tgagggggcc ctcgacg 17

Claims (20)

1.一种下式的ENPP1抑制剂：
Figure FDA0002431524460000011
其中，
X是选自以下的亲水性头部基团：膦酸、膦酸根、膦酸酯、磷酸根、磷酸酯、硫代磷酸根、硫代磷酸酯、氨基磷酸根/酯和硫代氨基磷酸根/酯；
L是接头；
Z1和Z2各自独立地选自CR1和N；
Z3和Z4各自独立地选自CR和N，其中R是H、烷基或经取代的烷基；
每个R1独立地选自H、烷基、经取代的烷基、烯基、经取代的烯基、杂环和经取代的杂环；
R2和R5各自独立地选自H、OH、烷基、经取代的烷基、烯基、经取代的烯基、烷氧基、经取代的烷氧基、-OCF3、卤素、胺、经取代的胺、酰胺、杂环和经取代的杂环；
R3和R4各自独立地选自H、OH、烷基、经取代的烷基、烯基、经取代的烯基、烷氧基、经取代的烷氧基、-OCF3、卤素、胺、经取代的胺、酰胺、杂环和经取代的杂环；或者R3和R4连同它们所附接的碳原子一起形成选自以下的稠环：杂环、经取代的杂环、环烷基、经取代的环烷基、芳基和经取代的芳基；
或其前药、药学上可接受的盐或溶剂合物。
2.如权利要求1所述的ENPP1抑制剂，其中：
L选自–CH2-、–(CH2)2-、–(CH2)3-、–(CH2)4-、–(CH2)5-和–(CH2)6-；
X选自：
Figure FDA0002431524460000021
其中：
Ra和Rb各自独立地选自芳基、烷基、-CH2OC(O)Re、-CH2OC(O)ORe；并且
Rc和Rd各自独立地选自–C(CH3)C(O)ORe、烷基并且其中Re是烷基。
3.如权利要求2所述的ENPP1抑制剂，其中所述抑制剂具有下式：
Figure FDA0002431524460000031
其中，
Z1和Z2各自是N；
Z3是N；并且
Z4是CH或N。
4.如权利要求1-3中任一项所述的ENPP1抑制剂，其中所述抑制剂包含选自以下的基团：
Figure FDA0002431524460000032
Figure FDA0002431524460000041
Figure FDA0002431524460000051
5.如权利要求1所述的ENPP1抑制剂，其中所述抑制剂是表1或表2中的化合物。
6.一种抑制ENPP1的方法，所述方法包括：
使包含ENPP1的样品与ENPP1抑制剂接触以抑制所述ENPP1的cGAMP水解活性，其中所述ENPP1抑制剂具有式(I)：
Y–A–L–X
(I)
其中：
Y选自芳基、经取代的芳基、杂芳基、经取代的杂芳基、碳环、经取代的碳环、杂环和经取代的杂环；
A选自碳环、经取代的碳环、杂环和经取代的杂环；
L是共价键或接头；并且
X是亲水性头部基团，
或其前药、药学上可接受的盐或溶剂合物。
7.如权利要求6所述的方法，其中所述ENPP1抑制剂是细胞不可渗透的。
8.如权利要求6或7所述的方法，其中所述样品是细胞样品。
9.如权利要求8所述的方法，其中所述样品包含cGAMP并且所述细胞样品中的cGAMP水平相对于未与所述抑制剂接触的对照样品升高。
10.如权利要求6所述的方法，其中所述亲水性头部基团(X)选自膦酸、膦酸根、膦酸酯、磷酸根、磷酸酯、硫代磷酸根、硫代磷酸酯、氨基磷酸根/酯和硫代氨基磷酸根/酯。
11.如权利要求10所述的方法，其中L-X包含式(XI)的基团：
Figure FDA0002431524460000061
其中：
Z12选自O和S；
Z13和Z14各自独立地选自O和NR’，其中R’是H、烷基或经取代的烷基；
Z15选自O和CH2；
R15和R16各自独立地选自H、烷基、经取代的烷基、烯基、经取代的烯基、烷氧基、经取代的烷氧基、芳基、经取代的芳基、酰基基团、杂环、经取代的杂环、环烷基和经取代的环烷基；并且
q1是0至5的整数。
12.如权利要求6-11中任一项所述的方法，其中A选自哌啶、经取代的哌啶、哌嗪和经取代的哌嗪。
13.如权利要求12所述的方法，其中A是：
Figure FDA0002431524460000071
14.如权利要求6-13中任一项所述的方法，其中L是–(CH2)n-，并且n是1-6。
15.如权利要求6-14中任一项所述的方法，其中Y选自喹唑啉、经取代的喹唑啉、喹啉、经取代的喹啉、萘、经取代的萘、异喹啉、经取代的异喹啉、7H-嘌呤、经取代的7H-嘌呤、嘧啶、经取代的嘧啶。
16.如权利要求15所述的方法，其中Y具有下式：
Figure FDA0002431524460000072
其中：
Z1和Z2各自独立地选自CR1和N；
每个R1独立地选自H、烷基、经取代的烷基、烯基、经取代的烯基、杂环和经取代的杂环；
R2和R5各自独立地选自H、OH、烷基、经取代的烷基、烯基、经取代的烯基、烷氧基、经取代的烷氧基、-OCF3、卤素、胺、经取代的胺、酰胺、杂环和经取代的杂环；
R3和R4各自独立地选自H、OH、烷基、经取代的烷基、烯基、经取代的烯基、烷氧基、经取代的烷氧基、-OCF3、卤素、胺、经取代的胺、酰胺、杂环和经取代的杂环；或者R3和R4连同它们所附接的碳原子一起形成选自以下的稠环：杂环、经取代的杂环、环烷基、经取代的环烷基、芳基和经取代的芳基。
17.一种药物组合物，其包含：
如权利要求1-5中任一项所述的ENPP1抑制剂；和
药学上可接受的赋形剂。
18.一种治疗癌症的方法，所述方法包括：
向患有癌症的受试者施用治疗有效量的ENPP1抑制剂以治疗所述受试者的癌症，
其中所述ENPP1抑制剂具有式(I)：
Y–A–L–X
(I)
其中：
Y选自芳基、经取代的芳基、杂芳基、经取代的杂芳基、碳环、经取代的碳环、杂环和经取代的杂环；
A选自碳环、经取代的碳环、杂环和经取代的杂环；
L是共价键或接头；并且
X是亲水性头部基团，
或其前药、药学上可接受的盐或溶剂合物。
19.如权利要求18所述的方法，其中所述癌症是实体瘤癌症。
20.如权利要求18或19所述的方法，其中所述癌症是乳腺癌。
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