BR112020004209A2 - inibidores da ectonucleotide piofosfatase-phosfodiesterase 1 (enpp-1) e uso dos mesmos - Google Patents

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Joshua Odingo
Gregory N. Dietsch
Vincent FLORIO
Chandregowda Venkateshappa
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Abstract

  São divulgados aqui métodos e compostos para aumentar e aprimorar a produção de IFNs do tipo I in vivo. Em algumas modalidades, os compostos aqui divulgados são inibidores da ENPP-1, composições farmacêuticas e métodos para o tratamento de câncer ou infecção viral.

Description

“INIBIDORES DE ECTONUCLEOTÍDEOS DA PIROFOSFATASE- FOSFODIESTERASE 1 (ENPP-1) E USOS DOS MESMOS”
REFERÊNCIA CRUZADA
[001]Este pedido reivindica o benefício do Pedido de Número de Série US 62/553.043, depositado em 31 de agosto de 2017, e do Pedido de Número de Série US 62/688.662, depositado em 22 de junho de 2018, sendo cada um deles incorporado a título de referência em sua totalidade.
ANTECEDENTES DA DIVULGAÇÃO
[002]A imunoterapia contra o câncer compreende o uso do sistema imunológico do paciente para combater as células tumorais. Em alguns casos, a imunoterapia contra o câncer utiliza a presença de antígenos tumorais (por exemplo, antígenos específicos do tumor) para facilitar o reconhecimento das células tumorais pelo sistema imunológico. Em outros casos, a imunoterapia contra o câncer utiliza componentes do sistema imunológico, como linfócitos e citocinas, para coordenar uma resposta imune geral.
[003]Os micro-organismos capazes de causar doenças são denominados patógenos. Os micro-organismos patogênicos incluem bactérias, vírus, fungos, protozoários e helmintos. Em alguns casos, antimicrobianos, como fluoroquinolonas de amplo espectro e oxazolidinonas, combatem a infecção inibindo a reprodução microbiana em um hospedeiro. Em outros casos, os antimicrobianos aumentam ou fortalecem a resposta imune de um hospedeiro à infecção patogênica.
SUMÁRIO DA DIVULGAÇÃO
[004]É divulgado neste documento um composto de Fórmula (X), ou um sal, solvato ou estereoisômero farmaceuticamente aceitável do mesmo:
Fórmula (X) em que X é -NR7-, -O-, -S-, -S(=O)-, -S(=O)2- ou -CR8R9-; L é uma ligação ou -CR10R11-; L1 é uma ligação ou -CR13R14-; Y1 é -N- ou -CR1-; Y2 é -N- ou -CR2-; Y3 é -N- ou -CR3-; Y4 é -N- ou -CR4-; Y5 é -N- ou -CR5-;
[005]R1, R2, R3, R4, R5 e R6 são, independentemente, hidrogênio, deutério, halogênio, -CN, -ORb, -NO2, -NRcRd, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, C1-C6 alquila opcionalmente substituída, C2-C6 alquenila opcionalmente substituída, C2-C6 alquinila opcionalmente substituída, cicloalquila opcionalmente substituída, heterocicloalquila opcionalmente substituída, arila opcionalmente substituída ou heteroarila opcionalmente substituída;
[006]R7 é hidrogênio, -CN, -ORb, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, - S(=O)Ra, -S(=O)2Ra, -S(=O)2NRcRd, C1-C6 alquila opcionalmente substituída, C2-C6 alquenila opcionalmente substituída, C2-C6 alquinila opcionalmente substituída, cicloalquila opcionalmente substituída, heterocicloalquila opcionalmente substituída,
arila opcionalmente substituída ou heteroarila opcionalmente substituída;
[007]R8 e R9 são, independentemente, hidrogênio, deutério, halogênio, -CN, - ORb, -NO2, -NRcRd, C1-C6 alquila opcionalmente substituída, C2-C6 alquenila opcionalmente substituída, C2-C6 alquinila opcionalmente substituída, cicloalquila opcionalmente substituída ou heterocicloalquila opcionalmente substituída;
[008]R10 e R11 são, independentemente, hidrogênio, deutério, halogênio, -CN, -ORb, -NO2, -NRcRd, C1-C6 alquila opcionalmente substituída, C2-C6 alquenila opcionalmente substituída, C2-C6 alquinila opcionalmente substituída, cicloalquila opcionalmente substituída, heterocicloalquila opcionalmente substituída, arila opcionalmente substituída ou heteroarila opcionalmente substituída;
[009]cada R12 é, independentemente, deutério, halogênio, -CN, -ORb, -NO2, - NRcRd, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, C1-C6 alquila opcionalmente substituída, C2-C6 alquenila opcionalmente substituída, C2-C6 alquinila opcionalmente substituída, cicloalquila opcionalmente substituída, heterocicloalquila opcionalmente substituída, arila opcionalmente substituída ou heteroarila opcionalmente substituída;
[010]ou R7 e um R12 são obtidos para formar uma heterocicloalquila opcionalmente substituída ou uma heteroarila opcionalmente substituída; e os demais R12 são, independentemente, deutério, halogênio, -CN, -ORb, -NO2, -NRcRd, - C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, C1-C6 alquila opcionalmente substituída, C2-C6 alquenila opcionalmente substituída, C2-C6 alquinila opcionalmente substituída, cicloalquila opcionalmente substituída, heterocicloalquila opcionalmente substituída, arila opcionalmente substituída ou heteroarila opcionalmente substituída
[011]R13 e R14 são, independentemente, hidrogênio, deutério, halogênio, -CN, -ORb, -NO2, -NRcRd, C1-C6 alquila opcionalmente substituída, C2-C6 alquenila opcionalmente substituída, C2-C6 alquinila opcionalmente substituída, cicloalquila opcionalmente substituída, heterocicloalquila opcionalmente substituída, arila opcionalmente substituída ou heteroarila opcionalmente substituída;
[012]n é 0 a 4;
[013]R15 é hidrogênio, deutério, C1-C6 alquila, C1-C6 haloalquila, C2-C6 alquenila opcionalmente substituída, C2-C6 alquinila opcionalmente substituída, cicloalquila opcionalmente substituída ou heterocicloalquila opcionalmente substituída;
[014]R16 e R17 são, independentemente, hidrogênio, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, - C(=O)NRcRd, C1-C6 alquila, C1-C6 haloalquila, C2-C6 alquenila opcionalmente substituída, C2-C6 alquinila opcionalmente substituída, cicloalquila opcionalmente substituída, heterocicloalquila opcionalmente substituída, arila opcionalmente substituída ou heteroarila opcionalmente substituída;
[015]cada Ra é C1-C6 alquila opcionalmente substituída, C1-C6 deuteroalquila, C2-C6 alquenila opcionalmente substituída, C2-C6 alquinila opcionalmente substituída, cicloalquila opcionalmente substituída, heterocicloalquila opcionalmente substituída, arila opcionalmente substituída ou heteroarila opcionalmente substituída;
[016]cada Rb é hidrogênio, C1-C6 alquila opcionalmente substituída, C1-C6 deuteroalquila, C2-C6 alquenila opcionalmente substituída, C2-C6 alquinila opcionalmente substituída, cicloalquila opcionalmente substituída, heterocicloalquila opcionalmente substituída, arila opcionalmente substituída ou heteroarila opcionalmente substituída; e
[017]cada Rc e Rd são, cada um independentemente, hidrogênio, deutério, C1- C6 alquila opcionalmente substituída, C1-C6 deuteroalquila, C2-C6 alquenila opcionalmente substituída, C2-C6 alquinila opcionalmente substituída, cicloalquila opcionalmente substituída, heterocicloalquila opcionalmente substituída, arila opcionalmente substituída ou heteroarila opcionalmente substituída;
[018]ou Rc e Rd são obtidos juntos do átomo nitrogênio ao qual são fixados para formar uma heterocicloalquila opcionalmente substituída;
[019]desde que o composto não seja: ou .
