CN115536696A - Enpp1抑制剂 - Google Patents

Enpp1抑制剂 Download PDF

Info

Publication number
CN115536696A
CN115536696A CN202210697025.6A CN202210697025A CN115536696A CN 115536696 A CN115536696 A CN 115536696A CN 202210697025 A CN202210697025 A CN 202210697025A CN 115536696 A CN115536696 A CN 115536696A
Authority
CN
China
Prior art keywords
alkyl
reaction
mmol
compound
hydrogen
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
CN202210697025.6A
Other languages
English (en)
Other versions
CN115536696B (zh
Inventor
闫琪
潘建峰
孙大庆
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Shanghai Qilu Pharmaceutical Research and Development Centre Ltd
Original Assignee
Shanghai Qilu Pharmaceutical Research and Development Centre Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Shanghai Qilu Pharmaceutical Research and Development Centre Ltd filed Critical Shanghai Qilu Pharmaceutical Research and Development Centre Ltd
Publication of CN115536696A publication Critical patent/CN115536696A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN115536696B publication Critical patent/CN115536696B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/6558—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing at least two different or differently substituted hetero rings neither condensed among themselves nor condensed with a common carbocyclic ring or ring system
    • C07F9/65583—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing at least two different or differently substituted hetero rings neither condensed among themselves nor condensed with a common carbocyclic ring or ring system each of the hetero rings containing nitrogen as ring hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/645—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07F9/6509—Six-membered rings
    • C07F9/6512—Six-membered rings having the nitrogen atoms in positions 1 and 3
    • C07F9/65128—Six-membered rings having the nitrogen atoms in positions 1 and 3 condensed with carbocyclic rings or carbocyclic ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/6561—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing systems of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring or ring system, with or without other non-condensed hetero rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

本发明提供一类式(I)所示的具有ENPP1抑制活性的新型化合物，含有所述化合物的药物组合物、制备所述化合物的有用中间体以及利用本发明化合物治疗细胞增殖性疾病，例如癌症的方法。

