CN115362150A - Enpp1抑制剂及其组合物和用途 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及式I所示的化合物、将此类化合物用作ENPP1抑制剂的方法以及包含此类化合物的药物组合物。此类化合物可用于治疗癌症和传染性疾病。

Description

ENPP1抑制剂及其组合物和用途
发明领域
本发明涉及药物活性化合物，其提供外核苷酸焦磷酸酶-磷酸二酯酶1(ENPP1)抑制剂及其组合物和用途。
发明背景
外核苷酸焦磷酸酶/磷酸二酯酶(ENPP)家族成员包括七种同种型ENPP1-7，它们是II型跨膜糖蛋白或胞外酶。对超过370个蛋白质靶标的质谱和蛋白质组学分析使得细胞外蛋白ENPP1被鉴定为最能呈现出高水解活性的蛋白质之一。
ENPP1是外核苷酸焦磷酸酶/磷酸二酯酶(ENPP)家族的一员。这种编码的蛋白是一种II型跨膜糖蛋白，其包括两个相同的二硫键键子单元。ENPP1蛋白具有广泛的特异性，可以裂解各种底物，包括核苷酸和核苷酸糖的磷酸二酯键以及核苷酸和核苷酸糖的焦磷酸键。该蛋白质可将核苷5′三磷酸酯水解为相应的单磷酸酯，也可水解多磷酸二腺苷。
发明内容
本发明涉及一种作为ENPP1抑制剂的化合物，其可用于治疗癌症和传染性疾病。
本发明提供式(I)化合物，或其药学上可接受的盐、立体异构体、药物前体、螯合物、非共价复合物或溶剂化物，
Figure BDA0003881208410000011
其中，环A为稠合双环；
环B为C3-10环烷基、3-10元杂环基、芳基或5-10元杂芳基；
L1为键、-O-、-NR2-或-(CR3R4)p-；
L2为键或-(CR5R6)r-；
R和R1各自独立为氢、卤素、-CN、-NO2、＝O、-OR7、-NR8R9、-SR10、-C(＝O)OR11、-C(＝O)NR12、C1-6烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、5-10元芳基或5-10元杂芳基；其中所述C1-6烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、5-10元芳基、5-10元杂芳基任选独立地被一个或多个选自卤素、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、-OR7、-NR8R9、-SR10、-C(＝O)OR11、-C(＝O)NR12的取代基取代；
R2、R3、R4、R5和R6各自独立为氢、卤素、C1-4烷基、C3-8环烷基、C2-4烯基或C2-4炔基；其中所述C1-4烷基、C3-8环烷基、C2-4烯基、C2-4炔基任选独立地被一个或多个选自卤素的取代基取代；
R7、R8、R9、R10、R11和R12各自独立为氢、C1-6烷基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、5-10元芳基、5-10元杂芳基、-C(＝O)OR13、-C(＝O)NR14、-C1-4烷基-OR15、-C1-4烷基C(＝O)OR16或-C1-4烷基C(＝O)NR17；
R13、R14、R15、R16和R17各自独立为氢、C1-4烷基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C2-6烯基、C2-6炔基、5-10元芳基或5-10元杂芳基；
m选自0、1、2、3、4或5；
n选自0、1、2、3或4；
p和r各自独立地选自1、2、3或4。
一些实施方式中，式(I)中的
Figure BDA0003881208410000021
为
Figure BDA0003881208410000022
Figure BDA0003881208410000023
其中，
W、E和G各自独立为N或-CR；其中，每个R各自独立为氢、卤素、-CN、-NO2、＝O、-OR7、-NR8R9、-SR10、-C(＝O)OR11、-C(＝O)NR12、C1-6烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、5-10元芳基或5-10元杂芳基；其中所述C1-6烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、5-10元芳基、5-10元杂芳基任选独立地被一个或多个选自卤素、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、-OR7、-NR8R9、-SR10、-C(＝O)OR11、-C(＝O)NR12的取代基取代；
R7、R8、R9、R10、R11和R12各自独立为氢、C1-6烷基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、5-10元芳基、5-10元杂芳基、-C(＝O)OR13、-C(＝O)NR14、-C1-4烷基-OR15、-C1-4烷基C(＝O)OR16或-C1-4烷基C(＝O)NR17；
R13、R14、R15、R16和R17各自独立为氢、C1-4烷基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C2-6烯基、C2-6炔基、5-10元芳基或5-10元杂芳基。
一些实施方式中，式(I)中的每个R各自独立为氢、卤素、-CN、＝O、-OR7、-NR8R9、-SR10、C1-6烷基、C2-8炔基、C3-8环烷基或3-8元杂环基；其中所述C1-6烷基、C2-8炔基、C3-8环烷基、3-8元杂环基任选独立地被一个或多个选自卤素、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、3-8元杂环基、-OR7、-NR8R9、-SR10、-C(＝O)OR11、-C(＝O)NR12的取代基取代；
其中，R7、R8、R9、R10、R11和R12各自独立为氢、C1-6烷基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、5-10元芳基、5-10元杂芳基、-C(＝O)OR13、-C(＝O)NR14、-C1-4烷基-OR15、-C1-4烷基C(＝O)OR16或-C1-4烷基C(＝O)NR17；
R13、R14、R15、R16和R17各自独立为氢、C1-4烷基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C2-6烯基、C2-6炔基、5-10元芳基或5-10元杂芳基。
一些实施方式中，式(I)中的每个R各自独立为氢、卤素、-CN、＝O、-OR7、-NR8R9、-SR10、C1-6烷基、C2-8炔基或3-8元杂环基；其中所述C1-6烷基、C2-8炔基、C3-8环烷基、3-8元杂环基任选独立地被一个或多个选自卤素、C1-6烷基、C2-6炔基、3-8元杂环基、-OR7、-NR8R9、-C(＝O)NR12的取代基取代；
其中，R7、R8、R9、R10和R12各自独立为氢、C1-6烷基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、5-10元芳基、5-10元杂芳基、-C(＝O)OR13、-C(＝O)NR14、-C1-4烷基-OR15、-C1-4烷基C(＝O)OR16或-C1-4烷基C(＝O)NR17；
R13、R14、R15、R16和R17各自独立为氢、C1-4烷基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C2-6烯基、C2-6炔基、5-10元芳基或5-10元杂芳基。
一些实施方式中，式(I)中的R7选自氢、C1-6烷基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、-C(＝O)NR14、-C1-4烷基-OR15；
R8和R9相同或不同，选自氢、C1-6烷基、C3-8环烷基、5-10元芳基或-C(＝O)NR14；
R10选自氢、C1-6烷基、任选取代的C3-8环烷基、3-8元杂环基；
R14和R15各自独立为氢、C1-4烷基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C2-6烯基、C2-6炔基、5-10元芳基或5-10元杂芳基。
一些实施方式中，式(I)中的每个R各自独立为氢、卤素、-CN、＝O、-OR7、-NR8R9、-SR10、C1-6烷基、C2-8炔基或3-8元杂环基；
其中，所述C1-6烷基任选独立地被一个或多个选自卤素、C2-6炔基、3-8元杂环基、-OR7、-NR8R9、-C(＝O)NR12的取代基取代；
所述C2-8炔基、C3-8环烷基、3-8元杂环基任选独立地被一个或多个选自卤素、C1-6烷基、C2-6炔基、3-8元杂环基、-OR7、-NR8R9的取代基取代；
其中，R7、R8、R9、R10和R12各自独立为氢、C1-6烷基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、5-10元芳基、5-10元杂芳基、-C(＝O)OR13、-C(＝O)NR14、-C1-4烷基-OR15、-C1-4烷基C(＝O)OR16或-C1-4烷基C(＝O)NR17；
R13、R14、R15、R16和R17各自独立为氢、C1-4烷基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C2-6烯基、C2-6炔基、5-10元芳基或5-10元杂芳基。
一些实施方式中，式(I)中的每个R各自独立为氢、卤素、-CN、＝O、-OR7、-NR8R9、-SR10、C1-6烷基、C2-8烯基、
Figure BDA0003881208410000041
Figure BDA0003881208410000042
其中，所述C1-6烷基、C2-8烯基任选独立地被一个或多个选自卤素、C1-6烷基、C2-6炔基、3-8元杂环基、-OR7、-NR8R9、-C(＝O)NR12的取代基取代；
其中，R20选自氢、卤素、-CN、-NO2、-OR7、-NR8R9、-SR10、C1-6烷基、C3-8环烷基或3-8元杂环基；
R21和R22各自独立地选自氢、C1-6烷基、C3-8环烷基或3-8元杂环基；
R7、R8、R9和R10各自独立为氢、C1-6烷基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、5-10元芳基、5-10元杂芳基、-C(＝O)OR13、-C(＝O)NR14、-C1-4烷基-OR15、-C1-4烷基C(＝O)OR16或-C1-4烷基C(＝O)NR17；
R13、R14、R15、R16和R17各自独立为氢、C1-4烷基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C2-6烯基、C2-6炔基、5-10元芳基或5-10元杂芳基。
一些实施方式中，式(I)中的每个R各自独立为氢、-F、-Cl、-Br、＝O、-CH3、-CH2CH3、-NHCH3、-N(CH3)2、-NHPh、-OCH3、-SCH3、-CF3、-CN、
Figure BDA0003881208410000051
Figure BDA0003881208410000052
一些实施方式中，式(I)中的环B为C3-10环烷基或3-10元杂环基。
一些实施方式中，式(I)中的环B为3-10元杂环基。
一些实施方式中，式(I)中的环B为3-7元单环杂环基或6-10元双环杂环基。
一些实施方式中，式(I)中的环B选自
Figure BDA0003881208410000053
Figure BDA0003881208410000054
其中，x选自1、2或3。
一些实施方式中，式(I)中的L1为键。
一些实施方式中，式(I)中的L2为-(CR5R6)r-；其中所述R5和R6各自独立为氢、卤素、C1-4烷基、C3-8环烷基、C2-4烯基、C2-4炔基，其中所述C1-4烷基、C3-8环烷基、C2-4烯基、C2-4炔基任选独立地被一个或多个选自卤素的取代基取代；r选自1、2、3或4。
一些实施方式中，式(I)中的m为1、2或3。
一些实施方式中，式(I)中的r为2或3。
一些实施方式中，式(I)式(II)所示的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、药物前体、螯合物、非共价复合物或溶剂化物，
Figure BDA0003881208410000061
其中，环B为C3-10环烷基、3-10元杂环基、芳基或5-10元杂芳基；
L1为键、-O-、-NR2-或-(CR3R4)p-；
L2为键或-(CR5R6)r-；
W、E和G各自独立为N或-CR；
每个R和R1各自独立为氢、卤素、-CN、-NO2、＝O、-OR7、-NR8R9、-SR10、-C(＝O)OR11、-C(＝O)NR12、C1-6烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、5-10元芳基或5-10元杂芳基，其中C1-6烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、5-10元芳基、5-10元杂芳基任选独立地被一个或多个选自卤素、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、-OR7、-NR8R9、-SR10、-C(＝O)OR11、-C(＝O)NR12的取代基取代；
R2、R3、R4、R5和R6各自独立为氢、卤素、C1-4烷基、C3-8环烷基、C2-4烯基或C2-4炔基；其中所述C1-4烷基、C3-8环烷基、C2-4烯基、C2-4炔基任选独立地被一个或多个选自卤素的取代基取代；
R7、R8、R9、R10、R11和R12各自独立为氢、C1-6烷基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、5-10元芳基、5-10元杂芳基、-C(＝O)OR13、-C(＝O)NR14、-C1-4烷基-OR15、-C1-4烷基C(＝O)OR16或-C1-4烷基C(＝O)NR17；
R13、R14、R15、R16和R17各自独立为氢、C1-4烷基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C2-6烯基、C2-6炔基、5-10元芳基或5-10元杂芳基；
n选自0、1、2、3或4；
p和r各自独立地选自1、2、3或4。
一些实施方式中，式(II)中的W为N或-CR，其中，每个R各自独立为氢、卤素、-CN、-NO2、＝O、-OR7、-NR8R9、-SR10、-C(＝O)OR11、-C(＝O)NR12、C1-6烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、5-10元芳基或5-10元杂芳基；其中所述C1-6烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、5-10元芳基、5-10元杂芳基任选独立地被一个或多个选自卤素、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、-OR7、-NR8R9、-SR10、-C(＝O)OR11、-C(＝O)NR12的取代基取代；
R7、R8、R9、R10、R11和R12各自独立为氢、C1-6烷基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、5-10元芳基、5-10元杂芳基、-C(＝O)OR13、-C(＝O)NR14、-C1-4烷基-OR15、-C1-4烷基C(＝O)OR16或-C1-4烷基C(＝O)NR17；
R13、R14、R15、R16和R17各自独立为氢、C1-4烷基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C2-6烯基、C2-6炔基、5-10元芳基或5-10元杂芳基；
一些实施方式中，式(II)中的E和G都为-CR；其中每个R各自独立为氢、卤素、-CN、-NO2、＝O、-OR7、-NR8R9、-SR10、-C(＝O)OR11、-C(＝O)NR12、C1-6烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、5-10元芳基或5-10元杂芳基；其中所述C1-6烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、5-10元芳基、5-10元杂芳基任选独立地被一个或多个选自卤素、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、-OR7、-NR8R9、-SR10、-C(＝O)OR11、-C(＝O)NR12的取代基取代；
R7、R8、R9、R10、R11和R12各自独立为氢、C1-6烷基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、5-10元芳基、5-10元杂芳基、-C(＝O)ORl3、-C(＝O)NR14、-C1-4烷基-OR15、-C1-4烷基C(＝O)OR16或-C1-4烷基C(＝O)NR17；
R13、R14、R15、R16和R17各自独立为氢、C1-4烷基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C2-6烯基、C2-6炔基、5-10元芳基或5-10元杂芳基；
一些实施方式中，式(II)中的每个R各自独立为氢、卤素、-CN、＝O、-OR7、-NR8R9、-SR10、C1-6烷基、C2-8炔基、C3-8环烷基、3-8元杂环基；其中所述C1-6烷基、C2-8炔基、C3-8环烷基、3-8元杂环基任选独立地被一个或多个选自卤素、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、3-8元杂环基、-OR7、-NR8R9、-SR10、-C(＝O)OR11、-C(＝O)NR12的取代基取代；
其中，R7、R8、R9、R10、R11和R12各自独立为氢、C1-6烷基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、5-10元芳基、5-10元杂芳基、-C(＝O)OR13、-C(＝O)NR14、-C1-4烷基-OR15、-C1-4烷基C(＝O)OR16或-C1-4烷基C(＝O)NR17；
R13、R14、R15、R16和R17各自独立为氢、C1-4烷基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C2-6烯基、C2-6炔基、5-10元芳基或5-10元杂芳基。
一些实施方式中，式(II)中的每个R各自独立为氢、卤素、-CN、＝O、-OR7、-NR8R9、-SR10、C1-6烷基、C2-8炔基或3-8元杂环基，其中C1-6烷基、C2-8炔基、C3-8环烷基、3-8元杂环基任选独立地被一个或多个选自卤素、C1-6烷基、C2-6炔基、3-8元杂环基、-OR7、-NR8R9、-C(＝O)NR12的取代基取代；
其中，R7、R8、R9、R10和R12各自独立为氢、C1-6烷基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、5-10元芳基、5-10元杂芳基、-C(＝O)OR13、-C(＝O)NR14、-C1-4烷基-OR15、-C1-4烷基C(＝O)OR16或-C1-4烷基C(＝O)NR17；
R13、R14、R15、R16和R17各自独立为氢、C1-4烷基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C2-6烯基、C2-6炔基、5-10元芳基或5-10元杂芳基。
一些实施方式中，式(II)中的R7选自氢、C1-6烷基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、-C(＝O)NR14、-C1-4烷基-OR15；
R8和R9相同或不同，选自氢、C1-6烷基、C3-8环烷基、5-10元芳基或-C(＝O)NR14；
R10选自氢、C1-6烷基、任选任选被取代的C3-8环烷基、3-8元杂环基；
R14和R15各自独立为氢、C1-4烷基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C2-6烯基、C2-6炔基、5-10元芳基或5-10元杂芳基。
一些实施方式中，式(II)中的每个R独立为氢、卤素、-CN、＝O、-OR7、-NR8R9、-SR10、C1-6烷基、C2-8炔基或3-8元杂环基；
其中，所述C1-6烷基任选独立地被一个或多个选自卤素、C2-6炔基、3-8元杂环基、-OR7、-NR8R9、-C(＝O)NR12的取代基取代；
所述C2-8炔基、C3-8环烷基、3-8元杂环基任选独立地被一个或多个选自卤素、C1-6烷基、C2-6炔基、3-8元杂环基、-OR7、-NR8R9的取代基取代；
其中，R7、R8、R9、R10和R12各自独立为氢、C1-6烷基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、5-10元芳基、5-10元杂芳基、-C(＝O)OR13、-C(＝O)NR14、-C1-4烷基-OR15、-C1-4烷基C(＝O)OR16或-C1-4烷基C(＝O)NR17；
R13、R14、R15、R16和R17各自独立为氢、C1-4烷基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C2-6烯基、C2-6炔基、5-10元芳基或5-10元杂芳基。
一些实施方式中，式(II)中的每个R独立为氢、卤素、-CN、＝O、-OR7、-NR8R9、-SR10、C1-6烷基、C2-8烯基、
Figure BDA0003881208410000091
Figure BDA0003881208410000092
其中，所述C1-6烷基、C2-8烯基任选独立地被一个或多个选自卤素、C1-6烷基、C2-6炔基、3-8元杂环基、-OR7、-NR8R9、-C(＝O)NR12的取代基取代；
其中，R20选自氢、卤素、-CN、-NO2、-OR7、-NR8R9、-SR10、C1-6烷基、C3-8环烷基或3-8元杂环基；
R21和R22各自独立地选自氢、C1-6烷基、C3-8环烷基或3-8元杂环基；
R7、R8、R9和R10各自独立为氢、C1-6烷基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、5-10元芳基、5-10元杂芳基、-C(＝O)OR13、-C(＝O)NR14、-C1-4烷基-OR15、-C1-4烷基C(＝O)OR16或-C1-4烷基C(＝O)NR17；
R13、R14、R15、R16和R17各自独立为氢、C1-4烷基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C2-6烯基、C2-6炔基、5-10元芳基或5-10元杂芳基。
一些实施方式中，式(II)中的每个R独立为氢、-F、-Cl、-Br、＝O、-CH3、-CH2CH3、-NHCH3、-N(CH3)2、-NHPh、-OCH3、-SCH3、-CF3、-CN、
Figure BDA0003881208410000093
Figure BDA0003881208410000094
一些实施方式中，式(II)中的环B为C3-10环烷基或3-10元杂环基。
一些实施方式中，式(II)中的环B为3-10元杂环基。
一些实施方式中，式(II)中的环B为3-7元单环杂环基或6-10元双环杂环基。
一些实施方式中，式(II)中的环B选自
Figure BDA0003881208410000101
Figure BDA0003881208410000102
其中，x选自1、2或3。
一些实施方式中，式(II)中的L1为键。
一些实施方式中，式(II)中的L2为-(CR5R6)r-；其中所述R5和R6各自独立为氢、卤素、C1-4烷基、C3-8环烷基、C2-4烯基、C2-4炔基，其中所述C1-4烷基、C3-8环烷基、C2-4烯基、C2-4炔基任选独立地被一个或多个选自卤素的取代基取代；r选自1、2、3或4。
一些实施方式中，式(II)中的r为2或3。
一些实施方式中，式(I)为式(III)所示的化合物，或其药学上可接受的盐、立体异构体、药物前体、螯合物、非共价复合物或溶剂化物，
Figure BDA0003881208410000103