[020]Também é divulgado neste documento um composto de Fórmula (VI), ou um sal, solvato ou estereoisômero farmaceuticamente aceitável do mesmo: Fórmula (VI) em que Anel A é cicloalquila; X é -NR7-, -O-, -S-, -S(=O)- ou -S(=O)2-; L é uma ligação ou -CR8R9-; L1 é uma ligação ou -CR11R12-; Y1 é -N- ou -CR1-; Y2 é -N- ou -CR2-; Y3 é -N- ou -CR3-; Y4 é -N- ou -CR4-; Y5 é -N- ou -CR5-;
[021]R1, R2, R3, R4, R5 e R6 são, independentemente, hidrogênio, deutério, halogênio, -CN, -ORb, -NO2, -NRcRd, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, C1-C6 alquila opcionalmente substituída, C2-C6 alquenila opcionalmente substituída, C2-C6 alquinila opcionalmente substituída, cicloalquila opcionalmente substituída, heterocicloalquila opcionalmente substituída, arila opcionalmente substituída ou heteroarila opcionalmente substituída;
[022]R7 é hidrogênio, -CN, -ORb, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, - S(=O)Ra, -S(=O)2Ra, -S(=O)2NRcRd, C1-C6 alquila opcionalmente substituída, C2-C6 alquenila opcionalmente substituída, C2-C6 alquinila opcionalmente substituída, cicloalquila opcionalmente substituída, heterocicloalquila opcionalmente substituída, arila opcionalmente substituída ou heteroarila opcionalmente substituída;
[023]R8 e R9 são, independentemente, hidrogênio, deutério, halogênio, -CN, - ORb, -NO2, -NRcRd, C1-C6 alquila opcionalmente substituída, C2-C6 alquenila opcionalmente substituída, C2-C6 alquinila opcionalmente substituída, cicloalquila opcionalmente substituída, heterocicloalquila opcionalmente substituída, arila opcionalmente substituída ou heteroarila opcionalmente substituída;
[024]cada R10 é, independentemente, deutério, halogênio, -CN, -ORb, -NO2, - NRcRd, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, C1-C6 alquila opcionalmente substituída, C2-C6 alquenila opcionalmente substituída, C2-C6 alquinila opcionalmente substituída, cicloalquila opcionalmente substituída, heterocicloalquila opcionalmente substituída, arila opcionalmente substituída ou heteroarila opcionalmente substituída;
[025]ou R7 e um R10 são obtidos para formar uma heterocicloalquila opcionalmente substituída ou uma heteroarila opcionalmente substituída; e os demais R10 são, independentemente, deutério, halogênio, -CN, -ORb, -NO2, -NRcRd, - C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, C1-C6 alquila opcionalmente substituída, C2-C6 alquenila opcionalmente substituída, C2-C6 alquinila opcionalmente substituída, cicloalquila opcionalmente substituída, heterocicloalquila opcionalmente substituída, arila opcionalmente substituída ou heteroarila opcionalmente substituída; n é 0 a 4;
[026]R11 e R12 são, independentemente, hidrogênio, deutério, halogênio, -CN, -ORb, -NO2, -NRcRd, C1-C6 alquila opcionalmente substituída, C2-C6 alquenila opcionalmente substituída, C2-C6 alquinila opcionalmente substituída, cicloalquila opcionalmente substituída, heterocicloalquila opcionalmente substituída, arila opcionalmente substituída ou heteroarila opcionalmente substituída;
[027]R13 é hidrogênio, -CN, -ORb, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, - S(=O)Ra, -S(=O)2Ra, -S(=O)2NRcRd, C1-C6 alquila opcionalmente substituída, C2-C6 alquenila opcionalmente substituída, C2-C6 alquinila opcionalmente substituída, cicloalquila opcionalmente substituída, heterocicloalquila opcionalmente substituída, arila opcionalmente substituída ou heteroarila opcionalmente substituída;
[028]cada R14 é, independentemente, oxo, deutério, halogênio, -CN, -ORb, - NO2, -NRcRd, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, C1-C6 alquila opcionalmente substituída, C2-C6 alquenila opcionalmente substituída, C2-C6 alquinila opcionalmente substituída, cicloalquila opcionalmente substituída, heterocicloalquila opcionalmente substituída, arila opcionalmente substituída ou heteroarila opcionalmente substituída; m é 0 a 4;
[029]cada Ra é C1-C6 alquila opcionalmente substituída, C2-C6 alquenila opcionalmente substituída, C2-C6 alquinila opcionalmente substituída, cicloalquila opcionalmente substituída, heterocicloalquila opcionalmente substituída, arila opcionalmente substituída ou heteroarila opcionalmente substituída;
[030]cada Rb é hidrogênio, C1-C6 alquila opcionalmente substituída, C1-C6 deuteroalquila, C2-C6 alquenila opcionalmente substituída, C2-C6 alquinila opcionalmente substituída, cicloalquila opcionalmente substituída, heterocicloalquila opcionalmente substituída, arila opcionalmente substituída ou heteroarila opcionalmente substituída; e
[031]cada Rc e Rd são, cada um independentemente, hidrogênio, deutério, C1- C6 alquila opcionalmente substituída, C1-C6 deuteroalquila, C2-C6 alquenila opcionalmente substituída, C2-C6 alquinila opcionalmente substituída, cicloalquila opcionalmente substituída, heterocicloalquila opcionalmente substituída, arila opcionalmente substituída, ou heteroarila opcionalmente substituída;
[032]ou Rc e Rd são obtidos juntos do átomo nitrogênio ao qual são fixados para formar uma heterocicloalquila opcionalmente substituída;
[033]desde que o composto não seja: , , , ou .
[034]Também divulgado neste documento é um composto de Fórmula (VII), ou um sal, solvato ou estereoisômero farmaceuticamente aceitável do mesmo:
Fórmula (VII) em que Y1 é -N- ou -CR1-; Y2 é -N- ou -CR2-; Y3 é -N- ou -CR3-; Y4 é -N- ou -CR4-; Y5 é -N- ou -CR5-;
[035]R1, R2, R3, R4, R5 e R6 são, independentemente, hidrogênio, deutério, halogênio, -CN, -ORb, -NO2, -NRcRd, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, C1-C6 alquila opcionalmente substituída, C2-C6 alquenila opcionalmente substituída, C2-C6 alquinila opcionalmente substituída, cicloalquila opcionalmente substituída, heterocicloalquila opcionalmente substituída, arila opcionalmente substituída ou heteroarila opcionalmente substituída;
[036]cada R7 é, independentemente, oxo, deutério, halogênio, -CN, -ORb, - NO2, -NRcRd, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, C1-C6 alquila opcionalmente substituída, C2-C6 alquenila opcionalmente substituída, C2-C6 alquinila opcionalmente substituída, cicloalquila opcionalmente substituída, heterocicloalquila opcionalmente substituída, arila opcionalmente substituída ou heteroarila opcionalmente substituída; n é 0 a 6;
[037]cada R8 é, independentemente, oxo, deutério, halogênio, -CN, -ORb, - NO2, -NRcRd, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, C1-C6 alquila opcionalmente substituída, C2-C6 alquenila opcionalmente substituída, C2-C6 alquinila opcionalmente substituída, cicloalquila opcionalmente substituída, heterocicloalquila opcionalmente substituída, arila opcionalmente substituída ou heteroarila opcionalmente substituída; m é 0 a 4;
[038]R9 é OR10, NR11R12, C1-C6 alquila opcionalmente substituída, C2-C6 alquenila opcionalmente substituída, C2-C6 alquinila opcionalmente substituída, cicloalquila opcionalmente substituída, heterocicloalquila opcionalmente substituída, arila opcionalmente substituída ou heteroarila opcionalmente substituída;
[039]R10 é hidrogênio, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, C1-C6 alquila opcionalmente substituída, C2-C6 alquenila opcionalmente substituída, C2-C6 alquinila opcionalmente substituída, cicloalquila opcionalmente substituída, heterocicloalquila opcionalmente substituída, arila opcionalmente substituída ou heteroarila opcionalmente substituída;
[040]R11 e R12 são, independentemente, hidrogênio, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, - C(=O)NRcRd, C1-C6 alquila opcionalmente substituída, C2-C6 alquenila opcionalmente substituída, C2-C6 alquinila opcionalmente substituída, cicloalquila opcionalmente substituída, heterocicloalquila opcionalmente substituída, arila opcionalmente substituída ou heteroarila opcionalmente substituída;
[041]ou R11 e R12 são obtidos juntos do átomo nitrogênio ao qual são fixados para formar uma heterocicloalquila opcionalmente substituída;
[042]cada Ra é C1-C6 alquila opcionalmente substituída, C1-C6 deuteroalquila, C2-C6 alquenila opcionalmente substituída, C2-C6 alquinila opcionalmente substituída, cicloalquila opcionalmente substituída, heterocicloalquila opcionalmente substituída, arila opcionalmente substituída ou heteroarila opcionalmente substituída;
[043]cada Rb é hidrogênio, C1-C6 alquila opcionalmente substituída, C1-C6 deuteroalquila, C2-C6 alquenila opcionalmente substituída, C2-C6 alquinila opcionalmente substituída, cicloalquila opcionalmente substituída, heterocicloalquila opcionalmente substituída, arila opcionalmente substituída, ou heteroarila opcionalmente substituída;
[044]cada Rc e Rd são, cada um independentemente, hidrogênio, deutério, C1- C6 alquila opcionalmente substituída, C1-C6 deuteroalquila, C2-C6 alquenila opcionalmente substituída, C2-C6 alquinila opcionalmente substituída, cicloalquila opcionalmente substituída, heterocicloalquila opcionalmente substituída, arila opcionalmente substituída, ou heteroarila opcionalmente substituída;
[045]ou Rc e Rd são obtidos juntos do átomo nitrogênio ao qual são fixados para formar uma heterocicloalquila opcionalmente substituída.