Description

ENPP1抑制剂
技术领域
本发明属于药物化学领域，具体涉及具有ENPP1抑制活性的新型化合物，含有所述化合物的药物组合物、制备所述化合物的有用中间体以及利用本发明化合物治疗细胞增殖性疾病，例如癌症的方法。
背景技术
环单磷酸鸟苷-单磷酸腺苷(cGAMP)激活干扰素基因刺激因子(STING)途径，这是一种重要的抗癌先天免疫途径。环二核苷酸合成酶(cGAS)是先天性免疫通路中重要的细胞质DNA感受器。cGAMP作为二级信使分子通过内质网膜上的STING蛋白通路诱导干扰素IFN-β和其他细胞因子的产生，调节下游蛋白质表达，诱导细胞生长停滞和凋亡，产生抗病毒效应。STING通路可以调节免疫原性肿瘤的先天免疫识别，促进干扰素的抗肿瘤作用。IFN-γ在体内通过TRAIL(tumornecrosis factor-related apoptosis-inducing ligand)发挥抗肿瘤作用，促进肿瘤细胞凋亡。
cGAMP是先天免疫反应的关键刺激物，是STING的内源性激活剂，具有免疫抗肿瘤作用外核苷酸焦磷酸酶/磷酸二酯酶1(ENPP1)是可降解cGAMP的主要cGAMP水解酶。ENPP1蛋白具有广泛的特异性，并且可以切割包括核苷酸和核苷酸糖的磷酸二酯键以及核苷酸和核苷酸糖的焦磷酸酯键在内的多种底物。该蛋白质可以起到将核苷5'三磷酸酯水解成其相应的单磷酸酯的作用，并且还可以水解多磷酸二腺苷。ENPP1抑制剂化合物可以在胞外起到阻断cGAMP的降解的作用。
目前根据此类作用机制进行的研究很多，但是并未发现ENPP1抑制剂类药物上市，因此急需开发有效的ENPP1抑制剂应用于临床患者。
发明内容
本发明的目的在于提供一类具有ENPP1抑制活性的新型化合物，含有所述化合物的药物组合物，以及所述化合物在制备治疗癌症药物中的应用。
本发明提供了式(I)所示化合物：
Figure BDA0003703041650000011
或其异构体及其药学上可接受的盐，其中
X1、X2独立的选自CR6或者N；
R6为氢、C1-4烷基、或者含有1～4个氮原子的5元杂芳基、氰基；
X3选自CR1或者N；
X4为键或NR7；
R7为氢、C1-4烷基；
环A选自C3-6环烷基、芳基、取代或非取代的5-6元杂环烷基、取代或非取代的8-11元螺杂环烷基；
R1、R2、R3和R4分别独立的选自氢、卤素、C1-4烷基、卤代C1-4烷基、C1-4烷氧基、卤代C1-4烷氧基，或者R1、R2相连形成5-6元杂环烷基与苯环稠合，或者R2、R3相连形成5-6元杂环烷基与苯环稠合，或者R3、R4相连形成5-6元杂环基与苯环稠合；
L1为键或C1-4亚烷基链；
L2为键、-NR’CO-或选自C1-6亚烷基链，其中所述C1-6亚烷基链中的氢原子任选地被1-3个R8取代，C1-6亚烷基链中的任一碳原子任选的被-NR9-、-O-、-S-、所取代；
R’选自氢、C1-4烷基；
R8选自氢、任一氢原子被羟基取代的C1-4烷基、卤代C1-4烷基-、-C1-4烷基-OC1-4烷基-、R10-C1-4烷基-O-C1-4烷基-、C1-4烷基-、-Ra-CO-Rb；R9为氢或C1-4烷基；
R10选自含有1～4个氮原子的5-10元杂芳基；Ra为任一碳原子被杂原子取代的C1-4烷基，其中所述杂原子选自N或者O；Rb为任一氢原子被Rc取代的C1-6烷基、5-6元芳基或者是5-6元杂环基，其中所述Rc选自氨基、C1-4烷基、C1-4烷基-O-、羟基、苯基；
R5选自
Figure BDA0003703041650000021
或者
Figure BDA0003703041650000022
R11为氢、羟基、-NR12R13、C1-4烷基、C1-4烷氧基；
R12、R13各自独立地选自氢或者C1-4烷基；
上述结构中不包含如下化合物：
Figure BDA0003703041650000023
Figure BDA0003703041650000031
Figure BDA0003703041650000041
Figure BDA0003703041650000051
本发明的一些方案中，上述环A选自
Figure BDA0003703041650000052
本发明的一些方案中，上述R6选自
Figure BDA0003703041650000053
Figure BDA0003703041650000054
在本发明的一些方案中，上述X3为N。
在本发明的一些方案中，上述L2为键键或-(CH2)2-、-CH2-、-NH-、
Figure BDA0003703041650000055
Figure BDA0003703041650000056
Figure BDA0003703041650000061
Figure BDA0003703041650000062
其中d表示与R5连接端，c表示与
Figure BDA0003703041650000063
连接端。
在本发明的一些方案中，上述R3、R4相连形成5-6元杂环基与苯环稠合时，结构单元
Figure BDA0003703041650000064
选自：
Figure BDA0003703041650000065
Figure BDA0003703041650000066
在本发明的一些方案中，所述R8选自R10-C1-4烷基-O-C1-4烷基-时，上述R10选自
Figure BDA0003703041650000067
在本发明的一些方案中，上述式(I)化合物或其异构体或药学上可接受的盐，其选自式(I-b)化合物或其异构体或药学上可接受的盐：
Figure BDA0003703041650000071
其中，
X2为N或CR6；X4为键或NR7；R6为氢或氰基；R7为氢或者C1-4烷基；
环A选自C3-6环烷基、芳基、取代或非取代的5-6元杂环烷基、取代或非取代的8-11元螺杂环烷基；
R1、R2、R3分别独立的选自氢、卤素、C1-4烷基、卤代C1-4烷基、C1-4烷氧基、卤代C1-4烷氧基，或者R1、R2相连形成5-6元杂环烷基与苯环稠合，或者R2、R3相连形成5-6元杂环烷基与苯环稠合；
L1为键或C1-4亚烷基链；
L2为键、-NR’CO-或选自C1-6亚烷基链，其中所述C1-6亚烷基链中的氢原子任选地被1-3个R8取代，C1-6亚烷基链中的任一碳原子任选的被-NR9-、-O-、-S-、所取代；
R’选自氢、C1-4烷基；
R8选自氢、任一氢原子被羟基取代的C1-4烷基、卤代C1-4烷基-、-C1-4烷基-OC1-4烷基-、R10-C1-4烷基-O-C1-4烷基-、C1-4烷基-、-Ra-CO-Rb；R9为氢或C1-4烷基；
R10选自含有1～4个氮原子的5-10元杂芳基；Ra为任一碳原子被杂原子取代的C1-4烷基，其中所述杂原子选自N或者O；Rb为任一氢原子被Rc取代的C1-6烷基、5-6元芳基或者是5-6元杂环基，其中所述Rc选自氨基、C1-4烷基、C1-4烷基-O-、羟基、苯基；
R5选自
Figure BDA0003703041650000072
或者
Figure BDA0003703041650000073
R11为氢、羟基、-NR12R13、C1-4烷基、C1-4烷氧基；
R12、R13各自独立地为氢或者C1-4烷基。
在本发明的一些方案中，上述式(I-b)化合物或其异构体或药学上可接受的盐，其选自：X2为N或CR6；X4为键或NR7；R6为氰基；R7为氢或者C1-4烷基；环A选自C3-6环烷基、芳基、取代或非取代的5-6元杂环烷基、取代或非取代的8-11元螺杂环烷基；R1、R2、R3分别独立的选自氢、卤素、C1-4烷基、卤代C1-4烷基、C1-4烷氧基、卤代C1-4烷氧基，或者R1、R2相连形成5-6元杂环烷基与苯环稠合，或者R2、R3相连形成5-6元杂环烷基与苯环稠合；
L1为键或C1-4亚烷基链；
L2为键、-NR’CO-或选自C1-6亚烷基链，其中所述C1-6亚烷基链中的氢原子任选地被1-3个R8取代，C1-4亚烷基链中的任一碳原子任选的被-NR9-、-O-、-S-、所取代；
R’选自氢、C1-4烷基；
R8选自氢、任一氢原子被羟基取代的C1-4烷基、卤代C1-4烷基-、-C1-4烷基-OC1-4烷基-、R10-C1-4烷基-O-C1-4烷基-、C1-4烷基-、-Ra-CO-Rb；R9为氢或C1-4烷基；
R10选自含有1～4个氮原子的5-10元杂芳基；Ra为任一碳原子被杂原子取代的C1-4烷基，其中所述杂原子选自N或者O；Rb为任一氢原子被Rc取代的C1-6烷基，其中所述Rc选自氨基、C1-4烷基；
R5选自
Figure BDA0003703041650000081
或者
Figure BDA0003703041650000082
R11为氢、羟基、-NR12R13、C1-4烷基、C1-4烷氧基；
R12、R13各自独立地为氢或者C1-4烷基。
在本发明的一些方案中，上述式(I)化合物或其异构体或药学上可接受的盐，其选自式(I-a)化合物或其异构体或药学上可接受的盐：
Figure BDA0003703041650000083
其中，X4为键或NR7；R7为氢或者C1-4烷基；
环A选自C3-6环烷基、芳基、取代或非取代的5-6元杂环烷基；
R1、R2、R3分别独立的选自氢、卤素、C1-4烷基、卤代C1-4烷基、C1-4烷氧基、卤代C1-4烷氧基，或者R1、R2相连形成5-6元杂环烷基与苯环稠合，或者R2、R3相连形成5-6元杂环烷基与苯环稠合；
L1为键或C1-4亚烷基链；
L2为键、-NR’CO-或选自C1-4亚烷基链，其中所述C1-4亚烷基链中的氢原子任选地被1-3个R8取代，C1-4亚烷基链中的任一碳原子任选的被-NR9-、-O-、-S-、所取代；
R’选自氢、C1-4烷基；
R8选自氢、任一氢原子被羟基取代的C1-4烷基、卤代C1-4烷基-、-C1-4烷基-OC1-4烷基-、R10-C1-4烷基-O-C1-4烷基-、C1-4烷基-；R9为氢或C1-4烷基；
R10选自含有1～4个氮原子的5元杂芳基；
R5选自
Figure BDA0003703041650000084
或者
Figure BDA0003703041650000085
R11为氢、羟基、-NR12R13、C1-4烷基、C1-4烷氧基；
R12、R13各自独立地为氢或者C1-4烷基；
在本发明的一些方案中，上述式(I)、(I-b)及式(I-a)化合物中，X2为N。
在本发明的一些方案中，上述式(I)、(I-b)及式(I-a)化合物中，X2为C-CN。
在本发明的一些方案中，上述式(I)、(I-b)及式(I-a)化合物中，X4为键。
在本发明的一些方案中，上述式(I)、(I-b)及式(I-a)化合物中，X4为NR7；R7为H、C1-4烷基。
在本发明的一些方案中，上述式(I)、(I-b)及式(I-a)化合物中，环A为取代或非取代的8-11元含氮螺杂环。
在本发明的一些方案中，上述式(I)、(I-b)及式(I-a)化合物中，环A为
Figure BDA0003703041650000086
Figure BDA0003703041650000091
a表示与L1键连接端，b表示与L2键连接端。
在本发明的一些方案中，上述式(I)、(I-b)及式(I-a)化合物中，环A为
Figure BDA0003703041650000092
Figure BDA0003703041650000093
a表示与L1键连接端，b表示与L2键连接端。
在本发明的一些方案中，上述式(I)、(I-b)及式(I-a)化合物中，环A为
Figure BDA0003703041650000094
Figure BDA0003703041650000095
a表示与L1键连接端，b表示与L2键连接端。
在本发明的一些方案中，上述式(I)、(I-b)及式(I-a)化合物中，R1、R2和R3分别独立的选自氢、卤素、C1-4烷基、卤代C1-4烷基、C1-4烷氧基、卤代C1-4烷氧基。
在本发明的一些方案中，上述式(I)、(I-b)及式(I-a)化合物中，R1、R2和R3分别选自甲氧基。
在本发明的一些方案中，上述式(I)、(I-b)及式(I-a)化合物中，R1、R2相连形成5-6元杂环烷基与苯环稠合时，结构单元
Figure BDA0003703041650000096
选自
Figure BDA0003703041650000097
Figure BDA0003703041650000098
在本发明的一些方案中，上述式(I)、(I-b)及式(I-a)化合物中，R2、R3相连形成形成5-6元杂环烷基与苯环稠合时，结构单元
Figure BDA0003703041650000099
选自
Figure BDA00037030416500000910
Figure BDA0003703041650000101
在本发明的一些方案中，上述式(I)、(I-b)及式(I-a)化合物中，L1为键或-CH2-。
在本发明的一些方案中，上述式(I)、(I-b)及式(I-a)化合物中，L2为键或-(CH2)2-、-CH2-、-NH-、
Figure BDA0003703041650000102
Figure BDA0003703041650000103
其中d表示与R5连接端，c表示与
Figure BDA0003703041650000104
连接端。
在本发明的一些方案中，上述式(I)、(I-b)及式(I-a)化合物中，L2为
Figure BDA0003703041650000105
其中d表示与R5连接端，c表示与
Figure BDA0003703041650000106
连接端。
在本发明的一些方案中，上述式(I)、(I-b)及式(I-a)化合物中，L2为
Figure BDA0003703041650000107
其中d表示与R5连接端，c表示与
Figure BDA0003703041650000108
连接端。
在本发明的一些方案中，上述式(I)、(I-b)及式(I-a)化合物中，L2为
Figure BDA0003703041650000109
Figure BDA0003703041650000111
Figure BDA0003703041650000112
其中d表示与R5连接端，c表示与
Figure BDA0003703041650000113
连接端。
在本发明的一些方案中，上述式(I)、(I-b)及式(I-a)化合物中，R5为
Figure BDA0003703041650000114
Figure BDA0003703041650000115
在本发明的一些方案中，上述式(I)、(I-b)及式(I-a)化合物中，R8选自氢、-CH2OH、-CH2OCH3。
在本发明的一些方案中，上述式(I)、(I-b)及式(I-a)化合物中，R8选自
Figure BDA0003703041650000116
在本发明的一些方案中，上述式(I)、(I-b)及式(I-a)化合物中，R8选自
Figure BDA0003703041650000117
在本发明的一些方案中，上述式(I)、(I-b)及式(I-a)化合物中，R8选自
Figure BDA0003703041650000118
Figure BDA0003703041650000121
在本发明的一些方案中，上述式(I)、(I-b)及式(I-a)化合物中，R9为氢或C1-4烷基。
在本发明的一些方案中，上述式(I)、(I-b)及式(I-a)化合物中，R10为含有1～4个氮原子的5-10元杂芳基。
在本发明的一些方案中，上述式(I)、(I-b)及式(I-a)化合物中，R10为
Figure BDA0003703041650000122
在本发明的一些方案中，上述式(I)、(I-b)及式(I-a)化合物中，R10为
Figure BDA0003703041650000123
Figure BDA0003703041650000124
在本发明的一些方案中，上述式(I)、(I-b)及式(I-a)化合物中，R11选自氢、羟基、-NR12R13、C1-4烷基、C1-4烷氧基。
在本发明的一些方案中，上述式(I)、(I-b)及式(I-a)化合物中，R11选自-OH、-NH-(CH2)2OH、-OCH3、-NH2。
在本发明的一些方案中，上述式(I)、(I-b)及式(I-a)化合物中，R12、R13均为氢。
在本发明的一些方案中，上述式(I)、(I-b)及式(I-a)化合物中，Ra选自
Figure BDA0003703041650000125
e表示与羰基相连。
在本发明的一些方案中，上述式(I)、(I-b)及式(I-a)化合物中，Rb选自
Figure BDA0003703041650000126
e表示与羰基相连。
在本发明的一些方案中，上述式(I)、(I-b)及式(I-a)化合物中，Rb选自
Figure BDA0003703041650000127
Figure BDA0003703041650000131
e表示与羰基相连。
在本发明的一些方案中，上述式(I)、(I-b)及式(I-a)化合物中，Rc选自NH2-。
在本发明的一些方案中，上述式(I)、(I-b)及式(I-a)化合物中，Rc选自-CH3、-C(CH3)3、-OH、-OCH3、苯基。
在本发明的一些方案中，上述化合物或其异构体以及药学上可接受的盐，其选自如下式II、III、IV、Ⅴ所示的结构：
Figure BDA0003703041650000132
其中，R1、R2、R3、X4、L1、L2、环A如上述定义。
在本发明的一些方案中，上述化合物或其立体异构体、互变异构体或药学上可接受的盐、前药、水合物、溶剂合物、同位素标记衍生物，其选自如下式Ⅲ-a、Ⅲ-b、Ⅲ-c、Ⅳ-a所示的结构：
Figure BDA0003703041650000141
其中R1、R2、R3、R7、L2、环A如上述所定义；R14选自氢、卤素、C1-4烷基、卤代C1-4烷基-、C1-4烷基-OC1-4烷基-。
在本发明的一些方案中，上述化合物或药学上可接受的盐，其选自如下式Ⅲ-a1、Ⅲ-a2、Ⅲ-a3所示结构：
Figure BDA0003703041650000142
其中，L2、R8、Ra、Rb如上述所定义。
本发明还提供下述化合物或其异构体以及药学上可接受的盐，其选自,
Figure BDA0003703041650000151
Figure BDA0003703041650000161
Figure BDA0003703041650000171
Figure BDA0003703041650000181
本发明还提供了化合物的制备方法：
制备方法一：
Figure BDA0003703041650000182
上式中，X为卤原子，例如：氟、氯、溴、碘。
PG为氨基保护基，例如为任选取代的C1-6烷基-羰基(例如乙酰基和丙酰基等)、甲酰基、苯基羰基、C1-6烷氧基羰基(例如甲氧基羰基、乙氧基羰基和叔丁氧基羰基等)、苯氧基羰基、C7-14芳烷氧基-羰基(例如苄氧基羰基和9-芴基甲氧基羰基等)、三苯甲基和邻苯二甲酰基等；取代基可为卤原子(例如氟、氯、溴和碘)、C1-6烷基羰基(例如乙酰基、丙酰基和丁酰基等)和硝基等，并且取代基的数目可为1-3个。
R为C1-6的烷基，例如甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，戊基，己基等。X1、X2、X3、R1、R2、R3、R4、L2、R12、R13如上述定义。
化合物B通过化合物A与通式
Figure BDA0003703041650000191
在溶剂中，碱存在下生成。该反应优选在碱存在下进行。“碱”的实例是无机碱，例如碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸氢钾、氢氧化钠、氢氧化钾和氢氧化铊等；以及有机碱，例如三乙胺、二异丙基乙基胺和吡啶等。该反应使用的反应溶剂例如N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、乙腈、DMSO、四氢呋喃等。
化合物C通过针对不同的PG保护基，进行脱保护反应。具体的脱保护条件包括，HCl/MeOH or dioxane、H2/Pd-C等。
化合物D通过化合物C与通式
Figure BDA0003703041650000192
反应生成。反应条件：三氟甲烷磺酸锌。
化合物E通过化合物D进行羟基脱保护反应生成。该脱保护条件包括，HCl/MeOH ordioxane、三溴化硼溶液等。
化合物F通过化合物D与通式化合物NR12R13进行反应生成。该反应优选在碱存在下进行。“碱”的实例是无机碱，例如碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸氢钾、氢氧化钠、氢氧化钾和氢氧化铊等；以及有机碱，例如三乙胺、二异丙基乙基胺和吡啶等。该反应使用的反应溶剂例如N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、乙腈、DMSO、四氢呋喃等。
上述反应温度通常为约0至约150℃，反应时间通常为约1至约24小时。
制备方法二：
Figure BDA0003703041650000201
其中，X1、X2、X3、R1、R2、R3、R4、L2、R12、R13、PG、R如上述定义。
化合物G由化合物A与通式
Figure BDA0003703041650000202
在溶剂中，碱存在下生成。该反应优选在碱存在下进行。“碱”的实例是无机碱，例如碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸氢钾、氢氧化钠、氢氧化钾和氢氧化铊等；以及有机碱，例如三乙胺、二异丙基乙基胺和吡啶等。该反应使用的反应溶剂例如N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、乙腈、DMSO、四氢呋喃等。
化合物H通过针对不同的PG保护基，进行脱保护反应。具体的脱保护条件包括，HCl/MeOH or dioxane、H2/Pd-C等。
化合物I通过化合物C与通式
Figure BDA0003703041650000203
反应生成。反应条件：三氟甲烷磺酸锌。
化合物J通过化合物I进行羟基脱保护反应生成。该脱保护条件包括，HCl/MeOH ordioxane、三溴化硼溶液等。
化合物K通过化合物I与通式化合物NR12R13进行反应生成。该反应优选在碱存在下进行。“碱”的实例是无机碱，例如碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸氢钾、氢氧化钠、氢氧化钾和氢氧化铊等；以及有机碱，例如三乙胺、二异丙基乙基胺和吡啶等。该反应使用的反应溶剂例如N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、乙腈、DMSO、四氢呋喃等。
上述反应温度通常为约0至约150℃，反应时间通常为约1至约24小时。
制备方法三：
Figure BDA0003703041650000211
PG’为羟基的保护基团，可为任选取代的C1-6烷基(例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基和叔丁基等)、苯基、C7-10芳烷基(例如苄基等)、C1-6烷基羰基(例如乙酰基和丙酰基等)、甲酰基、苯氧基羰基、C7-10芳烷氧基羰基(例如苄氧基羰基等)、四氢吡喃基、四氢呋喃基和甲硅烷基等。它的取代基可为，例如卤原子(例如氟、氯、溴和碘)、C1-6烷基、苯基、C7-11芳烷基和硝基等，并且取代基的数目可为1-4个，其中X1、X2、X3、R1、R2、R3、R4、L2如上述定义。
化合物L由化合物A与通式
Figure BDA0003703041650000212
在溶剂中，碱存在下生成。该反应优选在碱存在下进行。“碱”的实例是无机碱，例如碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸氢钾、氢氧化钠、氢氧化钾和氢氧化铊等；以及有机碱，例如三乙胺、二异丙基乙基胺和吡啶等。该反应使用的反应溶剂例如N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、乙腈、DMSO、四氢呋喃等。
化合物M由化合物L根据公知的方法或与其类似的方法(例如，Protective Groupsin OrganicChemistry(J.F.W.McOmie et al，Plenum Press))，示范引入和除去保护基团的方法制得。
化合物N由化合物M和
Figure BDA0003703041650000213
在碱存在下反应，并进一步被还原生成。其中“碱”的实例是无机碱，例如碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸氢钾、氢氧化钠、氢氧化钾和氢氧化铊等；以及有机碱，例如三乙胺、二异丙基乙基胺和吡啶等。该反应使用的反应溶剂例如N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、乙腈、DMSO、四氢呋喃等；其中，还原条件如Pd/C等。
化合物O通过针对不同的PG保护基，进行脱保护反应生成。具体的脱保护条件包括，HCl/MeOH or dioxane、H2/Pd-C等。
上述反应温度通常为约0至约150℃，反应时间通常为约1至约24小时。
制备方法四:
Figure BDA0003703041650000221
其中，X、X1、X2、X3、R1、R2、R3、R4、如上述定义，n为1、2、3或4。
制备方法五：
Figure BDA0003703041650000222
PG’为羟基的保护基团，可为任选取代的C1-6烷基(例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基和叔丁基等)、苯基、C7-10芳烷基(例如苄基等)、C1-6烷基羰基(例如乙酰基和丙酰基等)、甲酰基、苯氧基羰基、C7-10芳烷氧基羰基(例如苄氧基羰基等)、四氢吡喃基、四氢呋喃基和甲硅烷基等。它的取代基可为，例如卤原子(例如氟、氯、溴和碘)、C1-6烷基、苯基、C7-11芳烷基和硝基等，并且取代基的数目可为1-4个，其中X1、X2、X3、R1、R2、R3、R4、L2、n如上述定义。
化合物A由与通式
Figure BDA0003703041650000223
在溶剂中，碱存在下生成。该反应优选在碱存在下进行。“碱”的实例是无机碱，例如碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸氢钾、氢氧化钠、氢氧化钾和氢氧化铊等；以及有机碱，例如三乙胺、二异丙基乙基胺和吡啶等。该反应使用的反应溶剂例如N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、乙腈、DMSO、四氢呋喃等。
化合物Q由化合物P根据公知的方法或与其类似的方法(例如，Protective Groupsin OrganicChemistry(J.F.W.McOmie et al，Plenum Press))，示范引入和除去保护基团的方法制得。
化合物R由化合物Q和
Figure BDA0003703041650000231
在碱存在下反应，并进一步被还原生成。其中“碱”的实例是无机碱，例如碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸氢钾、氢氧化钠、氢氧化钾和氢氧化铊等；以及有机碱，例如三乙胺、二异丙基乙基胺和吡啶等。该反应使用的反应溶剂例如N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、乙腈、DMSO、四氢呋喃等；其中，还原条件如Pd/C等。
化合物S通过针对不同的PG保护基，进行脱保护反应生成。具体的脱保护条件包括，HCl/MeOH or dioxane、H2/Pd-C等。
上述反应温度通常为约0至约150℃，反应时间通常为约1至约24小时。
制备方法六：
Figure BDA0003703041650000232
化合物T由化合物L在卤化试剂存在下反应生成。其中“卤化试剂”包括：SOCl2、PCl5、PCl3、POCl3、HBr、HI、PBr3、BBr3等。
化合物U由化合物T和
Figure BDA0003703041650000233
在碱存在下反应生成。其中“碱”的实例是无机碱，例如碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸氢钾、氢氧化钠、氢氧化钾和氢氧化铊等；以及有机碱，例如三乙胺、二异丙基乙基胺和吡啶等。该反应使用的反应溶剂例如N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、乙腈、DMSO、四氢呋喃等。
化合物V由化合物U进一步还原生成。其中还原试剂包括硼氢化钠/NiCl2、LiAlH4、BH3-Me2S等。
化合物W由化合物V和
Figure BDA0003703041650000241
在碱或缩合剂存在下反应生成。其中Rb为
Figure BDA0003703041650000242
Figure BDA0003703041650000243
Figure BDA0003703041650000244
等，e表示与羰基相连；X为卤素；其中碱为三乙胺、二异丙基乙基胺和吡啶等；其中缩合剂为WSC(1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳二亚胺盐酸化物)、DCC(二环己基碳二亚胺)、二乙基氰基磷酸酯、六氟磷酸苯并三唑-1-基氧基三吡咯烷基磷鎓：PyBOP)等。
上述反应温度通常为约0至约150℃，反应时间通常为约1至约24小时。
本发明还提供一种药物组合物，其含有治疗有效量的上述化合物或其药学上可接受的盐和药学上可接受的载体、稀释剂和赋形剂。药物组合物能配制用于特定给药途径，如口服给药、胃肠外给药和直肠该药等。口服，例如片剂、胶囊剂(包括持续释放或定时释放处方)、丸剂、散剂、颗粒剂、酏剂、酊剂、混悬液(包括纳米混悬液、微米混悬液、喷雾干燥分散剂)、糖浆剂和乳剂；舌下给药；含服；胃肠外，例如通过皮下、静脉内、肌内或胸骨内的注射，或输注技术(例如作为无菌可注射水溶液或非水溶液或混悬液)；经鼻，包括对鼻粘膜给药，例如通过吸入喷雾；局部，例如以乳膏或软膏的形式；或经直肠，例如以栓剂的形式。它们可单独给药，但通常会与根据所选择的给药途径和标准药学操作选择的药学载体一起给药。
“药学上可接受的载体”指本领域通常可接受的用于将生物活性药剂递送给动物、特别是哺乳动物的介质，根据给药方式和剂型的性质包括例如佐剂、赋形剂或赋形物，例如稀释剂、防腐剂、填充剂、流动调节剂、崩解剂、润湿剂、乳化剂、助悬剂、甜味剂、调味剂、芳香剂、抗菌剂、抗真菌剂、润滑剂和分散剂。药学上可接受的载体在本领域普通技术人员的眼界范围内根据大量因素配制。其包括但不限于：配制的活性药剂的类型和性质，要将含有该药剂的组合物给药的对象，组合物的预期给药途径，和目标治疗适应症。药学上可接受的载体包括含水介质和非水介质这两者以及多种固体和半固体剂型。除了活性药剂以外，这样的载体包括许多不同的成分和添加剂，因多种原因(例如稳定活性药剂、粘合剂等)在处方中包括的这样的另外的成分对于本领域普通技术人员是众所周知的。
作为一般指南，当用于指明的效果时，各种活性成分的日口服剂量在每日约0.001-约5000mg之间的范围内，或是约1-500mg，或约1-250mg，或约1-150mg，或约0.5-100mg、或约1-50mg活性成分；在恒速输注的过程中静脉内最优选的剂量在约0.01-约10mg/kg/分钟的范围内。本发明化合物可以单日剂量给药，或者可将总日剂量以每日2、3或4次的分剂量给药。
用于本发明化合物的给药方案当然可根据已知的因素改变，例如具体药剂的药效学特征及其给药的模式和途径，接受者的物种、年龄、性别、健康、医学状况和体重，症状的性质和程度，共存的治疗的种类，治疗的频率，给药的途径，患者的肾脏和肝脏的功能，和需要的效果。治疗有效剂量的化合物、药物组合物或其组合取决于对象种类、体重、年龄和个体情况、所治疗病症或疾病或其严重度。掌握普通技术的医生、临床医生或兽医能容易确定预防、治疗或抑制病症或疾病进展所需的各活性成分有效量。
本发明还提供上述化合物或其药学上可接受的盐或上述的药物组合物在制备治疗癌症药物中的应用。
在本发明的一些方案中，上述的应用，其中癌症包括胆管、骨、膀胱、中枢神经系统、乳房、结直肠、胃、头和颈、肝、肺、神经元、食道、卵巢、胰腺、前列腺、肾脏、皮肤、睾丸、甲状腺、子宫和外阴的等实体肿瘤。
技术效果
本发明化合物有明显的酶学抑制活性，并表现出良好的药代动力学性质，可用于癌症的治疗。
说明和定义