其中，环B为C3-10环烷基、3-10元杂环基、芳基或5-10元杂芳基；
L2为键或-(CR5R6)r-；
W、E和G各自独立为N或-CR；
每个R和R1各自独立为氢、卤素、-CN、-NO2、＝O、-OR7、-NR8R9、-SR10、-C(＝O)OR11、-C(＝O)NR12、C1-6烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、5-10元芳基或5-10元杂芳基；其中所述C1-6烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、5-10元芳基、5-10元杂芳基任选独立地被一个或多个选自卤素、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、-OR7、-NR8R9、-SR10、-C(＝O)OR11、-C(＝O)NR12的取代基取代；
R2、R3、R4、R5和R6各自独立为氢、卤素、C1-4烷基、C3-8环烷基、C2-4烯基或C2-4炔基；其中所述C1-4烷基、C3-8环烷基、C2-4烯基、C2-4炔基任选独立地被一个或多个选自卤素的取代基取代；
R7、R8、R9、R10、R11和R12各自独立为氢、C1-6烷基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、5-10元芳基、5-10元杂芳基、-C(＝O)OR13、-C(＝O)NR14、-C1-4烷基-OR15、-C1-4烷基C(＝O)OR16或-C1-4烷基C(＝O)NR17；
R13、R14、R15、R16和R17各自独立为氢、C1-4烷基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C2-6烯基、C2-6炔基、5-10元芳基或5-10元杂芳基；
n选自0、1、2、3或4；
p和r各自独立地选自1、2、3或4。
一些实施方式中，式(III)中的W为N或-CR；其中，每个R各自独立为氢、卤素、-CN、-NO2、＝O、-OR7、-NR8R9、-SR10、-C(＝O)OR11、-C(＝O)NR12、C1-6烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、5-10元芳基或5-10元杂芳基；其中所述C1-6烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、5-10元芳基、5-10元杂芳基任选独立地被一个或多个选自卤素、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、-OR7、-NR8R9、-SR10、-C(＝O)OR11、-C(＝O)NR12的取代基取代；
R7、R8、R9、R10、R11和R12各自独立为氢、C1-6烷基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、5-10元芳基、5-10元杂芳基、-C(＝O)OR13、-C(＝O)NR14、-C1-4烷基-OR15、-C1-4烷基C(＝O)OR16或-C1-4烷基C(＝O)NR17；
R13、R14、R15、R16和R17各自独立为氢、C1-4烷基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C2-6烯基、C2-6炔基、5-10元芳基或5-10元杂芳基；
一些实施方式中，式(III)中的E和G都为-CR；其中每个R各自独立为氢、卤素、-CN、-NO2、＝O、-OR7、-NR8R9、-SR10、-C(＝O)OR11、-C(＝O)NR12、C1-6烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、5-10元芳基或5-10元杂芳基；其中所述C1-6烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、5-10元芳基、5-10元杂芳基任选独立地被一个或多个选自卤素、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、-OR7、-NR8R9、-SR10、-C(＝O)OR11、-C(＝O)NR12的取代基取代；
R7、R8、R9、R10、R11和R12各自独立为氢、C1-6烷基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、5-10元芳基、5-10元杂芳基、-C(＝O)OR13、-C(＝O)NR14、-C1-4烷基-OR15、-C1-4烷基C(＝O)OR16或-C1-4烷基C(＝O)NR17；
R13、R14、R15、R16和R17各自独立为氢、C1-4烷基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C2-6烯基、C2-6炔基、5-10元芳基或5-10元杂芳基；
一些实施方式中，式(III)中的每个R各自独立为氢、卤素、-CN、＝O、-OR7、-NR8R9、-SR10、C1-6烷基、C2-8炔基、C3-8环烷基、3-8元杂环基；其中所述C1-6烷基、C2-8炔基、C3-8环烷基、3-8元杂环基任选独立地被一个或多个选自卤素、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、3-8元杂环基、-OR7、-NR8R9、-SR10、-C(＝O)OR11、-C(＝O)NR12的取代基取代；
其中，R7、R8、R9、R10、R11和R12各自独立为氢、C1-6烷基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、5-10元芳基、5-10元杂芳基、-C(＝O)OR13、-C(＝O)NR14、-C1-4烷基-OR15、-C1-4烷基C(＝O)OR16或-C1-4烷基C(＝O)NR17；
R13、R14、R15、R16和R17各自独立为氢、C1-4烷基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C2-6烯基、C2-6炔基、5-10元芳基或5-10元杂芳基。
一些实施方式中，式(III)中的每个R各自独立为氢、卤素、-CN、＝O、-OR7、-NR8R9、-SR10、C1-6烷基、C2-8炔基或3-8元杂环基；其中所述C1-6烷基、C2-8炔基、C3-8环烷基、3-8元杂环基任选独立地被一个或多个选自卤素、C1-6烷基、C2-6炔基、3-8元杂环基、-OR7、-NR8R9、-C(＝O)NR12的取代基取代；
其中，R7、R8、R9、R10和R12各自独立为氢、C1-6烷基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、5-10元芳基、5-10元杂芳基、-C(＝O)OR13、-C(＝O)NR14、-C1-4烷基-OR15、-C1-4烷基C(＝O)OR16或-C1-4烷基C(＝O)NR17；
R13、R14、R15、R16和R17各自独立为氢、C1-4烷基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C2-6烯基、C2-6炔基、5-10元芳基或5-10元杂芳基。
一些实施方式中，式(III)中的R7选自氢、C1-6烷基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、-C(＝O)NR14、-C1-4烷基-OR15；
R8和R9相同或不同，选自氢、C1-6烷基、C3-8环烷基、5-10元芳基或-C(＝O)NR14；
R10选自氢、C1-6烷基、任选取代的C3-8环烷基、3-8元杂环基；
R14和R15各自独立为氢、C1-4烷基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C2-6烯基、C2-6炔基、5-10元芳基或5-10元杂芳基。
一些实施方式中，式(III)中的每个R独立为氢、卤素、-CN、＝O、-OR7、-NR8R9、-SR10、C1-6烷基、C2-8炔基或3-8元杂环基；
其中，所述C1-6烷基任选独立地被一个或多个选自卤素、C2-6炔基、3-8元杂环基、-OR7、-NR8R9、-C(＝O)NR12的取代基取代；
所述C2-8炔基、C3-8环烷基、3-8元杂环基任选独立地被一个或多个选自卤素、C1-6烷基、C2-6炔基、3-8元杂环基、-OR7、-NR8R9的取代基取代；
其中，R7、R8、R9、R10和R12各自独立为氢、C1-6烷基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、5-10元芳基、5-10元杂芳基、-C(＝O)OR13、-C(＝O)NR14、-C1-4烷基-OR15、-C1-4烷基C(＝O)OR16或-C1-4烷基C(＝O)NR17；
R13、R14、R15、R16和R17各自独立为氢、C1-4烷基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C2-6烯基、C2-6炔基、5-10元芳基或5-10元杂芳基。
一些实施方式中，式(III)中的每个R独立为氢、卤素、-CN、＝O、-OR7、-NR8R9、-SR10、C1-6烷基、C2-8烯基、
Figure BDA0003881208410000131
Figure BDA0003881208410000132
其中，所述C1-6烷基、C2-8烯基任选独立地被一个或多个选自卤素、C1-6烷基、C2-6炔基、3-8元杂环基、-OR7、-NR8R9、-C(＝O)NR12的取代基取代；
其中，R20选自氢、卤素、-CN、-NO2、-OR7、-NR8R9、-SR10、C1-6烷基、C3-8环烷基或3-8元杂环基；
R21和R22各自独立地选自氢、C1-6烷基、C3-8环烷基或3-8元杂环基；
R7、R8、R9和R10各自独立为氢、C1-6烷基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、5-10元芳基、5-10元杂芳基、-C(＝O)OR13、-C(＝O)NR14、-C1-4烷基-OR15、-C1-4烷基C(＝O)OR16或-C1-4烷基C(＝O)NR17；
R13、R14、R15、R16和R17各自独立为氢、C1-4烷基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C2-6烯基、C2-6炔基、5-10元芳基或5-10元杂芳基。
一些实施方式中，式(III)中的每个R各自独立为氢、-F、-Cl、-Br、＝O、-CH3、-CH2CH3、-NHCH3、-N(CH3)2、-NHPh、-OCH3、-SCH3、-CF3、-CN、
Figure BDA0003881208410000141
Figure BDA0003881208410000142
一些实施方式中，式(III)中的环B为C3-10环烷基或3-10元杂环基。
一些实施方式中，式(III)中的环B为3-10元杂环基。
一些实施方式中，式(III)中的环B为3-7元单环杂环基或6-10元双环杂环基。
一些实施方式中，式(III)中的环B选自
Figure BDA0003881208410000143
Figure BDA0003881208410000144
其中，x选自1、2或3。
一些实施方式中，式(III)中的L1为键。
一些实施方式中，式(III)中的L2为-(CR5R6)r-；其中所述R5和R6各自独立为氢、卤素、C1-4烷基、C3-8环烷基、C2-4烯基、C2-4炔基，其中所述C1-4烷基、C3-8环烷基、C2-4烯基、C2-4炔基任选独立地被一个或多个选自卤素的取代基取代，r选自1、2、3或4。
一些实施方式中，式(III)中的r为2或3。
一些实施方式中，式(I)为式(IV)的化合物，或其药学上可接受的盐、立体异构体、药物前体、螯合物、非共价复合物或溶剂化物，
Figure BDA0003881208410000151
其中，环B为C3-10环烷基、3-10元杂环基、芳基或5-10元杂芳基；
L2为键或-(CR5R6)r-；
E和G各自独立为N或-CR；
每个R和R1各自独立为氢、卤素、-CN、-NO2、＝O、-OR7、-NR8R9、-SR10、-C(＝O)OR11、-C(＝O)NR12、C1-6烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、5-10元芳基或5-10元杂芳基；其中所述C1-6烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、5-10元芳基、5-10元杂芳基任选独立地被一个或多个选自卤素、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、-OR7、-NR8R9、-SR10、-C(＝O)OR11、-C(＝O)NR12的取代基取代；
R2、R3、R4、R5和R6各自独立为氢、卤素、C1-4烷基、C3-8环烷基、C2-4烯基或C2-4炔基；其中所述C1-4烷基、C3-8环烷基、C2-4烯基、C2-4炔基任选独立地被一个或多个选自卤素的取代基取代；
R7、R8、R9、R10、R11和R12各自独立为氢、C1-6烷基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、5-10元芳基、5-10元杂芳基、-C(＝O)OR13、-C(＝O)NR14、-C1-4烷基-OR15、-C1-4烷基C(＝O)OR16或-C1-4烷基C(＝O)NR17；
R13、R14、R15、R16和R17各自独立为氢、C1-4烷基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C2-6烯基、C2-6炔基、5-10元芳基或5-10元杂芳基；
n选自0、1、2、3或4；
p和r各自独立地选自1、2、3或4。
一些实施方式中，式(IV)中的E和G都为-CR；其中每个R各自独立为氢、卤素、-CN、-NO2、＝O、-OR7、-NR8R9、-SR10、-C(＝O)OR11、-C(＝O)NR12、C1-6烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、5-10元芳基或5-10元杂芳基；其中所述C1-6烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、5-10元芳基、5-10元杂芳基任选独立地被一个或多个选自卤素、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、-OR7、-NR8R9、-SR10、-C(＝O)OR11、-C(＝O)NR12的取代基取代；
R7、R8、R9、R10、R11和R12各自独立为氢、C1-6烷基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、5-10元芳基、5-10元杂芳基、-C(＝O)OR13、-C(＝O)NR14、-C1-4烷基-OR15、-C1-4烷基C(＝O)OR16或-C1-4烷基C(＝O)NR17；
R13、R14、R15、R16和R17各自独立为氢、C1-4烷基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C2-6烯基、C2-6炔基、5-10元芳基或5-10元杂芳基；
一些实施方式中，式(IV)中的每个R各自独立为氢、卤素、-CN、＝O、-OR7、-NR8R9、-SR10、C1-6烷基、C2-8炔基、C3-8环烷基、3-8元杂环基；其中所述C1-6烷基、C2-8炔基、C3-8环烷基、3-8元杂环基任选独立地被一个或多个选自卤素、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、3-8元杂环基、-OR7、-NR8R9、-SR10、-C(＝O)OR11、-C(＝O)NR12的取代基取代；
其中，R7、R8、R9、R10、R11和R12各自独立为氢、C1-6烷基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、5-10元芳基、5-10元杂芳基、-C(＝O)OR13、-C(＝O)NR14、-C1-4烷基-OR15、-C1-4烷基C(＝O)OR16或-C1-4烷基C(＝O)NR17；
R13、R14、R15、R16和R17各自独立为氢、C1-4烷基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C2-6烯基、C2-6炔基、5-10元芳基或5-10元杂芳基。
一些实施方式中，式(IV)中的每个R各自独立为氢、卤素、-CN、＝O、-OR7、-NR8R9、-SR10、C1-6烷基、C2-8炔基或3-8元杂环基；其中所述C1-6烷基、C2-8炔基、C3-8环烷基、3-8元杂环基独立地被一个或多个选自卤素、C1-6烷基、C2-6炔基、3-8元杂环基、-OR7、-NR8R9、-C(＝O)NR12的取代基取代；
其中，R7、R8、R9、R10和R12各自独立为氢、C1-6烷基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、5-10元芳基、5-10元杂芳基、-C(＝O)OR13、-C(＝O)NR14、-C1-4烷基-OR15、-C1-4烷基C(＝O)OR16或-C1-4烷基C(＝O)NR17；
R13、R14、R15、R16和R17各自独立为氢、C1-4烷基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C2-6烯基、C2-6炔基、5-10元芳基或5-10元杂芳基。
一些实施方式中，式(IV)中的R7选自氢、C1-6烷基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、-C(＝O)NR14、-C1-4烷基-OR15；
R8和R9相同或不同，选自氢、C1-6烷基、C3-8环烷基、5-10元芳基或-C(＝O)NR14；
R10选自氢、C1-6烷基、任选取代的C3-8环烷基、3-8元杂环基；
R14和R15各自独立为氢、C1-4烷基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C2-6烯基、C2-6炔基、5-10元芳基或5-10元杂芳基。
一些实施方式中，式(IV)中的每个R独立为氢、卤素、-CN、＝O、-OR7、-NR8R9、-SR10、C1-6烷基、C2-8炔基或3-8元杂环基；
其中，所述C1-6烷基任选独立地被一个或多个选自卤素、C2-6炔基、3-8元杂环基、-OR7、-NR8R9、-C(＝O)NR12的取代基取代；
所述C2-8炔基、C3-8环烷基、3-8元杂环基任选独立地被一个或多个选自卤素、C1-6烷基、C2-6炔基、3-8元杂环基、-OR7、-NR8R9的取代基取代；
其中，R7、R8、R9、R10和R12各自独立为氢、C1-6烷基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、5-10元芳基、5-10元杂芳基、-C(＝O)OR13、-C(＝O)NR14、-C1-4烷基-OR15、-C1-4烷基C(＝O)OR16或-C1-4烷基C(＝O)NR17；
R13、R14、R15、R16和R17各自独立为氢、C1-4烷基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C2-6烯基、C2-6炔基、5-10元芳基或5-10元杂芳基。
一些实施方式中，式(IV)中的每个R独立为氢、卤素、-CN、＝O、-OR7、-NR8R9、-SR10、C1-6烷基、C2-8烯基、
Figure BDA0003881208410000171
Figure BDA0003881208410000172
其中，所述C1-6烷基、C2-8烯基任选独立地被一个或多个选自卤素、C1-6烷基、C2-6炔基、3-8元杂环基、-OR7、-NR8R9、-C(＝O)NR12的取代基取代；
其中，R20选自氢、卤素、-CN、-NO2、-OR7、-NR8R9、-SR10、C1-6烷基、C3-8环烷基或3-8元杂环基；
R21和R22各自独立地选自氢、C1-6烷基、C3-8环烷基或3-8元杂环基；
R7、R8、R9和R10各自独立为氢、C1-6烷基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、5-10元芳基、5-10元杂芳基、-C(＝O)OR13、-C(＝O)NR14、-C1-4烷基-OR15、-C1-4烷基C(＝O)OR16或-C1-4烷基C(＝O)NR17；
R13、R14、R15、R16和R17各自独立为氢、C1-4烷基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C2-6烯基、C2-6炔基、5-10元芳基或5-10元杂芳基。
一些实施方式中，式(IV)中的每个R独立为氢、-F、-Cl、-Br、＝O、-CH3、-CH2CH3、-NHCH3、-N(CH3)2、-NHPh、-OCH3、-SCH3、-CF3、-CN、
Figure BDA0003881208410000181
Figure BDA0003881208410000182
一些实施方式中，式(IV)中的环B为C3-10环烷基或3-10元杂环基。
一些实施方式中，式(Iv)中的环B为3-10元杂环基。
一些实施方式中，式(IV)中的环B为3-7元单环杂环基或6-10元双环杂环基。
一些实施方式中，式(IV)中的环B选自
Figure BDA0003881208410000183
Figure BDA0003881208410000184
其中，x选自1、2或3。
一些实施方式中，式(IV)中的L1为键。
一些实施方式中，式(IV)中的L2为-(CR5R6)r-；其中所述R5和R6各自独立为氢、卤素、C1-4烷基、C3-8环烷基、C2-4烯基、C2-4炔基，其中所述C1-4烷基、C3-8环烷基、C2-4烯基、C2-4炔基任选独立地被一个或多个选自卤素的取代基取代，r选自1、2、3或4。
一些实施方式中，式(Iv)中的r为2或3。
一些实施方式中，式(I-IV)中的化合物为：
2-((1R，5S)-8-(6，7-二甲氧基喹唑啉-4-基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)乙基氨基磺酸酯；
2-((1R，5S)-8-(6，7-二甲氧基喹啉-4-基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)乙基氨基磺酸酯；
2-(4-(6，7-二甲氧基喹唑啉-4-基)哌嗪-1-基)乙基氨基磺酸酯；
(3-(6，7-二甲氧基喹唑啉-4-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-基)甲基氨基磺酸酯；
(1s，4s)-4-((6，7-二甲氧基喹唑啉-4-基)氧基)环己基氨基磺酸酯；
2-(1-(2-氯-6，7-二甲氧基喹唑啉-4-基)哌啶-4-基)乙基氨基磺酸酯；
2-(1-(2-(二甲基氨基)-6，7-二甲氧基喹唑啉-4-基)哌啶-4-基)乙基氨基磺酸酯；
2-(1-(6，7-二甲氧基-2-甲基喹唑啉-4-基)哌啶-4-基)乙基氨基磺酸酯；
2-(1-(2-((2-(二甲氧氨基)乙基)氨基)-6，7-二甲氧基喹唑啉-4-基)哌啶-4-基)乙基氨基磺酸酯；
2-(1-(6，7-二甲氧基-2-吗啉喹唑啉-4-基)哌啶-4-基)乙基氨基磺酸酯；
2-(1-(6，7-二甲氧基-2-(苯氨基)喹唑啉-4-基)哌啶-4-基)乙基氨基磺酸酯；
2-(1-(6，7-二甲氧基-2-(3-甲基脲基)喹唑啉-4-基)哌啶-4-基)乙基氨基磺酸酯；
2-(1-(6，7-二甲氧基喹唑啉-4-基)哌啶-4-基)乙基氨基磺酸酯；
2-(1-(2-(环丙基氨基)-6，7-二甲氧基喹唑啉-4-基)哌啶-4-基)乙基氨基磺酸酯；
2-(1-(2-(3-羟基吡咯烷-1-基)-6，7-二甲氧基喹唑啉-4-基)哌啶-4-基)乙基氨基磺酸酯；
2-(1-(2-(2-羟基乙氧基)-6，7-二甲氧基喹唑啉-4-基)哌啶-4-基)乙基氨基磺酸酯；
2-(1-(6，7-二甲氧基-2-(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-4-基)哌啶-4-基)乙基氨基磺酸酯；