[046]Também divulgado neste documento é um composto de Fórmula (VIII), ou um sal, solvato ou estereoisômero farmaceuticamente aceitável do mesmo: Fórmula (VIII) em que
[047]L é uma ligação, -O-, -S-, -S(=O)-, -S(=O)2-, -O(CR8R9)-, -S(CR8R9)- ou - NR7(CR8R9)-; L1 é uma ligação, -O- ou -CR11R12-; Y1 é -N- ou -CR1-; Y2 é -N- ou -CR2-; Y3 é -N- ou -CR3-; Y5 é -N- ou -CR5-;
[048]R1, R2, R3 e R5 são, independentemente, hidrogênio, deutério, halogênio, -CN, -ORb, -NO2, -NRcRd, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, C1-C6 alquila opcionalmente substituída, C2-C6 alquenila opcionalmente substituída, C2-C6 alquinila opcionalmente substituída, cicloalquila opcionalmente substituída, heterocicloalquila opcionalmente substituída, arila opcionalmente substituída ou heteroarila opcionalmente substituída;
[049]R4 é hidrogênio, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, C1-C6 alquila opcionalmente substituída, C2-C6 alquenila opcionalmente substituída, C2-C6 alquinila opcionalmente substituída, cicloalquila opcionalmente substituída, heterocicloalquila opcionalmente substituída, arila opcionalmente substituída ou heteroarila opcionalmente substituída;
[050]R6 é hidrogênio, deutério, halogênio, -CN, -ORb, -NO2, -C(=O)Ra, - C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, C1-C6 alquila opcionalmente substituída, C2-C6 alquenila opcionalmente substituída, C2-C6 alquinila opcionalmente substituída, cicloalquila opcionalmente substituída, heterocicloalquila opcionalmente substituída, arila opcionalmente substituída ou heteroarila opcionalmente substituída;
[051]R7 é hidrogênio, -CN, -ORb, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, - S(=O)Ra, -S(=O)2Ra, -S(=O)2NRcRd, C1-C6 alquila opcionalmente substituída, C2-C6 alquenila opcionalmente substituída, C2-C6 alquinila opcionalmente substituída, cicloalquila opcionalmente substituída, heterocicloalquila opcionalmente substituída, arila opcionalmente substituída ou heteroarila opcionalmente substituída;
[052]R8 e R9 são, independentemente, hidrogênio, deutério, halogênio, -CN, - ORb, -NO2, -NRcRd, C1-C6 alquila opcionalmente substituída, C2-C6 alquenila opcionalmente substituída, C2-C6 alquinila opcionalmente substituída, cicloalquila opcionalmente substituída, heterocicloalquila opcionalmente substituída, arila opcionalmente substituída, ou heteroarila opcionalmente substituída;
[053]cada R10 é, independentemente, deutério, halogênio, -CN, -ORb, -NO2, - NRcRd, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, C1-C6 alquila opcionalmente substituída, C2-C6 alquenila opcionalmente substituída, C2-C6 alquinila opcionalmente substituída, cicloalquila opcionalmente substituída, heterocicloalquila opcionalmente substituída, arila opcionalmente substituída ou heteroarila opcionalmente substituída; n é 0 a 4;
[054]R11 e R12 são, independentemente, hidrogênio, deutério, halogênio, -CN, -ORb, -NO2, -NRcRd, C1-C6 alquila opcionalmente substituída, C2-C6 alquenila opcionalmente substituída, C2-C6 alquinila opcionalmente substituída, cicloalquila opcionalmente substituída, heterocicloalquila opcionalmente substituída, arila opcionalmente substituída ou heteroarila opcionalmente substituída;
[055]cada Ra é C1-C6 alquila opcionalmente substituída, C1-C6 deuteroalquila, C2-C6 alquenila opcionalmente substituída, C2-C6 alquinila opcionalmente substituída, cicloalquila opcionalmente substituída, heterocicloalquila opcionalmente substituída, arila opcionalmente substituída ou heteroarila opcionalmente substituída;
[056]cada Rb é hidrogênio, C1-C6 alquila opcionalmente substituída, C1-C6 deuteroalquila, C2-C6 alquenila opcionalmente substituída, C2-C6 alquinila opcionalmente substituída, cicloalquila opcionalmente substituída, heterocicloalquila opcionalmente substituída, arila opcionalmente substituída ou heteroarila opcionalmente substituída;
[057]cada Rc e Rd são, cada um independentemente, hidrogênio, deutério, C1- C6 alquila opcionalmente substituída, C1-C6 deuteroalquila, C2-C6 alquenila opcionalmente substituída, C2-C6 alquinila opcionalmente substituída, cicloalquila opcionalmente substituída, heterocicloalquila opcionalmente substituída, arila opcionalmente substituída ou heteroarila opcionalmente substituída;
[058]ou Rc e Rd são obtidos juntos do átomo nitrogênio ao qual são fixados para formar uma heterocicloalquila opcionalmente substituída;
[059]desde que o composto não seja: , , , , , , , ou .
[060]Também divulgado neste documento é um composto de Fórmula (IX), ou um sal, solvato ou estereoisômero farmaceuticamente aceitável do mesmo: Fórmula (IX) em que Y1 é -N- ou -CR1-; Y2 é -N- ou -CR2-; Y3 é -N- ou -CR3-;
Y4 é -N- ou -CR4-; Y5 é -N- ou -CR5-;
[061]R1, R2, R3, R4, R5 e R6 são, independentemente, hidrogênio, deutério, halogênio, -CN, -ORb, -NO2, -NRcRd, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, C1-C6 alquila opcionalmente substituída, C2-C6 alquenila opcionalmente substituída, C2-C6 alquinila opcionalmente substituída, cicloalquila opcionalmente substituída, heterocicloalquila opcionalmente substituída, arila opcionalmente substituída ou heteroarila opcionalmente substituída;
[062]R7 é deutério, halogênio, -CN, -ORb, -NO2, -NRcRd, -C(=O)Ra, - C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, C1-C6 alquila opcionalmente substituída, C2-C6 alquenila opcionalmente substituída, C2-C6 alquinila opcionalmente substituída, cicloalquila opcionalmente substituída, heterocicloalquila opcionalmente substituída, arila opcionalmente substituída ou heteroarila opcionalmente substituída; n é 0 a 4;
[063]R8 e R9 são, independentemente, hidrogênio, deutério, halogênio, -CN, - ORb, -NO2, -NRcRd, C1-C6 alquila opcionalmente substituída, C2-C6 alquenila opcionalmente substituída, C2-C6 alquinila opcionalmente substituída, cicloalquila opcionalmente substituída, heterocicloalquila opcionalmente substituída, arila opcionalmente substituída, ou heteroarila opcionalmente substituída;
[064]R10 é hidrogênio, -CN, -ORb, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, - S(=O)Ra, -S(=O)2Ra, -S(=O)2NRcRd, C1-C6 alquila opcionalmente substituída, C2-C6 alquenila opcionalmente substituída, C2-C6 alquinila opcionalmente substituída, cicloalquila opcionalmente substituída, heterocicloalquila opcionalmente substituída, arila opcionalmente substituída ou heteroarila opcionalmente substituída
[065]ou R10 e um R7 são obtidos para formar uma heterocicloalquila opcionalmente substituída; e os demais R10 são, independentemente, deutério, halogênio, -CN, -ORb, -NO2, -NRcRd, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, C1-C6 alquila opcionalmente substituída, C2-C6 alquenila opcionalmente substituída, C2-C6 alquinila opcionalmente substituída, cicloalquila opcionalmente substituída, heterocicloalquila opcionalmente substituída, arila opcionalmente substituída ou heteroarila opcionalmente substituída;
[066]R11 é -OR12, NR13R14, C1-C6 alquila opcionalmente substituída, C2-C6 alquenila opcionalmente substituída, C2-C6 alquinila opcionalmente substituída, cicloalquila opcionalmente substituída, heterocicloalquila opcionalmente substituída, arila opcionalmente substituída ou heteroarila opcionalmente substituída;
[067]R12 é hidrogênio, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, C1-C6 alquila opcionalmente substituída, C2-C6 alquenila opcionalmente substituída, C2-C6 alquinila opcionalmente substituída, cicloalquila opcionalmente substituída, heterocicloalquila opcionalmente substituída, arila opcionalmente substituída ou heteroarila opcionalmente substituída;
[068]R13 e R14 são, independentemente, hidrogênio, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, - C(=O)NRcRd, C1-C6 alquila opcionalmente substituída, C2-C6 alquenila opcionalmente substituída, C2-C6 alquinila opcionalmente substituída, cicloalquila opcionalmente substituída, heterocicloalquila opcionalmente substituída, arila opcionalmente substituída ou heteroarila opcionalmente substituída;
[069]ou R13 e R14 são obtidos juntos do átomo nitrogênio ao qual são fixados para formar uma heterocicloalquila opcionalmente substituída;
[070]cada Ra é C1-C6 alquila opcionalmente substituída, C1-C6 deuteroalquila, C2-C6 alquenila opcionalmente substituída, C2-C6 alquinila opcionalmente substituída, cicloalquila opcionalmente substituída, heterocicloalquila opcionalmente substituída,
arila opcionalmente substituída ou heteroarila opcionalmente substituída;
[071]cada Rb é hidrogênio, C1-C6 alquila opcionalmente substituída, C1-C6 deuteroalquila, C2-C6 alquenila opcionalmente substituída, C2-C6 alquinila opcionalmente substituída, cicloalquila opcionalmente substituída, heterocicloalquila opcionalmente substituída, arila opcionalmente substituída ou heteroarila opcionalmente substituída;
[072]cada Rc e Rd são, cada um independentemente, hidrogênio, deutério, C1- C6 alquila opcionalmente substituída, C1-C6 deuteroalquila, C2-C6 alquenila opcionalmente substituída, C2-C6 alquinila opcionalmente substituída, cicloalquila opcionalmente substituída, heterocicloalquila opcionalmente substituída, arila opcionalmente substituída ou heteroarila opcionalmente substituída;
[073]ou Rc e Rd são obtidos juntos do átomo nitrogênio ao qual são fixados para formar uma heterocicloalquila opcionalmente substituída.