除非另有说明，本文所用的下列术语和短语旨在具有下列含义。一个特定的术语或短语在没有特别定义的情况下不应该被认为是不确定的或不清楚的，而应该按照普通的含义去理解。
术语“药学上可接受的”指在合理的医学判断范围内适合与人类和动物的组织接触使用而无过度的毒性、刺激、过敏反应或其它的问题或并发症，与合理的收益/风险比相当的那些化合物、材料、组合物和/或剂型。
术语“药学上可接受的盐”是指本发明化合物与相对无毒的酸或碱制备得到的衍生物。这些盐可以在化合物合成、分离、纯化期间就被制备，或者单独使用经过纯化的化合物的游离形式与适合的酸或碱反应。当化合物中含有相对酸性的官能团时，与碱金属、碱土金属氢氧化物或有机胺反应得到碱加成盐，包括基于碱金属与碱土金属的阳离子以及无毒的铵、季铵和胺阳离子，还涵盖氨基酸的盐等。当化合物中含有相对碱性的官能团时，与有机酸或无机酸反应得到酸加成盐。
本发明所提供的化合物还包括前药的形式，表示体内迅速转化得到上式母体化合物的化合物，在体内或者体外的环境中通过化学或生化方法被转换到本发明的化合物，例如借助血液中的水解作用。
本发明的化合物能够以非溶剂化以及溶剂化形式存在，溶剂化包括水合物形式。一般而言，溶剂化形式等价于未溶剂化形式，也涵盖在本发明的范围内。
本发明的化合物存在几何异构体以及立体异构体，例如顺反异构体、对映异构体、非对映异构体、及其外消旋混合物和其他混合物，所有这些混合物都属于本发明的范围之内。
术语“对映异构体”是指互为镜像关系的立体异构体。
术语“非对映异构体”是指分子具有两个或多个手性中心，并且分子间为非镜像的关系的立体异构体。
术语“顺反异构体”是指分子中双键或者成环碳原子单键不能自由旋转而存在的构型。
除非另有说明，用楔形实线键
Figure BDA0003703041650000251
和楔形虚线键
Figure BDA0003703041650000252
表示一个立体中心的绝对构型，用直形实线键
Figure BDA0003703041650000253
和直形虚线键
Figure BDA0003703041650000254
表示立体中心的相对构型。例如
Figure BDA0003703041650000255
代表甲基和氨基位于环戊烷同侧。
本发明化合物的立体异构体可以通过手性合成或手性试剂或者其它常规技术制备。例如本发明某化合物的一种对映体，可以通过不对称催化技术或者手性助剂衍生技术制备得到。或者通过手性拆分技术，从混合物中得到单一立体构型的化合物。或者用手性起始原料，直接制备得到。本发明中的光学纯化合物的分离通常是使用制备色谱完成的，采用手性色谱柱，达到分离手性化合物的目的。
化合物的绝对立体构型通过可以通过本领域常规技术手段予以确证。例如单晶X射线衍射法，也可以通过原料的手性结构以及不对称合成的反应机理来确证化合物的绝对构型。本文中标记为“绝对构型未测定”的化合物，通常是由消旋体化合物通过手性制备型SFC拆分为单一异构体，然后进行表征和测试。
术语“药学上可接受的载体”是指本领域通常可接受的用于将生物活性药剂递送给动物、特别是哺乳动物的介质，根据给药方式和剂型的性质包括例如佐剂、赋形剂或赋形物，例如稀释剂、防腐剂、填充剂、流动调节剂、崩解剂、润湿剂、乳化剂、助悬剂、甜味剂、调味剂、芳香剂、抗菌剂、抗真菌剂、润滑剂和分散剂。药学上可接受的载体在本领域普通技术人员的眼界范围内根据大量因素配制。其包括但不限于：配制的活性药剂的类型和性质，要将含有该药剂的组合物给药的对象，组合物的预期给药途径，和目标治疗适应症。药学上可接受的载体包括含水介质和非水介质这两者以及多种固体和半固体剂型。除了活性药剂以外，这样的载体包括许多不同的成分和添加剂，因多种原因(例如稳定活性药剂、粘合剂等)在处方中包括的这样的另外的成分对于本领域普通技术人员是众所周知的。
术语“赋形剂”通常是指配制有效的药物组合物所需要载体、稀释剂和/或介质。
术语“有效预防或治疗量”是指本发明化合物或其药学上可接受的盐以适用于任何医学治疗和/或预防的合理效果/风险比治疗障碍的足够量的化合物。但应认识到，本发明式I所示化合物或其药学上可接受的盐和组合物的总日用量须由主诊医师在可靠的医学判断范围内作出决定。对于任何具体的患者，具体的治疗有效剂量水平须根据多种因素而定，所述因素包括所治疗的障碍和该障碍的严重程度；所采用的具体化合物的活性；所采用的具体组合物；患者的年龄、体重、一般健康状况、性别和饮食；所采用的具体化合物的给药时间、给药途径和排泄率；治疗持续时间；与所采用的具体化合物组合使用或同时使用的药物；及医疗领域公知的类似因素。例如，本领域的做法是，化合物的剂量从低于为得到所需治疗效果而要求的水平开始，逐渐增加剂量，直到得到所需的效果。一般说来，本发明式I所示化合物或其药学上可接受的盐用于哺乳动物特别是人的剂量可以介于约0.001～1000mg/kg体重/天，例如介于约0.01～100mg/kg体重/天，例如介于约0.01～10mg/kg体重/天。
除非另有规定，术语“卤素”表示氟、氯、溴或碘原子。
除非另有规定，术语“C1-4的烷基”用于表示C1-4直链或支链的饱和烃基。烷基的实例包括，但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、丁基、异丁基等。
除非另有规定，术语“C1-4卤代烷基”是指一个或多个氢原子被卤原子取代的烷基，实例包括但不仅限于一氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、三氯甲基、三溴甲基、2,2,2-三氟乙基，2,2,2三氯乙基等。
除非另有规定，术语“C1-4烷氧基”是指通过氧桥连接的C1-4烷基，化合物包括但不限于甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基。
除非另有规定，术语“卤代C1-4烷氧基”是指通过氧桥连接一个或多个氢原子被卤原子取代的烷基，化合物包括但不限于一氟甲基氧基、二氟甲基氧基、三氟甲基氧基、三氯甲基氧基、三溴甲基氧基、2,2,2-三氟乙基氧基，2,2,2三氯乙基氧基。
除非另有规定，术语“任一氢原子被羟基取代的C1-4烷基”是指C1-4烷基中的氢原子任意被羟基取代的结构，“C1-4烷基-OH”的实例包括但不仅限于-CH2OH、-CH2CH2OH、-CH(OH)CH3、-CH2CH2CH2OH、-CH2CH(OH)CH3、
Figure BDA0003703041650000271
-CH2CH2CH2CH2OH、-CH2CH(OH)CH2CH3、-CH2CH2CH(OH)CH3、
Figure BDA0003703041650000272
等。
除非另有规定，术语“C1-4亚烷基”表示具有指定1-4个碳原子数的二价烃基，包括直链亚烷基以及支链亚烷基，实例包括但不限于，-CH2-、-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-、-CH2CH2CH2CH2-、-CH2CH(CH3)-、-CH2CH(CH3)CH2-、-CH2CH2CH(CH3)-等。
除非另有规定，“C3-6环烷基”是指3-6元单环烷基，这些单环烷基的实例包括但不限于，环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基。
除非另有规定，术语“芳基”是指不饱和的、通常为芳族的烃基，其可为单环或稠合在一起的多个环。优选C5-10芳基，更优选C5-8芳基，最优选单环的C5-6芳基；芳基的实例包括但不限于苯基、萘基。
除非另有规定，“取代或非取代的5-6元杂环烷基”是指5-6元有取代基或者无取代基的单杂环烷基，这些单杂环烷基的实例包括，但不限于哌啶基、哌嗪基、吗啉基、四氢吡咯、四氢呋喃基、3，4-二羟基四氢呋喃基，四氢噻吩基、四氢吡喃基、1,3-二氧戊环、1,4-二氧六环等。
除非另有规定，术语“杂环基”意指稳定的含杂原子或杂原子团的单环、双环或三环，它们可以是饱和的、部分不饱和的或不饱和的(芳族的)，它们包含碳原子和1、2、3个独立地选自N、O、S、NO、SO、S(O)2或NR的环杂原子，其中上述任意杂环可以稠合到一个或多个芳环、芳杂环上形成双环、三环等多环，实例包括但不仅限于
Figure BDA0003703041650000273
Figure BDA0003703041650000274
等。
除非另有规定，术语“任选被1-3个R8取代的”是指可以被一个或多个R8取代，也可以不被R8取代。
除非另有规定，术语“含有1～4个氮原子的5-10元杂芳基”是指5-10元杂芳环中C被1，2，3或者4个氮原子取代，实例包括但不仅限于
Figure BDA0003703041650000275
Figure BDA0003703041650000276
Figure BDA0003703041650000281
表示该碳原子为手性碳原子，该结构代表了碳原子的立体构性为(R)构型或者(S)构型的光学纯化合物及其混合物，混合物的比例可以为1:1或者其他。例如，
Figure BDA0003703041650000282
代表了该结构可以为
Figure BDA0003703041650000283
或者两者的混合物，当混合物的比例为1:1时，该结构为外消旋化合物
Figure BDA0003703041650000284
除非另有规定，“螺杂环烷基”是指是指螺环骨架结构中的一个或多个碳原子被杂原子取代的螺环基，所述杂原子选自N、O、S，优选1-2个N、NR和/或O，其中杂原子可进一步被氧化。螺杂环基的实施例包括但不限于
Figure BDA0003703041650000285
Figure BDA0003703041650000286
本发明的化合物可以通过本领域技术人员所熟知的多种合成方法来制备，包括下面列举的具体实施方式、其与其他化学合成方法的结合所形成的实施方式以及本领域技术上人员所熟知的等同替换方式，优选的实施方式包括但不限于本发明的实施例。
本发明所使用的溶剂可经市售获得。
本发明的化合物结构是通过核磁共振(NMR)或/和液质联用色谱(LC-MS)来确定的。NMR化学位移(δ)以百万分之一(ppm)的单位给出。NMR的测定使用Bruker Neo 400M或者Bruker Ascend 400核磁仪器，测定溶剂为氘代二甲基亚砜(DMSO-d6)、氘代甲醇(CD3OD)和/或氘代氯仿(CDCl3)，内标为四甲基硅烷(TMS)。
液质联用色谱LC-MS的测定用Agilent 1260-6125B single quadrupole质谱仪或者Waters H-Class SQD2质谱仪(离子源为电喷雾离子化)。HPLC的测定使用Waters e2695-2998或Waters ARC和Agilent 1260或Agilent Poroshell HPH高效液相色谱。
制备高效液相色谱使用Waters 2555-2489(10μm，ODS 250cm×5cm)或GILSONTrilution LC，色谱柱为Welch XB-C18柱(5um,21.2*150mm)。
薄层层析硅胶板使用烟台江友硅胶开发有限公司GF254硅胶板或乳山市上邦新材料有限公司GF254硅胶板，TLC采用的规格是0.15mm～0.20mm，制备型20x 20cm，柱层析一般使用于成化工200～300目硅胶为载体。
化合物依据本领域常规命名原则或者使用
Figure BDA0003703041650000291
软件命名，市售化合物采用供应商目录名称。
具体实施方式
下面通过实施例对本发明进行详细描述，但并不意味着对本发明任何不利限制。本发明的化合物可以通过本领域技术人员所熟知的多种合成方法来制备，包括下面列举的具体实施方式、其与其他化学合成方法的结合所形成的实施方式以及本领域技术上人员所熟知的等同替换方式，优选的实施方式包括但不限于本发明的实施例。对本领域的技术人员而言，在不脱离本发明精神和范围的情况下针对本发明具体实施方式进行各种变化和改进将是显而易见的。
一、制备方法
化合物1:N-(2-((6-(2-(2,6-二氯苯胺)氨基)-4,5-二氢-1H-咪唑-1-基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)丙烯酰胺
Figure BDA0003703041650000292
反应流程:
Figure BDA0003703041650000293
步骤A：将4-氯-6，7-二甲氧基喹唑啉(500毫克，2.2毫摩尔)、4-(2-叔丁氧羰基-氨乙基)哌啶(555毫克，2.4毫摩尔)和N，N-二异丙基乙氨(615毫克，4.4毫摩尔)溶于异丙醇(20毫升)中；将反应体系加热至90℃并继续搅拌16小时。
LCMS监控显示原料消失后，将反应液冷却至室温并在反应液中加入水(100毫升)淬灭。混合液用乙酸乙酯(100毫升×3次)萃取，合并有机相，有机相先用饱和食盐水(100毫升×3次)洗涤，然后用无水硫酸钠干燥，过滤，最后减压浓缩；所得残余物用硅胶柱层析纯化得到800毫克叔丁基-(2-(1-(6，7-二甲氧基喹唑林-4-基)哌啶-4-基)乙基)氨基甲酸酯。
MS(ESI)m/z:417.2[M+H]+。
步骤B：将叔丁基-(2-(1-(6，7-二甲氧基喹唑林-4-基)哌啶-4-基)乙基)氨基甲酸酯(800毫克，1.9毫摩尔)溶于盐酸的二氧六环溶液(20毫升)中；将反应体系加热至40℃并继续搅拌16小时。
LCMS监控显示原料消失后，将反应液冷却至室温并反应液减压浓缩；得到600毫克2-(1-(6，7-二甲氧基喹唑林-4-基)哌啶-4-基)乙基-1-氨基。
MS(ESI)m/z:317.1[M+H]+。
步骤C：将2-(1-(6，7-二甲氧基喹唑林-4-基)哌啶-4-基)乙基-1-氨基(700毫克，1.9毫摩尔)、3,4-二甲氧基环丁烯-3-烯-1,2-二酮(282毫克，1.9毫摩尔)和三氟甲烷磺酸锌(432毫克，1.1毫摩尔)溶于二氯甲烷(20毫升)中；将反应体系在室温搅拌16小时。
LCMS监控显示原料消失后，将反应液冷却至室温并反应液中加入水(100毫升)淬灭。混合液用乙酸乙酯(100毫升×3次)萃取，合并有机相，有机相先用饱和食盐水(100毫升×3次)洗涤，然后用无水硫酸钠干燥，过滤，最后减压浓缩；所得残余物用硅胶柱层析纯化得到400毫克3-((2-(1-(6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基)哌啶-4-基)乙基)氨基)-4-甲氧基环己基-3-烯-1,2-二酮。
MS(ESI)m/z:427.2[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.74(s,1H),7.31(s,1H),7.19(s,1H),4.70-4.67(m,2H),4.30-4.28(m,3H),3.98(s,3H),3.94(s,3H),3.59-3.43(m,3H),3.36-3.35(m,1H),1.93-1.90(m,2H),1.79-1.73(m,1H),1.55-1.53(m,2H),1.36-1.23(m,2H)。
步骤D：将6-(2-(2,6-二氯苯胺)-4,5-二氢咪唑-1-基)-N-(2-硝基苯基)咪唑-4-胺(200毫克，0.4毫摩尔)溶于氨的甲醇溶液(20毫升)中；将反应体系在室温搅拌16小时。
LCMS监控显示原料消失后，将反应液减压浓缩；所得残余物用反向制备(0.01％氨水)得到20毫克终产物3-氨基-4-((2-(1-(6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基)哌啶-4-基)乙基)氨基)环丁烯-1,2-二酮。
MS(ESI):m/z 412.1[M+H]+。
1H NMR(400MHz,CD3OD):δ8.29(s,1H),8.16(s,1H),7.58-7.52(m,2H),7.33(m,2H),7.24-7.15(m,2H),6.94(t,J＝8.0Hz,1H),6.49-6.34(m,2H),5.79-5.76(m,1H),4.18(t,J＝8.0Hz,2H),3.48(t,J＝8.0Hz,2H)。
化合物2：3-((3-(((6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基)氨基)甲基)苄基)氨基)-4-羟基环丁基-3-烯基-1,2-二酮
Figure BDA0003703041650000301
反应流程:
Figure BDA0003703041650000311
步骤A：将3-((3-(((6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基)氨基)甲基)苄基)氨基)-4-甲氧基环己基-3-烯-1,2-二酮(50毫克，0.11毫摩尔)溶于盐酸水溶液(20毫升，1mol/L)中；将反应体系在90度搅拌16小时。
LCMS监控显示原料消失后，将反应液减压浓缩；所得残余物用反向制备(0.01％氨水)得到5毫克终产物3-((3-(((6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基)氨基)甲基)苄基)氨基)-4-羟基环丁基-3-烯基-1,2-二酮。
MS(ESI):m/z 421.0[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6+D2O)δ8.76(s,1H),7.86(s,1H),7.38-7.31(m,3H),7.24-7.20(m,2H),4.94(s,2H),4.57(s,2H),3.99(s,3H),3.93(s,3H)。
化合物3：(((2R，3S，4R，5R)-3,4-二羟基-5-((8-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基)四氢呋喃-2-基)甲基二氢磷酸
Figure BDA0003703041650000312
反应流程:
Figure BDA0003703041650000321
步骤A：将4-氯-8-甲氧基喹唑啉(1.0克，5.7毫摩尔)溶于氨的甲醇溶液(5毫升，7M)中，将反应体系加热至80℃并继续搅拌2小时。
LCMS监控显示原料消失后，将反应液减压浓缩得到900毫克8-甲氧基喹唑啉-4-胺。
MS(ESI):m/z 176.0[M+H]+。
步骤B：将8-甲氧基喹唑啉-4-胺(700毫克，4.0毫摩尔)和N,O-双三甲硅基乙酰胺(1.05g，5.2毫摩尔)溶于乙腈(15毫升)中，升温至90℃，反应2小时。接着降温至0℃，向上述反应中分批加入(2R，3R，4R，5S)-2-((苯甲酰氧基)甲基)-5-(丙-1-烯-2-基氧基)四氢呋喃-3,4-二苯甲酸酯(2.0g，4.0毫摩尔)，随后再加入三氟甲磺酸三甲基硅酯(1.24g，5.6毫摩尔)。该反应升温至90℃，继续搅拌16小时。
LCMS监控反应，反应液中加入碳酸氢钠水溶液(200毫升)淬灭。混合液用乙酸乙酯(30毫升×3次)萃取，合并有机相，有机相先用饱和食盐水(200毫升×1次)洗涤，然后用无水硫酸钠干燥，过滤，最后减压浓缩；所得残余物用硅胶柱层析纯化得到160毫克(2R，3R，4R，5R)-2-(((苯甲酰氧基)甲基)-5-((8-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基)四氢呋喃-3,4-二苯甲酸酯。
MS(ESI):m/z 620.3[M+H]+。
步骤C：将((2R，3R，4R，5R)-2-(((苯甲酰氧基)甲基)-5-((8-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基)四氢呋喃-3,4-二苯甲酸酯(350毫克，0.56毫摩尔)溶于氨的甲醇溶液(5毫升，7M)中。该反应室温搅拌16小时。
LCMS监控显示原料消失后，反应液直接减压浓缩，硅胶柱层析纯化得到160毫克(2R，3S，4R，5R)-2-(羟甲基)-5-((8-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基)四氢呋喃-3,4-二醇。
MS(ESI):m/z 308.2[M+H]+。
步骤D：将(2R，3S，4R，5R)-2-(羟甲基)-5-((8-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基)四氢呋喃-3,4-二醇(70毫克，0.22毫摩尔)溶于磷酸三甲酯(3毫升)中，降温至0℃下，随后向反应中依次滴入三氯氧磷(348毫克，2.2毫摩尔)，将反应体系在0℃下并继续搅拌4小时。
LCMS监控反应，将反应液用高效液相色谱仪纯化(洗脱剂：0.1％盐酸)得到5.38毫克终产物(((2R，3S，4R，5R)-3,4-二羟基-5-((8-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基)四氢呋喃-2-基)甲基二氢磷酸。
MS(ESI):m/z 388.1[M+H]+。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.74(s,1H),8.16–7.62(m,3H),6.44-6.19(m,1H),4.38-4.25(m,4H),4.13(s,5H)。
化合物4：(1-羟基-3-甲氧基-2-((1-(8-甲氧基喹唑啉-4-基)哌啶-4-基)甲氧基)丙烷-2-基)膦酸
Figure BDA0003703041650000331
反应流程:
Figure BDA0003703041650000332
步骤A：将磷酰基乙酸三乙酯(500毫克，2.2毫摩尔)溶于无水四氢呋喃(50毫升)中，向上述反应中依次加入对甲苯磺酰叠氮(440毫克，2.2毫摩尔)和碳酸铯(2.18g，6.7毫摩尔)，氮气保护的条件下，室温搅拌16小时。
LCMS监控显示原料消失后，向反应液中加入水(50毫升)稀释。混合液用乙酸乙酯(50毫升×3次)萃取，合并有机相，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，最后减压浓缩；所得残余物用硅胶柱层析纯化得到530毫克2-重氮-2-(二乙氧基磷酰基)乙酸乙酯。
MS(ESI):m/z 251.2[M+H]+。
步骤B：将N-苄基-4-(2-羟乙基)哌啶(150毫克，0.73毫摩尔)置于微波管中，无水甲苯(10毫升)溶解；随后，向上述反应中依次加入2-重氮-2-(二乙氧基磷酰基)乙酸乙酯(274毫克，1.10毫摩尔)和醋酸铑(162毫克，0.37毫摩尔)，氮气保护条件下将反应体系加热至110℃并继续搅拌3小时。
LCMS监控显示原料消失后，将反应液冷却至室温，过滤除去反应液中的醋酸铑，之后向反应液中加入水(30毫升)稀释。混合液用乙酸乙酯(30毫升×3次)萃取，合并有机相，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，最后减压浓缩；所得残余物用硅胶柱层析纯化得到150毫克2-((1-苄基哌啶-4-基)甲氧基)-2-(二乙氧基磷酰基)乙酸乙酯。
MS(ESI):m/z 428.3[M+H]+。
步骤C：将2-((1-苄基哌啶-4-基)甲氧基)-2-(二乙氧基磷酰基)乙酸乙酯(150毫克，0.35毫摩尔)溶于乙醇(10毫升)中；随后，向上述反应中加入钯碳催化剂(37毫克，0.35毫摩尔)，氢气换气三次之后将反应体系加热至90℃并继续搅拌2小时。
LCMS监控显示原料消失后，将反应液冷却至室温，过滤除去反应液中的钯碳催化剂，之后减压浓缩得到100毫克2-(二乙氧基磷酰基)-2-(哌啶-4-基甲氧基)乙酸乙酯。
MS(ESI):m/z 338.2[M+H]+。
步骤D：将2-(二乙氧基磷酰基)-2-(哌啶-4-基甲氧基)乙酸乙酯(100毫克，0.30毫摩尔)溶于异丙醇(10毫升)中；随后，向上述反应中依次加入4-氯-8-甲氧基喹唑啉(58毫克，0.30毫摩尔)和N,N-二异丙基乙胺(57毫克，0.45毫摩尔)，氮气保护的条件下，将反应体系加热至100℃并继续搅拌2小时。
LCMS监控显示原料消失后，将反应液冷却至室温并向反应液中加入水(30毫升)稀释。混合液用乙酸乙酯(30毫升×3次)萃取，合并有机相，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩；所得残余物用硅胶柱层析纯化得到130毫克2-(二乙氧基磷酰基)-2-((1-(8-甲氧基喹唑啉-4-基)哌啶-4-基)甲氧基)乙酸乙酯。
MS(ESI):m/z 496.3[M+H]+。
步骤E：将2-(二乙氧基磷酰基)-2-((1-(8-甲氧基喹唑啉-4-基)哌啶-4-基)甲氧基)乙酸乙酯(130毫克，0.26毫摩尔)溶于超干四氢呋喃(10毫升)；在氮气保护的条件下将反应体系降温到-15℃，随后，向反应中加入双(三甲基硅基)氨基钠(63毫克，0.34毫摩尔)，继续反应25分钟；接着，向上述反应中依次加入四丁基碘化铵(49毫克，0.13毫摩尔)和溴甲基甲基醚(115毫克，0.92毫摩尔)，将反应体系维持在-15℃并继续搅拌65分钟。
LCMS监控显示原料消失后，将反应液回至室温并向反应液中加入氯化铵溶液(30毫升)淬灭。混合液用乙酸乙酯(30毫升×3次)萃取，合并有机相，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，最后减压浓缩；所得残余物用硅胶柱层析纯化得到120毫克2-(二乙氧基磷酰基)-3-甲氧基-2-((1-(8-甲氧基喹唑啉-4-基)哌啶-4-基)甲氧基)丙酸乙酯。
MS(ESI):m/z 540.3[M+H]+。
步骤F：将2-(二乙氧基磷酰基)-3-甲氧基-2-((1-(8-甲氧基喹唑啉-4-基)哌啶-4-基)甲氧基)丙酸乙酯(120毫克，0.22毫摩尔)溶于超干四氢呋喃(10毫升)；随后，向上述反应中加入硼氢化锂(20毫克，0.89毫摩尔)，在氮气保护的条件下，将反应体系加热至75℃并继续搅拌2小时。
LCMS监控显示原料消失后，将反应液冷却至室温并向反应液中加入氯化铵溶液(30毫升)淬灭。混合液用乙酸乙酯(30毫升×3次)萃取，合并有机相，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，最后减压浓缩；得到100毫克二乙基(1-羟基-3-甲氧基-2-((1-(8-甲氧基喹唑啉-4-基)哌啶-4-基)甲氧基)丙-2-基)膦酸酯。
MS(ESI):m/z 498.3[M+H]+。
步骤G：二乙基(1-羟基-3-甲氧基-2-((1-(8-甲氧基喹唑啉-4-基)哌啶-4-基)甲氧基)丙-2-基)膦酸酯(100毫克，0.20毫摩尔)溶于无水乙腈(10毫升)；随后，向上述反应中加入三甲基碘硅烷(161毫克，0.80毫摩尔)，在室温条件下继续搅拌2小时。
LCMS监控显示原料消失后，将反应液冷却至室温后减压浓缩；采用反相制备分离系统纯化得到5.50毫克终产物(1-羟基-3-甲氧基-2-((1-(8-甲氧基喹唑啉-4-基)哌啶-4-基)甲氧基)丙烷-2-基)膦酸。
MS(ESI):m/z 442.1[M+H]+。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.52(s,1H),7.73-7.71(m,1H),7.65(t,J＝8.4Hz,1H),7.57-7.55(m,1H),5.02-4.90(m,2H),4.12(s,3H),3.93-3.78(m,5H),3.75-3.53(m,3H),3.37(s,3H),2.18-2.03(m,3H),1.67-1.52(m,2H)。
化合物5：(2-羟基-1-((1-(8-甲氧基喹唑啉-4-基)哌啶-4-基)甲氧基)乙基)膦酸
Figure BDA0003703041650000351
反应流程:
Figure BDA0003703041650000352
步骤A：将2-(二乙氧基磷酰基)-2-((1-(8-甲氧基喹唑啉-4-基)哌啶-4-基)甲氧基)乙酸乙酯(80毫克，0.17毫摩尔)溶于超干四氢呋喃(10毫升)；随后，向上述反应中加入硼氢化锂(15毫克，0.68毫摩尔)，在氮气保护的条件下，将反应体系加热至75℃并继续搅拌2小时。
LCMS监控显示原料消失后，将反应液冷却至室温并向反应液中加入氯化铵溶液(30毫升)淬灭。混合液用乙酸乙酯(30毫升×3次)萃取，合并有机相，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，最后减压浓缩；得到70毫克二乙基(2-羟基-1-((1-(8-甲氧基喹唑啉-4-基)哌啶-4-基)甲氧基)乙基)膦酸酯。
MS(ESI):m/z 454.2[M+H]+。
步骤B：二乙基(2-羟基-1-((1-(8-甲氧基喹唑啉-4-基)哌啶-4-基)甲氧基)乙基)膦酸酯(70毫克，0.16毫摩尔)溶于无水乙腈(10毫升)；随后，向上述反应中加入三甲基碘硅烷(123毫克，0.62毫摩尔)，在室温条件下继续搅拌2小时。
LCMS监控显示原料消失后，将反应液冷却至室温后减压浓缩；采用反相制备分离系统纯化得到13.71毫克终产物(2-羟基-1-((1-(8-甲氧基喹唑啉-4-基)哌啶-4-基)甲氧基)乙基)膦酸。
MS(ESI):m/z 398.0[M+H]+。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.53(s,1H),7.73-7.71(m,1H),7.66(t,J＝8.4Hz,1H),7.57-7.55(m,1H),5.01-4.95(m,2H),4.12(s,3H),3.92(s,1H),3.82-3.72(m,2H),3.67-3.52(m,4H),2.27-2.08(m,3H),1.68-1.52(m,2H)。
化合物6：(2-(4-((8-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基)环己基)乙基)磷酸
Figure BDA0003703041650000361
反应流程：
Figure BDA0003703041650000362
步骤A：将4-氯-8-甲氧基喹唑啉(0.1克，0.51毫摩尔)、(4-氨基环己基)甲醇(94毫克，0.72毫摩尔)和N,N-二异丙基乙胺(0.18毫升，1.0毫摩尔)溶于异丙醇(5毫升)中；将反应体系加热至90℃并继续搅拌16小时。
LCMS监控显示原料消失后，将反应液冷却至室温并向反应液中加入水(50毫升)淬灭。混合液用乙酸乙酯(50毫升×3次)萃取，合并有机相，有机相先用饱和食盐水(50毫升×3次)洗涤，然后用无水硫酸钠干燥，过滤，最后减压浓缩；所得残余物用硅胶柱层析纯化得到130毫克(4-((8-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基)环己基)甲醇。
MS(ESI):m/z 288.1[M+H]+。
步骤B：将(4-((8-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基)环己基)甲醇(130毫克，0.45毫摩尔)和Dess-Martin试剂(230毫克，0.54毫摩尔)溶于二氯甲烷(5毫升)中；将反应体系于室温搅拌16小时。
LCMS监控显示原料消失后，将反应液冷却至室温并向反应液中加入水(50毫升)淬灭。混合液用乙酸乙酯(50毫升×3次)萃取，合并有机相，有机相先用饱和食盐水(50毫升×3次)洗涤，然后用无水硫酸钠干燥，过滤，最后减压浓缩；所得残余物用硅胶柱层析纯化得到100毫克4-((8-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基)环己烷-1-甲醛。
MS(ESI):m/z 286.1[M+H]+。
步骤C：将4-((8-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基)环己烷-1-甲醛(38毫克，0.13毫摩尔)溶于无水四氢呋喃(5毫升)中，于冰浴下加入氢化钠(11毫克，0.26毫摩尔，60％)；将反应体系于冰浴下搅拌1小时；向反应体系中加入四乙基亚甲基双(膦酸)(25毫克，0.08毫摩尔)；将反应体系于室温搅拌16小时。
LCMS监控显示原料消失后，将反应液冷却至室温并向反应液中加入水(50毫升)淬灭。混合液用乙酸乙酯(50毫升×3次)萃取，合并有机相，有机相先用饱和食盐水(50毫升×3次)洗涤，然后用无水硫酸钠干燥，过滤，最后减压浓缩；所得残余物用硅胶柱层析纯化得到30毫克(E)-(2-(4-((8-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基)环己基)乙烯基)膦酸二乙酯。
MS(ESI):m/z 420.2[M+H]+。