2-(1-(6，7-二甲氧基-2-((四氢呋喃-3-基)氧)喹唑啉-4-基)哌啶-4-基)乙基氨基磺酸酯；
2-(1-(2-环丁氧基-6，7-二甲氧基喹唑啉-4-基)哌啶-4-基)乙基氨基磺酸酯；
2-(1-(2-环丙氧基-6，7-二甲氧基喹唑啉-4-基)哌啶-4-基)乙基氨基磺酸酯；
2-(1-(3-氰基-6，7-二甲氧基喹啉-4-基)哌啶-4-基)乙基氨基磺酸酯；
2-(1-(3-炔基-6，7-二甲氧基喹啉-4-基)哌啶-4-基)乙基氨基磺酸酯；
2-(1-(3，6，7-三甲氧基喹啉-4-基)哌啶-4-基)乙基氨基磺酸酯；
2-(1-(6，7-二甲氧基-3-(三氟甲基)喹啉-4-基)哌啶-4-基)乙基氨基磺酸酯；
2-(1-(3-氟-6，7-二甲氧基喹啉-4-基)哌啶-4-基)乙基氨基磺酸酯；
2-(1-(2，6，7-三甲氧基喹啉-4-基)哌啶-4-基)乙基氨基磺酸酯；
2-(1-(6，7-二甲氧基-2-(2-甲氧基乙氧基)喹啉-4-基)哌啶-4-基)乙基氨基磺酸酯；
2-(1-(5-甲基-6，7-二氧代-5，6，7，8-四氢蝶啶-4-基)哌啶-4-基)乙基氨基磺酸酯；
2-(1-(6，7-二甲氧基-2-氧代-1-(炔丙基)-1，2-二氢喹啉-4-基)哌啶-4-基)乙基氨基磺酸酯；
2-(1-(6，7-二甲氧基-1-(2-甲氧基乙基)-2-氧代-1，2-二氢喹啉-4-基)哌啶-4-基)乙基氨基磺酸酯；
2-(1-(6，7-二甲氧基-1-甲基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-4-基)哌啶-4-基)乙基氨基磺酸酯；
2-(1-(6，7-二甲氧基-2-氧代-1-(2-(哌啶-4-基)乙基)-1，2-二氢喹啉-4-基)哌啶-4-基)乙基氨基磺酸酯；
2-(1-(1-(3-氨基-3-氧代丙基)-6，7-二甲氧基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-4-基)哌啶-4-基)乙基氨基磺酸酯；
2-(1-(6-(甲硫基)嘧啶并[5，4-d]嘧啶-4-基)哌啶-4-基)乙基氨基磺酸酯；
2-(1-(8-甲氧基喹唑啉-4-基)哌啶-4-基)乙基氨基磺酸酯；
2-(1-(8-甲氧基-2-甲基喹唑啉-4-基)哌啶-4-基)乙基氨基磺酸酯；
(3-(8-甲氧基喹唑啉-4-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-基)甲基氨基磺酸酯；
2，2-二氟-2-(1-(8-甲氧基喹唑啉-4-基)哌啶-4-基)乙基氨基磺酸酯；
2-(1-(3-氰基-8-甲氧基喹唑啉-4-基)哌啶-4-基)乙基氨基磺酸酯；
Figure BDA0003881208410000201
本发明提供式(V)的化合物，或其药学上可接受的盐、立体异构体、药物前体、螯合物、非共价复合物或溶剂化物，
Figure BDA0003881208410000202
其中，环A′为5元或6元芳族杂环；其中所述5元或6元芳族杂环任选包括1、2或3个选自N、S或O的杂原子；
环B′为C3-10环烷基、3-10元杂环基或6-10芳基；其中所述3-10元杂环基任选包括1、2或3个选自N、S或O的杂原子；
L1′为键、-O-、-NR3′-或-(CR4′R5′)p′-；
L2′为键或-(CR6′R7′)r′-；
Z为-W′-S(＝O)2NH2、-E′-C(＝O)NH2或-OP(＝O)(OH)2；
R′选自氢、卤素、-C1-6烷基、＝O、-C(＝O)OR8′或-C(＝O)NHR9′；
R1′和R2′各自独立为氢、卤素、-C1-6烷基或-OR10′；
R3′、R4′、R5′、R6′、R7′、R8′、R9′和R10′各自独立为氢或C1-4烷基；
W′和E′各自独立地选自键、NH或O；
p′和r′各自独立地选自1、2、3或4。
一些实施方式中，式(V)中的环A′为5元芳族杂环。
一些实施方式中，式(V)中的环A′为5元芳族杂环；其中所述5元芳族杂环任选包括1、2或3个选自N的杂原子；
一些实施方式中，式(V)中的环A′为
Figure BDA0003881208410000211
一些实施方式中，式(V)中的环B′为C5-10环烷基、5-10元杂环基或6-10芳基。
一些实施方式中，式(V)中的环B′为C5-7单环环烷基。
一些实施方式中，式(V)中的环B′为
Figure BDA0003881208410000212
一些实施方式中，式(V)中的环B′为5-7元单环杂环基。
一些实施方式中，式(V)中的环B′为
Figure BDA0003881208410000213
一些实施方式中，式(V)中的环B′为6-10-元双环杂环基。
一些实施方式中，式(V)中的环B′为
Figure BDA0003881208410000214
一些实施方式中，式(V)中的环B′为
Figure BDA0003881208410000221
一些实施方式中，式(V)中的L1′为键。
一些实施方式中，式(V)中的L1′为-O-。
一些实施方式中，式(V)中的L1′为-NH-或-NHCH2-。
一些实施方式中，式(V)中的L2′为键。
一些实施方式中，式(V)中的L2′为-CH2-、-CH2CH2-或-CH2CH2CH2-。
一些实施方式中，式(V)中的W′为键。
一些实施方式中，式(V)中的W′为NH。
一些实施方式中，式(V)中的W′为O。
一些实施方式中，式(V)中的E′为键。
一些实施方式中，式(V)中的E′为NH。
一些实施方式中，式(V)中的E′为O。
一些实施方式中，式(V)中化合物为：
Figure BDA0003881208410000231
Figure BDA0003881208410000241
本发明提供式(VI)的化合物，或其药学上可接受的盐、立体异构体、药物前体、螯合物、非共价复合物或溶剂化物，
Figure BDA0003881208410000242
其中，环A″为稠合三环，所述稠合三环任选包括1、2或3个选自N、S或O的杂原子；
每个R″选自氢、卤素、-CN、-C1-6烷基、＝O、-OR1″、-NR2″R3″、-C(＝O)OR4″或-C(＝O)NR4″R5″；
W″和E″各自独立地选自N或CR6″；
G″选自-NH-或-O-；
R1″、R2″、R3″、R4″、R5″和R6″各自独立地为氢或or C1-4烷基；
n″选自0、1、2、3或4。
一些实施方式中，式(VI)中的环A″为
Figure BDA0003881208410000251
其中，环B″和环C″各自独立为5-6元环。
一些实施方式中，式(VI)中的环B″为5-6元环烷基、5-6元杂环基、5-6元杂芳基或5-6元芳基。
一些实施方式中，式(VI)中的环B″为
Figure BDA0003881208410000252
Figure BDA0003881208410000253
一些实施方式中，式(VI)中的环C″为5-6元环烷基、5-6元杂环基、5-6元杂芳基或5-6元芳基。
一些实施方式中，式(VI)中的环C″为
Figure BDA0003881208410000254
Figure BDA0003881208410000255
一些实施方式中，式(VI)中的W″为N。
一些实施方式中，式(VI)中的W″为CR6″，其中R6″为氢。
一些实施方式中，式(VI)中的E″为N。
一些实施方式中，式(VI)中的E″为CR6″，其中R6″为氢。
一些实施方式中，式(VI)中的G″为-NH-。
一些实施方式中，式(VI)中的G″为-O-。
一些实施方式中，式(VI)中的n″为选自0、1、2或3。
一些实施方式中，式(VI)中的化合物为：
Figure BDA0003881208410000261
Figure BDA0003881208410000271
本发明还提供了药物组合物，所述药物组合物包含本发明的任意一种化合物，或其药学上可接受的盐、立体异构体、药物前体、螯合物或非共价复合物和至少一种药学上可接受的载体或赋形剂。
本发明还提供了一种抑制ENPP1的方法，所述方法包含向有需要的患者施用本发明的任意一种化合物，或其药学上可接受的盐、立体异构体、药物前体、螯合物或非共价复合物或前述药物组合物。
本发明进一步提供了一种治疗与抑制ENPP1相关的疾病的方法，所述方法包括向有需要的患者施用治疗有效量的本发明的任意一种化合物，或其药学上可接受的盐、立体异构体、药物前体、螯合物或非共价复合物。
一些实施方式中，所述疾病为癌症。
一些实施方式中，所述癌症为实体瘤。
一些实施方式中，所述实体瘤为乳腺癌、肺癌或胶质母细胞瘤。
一些实施方式中，所述癌症为恶性血液病。
一些实施方式中，所述恶性血液病为白血病、淋巴瘤或骨髓瘤。
一些实施方式中，所述恶性血液病为B细胞恶性肿瘤。
一些实施方式中，所述恶性血液病为多发性骨髓瘤。
一些实施方式中，所述癌症为复发或难治的癌症。
一些实施方式中，所述癌症为转移性癌症。
本发明还提供了一种抑制患者中ENPP1的方法，所述方法包括向有需要的患者施用治疗有效量的本发明的任意一种化合物，或其药学上可接受的盐、立体异构体、药物前体、螯合物或非共价复合物。
本发明还提供了一种本发明的任意一种化合物，或其药学上可接受的盐、立体异构体、药物前体、螯合物或非共价复合物在制备药物中的应用。
一些实施方式中，所述药物用于治疗或预防癌症。
一些实施方式中，所述药物用作ENPP1抑制剂。
上述结构通式中使用的一般化学术语具有通常的含义。例如，除非另有说明，本文所用的术语“卤素”是指氟、氯、溴或碘。优选的卤素基团包括氟、氯和溴。
在本文中，除非另有说明，“烷基”包括直链或支链的一价饱和烃基。例如，烷基包括甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、3-(2-甲基)丁基、2-戊基、2-甲基丁基、新戊基、正己基、2-己基、2-甲基戊基等。类似的，“C1-8烷基”中的“C1-8”是指包含有1、2、3、4、5、6、7或8个碳原子的直链或支链形式排列的基团。
烯基和炔基包括直链、支链或环形的烯基和炔基。同样地，“C2-8烯基”和“C2-8炔基”是指含有2、3、4、5、6、7或者8个碳原子以直链或支链形式排列的烯基或炔基。例如，烯基包括乙烯基、丙烯基等。例如，炔基包括乙炔基、丙炔基等。
烷氧基是指前述的直链、支链或环的烷基的氧醚形式。例如，烷氧基包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、环丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、环丁氧基、正戊氧基、3-(2-甲基)丁氧基、2-戊氧基、2-甲基丁氧基、新戊氧基、环戊氧基、正己氧基、2-己氧基、2-甲基戊氧基和环己基。
术语“芳基”在本文中，除非另有说明，是指未取代或取代的包括碳环的原子的单环或稠环芳香基团。优选芳基为6一10元的单环或双环的芳香环基团。优选为苯基、萘基。最优选为苯基。
术语“杂环基”在本文中，除非另有说明，是指由碳原子和1-3个选自N、O或S的杂原子组成的未取代或取代的3-8元稳定饱和单环系统，其中氮或硫杂原子可以选择性地被氧化，并且氮杂原子可以选择性地被季铵化。该杂环基可以被连接到任何的杂原子或碳原子上以形成稳定的结构。这些杂环基的实例包括但不限于氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、氧代哌嗪基、氧代哌啶基、氧代氮杂卓基、氮杂卓基、四氢呋喃基、二氧戊环基、四氢咪唑基、四氢噻唑基、四氢恶唑基、四氢吡喃基、吗啉基、硫代吗啉基、硫代吗啉基亚砜、硫代吗啉基砜基和恶二唑基。
术语“杂芳基”在本文中，除非另有说明，是指未取代或取代的稳定的五元或六元单环芳族环系统或未取代或取代的九元或十元苯并稠合杂芳族环系统或双环杂芳族环系统，其由碳原子和1-4个选自N、O或S的杂原子组成，并且其中所述氮或硫杂原子可以选择性地被氧化，所述氮杂原子可以选择性地被季铵化。杂芳基可以连接在任何杂原子或碳原子上以形成稳定的结构。杂芳基的实例包括但不限于噻吩基、呋喃基、咪唑基、异恶唑基、恶唑基、吡唑基、吡咯基、噻唑基、噻二唑基、三唑基、吡啶基、哒嗪基、吲哚基、氮杂吲哚基、吲唑基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并异恶唑基、苯并恶唑基、苯并吡唑基、苯并噻唑基、苯并噻二唑基、苯并三唑基腺嘌呤、喹啉基或异喹啉基。
术语“烯氧基”是指-O-烯基基团，其中烯基如上述定义。
术语“炔氧基”是指-O-炔基基团，其中炔基如上述定义。
术语“环烷基”是指具有3-12个碳原子的环状饱和烷基链，例如，环丙基、环丁基、环戊基或环己基。
术语“取代的”是指基团中的一个或多个氢原子分别被相同的或者不同的取代基所取代。典型的取代基包括但不限于卤素(F、Cl、Br或I)、C1-8烷基、C3-12环烷基、-OR1、-SR1、＝O、＝S、-C(O)R1、-C(S)R1、＝NR1、-C(O)OR1、-C(S)OR1、-NR1R2、-C(O)NR1R2、氰基、硝基、-S(O)2R1、-O-S(O2)OR1、-O-S(O)2R1、-OP(O)(OR1)(OR2)；其中R1和R2独立地选自-H、低的烷基、低的卤代烷基。在一些实施例中，取代基独立地选自包含-F、-Cl、-Br、-I、-OH、三氟甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基、-SCH3、-SC2H5、甲醛基、-C(OCH3)、氰基、硝基、-CF3、-OCF3、氨基、二甲基氨基、甲硫基、磺酰基和乙酰基的基团。
术语“组合物”在本文中是指包括包含指定量的各指定成分的产品，以及直接或间接地由指定量的各指定成分的组合生产的任何产品。因此，含有本发明的化合物作为活性成分的药物组合物以及制备本发明化合物的方法也是本发明的一部分。此外，化合物的一些结晶形式可以多晶型存在，并且此多晶型包括在本发明中。另外，一些化合物可以与水(即水合物)或常见的有机溶剂形成溶剂化物，并且此类溶剂化物也被包含在本发明的范围内。
取代烷基的实例包括但不限于2-氨基乙基、2-羟乙基、五氯乙基、三氟甲基、甲氧基甲基、五氟乙基和哌嗪基甲基。
取代烷氧基的实例包括但不限于氨基甲氧基、三氟甲氧基、2-二乙基氨基乙氧基、2-乙氧基羰基乙氧基、3-羟基丙氧基。
本发明的化合物也可以药学上可接受的盐的形式存在。为了药物应用，本发明化合物的盐是指无毒的“药学上可接受的盐”。药学上可接受的盐的形式包括药学上可接受的酸/阴离子或碱/阳离子盐。药学上可接受的酸/阴离子盐一般以碱性氮与无机酸或有机酸质子化的形式存在。典型的有机或无机酸包括盐酸、氢溴酸、氢碘酸、高氯酸、硫酸、硝酸、磷酸、乙酸、丙酸、乙醇酸、乳酸、琥珀酸、马来酸、富马酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、扁桃酸、甲磺酸、羟乙基磺酸、苯磺酸、草酸、扑酸、2-萘磺酸、对甲苯磺酸、环己胺磺酸、水杨酸、糖精酸或三氟乙酸。药学上可接受的碱/阳离子盐，包括但不限于，铝盐、钙盐、氯普鲁卡因盐、胆碱、二乙醇胺盐、乙二胺、锂盐、镁盐、钾盐、钠盐和锌盐。
本发明化合物的药物前体包含在本发明的保护范围内。通常，所述药物前体是指很容易在体内转化成所需化合物的功能性衍生物。因此，本发明提供的治疗方法中的术语“施用”是指施用能治疗不同疾病的本发明公开的化合物，或虽未明确公开但对受试者给药后能够在体内转化为本发明公开的化合物的化合物。有关选择和制备合适药物前体衍生物的常规方法，已记载在例如《药物前体设计》。
显然的，一个分子中任何取代基或特定位置的变量的定义是独立于分子中其他位置的。很容易理解，本领域普通技术人员可以通过现有技术手段及本发明中所述的方法来选择本发明中的化合物的取代基或取代形式，以获得化学上稳定且易于合成的化合物。
本发明所述化合物可能含有一个或多个不对称中心，并可能由此产生非对映异构体和光学异构体。本发明包括所有可能的非对映异构体及其外消旋混合物、其基本上纯的拆分对映异构体、所有可能的几何异构体及其药学上可接受的盐。
上述式(I)没有确切定义该化合物某一位置的立体结构。本发明包括式(I)所示化合物的所有立体异构体及其药学上可接受的盐。进一步地，立体异构体的混合物及分离出的特定的立体异构体也包括在本发明中。制备此类化合物的合成过程中，或使用本领域普通技术人员公知的外消旋化或差向异构化的过程中，制得的产品可以是立体异构体的混合物。
当式(I)所示化合物存在互变异构体时，除非特别声明，本发明包括任何可能的互变异构体和其药学上可接受的盐，及它们的混合物。
当式(I)所示化合物及其药学上可接受的盐存在溶剂化物或多晶型时，本发明包括任何可能的溶剂化物和多晶型。形成溶剂化物的溶剂类型没有特别的限定，只要该溶剂是药理学上可以接受的。例如，水、乙醇、丙醇、丙酮等类似的溶剂都可以采用。
术语“药学上可接受的盐”是指从药学上可接受的无毒的碱或酸制备的盐。当本发明提供的化合物是酸时，可以从药学上可接受的无毒的碱，包括无机碱和有机碱，方便地制得其相应的盐。从无机碱衍生的盐包括铝、铵、钙、铜(高价和低价)、三价铁、亚铁、锂、镁、锰(高价和低价)、钾、钠、锌之类的盐。特别优选铵、钙、镁、钾和钠的盐。药学上可接受的能够衍生成盐的无毒有机碱包括伯胺、仲胺和叔胺，也包括环胺及含有取代基的胺，如天然存在的和合成的含取代基的胺。能够成盐的其他药学上可接受的无毒有机碱，包括离子交换树脂以及精氨酸、甜菜碱、咖啡因、胆碱、N′，N′-二苄乙二胺、二乙胺、2-二乙氨基乙醇、2-二甲胺基乙醇、乙醇胺、乙二胺、N-乙基吗啉、N-乙基哌啶、还原葡萄糖胺、氨基葡萄糖、组氨酸、哈胺、异丙胺、赖氨酸，甲基葡萄糖胺、吗啉、哌嗪、哌啶、多胺树脂、普鲁卡因、嘌呤、可可碱、三乙胺、三甲胺、三丙胺、氨丁三醇等。
当本发明提供的化合物是碱时，可以从药学上可接受的无毒的酸，包括无机酸和有机酸，方便制得其相应的盐。这样的酸包括，如，醋酸、苯磺酸、苯甲酸、樟脑磺酸、柠檬酸、乙磺酸、甲酸、富马酸、葡萄糖酸、谷氨酸、氢溴酸、盐酸、羟乙磺酸、乳酸、马来酸、苹果酸、扁桃酸、甲磺酸、黏酸、硝酸、扑酸、泛酸、磷酸、琥珀酸、硫酸、酒石酸和对甲苯磺酸等。较优地，柠檬酸、氢溴酸、甲酸、盐酸、马来酸、磷酸、硫酸和酒石酸。更优地，甲酸和盐酸。由于式(I)所示化合物将作为药物应用，较优地，使用一定纯度，例如，至少为60％纯度，比较合适的纯度为至少75％，特别合适地纯度为至少98％(％是重量比)。
本发明提供的药物组合物包括作为活性组分的式(I)所示化合物(或其药学上可接受的盐)、一种药学上可接受的赋形剂及其他可选的治疗组分或辅料。尽管任何给定的情况下，最适合的活性组分给药方式取决于接受给药的特定的主体、主体性质和病情严重程度，但是本发明的药物组合物包括适于口腔、直肠、局部和不经肠道(包括皮下给药、肌肉注射、静脉给药)给药的药物组合物。本发明的药物组合物可以方便地以本领域公知的单位剂型存在和药学领域公知的任何制备方法制备。
实际上，根据常规的药物混合技术，本发明式(I)所示化合物，或药物前体，或代谢物，或药学上可接受的盐，可以作为活性组分，与药物载体混合成药物组合物。所述药物载体可以采取各种各样的形式，这取决于期望采用的给药方式，例如，口服或注射(包括静脉注射)。因此，本发明的药物组合物可以采用适于口服给药的独立单元，如包含预定剂量的活性组分的胶囊剂、扁囊剂或片剂。进一步地，本发明的药物组合物可采用粉末、颗粒、溶液、水性悬浮液、非水液体、水包油型乳液，或油包水型乳液形式。另外，除了上述提到的常见的剂型，式(I)所示化合物或其药学上可接受的盐，也可以通过控释的方式和/或输送装置给药。本发明的药物组合物可以采用任何制药学上的方法制备。一般情况下，这种方法包括使活性组分和组成一个或多个必要成分的载体缔合的步骤。一般情况下，所述药物组合物经由活性组分与液体载体或精细分割的固体载体或两者的混合物经过统一的密切的混合制得。另外，该产品可以方便地制备成所需要的外观。
因此，本发明的药物组合物包括药学上可接受的载体和式(I)所示化合物或其药学上可接受的盐。式(I)所示化合物或其药学上可接受的盐，与其他一种或多种具有治疗活性的化合物的联合用药也包括在本发明的药物组合物中。
本发明采用的药物载体可以是，例如，固体载体、液体载体或气体载体。固体载体，包括乳糖、石膏粉、蔗糖、滑石粉、明胶、琼脂、果胶、阿拉伯胶、硬脂酸镁、硬脂酸。液体载体，包括糖浆、花生油、橄榄油和水。气体载体，包括二氧化碳和氮气。制备药物口服制剂时，可以使用任何制药学上方便的介质。例如，水、乙二醇、油类、醇类、增味剂、防腐剂、着色剂等可用于口服的液体制剂如悬浮剂、酏剂和溶液剂；而载体，如淀粉类、糖类、微晶纤维素、稀释剂、造粒剂、润滑剂、粘合剂、崩解剂等可用于口服的固体制剂如散剂、胶囊剂和片剂。考虑到易于施用，口服制剂首选片剂和胶囊，在此应用固体药学载体。可选地，片剂包衣可使用标准的水制剂或非水制剂技术。
含有本发明化合物或药物组合物的片剂可通过压缩或模塑成型，可选地，可以与一种或多种辅助组分或辅药一起制成片剂。活性组分以自由流动的形式如粉末或颗粒，与粘合剂、润滑剂、惰性稀释剂、表面活性剂或分散剂混合，在适当的机器中，通过压缩可以制得压缩片。用一种惰性液体稀释剂浸湿粉末状的化合物或药物组合物，然后在适当的机器中，通过模塑可以制得模塑片。较优地，每个片剂含有大约0.05mg到5g的活性组分，每个扁囊剂或胶囊剂含有大约0.05mg到5g的活性组分。例如，拟用于人类口服给药的配方包含约0.5mg到约5g的活性组分，与合适且方便计量的辅助材料复合，该辅助材料约占药物组合物总量的5％至95％。单位剂型一般包含约1mg到约2g的活性组分，典型的是25mg、50mg、100mg、200mg、300mg、400mg、500mg、600mg、800mg或1000mg。
本发明提供的适用于胃肠外给药的药物组合物可将活性组分加入水中制备成水溶液或悬浮液。可以包含适当的表面活性剂如羟丙基纤维素。在甘油、液态聚乙二醇，及其在油中的混合物，也可以制得分散体系。进一步地，防腐剂也可以包含在本发明的药物组合物中用于防止有害的微生物生长。
本发明提供适用于注射的药物组合物，包括无菌水溶液或分散体系。进一步地，上述药物组合物可以制备成无菌粉末形式以用于即时配制无菌注射液或分散液。无论如何，最终的注射形式必须是无菌的，且为了易于注射，必须是易于流动的。此外，所述药物组合物在制备和储存过程中必须稳定。因此，优选地，所述药物组合物要在抗微生物如细菌和真菌污染的条件下保存。载体可以是溶剂或分散介质，例如，水、乙醇、多元醇(如甘油、丙二醇、液态聚乙二醇)、植物油及其适当的混合物。
本发明提供的药物组合物可以是适于局部用药的形式，例如，气溶胶、乳剂、软膏、洗液、撒粉或其他类似的剂型。进一步地，本发明提供的药物组合物可以采用适于经皮给药设备使用的形式。利用本发明式(I)所示化合物，或其药学上可接受的盐，通过常规的加工方法，可以制备这些制剂。作为一个例子，乳剂或软膏通过加入约5wt％到10wt％的亲水性材料和水，制得具有预期一致性的乳剂或软膏。
本发明提供的药物组合物，可以以固体为载体，适用于直肠给药的形式。单位剂量的栓剂是最典型的剂型。适当的辅料包括本领域常用的可可脂和其他材料。栓剂可以方便地制备，首先药物组合物与软化或熔化的辅料混合，然后冷却和模具成型而制得。
除了上述提到的辅料组分外，上述制剂配方还可以包括，适当的，一种或多种附加的辅料组分，如稀释剂、缓冲剂、调味剂、粘合剂、表面活性剂、增稠剂、润滑剂和防腐剂(包括抗氧化剂)等。进一步地，其他的辅药还可以包括调节药物与血液等渗压的促渗剂。包含式(I)所示化合物，或其药学上可接受的盐的药物组合物，可以制备成粉剂或浓缩液的形式。
一般情况下，治疗上述所示的状况或不适，药物的剂量水平约为每天0.01mg/kg体重到150mg/kg体重，或者每个病人每天0.5mg到7g。例如，炎症、癌症、牛皮癣、过敏/哮喘、免疫系统的疾病和不适、中枢神经系统(CNS)的疾病和不适，有效治疗的药物剂量水平为每天0.01mg/kg体重到50mg/kg体重，或者每个病人每天0.5mg到3.5g。
但是，可以理解，可能需要比上述那些更低或更高的剂量。任何特定病人的具体剂量水平和治疗方案将取决于多种因素，包括所用具体化合物的活性、年龄、体重、综合健康状况、性别、饮食、给药时间、给药途径、排泄率、药物联用的情况和接受治疗的特定疾病的严重程度。
这些方面和其他方面将从下述对本发明的书面描述中变得显而易见。
提供以下实施例以更好地说明本发明。除非另有明确说明，本发明所有的部分和百分数均以重量计算，所有的温度均为摄氏度。
本发明将通过具体的实施例进行更详细地描述。提供以下实施例是出于说明目的，而不是以任何方式限制本发明。本领域技术人员将很容易地认识到可以更改或修改各种非关键参数以产生相同结果。根据本文所述的至少一个测定法，发现了实施例例的化合物能够抑制ENPP1。