[074]Também divulgado neste documento é um composto de Fórmula (XI), ou um sal, solvato ou estereoisômero farmaceuticamente aceitável do mesmo: Fórmula (XI) em que L é -(CR8R9)(CR10R11)-; Y1 é -N- ou -CR1-; Y2 é -N- ou -CR2-; Y3 é -N- ou -CR3-;
Y4 é -N- ou -CR4-; Y5 é -N- ou -CR5-;
[075]R1, R2, R3, R4, R5, e R6 são, independentemente, hidrogênio, deutério, halogênio, -CN, -ORb, -NO2, -NRcRd, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, C1-C6 alquila opcionalmente substituída, C2-C6 alquenila opcionalmente substituída, C2-C6 alquinila opcionalmente substituída, cicloalquila opcionalmente substituída, heterocicloalquila opcionalmente substituída, arila opcionalmente substituída ou heteroarila opcionalmente substituída;
[076]cada R7 é, independentemente, oxo, deutério, halogênio, -CN, -ORb, - NO2, -NRcRd, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, C1-C6 alquila opcionalmente substituída, C2-C6 alquenila opcionalmente substituída, C2-C6 alquinila opcionalmente substituída, cicloalquila opcionalmente substituída, heterocicloalquila opcionalmente substituída, arila opcionalmente substituída ou heteroarila opcionalmente substituída; n é 0 a 6;
[077]R8, R9, R10 e R11 são, independentemente, hidrogênio, deutério, halogênio, -CN, -ORb, -NO2, -NRcRd, C1-C6 alquila opcionalmente substituída, C2-C6 alquenila opcionalmente substituída, C2-C6 alquinila opcionalmente substituída, cicloalquila opcionalmente substituída, heterocicloalquila opcionalmente substituída, arila opcionalmente substituída ou heteroarila opcionalmente substituída;
[078]R12 é hidrogênio, C1-C6 alquila opcionalmente substituída, C2-C6 alquenila opcionalmente substituída, C2-C6 alquinila opcionalmente substituída, cicloalquila opcionalmente substituída ou heterocicloalquila opcionalmente substituída;
[079]R13 é -OR14, NR15R16 ou cicloalquila opcionalmente substituída;
[080]R14 é hidrogênio, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, C1-C6 alquila opcionalmente substituída, C2-C6 alquenila opcionalmente substituída, C2-C6 alquinila opcionalmente substituída, cicloalquila opcionalmente substituída, heterocicloalquila opcionalmente substituída, arila opcionalmente substituída ou heteroarila opcionalmente substituída;
[081]R15 é cicloalquila opcionalmente substituída;
[082]R16 é hidrogênio, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, C1-C6 alquila opcionalmente substituída, C2-C6 alquenila opcionalmente substituída, C2-C6 alquinila opcionalmente substituída, cicloalquila opcionalmente substituída, heterocicloalquila opcionalmente substituída, arila opcionalmente substituída ou heteroarila opcionalmente substituída;
[083]cada Ra é C1-C6 alquila opcionalmente substituída, C1-C6 deuteroalquila, C2-C6 alquenila opcionalmente substituída, C2-C6 alquinila opcionalmente substituída, cicloalquila opcionalmente substituída, heterocicloalquila opcionalmente substituída, arila opcionalmente substituída ou heteroarila opcionalmente substituída;
[084]cada Rb é hidrogênio, C1-C6 alquila opcionalmente substituída, C1-C6 deuteroalquila, C2-C6 alquenila opcionalmente substituída, C2-C6 alquinila opcionalmente substituída, cicloalquila opcionalmente substituída, heterocicloalquila opcionalmente substituída, arila opcionalmente substituída ou heteroarila opcionalmente substituída; e
[085]cada Rc e Rd são, cada um independentemente, hidrogênio, deutério, C1- C6 alquila opcionalmente substituída, C1-C6 deuteroalquila, C2-C6 alquenila opcionalmente substituída, C2-C6 alquinila opcionalmente substituída, cicloalquila opcionalmente substituída, heterocicloalquila opcionalmente substituída, arila opcionalmente substituída ou heteroarila opcionalmente substituída;
[086]ou Rc e Rd são obtidos juntos do átomo nitrogênio ao qual são fixados para formar uma heterocicloalquila opcionalmente substituída.
[087]Também é divulgada neste documento uma composição farmacêutica que compreende um composto divulgado neste documento e um excipiente farmaceuticamente aceitável.
[088]Também divulgado neste documento é um método para tratar câncer em um indivíduo com necessidade do mesmo, que compreende administrar um composto divulgado neste documento ou uma composição farmacêutica que compreende um composto divulgado neste documento.
[089]Também é divulgado neste documento um método para tratar uma infecção em um indivíduo com necessidade do mesmo, que compreende administrar um composto divulgado neste documento ou uma composição farmacêutica que compreende um composto divulgado neste documento.
BREVE DESCRIÇÃO DOS DESENHOS
[090]Incluídos nos desenhos estão as seguintes figuras.
[091]A Figura 1 mostra que o bloqueio de ENPP-1 pelo Exemplo 54 aprimora a transcrição de IFNβ às 3, 6 e 19 horas de exposição em PBMCs estimuladas por VACV-70.
[092]A Figura 2 mostra que o bloqueio de ENPP-1 pelo Exemplo 58 aprimora a transcrição de IFNβ às 3, 6 e 19 horas de exposição em PBMCs estimuladas por VACV-70.
[093]A Figura 3 mostra que o bloqueio da ENPP1 pelo Exemplo 57 aprimora a transcrição de IFNβ em células de fibroblasto de prepúcio humano estimuladas por cGAMP (HFF-1).
[094]A Figura 4 mostra que o bloqueio de ENPP1 pelo Exemplo 55 aprimora a transcrição de IFNβ em células de fibroblasto de prepúcio humano estimuladas por cGAMP (HFF-1).
[095]A Figura 5 mostra que o bloqueio de ENPP1 pelo Exemplo 32 aprimora a transcrição de IFNβ em células de fibroblasto de prepúcio humano estimuladas por cGAMP (HFF-1).
DESCRIÇÃO DETALHADA DA DIVULGAÇÃO
[096]Em algumas modalidades, o imunofenótipo de um microambiente de tumor modula a capacidade de resposta do tumor a uma terapia de câncer. Em alguns casos, os linfócitos infiltrantes de tumores estão correlacionados com prognóstico favorável em diferentes tipos de tumores e estão correlacionados com resultado clínico positivo em resposta a várias linhas de imunoterapia.
[097]Em alguns casos, a detecção imune inata no microambiente tumoral promove a iniciação das células T e a subsequente infiltração de linfócitos que se infiltram no tumor. Por exemplo, análises de perfil de transcrição de pacientes com melanoma mostraram que os tumores contendo células T ativadas de infiltração são caracterizadas por uma assinatura de transcrição de IFN tipo I. Além disso, os camundongos sem o receptor de IFN-α/β nas células dendríticas são incapazes de rejeitar tumores imunogênicos, e as células dendríticas CD8α+ desses camundongos são defeituosas na apresentação cruzada de antígeno para as células T CD8+.
[098]Em algumas modalidades, a entrega sistêmica de IFNs do tipo I mostrou eficácia em situações de câncer. De fato, a injeção sistêmica de IFN-β em um modelo de xenoenxerto de camundongo de metástases hepáticas de câncer colorretal humano mostrou regressão tumoral e sobrevivência melhorada.
[099]Em alguns casos, a entrega sistêmica de IFNs do tipo I requer doses elevadas para alcançar benefício terapêutico. Nesses casos, dessensibilização do sistema imunológico e problemas de tolerabilidade também foram observados.
[0100]O sistema imunológico inato é a primeira linha de defesa contra uma infecção microbiana. A imunidade inata do hospedeiro é ativada através do reconhecimento de assinaturas microbianas conservadas denominadas padrões moleculares associados a patógenos (PAMPs) e padrões moleculares associados a danos no hospedeiro (DAMPs). Ao detectar PAMPs e DAMPs microbianos, cascatas de sinal são ativadas para produzir interferons do tipo I e/ou múltiplas citocinas e quimiocinas, culminando na síntese de proteínas antivirais. A presença de proteínas e citocinas antivirais (por exemplo, interferons ou quimiocinas) promove subsequentemente apoptose, inibe a tradução de proteínas celulares e recruta células imunes para o local da infecção para iniciar ainda mais a resposta imune adaptativa.