步骤D：将(E)-(2-(4-((8-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基)环己基)乙烯基)膦酸二乙酯(150毫克，0.36毫摩尔)和钯炭(100毫克，10％wt)溶于乙醇(20毫升)中，在常压氢气环境下将反应体系于室温搅拌16小时。
LCMS监控显示原料消失后，将反应液过滤，滤液减压浓缩；所得残余物用硅胶柱层析纯化得到150毫克(2-(4-((8-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基)环己基)乙基)膦酸二乙酯。
MS(ESI):m/z 422.3[M+H]+。
步骤E：将(2-(4-((8-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基)环己基)乙基)膦酸二乙酯(150毫克，0.36毫摩尔)溶于无水乙腈(20毫升)中，向其中滴加三甲基碘硅烷(356毫克，1.78毫摩尔)，将反应体系于40℃搅拌16小时。
LCMS监控显示原料消失后，将反应液减压浓缩；所得残余物用反向制备(0.01％TFA)得到2.27毫克终产物(2-(4-((8-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基)环己基)乙基)磷酸。
MS(ESI):m/z 366.1[M+H]+。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.62(s,1H),7.94(d,J＝9.6Hz,1H),7.69(t,J＝8Hz,1H),7.57(d,J＝8.8Hz,1H),4.56-4.44(m,1H),4.11(s,3H),2.10-2.07(m,2H),1.97-1.94(m,2H),1.72-1.52(m,6H),1.45-1.31(m,1H),1.19-1.10(m,2H)。
化合物7：((4-((6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基)氨基)环己基)甲基)磷酸
Figure BDA0003703041650000371
反应流程：
Figure BDA0003703041650000381
步骤A：将4-氯-6,7-二甲氧基喹唑啉(350毫克，1.5毫摩尔)、4-氨基环己烷-1-酮(211毫克，1.8毫摩尔)和N,N-二异丙基乙胺(615毫克，4.4毫摩尔)溶于异丙醇(20毫升)中；将反应体系加热至90℃并继续搅拌16小时。
LCMS监控显示原料消失后，将反应液冷却至室温并反应液中加入水(100毫升)淬灭。混合液用乙酸乙酯(100毫升×3次)萃取，合并有机相，有机相先用饱和食盐水(100毫升×3次)洗涤，然后用无水硫酸钠干燥，过滤，最后减压浓缩；所得残余物用硅胶柱层析纯化(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇＝20/1)得到150毫克4-((6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基)氨基)环己酮。
MS(ESI):m/z 302.1[M+H]+。
步骤B：将4-((6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基)氨基)环己酮(215毫克，0.74毫摩尔)溶于无水四氢呋喃(10毫升)中，于-78℃加入LDA(0.75毫升，1.5毫摩尔，2M in THF)；将反应体系于-78℃搅拌1小时；向反应体系中加入化合物3(150毫克，0.50毫摩尔)；将反应体系自然升到室温并搅拌16小时。
LCMS监控显示原料消失后，将反应液冷却至室温并向反应液中加入水(50毫升)淬灭。混合液用乙酸乙酯(50毫升×3次)萃取，合并有机相，有机相先用饱和食盐水(50毫升×3次)洗涤，然后用无水硫酸钠干燥，过滤，最后减压浓缩；所得残余物用硅胶柱层析纯化(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇＝20/1)得到80毫克(4-((6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基)氨基)环己基)甲基)膦酸二乙酯。
MS(ESI):m/z 436.2[M+H]+。
步骤C：将(4-((6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基)氨基)环己基)甲基)膦酸二乙酯(80毫克，0.18毫摩尔)和钯炭(50毫克，10％wt)溶于乙醇(20毫升)中，在常压氢气环境下将反应体系于室温搅拌16小时。
LCMS监控显示原料消失后，将反应液过滤，滤液减压浓缩；所得残余物用硅胶柱层析纯化(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇＝20/1)得到70毫克二乙基(4-((6,7-二甲氧基喹啉-4-基)氨基)环己基)甲基)磷酸。
MS(ESI):m/z 438.2[M+H]+。
步骤D：将二乙基(4-((8-甲氧基喹啉-4-基)氨基)环己基)甲基)磷酸(70毫克，0.16毫摩尔)溶于无水乙腈(20毫升)中，向其中滴加三甲基碘硅烷(356毫克，1.7毫摩尔)，将反应体系于40℃搅拌16小时。
LCMS监控显示原料消失后，将反应液减压浓缩；所得残余物用反向制备(0.01％TFA)得到20毫克终产物((4-((6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基)氨基)环己基)甲基)磷酸。
MS(ESI):m/z 382.1[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6+D2O)δ8.63(s,1H),7.80(s,1H),7.14(s,1H),4.33–4.24(m,1H),3.95(s,3H),3.94(s,3H),2.03–1.95(m,3H),1.73–1.51(m,6H),1.18-1.15(m,2H)。
化合物8：((4-((6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基)氨基)环己基)甲基)磷酸
Figure BDA0003703041650000391
反应流程：
Figure BDA0003703041650000392
步骤A：将4-氯-8-甲氧基喹唑啉(500毫克，2.6毫摩尔)溶于N,N-二甲基甲酰胺(5毫升)中；随后，向上述反应中依次加入2-(哌啶-4-基)乙-1-醇(398毫克，3.1毫摩尔)和N,N-二异丙基乙胺(596毫克，4.6毫摩尔)，将反应体系加热至90℃并继续搅拌16小时。
LCMS监控显示原料消失后，向反应液中加入水(30毫升)淬灭。混合液用乙酸乙酯(10毫升×3次)萃取，合并有机相，有机相先用饱和食盐水(50毫升×1次)洗涤，然后用无水硫酸钠干燥，过滤，最后减压浓缩；所得残余物用硅胶柱层析纯化得到270毫克2-(1-(8-甲氧基喹唑啉-4-基)哌啶-4-基)乙-1-醇。
MS(ESI):m/z 288.3[M+H]+。
步骤B：将2-(1-(8-甲氧基喹唑啉-4-基)哌啶-4-基)乙-1-醇(270毫克，0.94毫摩尔)和三乙胺(143毫克，1.4毫摩尔)溶于二氯甲烷(4毫升)中，降温至0℃，随后向上述反应中加入甲基磺酰氯(160毫克，1.1毫摩尔)，将反应体系继续搅拌1小时。
LCMS监控显示原料消失后，反应液中加入水(50毫升)淬灭。混合液用二氯甲烷(20毫升×3次)萃取，合并有机相，有机相先用饱和食盐水(50毫升×1次)洗涤，然后用无水硫酸钠干燥，过滤，最后减压浓缩；所得残余物用硅胶柱层析纯化得到280毫克2-(1-(8-甲氧基喹唑啉-4-基)哌啶-4-基)甲基磺酸乙酯。
MS(ESI):m/z 366.3[M+H]+。
步骤C：将三乙基膦酰乙酸酯(172毫克，0.76毫摩尔)溶于N,N-二甲基甲酰胺(4毫升)中，降温至0℃，随后向上述反应中加入钠氢(30毫克，0.76毫摩尔)，将反应体系继续搅拌1小时。将2-(1-(8-甲氧基喹唑啉-4-基)哌啶-4-基)甲基磺酸乙酯(140毫克，0.38毫摩尔)溶于N,N-二甲基甲酰胺(1毫升)中,加入反应液中，将反应体系加热至60℃并继续搅拌16小时。
LCMS监控显示原料消失后，反应液中加入水(50毫升)淬灭。混合液用乙酸乙酯(20毫升×3次)萃取，合并有机相，有机相先用饱和食盐水(50毫升×1次)洗涤，然后用无水硫酸钠干燥，过滤，最后减压浓缩；所得残余物用板层析纯化得到55毫克2-(二乙氧基磷酰基)-4-(1-(8-甲氧基喹唑啉-4-基)哌啶-4-基)丁酸乙酯。
MS(ESI):m/z 494.3[M+H]+。
步骤D：将2-(二乙氧基磷酰基)-4-(1-(8-甲氧基喹唑啉-4-基)哌啶-4-基)丁酸乙酯(55毫克，0.11毫摩尔)溶于四氢呋喃(4毫升)中，随后向反应中依次加入硼氢化锂(5毫克，0.22毫摩尔)，将反应体系加热至75℃并继续搅拌1小时。
LCMS监控显示原料消失后，向反应液中加入氯化铵水溶液(30毫升)淬灭。混合液用乙酸乙酯(10毫升×3次)萃取，合并有机相，有机相先用饱和食盐水(50毫升×1次)洗涤，然后用无水硫酸钠干燥，过滤，最后减压浓缩；所得残余物用硅胶柱层析纯化得到60毫克(1-羟基-4-(1-(8-甲氧基喹唑啉-4-基)哌啶-4-基)丁烷-2-基)膦酸二乙酯。
MS(ESI):m/z 452.2[M+H]+。
步骤E：将(1-羟基-4-(1-(8-甲氧基喹唑啉-4-基)哌啶-4-基)丁烷-2-基)膦酸二乙酯(60毫克，0.13毫摩尔)溶于乙腈(2毫升)中，随后向反应中依次加入三甲基硅咪唑(6滴)，将反应体系加热至40℃并继续搅拌1小时。
LCMS监控显示原料消失后，将反应液用高效液相色谱仪纯化(洗脱剂：0.1％氨水)得到20.1毫克终产物((4-((6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基)氨基)环己基)甲基)磷酸。
MS(ESI):m/z 396.2[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.55(s,1H),7.45–7.40(m,2H),7.24(dd,J＝6.6,2.3Hz,1H),4.21(d,J＝12.7Hz,2H),3.91(s,3H),3.48–3.41(m,3H),3.04(t,J＝11.7Hz,2H),1.80(d,J＝12.2Hz,2H),1.49–1.25(m,7H)。
化合物9：(1-羟基-3-(1-(8-甲氧基喹唑啉-4-基)哌啶-4-基)丙-2-基)膦酸
Figure BDA0003703041650000401
反应流程：
Figure BDA0003703041650000411
反应流程：
步骤A：将4-氯-8-甲氧基喹唑啉(500毫克，2.6毫摩尔)溶于N,N-二甲基甲酰胺(8毫升)中；随后，向上述反应中依次加入哌啶-4-基甲醇(356毫克，3.1毫摩尔)和N,N-二异丙基乙胺(662毫克，513毫摩尔)，将反应体系加热至90℃并继续搅拌16小时。
LCMS监控显示原料消失后，向反应液中加入水(30毫升)淬灭。混合液用乙酸乙酯(10毫升×3次)萃取，合并有机相，有机相先用饱和食盐水(50毫升×1次)洗涤，然后用无水硫酸钠干燥，过滤，最后减压浓缩；所得残余物用硅胶柱层析纯化得到220毫克(1-(8-甲氧基喹唑啉-4-基)哌啶-4-基)甲醇。
MS(ESI):m/z 274.2[M+H]+。
步骤B：将(1-(8-甲氧基喹唑啉-4-基)哌啶-4-基)甲醇(220毫克，0.80毫摩尔)和三乙胺(122毫克，1.2毫摩尔)溶于二氯甲烷(3毫升)中，降温至0℃，随后向上述反应中加入甲基磺酰氯(110毫克，120毫摩尔)，将反应体系继续搅拌1小时。
LCMS监控显示原料消失后，反应液中加入水(50毫升)淬灭。混合液用二氯甲烷(20毫升×3次)萃取，合并有机相，有机相先用饱和食盐水(50毫升×1次)洗涤，然后用无水硫酸钠干燥，过滤，最后减压浓缩；所得残余物用硅胶柱层析纯化得到230毫克(1-(8-甲氧基喹唑啉-4-基)哌啶-4-基)甲磺酸甲酯。
MS(ESI):m/z 352.1[M+H]+。
步骤C：将三乙基膦酰乙酸酯(294毫克，1.31毫摩尔)溶于N,N-二甲基甲酰胺(5毫升)中，降温至0℃，随后向上述反应中加入钠氢(78毫克，1.96毫摩尔)，将反应体系继续搅拌1小时。将(1-(8-甲氧基喹唑啉-4-基)哌啶-4-基)甲磺酸甲酯(230毫克，0.65毫摩尔)溶于N,N-二甲基甲酰胺(1毫升)中,加入反应液中，将反应体系加热至80℃并继续搅拌16小时。
LCMS监控显示原料消失后，反应液中加入氯化铵水溶液(50毫升)淬灭。混合液用乙酸乙酯(20毫升×3次)萃取，合并有机相，有机相先用饱和食盐水(50毫升×1次)洗涤，然后用无水硫酸钠干燥，过滤，最后减压浓缩；所得残余物用板层析纯化得到50毫克化合物4。
MS(ESI):m/z 480.3[M+H]+。
步骤D：将2-(二乙氧基磷酰基)-3-(1-(8-甲氧基喹唑啉-4-基)哌啶丁-4-基)丙酸乙酯(45毫克，0.093毫摩尔)溶于四氢呋喃(3毫升)中，随后向反应中依次加入硼氢化锂(8毫克，0.37毫摩尔)，将反应体系加热至70℃并继续搅拌1小时。
LCMS监控显示原料消失后，向反应液中加入氯化铵水溶液(30毫升)淬灭。混合液用乙酸乙酯(10毫升×3次)萃取，合并有机相，有机相先用饱和食盐水(50毫升×1次)洗涤，然后用无水硫酸钠干燥，过滤，最后减压浓缩；所得残余物用硅胶柱层析纯化得到25毫克(1-羟基-3-(1-(8-甲氧基喹唑啉-4-基)哌啶-4-基)丙-2-基)膦酸二乙酯。
MS(ESI):m/z 438.4[M+H]+。
步骤E：将(1-羟基-3-(1-(8-甲氧基喹唑啉-4-基)哌啶-4-基)丙-2-基)膦酸二乙酯(25毫克，0.13毫摩尔)溶于乙腈(2毫升)中，随后向反应中依次加入三甲基硅咪唑(6滴)，将反应体系加热至40℃并继续搅拌1小时。
LCMS监控显示原料消失后，将反应液用高效液相色谱仪纯化(洗脱剂：0.1％氨水)得到4.39毫克终产物(1-羟基-3-(1-(8-甲氧基喹唑啉-4-基)哌啶-4-基)丙-2-基)膦酸。
MS(ESI):m/z 382.2[M+H]+。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.51(s,1H),7.59-7.50(m,2H),7.37(d,J＝7.5Hz,1H),4.60(d,J＝12.6Hz,4H),4.05(s,3H),3.91-3.60(m,2H),2.12-1.86(m,4H),1.76-1.68(m,1H),1.56-1.37(m,3H)。
化合物10：(2-((1R,3S)-3-((8-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基)环丁基)乙基)磷酸
Figure BDA0003703041650000421
反应流程：
Figure BDA0003703041650000422
步骤A：将化合物4-氯-8-甲氧基喹唑啉(114毫克，0.58毫摩尔)、(1R，3S)-3-氨基环戊烷-1-羧酸甲酯盐酸盐(100毫克，0.58毫摩尔)和N,N-二异丙基乙胺(100毫克，1.6毫摩尔)溶于异丙醇(20毫升)中；将反应体系加热至90℃并继续搅拌16小时。
LCMS监控显示原料消失后，将反应液冷却至室温并反应液中加入水(50毫升)淬灭。混合液用乙酸乙酯(50毫升×3次)萃取，合并有机相，有机相先用饱和食盐水(50毫升×3次)洗涤，然后用无水硫酸钠干燥，过滤，最后减压浓缩；所得残余物用硅胶柱层析纯化得到100毫克(1R，3S)-3-((8-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基)环戊烷-1-羧酸甲酯。
MS(ESI):m/z 302.1[M+H+]。
步骤B：将(1R，3S)-3-((8-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基)环戊烷-1-羧酸甲酯(130毫克，0.43毫摩尔)和硼氢化锂(11毫克，0.52毫摩尔)溶于四氢呋喃(20毫升)中；将反应体系加热至70℃并继续搅拌2小时。
LCMS监控显示原料消失后，将反应液冷却至室温并反应液中加入水(50毫升)淬灭。混合液用乙酸乙酯(50毫升×3次)萃取，合并有机相，有机相先用饱和食盐水(50毫升×3次)洗涤，然后用无水硫酸钠干燥，过滤，最后减压浓缩；所得残余物用硅胶柱层析纯化得到100毫克((1R，3S)-3-((8-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基)环戊基)甲醇。
MS(ESI):m/z 274.1[M+H]+。
步骤C：将化合物4(100毫克，0.36毫摩尔)和Dess-Martin试剂(230毫克,0.54毫摩尔)溶于二氯甲烷(5毫升)中；将反应体系于室温搅拌16小时。
LCMS监控显示原料消失后，将反应液冷却至室温并向反应液中加入水(50毫升)淬灭。混合液用乙酸乙酯(50毫升×3次)萃取，合并有机相，有机相先用饱和食盐水(50毫升×3次)洗涤，然后用无水硫酸钠干燥，过滤，最后减压浓缩；所得残余物用硅胶柱层析纯化得到70毫克(1R，3S)-3-((8-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基)环戊烷-1-甲醛。
MS(ESI):m/z 272.1[M+H]+。
步骤D：(1R，3S)-3-((8-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基)环戊烷-1-甲醛(111毫克，0.38毫摩尔)溶于无水四氢呋喃(5毫升)中，于冰浴下加入氢化钠(33毫克，0.77毫摩尔，60％)；将反应体系于冰浴下搅拌1小时；向反应体系中加入化合物5(70毫克，0.258毫摩尔)；将反应体系于室温搅拌16小时。
LCMS监控显示原料消失后，将反应液冷却至室温并向反应液中加入水(50毫升)淬灭。混合液用乙酸乙酯(50毫升×3次)萃取，合并有机相，有机相先用饱和食盐水(50毫升×3次)洗涤，然后用无水硫酸钠干燥，过滤，最后减压浓缩；所得残余物用硅胶柱层析纯化得到90毫克二乙基((E)-2-((1R，3S)-3-((8-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基)环戊基)乙烯基)膦酸酯，收率89％。
MS(ESI):m/z 406.2[M+H]+。
步骤E：将二乙基((E)-2-((1R，3S)-3-((8-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基)环戊基)乙烯基)膦酸酯(90毫克，0.2毫摩尔)和钯炭(50毫克，10％wt)溶于乙醇(20毫升)中，在常压氢气环境下将反应体系于室温搅拌16小时。
LCMS监控显示原料消失后，将反应液过滤，滤液减压浓缩；所得残余物用硅胶柱层析纯化得到81毫克(2-((1R，3S)-3-((8-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基)环戊基)乙基)膦酸二乙酯。
MS(ESI):m/z 408.2[M+H]+。
步骤F：将(2-((1R，3S)-3-((8-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基)环戊基)乙基)膦酸二乙酯(81毫克，0.2毫摩尔)溶于无水乙腈(10毫升)中，向其中滴加TMSI(356毫克，1.8毫摩尔)，将反应体系于40℃搅拌16小时。
LCMS监控显示原料消失后，将反应液减压浓缩；所得残余物用反向制备(0.01％TFA)得到7.6毫克终产物(2-((1R,3S)-3-((8-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基)环丁基)乙基)磷酸。
MS(ESI):m/z 352.1[M+H]+。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.60(s,1H),7.99-7.97(m,1H),7.68(t,J＝8Hz,1H),7.55-7.53(m,1H),4.10(s,3H),2.44-1.98(m,4H),1.87-1.16(m,8H)。
化合物11：((4-((8-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基)环丁基)甲基)膦酸
Figure BDA0003703041650000441
反应流程：
Figure BDA0003703041650000442
步骤A：将(4-氧代环己基)氨基甲酸叔丁酯(1克，4.69毫摩尔)溶于盐酸二氧六环(20毫升)中；将反应体系加热至40℃并继续搅拌5小时。
LCMS监控显示原料消失后，将反应液冷却至室温并将反应液减压浓缩；得到600毫克4-氨基环己烷-1-酮盐酸盐。
MS(ESI)m/z:114.1[M+H]+。
步骤B:将3-氯-8-甲氧基喹唑啉(100毫克，0.51毫摩尔)、4-氨基环己烷-1-酮盐酸盐(90毫克，0.56毫摩尔)和N,N-二异丙基乙胺(143微升，1.66毫摩尔)溶于异丙醇(20毫升)中；将反应体系加热至90℃并继续搅拌16小时。
LCMS监控显示原料消失后，将反应液冷却至室温并反应液中加入水(50毫升)和乙酸乙酯(50毫升)。混合液萃取，水相用乙酸乙酯(50毫升×2)洗涤。合并所有有机相，有机相先用饱和食盐水(50毫升×3次)洗涤，然后用无水硫酸钠干燥，过滤，最后减压浓缩；所得残余物用硅胶柱层析纯化得到100毫克4-((8-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基)环己酮。
MS(ESI)m/z:272.1[M+H]+。
步骤C：将二异丙基氨基锂(0.37毫升，0.74毫摩尔)溶无水四氢呋喃(5毫升)中并逐滴滴入四乙基亚甲基二磷酸脂(0.18毫升，0.74毫摩尔)于氮气保护和-78℃下反应半个小时。然后将溶于无水四氢呋喃(5毫升)的4-((8-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基)环己酮(100毫克，0.37毫摩尔)逐滴滴入反应液中，待反应体系自动升温到室温后又继续搅拌6个小时。
LCMS监控显示原料消失后，降温至0度后，在反应液中加入水(50毫升)淬灭。混合液用乙酸乙酯(50毫升×3次)萃取，合并有机相，有机相先用饱和食盐水(50毫升×3次)洗涤，然后用无水硫酸钠干燥，过滤，最后减压浓缩；所得残余物用pre-TLC纯化得到83毫克(4-((8-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基)环己基)甲基)膦酸二乙酯。
MS(ESI)m/z:406.2[M+H]+。
步骤D:将(4-((8-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基)环己基)甲基)膦酸二乙酯(41毫克，0.10毫摩尔)溶于乙醇(5毫升)中，然后加入Pd/C(53毫克，0.50毫摩尔)，于40℃下反应一个小时。
LCMS监控显示原料消失后，用漏斗将Pd/C过滤，减压浓缩溶剂得到41毫克(4-((8-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基)环己基)甲基)膦酸二乙酯。
MS(ESI)M/Z:408.2[M+H]+。
步骤E：将(4-((8-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基)环己基)甲基)膦酸二乙酯(41毫克,0.10毫摩尔)，三甲基碘硅烷(0.09毫升，0.60毫摩尔)溶于乙腈(5毫升)中于40℃下反应一个小时。
LCMS监控显示原料消失后，将反应液减压浓缩后送pre-HPLC提纯，用5.0％到95％CH3CN(0.1％FA)在水中洗脱，得到13.5毫克((4-((8-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基)环丁基)甲基)膦酸。
MS(ESI)m/z:352.1[M+H]+。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.62(s,1H),8.01-7.94(m,1H),7.71-7.67(m,1H),7.58-7.56(m,1H),4.51-4.42(m,1H),4.11(s,3H),2.16-1.91(m,3H),1.86-1.58(m,6H),1.32-1.20(m,2H)。
化合物12:(2-(1-([1,3]二氧并[4,5-h]喹唑啉-6-基)哌啶-4-基)乙基)膦酸
Figure BDA0003703041650000451
反应流程：
Figure BDA0003703041650000461
步骤A：将4-甲酰基-2-甲氧基苯基乙酸酯(20克，103毫摩尔)放在一个500毫升三口瓶，降温到-20℃，随后，向上述体系中缓慢加入发烟硝酸(80毫升)，耗时40分钟，将反应体系-20℃下搅拌20分钟。
LCMS监控显示原料消失后，将反应液倒入冰水(400毫升)，搅拌10分钟，过滤。滤饼用水：乙醇(5:1，50毫升)洗涤3次，烘干得到24克4-甲酰基-2-甲氧基-3-硝基苯乙酸酯。
MS(ESI)m/z:240.1[M+H]+。
步骤B：将4-甲酰基-2-甲氧基-3-硝基苯乙酸酯(24克，104毫摩尔)放在一个1000毫升单口瓶中溶在甲醇(500毫升)中，随后，向上述体系中加入碳酸钾(30克，219毫摩尔)，将反应体系25℃下搅拌两小时。
LCMS监控显示原料消失后，将反应液倒入冰水(1000毫升)，用12摩尔盐酸调pH～6，然后用乙酸乙酯(500毫升)萃取三遍，合并有机相，然后用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得到15.7克3,4-二甲氧基-2-硝基苯甲醛。
MS(ESI)m/z:198.1[M+H]+。
步骤C：将3,4-二甲氧基-2-硝基苯甲醛(16.8克，79.63毫摩尔)放在一个250毫升单口瓶中溶在丙酮(150毫升)中，随后向上述体系中加入碳酸钾(18克129.68毫摩尔)，碘甲烷(50毫升，796.3毫摩尔)，将反应体系80℃下回流3小时。
LCMS监控显示原料消失后，将反应液减压浓缩得到16.8克4-羟基-3-甲氧基-2-硝基苯甲醛。
MS(ESI)m/z:212.0[M+H]+。
步骤D：将4-羟基-3-甲氧基-2-硝基苯甲醛(15.7克，79.63毫摩尔)放在一个1000毫升单口瓶中溶在丙酮(500毫升)中，随后降温到0℃,向上述体系中加入琼斯试剂(17毫升，14.85毫摩尔)，缓慢升到25℃搅拌1小时。
将异丙醇(30ml)缓慢加入反应液中淬灭反应，然后旋蒸到约剩余50毫升的溶剂，加水20毫升，然后用乙酸乙酯(80毫升)萃取三遍，合并有机相，然后用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，拌样柱层析得到14.7克3,4-二甲氧基-2-硝基苯甲酸。
MS(ESI)m/z:226.0[M-H]-。
步骤E：将3,4-二甲氧基-2-硝基苯甲酸(12.7克，55.94毫摩尔)放在一个1000毫升单口瓶中,用无水乙醇(500毫升)溶解，随后，向上述体系中加入Pd/C(2.8克)，将反应体系60℃搅拌5小时。
LCMS监控显示原料消失后，将反应液过滤，减压浓缩得到9.45克2-氨基-3,4-二甲氧基苯甲酸。
MS(ESI)m/z:198.1[M+H]+。
步骤F：将2-氨基-3,4-二甲氧基苯甲酸(9.45克，47.95毫摩尔)放在一个250毫升单口瓶，用乙二醇甲醚(150毫升)溶解，随后，向上述体系中加入甲脒乙酸盐(10克，95.9毫摩尔)，反应体系130℃下回流过夜。
将反应液旋干，柱层析(石油醚:乙酸乙酯:甲醇＝1:1:0～0:9:1)得到9.88克7,8-二甲氧基喹唑啉-4(3H)-酮。
MS(ESI)m/z:207.1[M+H]+。
步骤G：将7,8-二甲氧基喹唑啉-4(3H)-酮(3.0克，14.56毫摩尔)放在一个100毫升单口瓶中，用乙腈(80毫升)溶解，随后，向上述体系中加入哌啶-4-羧酸乙酯(2.52克，16.02毫摩尔)，DBU(6.65克，43.68毫摩尔)，BOP(9.66克，21.84毫摩尔)，反应体系氮气保护25℃搅拌过夜。
LCMS监控显示原料消失后，将反应液倒入水(80毫升)，然后用乙酸乙酯(80毫升)萃取三遍，合并有机相，然后用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，拌样柱层析(石油醚:乙酸乙酯:甲醇＝1:1:0～0:9:1)得到5克1-(7,8-二甲氧基喹唑啉-4-基)哌啶-4-羧酸乙酯。
MS(ESI)m/z:346.2[M+H]+。
步骤H：将1-(7,8-二甲氧基喹唑啉-4-基)哌啶-4-羧酸乙酯(2.3克，6.75毫摩尔)放在一个250毫升三口瓶中，用二氯甲烷(30毫升)溶解，氮气保护下降温到-78℃,随后，向上述体系中加入三溴化硼(15毫升，14.85毫摩尔)，缓慢升到室温，搅拌过夜。
LCMS监控显示原料消失后，将反应液降温到-78℃，缓慢滴加无水甲醇淬灭，减压浓缩，拌样柱层析得到1.6克1-(7,8-二羟基喹唑啉-4-基)哌啶-4-羧酸乙酯。
MS(ESI)m/z:304.1[M+H]+。
步骤I：将1-(7,8-二羟基喹唑啉-4-基)哌啶-4-羧酸乙酯(1.8克，5.93毫摩尔)放在一个100毫升单口瓶中，溶在N,N-二甲基甲酰胺(60毫升)中，向上述体系中加入二碘甲烷(2.4毫升，29.67毫摩尔)，碳酸铯(5.8克，17.79毫摩尔)，氮气保护下，50℃搅拌过夜。
LCMS监控显示原料消失后，将反应液用水稀释到80毫升，然后用乙酸乙酯(60毫升)萃取三遍，合并有机相，然后用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，拌样柱层析得到954毫克1-([1,3]二氧杂环[4,5-h]喹唑啉-6-基)哌啶-4-羧酸乙酯。
MS(ESI)m/z:316.1[M+H]+。
步骤J：将1-([1,3]二氧杂环[4,5-h]喹唑啉-6-基)哌啶-4-羧酸乙酯(910毫克，2.89毫摩尔)放在一个100毫升三口瓶中溶在二氯甲烷(80毫升)中，氮气保护下降温到-78℃,随后，向上述体系中加入二异丁基氢化铝(5.78毫升，5.77毫摩尔)，缓慢升到室温，搅拌4小时。
LCMS监控显示原料消失后，将反应液用饱和碳酸氢钠溶液淬灭，然后用二氯甲烷(60毫升)萃取三遍，合并有机相，然后用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，拌样柱层析得到(1-([1,3]二氧杂环[4,5-h]喹唑啉-6-基)哌啶-4-基)甲醇。
MS(ESI)m/z:288.2[M+H]+。
步骤K：将(1-([1,3]二氧杂环[4,5-h]喹唑啉-6-基)哌啶-4-基)甲醇(545毫克，1.89毫摩尔)放在一个100毫升单口瓶中,溶在二氯甲烷(30毫升)中，随后，向上述体系中加入戴斯马丁氧化剂(1.2克，2.845毫摩尔)，反应体系氮气保护25℃搅拌过夜。
LCMS监控显示原料消失后，将反应液用饱和碳酸氢钠溶液淬灭，然后用二氯甲烷(50毫升)萃取三遍，合并有机相，然后用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，拌样柱层析得到424毫克1-([1,3]二氧并[4,5-h]喹唑啉-6-基)哌啶-4-氨基甲醛。
MS(ESI)m/z:318.1[M+MeOH+H]+。
步骤L：将四乙基亚甲基二磷酸酯(0.56毫升，2.23毫摩尔)放在一个100毫升三口瓶中溶在四氢呋喃(30毫升)中，氮气保护下降温到0℃,随后，向上述体系中加入钠氢(120毫克,2.98毫摩尔)，搅拌30分钟，然后加入1-([1,3]二氧并[4,5-h]喹唑啉-6-基)哌啶-4-氨基甲醛(424毫克，1.49毫摩尔)缓慢升到室温，搅拌12小时。
LCMS监控显示原料消失后，将反应液用饱和氯化铵溶液淬灭，然后用乙酸乙酯(60毫升)萃取三遍，合并有机相，然后用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，拌样柱层析得到459毫克二乙基(E)-(2-(1-([1,3]二氧杂环[4,5-h]喹唑啉-6-基)哌啶-4-基)乙烯基)膦酸酯。