具体实施方式
下面提供了本发明化合物的实验步骤。
实施例中使用了以下缩写：
AcOH：乙酸；
DCM：二氯甲烷；
DIBAL-H：二异丁基氢化铝；
DIEA：N，N-二异丙基乙胺；
DMF：N，N-二甲基甲酰胺；
DMAP：4-N，N-二甲氨基吡啶；
DMSO：二甲基亚砜；
EA：乙酸乙酯；
EDTA：乙二胺四乙酸；
HATU：O-(7-氮苯并三氮唑)-N，N，N′，N′-四甲基脲六氟磷酸酯；
HEPES：4-羟乙基哌嗪乙磺酸；
LCMS：液相色谱-质谱法；
h or hrs：小时；
PE：石油醚；
MeOH：甲醇；
min：分钟；
NCS：N-氯代丁二酰亚胺；
rt or R.T：室温；
TFA：三氟乙酸；
THF：四氢呋喃；
TLC：薄层色谱法；
1N：1mol.L-1(2N：2mol.L-1等)。
实施例1
2-((1R，5S)-8-(6，7-二甲氧基喹唑啉-4-基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)乙基氨基磺酸酯(A1)的合成
Figure BDA0003881208410000351
步骤1：将(4-氯-6，7-二甲氧基喹唑啉)224mg(1mmol)和2-((1R，5S)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)乙-1-醇175mg(1.1mmol)加入20mL乙醇中，搅拌后加入DIEA 230mg(2.0mmol)。然后将混合物在80℃下搅拌，TLC监测反应进展。反应完毕后，将反应混合物降至室温，再倒入100mL水中，用乙酸乙酯萃取(100mL*3)，合并有机相，用食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，干燥后的有机相浓缩后用Flash硅胶色谱柱纯化(10％～30％乙酸乙酯/石油醚)，得到300mg的无色油状物A1-1(收率87％)。
步骤2：将A1-1(2-((1R，5S)-8-(6，7-二甲氧基喹唑啉-4-基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)乙-1-醇)170mg(0.5mmol)和10mL无水THF加入到三口瓶中，冷却至5℃以下，再向混合物中分批加入NaH(60％)80mg，并将反应混合物在N2下搅拌20分钟。然后将氨基磺酰氯115mg(1.0mmol)的THF(5ml)溶液在5℃以下滴加到反应混合物中。滴加完毕后，将反应加热到室温并搅拌。反应完毕后，将反应混合物倒入50mL水中，并用DCM萃取(50ml*3)，合并有机相，用食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，干燥后的有机相浓缩后用Flash硅胶色谱柱纯化(0％～5％甲醇/二氯甲烷)，得到150mg的淡黄色固体A1(收率71％)，作为浅黄色固体。MS(ES+)：m/z＝423.16(M+H)+。
A1：HNMR(d-6-DMSO，δvalues)，1.25-1.44(m，11H)，3.31-3.35(m，2H)，3.85(s，3H)，3.91(s，3H)，4.05(m，2H)，7.12(s，2H)，7.41(s，1H)，7.65(s，1H)，8.56(s，1H)。
以下实施例化合物(化合物
Figure BDA0003881208410000362
化合物B3、化合物B8)的制备基本上按照实施例1的方法使用相应的起始原料加以制备。相应的起始原料可以从市售获得或用文献报道中已知或类似方法制成。
表1
Figure BDA0003881208410000361
Figure BDA0003881208410000371
A2：HNMR(d-6-DMSO，δvalues)，1.23-1.46(m，11H)，3.33-3.35(m，2H)，3.82(s，3H)，3.94(s，3H)，4.01(m，2H)，6.56(s，1H)，7.12(s，2H)，7.31(s，1H)，7.35(s，1H)，8.56(s，1H)。
A3：HNMR(d-6-DMSO，δvalues)，2.52(d，2H)，3.43-3.65(m，10H)，3.83(s，3H)，3.92(s，3H)，7.12(s，2H)，7.41(s，1H)，7.65(s，1H)，8.58(s，1H)。
A4：HNMR(d-6-DMSO，δvalues)，1.01-1.03(m，2H)，1.23-1.25(m，1H)，3.03-3.11(m，4H)，3.46(d，2H)，3.86(s，3H)，3.91(s，3H)，7.13(s，2H)，7.44(s，1H)，7.55(s，1H)，8.51(s，1H)。
A5：HNMR(d-6-DMSO，δvalues)，1.41-1.53(m，4H)，1.63-1.75(m，4H)，3.89(s，3H)，3.93(s，3H)，7.11(S，2H)，7.34(s，1H)，7.65(s，1H)，8.99(s，1H)。
B3：HNMR(d-6-DMSO，δvalues)，1.39-1.46(m，3H)，1.47-1.56(m，4H)，2.51(s，3H)，3.12-3.16(m，4H)，3.83(s，3H)，3.91(s，3H)，4.03(d，2H)，7.11(s，2H)，7.44(s，1H)，7.67(s，1H)。
B8：HNMR(d-6-DMSO，δvalues)，1.39-1.45(m，3H)，1.47-1.56(m，4H)，3.12-3.16(m，4H)，3.85(s，3H)，3.91(s，3H)，4.03(d，2H)，7.11(s，2H)，7.54(s，1H)，7.66(s，1H)，8.33(s，1H)。
实施例2：2-(1-(2-(二甲基氨基)-6，7-二甲氧基喹唑啉-4-基)哌啶-4-基)乙基氨基磺酸酯(B2)的合成
Figure BDA0003881208410000381
步骤1：将(2，4-二氯-6，7-二甲氧基喹唑啉)260mg(1mmol)和(2-(哌啶-4-基)乙醇)200mg(1.5mmol)加入20mL乙醇中，搅拌后加入DIEA 230mg(2.0mmol)。然后将混合物在80℃下搅拌，TLC监测反应进展。反应完毕后，将反应混合物降至室温，再倒入100mL水中，用乙酸乙酯萃取(100mL*3)，合并有机相，用食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，干燥后的有机相浓缩后用Flash硅胶色谱柱纯化(10％～30％乙酸乙酯/石油醚)，得到280mg的无色油状物B2-1(收率80％)。
步骤2：将溶解于10mL无水THF中的B2-1(2-(1-(2-氯-6，7-二甲氧基喹唑啉-4-基)哌啶-4-基)乙-1-醇)350mg(1.0mmol)加入到2.0mL二甲胺中。混合物在密封罐中加热至100℃，搅拌6h。反应完毕后，将反应混合物倒入100mL水中，并用乙酸乙酯萃取(100mL*3)，合并有机相，用食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，干燥后的有机相浓缩后用Flash硅胶色谱柱纯化(0％～5％甲醇/二氯甲烷)，得到290mg的白色固体B2-2(收率82％)。
步骤3：将B2-2(2-(1-(2-(二甲基氨基)-6，7-二甲氧基喹唑啉-4-基)哌啶-4-基)乙-1-醇)180mg(0.5mmol)和10mL无水THF加入到三口瓶中，冷却至5℃以下，再向混合物中分批加入NaH(60％)80mg，并将反应混合物在N2下搅拌20分钟。然后将氨基磺酰氯115mg(1.0mmol)的THF(5ml)溶液在5℃以下滴加到反应混合物中。滴加完毕后，将反应加热到室温并在N2下搅拌。反应完毕后，将反应混合物倒入50mL水中，并用二氯甲烷萃取(50ml*3)，合并有机相，用食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，干燥后的有机相浓缩后用Flash硅胶色谱柱纯化(0％～5％甲醇/二氯甲烷)，得到130mg的淡黄色固体B2(收率60％)。MS(ES+)：m/z＝440.19[M+H]+。
B2：HNMR(d-6-DMSO，δvalues)，1.41-1.43(m，3H)，1.48-1.56(m，4H)，3.11(s，6H)，3.12-3.15(m，4H)，3.84(s，3H)，3.90(s，3H)，4.03(d，2H)，7.10(s，2H)，7.46(s，1H)，7.66(s，1H)。
以下实施例化合物(化合物B1、化合物B5)的制备基本上按照实施例2的方法使用相应的起始原料加以制备。相应的起始原料可以从市售获得或用文献报道中已知或类似方法制成。
表2
Figure BDA0003881208410000391
B1：HNMR(d-6-DMSO，δvalues)，1.40-1.43(m，3H)，1.48-1.55(m，4H)，3.11-3.15(m，4H)，3.84(s，3H)，3.90(s，3H)，4.03(d，2H)，7.13(s，2H)，7.44(s，1H)，7.61(s，1H)。
B5：HNMR(d-6-DMSO，δvalues)，1.37-1.48(m，3H)，1.46-1.55(m，4H)，3.14-3.18(m，4H)，3.55-3.57(m，4H)，3.71-3.74(m，4H)，3.83(s，3H)，3.91(s，3H)，4.08-4.13(m，2H)，7.11(s，2H)，7.15-7.19(m，3H)，7.44(s，1H)，7.62(s，1H)，7.74(d，2H)。
实施例9：2-(1-(2-((2-(二甲基氨基)乙基)氨基)-6，7-二甲氧基喹唑啉-4-基)哌啶-4-基)乙基氨基磺酸酯(B4)的合成
Figure BDA0003881208410000401
步骤1：将2，4-二氯-6，7-二甲氧基喹唑啉(260mg，1mmol)和2-(哌啶-4-基)乙醇)(200mg，1.5mmol)加入20mL乙醇中，搅拌后加入DIEA 230mg(2.0mmol)。然后将混合物在80℃下搅拌，TLC监测反应进展。反应完毕后，将反应混合物降至室温，再倒入100mL水中，用乙酸乙酯萃取(100mL*3)，合并有机相，用食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，干燥后的有机相浓缩后用Flash硅胶色谱柱纯化(10％～30％乙酸乙酯/石油醚)，得到280mg的无色油状物B2-1(收率80％)。
步骤2：将溶解于10mL无水THF中的B4-1(2-(1-(2-氯-6，7-二甲氧基喹唑啉-4-基)哌啶-4-基)乙-1-醇)350mg(1.0mmol)加入到N1，N1-二甲基乙烷-1，2-二胺(1.0mL)中。混合物在密封罐中加热至100℃，搅拌6h。反应完毕后，将反应混合物倒入100mL水中，并用乙酸乙酯萃取(100mL*3)，合并有机相，用食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，干燥后的有机相浓缩后用Flash硅胶色谱柱纯化(0％～5％甲醇/二氯甲烷)，得到300mg的油状物B4-2(收率74％)。
步骤3：将B4-2(2-(1-(2-((2-(二甲基氨基)乙基)氨基)-6，7-二甲氧基喹唑啉-4-基)哌啶-4-基)乙-1-醇)200mg(0.5mmol)溶解于5mL的无水THF中，然后加入DMAP60mg(0.5mmol)和二碳酸二叔丁酯218mg(1.0mmol)。混合物在室温下搅拌过夜。将反应混合物倒入50mL水中，并用乙酸乙酯萃取(100mL*3)，合并有机相，用食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，干燥后的有机相浓缩后用Flash硅胶色谱柱纯化(20％～50％乙酸乙酯/石油醚))，得到200mg油状物B4-3(收率80％)。
步骤4：将B4-3((2-(二甲基氨基)乙基)(4-(4-(2-羟基乙基)哌啶-1-基)-6，7-二甲氧基喹唑啉-2-基)氨基甲酸叔丁酯)250mg(0.5mmOl)和10mL无水THF加入到三口瓶中，冷却至5℃以下，再向混合物中分批加入NaH(60％)80mg，并将反应混合物在N2下搅拌20分钟。然后将氨基磺酰氯115mg(1.0mmol)的THF(5ml)溶液在5℃以下滴加到反应混合物中。滴加完毕后，将反应加热到室温并搅拌。反应完毕后，将反应混合物倒入50mL水中，并用二氯甲烷萃取(50ml*3)，合并有机相，用食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，干燥后的有机相浓缩后用Flash硅胶色谱柱纯化(0％～5％甲醇/二氯甲烷)，得到210mg的黄色固体B4-4(收率72％)。
步骤5：将B4-4(2-(1-(2-((叔丁氧羰基)(2-(二甲氧基氨基)乙基)氨基)-6，7-二甲氧基喹唑啉-4-基)哌啶-4-基)乙基氨基磺酸酯)120mg(0.2mmol)溶解于10mL的DCM中，搅拌下滴加4M氯化氢的二氧六环溶液2mL，反应混合物在室温下搅拌3h。反应完毕后，浓缩，将得到的固体在50mL饱和的碳酸氢钠溶液中搅拌10分钟，并用DCM萃取(20ml*3)，合并有机相，用食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，干燥后的有机相浓缩后用Flash硅胶色谱柱纯化(0％～5％甲醇/二氯甲烷)，得到70mg的淡黄色固体B4(收率73％)。MS(ES+)：m/z＝483.23[M+H]+。
B4：HNMR(d-6-DMSO，δvalues)，1.38-1.49(m，3H)，1.48-1.56(m，4H)，2.21(s，6H)，2.51-2.63(m，4H)，3.14-3.17(m，4H)，3.83(s，3H)，3.91(s，3H)，4.09-4.11(m，2H)，7.11(s，2H)，7.21(s，1H)，7.41(s，1H)，7.63(s，1H)。
以下实施例化合物(化合物B6、化合物B9)的制备基本上按照实施例9(B4)的方法使用相应的起始原料加以制备。相应的起始原料可以从市售获得或用文献报道中已知或类似方法制成。
表3
Figure BDA0003881208410000411
Figure BDA0003881208410000421
B6：HNMR(d-6-DMSO，δvalues)，1.36-1.48(m，3H)，1.46-1.55(m，4H)，3.15-3.19(m，4H)，3.55-3.58(m，4H)，3.82(s，3H)，3.91(s，3H)，4.08-4.13(m，2H)，7.02-7.03(m，1H)，7.12(s，2H)，7.31-7.41(m，3H)，7.64-7.76(m，3H)。
B9：HNMR(d-6-DMSO，δvalues)，0.66-0.69(m，4H)，1.39-1.45(m，3H)，1.47-1.56(m，4H)，2.21-2.24(m，1H)，3.12-3.16(m，4H)，3.85(s，3H)，3.91(s，3H)，4.03(d，2H)，5.78(d，1H)，7.11(s，2H)，7.54(s，1H)，7.66(s，1H)。
实施例12：2-(1-(6，7-二甲氧基-2-(3-甲基脲基)喹唑啉-4-基)哌啶-4-基)乙基氨基磺酸酯(B7)的合成
Figure BDA0003881208410000422
步骤1：将4-氯-6，7-二甲氧基喹唑啉-2-胺480mg(2.0mmol)和N，N′-羰基二咪唑326mg(2.0mmol)加入到20mL无水DMF中，室温下搅拌30分钟，再向反应液中滴加甲胺的THF溶液1.0mL(2.0mmoL)，继续搅拌3h。反应完毕后，将反应混合物倒入100mL水中，并用二氯甲烷萃取(100mL*3)，合并有机相，用食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，干燥后的有机相浓缩后用Flash硅胶色谱柱纯化(0％～5％甲醇/二氯甲烷)，得到380mg的白色固体B7-1(收率64％)。
步骤2：将1-(4-氯-6，7-二甲氧基喹唑啉-2-基)-3-甲基脲296mg(1.0mmol)和2-(哌啶-4-基)乙醇194mg(1.5mmol)加入20mL乙醇中，搅拌后加入DIEA 230mg(2.0mmol)。然后将混合物在80℃下搅拌，TLC监测反应进展。反应完毕后，将反应混合物降至室温，再倒入100mL水中，用二氯甲烷萃取(100mL*3)，合并有机相，用食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，干燥后的有机相浓缩后用Flash硅胶色谱柱纯化(10％～80％乙酸乙酯/石油醚)，得到203mg的无色油状物B7-1(收率80％)。
步骤3：将B7-2 1-(4-(4-(2-羟基乙基)哌啶-1-基)-6，7-二甲氧基喹唑啉-2-基)-3-甲基脲194mg(0.5mmol)和10mL无水THF加入到三口瓶中，冷却至5℃以下，再向混合物中分批加入NaH(60％)80mg，并将反应混合物在N2下搅拌20分钟。然后将氨基磺酰氯115mg(1.0mmol)的THF(5ml)溶液在5℃以下滴加到反应混合物中。滴加完毕后，将反应加热到室温并在N2下搅拌。反应完毕后，将反应混合物倒入50mL水中，并用二氯甲烷萃取(50ml*3)，合并有机相，用食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，干燥后的有机相浓缩后用Flash硅胶色谱柱纯化(0％～5％甲醇/二氯甲烷)，得到81mg的白色固体B7(收率35％)。MS(ES+)：m/z＝469.18[M+H]+。
B7：HNMR(d-6-DMSO，δvalues)，1.36-1.48(m，3H)，1.46-1.55(m，4H)，2.75(d，2H)，3.15-3.19(m，4H)，3.55-3.58(m，4H)，3.82(s，3H)，3.91(s，3H)，4.08-4.13(m，2H)，7.12(s，2H)，7.51(s，1H)，7.66(s，1H)，8.92(s，1H)，9.13(s，1H)。
实施例15：2-(1-(2-(3-羟基吡咯烷-1-基)-6，7-二甲氧基喹唑啉-4-基)哌啶-4-基)乙基氨基磺酸酯(B10)的合成
Figure BDA0003881208410000431
步骤1：将2，4-二氯-6，7-二甲氧基喹唑啉390mg(1.5mmol)和(2-(哌啶-4-基)乙醇)300mg(2.25mmol)加入20mL乙醇中，搅拌后加入DIEA 345mg(3.0mmol)。然后将混合物在80℃下搅拌，TLC监测反应进展。反应完毕后，将反应混合物降至室温，再倒入100mL水中，用乙酸乙酯萃取(80mL*3)，合并有机相，用食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，干燥后的有机相浓缩后用Flash硅胶色谱柱纯化(10％～30％乙酸乙酯/石油醚)，得到410mg的无色油状物B10-1(收率78％)。
步骤2：将溶解于10mL无水THF中的B10-1(2-(1-(2-氯-6，7-二甲氧基喹唑啉-4-基)哌啶-4-基)乙-1-醇)350mg(1.0mmol)和吡咯烷-3-酮盐酸盐242mg(2.0mmol)加入到DIEA 520mg(4.0mmol)中。混合物在密封罐中加热至100℃，搅拌16h。反应完毕后，将反应混合物倒入100mL水中，并用乙酸乙酯萃取(100mL*3)，合并有机相，用食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，干燥后的有机相浓缩后用Flash硅胶色谱柱纯化(10％～50％乙酸乙酯/石油醚)，得到260mg的油状物B10-2(收率65％)。
步骤3：将B10-2(1-(4-(4-(2-羟基乙基)哌啶-1-yl)-6，7-二甲氧基喹唑啉-2-基)吡咯烷-3-酮)200mg(0.5mmol)和10mL无水THF加入到三口瓶中，冷却至5℃以下，再向混合物中分批加入NaH(60％)80mg，并将反应混合物在N2下搅拌20分钟。然后将氨基磺酰氯115mg(1.0mmol)的THF(5ml)溶液在5℃以下滴加到反应混合物中。滴加完毕后，将反应加热到室温并在N2下搅拌。反应完毕后，将反应混合物倒入50mL水中，并用二氯甲烷萃取(50ml*3)，合并有机相，用食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，干燥后的有机相浓缩后用Flash硅胶色谱柱纯化(0％～5％甲醇/二氯甲烷)，得到110mg的黄色固体B10-3(收率45％)。
步骤4：将B10-3(2-(1-(6，7-二甲氧基-2-(3-氧代吡咯烷-1-基)喹唑啉-4-基)哌啶-4-基)乙基氨基磺酸酯)96mg(0.2mmol)溶解于10mLTHF和1.0mLMeOH的混合溶剂中，冰水浴降温至5℃以下，再分批加入固体硼氢化钠38mg(1.0mmoL)。加毕，再在室温下搅拌5h。反应完毕后，将反应混合物倒入50mL水中，并用二氯甲烷萃取(50ml*3)，合并有机相，用食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，干燥后的有机相浓缩后用Flash硅胶色谱柱纯化(0％～5％甲醇/二氯甲烷)，得到45mg的白色固体B10(收率47％)。MS(ES+)：m/z＝482.20[M+H]+。
B10：HNMR(d-6-DMSO，δvalues)，1.40-1.45(m，3H)，1.49-1.55(m，4H)，1.81-1.85(m，2H)，2.22-2.24(m，1H)，3.12-3.16(m，4H)，3.34-3.41(m，4H)，3.66-3，69(m，1H)，3.83(s，3H)，3.91(s，3H)，4.03(d，2H)，5.38(d，1H)，7.11(s，2H)，7.54(s，1H)，7.66(s，1H)。
实施例18：2-(1-(6，7-二甲氧基-2-(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-4-基)哌啶-4-基)乙基氨基磺酸酯(B13)的合成
Figure BDA0003881208410000451
步骤1：将2，4-二氯-6，7-二甲氧基喹唑啉390mg(1.5mmol)和(2-(哌啶-4-基)乙酸乙酯)342mg(2.0mmol)加入20mL乙醇中，搅拌后加入DIEA 345mg(3.0mmol)。然后将混合物在80℃下搅拌，TLC监测反应进展。反应完毕后，将反应混合物降至室温，再倒入100mL水中，用乙酸乙酯萃取(100mL*3)，合并有机相，用食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，干燥后的有机相浓缩后用Flash硅胶色谱柱纯化(10％～30％乙酸乙酯/石油醚)，得到460mg的白色固体B13-1(收率85％)。
步骤2：将2-甲氧基-1-乙醇152mg(2.0mmol)加入到5mL无水DMF中，在冰水浴下冷却至5℃以下，然后分批加入NaH(60％)120mg。将混合物在冰水浴下搅拌30mins后，加入B13-1(2-(1-(2-氯-6，7-二甲氧基喹唑啉-4-基)哌啶-4-基)乙酸乙酯)394mg(1.0mmol)。将反应混合物加热至60℃搅拌5h。反应完毕后，将反应混合物降至室温，再倒入100mL水中，用二氯甲烷萃取(100mL*3)，合并有机相，用食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，干燥后的有机相浓缩后用Flash硅胶色谱柱纯化(10％～50％乙酸乙酯/石油醚)，得到240mg的油状物B13-2(收率55％)。
步骤3：将B13-2(2-(1-(6，7-二甲氧基-2-(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-4-基)哌啶-4-基)乙酸乙酯)215mg(0.5mmol)溶解于10mL无水THF中，冷却至-70℃以下，逐滴加入DIBALH的甲苯溶液2mL(2.0mmol)。滴加完毕后，将反应加热到室温并搅拌0.5h。TLC监测反应进展。反应完毕后，将反应混合物缓慢倒入50mL水中，用二氯甲烷萃取(50ml*3)，合并有机相，用食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，干燥后的有机相浓缩后用Flash硅胶色谱柱纯化(0％～5％甲醇/二氯甲烷)，得到145mg的无色油状物B13-3(收率74％)。