[0101]Os receptores de reconhecimento de padrões (PRRs) são receptores codificados em linha germinativa que reconhecem PAMPs e DAMPs e facilitam a resposta imune inata rápida e eficiente. O sensor de DNA citosólico é um tipo de PRRs que detecta a presença intracelular de DNA patogênico. O ativador dependente de DNA dos fatores reguladores de IFN (DAI), um sensor de DNA citosólico, utiliza a via cGAS-STING para a produção de interferons do tipo I.
[0102]Em algumas modalidades, divulgados neste documento são métodos para aprimorar e/ou aumentar a produção de IFNs do tipo I in vivo, sem a necessidade de entrega sistêmica de IFNs do tipo I. Nesses casos, a produção de IFN está localizada no microambiente do tumor. Em alguns casos, os métodos compreendem a ativação e o aprimoramento da resposta cGAS-STING. Em alguns casos, os métodos compreendem a aplicação de iniciador em um câncer com um indutor de morte celular imunogênico antes de estimular a via cGAS-STING. Em outros casos, os métodos compreendem o bloqueio da degradação de um substrato de ativação STING antes de iniciar um câncer com um indutor de morte celular imunogênico. Em casos adicionais, os métodos compreendem o uso de um inibidor de um polipeptídeo de degradação de 2'3'-cGAMP (por exemplo, um inibidor de uma fosfodiesterase) com um indutor de morte celular imunogênico para o tratamento de um câncer.
[0103]Em modalidades adicionais, divulgados neste documento incluem métodos para projetar inibidores de polipeptídeos de degradação de 2'3'-cGAMP e ensaios para avaliar a atividade enzimática dos polipeptídeos de degradação de GMP.
VIA CGAS-STING, MORTE CELULAR IMUNOGÊNICA E PRODUÇÃO DE IFNS DO TIPO I
[0104]O DNA citosólico pode sinalizar a presença de danos celulares e/ou a presença de células cancerígenas e/ou uma infecção dentro de uma célula ou em uma célula próxima. Esses DNAs citosólicos (por exemplo, DNAs de cadeia dupla) são pesquisados por sensores de DNA como RNA pol III, DAI, IFI16, DDX41, LSm14A, GMP-AMP sintase cíclico, LRRFIP1, Sox2, DHX9/36, Ku70 e AIM2. A GMP-AMP sintase cíclico (cGAS ou cGAMP sintase) é uma proteína de 522 aminoácidos que pertence à família das nucleotidiltransferases dos sensores de DNA citosólico. Após a estimulação do DNA citosólico, o cGAS sintetiza o cGAMP, que compreende uma primeira ligação entre o 2'-OH do GMP e o 5'-fosfato do AMP e uma segunda ligação entre o 3'-OH do AMP e o 5'-fosfato do GMP. cGAMP (também conhecido como GMP- AMP cíclico, 2’3’-cGAMP, cGAMP (2’-5’) ou Gp(2’-5’)Ap(3’-5’) cíclico) serve como um ligante para STING, ativando, assim, a produção de IFN mediado por STING (por exemplo, IFNβ).
[0105]STING (também conhecido como estimulador dos genes do interferon, TMEM173, MITA, ERIS ou MPIS) é uma proteína de 378 aminoácidos que compreende uma região N-terminal contendo quatro domínios de transmembrana e um domínio C-terminal que compreende um domínio de dimerização. Após ligação a
2'3'-cGAMP, STING sofre um rearranjo conformacional envolvendo a molécula 2'3'- cGAMP.
[0106]A ligação de 2'3'-cGAMP ativa uma cascata de eventos pelos quais o STING recruta e ativa a IκB quinase (IKK) e a quinase de ligação ao TANK (TBK1), que, após sua fosforilação, ativam respectivamente o fator de transcrição nuclear κB (NF-κB) e o fator regulatório de interferon 3 (IRF3). Em alguns casos, as proteínas ativadas translocam para o núcleo para induzir a transcrição dos genes que codificam IFN tipo I e citocinas para promover a defesa imunológica do hospedeiro intercelular.
Em alguns casos, a produção de IFNs do tipo I ainda impulsiona o desenvolvimento da resposta das células T citolíticas e melhora a expressão do MHC, aumentando, assim, o processamento e a apresentação de antígenos dentro de um microambiente tumoral. Nesses casos, a produção aprimorada de IFN do tipo I torna ainda mais vulneráveis as células tumorais melhorando seu reconhecimento pelo sistema imunológico.
[0107]Em alguns casos, o STING é capaz de detectar diretamente dinucleotídeos cíclicos bacterianos (CDNs), como c[di-GMP]. Em alguns casos, o 2'3'- cGAMP atua como um segundo mensageiro que se liga ao STING em resposta a células expostas ao DNA citosólico.
[0108]Em algumas modalidades, o DNA citosólico é gerado através de "auto- DNA" ou DNA endógeno a partir do hospedeiro através da endonuclease específica da estrutura do DNA, metil metanossulfonato (MMS) e sensível ao ultravioleta 81 (MUS81). A endonuclease específica da estrutura do DNA MUS81 é um membro da família de endonucleases XPF que forma um complexo heterodimérico com endonuclease meiótica essencial 1 (EME1). Em alguns casos, o complexo MUS81- EME1 cliva estruturas de DNA em forquilhas de replicação paralisadas. Em alguns casos, a clivagem MUS81 do auto-DNA leva ao acúmulo de DNA citosólico e à ativação da via STING.
[0109]Em outros casos, o DNA citosólico é gerado através de eventos mediados pela morte celular imunogênica (ICD), ativação da via STING, produção de INFs do tipo I e iniciação adicional do microambiente da célula tumoral.
MORTE CELULAR IMUNOGÊNICA
[0110]Em algumas modalidades, a morte celular imunogênica (ICD), ou morte celular de câncer imunogênico, é uma modalidade de morte celular que estimula ainda mais uma resposta imune contra antígenos expressos em tumores. Em alguns casos, os antígenos expressos no tumor são neoantígenos ou antígenos, formados por proteínas mutadas e exclusivos do tumor. Em outros casos, os antígenos expressos no tumor compreendem proteínas superexpressas, como MUC1, CA-125, MART-1 ou antígeno carcinoembionário (CEA). Em alguns casos, o ICD é caracterizado por uma série de eventos bioquímicos que compreendem: 1) a translocação na superfície celular de calreticulina (CALR ou CRT), uma proteína chaperona residente no retículo endoplasmático (ER) e um sinal potente de "coma-me"; 2) a liberação extracelular da caixa do grupo 1 de alta mobilidade (HMGB1), uma proteína de ligação ao DNA e ativador de DC mediado pelo receptor de pedágio 4 (TLR-4); e 3) a liberação de adenosina-5 '-trifosfato (ATP), um fator de sinalização célula-célula na matriz extracelular (ECM) que serve para ativar os receptores purinérgicos P2X7 nas DCs, desencadeando a ativação do inflamassoma DC, secreção de IL-β, e iniciação subsequente de células T CD8+ produtoras de interferon-y (IFNy). Em algumas modalidades, os efeitos cumulativos dos 3 braços do ICD e, em particular, a exposição ao CRT (ou a translocação da superfície do CRT) atuam para promover a fagocitose de células tumorais por DC, facilitando, assim, o processamento por DC de antígenos expressos em tumores e subsequente iniciação cruzada associada a DC de linfócitos T citotóxicos CD8+.
[0111]A calreticulina, também conhecida como calregulina, CRP55, CaBP3, proteína semelhante à calsequestrina e proteína residente no retículo endoplasmático 60 (ERp60), é uma proteína que em seres humanos é codificada pelo gene CALR. A calreticulina é uma proteína multifuncional que liga os íons Ca 2+ (um segundo mensageiro na transdução de sinal), tornando-a inativa. Em alguns casos, a calreticulina está localizada no lúmen do retículo endoplasmático, onde interage com proteínas dobradas, inibe sua exportação do retículo endoplasmático para o aparelho de Golgi e, subsequentemente, marca essas proteínas dobradas para degradação.
Em alguns casos, a calreticulina serve ainda como um ligante de sinalização para recrutar DCs para iniciar a fagocitose.
[0112]Em algumas modalidades, o ICD é subcategorizado em diferentes tipos de ICD com base no indutor do ICD. Em alguns casos, um indutor de ICD inicia o processo de morte celular imunogênica. Em alguns casos, um indutor de ICD compreende radiação. Tipos exemplificativos de radiação incluem radiação UV e radiação γ. Em alguns casos, um indutor de ICD compreende radiação UV. Em alguns casos, um indutor de ICD compreende radiação γ.
[0113]Em outros casos, um indutor de ICD compreende uma molécula pequena. Em alguns casos, a molécula pequena compreende um agente quimioterapêutico. Agentes quimioterapêuticos exemplificativos incluem, porém sem limitação, uma antraciclina, como doxorrubicina ou mitoxantrona; uma ciclofosfamida tal como mafosfamida; bortezomibe, daunorrubicina, docetaxel, oxaliplatina ou paclitaxel. Em alguns casos, um indutor de ICD compreende doxorrubicina, mitoxantrona, mafosfamida, bortezomibe, daunorrubicina, docetaxel, oxaliplatina,
paclitaxel ou qualquer combinação dos mesmos. Em alguns casos, um indutor de ICD compreende digitoxina ou digoxina. Em alguns casos, um indutor de ICD compreende digitoxina. Em alguns casos, um indutor de ICD compreende digoxina. Em alguns casos, um indutor de ICD compreende septacidina. Em alguns casos, um indutor de ICD compreende uma combinação de cisplatina e tapsigargina. Em alguns casos, um indutor de ICD compreende uma combinação de cisplatina e tunicamicina.