MS(ESI)m/z:420.0[M+H]+。
步骤M：将二乙基(E)-(2-(1-([1,3]二氧杂环[4,5-h]喹唑啉-6-基)哌啶-4-基)乙烯基)膦酸酯(409毫克，0.973毫摩尔)放在一个250毫升单口瓶中,溶在无水乙醇(100毫升)中，随后，向上述体系中加入Pd/C(230毫克)，将反应体系50℃搅拌2小时。
LCMS监控显示原料消失后，将反应液过滤，减压浓缩得到338毫克二乙基(2-(1-([1,3]二氧杂环[4,5-h]喹唑啉-6-基)哌啶-4-基)膦酸乙酯。
MS(ESI)m/z:422.1[M+H]+。
步骤N：将二乙基(2-(1-([1,3]二氧杂环[4,5-h]喹唑啉-6-基)哌啶-4-基)膦酸乙酯(338毫克，0.803毫摩尔)放在一个25毫升单口瓶中,溶在无水乙腈(12毫升)中，随后，向上述体系中加入三甲基碘硅烷(60滴)，将反应体系40℃搅拌2小时。
LCMS监控显示原料消失后，将反应液低温减压浓缩到6毫升，直接用反相制备，低温冻干得到130毫克(2-(1-([1,3]二氧并[4,5-h]喹唑啉-6-基)哌啶-4-基)乙基)膦酸。
MS(ESI)m/z:366.0[M+H]+。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.41(s,1H),7.63(d,J＝8.8Hz,1H),7.19(d,J＝9.2Hz,1H),6.24(s,2H),4.52-4.48(m,2H),3.23(t,J＝13.6Hz,2H),1.95-1.92(m,2H),1.71-1.59(m,5H),1.46-1.36(m,2H)。
化合物13:(((1-(8-甲氧基喹唑啉-4-基)哌啶-3-基)甲氧基)甲基)膦酸
Figure BDA0003703041650000491
反应流程:
Figure BDA0003703041650000492
步骤A：将4-氯-8-甲氧基喹唑啉(500毫克，2.56毫摩尔)溶于异丙醇(15mL)中，向上述混合物中加入3-羟甲基哌啶(295毫克，2.56毫摩尔)，N,N-二异丙基乙胺(397毫克，3.08毫摩尔)，在氮气保护下，加热至75℃搅拌1小时。
LCMS监控显示原料消失后，将反应液冷却至室温并向反应液中加入饱和氯化铵溶液(30毫升)淬灭。混合液用乙酸乙酯(30毫升)萃取3次，合并有机相。有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，最后减压浓缩，得到550毫克(1-(8-甲氧基喹唑啉-4-基)哌啶-3-基)甲醇。
MS(ESI)m/z:274.3[M+H]+。
步骤B：将(1-(8-甲氧基喹唑啉-4-基)哌啶-3-基)甲醇(400毫克，1.47毫摩尔)放至于微波管中，加入无水四氢呋喃(10毫升)，向混合物中加入对甲苯磺酰氧甲基膦酸二乙酯(1.4g，4.40毫摩尔)，并缓慢加入叔丁醇锂(2.2M)(2毫升，4.40毫摩尔)，在50℃下，微波反应2小时。
LCMS监控显示原料消失后，将反应液冷却至室温，加水淬灭反应液。混合物用乙酸乙酯(30毫升)萃取3次，合并有机相，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，最后减压浓缩；所得残余物用硅胶柱层析纯化得到300毫克((1-(8-甲氧基喹唑啉-4-基)哌啶-3-基)甲氧基)甲基)膦酸二乙酯。
MS(ESI)m/z:424.2[M+H]+。
步骤C：((1-(8-甲氧基喹唑啉-4-基)哌啶-3-基)甲氧基)甲基)膦酸二乙酯(100毫克，0.24毫摩尔)溶于无水乙腈(2mL)；随后，向上述反应中加入三甲基碘硅烷(189毫克，0.95毫摩尔)，升温至40℃搅拌2小时。
LCMS监控显示原料消失后，将反应液冷却至室温后减压浓缩；采用反相制备分离系统纯化得到20.7毫克(((1-(8-甲氧基喹唑啉-4-基)哌啶-3-基)甲氧基)甲基)膦酸。
MS(ESI)m/z:368.0[M+H]+。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.53(s,1H),7.71(d,J＝7.9Hz,1H),7.64(t,J＝8.3Hz,1H),7.43(d,J＝7.9Hz,1H),4.87-4.63(m,2H),4.08(s,3H),3.61-3.59(m,3H),3.52-3.48(m,1H),3.43-3.37(m,2H),2.25-2.10(m,1H),1.97-1.95(m,2H),1.82-1.75(m,1H),1.58-1.50(m,1H)。
化合物14A和14B:(R)-(((1-(8-甲氧基喹唑啉-4-基)哌啶-3-基)甲氧基)甲基)膦酸和S)-(((1-(8-甲氧基喹唑啉-4-基)哌啶-3-基)甲氧基)甲基)膦酸
Figure BDA0003703041650000501
反应流程:
Figure BDA0003703041650000502
步骤A：200毫克((1-(8-甲氧基喹唑啉-4-基)哌啶-3-基)甲氧基)甲基)膦酸二乙酯经SFC分离(手性柱
Figure BDA0003703041650000503
AY(250*25mm 10μm),流动相A:正己烷；流动相B：乙醇(+0.1％7.0mol/l Ammonia in MEOH))，拆分得化合物isomer 1(70mg,保留时间：6.352min)和化合物isomer 2(40mg,保留时间：19.512min)。单一构型，绝对构型未知，isomer1是isomer2的对应异构体。
步骤B：操作同化合物13步骤C，由isomer 1(70毫克，0.17毫摩尔)得到13.79毫克14A。单一构型，绝对构型未知。14A是14B的对应异构体。
MS(ESI)m/z:368.0[M+H]+。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.52(s,1H),7.65(d,J＝7.8Hz,1H),7.58(t,J＝8.2Hz,1H),7.37(d,J＝7.8Hz,1H),4.68–4.59(m,1H),4.56–4.49(m,1H),4.05(s,3H),3.63–3.54(m,3H),3.53–3.44(m,1H),3.38–3.33(m,1H),3.27–3.17(m,1H),2.25–2.10(m,1H),1.95–1.88(m,2H),1.84–1.71(m,1H),1.57–1.43(m,1H)。
步骤B’：操作同化合物13步骤C，由isomer 2(40毫克，0.09毫摩尔)得到15.3毫克14B。单一构型，绝对构型未知。14B是14A的对应异构体。
MS(ESI)m/z:368.0[M+H]+。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.53(s,1H),7.67(d,J＝7.9Hz,1H),7.60(t,J＝8.2Hz,1H),7.39(d,J＝7.9Hz,1H),4.68–4.61(m,1H),4.58–4.51(m,1H),4.06(s,3H),3.64–3.57(m,3H),3.54–3.46(m,1H),3.39–3.35(m,1H),3.30–3.19(m,1H),2.21–2.16(m,1H),1.97–1.90(m,2H),1.83–1.76(m,1H),1.57–1.45(m,1H).
化合物15：((((1-(8-甲氧基喹唑啉-4-基)吡咯烷-3-基)甲氧基)甲基)膦酸)
Figure BDA0003703041650000511
反应流程:
Figure BDA0003703041650000512
步骤A：操作同化合物13步骤A，由4-氯-8-甲氧基喹唑啉(1g，5.15毫摩尔)得到925毫克(1-(8-甲氧基喹唑啉-4-基)吡咯烷-3-基)甲醇。
MS(ESI)M/Z:260.2[M+H]+。
步骤B：操作同化合物13步骤B，由(1-(8-甲氧基喹唑啉-4-基)吡咯烷-3-基)甲醇(125毫克，0.483毫摩尔)合成得到100毫克((1-(8-甲氧基喹唑啉-4-基)吡咯烷-3-基)甲氧基)甲基)膦酸二乙酯。
MS(ESI)m/z:410.4[M+H]+。
步骤C：操作同化合物13步骤C，由((1-(8-甲氧基喹唑啉-4-基)吡咯烷-3-基)甲氧基)甲基)膦酸二乙酯(100毫克，0.24毫摩尔)合成得到40毫克(((1-(8-甲氧基喹唑啉-4-基)吡咯烷-3-基)甲氧基)甲基)膦酸。
MS(ESI)m/z:354.0[M+H]+。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.54(s,1H),8.05(t,J＝9.0Hz,1H),7.69(t,J＝8.4Hz,1H),7.59(d,J＝8.4Hz,1H),4.44–4.30(m,2H),4.23–4.16(m,2H),4.12(s,3H),4.06-3.89(m,1H),3.77–3.67(m,4H),2.80–2.70(m,1H),2.34-2.16(m,1H),1.98-1.93(m,1H)。
化合物16：(1-((2H-四氮唑-5-基)甲氧基)-3-(1-(8-甲氧基喹唑啉-4-基)哌啶基-4-基)异丙基-2-基)磷酸
Figure BDA0003703041650000521
反应流程:
Figure BDA0003703041650000522
步骤A：将2H-四唑-5-羧酸乙酯(1.42克，9.99毫摩尔)溶于四氢呋喃(20毫升)中，于0℃下加入氢化钠(287.7毫克,11.99毫摩尔)，升至室温反应15分钟。化合物冷却至0℃，滴加SEMCl(1.77毫升，11.99毫摩尔)，升至室温反应2.5小时。
TLC监控显示原料消失后，将反应液用水淬灭，用乙酸乙酯萃取，有机相用饱和氯化钠溶液洗，用无水硫酸钠干燥。减压浓缩；所得残余物用硅胶柱层析纯化(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝1：1)得到1.9克2-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-2H-四唑-5-羧酸乙酯2a和1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-四唑-5-羧酸乙酯2b混合物(氢谱显示比例为2：1)。
步骤B：将2-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-2H-四唑-5-羧酸乙酯和1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-四唑-5-羧酸乙酯混合物(1.9克，6.98毫摩尔)溶于无水甲醇(100毫升)中，冰水浴下向其中分批加入硼氢化钠(500毫克，13.22毫摩尔)。缓慢升至室温。
TLC监控显示原料消失后，将反应液冷却至0℃并向反应液中加入水(20毫升)淬灭。混合液用乙酸乙酯(30毫升×3次)萃取，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，最后减压浓缩；得到1克(1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-四唑-5-基)甲醇和(2-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-2H-四唑-5-基)甲醇混合物(氢谱显示比例为2：1)。
步骤C：将(1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-四唑-5-基)甲醇和(2-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-2H-四唑-5-基)甲醇混合物(1克，4.34毫摩尔)和三苯基磷(2.2克，8.39毫摩尔)溶于无水二氯甲烷(20毫升)中，于-40℃下向其中分批加入NBS(1.5克，8.43毫摩尔)。于-40℃下反应1.5小时。
TLC监控显示原料消失后，将反应液冷却至0℃并向反应液中加入饱和碳酸氢钠溶液(20毫升)淬灭。混合液用二氯甲烷(30毫升×3次)萃取，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，最后减压浓缩；得到混合物用正己烷(100毫升)打浆，过滤，最后减压浓缩；所得残余物用硅胶柱层析纯化得到0.62克5-(溴甲基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-四唑3a和0.28克5-(溴甲基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-2H-四唑3b。
3a:1H NMR(400MHz,CDCl3)δ5.87(s,2H),4.65(s,2H),3.75–3.67(m,2H),0.99–0.90(m,2H),0.01(s,9H).
3b:1H NMR(400MHz,CDCl3)δ5.82(s,2H),4.70(s,2H),3.65–3.56(m,2H),0.97–0.90(m,2H),0.01(s,9H).
步骤D：将(1-羟基-3-(1-(8-甲氧基喹唑啉-4-基)哌啶-4-基)丙-2-基)膦酸二乙酯(390毫克,0.89毫摩尔)溶于无水DMF(7毫升)中，氮气保护，于0℃下向其中分三批加入氢化钠(71毫克,2.96毫摩尔)。于0℃下反应30分钟，加入5-(溴甲基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-四唑和5-(溴甲基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-2H-四唑混合物(314毫克,1.07毫摩尔)，于室温反应1小时。
LCMS监控显示原料消失后，将反应液冷却至0℃并向反应液中加入饱和氯化铵(150毫升)淬灭。混合液用乙酸乙酯(200毫升×3次)萃取，合并有机相，有机相用水洗，用饱和NaCl洗，用无水硫酸钠干燥，过滤，最后减压浓缩；所得残余物用硅胶柱层析纯化得到0.22克(1-羟基-3-(1-(8-甲氧基喹唑啉-4-基)哌啶-4-基)丙-2-基)膦酸二乙酯。
MS(ESI)m/z:650.3[M+H]+。
步骤E：将二乙基(1-(1-(8-甲氧基喹唑啉-4-基)哌啶-4-基)-3-((2-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-2H-四唑-5-基)甲氧基))丙-2-基)膦酸酯(100毫克,0.15毫摩尔)溶于无水乙腈(2毫升)中，向其中滴加TMSBr(230毫克，1.50毫摩尔)，将反应体系于45℃搅拌1小时。
LCMS监控显示原料消失后，将反应液减压浓缩；所得残余物用反向制备(0.01％FA)得到44毫克(1-((2H-四唑-5-基)甲氧基)-3-(1-(8-甲氧基喹唑啉-4-基)哌啶-4-基)丙-2-基)膦酸二乙酯。
MS(ESI):m/z 464.3[M+H]+
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.53(s,1H),7.71–7.64(m,2H),7.52(d,J＝7.9Hz,1H),4.98–4.88(m,1H),4.85–4.79(m,1H),4.12(s,3H),3.98–3.91(m,1H),3.83–3.75(m,1H),3.50–3.43(m,2H),2.13–1.95(m,4H),1.82–1.71(m,1H),1.68–1.56(m,1H),1.51–1.31(m,2H).
化合物17：((1-(8-甲氧基喹唑啉-4-基)哌啶-4-基)氨基甲酰基)膦酸
Figure BDA0003703041650000531
反应流程：
Figure BDA0003703041650000541
步骤A：将4-氨基哌啶-1-羧酸叔丁酯(3克，16.5毫摩尔)溶于乙腈(15毫升)中，随后，向上述反应中加入(二乙氧基磷酰基)甲酸乙酯(4.16克，19.8毫摩尔)，氮气保护的条件下，室温搅拌16小时。
LCMS监控反应进程，向反应液中加入水(20毫升)稀释。混合液用乙酸乙酯(20毫升×3次)萃取，合并有机相，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，最后减压浓缩；所得残余物用硅胶柱层析纯化得到2克4-((二乙氧基磷酰基)甲酰胺基)哌啶-1-羧酸叔丁酯。
MS(ESI)m/z:309.2[M+H-56]+。
步骤B：将4-((二乙氧基磷酰基)甲酰胺基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(600毫克，1.65毫摩尔)溶于二氯甲烷(10毫升)中，随后，向上述反应中加入三氟乙酸(5mL)，氮气保护的条件下，室温搅拌2小时。
LCMS监控显示原料消失后，将反应液，最后减压浓缩得到577毫克(哌啶-4-基氨基甲酰基)膦酸二乙酯粗品。
MS(ESI)m/z:265.2[M+H]+。
步骤C：将(哌啶-4-基氨基甲酰基)膦酸二乙酯(577毫克，1.65毫摩尔)溶于异丙醇(6毫升)中，随后，向上述反应中依次加入4-氯-8-甲氧基喹唑啉(220毫克，1.49毫摩尔)和N,N-二异丙基乙胺(851毫克，6.60毫摩尔)，氮气保护的条件下，将反应体系加热至75℃并继续搅拌16小时。
LCMS监控显示原料消失后，将反应液冷却至室温并向反应液中加入水(5毫升)稀释。混合液用乙酸乙酯(5毫升×3次)萃取，合并有机相，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，最后减压浓缩；所得残余物用硅胶柱层析纯化得到500毫克((1-(8-甲氧基喹唑啉-4-基)哌啶-4-基)氨基甲酰基)膦酸二乙酯。
MS(ESI)m/z:423.1[M+H]+。
步骤D：((1-(8-甲氧基喹唑啉-4-基)哌啶-4-基)氨基甲酰基)膦酸二乙酯(100毫克，0.24毫摩尔)溶于无水乙腈(4毫升),随后，向上述反应中加入三甲基碘硅烷(284毫克，1.42毫摩尔)，在室温条件下继续搅拌1小时。
LCMS监控显示原料消失后，将反应液冷却至室温后减压浓缩,采用反相制备分离系统纯化得到23毫克((1-(8-甲氧基喹唑啉-4-基)哌啶-4-基)氨基甲酰基)膦酸二乙酯。
MS(ESI)m/z:367.2[M+H]+。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.59(s,1H),7.56(d,J＝8.1Hz,1H),7.50(t,J＝8.1Hz,1H),7.30(d,J＝7.6Hz,1H),4.40–4.32(m,2H),4.18–4.08(m,1H),4.03(s,3H),3.43–3.35(m,2H),2.12–2.05(m,2H),1.86–1.73(m,2H).
化合物18：(2-羟基-1-((1-(8-甲氧基喹唑啉-4-基)哌啶-3-基)甲氧基)乙基)膦酸
Figure BDA0003703041650000551
反应流程：
Figure BDA0003703041650000552
步骤A：将2-(二乙氧基磷酰基)乙酸乙酯(10克，44.6毫摩尔)溶于无水四氢呋喃(200毫升)中，随后，向上述反应中依次加入对甲苯磺酰叠氮(8.80克，44.6毫摩尔)和碳酸铯(43.6克，133.8毫摩尔)，氮气保护的条件下，室温搅拌16小时。
LCMS监控显示原料消失后，向反应液中加入水(500毫升)稀释。混合液用乙酸乙酯(500毫升×3次)萃取，合并有机相，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，最后减压浓缩，所得残余物用硅胶柱层析纯化得到7.9克2-重氮-2-(二乙氧基磷酰基)乙酸乙酯。
MS(ESI)m/z:251.1[M+H]+
步骤B：将(1-苄基哌啶-3-基)甲醇(220毫克，1.07毫摩尔)至于微波管中，无水甲苯(6毫升)溶解，随后，向上述反应中依次加入2-重氮-2-(二乙氧基磷酰基)乙酸乙酯(401毫克，1.61毫摩尔)和二聚醋酸铑(94.6毫克，0.21毫摩尔)，氮气保护的条件下，将反应体系使用微波反应器加热至120℃并搅拌2小时。
LCMS监控显示原料消失后，将反应液冷却至室温，过滤除去反应液中的二聚醋酸铑，之后向反应液中加入水(30毫升)稀释。混合液用乙酸乙酯(30毫升×3次)萃取，合并有机相，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，最后减压浓缩；所得残余物经过采用反相制备分离系统纯化得到130毫克2-((1-苄基哌啶-3-基)甲氧基)-2-(二乙氧基磷酰基)乙酸乙酯。
MS(ESI)m/z:428.2[M+H]+。
步骤C：将2-((1-苄基哌啶-3-基)甲氧基)-2-(二乙氧基磷酰基)乙酸乙酯(130毫克，0.30毫摩尔)溶于乙醇(3毫升)中，随后，向上述反应中加入钯碳催化剂(32毫克，0.30毫摩尔)，氢气换气三次之后将反应体系加热至50℃并继续搅拌5小时。
LCMS监控显示原料消失后，将反应液冷却至室温，过滤除去反应液中的钯碳催化剂，之后减压浓缩得到75毫克2-(二乙氧基磷酰基)-2-(哌啶-3-基甲氧基)乙酸乙酯。
MS(ESI)m/z:338.1[M+H]+
步骤D：将2-(二乙氧基磷酰基)-2-(哌啶-3-基甲氧基)乙酸乙酯(75毫克，0.22毫摩尔)溶于异丙醇(2毫升)中，随后，向上述反应中依次加入4-氯-8-甲氧基喹唑啉(43毫克，0.22毫摩尔)和N,N-二异丙基乙胺(85毫克，0.66毫摩尔)，氮气保护的条件下，将反应体系加热至75℃并继续搅拌16小时。
LCMS监控显示原料消失后，将反应液冷却至室温并向反应液中加入水(5mL)稀释。混合液用乙酸乙酯(5毫升×3次)萃取，合并有机相，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，最后减压浓缩，所得残余物用硅胶柱层析纯化(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇＝30/1)得到83毫克2-(二乙氧基磷酰基)-2-((1-(8-甲氧基喹唑啉-4-基)哌啶-3-基)甲氧基)乙酸乙酯。
MS(ESI)m/z:496.3[M+H]+。
步骤E：将2-(二乙氧基磷酰基)-2-((1-(8-甲氧基喹唑啉-4-基)哌啶-3-基)甲氧基)乙酸乙酯(90毫克，0.18毫摩尔)溶于超干四氢呋喃(4毫升)，随后，向上述反应中加入硼氢化锂(12毫克，0.55毫摩尔)，在氮气保护的条件下，将反应体系在25℃搅拌1小时。
LCMS监控显示原料消失后，将反应液冷却至室温并向反应液中加入水溶液(5毫升)淬灭。混合液用乙酸乙酯(5毫升×3次)萃取，合并有机相，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，最后减压浓缩；得到73毫克(2-羟基-1-((1-(8-甲氧基喹唑啉-4-基)哌啶-3-基)甲氧基)乙基)膦酸二乙酯。
MS(ESI)m/z:454.2[M+H]+。
步骤F:(2-羟基-1-((1-(8-甲氧基喹唑啉-4-基)哌啶-3-基)甲氧基)乙基)膦酸二乙酯(73毫克，0.15毫摩尔)溶于无水乙腈(4毫升)，随后，向上述反应中加入三甲基碘硅烷(186毫克，0.93毫摩尔)，在40℃搅拌1小时。
LCMS监控显示原料消失后，将反应液冷却至室温后减压浓缩；采用反相制备分离系统纯化得到18毫克化合物(2-羟基-1-((1-(8-甲氧基喹唑啉-4-基)哌啶-3-基)甲氧基)乙基)膦酸二乙酯。
MS(ESI)m/z:398.2[M+H]+。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.51(s,1H),7.72(d,J＝8.4Hz,1H),7.64–7.54(m,1H),7.41(d,J＝8.2Hz,1H),4.76–4.60(m,1H),4.06(s,3H),4.00–3.86(m,1H),3.84–3.62(m,2H),3.59–3.44(m,2H),2.29–2.12(m,0H),2.00–1.90(m,2H),1.85–1.75(m,1H),1.62–1.44(m,1H).
化合物19：(1-羟基-4-(1-(8-甲氧基喹唑啉-4-基)哌啶-3-基)丁-2-基)膦酸
Figure BDA0003703041650000561
反应流程：
Figure BDA0003703041650000571
步骤A：将3-(2-羟乙基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(1.5克，6.55毫摩尔)溶于无水二氯甲烷(30毫升)中，0℃向上述反应中依次加入三乙胺(1.98克，19.65毫摩尔)和甲烷磺酰氯(1.13克，9.83毫摩尔)，氮气保护的条件下，室温搅拌1小时。
LCMS监控显示原料消失后，向反应液中加入饱和氯化铵水溶液(10毫升)。混合液用二氯甲烷(10毫升×2次)萃取，合并有机相，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，最后减压浓缩得到1.9克粗品3-(2-((甲磺酰基)氧基)乙基)哌啶-1-羧酸叔丁酯，不需要纯化直接用于下一步。
MS(ESI)m/z:252.1[M+H-56]+。
步骤B：将2-(二乙氧基磷酰基)乙酸乙酯(2.22克，9.9毫摩尔)溶于无水N,N-二甲基甲酰胺(30毫升)中，在0℃向上述反应中加入氢化钠(60％)(322毫克，8.1毫摩尔)，氮气保护的条件下，0℃搅拌30分钟。然后将3-(2-((甲磺酰基)氧基)乙基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(1.9克，6.2毫摩尔)溶于无水N,N-二甲基甲酰胺(10毫升)中慢慢滴加到上述反应中；将温度升至100℃继续反应15分钟
LCMS监控显示原料消失后，向反应液中加入饱和氯化铵水溶液(10毫升)。混合液用乙酸乙酯(10毫升×2次)萃取，合并有机相，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，最后减压浓缩，所得残余物制备得到800毫克3-(3-(二乙氧基磷酰基)-4-乙氧基-4-氧代丁基)哌啶-1-羧酸叔丁酯。
MS(ESI)m/z:436.3[M+H]+
步骤C：将3-(3-(二乙氧基磷酰基)-4-乙氧基-4-氧代丁基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(400毫克，0.92毫摩尔)溶于二氯甲烷(3毫升)中，随后，在0℃并向上述反应中加入三氟乙酸(1.5毫升)，氮气保护的条件下，将反应体系在室温条件下搅拌2小时。
LCMS监控显示原料消失后，将反应液减压浓缩到550毫克粗品2-(二乙氧基磷酰基)-4-(哌啶-3-基)丁酸乙酯，不需要纯化直接用于下一步。
MS(ESI)m/z:336.2[M+H]+。
步骤D：将2-(二乙氧基磷酰基)-4-(哌啶-3-基)丁酸乙酯(550毫克，0.92毫摩尔)溶于异丙醇(10毫升)中，随后，向上述反应中依次加入4-氯-8-甲氧基喹唑啉(178毫克，0.92毫摩尔)和N,N-二异丙基乙胺(475毫克，3.68毫摩尔)，氮气保护的条件下，将反应体系加热至75℃并继续搅拌16小时。
LCMS监控显示原料消失后，将反应液冷却至室温并向反应液中加入水(5毫升)稀释。混合液用乙酸乙酯(5毫升×3次)萃取，合并有机相，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，最后减压浓缩，所得残余物用硅胶柱层析纯化(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇＝60/1)得到295毫克2-(二乙氧基磷酰基)-4-(1-(8-甲氧基喹唑啉-4-基)哌啶-3-基)丁酸乙酯。
MS(ESI)m/z:494.3[M+H]+。
步骤E：将2-(二乙氧基磷酰基)-4-(1-(8-甲氧基喹唑啉-4-基)哌啶-3-基)丁酸乙酯(250毫克，0.51毫摩尔)溶于无水四氢呋喃(10毫升)中，随后，向上述反应中加入硼氢化锂(33毫克，1.52毫摩尔)氮气保护的条件下，将反应体系加热至45℃并继续搅拌45分钟。
LCMS监控显示原料消失后，将反应液冷却至室温并向反应液中加入水(5毫升)淬灭。混合液用乙酸乙酯(5毫升×3次)萃取，合并有机相，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，最后减压浓缩，所得残余物用硅胶柱层析纯化得到130毫克(1-羟基-4-(1-(8-甲氧基喹唑啉-4-基)哌啶-3-基)丁-2-基)膦酸二乙酯。
MS(ESI)m/z:452.2[M+H]+。
步骤F：(1-羟基-4-(1-(8-甲氧基喹唑啉-4-基)哌啶-3-基)丁-2-基)膦酸二乙酯(130毫克，0.29毫摩尔)溶于无水乙腈(4毫升)；随后，向上述反应中加入三甲基碘硅烷(4毫升)，在室温条件下继续搅拌1小时。
LCMS监控显示原料消失后，将反应液冷却至室温后减压浓缩；采用反相制备分离系统纯化得到22毫克(1-羟基-4-(1-(8-甲氧基喹唑啉-4-基)哌啶-3-基)丁-2-基)膦酸。
MS(ESI)m/z:396.0[M+H]+。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.47(s,1H),7.66–7.58(m,2H),7.49(dd,J＝7.3,1.8Hz,1H),4.05(s,3H),3.90–3.79(m,1H),3.62–3.53(m,2H),3.33–3.26(m,1H),2.04–1.92(m,2H),1.80–1.74(m,6H),1.59–1.32(m,3H)。
化合物20：(R)-(((1-(8-甲氧基喹唑啉-4-基)-3-甲基哌啶-3-基)甲氧基)甲基)膦酸
Figure BDA0003703041650000581
反应流程:
Figure BDA0003703041650000582
步骤A：将(R)-3-甲基哌啶-3-羧酸乙酯(528毫克，3.08毫摩尔)和4-氯-8-甲氧基喹唑啉(500毫克，2.57毫摩尔)溶于异丙醇(10毫升)中，随后加入碘化钾(640毫克，3.855毫摩尔)和N，N-二异丙基乙胺(497毫克，3.85毫摩尔)。氮气保护的条件下，在75℃下搅拌16小时。
LCMS监控显示原料消失后，向反应液中加入饱和氯化铵水溶液(10毫升)。混合液用乙酸乙酯(30毫升×3次)萃取，合并有机相，有机相用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，最后减压浓缩柱层析得到700毫克(R)-1-(8-甲氧基喹唑啉-4-基)-3-甲基哌啶-3-羧酸乙酯。
MS(ESI)m/z:330.2[M+H]+。
步骤B：将(R)-1-(8-甲氧基喹唑啉-4-基)-3-甲基哌啶-3-羧酸乙酯(300毫克，0.91毫摩尔)溶于超干四氢呋喃溶液中(5毫升)中；随后，在冰水浴下加入硼氢化锂(120毫克，5.46毫摩尔)，室温搅拌2小时。LCMS监控显示原料未消耗完全，补加硼氢化锂(40毫克，1.82毫摩尔)，2小时后再次补加硼氢化锂(40毫克，1.82毫摩尔)，室温搅拌1小时。
LCMS监控显示原料消失后，向反应液中加入水(5毫升)，乙酸乙酯(20毫升×3次)萃取，合并有机相，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，最后减压浓缩柱层析得230毫克(R)-(1-(8-甲氧基喹唑啉-4-基)-3-甲基哌啶-3-基)甲醇。
MS(ESI)m/z:288.2[M+H]+。
步骤C：将(R)-(1-(8-甲氧基喹唑啉-4-基)-3-甲基哌啶-3-基)甲醇(260毫克，0.91毫摩尔)和(二乙氧基磷酰基)甲基4-甲基苯磺酸盐(879毫克，2.73毫摩尔)溶于超干四氢呋喃(5毫升)中；向上述反应中加入叔丁醇锂(1.2毫升，2.73毫摩尔)，微波50℃下反应2小时。
LCMS监测反应完成后，加入饱和氯化铵溶液(5毫升)淬灭反应，乙酸乙酯(20毫升×3次)萃取，合并有机相，干燥，减压浓缩，经制备得80毫克(R)-(((1-(8-甲氧基喹唑啉-4-基)-3-甲基哌啶-3-基)甲氧基)甲基)膦酸二乙酯。
MS(ESI)m/z:438.1[M+H]+。
步骤D:将(R)-(((1-(8-甲氧基喹唑啉-4-基)-3-甲基哌啶-3-基)甲氧基)甲基)膦酸二乙酯(80毫克，0.18毫摩尔)溶于乙腈(2毫升)中，向上述反应中加入三甲基碘硅烷(0.25毫升)，室温搅拌1小时。