步骤4：将B13-3(2-(1-(6，7-二甲氧基-2-(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-4-基)哌啶-4-基)乙-1-醇)117mg(0.3mmol)和10mL无水THF加入到三口瓶中，冷却至5℃以下，再向混合物中分批加入NaH(60％)80mg，并将反应混合物在N2下搅拌20分钟。然后将氨基磺酰氯115mg(1.0mmol)的THF(5ml)溶液在5℃以下滴加到反应混合物中。滴加完毕后，将反应加热到室温并在N2下搅拌。反应完毕后，将反应混合物倒入50mL水中，并用二氯甲烷萃取(50ml*3)，合并有机相，用食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，干燥后的有机相浓缩后用Flash硅胶色谱柱纯化(0％～5％甲醇/二氯甲烷)，得到90mg的B13(收率64％)。MS(ES+)：m/z＝471.18[M+H]+。
B13：HNMR(d-6-DMSO，δvalues)，1.37-1.49(m，3H)，1.48-1.56(m，4H)，3.14-3.17(m，4H)，3.44(s，3H)，3.83(s，3H)，3.91(s，3H)，4.09-4.13(m，2H)，3.80-4.01(m，2H)，4.31-4.40(m，2H)，7.11(s，2H)，7.45(s，1H)，7.63(s，1H)。
以下实施例化合物(化合物B14～16)的制备基本上按照实施例18(B13)的方法使用相应的起始原料加以制备。相应的起始原料可以从市售获得或用文献报道中已知或类似方法制成。
表4
Figure BDA0003881208410000461
B14：HNMR(d-6-DMSO，δvalues)，1.31-1.49(m，5H)，1.51-1.59(m，2H)，2.22-2.31(m，2H)，3.04-3.15(m，4H)，3.71-3.83(m，2H)，3.83(s，3H)，3.91(s，3H)，4.09-4.13(m，3H)，4.11-4.21(m，2H)，7.11(s，2H)，7.44(s，1H)，7.67(s，1H)。
B15：HNMR(d-6-DMSO，δvalues)，1.31-1.49(m，5H)，1.51-1.59(m，2H)，2.02-2.41(m，6H)，3.04-3.15(m，4H)，3.83(s，3H)，3.91(s，3H)，4.09-4.13(m，2H)，4.11-4.21(m，1H)，7.12(s，2H)，7.48(s，1H)，7.77(s，1H)。
B16：HNMR(d-6-DMSO，δvalues)，0.69-0.77(m，4H)，1.36-1.45(m，3H)，1.49-1.56(m，4H)，2.23-2.27(m，1H)，3.13-3.17(m，4H)，3.85(s，3H)，3.92(s，3H)，4.01-4.05(m，2H)，7.11(s，2H)，7.54(s，1H)，7.66(s，1H)。
实施例17：2-(1-(2-(2-羟基乙氧基)-6，7-二甲氧基喹唑啉-4-基)哌啶-4-基)乙基氨基磺酸酯(B12)的合成
Figure BDA0003881208410000471
步骤1：将(2，4-二氯-6，7-二甲氧基喹唑啉)390mg(1.5mmol)和2-(哌啶-4-基)乙醇300mg(2.25mmol)加入20mL乙醇中，搅拌后加入DIEA 345mg(3.0mmol)。然后将混合物在80℃下搅拌，TLC监测反应进展。反应完毕后，将反应混合物降至室温，再倒入100mL水中，用乙酸乙酯萃取(80mL*3)，合并有机相，用食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，干燥后的有机相浓缩后用Flash硅胶色谱柱纯化(10％～30％乙酸乙酯/石油醚)，得到410mg的无色油状物B12-1(收率78％)。
步骤2：将乙醇酸乙酯208mg(2.0mmol)加入到5mL无水DMF中，在冰水浴中冷却至5℃以下，再向混合物中分批加入NaH(60％)120mg(3.0mmol)，并将反应混合物在在冰水浴中搅拌30分钟。将B12-1(2-(1-(2-氯-6，7-二甲氧基喹唑啉-4-基)哌啶-4-基)乙-1-醇)351mg(1.0mmol)加入到反应混合物中。将反应加热到60℃并搅拌5h。反应完毕后，将反应混合物降至室温，再倒入100mL水中，用二氯甲烷萃取(100mL*3)，合并有机相，用食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，干燥后的有机相浓缩后用Flash硅胶色谱柱纯化(10％～50％乙酸乙酯/石油醚)，得到200mg的油状物B12-2(收率48％)。
步骤3：将B12-2(2-((4-(4-(2-羟基乙基)哌啶-1-基)-6，7-二甲氧基喹唑啉-2-基)氧基)乙酸乙酯)126mg(0.3mmol)和10mL无水THF加入到三口瓶中，冷却至5℃以下，再向混合物中分批加入NaH(60％)80mg，并将反应混合物在N2下搅拌20分钟。然后将氨基磺酰氯115mg(1.0mmol)的THF(5ml)溶液在5℃以下滴加到反应混合物中。滴加完毕后，将反应加热到室温并在N2下搅拌。反应完毕后，将反应混合物倒入50mL水中，并用二氯甲烷萃取(50mL*3)，合并有机相，用食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，干燥后的有机相浓缩后用Flash硅胶色谱柱纯化(0％～5％甲醇/二氯甲烷)，得到98mg的B12-3(收率65％)。
步骤4：将B12-3(2-((6，7-二甲氧基-4-(4-(2-(磺酰氧基)乙基)哌啶-1-基)喹唑啉-2-基)氧基))98mg(0.2mmol)溶解于10mL无水THF中，冷却至-70℃以下，逐滴加入DIBALH的甲苯溶液1mL(1.0mmol)。滴加完毕后，将反应加热到室温并搅拌0.5h。TLC监测反应进展。反应完毕后，将反应混合物缓慢倒入50mL水中，用二氯甲烷萃取(50ml*3)，合并有机相，用食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，干燥后的有机相浓缩后用Flash硅胶色谱柱纯化(0％～5％甲醇/二氯甲烷)，得到45mg的无水油状物B12(收率49％)。MS(ES+)：m/z＝457.17[M+H]+
B12：HNMR(d-6-DMSO，δvalues)，1.38-1.49(m，3H)，1.48-1.56(m，4H)，3.14-3.17(m，4H)，3.83(s，3H)，3.91(s，3H)，4.09-4.11(m，2H)，4.8-4.31(m，2H)，4.66-4.70(m，2H)，5.01(sb，1H)，7.11(s，2H)，7.44(s，1H)，7.67(s，1H)。
实施例22：2-(1-(3-氰基-6，7-二甲氧基喹啉-4-基)哌啶-4-基)乙基氨基磺酸酯(C1)的合成
Figure BDA0003881208410000481
步骤1：将4-氯-6，7-二甲氧基喹啉-3-腈248mg(1.0mmol)10mL加入到DIEA258mg(2.0mmol)中，混合，然后将混合物在80℃下搅拌，TLC监测反应进展。反应完毕后，将反应混合物降至室温，再倒入100mL水中，用二氯甲烷萃取(100mL*3)，合并有机相，用食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，干燥后的有机相浓缩后用Flash硅胶色谱柱纯化(0～5％甲醇/二氯甲烷)，得到303mg的无色油状物C1-1(收率88％)。
步骤2：将C1-1(4-(4-(2-羟基乙基)哌啶-1-基)-6，7-二甲氧基喹啉-3-腈)170mg(0.5mmol)和10mL无水THF加入到三口瓶中，冷却至5℃以下，再向混合物中分批加入NaH(60％)80mg，并将反应混合物在N2下搅拌20分钟。然后将氨基磺酰氯115mg(1.0mmol)的THF(5ml)溶液在5℃以下滴加到反应混合物中。滴加完毕后，将反应加热到室温并在N2下搅拌。反应完毕后，将反应混合物倒入50mL水中，并用二氯甲烷萃取(50mL*3)，合并有机相，用食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，干燥后的有机相浓缩后用Flash硅胶色谱柱纯化(0％～5％甲醇/二氯甲烷)，得到110mg的黄色固体C1(收率52％)。MS(ES+)：m/z＝421.15[M+H]+。
C1：HNMR(d-6-DMSO，δvalues)，1.39-1.43(m，3H)，1.47-1.54(m，4H)，3.10-3.16(m，4H)，3.83(s，3H)，3.91(s，3H)，4.01-4.05(m，2H)，7.11(s，2H)，7.06(s，1H)，7.65(s，1H)，8.45(s，1H)。
实施例23：2-(1-(3-炔基-6，7-二甲氧基喹啉-4-基)哌啶-4-基)乙基氨基磺酸酯(C2)的合成
Figure BDA0003881208410000491
步骤1：C5-3(按照化合物C5的方法制备)(4-氯-6，7-二甲氧基喹啉-3-胺)5.77g(20.0mmol)和CuI 5.7g(30.0mmol)加入到30mL CH3CN中，将混合物加热至60℃，搅拌状态下逐滴加入亚硝酸异戊酯3.51g(30.0mmol)。滴加完毕后，将混合物加热到60℃并搅拌3h。反应完毕后，将反应混合物冷却至室温，再倒入100mL水中，并用二氯甲烷萃取(100mL*3)，合并有机相，用食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，干燥后的有机相浓缩后用Flash硅胶色谱柱纯化(0％～5％甲醇/二氯甲烷)，得到2.3g的黄色固体C2-1(收率33％)。
步骤2：将溶解于20mL甲苯中的C2-1(4-氯-3-碘-6，7-二甲氧基喹啉)1.75g(5.0mmol)加入到乙基三甲基硅烷600mg(6.0mmol)、TEA(5mL)、CuI 190mg(1.0mmol)和Pd(PPh3)4550mg(0.5mmol)中。将混合物在60℃N2下搅拌6h。反应完毕后，将反应混合物降至室温，再倒入100mL水中，用二氯甲烷萃取(100mL*3)，合并有机相，用食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，干燥后的有机相浓缩后用Flash硅胶色谱柱纯化(0～5％甲醇/二氯甲烷)，得到1.2g的黄色固体C2-2(收率75％)。
步骤3：将C2-2(4-氯-6，7-二甲氧基-3-((三甲基甲硅烷基)乙烯基)喹啉)640mg(2.0mmol)和2-(哌啶-4-基)乙醇(2.2mmol)加入到10mL DMF中，混合，然后加入DIEA 516mg(4.0mmol)中。然后将混合物在100℃下搅拌，TLC监测反应进展。反应完毕后，将反应混合物降至室温，再倒入100mL水中，用二氯甲烷萃取(100mL*3)，合并有机相，用食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，干燥后的有机相浓缩后用Flash硅胶色谱柱纯化(0～5％甲醇/二氯甲烷)，得到683mg的无水油状物C2-3(收率82％)。
步骤4：将C2-3(2-(1-(6，7-二甲氧基-3-((三甲基甲硅烷基)乙烯基)喹啉)-4-基)哌啶-4-基)乙-1-醇)412mg(1.0mmol)和10mL无水THF加入到三口瓶中，冷却至5℃以下，再向混合物中分批加入NaH(60％)80mg，并将反应混合物在N2下搅拌20分钟。然后将氨基磺酰氯230mg(2.0mmol)的THF(5mL)溶液在5℃以下滴加到反应混合物中。滴加完毕后，将反应加热到室温并在N2下搅拌。反应完毕后，将反应混合物倒入100mL水中，并用二氯甲烷萃取(100mL*3)，合并有机相，用食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，干燥后的有机相浓缩后用Flash硅胶色谱柱纯化(0％～5％甲醇/二氯甲烷)，得到210mg的油状物C2-4(收率43％)。
步骤5：将溶解于10mLDCM中的C2-4(2-(1-(6，7-二甲氧基-3-((三甲基甲硅烷基)乙烯基)喹啉)-4-基)哌啶-4-基)乙基氨基磺酸酯)100mg(0.2mmol)加入到TFA(2mL)中。将混合物在室温下搅拌3h。反应完毕后，将反应混合物倒入50mL水中，并用二氯甲烷萃取(50mL*3)，合并有机相，用食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，干燥后的有机相浓缩后用Flash硅胶色谱柱纯化(0％～5％甲醇/二氯甲烷)，得到65mg的白色固体C2(收率77％)。MS(ES+)：m/z＝420.15[M+H]+
C2：HNMR(d-6-DMSO，δvalues)，1.37-1.41(m，3H)，1.43-1.54(m，4H)，3.12-3.18(m，4H)，3.83(s，3H)，3.91(s，3H)，4.01-4.06(m，2H)，4.11(s，1H)，7.11(s，2H)，7.06(s，1H)，7.65(s，1H)，8.47(s，1H)。
实施例25：2-(1-(6，7-二甲氧基-3-(三氟甲基)喹啉-4-基)哌啶-4-基)乙基氨基磺酸酯(C4)的合成
Figure BDA0003881208410000501
基本上按照制备实施例27(C2)所述的合成方法，使用相应的起始原料制备化合物C4(步骤2、步骤3)。按照下述方法制备化合物C4-1：
步骤1：将溶解于20mL NMP中的C2-1(4-氯-3-碘-6，7-二甲氧基喹啉)1.75g(5.0mmol)加入到CuI 190mg(1.0mmol)和(三甲基(三氟甲基)硅烷)780mg(5.5mmol)中。将混合物在50℃N2下搅拌16h，反应完毕后，将反应混合物再倒入100mL水中，并用二氯甲烷萃取(50mL*3)，合并有机相，用食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，干燥后的有机相浓缩后用Flash硅胶色谱柱纯化(0％～5％甲醇/二氯甲烷)，得到450mg的黄色固体C4-2(收率31％)。
C4：HNMR(d-6-DMSO，δvalues)，1.35-1.41(m，3H)，1.45-1.52(m，4H)，3.13-3.17(m，4H)，3.86(s，3H)，3.94(s，3H)，4.02-4.06(m，2H)，7.13(s，2H)，7.09(s，1H)，7.67(s，1H)，8.52(s，1H)。
实施例26：2-(1-(3-氟-6，7-二甲氧基喹啉-4-基)哌啶-4-基)乙基氨基磺酸酯(C5)的合成
Figure BDA0003881208410000511
步骤1：将溶解于50mL乙醇中的4-氯-6，7-二甲氧基喹啉-3-甲酸乙酯5.9g(20.0mmol)加入到2M氢氧化钠溶液(50mL)中。将混合物在室温下搅拌10h。反应完毕后，将反应混合物倒入100mL冰水中，用1M HCl调pH＝7，过滤，所得固体用水洗涤，干燥后得到5.1g的白色固体C5-1(收率95％)。
步骤2：将溶解于30mL无水DMF中的C5-1(4-氯-6，7-二甲氧基喹啉-3-羧酸)4.0g(15.0mmol)加入到t-BuOH 5mL和TEA 3.03g(30.0mmol)，搅拌状态下，加入DPPA6.8g(30.0mmol)。将混合物加热到90℃并搅拌5h。将反应物冷却至室温，倒入100mL水中，并用二氯甲烷萃取(100mL*3)，合并有机相，用食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，干燥后的有机相浓缩后用Flash硅胶色谱柱纯化(0％～5％甲醇/二氯甲烷)，得到4.18g的白色固体C5-1(收率82％)。
步骤3：将C5-2((4-氯-6，7-二甲氧基喹啉-3-基)氨基甲酸叔丁酯)3.38g(10.0mmol)溶解于50mL DCM中，在搅拌状态下逐滴加入4M HCl/二氧六环(5mL)。将混合物在室温下搅拌3h。将反应混合物过滤，得到固体，用二氯甲烷洗涤，干燥。将所得固体分批加入100mL饱和NaHCO3中，搅拌1h，过滤，用水洗涤干燥，得到2.0g的白色固体C5-3(84％)。
步骤4：将C5-3(4-氯-6，7-二甲氧基喹啉-3-胺)1.9g(8.0mmol)溶解于THF 30mL中，冷却至5℃，然后加入4mL 48％磞氟酸水溶液。保持温度于10℃以下，缓慢逐滴加入NaNO21.1g(16.0mmol)。滴加完毕后，将混合物搅拌30分钟，反应完毕后，将反应混合物过滤，得到黄色固体，冰水浴洗涤，减压干燥，然后将固体加热至170℃并搅拌30mins。将所得物冷却至室温，并用DCM溶解，用Flash硅胶色谱柱纯化(0％～5％甲醇/二氯甲烷)，得到617mg的白色固体C5-4(收率32％)。
步骤5：将溶解于10mL DMF中的C5-4(4-氯-3-氟-6，7-二甲氧基喹啉)241mg(1.0mmol)和2-(哌啶-4-基)乙醇加入到DIEA 258mg(2.0mmol)中。将混合物在100℃下搅拌，TLC监测反应进展。反应完毕后，将反应混合物降至室温，再倒入100mL水中，用二氯甲烷萃取(100mL*3)，合并有机相，用食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，干燥后的有机相浓缩后用Flash硅胶色谱柱纯化(0～5％甲醇/二氯甲烷)，得到283mg的无色油状物C5-5(收率84％)。
步骤6：将C5-5(2-(1-(3-氟-6，7-二甲氧基喹啉-4-基)哌啶-4-基)乙-1-醇)167mg(0.5mmol)和10mL无水THF加入到三口瓶中，冷却至5℃以下，再向混合物中分批加入NaH60mg(60wt％)(1.5mmol)，并将反应混合物在5℃N2下搅拌20分钟。然后将氨基磺酰氯115mg(1.0mmol)的THF(5mL)在5℃以下滴加到反应混合物中。滴加完毕后，将反应加热到室温并在N2下搅拌。反应完毕后，将反应混合物倒入50mL水中，并用二氯甲烷萃取(50mL*3)，合并有机相，用食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，干燥后的有机相浓缩后用Flash硅胶色谱柱纯化(0％～5％甲醇/二氯甲烷)，得到90mg的黄色固体C5(收率43％)。MS(ES+)：m/z＝414.14[M+H]+
C5：HNMR(d-6-DMSO，δvalues)，1.34-1.41(m，3H)，1.45-1.53(m，4H)，3.11-3.15(m，4H)，3.88(s，3H)，3.92(s，3H)，4.02-4.07(m，2H)，7.13(s，2H)，7.08(s，1H)，7.66(s，1H)，8.55(s，1H)。
实施例27：2-(1-(2，6，7-三甲氧基喹啉-4-基)哌啶-4-基)乙基氨基磺酸酯(C6)的合成
Figure BDA0003881208410000521
步骤1：将NaOCH31080mg(20.0mmol)分批加入到10mL无水MeOH中，在室温下搅拌30mins，加入2，4-二氯-6，7-二甲氧基喹啉2.58g(10.0mmol)。将混合物加热至60℃并搅拌16h。反应完毕后，将反应混合物倒入100mL水中，用乙酸乙酯萃取(10mL*3)，合并有机相，用食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，干燥后的有机相浓缩后用Flash硅胶色谱柱纯化(5-50％EtOAc/PE)，得到975mg的白色固体C6-1(收率38％)。
步骤2：将溶解于20mLDMF中的C6-1(4-氯-2，6，7-三甲氧基喹啉e)506mg(2.0mmol)和2-(哌啶-4-基)乙醇加入到DIEA，将混合物在100℃下搅拌，TLC监测反应进展。反应完毕后，将反应混合物降至室温，再倒入100mL水中，用二氯甲烷萃取(100mL*3)，合并有机相，用食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，干燥后的有机相浓缩后用Flash硅胶色谱柱纯化(0～5％甲醇/二氯甲烷)，得到524mg的无色油状物C6-2(收率76％)。
步骤3：将C6-2(2-(1-(2，6，7-三甲氧基喹啉-4-基)哌啶-4-基)乙-1-醇)173mg(0.5mmol)和10mL无水THF加入到三口瓶中，冷却至5℃以下，再向混合物中分批加入NaH60mg(60wt％)(1.5mmol)，并将反应混合物在N2和5℃以下搅拌20分钟。然后将氨基磺酰氯230mg(2.0mmol)的THF(5mL)溶液在5℃以下滴加到反应混合物中。滴加完毕后，将反应加热到室温并在N2下搅拌。反应完毕后，将反应混合物倒入50mL水中，并用二氯甲烷萃取(50ml*3)，合并有机相，用食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，干燥后的有机相浓缩后用Flash硅胶色谱柱纯化(0％～5％甲醇/二氯甲烷)，得到96mg的淡黄色固体C6(收率45％)。MS(ES+)：m/z＝426.16[M+H]+
C6：HNMR(d-6-DMSO，δvalues)，1.32-1.40(m，3H)，1.44-1.53(m，4H)，3.10-3.15(m，4H)，3.80(s，3H)，3.86(s，3H)，3.91(s，3H)，4.01-4.05(m，2H)，7.11(s，2H)，6.67(s，1H)，6.86(s，1H)，7.15(s，1H)。
以下实施例化合物(化合物C3、化合物C7)的制备基本上按照实施例27(C6)的方法使用相应的起始原料加以制备。化合物C3需要以C2-1为起始原料。相应的起始原料可以从市售获得或用文献报道中已知或类似方法制成。
表5
Figure BDA0003881208410000531
Figure BDA0003881208410000541
C3：HNMR(d-6-DMSO，δvalues)，1.36-1.42(m，3H)，1.43-1.51(m，4H)，3.13-3.18(m，4H)，3.81(s，3H)，3.85(s，3H)，3.91(s，3H)，4.01-4.06(m，2H)，7.10(s，2H)，7.06(s，1H)，7.65(s，1H)，8.41(s，1H))。
C7：HNMR(d-6-DMSO，δvalues)，1.37-1.48(m，3H)，1.51-1.59(m，4H)，3.13-3.17(m，4H)，3.74(s，3H)，3.83(s，3H)，3.91(s，3H)，4.09-4.13(m，2H)，3.80-4.01(m，2H)，4.31-4.40(m，2H)，7.11(s，2H)，6.75(s，1H)，7.13(s，1H)，7.22(s，1H)。
实施例29：2-(1-(5-甲基-6，7-二氧代-5，6，7，8-四氢蝶啶-4-基)哌啶-4-基)乙基氨基磺酸酯(D1)的合成
Figure BDA0003881208410000542
步骤1：4，6-二氯-N-甲基嘧啶-5-胺1.78g(10.0mmol)、50mL乙醇和5mL(10.0mmol)NH3/MeOH加入到密封罐中，将混合物在50℃搅拌5h。反应完毕后，将反应混合物降至室温，再倒入100mL水中，用二氯甲烷萃取(100mL*3)，合并有机相，用食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，干燥后的有机相浓缩后用Flash硅胶色谱柱纯化(0～5％甲醇/二氯甲烷)，得到1.1g(收率69％)ofD1-1.
步骤2：将溶解于50mL无水THF的D1-1(6-氯-N5-甲基嘧啶-4，5-二胺)800mg(5.0mmol)加入到TEA 1.01g(10.0mmol)中，将混合物在冰水浴中冷却至5℃以下，溶解于10mLTHF的2-氯-2-氧乙酸乙酯819mg(6.0mmol)逐滴加入混合物中。滴加完毕后，将反应加热到室温并搅拌6h。反应完毕后，将反应混合物缓慢倒入100mL水中，用二氯甲烷萃取(100mL*3)，合并有机相，用食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，干燥后的有机相浓缩后用Flash硅胶色谱柱纯化(0％～5％甲醇/二氯甲烷)，得到890mg(收率84％)of D1-2 as a redsolid.