[0114]Em casos adicionais, um indutor de ICD compreende um biológico. Em tais casos, um biológico compreende uma proteína ou seus fragmentos funcionais, um polipeptídeo, um oligossacarídeo, um lipídio, um ácido nucleico (por exemplo, DNA ou RNA) ou um conjugado de carga útil de proteína. Em alguns casos, uma proteína ou seus fragmentos funcionais compreendem uma enzima, uma glicoproteína ou uma proteína capaz de induzir ICD. Em alguns casos, uma proteína ou seus fragmentos funcionais compreendem um anticorpo humanizado ou seu fragmento de ligação, um anticorpo quimérico ou seu fragmento de ligação, um anticorpo folheado ou seu fragmento de ligação, um anticorpo monoclonal ou seu fragmento de ligação, um anticorpo biespecífico ou seu fragmento de ligação, um Fab, um Fab', um F(ab')2, um F(ab')3, um scFv, um sc(Fv)2, um dsFv, um diabody, um minibody ou um nanocorpo ou seus fragmentos de ligação. Em alguns casos, um conjugado de carga útil de proteína compreende uma proteína ou seus fragmentos funcionais conjugados a uma carga útil (por exemplo, uma carga útil de molécula pequena). Em alguns casos, um conjugado exemplificativo de carga útil de proteína é o trastuzumabe emtansina.
[0115]Em algumas modalidades, a exposição à CRT leva à fagocitose por células dendríticas, levando à geração de uma população de DNA citosólico. Em alguns casos, o sensor de DNA citosólico, como GMP-AMP cíclico, detecta a presença do DNA citosólico e subsequentemente desencadeia respostas inflamatórias (por exemplo, geração de IFNs do tipo I) por meio da via mediada por STING.
PATÓGENOS
[0116]Como descrito acima, a presença de ácido nucleico intracelular de um patógeno ativa o cGAS, levando à produção de 2'3'-cGAMP e subsequente ativação da via STING. Em alguns casos, o patógeno é um vírus, por exemplo, um vírus de DNA ou um vírus de RNA. Em alguns casos, o patógeno é um retrovírus. Vírus exemplificativos de ativação subsequente de STING incluem, porém sem limitação, vírus herpes simplex 1 (HSV-1), vírus gama-herpes murina 68 (MHV68), herpesvírus associado ao sarcoma de Kaposi (KSHV), vírus vaccinia (VACV), adenovírus, vírus do papiloma humano (HPV), vírus da hepatite B (HBV), vírus da imunodeficiência humana (HIV) ou citomegalovírus humano (HCMV). Em outros casos, o patógeno é uma bactéria. Bactérias exemplificativos incluem, porém sem limitação, Listeria monocytogenes, Mycobacterium tuberculosis, Francisella novicida, Legionella pneumophila, Chlamydia trachomatis, Streptococcus pneumoniae ou Neisseria gonorrhoeae.
[0117]Em algumas modalidades, o patógeno é um vírus de DNA. Em alguns casos, o vírus do DNA é um vírus de DNA de fita simples. Em outros casos, o vírus do DNA é um vírus de DNA de fita dupla. Em alguns casos, o vírus utiliza uma polimerase de DNA dependente de DNA para replicação.
[0118]Em algumas modalidades, o patógeno é um vírus de RNA. Em alguns casos, o vírus RNA é um vírus de RNA de fita simples (por exemplo, sentido positivo de fita simples ou sentido negativo de fita simples). Em outros casos, o vírus RNA é um vírus RNA de fita dupla. Vírus de RNA exemplificativos incluem vírus de estomatite vesicular (VSV), vírus sendai, vírus da hepatite C, vírus da dengue, vírus da febre amarela, vírus ebola, vírus Marburg, vírus da encefalite venezuelana ou vírus zika. Em algumas modalidades, o vírus RNA é vírus da dengue, vírus da febre amarela, vírus ebola, vírus Marburg, vírus da encefalite venezuelana ou vírus zika.
[0119]Em algumas modalidades, o patógeno é um retrovírus. Retrovírus são vírus de RNA de fita simples com um intermediário de DNA. Na maioria dos vírus, o DNA é transcrito em RNA e, em seguida, o RNA é traduzido em proteína. No entanto, os retrovírus funcionam de maneira diferente, pois seu RNA é transcrito reversamente em DNA. Após a infecção de uma célula por um retrovírus, o genoma do RNA retroviral é transcrito no seu DNA de fita dupla correspondente por uma enzima da transcriptase reversa, codificada pelo genoma viral, que é o inverso do padrão usual, portanto retro (para trás). Esse DNA entra, então, no núcleo e se integra ao DNA do hospedeiro usando uma enzima integrase que também é codificada pelo genoma viral. O DNA viral integrado (DNA "proviral") se torna um componente do genoma do hospedeiro, replicando-o e produzindo as proteínas necessárias na montagem de novas cópias do vírus. É difícil detectar o vírus até que ele tenha infectado o host. A informação contida em um gene retroviral é, assim, utilizada para gerar a proteína correspondente através da sequência: RNA → DNA → RNA → polipeptídeo.
[0120]O genoma de um retrovírus (na forma de RNA ou DNA) é dividido conceitualmente em duas partes. A primeira categoria, ou "ação trans", consiste nas regiões que codificam proteínas virais. Isso inclui o gene do antígeno específico do grupo ("gag") para a síntese das proteínas do revestimento do núcleo, o gene "pol" para a síntese de várias enzimas (como a transcriptase reversa) e o gene do envelope ("env") para a síntese de glicoproteínas do envelope. O transcrito de RNA completo é empacotado pelas proteínas virais em uma partícula viral que brota em um pedaço de membrana celular, na qual são incorporados peptídeos derivados de env. Essa partícula viral revestida por membrana é uma partícula viral totalmente competente e continua a infectar outras células.
[0121]Em geral, a segunda parte do genoma retroviral é referida como a porção "de ação cis" e consiste nas regiões que devem estar no genoma para permitir seu empacotamento e replicação. Isso inclui o sinal de empacotamento em uma molécula de RNA, como o RNA viral, que identifica essa molécula de RNA para proteínas virais como uma a ser encapsidada, Repetições Longas de Terminais ("LTRs") com promotores e locais de poliadenilação e dois locais de início para a replicação de DNA. Os promotores, melhoradores e outras regiões das LTRs também são capazes de conferir especificidade tecidual, de modo que o vírus só será "expresso" (isto é, transcrito e traduzido) em tipos específicos de células, mesmo que infecte outros.
VÍRUS EXEMPLIFICATIVOS VÍRUS HERPES SIMPLEX 1 (HSV-1)
[0122]O HSV-1 é uma infecção altamente contagiosa, comum e endêmica em todo o mundo. A maioria das infecções por HSV-1 é adquirida durante a infância. A grande maioria das infecções por HSV-1 são herpes oral (infecções na boca ou ao redor da boca, às vezes chamadas de herpes orolabial, oral-labial ou oral-facial), mas uma proporção das infecções por HSV-1 é herpes genital (infecções na área genital ou anal). O HSV-1 é transmitido principalmente por contato oral-oral para causar infecção por herpes oral, por meio do contato com o vírus HSV-1 em feridas, saliva e superfícies na boca ou ao redor da boca. No entanto, o HSV-1 também é transmitido para a área genital através do contato oral-genital para causar herpes genital.
HERPESVÍRUS GAMA MURINO 68 (MHV68)
[0123]O MHV-68 é um patógeno de roedor e um membro da subfamília do vírus gama-herpes. O MHV-68 tem a capacidade de estabelecer infecções latentes nos linfócitos e fazer associações estreitas com os tumores celulares. O MHV-68 estabelece a latência, a menos que o sistema imunológico do hospedeiro seja comprometido, e essa latência é regulada por vários controles celulares, como quadros de leitura abertos específicos de vírus que resultam em produtos gênicos que promovem a manutenção da latência ou ativação de ciclos líticos. Uma das principais consequências do MHV-68 em camundongos é a mononucleose infecciosa. Os locais de infecção por MHV-68 consistem principalmente em células epiteliais do pulmão, glândulas suprarrenais e tecido cardíaco, com infecção latente nos linfócitos B.
HERPESVÍRUS ASSOCIADO AO SARCOMA DE KAPOSI (KSHV)
[0124]O KSHV ou herpesvírus humano 8 (HHV8) é um rhadinovírus humano (herpesvírus gama-2) pertencente à família dos herpesvírus. O KSHV é um grande vírus de DNA de fita dupla com uma cobertura de proteína que empacota seus ácidos nucléicos, chamado capsídeo, que é cercado por uma camada de proteína amorfa chamada tegumento e, finalmente, envolvido em um envelope lipídico derivado em parte da membrana celular. Esse vírus é transmitido sexualmente e através de fluidos corporais (por exemplo, saliva e sangue). O KSHV causa um câncer nos vasos sanguíneos chamado sarcoma de Kaposi (KS), um linfoma (um câncer do linfócito) chamado linfoma baseado na cavidade do corpo e algumas formas de grave aumento dos linfonodos, chamado doença de Castleman.