LCMS监控显示原料消失后，采用反相制备分离系统(0.1％氨水)纯化得到38.12毫克(R)-(((1-(8-甲氧基喹唑啉-4-基)-3-甲基哌啶-3-基)甲氧基)甲基)膦酸二乙酯。
MS(ESI)m/z:381.95[M+H]+。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.52(s,1H),7.70(d,J＝8.4Hz,1H),7.58(t,J＝8.3Hz,1H),7.40(d,J＝7.9Hz,1H),4.06(s,3H),4.04–3.95(m,2H),3.93–3.78(m,2H),3.60–3.47(m,2H),3.47–3.38(m,2H),1.96–1.86(m,3H),1.56–1.45(m,1H)。
化合物21：(1-((S)-2-氨基-3,3-二甲基丁酰胺基)-3-(1-(8-甲氧基喹唑啉-4-基)哌啶-4-基)丙-2-基)膦酸
Figure BDA0003703041650000591
反应流程：
Figure BDA0003703041650000601
步骤A：(1-(8-甲氧基喹唑啉-4-基)哌啶-4-基)甲醇(4克，14.65毫摩尔)和三苯基磷(5.2克，29.3毫摩尔)溶于无水二氯甲烷(50毫升)中，于-40℃下向其中分批加入N-溴代丁二酰亚胺(7.64克，29.3毫摩尔)。维持-40℃反应1.5小时，缓慢升至室温过夜。
LCMS监控显示原料消失后，将反应液冷却至0℃，并向反应液中加入饱和碳酸氢钠溶液(50毫升)淬灭。分出有机层，水层用二氯甲烷(100毫升×3次)萃取，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，最后减压浓缩；所得残余物用硅胶柱层析纯化得到2.8克4-(4-(溴甲基)哌啶-1-基)-8-甲氧基喹唑啉。
MS(ESI)m/z:336.1[M+H]+。
步骤B：氰甲基磷酸二乙酯(335毫克，0.1毫摩尔)溶于无水N，N-二甲基甲酰胺(10毫升)中，氮气保护，于0℃下向其中分批加入氢化钠(80毫克，0.2毫摩尔)。搅拌30分钟后，加入4-(4-(溴甲基)哌啶-1-基)-8-甲氧基喹唑啉(390毫克，0.22毫摩尔)，于130℃反应2小时。
LCMS监控显示原料消失后，将反应液冷却至0℃，并向反应液中加入饱和氯化胺溶液(15毫升)淬灭。混合液用乙酸乙酯(20毫升×3次)萃取，合并有机相，有机相用水和饱和氯化钠溶液洗，无水硫酸钠干燥，过滤，最后减压浓缩；所得残余物用硅胶柱层析纯化得到0.13克(1-氰基-2-(1-(8-甲氧基喹唑啉-4-基)哌啶-4-基)乙基)膦酸二乙酯。
MS(ESI)m/z:433.2[M+H]+。
步骤C：(1-氰基-2-(1-(8-甲氧基喹唑啉-4-基)哌啶-4-基)乙基)膦酸二乙酯(1克，2.31毫摩尔)溶于10毫升无水甲醇，依次加入氯化镍(150毫克，1.17毫摩尔)、硼氢化钠(95毫克，2.5毫摩尔)、二碳酸二叔丁酯(504毫克，6.93毫摩尔)，室温反应过夜。
LCMS监控显示原料消失后，将反应液冷却至0℃并向反应液中加入20毫升水淬灭。混合液用乙酸乙酯(30毫升×3次)萃取，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，最后减压浓缩；所得残余物用硅胶柱层析纯化得到0.8克(2-(二乙氧基磷酰基)-3-(1-(8-甲氧基喹唑啉-4-基)哌啶-4-基)丙基)氨基甲酸叔丁酯。
MS(ESI)m/z:537.3[M+H]+。
步骤D：(2-(二乙氧基磷酰基)-3-(1-(8-甲氧基喹唑啉-4-基)哌啶-4-基)丙基)氨基甲酸叔丁酯(500毫克，0.93毫摩尔)溶于盐酸得1，4-二氧六环溶液(20毫升)中，40℃搅拌2小时。
LCMS监控显示原料消失后，将反应液减压浓缩；得到400毫克(1-氨基-3-(1-(8-甲氧基喹唑啉-4-基)哌啶-4-基)丙-2-基)膦酸二乙酯。
MS(ESI):m/z 437.2[M+H]+。
步骤E：(1-氨基-3-(1-(8-甲氧基喹唑啉-4-基)哌啶-4-基)丙-2-基)膦酸二乙酯(100毫克，0.21毫摩尔)、溶于N，N-二甲基甲酰胺(3毫升)，依次加入N，N-二异丙基乙胺(55毫克，0.42毫摩尔)，(S)-2-氨基-3，3-二甲基丁酸(220毫克，0.42毫摩尔)、六氟磷酸苯并三唑-1-基-氧基三吡咯烷基磷(109毫克，0.84毫摩尔)，将反应体系于室温搅拌过夜。
LCMS监控显示原料消失后，将反应液降至0℃，加入饱和氯化铵溶液(10毫升)淬灭，用乙酸乙酯(10毫升)萃取，用饱和氯化钠溶液洗有机相，无水硫酸钠干燥，有机相减压浓缩；柱层析得到80毫克(1-((S)-2-氨基-3，3-二甲基丁酰氨基)-3-(1-(8-甲氧基喹唑啉-4-基)哌啶-4-基)丙-2-基)膦酸二乙酯。
MS(ESI)m/z:550.3[M+H]+。
步骤F：(1-((S)-2-氨基-3，3-二甲基丁酰氨基)-3-(1-(8-甲氧基喹唑啉-4-基)哌啶-4-基)丙-2-基)膦酸二乙酯(100毫克，0.27毫摩尔)溶于无水乙腈(2毫升)中，向其中滴加三甲基溴硅烷(230毫克，1.50毫摩尔)，将反应体系于室温搅拌1小时。
LCMS监控显示原料消失后，将反应液减压浓缩；所得残余物用反向制备(0.01％氨水)得到29毫克(1-((S)-2-氨基-3，3-二甲基丁酰胺基)-3-(1-(8-甲氧基喹唑啉-4-基)哌啶-4-基)丙-2-基)膦酸。
MS(ESI):m/z 494.2[M+H]+。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.54(s,1H),7.54(d,J＝8.7Hz,1H),7.48(t,J＝8.1Hz,1H),7.29(d,J＝7.7Hz,1H),4.53–4.39(m,2H),4.03(s,3H),3.54–3.46(m,2H),3.26–3.13(m,3H),2.04–1.86(m,4H),1.49–1.36(m,4H),1.10(d,J＝1.8Hz,9H)。
化合物22：((6-(8-甲氧基喹唑啉-4-基)-6-氮杂螺[3.5]壬烷-2-基)甲基)膦酸
Figure BDA0003703041650000611
反应流程：
Figure BDA0003703041650000621
步骤A：在0℃下，将四乙基亚甲基二(磷羧酸酯)(145毫克，0.5毫摩尔)溶于四氢呋喃(2毫升)中。在0℃下，向其中加入氢化钠(25毫克，0.63毫摩尔，60％)。该反应液在0℃下搅拌30分钟后，向反应液中加入叔-丁基2-羰基-6-氮杂螺[3.5]壬烷-6-羧酸酯(100毫克，0.42毫摩尔)，继续搅拌16小时。
LCMS监测显示原料消失，将反应液用乙酸乙酯萃取，有机相饱和氯化钠洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，所到89毫克粗品产物叔-丁基2-((二乙氧基磷基)亚甲基)-6-氮杂螺[3.5]壬烷-6-羧酸酯。
MS(ESI)m/z:374.2[M+H]+。
步骤B：将叔-丁基2-((二乙氧基磷基)亚甲基)-6-氮杂螺[3.5]壬烷-6-羧酸酯(89毫克，0.238毫摩尔)溶于三氟乙酸(1毫升)和二氯甲烷(2毫升)中，室温搅拌反应2小时。反应液直接用旋转蒸发仪旋干得到65毫克粗产物二乙基((6-氮杂螺环[3.5]壬-2-亚基)甲基)膦酸酯不经纯化直接用于下一步反应。
步骤C：将二乙基((6-氮杂螺环[3.5]壬-2-亚基)甲基)膦酸酯(65毫克，0.238毫摩尔)，4-氯-8-甲氧基喹唑啉(39毫克，0.2毫摩尔)和N，N-二异丙基乙胺(77毫克，0.6毫摩尔)溶于乙腈(2毫升)中，在室温下搅拌5小时。旋干溶剂得到粗产物，经柱层析纯化得到60毫克二乙基((6-(8-甲氧基喹唑啉-4-基)-6-氮杂螺环[3.5]壬-2-亚基)甲基)膦酸酯。
MS(ESI)m/z:432.2[M+H]+。
步骤D：二乙基((6-(8-甲氧基喹唑啉-4-基)-6-氮杂螺环[3.5]壬-2-亚基)甲基)膦酸酯(60毫克，0.14毫摩尔)和钯碳(10毫克，10％的湿钯碳)加入到甲醇(5毫升)中，再进行氢气换气。该反应液在室温下反应16小时。反应液过滤，蒸干滤液得到粗产物48毫克(6-(8-甲氧基喹唑啉-4-基)-6-氮杂螺环[3.5]壬-2-基)甲基)膦酸二乙酯。
MS(ESI)m/z:434.2[M+H]+。
步骤E：(6-(8-甲氧基喹唑啉-4-基)-6-氮杂螺环[3.5]壬-2-基)甲基)膦酸二乙酯(48毫克，0.11毫摩尔)溶于乙腈(1毫升)和三甲基溴硅烷(2毫升)的混合溶液中，在室温下搅拌48小时。
LCMS监测显示原料消失，将反应液减压浓缩，粗品目标化合物经制备型高效液相色谱纯化得到12.22毫克((6-(8-甲氧基喹唑啉-4-基)-6-氮杂螺[3.5]壬烷-2-基)甲基)膦酸。
MS(ESI)m/z:378.2[M+H]+。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.54–8.53(m,1H),7.72–7.60(m,2H),7.53–7.51(m,1H),4.22(s,1H),4.12–4.02(m,6H),2.63–2.54(m,1H),2.11–1.98(m,2H),1.88–1.77(m,4H),1.73–1.66(m,2H),1.60–1.52(m,2H)。
化合物23：(((1-(3-氰基-8-甲氧基喹啉-4-基)哌啶-3-基)甲氧基)甲基)膦酸
Figure BDA0003703041650000631
合成同化合物13，由4-氯-8-甲氧基喹啉-3-腈(250毫克，1.15毫摩尔)制备得30.41毫克(((1-(3-氰基-8-甲氧基喹啉-4-基)哌啶-3-基)甲氧基)甲基)膦酸。
MS(ESI)m/z:392.0[M+H]+。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.58(s,1H),7.66(dd,J＝8.7,1.2Hz,1H),7.56(t,J＝8.2Hz,1H),7.28(dd,J＝7.9,1.2Hz,1H),4.10–4.03(m,1H),4.02(s,3H),3.87–3.76(m,1H),3.63–3.44(m,5H),3.29–3.21(m,1H),2.02–1.82(m,3H),1.49–1.36(m,1H)。
化合物24：(R)-(((1-(8-甲氧基喹唑啉-4-基)哌啶-3-基)甲氧基)甲基)膦酸
Figure BDA0003703041650000632
合成同化合物13。由4-氯-8-甲氧基喹啉-3-碳腈(250毫克，1.15毫摩尔)和(R)-哌啶-3-基甲醇(132毫克，1.15毫摩尔)为原料，合成得到44.28毫克(R)-(((1-(8-甲氧基喹唑啉-4-基)哌啶-3-基)甲氧基)甲基)膦酸。
MS(ESI)m/z:392.2[M+H]+。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.61(s,1H),7.69(d,J＝8.7Hz,1H),7.58(t,J＝8.2Hz,1H),7.30(d,J＝7.9Hz,1H),4.12–4.05(m,1H),4.05(s,3H),3.89–3.79(m,1H),3.58(dd,J＝8.8,1.0Hz,2H),3.56–3.48(m,1H),3.30–3.23(m,2H),2.36–2.21(m,1H),2.08–1.84(m,4H),1.52–1.41(m,1H)。
化合物25：(S)-(((1-(3-cyano-8-甲氧基喹啉-4-基)哌啶-3-基)甲氧基)甲基)膦酸
Figure BDA0003703041650000641
合成同化合物13。由4-氯-8-甲氧基喹啉-3-碳腈(300毫克，1.37毫摩尔)和(S)-哌啶-3-基甲醇(158毫克，1.37毫摩尔)为原料，合成得到44.28毫克(S)-(((1-(8-甲氧基喹唑啉-4-基)哌啶-3-基)甲氧基)甲基)膦酸。
MS(ESI)m/z:392.2[M+H]+。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.79(s,1H),7.81(d,J＝8.6Hz,1H),7.71(t,J＝8.3Hz,1H),7.54(d,J＝7.9Hz,1H),4.48–4.39(m,1H),4.32–4.25(m,1H),4.14(s,3H),3.86–3.67(m,3H),3.65–3.52(m,3H),2.14–1.91(m,4H),1.65–1.54(m,1H)。
化合物26：(((1-(7-甲氧基吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-基)哌啶-3-基)甲氧基)甲基)膦酸
Figure BDA0003703041650000642
合成同化合物13。由7-甲氧基吡啶[2,3-d]嘧啶-4-醇(500毫克，2.82毫摩尔)合成得到19.8毫克(((1-(7-甲氧基吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-基)哌啶-3-基)甲氧基)甲基)膦酸。
MS(ESI)m/z:369.2[M+H]+。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.54(s,1H),8.35(d,J＝9.0Hz,1H),7.02(d,J＝9.0Hz,1H),4.52–4.32(m,2H),4.08(s,3H),3.60(d,J＝9.0Hz,2H),3.58–3.46(m,2H),3.30–3.17(m,2H),2.22–2.08(m,1H),1.93–1.84(m,2H),1.80–1.69(m,1H),1.55–1.42(m,1H)。化合物27：(1-(1-(8-甲氧基喹唑啉-4-基)哌啶-4-基)-3-((2-甲基-2H-四唑-5-基)甲氧基)丙-2-基)膦酸
Figure BDA0003703041650000651
合成同化合物16，由(1-羟基-3-(1-(8-甲氧基喹唑啉-4-基)哌啶-4-基)丙-2-基)膦酸二乙酯(124毫克，0.70毫摩尔)和5-(溴甲基)-2-甲基-2H-四唑(124毫克，0.7毫摩尔)合成得到31毫克(1-(1-(8-甲氧基喹唑啉-4-基)哌啶-4-基)-3-((2-甲基-2H-四唑-5-基)甲氧基)丙-2-基)膦酸。
MS(ESI)m/z:478.2[M+H]+。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.52(s,1H),7.59(d,J＝7.8Hz,1H),7.53(t,J＝8.1Hz,1H),7.37(d,J＝7.1Hz,1H),4.82–4.68(m,2H),4.62–4.53(m,2H),4.37(s,3H),4.06(s,3H),4.05–3.99(m,1H),3.68–3.58(m,1H),3.31–3.23(m,2H),2.16–1.93(m,4H),1.85–1.74(m,1H),1.70–1.55(m,1H),1.45–1.32(m,2H)。
化合物28：(1-(1-(8-甲氧基喹唑啉-4-基)哌啶-4-基)-3-(喹啉-2-基甲氧基)丙-2-基)膦酸
Figure BDA0003703041650000652
合成同化合物16。由(1-羟基-3-(1-(8-甲氧基喹唑啉-4-基)哌啶-4-基)丙烷-2-基)膦酸二乙酯(100毫克，0.23毫摩尔)和2-(溴甲基)喹啉(18毫克，0.46毫摩尔)合成得到4毫克(1-(1-(8-甲氧基喹唑啉-4-基)哌啶-4-基)-3-(喹啉-2-基甲氧基)丙-2-基)膦酸。
MS(ESI)m/z:523.0[M+H]+。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.49(s,1H),8.36(d,J＝8.4Hz,1H),8.04(d,J＝9.2Hz,1H),7.92(d,J＝8.2Hz,1H),7.77–7.69(m,2H),7.60–7.49(m,3H),7.37(d,J＝7.8Hz,1H),4.83–4.78(m,2H),4.60–4.56(m,2H),4.09–4.07(m,1H),4.05(s,3H),3.78–3.75(m,1H),2.18–1.99(m,4H),1.88–1.66(m,3H),1.46–1.35(m,3H)。
化合物29：(((4-甲氧基-7-甲基-8,9,10,11-四氢-7H-吲哚[2,3-c]喹啉-10-基)甲氧基)甲基)膦酸
Figure BDA0003703041650000661
反应流程:
Figure BDA0003703041650000662
步骤A：4-甲氧基-8，9，10，11-四氢-7H-吲哚[2，3-c]喹啉-10-羧酸甲酯(330毫克，1.06豪摩尔)溶于无水N，N-二甲基甲酰胺(5毫升)，在0℃下向上述反应中加入氢化钠(60％，47毫克，1.17豪摩尔)，0℃搅拌30分钟后，将碘甲烷(196毫克，1.38豪摩尔)缓慢滴加到反应液中，继续在0℃下搅拌15分钟。
LCMS监控显示原料消失后，将反应液用饱和氯化铵水溶液(5毫升)淬灭，用二氯甲烷萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，最后减压浓缩；所得残余物用硅胶柱层析纯化得到220毫克4-甲氧基-7-甲基-8，9，10，11-四氢-7H-吲哚[2，3-c]喹啉-10-羧酸甲酯。
MS(ESI)m/z:325.1[M+H+]。
步骤B：4-甲氧基-7-甲基-8，9，10，11-四氢-7H-吲哚[2，3-c]喹啉-10-羧酸甲酯(220毫克，0.68毫摩尔)溶于无水四氢呋喃(5毫升)，在0℃下向上述反应中加入硼氢化锂(60毫克，2.72毫摩尔)，将反应体系在25℃搅拌3小时。
LCMS监控显示原料消失后，将反应液加入水(5毫升)，用二氯甲烷萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，最后减压浓缩；所得残余物用硅胶柱层析纯化得到130毫克(4-甲氧基-7-甲基-8，9，10，11-四氢-7H-吲哚[2，3-c]喹啉-10-基)甲醇。
MS(ESI)m/z:297.1[M+H+]。
步骤C：(4-甲氧基-7-甲基-8，9，10，11-四氢-7H-吲哚[2，3-c]喹啉-10-基)甲醇(130毫克，0.44毫摩尔)溶于无水四氢呋喃(5毫升)，向上述反应中依次加入叔丁醇锂(0.60毫升，1.32毫摩尔，2.2摩尔甲苯溶液)和(二乙氧基磷酰基)甲基4-甲基苯磺酸盐(425毫克，1.32毫摩尔)，将反应体系在微波60℃反应2小时。
LCMS监控显示原料消失后，将反应液用饱和氯化铵水溶液(5毫升)淬灭，用二氯甲烷萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，最后减压浓缩；所得残余物用硅胶柱层析纯化得到115毫克((4-甲氧基-7-甲基-8，9，10，11-四氢-7H-吲哚并[2，3-c]喹啉-10-基)甲氧基)甲基)膦酸二乙酯。
MS(ESI)m/z:447.1[M+H+]。
步骤D:((4-甲氧基-7-甲基-8，9，10，11-四氢-7H-吲哚并[2，3-c]喹啉-10-基)甲氧基)甲基)膦酸二乙酯(115毫克，0.26毫摩尔)溶于5毫升二氯甲烷，加入三甲基碘硅烷(1毫升)，40℃反应1小时。LCMS监控显示原料消失后，将反应液减压浓缩；所得残余物用反向制备(0.1％氨水)得到9.18毫克(((4-甲氧基-7-甲基-8，9，10，11-四氢-7H-吲哚[2，3-c]喹啉-10-基)甲氧基)甲基)膦酸。
MS(ESI)m/z:391.00[M+H+]。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.94(s,1H),7.91(d,J＝8.3Hz,1H),7.56(t,J＝8.1Hz,1H),7.15(d,J＝7.9Hz,1H),4.11(s,3H),3.89(s,3H),3.73–3.54(m,4H),3.29–3.23(m,1H),3.01–2.90(m,1H),2.84–2.67(m,3H),2.24–2.20(m,1H)。
化合物30：(2-((1R,3S)-3-(6-甲氧基-2-氧代-2,3-二氢-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)环戊基)乙基)膦酸
Figure BDA0003703041650000671
反应流程：
Figure BDA0003703041650000672
步骤A：4-氯-8-甲氧基-3-硝基喹啉(1克，4.2豪摩尔)溶于异丙醇(10毫升)中，向上述反应液依次加入(1R，3S)-3-氨基环戊烷-1-羧酸甲酯(1.13克，6.3豪摩尔)、N，N-二异丙基乙胺(1.63克，12.6豪摩尔)，将反应体系在75℃搅拌16小时。
LCMS监控显示原料消失后，加入20毫升稀盐酸溶液洗，将反应液用二氯甲烷萃取(15毫升×3次)，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，最后减压浓缩；所得残余物用硅胶柱层析纯化(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇＝20/1)得到1.2克(1R，3S)-3-((8-甲氧基-3-硝基喹啉-4-基)氨基)环戊烷-1-羧酸甲酯。
MS(ESI)m/z:346.1[M+H+]。
步骤B:(1R，3S)-3-((8-甲氧基-3-硝基喹啉-4-基)氨基)环戊烷-1-羧酸甲酯(600毫克，1.74毫摩尔)溶于乙醇(5毫升)，随后，向上述反应中依次加入钯碳(120毫克)，通入氢气后将反应体系在室温继续搅拌2小时。
LCMS监控显示原料消失后，过滤除去钯碳，所得反应液用硅胶柱层析纯化(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇＝20/1)得到470毫克(1R，3S)-3-((3-氨基-8-甲氧基喹啉-4-基)氨基)环戊烷-1-羧酸甲酯。
MS(ESI)m/z:316.1[M+H+]。
步骤C：(1R，3S)-3-((3-氨基-8-甲氧基喹啉-4-基)氨基)环戊烷-1-羧酸甲酯(470毫克，1.49毫摩尔)溶于二氯甲烷(5毫升)，依次加入三光气(221毫克，0.75毫摩尔)和N，N-二异丙基乙胺(1.16克，9毫摩尔)，25℃搅拌反应2小时。
LCMS监控显示原料消失后，反应液中加入5毫升水搅拌，分出有机层，将水层用二氯甲烷萃取(10毫升×3次)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，所得残余物用硅胶柱层析纯化得到920毫克(1R，3S)-3-(6-甲氧基-2-氧代-2，3-二氢-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)环戊烷-1-羧酸甲酯。
MS(ESI)m/z:340.2[M-H]-。
步骤D:(1R，3S)-3-(6-甲氧基-2-氧代-2，3-二氢-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)环戊烷-1-羧酸甲酯(920毫克，2.7毫摩尔)溶于二氯甲烷(10毫升)，在-78℃向上述溶液中加入二异丁基氢化铝(3.6毫升，5.4毫摩尔)(1.5摩尔甲苯溶液)，维持-78℃反应1小时。
LCMS监控显示原料消失后，反应液加入10％酒石酸钾钠水溶液(10毫升)，剧烈搅拌3小时，然后静置1小时，分层后分离出有机相，水相用二氯甲烷萃取(10毫升×3次)，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，最后减压浓缩；所得残余物用硅胶柱层析纯化得到55毫克1-((1S，3R)-3-(羟甲基)环戊基)-6-甲氧基-1，3-二氢-2H-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮。
MS(ESI)m/z:314.2[M+H+]。
步骤E：1-((1S，3R)-3-(羟甲基)环戊基)-6-甲氧基-1，3-二氢-2H-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮(55毫克，0.17毫摩尔)溶于二氯甲烷(2毫升)，向上述反应中加入戴斯-马丁氧化剂(112毫克，0.26毫摩尔)，25℃反应2小时。
LCMS监控显示原料消失后，将反应液加入饱和碳酸氢钠溶液(10毫升)，用二氯甲烷萃取(10毫升×3次)，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，最后减压浓缩得到55毫克(1R，3S)-3-(6-甲氧基-2-氧代-2，3-二氢-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)环戊烷-1-甲醛，不需要纯化直接用于下一步。
MS(ESI)m/z:312.2[M+H+]。
步骤F:(1R，3S)-3-(6-甲氧基-2-氧代-2，3-二氢-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)环戊烷-1-甲醛(92毫克，0.32毫摩尔)溶于二氯甲烷(2毫升)，0℃下加入氢化钠(10毫克，0.25毫摩尔)，搅拌30分钟后，向上述反应中加入亚甲基二磷酸四乙酯(55毫克，0.17毫摩尔)，25℃反应16小时。
LCMS监控显示原料消失后，将反应液浓缩，所得残余物经过制备板纯化得到30毫克二乙基((E)-2-((1R，3S)-3-(6-甲氧基-2-氧代-2，3-二氢-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)环戊基)乙烯基)膦酸酯。
MS(ESI)m/z:446.2[M+H+]。
步骤G:二乙基((E)-2-((1R，3S)-3-(6-甲氧基-2-氧代-2，3-二氢-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)环戊基)乙烯基)膦酸酯(30毫克，0.067毫摩尔)溶于乙醇(2毫升)，向上述反应中依次加入钯碳(120毫克)，通入氢气后，将反应体系在室温继续搅拌2小时。
LCMS监控显示原料消失后，过滤除去钯碳，所得反应液减压浓缩得到20毫克(2-((1R，3S)-3-(6-甲氧基-2-氧代-2，3-二氢-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)环戊基)乙基)膦酸二乙酯。
MS(ESI)m/z:448.2[M+H+]。
步骤H：(2-((1R，3S)-3-(6-甲氧基-2-氧代-2，3-二氢-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)环戊基)乙基)膦酸二乙酯(20毫克，0.05毫摩尔)溶于乙腈(1毫升)，加入三甲基碘硅烷(8滴)，40℃搅拌反应0.5小时。
LCMS监控显示原料消失后，所得反应液减压浓缩，反相制备得到2毫克(2-((1R，3S)-3-(6-甲氧基-2-氧代-2，3-二氢-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)环戊基)乙基)膦酸。
MS(ESI)m/z:392.0[M+H+]。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.60(s,1H),7.95(d,J＝8.8Hz,1H),7.62(t,1H),7.18(d,J＝7.8Hz,1H),4.09(s,3H),2.57–2.45(m,1H),2.29–2.17(m,4H),2.11–2.01(m,1H),1.89–1.83(m,3H),1.73–1.62(m,3H)。
参考上述实施例的合成方法制备如下目标化合物：
Figure BDA0003703041650000691
Figure BDA0003703041650000701
Figure BDA0003703041650000711
Figure BDA0003703041650000721
Figure BDA0003703041650000731
对照化合物：((1-(8-甲氧基喹唑啉-4-基)哌啶-4-基)乙烷-2-基)膦酸
Figure BDA0003703041650000732
参照专利WO2019051269制备方法制备。
MS(ESI)m/z:352.05[M+H]+。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.52(s,1H),7.51(d,J＝7.9Hz,1H),7.45(t,J＝8.1Hz,1H),7.26(d,J＝7.4Hz,1H),4.40(d,J＝13.1Hz,2H),4.01(s,3H),3.16(t,J＝11.8Hz,2H),1.92(d,J＝12.3Hz,2H),1.72–1.54(m,5H),1.46–1.38(m,2H)。
二、生物活性
体外酶活实验
1.实验材料
AMP-Glo Assay Kit(PROMEGA，V5012)，ENPP-1-IN-1(MCE，HY-129490)，白色不透明384孔板(Perkin Elmer，6008289)，Mammalian(non-canonical)CDN,cyclic[G(2’,5’)pA(3’,5’)p](以下简称cGAMP，Invivogen，tlrl-nacga23-5)，ENPP1 Protein Human HEK293(Biovendor，AP-18-081)。
2.实验方法
1)准备1x反应缓冲液(Tris缓冲液)、1x酶缓冲液、1x底物缓冲液。
2)使用Echo550对化合物进行稀释并用DMSO补齐。
3)在反应板上预加2.5μl酶溶液(阴性对照此时加2.5μl缓冲液)，室温孵育。
4)体系中加入2.5μl底物溶液，室温孵育。
5)AMP-Glo溶液静置至室温，加入5μl，离心后室温反应。
6)加入10μl室温的AMP Detection溶液，离心后室温反应。
7)使用EnVision读板。
经测定，本发明化合物对ENPP1有很好的抑制作用，其IC50值一般低于2μM；部分本发明化合物的IC50值低于1μM，更为优异的本发明化合物的IC50值低于0.5μM，甚至低于0.3μM。本发明部分化合物对ENPP1的抑制结果见表1。
表1酶学抑制结果
Figure BDA0003703041650000741
Figure BDA0003703041650000751
注：本发明化合物对ENPP1活性的抑制IC50数据如表1中所展示。其中IC50小于10nM的化合物用A来标识，IC50在10-50nM之间的化合物用B来标识，IC50在50-100nM之间的化合物用C来标识，IC50在100-1000nM之间的化合物用D来标识，IC50大于1000nM的化合物用E来标识。
化合物药代动力学测试
以CD-1小鼠为受试动物，采用LC-MS-MS测定小鼠给予QLS1102-001、QLS1102-001A、QLS1102-001B、QL-MDC3001、QL-MDC3047后不同时刻血浆中的药物浓度，研究本发明化合物在小鼠体内的药代动力学特征。
CD-1小鼠：维通利华实验动物技术有限公司
给药方式：单次静脉给药和单次灌胃
给药剂量：50mg/kg(单次灌胃给药)
给药制剂：10％DMSO/50％PEG 400/40％Water
取样点：5分钟(只适用于静脉给药)、15分钟、30分钟、1小时、2小时、4小时、8小时和24小时
标准曲线和质控样本配制：取适量储备液用50％乙腈水稀释成10000ng/mL、4000ng/mL、2000ng/mL、1000ng/mL、200ng/mL、40ng/mL、20ng/mL和10ng/mL的标准曲线工作溶液，8000ng/mL、2000ng/mL和20ng/mL的质控工作溶液。取10μL空白小鼠血浆加入2μL标准曲线和质控工作溶液，再加入200μL乙腈：甲醇(50：50，v：v)，涡旋混合后，于15000rpm、4℃离心15分钟，取上清100μL加入100μL去离子水稀释后进行LC-MS-MS分析。采用WinNonlin计算药代动力学参数。
本发明所述的化合物药代动力学参数见表2。
表2：优选化合物药代动力学参数
Figure BDA0003703041650000752
结论：本发明实施例化合物与对照化合物相比，具有明显的药代动力学优势。