步骤3：将溶解于30mL乙醇的D1-2(4-氯-5-甲基-5，8-二氢吡啶-6，7-二酮)425mg(2.0mmol)和2-(哌啶-4-基)乙醇400mg(3.0mmol)加入到DIEA 460mg(4.0mmol)，将混合物在80℃下搅拌，TLC监测反应进展。反应完毕后，将反应混合物降至室温，再倒入100mL水中，用二氯甲烷萃取(100mL*3)，合并有机相，用食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，干燥后的有机相浓缩后用Flash硅胶色谱柱纯化(0～5％甲醇/二氯甲烷)，得到408mg的红色油状物D1-3(收率67％)。
步骤4：将D1-3(4-(4-(2-羟基乙基)哌啶-1-基)-5-甲基-5，8-二氢蝶啶-6，7-二酮)155mg(0.5mmol)和10mL无水THF加入到三口瓶中，冷却至5℃以下，再向混合物中分批加入NaH 80mg(60wt％)(2.0mmol)，并将反应混合物在N2和5℃以下搅拌20分钟。然后将氨基磺酰氯115mg(1.0mmol)的THF(5mL)溶液在5℃以下滴加到反应混合物中。滴加完毕后，将反应加热到室温并在N2下搅拌。反应完毕后，将反应混合物倒入50mL水中，并用二氯甲烷萃取(50ml*3)，合并有机相，用食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，干燥后的有机相浓缩后用Flash硅胶色谱柱纯化(0％～5％甲醇/二氯甲烷)，得到80mg的黄色固体D1(收率42％)。MS(ES+)：m/z＝385.12[M+H]+
D1：HNMR(d-6-DMSO，δvalues)，1.32-1.48(m，5H)，1.51-1.55(m，2H)，2.78(s，3H)，3.01-3.13(m，4H)，4.02-4.06(m，2H)，7.12(s，2H)，8.01(s，1H)，11.68(s，1H)。
实施例30：2-(1-(6，7-二甲氧基-2-氧代-1-(炔丙基)-1，2-二氢喹啉-4-基)哌啶-4-基)乙基氨基磺酸酯(D2)的合成
Figure BDA0003881208410000551
步骤1：将2，4-二氯-6，7-二甲氧基喹啉2.58g(10.0mmol)加入到5mL MsOH和15mLt-BuOH的混合物中，将混合物加热至回流48h。将反应混合物在减压下浓缩，然后将剩余物加入到100mL饱和NaHCO3中，搅拌1h，然后用DCM萃取(100mL*3)，合并有机相，用食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，干燥后的有机相浓缩后用Flash硅胶色谱柱纯化(0～5％甲醇/二氯甲烷)，得到2.01g的无色油状物D2-1(收率84％)。
步骤2：将D2-1(4-氯-6，7-二甲氧基喹啉-2(1H)-酮)1.2g(5.0mmol)溶解于20mL无水THF中，在冰水浴下冷却至5℃以下。再向其中分批加入NaH NaH(60％)400mg(10.0mmol)，并将反应混合物在N2和5℃以下搅拌20分钟，逐滴加入溶解于THF(15mL)的3-溴丙-1-炔708mg(6.0mmol)中。滴加完毕后，将反应加热到室温下搅拌。反应完毕后，将反应混合物倒入50mL水中，并用二氯甲烷萃取DCM(50mL*3)，合并有机相，用食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，干燥后的有机相浓缩后用Flash硅胶色谱柱纯化(0％～5％甲醇/二氯甲烷)，得到980mg的白色固体D2-2(收率70％)。
步骤3：将溶解于20mLDMF的D2-2(4-氯-6，7-二甲氧基-1-炔丙基)喹啉-2(1H)-酮)277mg(1.0mmol)和(2-(哌啶-4-基)乙醇)257mg(2.0mmol)加入到DIEA 258mg(2.0mmol)中，将混合物在100℃下搅拌，TLC监测反应进展。反应完毕后，将反应混合物降至室温，再倒入100mL水中，用二氯甲烷萃取(100mL*3)，合并有机相，用食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，干燥后的有机相浓缩后用Flash硅胶色谱柱纯化(0～5％甲醇/二氯甲烷)，得到260mg的白色油状物D2-3(收率69％)。
步骤4：将D2-3(4-(4-(2-羟基乙基)哌啶-1-基)-6，7-二甲氧基-1-(炔丙-基)喹啉-2(1H)-酮)185mg(0.5mmol)和10mL无水THF加入到三口瓶中，冷却至5℃以下，再向混合物中分批加入NaH 80mg(60wt％)(2.0mmol)，并将反应混合物在N2和5℃以下搅拌20分钟。然后将氨基磺酰氯115mg(1.0mmol)的THF(5mL)溶液在5℃以下滴加到反应混合物中。滴加完毕后，将反应加热到室温并在N2下搅拌。反应完毕后，将反应混合物倒入50mL水中，并用二氯甲烷萃取(50ml*3)，合并有机相，用食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，干燥后的有机相浓缩后用Flash硅胶色谱柱纯化(0％～5％甲醇/二氯甲烷)，得到110mg的黄色固体D2(收率48％)。MS(ES+)：m/z＝450.16[M+H]+
D2：HNMR(d-6-DMSO，δvalues)，1.31-1.45(m，5H)，1.52-1.57(m，2H)，2.74-2.94(m，4H)，3.08(s，1H)，3.71(s，3H)，3.88(ms，3H)，4.02-4.05(m，2H)，4.38(s，2H)，5.54(s，2H)，7.12(s，2H)，7.01(s，1H)，7.38(s，1H)。
以下实施例化合物(化合物D3～D5)的制备基本上按照实施例30(D2)的方法使用相应的起始原料加以制备。相应的起始原料可以从市售获得或用文献报道中已知或类似方法制成。
表6
Figure BDA0003881208410000561
Figure BDA0003881208410000571
D3：HNMR(d-6-DMSO，δvalues)，1.31-1.55(m，5H)，1.57-1.61(m，2H)，2.85-2.96(m，4H)，3.48(s，3H)，3.61-3.66(m，2H)，3.79-3.83(m，2H)，3.88(s，3H)，3.91(s，3H)，4.02-4.05(m，2H)，5.33(s，1H)，6.98(s，1H)，7.13(s，2H)，7.71(s，1H)。
D4：HNMR(d-6-DMSO，δvalues)，1.33-1.45(m，5H)，1.51-1.57(m，2H)，2.72-2.94(m，4H)，3.51(s，3H)，3.77(s，3H)，3.88(ms，3H)，4.02-4.05(m，2H)，5.64(s，1H)，7.11(s，2H)，6.91(s，1H)，7.30(s，1H)。
D5：HNMR(d-6-DMSO，δvalues)，1.33-1.45(m，8H)，1.51-1.57(m，4H)，1.71-1.75(m，2H)，2.01(sb，1H)，2.72-2.94(m，8H)，3.77(s，3H)，3.88(ms，3H)，4.02-4.05(m，2H)，5.64(s，1H)，7.11(s，2H)，6.91(s，1H)，7.30(s，1H)。
实施例34：2-(1-(1-(3-氨基-3-氧代丙基)-6，7-二甲氧基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-4-基)哌啶-4-基)乙基氨基磺酸酯(D6)的合成
Figure BDA0003881208410000581
步骤1：将溶解于20mLDMF的(4-氯-6，7-二甲氧基喹啉-2(1H)-酮)1.2g(5.0mmol)和(2-(哌啶-4-基)乙醇)780mg(6.0mmol)加入到DIEA 1.3g(10.0mmol)中。然后将混合物在100℃下搅拌，TLC监测反应进展。反应完毕后，将反应混合物降至室温，再倒入100mL水中，用二氯甲烷萃取(150mL*3)，合并有机相，用食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，干燥后的有机相浓缩后用Flash硅胶色谱柱纯化(0～5％甲醇/二氯甲烷)，得到1.3g的无色油状物D6-1(收率78％)。
步骤2：将溶解于15mL无水DMF中的D6-1(4-(4-(2-羟基乙基)哌啶-1-基)-6，7-二甲氧基喹啉-2(1H)-酮)664mg(2.0mmol)加入到3-溴丙酸甲酯334mg(2.0mmol)和Cs2CO31.3g(4.0mmol)中，将混合物加热至80℃并搅拌16h。反应完毕后，将反应混合物倒入100mL水中，用乙酸乙酯萃取(10mL*3)，合并有机相，用食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，干燥后的有机相浓缩后用Flash硅胶色谱柱纯化(0-5％MeOH/DCM).，得到21mg的无色油状物D6-2(收率50％)。
步骤3：将D6-2(3-(4-(4-(2-羟基乙基)哌啶-1-基)-6，7-二甲氧基-2-氧代喹啉-1(2H)-基)丙酸甲酯)418mg(1.0mmol)和10mL无水THF加入到三口瓶中，冷却至5℃以下，再向混合物中分批加入NaH 120mg(60wt％)(3.0mmol)，并将反应混合物在N2和5℃以下搅拌20分钟。然后将氨基磺酰氯115mg(1.0mmol)的THF(5mL)溶液在5℃以下滴加到反应混合物中。滴加完毕后，将反应加热到室温并在N2下搅拌。反应完毕后，将反应混合物倒入100mL水中，并用二氯甲烷萃取DCM(100mL*3)，合并有机相，用食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，干燥后的有机相浓缩后用Flash硅胶色谱柱纯化(0％～5％甲醇/二氯甲烷)，得到360mg的黄色油状物D6-3(收率72％)。
步骤4：将D6-3(3-(6，7-二甲氧基-2-氧代-4-(4-(2-(氨磺酰氧基)乙基)哌啶-1-基)喹啉-1(2H)-基)丙酸甲酯)150mg(0.3mmOl)溶解于10mL MeOH中，加入2.0mL(2.0mmol)NH3/MeOH。将反应混合物在室温下搅拌5h。将反应混合物倒入100mL水中，并用二氯甲烷萃取(100mL*3)，合并有机相，用食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，干燥后的有机相浓缩后用Flash硅胶色谱柱纯化(0％～5％甲醇/二氯甲烷)，得到103mg的黏油状物D6(收率67％)。MS(ES+)：m/z＝483.18[M+H]+
D6：HNMR(d-6-DMSO，δvalues)，1.30-1.42(m，5H)，1.51-1.57(m，2H)，2.71-2.94(m，6H)，3.78(s，3H)，3.86(ms，3H)，3.90-3.93(m，2H)，4.02-4.05(m，2H)，5.44(s，1H)，7.07(d，1H)，7.13(s，2H)，6.93(s，1H)，7.36(s，1H)。
实施例35：2-(1-(6-(甲硫基)嘧啶并[5，4-d]嘧啶-4-基)哌啶-4-基)乙基氨基磺酸酯(D7)的合成
Figure BDA0003881208410000591
步骤1：将溶解于20mLDMF中的(8-氯-2-(甲硫基)嘧啶[5，4-d]嘧啶)212mg(1.0mmol)和(2-(哌啶-4-基)乙醇)257mg(2.0mmol)加入到DIEA 258mg(2.0mmol)中，然后将混合物在100℃下搅拌，TLC监测反应进展。反应完毕后，将反应混合物降至室温，再倒入100mL水中，用二氯甲烷萃取(100mL*3)，合并有机相，用食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，干燥后的有机相浓缩后用Flash硅胶色谱柱纯化(0～5％甲醇/二氯甲烷)，得到280mg的白色油状物D7-1(收率89％)。
步骤2：将D7-1(2-(1-(6-(甲硫基)嘧啶并[5，4-d]嘧啶-4-基)哌啶-4-基)乙-1-醇)152mg(0.5mmol)和10mL无水THF加入到三口瓶中，冷却至5℃以下，再向混合物中分批加入NaH 80mg(60wt％)(2.0mmol)，并将反应混合物在N2和5℃以下搅拌20分钟。然后将氨基磺酰氯115mg(1.0mmol)的THF(5mL)溶液在5℃以下滴加到反应混合物中。滴加完毕后，将反应加热到室温并在N2下搅拌。反应完毕后，将反应混合物倒入50mL水中，并用二氯甲烷萃取DCM(50mL*3)，合并有机相，用食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，干燥后的有机相浓缩后用Flash硅胶色谱柱纯化(0％～5％甲醇/二氯甲烷)，得到126mg的黄色油状物D7(收率66％)。MS(ES+)：m/z＝385.10[M+H]+
D7：HNMR(d-6-DMSO，δvalues)，1.37-1.44(m，5H)，1.55-1.58(m，2H)，2.66(s，3H)，3.02-3.14(m，4H)，4.02-4.05(m，2H)，7.14(sb，2H)，8.16(s，1H)，8.56(s，1H)。
实施例36：2-(1-(7，8-二甲氧基咪唑并[1，2-a]喹唑啉-5-基)哌啶-4-基)乙基氨基磺酸酯(E1)的合成
Figure BDA0003881208410000592
步骤1：将溶解于50mLTHF的2，4-二氯-6，7-二甲氧基喹唑啉13g(50mmol)加入到50mL水和NaOH 4.0g(100mmol)中，将反应混合物在室温下搅拌4h。然后将反应混合物倒入100mL水中得到固体沉淀。通过过滤去除溶剂，用水洗涤过滤并干燥，得到10.8g的黄色固体E1-1(收率90％)。
步骤2：将溶解于CH3CN中的E1-1(2-氯-6，7-二甲氧基喹唑啉-4(3H)-酮)2.4g(10.0mmol)加入到2，2-二甲氧基乙-1-胺(3.0mL)中。然后，将反应混合物加热至80℃并搅拌5h。反应完毕后，将反应混合物降至室温，再倒入100mL水中，用二氯甲烷萃取(100mL*3)，合并有机相，用食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，干燥后的有机相浓缩后用Flash硅胶色谱柱纯化(0～5％甲醇/二氯甲烷)，得到2.87g的油状物E1-2(收率92％)。
步骤3：将溶解于30mLCH3CN中的E1-22-((2，2-二甲基乙基)氨基)-6，7-二甲氧基喹唑啉-4(3H)-酮2.63g(8.0mmol)加入到POCl3(3.0mL)中，然后将混合物在80℃下搅拌3h，反应完毕后，将反应混合物降至室温，再倒入100mL水中，用二氯甲烷萃取(100mL*3)，合并有机相，用食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，干燥后的有机相浓缩后用Flash硅胶色谱柱纯化(0～5％甲醇/二氯甲烷)，得到2.3g的黄色固体E1-3(收率88％)。
步骤4：将E1-3(4-氯-N-(2，2-二甲基乙基)-6，7-二甲氧基喹唑啉-2-胺)1.96g(6.0mmol)加入到15mL冰醋酸中，将混合物加热至回流5h。在减压下将醋酸去除后，用100mL饱和NaHCO3稀释剩余物，然后用DCM萃取(100mL*3)，合并有机相，用食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，干燥后的有机相浓缩后用Flash硅胶色谱柱纯化(0～5％甲醇/二氯甲烷)，得到0.98g的黄色固体E1-4(收率62％)。
步骤5：将溶解于20mL乙醇中的E1-4(5-氯-7，8-二甲基咪唑并[1，2-a]喹唑啉)263mg(1mmol)加入到2-(哌啶-4-基)乙醇258mg(2.0mmol)和DIEA 230mg(2.0mmol)中。然后将混合物在80℃下搅拌，TLC监测反应进展。反应完毕后，将反应混合物降至室温，再倒入100mL水中，用二氯甲烷萃取(100mL*3)，合并有机相，用食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，干燥后的有机相浓缩后用Flash硅胶色谱柱纯化(0～5％甲醇/二氯甲烷)，得到298mg的白色固体E1-5(收率83％)。
步骤6：将E1-5(2-(1-(7，8-二甲氧基咪唑并[1，2-a]喹唑啉-5-基)哌啶-4-基)乙-1-醇)178mg(0.5mmol)和10mL无水THF加入到三口瓶中，冷却至5℃以下，再向混合物中分批加入NaH(60％)80mg，并将反应混合物在N2和5℃以下搅拌20分钟。然后将氨基磺酰氯115mg(1.0mmol)的THF(5mL)溶液在5℃以下滴加到反应混合物中。滴加完毕后，将反应加热到室温并在N2下搅拌。反应完毕后，将反应混合物倒入50mL水中，并用二氯甲烷萃取DCM(50mL*3)，合并有机相，用食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，干燥后的有机相浓缩后用Flash硅胶色谱柱纯化(0％～5％甲醇/二氯甲烷)，得到151mg淡黄色固体E1(收率69％)。MS(ES+)：m/z＝436.16[M+H]+
以下实施例化合物(化合物E2)的制备基本上按照实施例36的方法使用相应的起始原料加以制备。相应的起始原料可以从市售获得或用文献报道中已知或类似方法制成。
表7
Figure BDA0003881208410000611
实施例38：2-(4-(7，8-二甲氧基-[1，2，4]三唑[1，5-a]喹唑啉-5-基)哌啶-1-基)乙基氨基磺酸酯(E3)的合成
Figure BDA0003881208410000612
步骤1：将溶解于30mL无水乙醇中的2-肼基-4，5-二甲氧基苯甲酸2.12g(10.0mmol)加入到二甲基氰氧化二甲酯1.25g(11.0mmol)和TEA 2.02g(20.0mmol)中，将混合物加热至80℃并搅拌5h。将反应混合物冷却至室温，再倒入100mL水中，并用二氯甲烷萃取(100mL*3)，合并有机相，用食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，干燥后的有机相浓缩后用Flash硅胶色谱柱纯化(0％～5％甲醇/二氯甲烷)，得到2.1g的黄色固体E3-1(收率85％)。
步骤2：将溶解于20mL甲苯中的E3-1(7，8-二甲氧基-[1，2，4]三唑[1，5-a]喹唑啉-5(4H)-酮)1.2g(5.0mmol)逐滴加入到POCl3 5mL中，将反应混合物加热至100℃并搅拌5h。在减压下除去溶剂后，将剩余物用100ml饱和的NaHCO3稀释并搅拌1h，然后用DCM萃取(100mL*3)，合并有机相，用食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，干燥后的有机相浓缩后用Flash硅胶色谱柱纯化(0～5％甲醇/二氯甲烷)，得到1.2g的黄色固体E3-2(步骤1和步骤2的收率90％)。
化合物E3-3(步骤3)和化合物E3(步骤4)的制备基本上按照实施例36(E1)的方法使用相应的起始原料加以制备。
E3：MS(ES+)：m/z＝438.15[M+H]+
实施例40：2-(1-(7，8-二甲氧基-[1，2，4]三唑[4，3-a]喹唑啉-5-基)哌啶-4-基)乙基氨基磺酸酯(F1)的合成
Figure BDA0003881208410000621
步骤1：将溶解于30mL乙醇中的E1-1(2-氯-6，7-二甲氧基喹唑啉-4(3H)-酮)2.4g(10.0mmol)加入到肼水合物(15mL)中，将混合物加热至80℃并搅拌5h。将反应混合物冷却至室温得到固体沉淀，通过过滤去除溶剂，用少量乙醇洗涤过滤干燥，得到2.2g的白色固体F1-1(收率93％)。
步骤2：将F1-1(2-肼基-6，7-二甲氧基喹唑啉-4(3H)-酮)1.9g(8.0mmol)加入到15mL HCOOH中，将混合物加热至100℃并搅拌2h。在减压下去除HCOOH后得到2.0g的红色油状物F1-2(原油)。
步骤3：将溶解于30mL CH3CN的F1-2(原油)(7，8-二甲氧基-[1，2，4]三唑[4，3-a]喹唑啉-5(4H)-酮)2.0g加入到POCl3(6mL)，将反应混合物加热至80℃并搅拌5h。将反应混合物浓缩，将剩余物用100ml饱和的NaHCO3稀释并搅拌1h，然后用DCM萃取(100mL*3)，合并有机相，用食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，干燥后的有机相浓缩后用Flash硅胶色谱柱纯化(0～5％甲醇/二氯甲烷)，得到1.3g的黄色固体F1-3(步骤2和步骤3的收率61％)。
步骤4：将溶解于20mL乙醇中的F1-3(5-氯-7，8-二甲氧基-[1，2，4]三唑[4，3-a]喹唑啉)264mg(1mmol)加入到2-(哌啶-4-基)乙醇258mg(2.0mmol)和DIEA 230mg(2.0mmol)中。然后将混合物在80℃下搅拌，TLC监测反应进展。反应完毕后，将反应混合物降至室温，再倒入100mL水中，用二氯甲烷萃取(100mL*3)，合并有机相，用食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，干燥后的有机相浓缩后用Flash硅胶色谱柱纯化(0～5％甲醇/二氯甲烷)，得到248mg的白色固体F1-4(收率69％)。
步骤5：将F1-4(2-(1-(7，8-二甲氧基-[1，2，4]三唑[4，3-a]喹唑啉-5-基)哌啶-4-基)乙-1-醇)178mg(0.5mmol)和10mL无水THF加入到三口瓶中，冷却至5℃以下，再向混合物中分批加入NaH(60％)80mg，并将反应混合物在N2和5℃以下搅拌20分钟。然后将氨基磺酰氯115mg(1.0mmol)的THF(5ml)溶液在5℃以下滴加到反应混合物中。滴加完毕后，将反应加热到室温并在N2下搅拌。反应完毕后，将反应混合物倒入50mL水中，并用二氯甲烷萃取(50ml*3)，合并有机相，用食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，干燥后的有机相浓缩后用Flash硅胶色谱柱纯化(0％～5％甲醇/二氯甲烷)，得到115mg(收率53％)的淡黄色固体F1。MS(ES+)：m/z＝437.15[M+H]+
实施例41：2-(4-(7，8-二甲氧基-1-甲基-[1，2，4]三唑[4，3-a]喹唑啉-5-基)哌嗪-1-基)乙基氨基磺酸酯(F2)的合成
Figure BDA0003881208410000631
步骤1：将F1-1(2-肼基-6，7-二甲氧基喹唑啉-4(3H)-酮)2.36g(10.0mmol)加入到15mL醋酸酐中，将混合物加热至100℃并搅拌2h。在减压下将醋酸酐去除后得到2.7g的红色固体F2-1(原油)。
步骤2：将溶解于30mLCH3CNF的2-1(原油)(7，8-二甲氧基-1-甲基-[1，2，4]三唑[4，3-a]喹唑啉-5(4H)-酮)2.7g加入到8mL的POCl3中，将反应混合物加热至80℃并搅拌5h。将反应混合物浓缩，将剩余物用100ml饱和的NaHCO3稀释并搅拌1h，然后用DCM萃取(100mL*3)，合并有机相，用食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，干燥后的有机相浓缩后用Flash硅胶色谱柱纯化(0～5％甲醇/二氯甲烷)，得到2.0g的黄色固体F2-2(步骤1和步骤2收率71％)。
化合物F2-3(步骤3)和化合物F2(步骤4)的制备基本上按照实施例实施例40(F1)步骤4和步骤5的方法使用相应的起始原料加以制备。
以下实施例化合物(化合物E4、化合物F3、化合物F4、化合物F5)的制备基本上按照实施例41的方法使用相应的起始原料加以制备。相应的起始原料可以从市售获得或用文献报道中已知或类似方法制成。
化合物E4的合成需要以化合物E4-1为起始原料，化合物E4-1按照如下方法制备：
Figure BDA0003881208410000641
步骤1：将溶解于30mLDCM的F1-1(2-肼基-6，7-二甲氧基喹唑啉-4(3H)-酮)2.36g(10.0mmol)加入到3.3g的双(三氯甲基)碳酸酯(11.0mmol)中，然后将混合物在室温下搅拌6h。然后将反应混合物浓缩，用PE对剩余物洗涤，得到2.16g的白色固体E4-1-1(收率82％)。
步骤2：将溶解于15mL甲苯中的E4-1-1(7，8-二甲氧基-2，4-dihydro-[1，2，4]三唑[4，3-a]喹唑啉-1，5-二酮)1.31g(5.0mmol)加入到5mL POCl3中，将反应混合物加热至100℃搅拌3h。将反应混合物在减压下浓缩，将剩余物用100mL饱和NaHCO3稀释。然后用DCM萃取(100mL*3)，合并有机相，用食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，干燥后的有机相浓缩后用Flash硅胶色谱柱纯化(0～5％甲醇/二氯甲烷)，得到0.71g的黄色固体E4-1(收率51％)。
化合物F3的合成需要化合物E4-1作为起始原料，化合物F3-1的制备方法如下：
Figure BDA0003881208410000642
步骤1：将溶解于30mLCH3CN的F1-1(2-肼基-6，7-二甲氧基喹唑啉-4(3H)-酮)2.36g(10.0mmol)加入到4mL乙醛酸甲酯中，将混合物在70℃下搅拌6h。然后将反应混合物减压浓缩，用PE对剩余物洗涤，得到2.3g的白色固体F3-1-1(收率75％)。
步骤2：将溶解于15M1甲苯中的F3-1-1(methyl 7，8-二甲氧基-5-氧基-4，5-dihydro-[1，2，4]三唑[4，3-a]喹唑啉-1-carboxylate)1.5g(5.0mmol)加入到5mL POCl3中，将反应混合物加热至100℃搅拌3h。将反应混合物在减压下浓缩，将剩余物用100mL饱和NaHCO3稀释，搅拌至碱性，然后用DCM萃取(100mL*3)，合并有机相，用食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，干燥后的有机相浓缩后用Flash硅胶色谱柱纯化(0～5％甲醇/二氯甲烷)，得到1.01g的黄色固体F3-1(收率63％)。
表8
Figure BDA0003881208410000651
实施例45：I1的合成
Figure BDA0003881208410000661
步骤1：将溶解于20mL乙醇中的E1-4(5-氯-7，8-二甲氧基咪唑并[1，2-a]喹唑啉)263mg(1mmol)加入到(2-(哌啶-4-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯342mg(1.5mmol)和DIEA 230mg(2.0mmol)中。然后将混合物在80℃下搅拌，TLC监测反应进展。反应完毕后，将反应混合物降至室温，再倒入100mL水中，用二氯甲烷萃取(100mL*3)，合并有机相，用食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，干燥后的有机相浓缩后用Flash硅胶色谱柱纯化(0～5％甲醇/二氯甲烷)，得到398mg的无色油状物I1-1(收率87％)。
步骤2：将I1-1((2-(1-(7，8-二甲氧基咪唑并[1，2-a]喹唑啉-5-基)哌啶-4-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯)398mg(0.87mmol)溶解于10mL DCM中，逐滴加入4M HCl/二氧六环(2mL)。混合物在室温下搅拌3h，得到固体沉淀。通过过滤去除溶剂，用DCM洗涤过滤并干燥，得到380mg的淡黄色固体I1-2(收率97％)。
步骤3：I1-2(2-(1-(7，8-二甲氧基咪唑并[1，2-a]喹唑啉-5-基)哌啶-4-基)乙-1-胺盐酸盐)195mg(0.5mmol)和10mL无水THF加入到三口瓶中，冷却至5℃以下，加入TEA101mg(1.0mmol)。然后将氨基磺酰氯115mg(1.0mmol)的THF(5ml)溶液在N2和5℃以下滴加到反应混合物中，冰水浴中搅拌2h。反应完毕后，将反应混合物倒入50mL水中，并用二氯甲烷萃取(50ml*3)，合并有机相，用食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，干燥后的有机相浓缩后用Flash硅胶色谱柱纯化(0％～5％甲醇/二氯甲烷)，得到105mg的淡黄色固体I1-2(收率48％)。MS(ES+)：m/z＝436.17[M+H]+
以下实施例化合物(化合物I2～I4)的制备基本上按照实施例45(I1)的方法使用相应的起始原料加以制备。相应的起始原料可以从市售获得或用文献报道中已知或类似方法制成。