VÍRUS VACCINIA (VACV)
[0125]O vírus Vaccinia (VACV ou VV) é um vírus grande, complexo e envelopado, pertencente à família dos poxvírus. Os poxvírus são os maiores vírus de DNA conhecidos e se diferenciam de outros vírus por sua capacidade de se replicar inteiramente no citoplasma das células infectadas. Os poxvírus não requerem fatores nucleares para replicação e, portanto, replicam-se com pouco impedimento nas células enucleadas. O VACV tem um genoma de DNA linear de dupla fita de aproximadamente 190 kb de comprimento, que codifica cerca de 250 genes. O genoma é cercado por uma membrana central de lipoproteínas. O vírus Vaccinia é bem conhecido por seu papel como uma vacina que erradicou a doença da varíola. O hospedeiro natural do vírus Vaccinia é desconhecido, mas o vírus se replica em vacas e seres humanos. Durante seu ciclo de replicação, o vírus Vaccinia produz quatro formas infecciosas que diferem em suas membranas externas: vírion intracelular maduro (IMV), o vírion envelopado intracelular (IEV), vírion envelopado associado a células (CEV) e vírion envelopado extracelular (EEV).
ADENOVÍRUS
[0126]Os adenovírus são vírus de DNA de fita dupla e agora são conhecidos por serem uma causa comum de infecção assintomática do trato respiratório. Um vírus extremamente resistente, o adenovírus é onipresente em populações humanas e animais, sobrevive a longos períodos fora de um hospedeiro e é endêmico ao longo do ano. Com 52 sorotipos, o adenovírus é reconhecido como o agente etiológico de várias síndromes diversas. É transmitida por inoculação direta à conjuntiva, via oral- fecal, gotículas em aerossol ou exposição a tecido ou sangue infectados. O vírus é capaz de infectar vários sistemas orgânicos; no entanto, a maioria das infecções é assintomática.
VÍRUS DO PAPILOMA HUMANO (HPV)
[0127]Os vírus do papiloma humano (HPV), vírus de DNA da família dos vírus do papiloma, são vírus comuns que causam verrugas. Existem mais de 100 tipos de HPV. A maioria é inofensiva, mas cerca de 30 tipos colocam uma em risco de câncer.
Esses tipos afetam os órgãos genitais e um deles é obtido através do contato sexual com um parceiro infectado. Os mesmos são de baixo ou alto risco. O HPV de baixo risco causa verrugas genitais. O HPV de alto risco leva a câncer de colo do útero, vulva, vagina e ânus em mulheres e câncer de ânus e pênis em homens.
VÍRUS DA HEPATITE B (HBV)
[0128]O HBV, um membro da família Hepadnaviridae, é um pequeno vírus de DNA com características incomuns semelhantes aos retrovírus. O HBV se replica através de um intermediário de RNA e se integra ao genoma do hospedeiro. A hepatite B é um dos poucos vírus não retrovirais conhecidos que usam a transcrição reversa como parte de seu processo de replicação. Os recursos do ciclo de replicação do HBV conferem uma capacidade distinta do vírus de persistir nas células infectadas. A infecção por HBV leva a um amplo espectro de doenças hepáticas que variam de aguda (incluindo insuficiência hepática fulminante) a hepatite crônica, cirrose e carcinoma hepatocelular. A infecção aguda por HBV é assintomática ou apresenta hepatite aguda sintomática. Cerca de 5% a 10% da população infectada não conseguem eliminar o vírus e ficam infectados cronicamente. Muitas pessoas cronicamente infectadas têm doença hepática leve. Outros indivíduos com infecção crônica por HBV desenvolvem doença ativa, que progride para cirrose e câncer de fígado.
VÍRUS DA HEPATITE D (HDV)
[0129]O vírus da hepatite D (HDV) é um pequeno viroide esférico com envelope. O HDV é considerado um satélite subviral porque só pode se propagar na presença do vírus da hepatite B (HBV). A transmissão do HDV pode ocorrer por infecção simultânea com HBV (coinfecção) ou sobreposta ao estado portador da hepatite B crônica ou da hepatite B (superinfecção). Tanto a superinfecção quanto a coinfecção com HDV resultam em complicações mais graves em comparação à infecção apenas com HBV. Essas complicações incluem uma maior probabilidade de ocorrência de insuficiência hepática em infecções agudas e uma rápida progressão para cirrose hepática, com um risco aumentado de desenvolver câncer de fígado em infecções crônicas. Em combinação com o vírus da hepatite B, a hepatite D tem a maior taxa de mortalidade de todas as infecções por hepatite, em 20%.
VÍRUS DA IMUNODEFICIÊNCIA HUMANA (HIV)
[0130]O vírus da imunodeficiência humana (HIV) é um lentivírus (um subgrupo de retrovírus) que causa infecção pelo HIV e, ao longo do tempo, a síndrome da imunodeficiência adquirida (AIDS). A AIDS é uma afecção em humanos na qual a falha progressiva do sistema imunológico permite que infecções e cânceres oportunistas com risco de vida prosperem. A infecção pelo HIV ocorre pela transferência de sangue, sêmen, líquido vaginal, pré-ejaculado ou leite materno.
Dentro desses fluidos corporais, o HIV está presente tanto como partículas virais livres quanto dentro das células imunológicas infectadas. O HIV infecta células vitais no sistema imunológico humano, como células T auxiliares (especificamente células T CD4+), macrófagos e células dendríticas. A infecção pelo HIV leva a baixos níveis de células T CD4+ através de vários mecanismos, incluindo, entre outros, piroptose de células T abortivamente infectadas, apoptose de células espectadoras não infectadas, morte viral direta de células infectadas e morte de células T CD4+ infectadas por linfócitos citotóxicos CD8 que reconhecem células infectadas. Quando os números de células T CD4+ diminuem abaixo de um nível crítico, a imunidade mediada por células é perdida, e o corpo se torna progressivamente mais suscetível a infecções oportunistas.
CITOMEGALOVÍRUS HUMANO (HCMV)
[0131]O citomegalovírus humano (HCMV) é um beta-herpesvírus que causa infecção ao longo da vida em humanos. O HCMV tem uma prevalência de 55 a 100%
na população humana. A infecção primária pelo HCMV é geralmente assintomática em hospedeiros saudáveis, mas causa doenças graves e às vezes fatais em indivíduos imunocomprometidos, receptores de transplante de órgãos e neonatos. O HCMV é a principal causa infecciosa de anormalidades congênitas no mundo ocidental, afetando 1 a 2,5% de todos os nascidos vivos. Após a infecção, o HCMV permanece latente no corpo ao longo da vida e é reativado a qualquer momento.
Afinal, causa carcinoma mucoepidermoide e outras neoplasias, como câncer de próstata. Embora sejam encontradas em todo o corpo, as infecções por HCMV são frequentemente associadas às glândulas salivares. O modo de transmissão do HCMV de pessoa para pessoa é totalmente desconhecido, mas presume-se que ocorra através de fluidos corporais. A infecção requer contato próximo e íntimo com uma pessoa que secreta o vírus em sua saliva, urina ou outros fluidos corporais. O HCMV é transmitido sexualmente e via leite materno e também ocorre através do recebimento de órgãos transplantados ou transfusões de sangue.
VÍRUS DA DENGUE
[0132]O vírus da dengue (DENV) é um vírus de RNA da família Flaviviridae; gênero Flavivirus. É transmitido por artrópodes (mosquitos ou carrapatos) e, portanto, também é chamado de arbovírus (vírus transmitido por artrópodes). O vírus da dengue é transmitido principalmente pelos mosquitos Aedes, principalmente o A. aegypti.
Outras espécies de Aedes que transmitem a doença incluem A. albopictus, A.
polynesiensis e A. scutellaris. Os seres humanos são o principal hospedeiro do vírus, mas também circulam em primatas não humanos. Um mosquito fêmea que toma uma refeição de sangue de uma pessoa infectada com dengue, durante o período febril inicial de 2 a 10 dias, é infectado pelo vírus nas células que revestem seu intestino.
Cerca de 8 a 10 dias depois, o vírus se espalha para outros tecidos, incluindo as glândulas salivares do mosquito e é subsequentemente liberado em sua saliva. O vírus parece não ter efeito prejudicial sobre o mosquito, que permanece infectado por toda a vida.
VÍRUS EBOLA
[0133]O vírus Ebola (EBOV) é um dos cinco vírus conhecidos do gênero Ebolavírus. Quatro dos cinco ebolavírus conhecidos, incluindo EBOV, causam febre hemorrágica grave e frequentemente fatal em humanos e outros mamíferos, conhecida como doença do vírus Ebola (EVD). O genoma do EBOV é um RNA de fita simples com aproximadamente 19.000 nucleotídeos de comprimento. Codifica sete proteínas estruturais: nucleoproteína (NP), cofator da polimerase (VP35), (VP40), GP, ativador da transcrição (VP30), VP24 e RNA polimerase (L) dependente de RNA.