Claims (31)

1.一种式(I-b)所示的化合物：
Figure FDA0003703041640000011
或其异构体及其药学上可接受的盐，其中，
X2为N或CR6；X4为键或NR7；R6为氢或氰基；R7为氢或者C1-4烷基；
环A选自C3-6环烷基、芳基、取代或非取代的5-6元杂环烷基、取代或非取代的8-11元螺杂环烷基；
R1、R2、R3分别独立的选自氢、卤素、C1-4烷基、卤代C1-4烷基、C1-4烷氧基、卤代C1-4烷氧基，或者R1、R2相连形成5-6元杂环烷基与苯环稠合，或者R2、R3相连形成5-6元杂环烷基与苯环稠合；
L1为键或C1-4亚烷基链；
L2为键、-NR’CO-或选自C1-6亚烷基链，其中所述C1-6亚烷基链中的氢原子任选地被1-3个R8取代，C1-6亚烷基链中的任一碳原子任选的被-NR9-、-O-、-S-、所取代；
R’选自氢、C1-4烷基；
R8选自氢、任一氢原子被羟基取代的C1-4烷基、卤代C1-4烷基-、-C1-4烷基-OC1-4烷基-、R10-C1-4烷基-O-C1-4烷基-、C1-4烷基-、-Ra-CO-Rb；R9为氢或C1-4烷基；R10选自含有1～4个氮原子的5-10元杂芳基；Ra为任一碳原子被杂原子取代的C1-4烷基，其中所述杂原子选自N或者O；Rb为任一氢原子被Rc取代的C1-6烷基、5-6元芳基或5-6元杂环基，其中所述Rc选自氨基、C1-4烷基、C1-4烷基-O-、羟基、苯基；
R5选自
Figure FDA0003703041640000012
或者
Figure FDA0003703041640000013
R11为氢、羟基、-NR12R13、C1-4烷基、C1-4烷氧基；
R12、R13各自独立地为氢或者C1-4烷基；
上述结构中不包含如下化合物：
Figure FDA0003703041640000021
Figure FDA0003703041640000031
Figure FDA0003703041640000041
2.根据权利要求1所述的化合物，具有下式结构：
Figure FDA0003703041640000042
其中，X4为键或NR7；R7为氢或者C1-4烷基；
环A选自C3-6环烷基、芳基、取代或非取代的5-6元杂环烷基；
R1、R2、R3分别独立的选自氢、卤素、C1-4烷基、卤代C1-4烷基、C1-4烷氧基、卤代C1-4烷氧基，或者R1、R2相连形成5-6元杂环烷基与苯环稠合，或者R2、R3相连形成5-6元杂环烷基与苯环稠合；
L1为键或C1-4亚烷基链；
L2为键、-NR’CO-或选自C1-4亚烷基链，其中所述C1-4亚烷基链中的氢原子任选地被1-3个R8取代，C1-4亚烷基链中的任一碳原子任选的被-NR9-、-O-、-S-、所取代；
R’选自氢、C1-4烷基；
R8选自氢、任一氢原子被羟基取代的C1-4烷基、卤代C1-4烷基-、-C1-4烷基-OC1-4烷基-、R10-C1-4烷基-O-C1-4烷基-、C1-4烷基-；R9为氢或C1-4烷基；
R10选自含有1～4个氮原子的5元杂芳基；
R5选自
Figure FDA0003703041640000051
或者
Figure FDA0003703041640000052
R11为氢、羟基、-NR12R13、C1-4烷基、C1-4烷氧基；
R12、R13各自独立地为氢或者C1-4烷基。
3.根据权利要求1所述的化合物，其特征为X2为N。
4.根据权利要求1所述的化合物，其特征为X2为CR6，R6为氰基。
5.根据权利要求1或2所述的化合物，其特征为X4为键。
6.根据权利要求1或2所述的化合物，其特征为X4为NR7；R7为氢或甲基。
7.根据权利要求1或2所述的化合物，其特征为环A为
Figure FDA0003703041640000053
Figure FDA0003703041640000054
Figure FDA0003703041640000061
a表示与L1连接端，b表示与L2连接端。
8.根据权利要求1或2所述的化合物，其特征为R1、R2和R3各自独立的选自甲氧基。
9.根据权利要求1或2所述的化合物，其特征为R1、R2相连形成5-6元杂环烷基与苯环稠合时，结构单元
Figure FDA0003703041640000062
选自
Figure FDA0003703041640000063
Figure FDA0003703041640000064
10.根据权利要求1或2所述的化合物，其特征为或者R2、R3相连形成形成5-6元杂环烷基与苯环稠合时，结构单元
Figure FDA0003703041640000065
选自
Figure FDA0003703041640000066
Figure FDA0003703041640000067
11.根据权利要求1或2所述的化合物，其特征为L1为键或-CH2-。
12.根据权利要求1或2所述的化合物，其特征为L2为键或-(CH2)2-、-CH2-、-NH-、
Figure FDA0003703041640000068
Figure FDA0003703041640000071
Figure FDA0003703041640000072
其中d表示与R5连接端，c表示与
Figure FDA0003703041640000073
连接端。
13.根据权利要求1或2所述的化合物，其特征为R5为
Figure FDA0003703041640000074
Figure FDA0003703041640000075
14.根据权利要求1或2所述的化合物，其特征为R7为H或甲基。
15.根据权利要求1或2所述的化合物，其特征为R8选自氢、-CH2OH、-CH2OCH3、
Figure FDA0003703041640000081
16.根据权利要求1或2所述的化合物，其特征为R9为氢。
17.根据权利要求1或2所述的化合物，其特征为R10为
Figure FDA0003703041640000082
Figure FDA0003703041640000083
18.根据权利要求1或2所述的化合物，其特征为R11选自-OH、-OCH3、-NH2。
19.根据权利要求1或2所述的化合物，其特征为R12、R13均为氢。
20.根据权利要求1所述的化合物，其特征为Ra选自
Figure FDA0003703041640000084
e表示与羰基相连。
21.根据权利要求1所述的化合物，其特征为Rb选自
Figure FDA0003703041640000085
Figure FDA0003703041640000093
Figure FDA0003703041640000091
e表示与羰基相连。
22.根据权利要求1所述的化合物，其特征为Rc选自NH2-、-CH3、-C(CH3)3、-OH、-OCH3、苯基。
23.根据权利要求1所述的化合物，具有如下式II、III、IV、Ⅴ所示的结构：
Figure FDA0003703041640000092
其中，R1、R2、R3、X4、L1、L2、环A如权利要求1-22任一项所定义。
24.根据权利要求23所述的化合物，具有如下式Ⅲ-a、Ⅲ-b、Ⅲ-c、或Ⅳ-a所示的结构：
Figure FDA0003703041640000101
其中，R1、R2、R3、L2、环A、R7如权利要求1-22任一项所定义；R14选自氢、卤素、C1-4烷基、卤代C1-4烷基-、C1-4烷基-OC1-4烷基-。
25.根据权利要求24所述的化合物，具有如下式Ⅲ-a1、Ⅲ-a2、Ⅲ-a3所示的结构：
Figure FDA0003703041640000102
其中，L2、R8、Ra、Rb如权利要求1-22任一项所定义。
26.化合物或其异构体及其药学上可接受的盐，
Figure FDA0003703041640000103
Figure FDA0003703041640000111
Figure FDA0003703041640000121
Figure FDA0003703041640000131
27.权利要求1-26中任一项所述的具有式(Ⅰ)化合物、其药学上可接受的盐的制备方包括如下步骤：
Figure FDA0003703041640000141
其中，PG’为任选被1-4个取代基取代的C1-6烷基、苯基、C7-10芳烷基、C1-6烷基羰基、甲酰基、苯氧基羰基、C7-10芳烷氧基羰基、四氢吡喃基、四氢呋喃基和甲硅烷基，其取代基可为卤原子、C1-6烷基、苯基、C7-11芳烷基和硝基，其中X1、X2、X3、R1、R2、R3、R4、L2如权利要求1-26中任一项所定义。
28.权利要求1-26中任一项所述的具有式(Ⅰ)化合物、其药学上可接受的盐的制备方包括如下步骤：
Figure FDA0003703041640000142
其中，X为卤素，X1、X2、X3、R1、R2、R3、R4、Rb如权利要求1-26中任一项所定义。
29.一种药物组合物，其包含权利要求1-26任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐及药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。
30.权利要求1-26任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐及权利要求29所述的药物组合物在制备治疗ENPP1介导的疾病药物中的应用。
31.如权利要求30所述的应用，其中疾病包括实体肿瘤癌症。
CN202210697025.6A 2021-06-29 2022-06-20 Enpp1抑制剂 Active CN115536696B (zh)