表3
Figure BDA0003881208410000662
Figure BDA0003881208410000671
实施例49：I5的合成
Figure BDA0003881208410000672
步骤1：将溶解于30mLCH3CN的F1-3(5-氯-7，8-二甲氧基-[1，2，4]三唑[4，3-a]喹唑啉)2.64g(10.0mmol)加入到(4-氨基苯基)氨基甲酸叔丁酯2.5g(12.0mmol)和DIEA 2.5g(20.0mmol)中。然后将混合物在50℃下搅拌，TLC监测反应进展。反应完毕后，将反应混合物降至室温，再倒入100mL水中，用二氯甲烷萃取(100mL*3)，合并有机相，用食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，干燥后的有机相浓缩后用Flash硅胶色谱柱纯化(0～5％甲醇/二氯甲烷)，得到3.9g的白色固体I5-1(收率89％)。
步骤2：将I5-1((4-((7，8-二甲氧基-[1，2，4]三唑[4，3-a]喹唑啉-5-基)amino)phenyl)氨基甲酸叔丁酯)2.18g(5.0mmol)溶解于20mL DCM中，逐滴加入4M HCl/二氧六环(8mL)。将混合物在室温下搅拌3h，得到固体沉淀。通过过滤去除溶剂，用DCM洗涤过滤并干燥，得到1.78g的黄色固体I5-2(收率95％)。
步骤3：将溶解于10mL DCM中的I5-2(N1-(7，8-二甲氧基-[1，2，4]三唑[4，3-a]喹唑啉-5-基)苯-1，4-二胺盐酸盐)373mg(1.0mmol)的溶液加入到DIEA 520mg(4.0mmo)和1-(N-(叔丁氧基羰基)氨磺酰基)-4-(二甲氨基)吡啶-1-鎓盐酸盐406mg(1.2mmol)中，然后将混合物在室温下搅拌3h，用100mLDCM稀释，用食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，干燥后的有机相浓缩后用Flash硅胶色谱柱纯化(0～5％甲醇/二氯甲烷)，得到480mg的白色固体I5-3(收率93％)。
步骤4：将I5-3((N-(4-((7，8-二甲氧基-[1，2，4]三唑[4，3-a]喹唑啉-5-基)氨基)苯基)磺胺酰基氨基甲酸叔丁酯)156mg(0.3mmol)溶解于10mL DCM中，逐滴加入4M HCl/二氧六环(2mL)。将混合物在室温下搅拌3h，得到固体沉淀。通过过滤去除溶剂，用DCM洗涤过滤并干燥，得到108mg的白色固体I5(收率80％)。
以下实施例化合物(化合物I7、化合物I11)的制备基本上按照实施例49(I5)的方法使用相应的起始原料加以制备。相应的起始原料可以从市售获得或用文献报道中已知或类似方法制成。
化合物I11的合成路线：
Figure BDA0003881208410000681
表9
Figure BDA0003881208410000682
Figure BDA0003881208410000691
实施例50：7-(7，8-二甲氧基-[1，2，4]三唑[4，3-a]喹唑啉-5-基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-磺酰胺(16)的合成
Figure BDA0003881208410000692
步骤1：将溶解于30mL甲苯中的F1-3(5-氯-7，8-二甲氧基-[1，2，4]三唑[4，3-a]喹唑啉)2.64g(10.0mmol)加入到3.3g(2-(叔丁氧基羰基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-)硼酸(12.0mmol)、5mL水、578mg Pd(PPh3)4(0.5mmol)和K2CO32.8g(20.0mmol)中。将混合物在N2和100℃下搅拌8h，反应混合物冷却至室温，用100mL水稀释，用二氯甲烷萃取(100mL*3)，合并有机相，用食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，干燥后的有机相浓缩后用Flash硅胶色谱柱纯化(0％～5％甲醇/二氯甲烷)，得到4.09g的白色固体I6-1(收率89％)。
步骤2：将I6-1(7-(7，8-二甲氧基-[1，2，4]三唑[4，3-a]喹唑啉-5-基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸叔丁酯)920mg(2.0mmol)溶解于20mL DCM中，逐滴加入4M HCl/二氧六环(8mL)，将混合物在室温下搅拌3h，得到固体沉淀，通过过滤去除溶剂，用DCM洗涤过滤并干燥，得到770mg的黄色固体I6-2(收率96％)。
步骤3：将溶解于10mL DCM的16-2(7，8-二甲氧基-5-(1，2，3，4-tetrahydroisoquinolin-7-基)-[1，2，4]三唑[4，3-a]喹唑啉盐酸盐)397mg(1.0mmol)溶液加入到DIEA 520mg(4.0mmol)和1-(N-(叔丁氧基羰基)氨基磺酰基)-4-(二甲氨基)吡啶1-鎓盐酸盐406mg(1.2mmol)中。将混合物在室温下搅拌3h，用100mL DCM稀释用食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，干燥后的有机相浓缩后用Flash硅胶色谱柱纯化(0～5％甲醇/二氯甲烷)，得到500mg的白色固体I6-3(收率92％)。
步骤4：将I6-3((N-(4-((7，8-二甲氧基-[1，2，4]三唑[4，3-a]喹唑啉-5-基)氨基)苯基)磺胺酰基)氨基甲酸叔丁酯)108mg(0.2mmol)溶解于10mL DCM中，逐滴加入4M HCl/二氧六环(2mL)。将混合物在室温下搅拌3h，得到固体沉淀。通过过滤去除溶剂，用DCM洗涤过滤并干燥，得到78mg的白色固体I6(收率82％)。MS(ES+)：m/z＝441.13[M+H]+
以下实施例化合物(化合物I8)的制备基本上按照实施例50(I6)的方法使用相应的起始原料加以制备。相应的起始原料可以从市售获得或用文献报道中已知或类似方法制成。
表10
Figure BDA0003881208410000701
实施例53：I9的合成
Figure BDA0003881208410000702
步骤1：将(4-羟基苄基)氨基甲酸叔丁酯)2.23g(10.0mmol)加入到20mL无水DMF中，将混合物在冰水浴中冷却至5℃，再向混合物中分批加入NaH(60％)600mg(15.0mmol)并搅拌30mins。加入F1-32.1g(8.0mmol)，将反应混合物加热至50℃并搅拌3h.将反应混合物降至室温，再倒入100mL水中，用二氯甲烷萃取(100mL*3)，合并有机相，用食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，干燥后的有机相浓缩后用Flash硅胶色谱柱纯化(0-5％MeOH/DCM)，得到2.1g的白色固体I9-1(收率58％)。
化合物I9-2(步骤2)、化合物I9-3(步骤3)、化合物I9(步骤4)的制备基本上按照实施例49(I5)的方法使用相应的起始原料加以制备。
以下实施例化合物(化合物I10)的制备基本上按照实施例53(I9)的方法使用相应的起始原料加以制备。相应的起始原料可以从市售获得或用文献报道中已知或类似方法制成。
表6
Figure BDA0003881208410000711
实施例56：1-(2-(1-(7，8-二甲氧基-[1，2，4]三唑[4，3-a]喹唑啉-5-基)哌啶-4-基)乙基)尿素(I17)的合成
Figure BDA0003881208410000712
步骤1：将溶解于20mL乙醇中的F1-3(5-氯-7，8-二甲氧基-[1，2，4]三唑[4，3-a]喹唑啉)1.32g(5.0mmol)和(2-(哌啶-4-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯1.38g(6.0mmol)加入到DIEA 1.29g(10.0mmol)中。然后将混合物在80℃下搅拌8h，反应完毕后，将反应混合物降至室温，再倒入100mL水中，用二氯甲烷萃取(100mL*3)，合并有机相，用食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，干燥后的有机相浓缩后用Flash硅胶色谱柱纯化(0～5％甲醇/二氯甲烷)，得到1.67g的白色固体I17-1(收率74％)。
步骤2：将I17-1((2-(1-(7，8-二甲氧基-[1，2，4]三唑[4，3-a]喹唑啉-5-基)哌啶-4-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯)909mg(2.0mmol)溶解于20mL DCM中，逐滴加入4M HCl/二氧六环(3mL)。混合物在室温下搅拌3h，得到固体沉淀。通过过滤去除溶剂，用DCM洗涤过滤并干燥，得到711mg的淡黄色固体。将711mg该固体加入20mL DCM中制成混悬液，加入到TEA505mg(5.0mmol)中，逐滴加入溶解于5mLDCM中的氯甲酸苄酯370mg(2.2mmol)溶液。滴加完毕后，将反应混合物继续搅拌2h。将反应混合物用50mL DCM稀释，用食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，干燥后的有机相浓缩后用Flash硅胶色谱柱纯化(0-5％的MeOH/DCM)，得到0.9g的白色固体I17-2(收率91％)。
步骤3：将溶解于10mLDCM的I17-2((2-(1-(7，8-二甲氧基-[1，2，4]三唑[4，3-a]喹唑啉-5-基)哌啶-4-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯)490mg(1.0mmol)溶液加入到1.0mL NH3/MeOH中。混合物在室温下搅拌3h，将反应混合物倒入100mL水中，并用二氯甲烷萃取(100mL*3)，合并有机相，用食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，干燥后的有机相浓缩后用Flash硅胶色谱柱纯化(0％～5％甲醇/二氯甲烷)，得到300mg的淡黄色固体I17(收率75％)。MS(ES+)：m/z＝400.20[M+H]+
以下实施例化合物(化合物I18)的制备基本上按照实施例56(I17)的方法使用相应的起始原料加以制备。相应的起始原料可以从市售获得或用文献报道中已知或类似方法制成。
表11
Figure BDA0003881208410000721
实施例58：2-(1-(7，8-二甲氧基-[1，2，4]三唑[4，3-a]喹唑啉-5-基)哌啶-4-基)乙基氨基甲酸酯(I19)的合成
Figure BDA0003881208410000722
化合物I19的制备基本上按照实施例56(I17)的方法使用F1-4作为起始原料。MS(ES+)：m/z＝401.19[M+H]+
实施例59：4-(1-(7，8-二甲氧基-[1，2，4]三唑[4，3-a]喹唑啉-5-基)哌啶-4-基)丁酰胺(I20)的合成
Figure BDA0003881208410000731
步骤1：将溶解于20mL乙醇中的F1-3(5-氯-7，8-二甲氧基-[1，2，4]三唑[4，3-a]喹唑啉)1.32g(5.0mmol)和4-(哌啶-4-基)丁酸甲酯1.11g(6.0mmol)加入到DIEA 1.29g(10.0mmol)中，将混合物在80℃下搅拌8h。将反应混合物冷却至室温，再倒入100mL水中，并用二氯甲烷萃取(100mL*3)，合并有机相，用食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，干燥后的有机相浓缩后用Flash硅胶色谱柱纯化(0％～5％甲醇/二氯甲烷)，得到1.6g的白色固体I20-1(收率80％)。
步骤2：将溶解于10mL DCM的I20-1(4-(1-(7，8-二甲氧基-[1，2，4]三唑[4，3-a]喹唑啉-5-基)哌啶-4-基)丁酸甲酯)413mg(1.0mmol)加入到1.0mL NH3/MeOH中，混合物在室温下搅拌6h，将反应混合物倒入再倒入100mL水中，并用二氯甲烷萃取(100mL*3)，合并有机相，用食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，干燥后的有机相浓缩后用Flash硅胶色谱柱纯化(0％～5％甲醇/二氯甲烷)，得到90mg的淡黄色固体I20(收率45％)。MS(ES+)：m/z＝399.21[M+H]+
实施例60：2-(4-(7，8-二甲氧基-[1，2，4]三唑[4，3-a]喹唑啉-5-基)哌嗪-1-基)二氢磷酸乙酯(I21)的合成
Figure BDA0003881208410000732
步骤1：将溶解于20mL乙醇中的F1-3(5-氯-7，8-二甲氧基-[1，2，4]三唑[4，3-a]喹唑啉)1.32g(5.0mmol)和(2-(哌嗪-1-基)乙醇)0.78g(6.0mmol)加入到DIEA 1.29g(10.0mmol)中，混合物在80℃下搅拌8h。将反应混合物降至室温，再倒入100mL水中，用DCM萃取(100*3)，合并有机相，用食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，干燥后的有机相浓缩后用Flash硅胶色谱柱纯化(0-5％MeOH/DCM)，得到1.1g的黄色固体I21-1(收率61％)。
步骤2：将溶解于10mL DCM的I21-1(2-(4-(7，8-二甲氧基-[1，2，4]三唑[4，3-a]喹唑啉-5-基)哌嗪-1-基)乙-1-醇)716mg(2.0mmol)加入到TEA 606mg(6mmol)中，混合物冷却至0℃，缓慢加入280mg氯磷酸(2.4mmol)。混合物在0-5℃下搅拌3h，将反应混合物倒入100mL水中，并用DCM萃取(50ml*3)，合并有机相，用食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，干燥后的有机相浓缩后用Flash硅胶色谱柱纯化(0％～5％甲醇/二氯甲烷)，得到376mg的淡黄色固体I21(收率43％)。MS(ES+)：m/z＝439.14[M+H]+
实施例61：2-(1-(吖啶-9-基)哌啶-4-基)乙基氨基磺酸酯(G1)的合成
Figure BDA0003881208410000741
步骤1：将溶解于20mL二氧六环中的9-氯吖啶1.07g(5.0mmol)和2-(哌啶-4-基)乙醇774mg(6.0mmol)加入到Pd2dba3 227mg(0.25mmol)、BINAP 290mg(0.5mmol)和Cs2CO33.26g(10.0mmol)中，将混合物加热至100℃，并在N2下搅拌10h。将反应混合物冷却至室温，用100mL水稀释，并用DCM萃取(50ml*3)，合并有机相，用食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，干燥后的有机相浓缩后用Flash硅胶色谱柱纯化(0％～5％甲醇/二氯甲烷)，得到1.1g的白色固体G1-1(收率71％)。
步骤2：将G1-1(2-(1-(吖啶-9-基)哌啶-4-基)乙-1-醇)153mg(0.5mmol)和10mL无水THF加入到三口瓶中，冷却至5℃以下，再向混合物中分批加入NaH(60％)80mg，并将反应混合物在5℃以下在N2下搅拌20分钟。然后将氨基磺酰氯115mg(1.0mmol)的THF(5ml)溶液在5℃以下滴加到反应混合物中。滴加完毕后，将反应加热到室温下搅拌。反应完毕后，将反应混合物倒入50mL水中，并用二氯甲烷萃取DCM(50mL*3)，合并有机相，用食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，干燥后的有机相浓缩后用Flash硅胶色谱柱纯化(0％～5％甲醇/二氯甲烷)，得到101mg的黄色固体G1(收率52％)。G1：MS(ES+)：m/z＝386.15[M+H]+
以下实施例化合物(化合物G2～G6、化合物H1、化合物H2、化合物H4～H7)的制备基本上按照实施例61的方法使用相应的起始原料加以制备。相应的起始原料可以从市售获得或用文献报道中已知或类似方法制成。
化合物H1-1的合成需要以2-氨基-4，5-二甲氧基苯甲酸和环己酮为起始原料，化合物H1-1按照如下方法制备：
Figure BDA0003881208410000751
将溶解于10mL甲苯中的2-氨基-4，5-二甲氧基苯甲酸1.97g(10.0mmol)和环己酮(1.0eq)加入到5mL POCl3中，混合物加热至110℃并搅拌3h。将反应混合物减压浓缩，用100mL饱和NaHCO3稀释，搅拌至碱性，然后用DCM萃取(100mL*3)，合并有机相，用食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，干燥后的有机相浓缩后用Flash硅胶色谱柱纯化(0～5％甲醇/二氯甲烷)，得到1.2g的白色固体H1-1(收率42％)。
化合物H2-1的制备基本上按照化合物H1-1的方法使用2-氨基-4，5-二甲氧基苯甲酸和1，4-dioxan-2-酮作为起始原料。
Figure BDA0003881208410000752
化合物H4-1的制备基本上按照化合物H1-1的方法使用2-氨基-4，5-二甲氧基苯甲酸和环戊酮作为起始原料。
Figure BDA0003881208410000753
化合物H5-1按照如下方法制备：
Figure BDA0003881208410000754
将4-氯-6，7-二甲氧基-3-硝基喹啉2.69g(10mmol)溶解于无水THF，在氮气保护下，将混合物降至-78℃，缓慢加入溶解于THF(1.0M，40ml)的乙烯基镁溴化物溶液。将混合物在-78℃反应1h，然后加热至-20℃并反应6h，用20％NH4Cl淬灭反应，然后用EtOAc萃取(100ml*3)，合并有机相，用食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，干燥后的有机相浓缩后用Flash硅胶色谱柱纯化(0％～20％PE/EA)，得到1.54g的黄色固体H5-1(收率59％)。
化合物H7-1按照如下方法制备：
Figure BDA0003881208410000761
步骤1：将溶解于20mL乙二醇醚中的2-溴-4，5-二甲氧基苯甲酸2.6g(10.0mmol)和6-甲氧基吡啶-3-胺1.36g(11.0mmol)加入铜粉64mg(1.0mmol)和K2CO32.76g(20.0mmol)，混合物加热至130℃并搅拌5h，反应混合物冷却至室温，用100mL水稀释，用二氯甲烷萃取(100mL*3)，合并有机相，用食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，干燥后的有机相浓缩后用Flash硅胶色谱柱纯化(0％～5％甲醇/二氯甲烷)，得到2.1g的黄色固体H7-1-1(收率69％)。
步骤2：将溶解于15mL甲苯中的H7-1-1(4，5-二甲氧基-2-((6-methoxypyridin-3-基)氨基)苯甲酸)1.5g(5.0mmol)加入到5mL POCl3中，在密闭容器中将混合物加热至150℃并搅拌3h。将反应混合物减压浓缩，用100mL饱和NaHCO3稀释，搅拌至碱性，然后用DCM萃取(100mL*3)，合并有机相，用食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，干燥后的有机相浓缩后用Flash硅胶色谱柱纯化(0～5％甲醇/二氯甲烷)，得到0.7g的黄色固体H7-1(收率46％)。
化合物G4-1的制备基本上按照化合物H7-1的方法使用2-溴-4，5-二甲氧基苯甲酸作为起始原料。
Figure BDA0003881208410000762
表12
Figure BDA0003881208410000763
Figure BDA0003881208410000771
Figure BDA0003881208410000781
实施例69：2-(1-(7，8-二氢-[1，4]二恶英[2，3-g]喹唑啉-4-基)哌啶-4-基)乙基氨基磺酸酯(H3)的合成
Figure BDA0003881208410000791
步骤1：将溶解于20mL无水DMF中的4-氯喹唑啉-6，7-二醇1.96g(10.0mmol)加入到1-溴-2-氯乙烷1.57g(11.0mmol)和K2CO3 2.76g(20.0mmol)中，混合物加热至60℃并搅拌8h，将反应混合物降至室温，倒入100mL水中，并用DCM萃取(100mL*3)，合并有机相，用食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，干燥后的有机相浓缩后用Flash硅胶色谱柱纯化(0～5％甲醇/二氯甲烷)，得到1.6g的白色固体H3-1(收率72％)。
步骤2：将溶解于10mL乙醇中的H3-1(4-氯-7，8-二氢-[1，4]二恶英[2，3-g]喹唑啉)222mg(1.0mmol)加入到2-(哌啶-4-基)乙醇190mg(1.5mmol)和DIEA258mg(2.0mmol)中，将反应混合物加热至100℃搅拌5h。将反应混合物降至室温，再倒入100mL水中，用二氯甲烷萃取(100mL*3)，合并有机相，用食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，干燥后的有机相浓缩后用Flash硅胶色谱柱纯化(10％～50％乙酸乙酯/石油醚)，得到285mg的白色固体H3-2(收率90％)。
化合物H3(步骤3)的制备基本上按照实施例61(G1)的步骤2的方法使用化合物H3-2和sulfamoyl chloride作为起始原料加以制备。MS(ES+)：m/z＝395.13[M+H]+
实施例78：I16的合成
Figure BDA0003881208410000792
步骤1：将溶解于20mL二氧六环中的9-氯吖啶1.07g(5.0mmol)和(2-(哌啶-4-基)乙基)甲酸叔丁酯1.38g(6.0mmol)加入到Pd2(dba)3227mg(0.25mmol)、BINAP 290mg(0.5mmol)和Cs2CO33.26g(10.0mmol)中，将反应混合物加热至100℃并在N2下搅拌5h。将反应混合物降至室温，再倒入100mL水中，用二氯甲烷萃取(100mL*3)，合并有机相，用食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，干燥后的有机相浓缩后用Flash硅胶色谱柱纯化(10％～50％乙酸乙酯/石油醚)，得到1.4g的白色固体I16-1(收率68％)。
步骤2：将I16-1((2-(1-(吖啶-9-基)哌啶-4-基)乙基)甲酸叔丁酯405mg(1.0mmol)溶解于10mL DCM中，逐滴加入4M HCl/二氧六环(3mL)。混合物在室温下搅拌3h，得到固体沉淀。通过过滤去除溶剂，用DCM洗涤过滤并干燥，得到160mg的淡黄色固体I16-2(收率94％)。
步骤3：将溶解于10mL无水THF中的I16-2(2-(1-(吖啶-9-基)哌啶-4-基)ethan-1-氨基盐酸盐)102mg(0.3mmol)加入到DIEA 129mg(1.0mmol)中，冷却至5℃以下，然后将氨基磺酰氯55mg(0.5mmol)的2mL THF溶液在N2和5℃以下滴加到反应混合物中，混合物在室温下搅拌2h。将反应混合物倒入100mL水中，并用二氯甲烷萃取(100*3)水中，并用二氯甲烷萃取(50ml*3)，合并有机相，用食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，干燥后的有机相浓缩后用Flash硅胶色谱柱纯化(0％～5％甲醇/二氯甲烷)，得到67mg的淡黄色固体I16(收率58％)。MS(ES+)：m/z＝385.16[M+H]+
以下实施例化合物(化合物I12～I15)的制备基本上按照实施例78(I16)的方法使用相应的起始原料加以制备。相应的起始原料可以从市售获得或用文献报道中已知或类似方法制成。
表13
Figure BDA0003881208410000801
Figure BDA0003881208410000811
实施例79：2-(1-(8-甲氧基喹唑啉-4-基)哌啶-4-基)乙基氨基磺酸酯(B17)的合成
Figure BDA0003881208410000812
步骤1：将溶解于乙醇(5mL)中的4-氯-8-甲氧基喹唑啉(0.194g，1.0mmoL)和2-(哌啶-4-基)乙醇(0.194g，1.5mmoL)加入到DIEA(0.258g，2.0mmoL)中，混合物在80℃下搅拌8小时，混合物用100mL的EA稀释，用食盐水洗涤(3*100mL)，将有机层浓缩，并用Flash色谱柱纯化(PE/EA＝3/1)，得到0.2g的黄色油状物2-(1-(8-methoxy喹唑啉-4-基)哌啶-4-基)乙醇(B17-1，收率69％)。
步骤2：在一种药水下，将溶解于无水THF(5mL)中的2-(1-(8-甲氧基喹唑啉-4-基)哌啶-4-基)乙醇(0.2g，0.69mmoL)的冰溶液加入到NaH(60％)(56mg，1.4mmoL)，在冷却浴中搅拌20分钟后，将氨基磺酰氯(0.119g，1.03mmoL)的THF(1.5mL)滴加到反应混合物中，在将混合物在室温下搅拌2h，混合物用100mL的EA稀释，用食盐水洗涤(3*100mL)，将有机层浓缩，并用Flash色谱柱纯化(PE/EA＝3/1)，得到0.12g的白色固体2-(1-(8-甲氧基喹唑啉-4-基)哌啶-4-基)乙基氨基磺酸酯(B17，收率47％)。
MS(ES+)：m/z＝367.44[M+H]+
以下实施例80～86的制备基本上按照实施例79(B17))的方法使用相应的起始原料加以制备。相应的起始原料可以从市售获得或用文献报道中已知或类似方法制成。
表14
Figure BDA0003881208410000821
Figure BDA0003881208410000831
实施例79体外ENPP1酶抑制试验
吸光度测定用于确定化合物对ENPP1对p-硝基苯基胸苷5′-单磷酸(p-Nph-5′-TMP)水解活性的抑制活性。
测定程序如下：
1.反应缓冲液：
1x Tris基础缓冲液(50mM Tris-HCl，0.01％Tween-20，140mM NaCl，200μMZnCl2，pH 9.0)
稀释化合物并制备检测板：
1)用100％DMSO将本发明化合物稀释至最终所需最高抑制剂浓度的100X，然后转移45μl该化合物稀释液至384孔源板的孔中。
2)将15μL化合物溶液转移到含30μL 100％DMSO的下一个孔中，依次稀释化合物，以此类推，总共10个浓度。
3)在同一个384孔源板中的两个空孔中各加入30μL 100％DMSO，用于无化合物和酶的对照。
2.ENPP1检测
1)制备2x酶溶液
用1x反应缓冲液将ENPP1稀释至2x工作溶液。
2)制备2x底物溶液
使用1x反应缓冲液将p-Nph-5′-TMP稀释至2x工作溶液。
3)根据板图将20nL化合物溶液转移到384孔检测板中，同时转移20nL 100％DMSO至无化合物和酶的对照孔中。
4)每孔中加入10μL 2x酶溶液；对于阴性对照，改为添加10μL 1x反应缓冲液。
5)旋转测定板(1000rpm，1分钟)并在室温下孵育15分钟。
6)每孔加入10μL 2x底物溶液开始反应。
7)旋转测定板(1000rpm，1分钟)，然后使用EnVision Plate Reader在O.D.405nm处动态读取吸光度。
反应条件如表15所示：
表15
名称 酶(nM) p-Nph-5’-TMP(μM)
ENPP1 2 100
3.曲线拟合
从每个孔的进展曲线的线性部分计算斜率并以如下公式计算抑制百分比如下：
表15
名称 酶(nM) p-Nph-5’-TMP(μM)
ENPP1 2 100
4.曲线拟合
1)从每个孔的进展曲线的线性部分计算斜率并以如下公式计算抑制百分比如下：
Figure BDA0003881208410000841
Mean(Max)：DMSO和ENPP1孔的平均斜率
Mean(Min)：DMSO和检测缓冲液孔的平均斜率
Sample Signal：每种化合物稀释液的斜率
2)剂量反应曲线用GraphPad Prism 5拟合，IC50通过“log[inhibitor]vs.response-variable slope”程序计算，使用公式Y＝Bottom+(Top-Bottom)/(1+(IC50/X)^HillSlope)。
本发明化合物，如实施例中所列举的，对ENPP1的抑制活性以IC50表示，结果见表16，其中“A”代表“IC50≤100nM”；“B”代表“100nM＜IC50≤300nM”；“C”代表IC50＞300nM。