Applications Claiming Priority (6)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN2021107273349 2021-06-29
CN202110727334 2021-06-29
CN202111394981 2021-11-23
CN2021113949819 2021-11-23
CN202210119821 2022-02-09
CN2022101198211 2022-02-09

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN115536696A true CN115536696A (zh) 2022-12-30
CN115536696B CN115536696B (zh) 2023-07-14

Family

ID=84724409

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN202210697025.6A Active CN115536696B (zh) 2021-06-29 2022-06-20 Enpp1抑制剂

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN115536696B (zh)

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2012041872A1 (en) * 2010-09-29 2012-04-05 Intervet International B.V. N-heteroaryl compounds with cyclic bridging unit for the treatment of parasitic diseases
WO2020140001A1 (en) * 2018-12-28 2020-07-02 Riboscience Llc Quinazoline derivatives as ectonucleotide pyrophosphatase phosphodiesterase 1 inhibitors
CN111372587A (zh) * 2017-09-08 2020-07-03 里兰斯坦福初级大学理事会 Enpp1抑制剂以及它们用于治疗癌症的用途
WO2020160333A1 (en) * 2019-02-01 2020-08-06 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Enpp1 inhibitors and methods of modulating immune response

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2012041872A1 (en) * 2010-09-29 2012-04-05 Intervet International B.V. N-heteroaryl compounds with cyclic bridging unit for the treatment of parasitic diseases
CN111372587A (zh) * 2017-09-08 2020-07-03 里兰斯坦福初级大学理事会 Enpp1抑制剂以及它们用于治疗癌症的用途
WO2020140001A1 (en) * 2018-12-28 2020-07-02 Riboscience Llc Quinazoline derivatives as ectonucleotide pyrophosphatase phosphodiesterase 1 inhibitors
WO2020160333A1 (en) * 2019-02-01 2020-08-06 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Enpp1 inhibitors and methods of modulating immune response

Also Published As

Publication number Publication date
CN115536696B (zh) 2023-07-14

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2605096C2 (ru) Пиразолохинолиновое производное
TWI543981B (zh) 作為ｃ－ｋｉｔ激酶抑制劑之化合物及組合物
TWI683813B (zh) 苯并咪唑衍生物及其醫藥組合物及使用方法
CN114394966A (zh) 吡啶并嘧啶酮cdk2/4/6抑制剂
TW201313717A (zh) 作為ｃ－Ｋｉｔ激酶抑制劑之化合物及組合物
JP2011526295A (ja) ５員および６員複素環化合物
TW201518286A (zh) 化合物及其調節血紅素之用途
BRPI0707945A2 (pt) derivados de 3-deazapurina como modulares de tlr7
KR20150092279A (ko) 암의 치료를 위한 신규한 2-고리 페닐-피리딘/피라진
JP2011526294A (ja) ホスホジエステラーゼ１０阻害剤としての二置換フェニル化合物
TW202019913A (zh) 細胞壞死抑制劑及其製備方法和用途
TW202204364A (zh) Rip1k抑制劑
CA2864672C (en) Pyrazolopyrimidinyl inhibitors of ubiquitin-activating enzyme
WO2021213317A1 (zh) Hpk1抑制剂及其制备方法和用途
TW202102509A (zh) 靶向prmt5之化合物
JP2024105613A (ja) Ｐｄｅ３／ｐｄｅ４二重阻害剤としての融合三環式化合物
US20240190887A1 (en) Compound used as shp2 inhibitor and use thereof
AU2021360789A1 (en) Mettl3 modulators
TW202220963A (zh) 化合物、組合物及方法
WO2023165504A1 (en) Diacylglycerol kinase (dgk) alpha inhibitors and uses thereof
CA3198096A1 (en) Aryl derivatives for treating trpm3 mediated disorders
WO2019072978A1 (en) MITOCHONDRIAL INHIBITORS FOR THE TREATMENT OF PROLIFERATIVE DISORDERS
CN115536696B (zh) Enpp1抑制剂
CN110283174B (zh) 一类PI3Kδ抑制剂及其用途
CN111377925B (zh) 嘌呤类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
GR01 Patent grant
GR01 Patent grant