表16
Figure BDA0003881208410000851
Figure BDA0003881208410000861

Claims (42)

1.式(I)化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、药物前体、螯合物、非共价复合物或溶剂化物，
Figure FDA0003881208400000011
其中，环A为稠合双环；
环B为C3-10环烷基、3-10元杂环基、芳基或5-10元杂芳基；
L1为键、-O-、-NR2-或-(CR3R4)p-；
L2为键或-(CR5R6)r-；
R和R1各自独立为氢、卤素、-CN、-NO2、＝O、-OR7、-NR8R9、-SR10、-C(＝O)OR11、-C(＝O)NR12、C1-6烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、5-10元芳基或5-10元杂芳基；其中所述C1-6烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、5-10元芳基、5-10元杂芳基任选独立地被一个或多个选自卤素、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、-OR7、-NR8R9、-SR10、-C(＝O)OR11、-C(＝O)NR12的取代基取代；
R2、R3、R4、R5和R6各自独立为氢、卤素、C1-4烷基、C3-8环烷基、C2-4烯基或C2-4炔基，其中所述C1-4烷基、C3-8环烷基、C2-4烯基、C2-4炔基任选独立地被一个或多个选自卤素的取代基取代；
R7、R8、R9、R10、R11和R12各自独立为氢、C1-6烷基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、5-10元芳基、5-10元杂芳基、-C(＝O)OR13、-C(＝O)NR14、-C1-4烷基-OR15、-C1-4烷基C(＝O)OR16或-C1-4烷基C(＝O)NR17；
R13、R14、R15、R16和R17各自独立为氢、C1-4烷基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C2-6烯基、C2-6炔基、5-10元芳基或5-10元杂芳基；
m选自0、1、2、3、4或5；
n选自0、1、2、3或4；
p和r各自独立地选自1、2、3或4。
2.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于，
Figure FDA0003881208400000021
为
Figure FDA0003881208400000022
Figure FDA0003881208400000023
其中，
W、E和G各自独立为N或-CR；
其中，每个R各自独立为氢、卤素、-CN、-NO2、＝O、-OR7、-NR8R9、-SR10、-C(＝O)OR11、-C(＝O)NR12、C1-6烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、5-10元芳基或5-10元杂芳基；其中所述C1-6烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、5-10元芳基、5-10元杂芳基任选独立地被一个或多个选自卤素、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、-OR7、-NR8R9、-SR10、-C(＝O)OR11、-C(＝O)NR12的取代基取代；
R7、R8、R9、R10、R11和R12各自独立为氢、C1-6烷基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、5-10元芳基、5-10元杂芳基、-C(＝O)OR13、-C(＝O)NR14、-C1-4烷基-OR15、-C1-4烷基C(＝O)OR16或-C1-4烷基C(＝O)NR17；
R13、R14、R15、R16和R17各自独立为氢、C1-4烷基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C2-6烯基、C2-6炔基、5-10元芳基或5-10元杂芳基。
3.根据权利要求1或2所述的化合物，其特征在于，每个R各自独立为氢、卤素、-CN、＝O、-OR7、-NR8R9、-SR10、C1-6烷基、C2-8炔基或3-8元杂环基；其中所述C1-6烷基、C2-8炔基、C3-8环烷基、3-8元杂环基任选独立地被一个或多个选自卤素、C1-6烷基、C2-6炔基、3-8元杂环基、-OR7、-NR8R9、-C(＝O)NR12的取代基取代；
其中，R7、R8、R9、R10和R12各自独立为氢、C1-6烷基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、5-10元芳基、5-10元杂芳基、-C(＝O)OR13、-C(＝O)NR14、-C1-4烷基-OR15、-C1-4烷基C(＝O)OR16或-C1-4烷基C(＝O)NR17；
R13、R14、R15、R16和R17各自独立为氢、C1-4烷基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C2-6烯基、C2-6炔基、5-10元芳基或5-10元杂芳基。
4.根据权利要求1-3中任一项所述的化合物，其特征在于，R7选自氢、C1-6烷基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、-C(＝O)NR14、-C1-4烷基-OR15；
R8和R9相同或不同，选自氢、C1-6烷基、C3-8环烷基、5-10元芳基或-C(＝O)NR14；
R10选自氢、C1-6烷基、任选取代的C3-8环烷基、3-8元杂环基；
R14和R15各自独立为氢、C1-4烷基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C2-6烯基、C2-6炔基、5-10元芳基或5-10元杂芳基。
5.根据权利要求1-4中任一项所述的化合物，其特征在于，每个R各自独立为氢、卤素、-CN、＝O、-OR7、-NR8R9、-SR10、C1-6烷基、C2-8炔基或3-8元杂环基；其中，所述C1-6烷基任选独立地被一个或多个选自卤素、C2-6炔基、3-8元杂环基、-OR7、-NR8R9、-C(＝O)NR12的取代基取代；
所述C2-8炔基、C3-8环烷基、3-8元杂环基任选独立地被一个或多个选自卤素、C1-6烷基、C2-6炔基、3-8元杂环基、-OR7、-NR8R9的取代基取代；
其中，R7、R8、R9、R10和R12各自独立为氢、C1-6烷基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、5-10元芳基、5-10元杂芳基、-C(＝O)OR13、-C(＝O)NR14、-C1-4烷基-OR15、-C1-4烷基C(＝O)OR16或-C1-4烷基C(＝O)NR17；
R13、R14、R15、R16和R17各自独立为氢、C1-4烷基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C2-6烯基、C2-6炔基、5-10元芳基或5-10元杂芳基。
6.根据权利要求1-5中任一项所述的化合物，其特征在于，每个R各自独立为氢、卤素、-CN、＝O、-OR7、-NR8R9、-SR10、C1-6烷基、C2-8烯基、
Figure FDA0003881208400000031
Figure FDA0003881208400000032
其中，所述C1-6烷基、C2-8烯基任选独立地被一个或多个选自卤素、C1-6烷基、C2-6炔基、3-8元杂环基、-OR7、-NR8R9、-C(＝O)NR12的取代基取代；
其中，R20选自氢、卤素、-CN、-NO2、-OR7、-NR8R9、-SR10、C1-6烷基、C3-8环烷基或3-8元杂环基；
R21和R22各自独立地选自氢、C1-6烷基、C3-8环烷基或3-8元杂环基；
R7、R8、R9和R10各自独立为氢、C1-6烷基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、5-10元芳基、5-10元杂芳基、-C(＝O)OR13、-C(＝O)NR14、-C1-4烷基-OR15、-C1-4烷基C(＝O)OR16或-C1-4烷基C(＝O)NR17；
R13、R14、R15、R16和R17各自独立为氢、C1-4烷基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C2-6烯基、C2-6炔基、5-10元芳基或5-10元杂芳基。
7.根据权利要求1-6中任一项所述的化合物，其特征在于，每个R各自独立为氢、-F、-Cl、-Br、＝O、-CH3、-CH2CH3、-NHCH3、-N(CH3)2、-NHPh、-OCH3、-SCH3、-CF3、-CN、
Figure FDA0003881208400000041
8.根据权利要求1-7中任一项所述的化合物，其特征在于，环B为C3-10环烷基或3-10元杂环基。
9.根据权利要求8所述的化合物，其特征在于，环B选自
Figure FDA0003881208400000042
Figure FDA0003881208400000043
其中，x选自1、2或3。
10.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于，所述化合物为式(II)所示的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、药物前体、螯合物、非共价复合物或溶剂化物，
Figure FDA0003881208400000044
其中，环B为C3-10环烷基、3-10元杂环基、芳基或5-10元杂芳基；
L1为键、-O-、-NR2-或-(CR3R4)p-；
L2为键或-(CR5R6)r-；
W、E和G各自独立为N或-CR；
每个R和R1各自独立为氢、卤素、-CN、-NO2、＝O、-OR7、-NR8R9、-SR10、-C(＝O)OR11、-C(＝O)NR12、C1-6烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、5-10元芳基或5-10元杂芳基；其中所述C1-6烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、5-10元芳基、5-10元杂芳基任选独立地被一个或多个选自卤素、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、-OR7、-NR8R9、-SR10、-C(＝O)OR11、-C(＝O)NR12的取代基取代；
R2、R3、R4、R5和R6各自独立为氢、卤素、C1-4烷基、C3-8环烷基、C2-4烯基或C2-4炔基；其中所述C1-4烷基、C3-8环烷基、C2-4烯基、C2-4炔基任选独立地被一个或多个选自卤素的取代基取代；
R7、R8、R9、R10、R11和R12各自独立为氢、C1-6烷基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、5-10元芳基、5-10元杂芳基、-C(＝O)OR13、-C(＝O)NR14、-C1-4烷基-OR15、-C1-4烷基C(＝O)OR16或-C1-4烷基C(＝O)NR17；
R13、R14、R15、R16和R17各自独立为氢、C1-4烷基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C2-6烯基、C2-6炔基、5-10元芳基或5-10元杂芳基；
n选自0、1、2、3或4；
p和r各自独立地选自1、2、3或4。
11.根据权利要求1或10所述的化合物，其特征在于，所述化合物为式(III)的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、药物前体、螯合物、非共价复合物或溶剂化物，
Figure FDA0003881208400000051
其中，环B为C3-10环烷基、3-10元杂环基、芳基或5-10元杂芳基；
L2为键或-(CR5R6)r-；
W、E和G各自独立为N或-CR；
每个R和R1各自独立为氢、卤素、-CN、-NO2、＝O、-OR7、-NR8R9、-SR10、-C(＝O)OR11、-C(＝O)NR12、C1-6烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、5-10元芳基或5-10元杂芳基；其中所述C1-6烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、5-10元芳基、5-10元杂芳基任选独立地被一个或多个选自卤素、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、-OR7、-NR8R9、-SR10、-C(＝O)OR11、-C(＝O)NR12的取代基取代；
R2、R3、R4、R5和R6各自独立为氢、卤素、C1-4烷基、C3-8环烷基、C2-4烯基或C2-4炔基；其中所述C1-4烷基、C3-8环烷基、C2-4烯基、C2-4炔基任选独立地被一个或多个选自卤素的取代基取代；
R7、R8、R9、R10、R11和R12各自独立为氢、C1-6烷基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、5-10元芳基、5-10元杂芳基、-C(＝O)OR13、-C(＝O)NR14、-C1-4烷基-OR15、-C1-4烷基C(＝O)OR16或-C1-4烷基C(＝O)NR17；
R13、R14、R15、R16和R17各自独立为氢、C1-4烷基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C2-6烯基、C2-6炔基、5-10元芳基或5-10元杂芳基；
n选自0、1、2、3或4；
p和r各自独立地选自1、2、3或4。
12.根据权利要求1、10-11中任一项所述的化合物，其特征在于，所述化合物为式(IV)所示的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、药物前体、螯合物、非共价复合物或溶剂化物，
Figure FDA0003881208400000061
其中，环B为C3-10环烷基、3-10元杂环基、芳基或5-10元杂芳基；
L2为键或-(CR5R6)r-；
E和G各自独立为N或-CR；
每个R和R1各自独立为氢、卤素、-CN、-NO2、＝O、-OR7、-NR8R9、-SR10、-C(＝O)OR11、-C(＝O)NR12、C1-6烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、5-10元芳基或5-10元杂芳基；其中所述C1-6烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、5-10元芳基、5-10元杂芳基任选独立地被一个或多个选自卤素、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、-OR7、-NR8R9、-SR10、-C(＝O)OR11、-C(＝O)NR12的取代基取代；
R2、R3、R4、R5和R6各自独立为氢、卤素、C1-4烷基、C3-8环烷基、C2-4烯基或C2-4炔基；其中所述C1-4烷基、C3-8环烷基、C2-4烯基、C2-4炔基任选独立地被一个或多个选自卤素的取代基取代；
R7、R8、R9、R10、R11和R12各自独立为氢、C1-6烷基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、5-10元芳基、5-10元杂芳基、-C(＝O)OR13、-C(＝O)NR14、-C1-4烷基-OR15、-C1-4烷基C(＝O)OR16或-C1-4烷基C(＝O)NR17；
R13、R14、R15、R16和R17各自独立为氢、C1-4烷基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C2-6烯基、C2-6炔基、5-10元芳基或5-10元杂芳基；
n选自0、1、2、3或4；
p和r各自独立地选自1、2、3或4。
13.根据权利要求1、10-12中任一项所述的化合物，其特征在于，所述化合物为：
2-((1R,5S)-8-(6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)乙基氨基磺酸酯；
2-((1R,5S)-8-(6,7-二甲氧基喹啉-4-基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)乙基氨基磺酸酯；
2-(4-(6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基)哌嗪-1-基)乙基氨基磺酸酯；
(3-(6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-基)甲基氨基磺酸酯；
(1s,4s)-4-((6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基)氧基)环己基氨基磺酸酯；
2-(1-(2-氯-6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基)哌啶-4-基)乙基氨基磺酸酯；
2-(1-(2-(二甲基氨基)-6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基)哌啶-4-基)乙基氨基磺酸酯；
2-(1-(6,7-二甲氧基-2-甲基喹唑啉-4-基)哌啶-4-基)乙基氨基磺酸酯；
2-(1-(2-((2-(二甲氧氨基)乙基)氨基)-6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基)哌啶-4-基)乙基氨基磺酸酯；
2-(1-(6,7-二甲氧基-2-吗啉喹唑啉-4-基)哌啶-4-基)乙基氨基磺酸酯；
2-(1-(6,7-二甲氧基-2-(苯氨基)喹唑啉-4-基)哌啶-4-基)乙基氨基磺酸酯；
2-(1-(6,7-二甲氧基-2-(3-甲基脲基)喹唑啉-4-基)哌啶-4-基)乙基氨基磺酸酯；
2-(1-(6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基)哌啶-4-基)乙基氨基磺酸酯；
2-(1-(2-(环丙基氨基)-6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基)哌啶-4-基)乙基氨基磺酸酯；
2-(1-(2-(3-羟基吡咯烷-1-基)-6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基)哌啶-4-基)乙基氨基磺酸酯；
2-(1-(2-(2-羟基乙氧基)-6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基)哌啶-4-基)乙基氨基磺酸酯；
2-(1-(6,7-二甲氧基-2-(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-4-基)哌啶-4-基)乙基氨基磺酸酯；
2-(1-(6,7-二甲氧基-2-((四氢呋喃-3-基)氧)喹唑啉-4-基)哌啶-4-基)乙基氨基磺酸酯；
2-(1-(2-环丁氧基-6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基)哌啶-4-基)乙基氨基磺酸酯；
2-(1-(2-环丙氧基-6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基)哌啶-4-基)乙基氨基磺酸酯；
2-(1-(3-氰基-6,7-二甲氧基喹啉-4-基)哌啶-4-基)乙基氨基磺酸酯；
2-(1-(3-炔基-6,7-二甲氧基喹啉-4-基)哌啶-4-基)乙基氨基磺酸酯；
2-(1-(3,6,7-三甲氧基喹啉-4-基)哌啶-4-基)乙基氨基磺酸酯；
2-(1-(6,7-二甲氧基-3-(三氟甲基)喹啉-4-基)哌啶-4-基)乙基氨基磺酸酯；
2-(1-(3-氟-6,7-二甲氧基喹啉-4-基)哌啶-4-基)乙基氨基磺酸酯；
2-(1-(2,6,7-三甲氧基喹啉-4-基)哌啶-4-基)乙基氨基磺酸酯；
2-(1-(6,7-二甲氧基-2-(2-甲氧基乙氧基)喹啉-4-基)哌啶-4-基)乙基氨基磺酸酯；
2-(1-(5-甲基-6,7-二氧代-5,6,7,8-四氢蝶啶-4-基)哌啶-4-基)乙基氨基磺酸酯；
2-(1-(6,7-二甲氧基-2-氧代-1-(炔丙基)-1,2-二氢喹啉-4-基)哌啶-4-基)乙基氨基磺酸酯；
2-(1-(6,7-二甲氧基-1-(2-甲氧基乙基)-2-氧代-1,2-二氢喹啉-4-基)哌啶-4-基)乙基氨基磺酸酯；
2-(1-(6,7-二甲氧基-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-4-基)哌啶-4-基)乙基氨基磺酸酯；
2-(1-(6,7-二甲氧基-2-氧代-1-(2-(哌啶-4-基)乙基)-1,2-二氢喹啉-4-基)哌啶-4-基)乙基氨基磺酸酯；
2-(1-(1-(3-氨基-3-氧代丙基)-6,7-二甲氧基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-4-基)哌啶-4-基)乙基氨基磺酸酯；
2-(1-(6-(甲硫基)嘧啶并[5,4-d]嘧啶-4-基)哌啶-4-基)乙基氨基磺酸酯；
2-(1-(8-甲氧基喹唑啉-4-基)哌啶-4-基)乙基氨基磺酸酯；
2-(1-(8-甲氧基-2-甲基喹唑啉-4-基)哌啶-4-基)乙基氨基磺酸酯；
(3-(8-甲氧基喹唑啉-4-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-基)甲基氨基磺酸酯；
2,2-二氟-2-(1-(8-甲氧基喹唑啉-4-基)哌啶-4-基)乙基氨基磺酸酯；
2-(1-(3-氰基-8-甲氧基喹唑啉-4-基)哌啶-4-基)乙基氨基磺酸酯；
Figure FDA0003881208400000081
14.式(V)化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、药物前体、螯合物、非共价复合物或溶剂化物，
Figure FDA0003881208400000091
其中，环A'为5元或6元芳族杂环；其中所述5元或6元芳族杂环任选包括1、2或3个选自N、S或O的杂原子；
环B'为C3-10环烷基、3-10元杂环基或6-10芳基；其中所述3-10元杂环基任选包括从1、2或3个选自N、S或O的杂原子；
L1'为键、-O-、-NR3'-或-(CR4'R5')p'-；
L2'为键或-(CR6'R7')r'-；
Z为-W'-S(＝O)2NH2、-E'-C(＝O)NH2或-OP(＝O)(OH)2；
R'选自氢、卤素、-C1-6烷基、＝O、-C(＝O)OR8'或-C(＝O)NHR9'；
R1'和R2'各自独立为氢、卤素、-C1-6烷基或-OR10'；
R3'、R4'、R5'、R6'、R7'、R8'、R9'和R10'各自独立为氢或C1-4烷基；
W'和E'各自独立地选自键、NH或O；
p'和r'各自独立地选自1、2、3或4。
15.根据权利要求14所述的化合物，其特征在于，环A'为5元芳族杂环；其中所述5元芳族杂环任选包括1、2或3个选自N的杂原子；
16.根据权利要求15所述的化合物，其特征在于，环A'为
Figure FDA0003881208400000092
Figure FDA0003881208400000093
17.根据权利要求14-16中任一项所述的化合物，其特征在于，环B'为C5-10环烷基、5-10元杂环基或6-10芳基。
18.根据权利要求17所述的化合物，其特征在于，环B'为
Figure FDA0003881208400000101
Figure FDA0003881208400000102
19.根据权利要求14-18中任一项所述的化合物，其特征在于，所述化合物为：
Figure FDA0003881208400000103
Figure FDA0003881208400000111
20.式(VI)化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、药物前体、螯合物、非共价复合物或溶剂化物，
Figure FDA0003881208400000112
其中，环A”为稠合三环，所述稠合三环任选包括1、2或3个选自N、S或O的杂原子；
每个R”选自氢、卤素、-CN、-C1-6烷基、＝O、-OR1”、-NR2”R3”、-C(＝O)OR4”或-C(＝O)NR4”R5”；
W”和E”各自独立地选自N或CR6”；
G”选自-NH-或-O-；
R1”、R2”、R3”、R4”、R5”和R6”各自独立地为氢或or C1-4烷基；
n”选自0、1、2、3或4。
21.根据权利要求20所述的化合物，其特征在于，环A”为
Figure FDA0003881208400000121
Figure FDA0003881208400000122
其中，所述环B”和环C”各自独立为5-6元环。
22.根据权利要求21所述的化合物，其特征在于，环B”为5-6元环烷基、5-6元杂环基、5-6元杂芳基或5-6元芳基。
23.根据权利要求22所述的化合物，其特征在于，环B”为
Figure FDA0003881208400000123
Figure FDA0003881208400000124
24.根据权利要求20-23所述的化合物，其特征在于，C”为5-6元环烷基、5-6元杂环基、5-6元杂芳基或5-6元芳基。
25.根据权利要求24所述的化合物，其特征在于，C”为
Figure FDA0003881208400000125
Figure FDA0003881208400000126
26.根据权利要求20-25任一项所述的化合物，其特征在于，所述化合物为：
Figure FDA0003881208400000131
27.一种药物组合物，其特征在于，包含权利要求1-26中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐、立体异构体、药物前体、螯合物或非共价复合物和至少一种药学上可接受的载体或赋形剂。
28.一种抑制ENPP1的方法，其特征在于，所述方法包括向有需要的患者施用权利要求1-26中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐或立体异构体、药物前体、螯合物或非共价复合物或包含权利要求1-26中任一项所述化合物的药物组合物。
29.一种治疗与抑制ENPP1相关的疾病的方法，其特征在于，所述方法包括向有需要的患者施用治疗有效量的权利要求1-26中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐、立体异构体、药物前体、螯合物或非共价复合物。
30.根据权利要求29所述的方法，其特征在于，所述疾病为癌症。
31.根据权利要求30所述的方法，其特征在于，所述癌症为实体瘤。
32.根据权利要求31所述的方法，其特征在于，所述实体瘤为乳腺癌、肺癌或胶质母细胞瘤。
33.根据权利要求30所述的方法，其特征在于，所述癌症为恶性血液病。
34.根据权利要求33所述的方法，其特征在于，所述恶性血液病为白血病、淋巴瘤或骨髓瘤。
35.根据权利要求34所述的方法，其特征在于，所述恶性血液病为B细胞恶性肿瘤。
36.根据权利要求34所述的方法，其特征在于，所述恶性血液病为多发性骨髓瘤。
37.根据权利要求30所述的方法，其特征在于，所述癌症为复发或难治的癌症。
38.根据权利要求30所述的方法，其特征在于，所述癌症为转移性癌症。
39.一种抑制患者中ENPP1的方法，其特征在于，所述方法包括向有需要的患者施用治疗有效量的权利要求1-26中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐、立体异构体、药物前体、螯合物或非共价复合物。
40.权利要求1-26中任一项所述的化合物、其药学上可接受的盐或立体异构体、药物前体、螯合物或其非共价复合物在制备药物中的应用。
41.根据权利要求40所述的应用，所述药物用于治疗或预防癌症。
42.根据权利要求40所述的应用，所述药物用作ENPP1抑制剂。
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