VÍRUS MARBURG
[0134]O vírus Marburg é um vírus da febre hemorrágica da família dos vírus Filoviridae e um membro da espécie Marburg marburgvirus, gênero Marburgvirus. O vírus Marburg (MARV) causa a doença do vírus Marburg em humanos e primatas não humanos, uma forma de febre hemorrágica viral. O vírus é considerado extremamente perigoso.
VÍRUS ZIKA
[0135]O vírus zika (ZIKV) é um membro da família dos vírus Flaviviridae. É transmitida por mosquitos Aedes ativos durante o dia, como A. aegypti e A. albopictus.
O vírus zika está relacionado à dengue, febre amarela, encefalite japonesa e vírus do Nila Ocidental. Desde a década de 1950, sabe-se que ocorre dentro de um estreito cinturão equatorial da África à Ásia. A infecção, conhecida como febre do zika ou doença do vírus zika, geralmente causa nenhum ou apenas sintomas leves, semelhantes a uma forma muito leve de dengue. Embora não haja tratamento específico, o paracetamol (acetaminofeno) e o repouso podem ajudar com os sintomas. O Zika pode se espalhar de uma mulher grávida para seu bebê. Isso pode resultar em microcefalia, malformações cerebrais graves e outros defeitos congênitos.
Infecções por Zika em adultos podem resultar raramente na síndrome de Guillain- Barré.
BACTÉRIAS
[0136]Em algumas modalidades, um patógeno descrito neste documento é uma bactéria. As bactérias são micro-organismos unicelulares microscópicos que existem como organismos independentes (de vida livre) ou como parasitas (dependentes de outro organismo para a vida) e prosperam em diversos ambientes.
Como procariontes, o organismo consiste em uma única célula com uma estrutura interna simples. O DNA bacteriano flutua livre, em uma massa retorcida chamada nucleoide. As células bacterianas também contêm pedaços circulares separados de DNA chamados plasmídeos. As bactérias não têm organelas ligadas à membrana, estruturas celulares especializadas que são projetadas para executar uma série de funções celulares, desde a produção de energia até o transporte de proteínas. No entanto, ambas as células bacterianas contêm ribossomos. Alguns critérios diferentes são usados para classificar bactérias. As mesmas são distinguidas pela natureza de suas paredes celulares, por seu formato ou por diferenças em sua composição genética.
BACTÉRIAS EXEMPLIFICATIVAS Listeria monocytogenes
[0137]Listeria monocytogenes é a espécie de bactéria patogênica que causa a infecção listeriose. L monocytogenes é um bacillus gram-positivo, móvel, sem formação de esporos e com características aeróbicas e facultativas, tornando-o capaz de sobreviver na presença ou na ausência de oxigênio. Cresce melhor em pH neutro a ligeiramente alcalino e é capaz de crescer em uma ampla faixa de temperaturas, de 1 a 45 °C. É beta-hemolítico e tem um brilho azul esverdeado no ágar livre de sangue.
Apresenta motilidade característica de queda quando vista com microscopia óptica.
Cresce e se reproduz dentro das células do hospedeiro e é um dos patógenos transmitidos por alimentos mais virulentos, em que 20 a 30% das infecções por listeriose transmitidas por alimentos em indivíduos de alto risco são fatais. A maioria das infecções ocorre após ingestão oral, com acesso à circulação sistêmica após penetração intestinal. A infecção do SNC se manifesta como meningite, meningoencefalite ou abscesso. Endocardite é outra apresentação possível. A infecção localizada manifesta-se como artrite séptica, osteomielite e, raramente, pneumonia.
Mycobacterium tuberculosis
[0138]Mycobacterium tuberculosis é uma espécie bacteriana patogênica obrigatória da família Mycobacteriaceae e o agente causador da tuberculose. O M.
tuberculosis tem um revestimento ceroso incomum em sua superfície celular (principalmente devido à presença de ácido micólico), o que torna as células impermeáveis à coloração de Gram. A fisiologia de M. tuberculosis é altamente aeróbica e requer altos níveis de oxigênio. Primariamente um patógeno do sistema respiratório dos mamíferos, infecta os pulmões.
Francisella novicida
[0139]Francisella novicida é uma bactéria da família Francisellaceae, que consiste em bactérias patogênicas Gram-negativas. Essas bactérias variam de pequenos cocos a formato de bastonete e são mais conhecidas por suas capacidades parasitárias intracelulares. Alguns dos principais sintomas associados a essa infecção incluem pneumonia, dores musculares e febre.
Legionella pneumophila
[0140]Legionella pneumophila é uma bactéria Gram-negativa fina, aeróbica, pleomórfica, flagelada, sem formação de esporos e do gênero Legionella. A infecção por L. pneumophila causa a doença dos legionários, uma forma grave de pneumonia.
Os sintomas da doença do legionário incluem confusão, dor de cabeça, diarreia, dor abdominal, febre, calafrios e mialgia, além de tosse improdutiva. A febre de Pontiac é uma forma não pneumônica de infecção por L. pneumophila. Os sintomas são semelhantes aos da gripe, incluindo febre, cansaço, mialgia, dor de cabeça, dor de garganta, náusea e, às vezes, tosse. L. pneumophila é transmitida por aerossóis e aspiração de água contaminada.
Chlamydia trachomatis
[0141]Chlamydia trachomatis é uma bactéria gram-negativa que infecta o epitélio colunar do colo do útero, da uretra e do reto, além de locais não genitais, como pulmões e olhos. A bactéria é a causa da doença sexualmente transmissível mais frequentemente relatada nos Estados Unidos. A maioria das pessoas com essa infecção é assintomática. A infecção não tratada resulta em complicações graves, como doença inflamatória pélvica, infertilidade e gravidez ectópica em mulheres, e epididimite e orquite em homens. Homens e mulheres experimentam artrite reativa induzida por clamídia. Em neonatos e lactentes, a bactéria causa conjuntivite e pneumonia. Os adultos também sofrem de conjuntivite causada por clamídia. O tracoma é uma infecção ocular recorrente causada por clamídia.
Streptococcus pneumoniae
[0142]O Streptococcus pneumoniae, ou pneumococo, é um membro anaeróbico facultativo, Gram-positivo, alfa-hemolítico (em condições aeróbicas) ou beta-hemolítico (em condições anaeróbicas) do gênero Streptococcus, responsável pela maioria das pneumonias adquiridas em comunidade. É um organismo comensal no trato respiratório humano, o que significa que se beneficia do corpo humano, sem prejudicá-lo. No entanto, a infecção por pneumococo é perigosa, causando não apenas pneumonia, mas também bronquite, otite média, septicemia e meningite. A pneumonia pneumocócica causa febre e calafrios, tosse, dificuldade em respirar e dor no peito. Se a infecção se espalhar para o cérebro e medula espinhal, causa meningite pneumocócica, caracterizada por rigidez no pescoço, febre, confusão e dores de cabeça. O S. pneumoniae se espalha principalmente pelo ar na forma de gotículas de aerossol devido à tosse e ao espirro.
Neisseria gonorrhoeae
[0143]Neisseria gonorrhoeae, também conhecida como gonococo (plural) ou gonococo (singular), é uma espécie de bactéria diplococo Gram-negativa, exigente e em forma de grão de café, responsável pela infecção por gonorreia sexualmente transmissível. Neisseria gonorrhoeae cresce e se multiplica rapidamente nas mucosas, especialmente na boca, garganta e ânus de machos e fêmeas, e no colo do útero, trompas de falópio e útero do trato reprodutivo feminino. N. gonorrhoeae é transmitida de pessoa para pessoa por contato sexual oral, vaginal e anal. Durante o parto, os bebês contraem a infecção no canal do parto, resultando em conjuntivite bilateral.
FOSFODIESTERASES
[0144]Em algumas modalidades, as células tumorais contornam a produção de IFN tipo I mediada por STING através da superexpressão de uma fosfodiesterase.
Em alguns casos, a fosfodiesterase foi associada à infecção viral, e sua inibição foi correlacionada com uma redução na replicação viral. As fosfodiesterases compreendem uma classe de enzimas que catalisam a hidrólise de uma ligação fosfodiéster. Em alguns casos, essa classe compreende fosfodiesterases nucleotídicas cíclicas, fosfolipases C e D, autotaxina, fosfodiesterase esfingomielina, DNases, RNases, endonucleases de restrição e fosfodiesterases de pequenas moléculas.
[0145]As fosfodiesterases de nucleotídeos cíclicos (PDEs) regulam os nucleotídeos cíclicos cAMP e cGMP. Em alguns casos, o cAMP e o cGMP funcionam como segundos mensageiros intracelulares para transduzir uma variedade de sinais extracelulares, incluindo hormônios, luz e neurotransmissores. Em alguns casos, os PDEs degradam nucleotídeos cíclicos em seus monofosfatos correspondentes, regulando, assim, as concentrações intracelulares de nucleotídeos cíclicos e seus efeitos na transdução de sinal.
[0146]Em algumas modalidades, os PDEs são classificados nas classes I, II e III. Em alguns casos, os PDEs de mamíferos, que pertencem aos PDEs de Classe I, são divididos em 12 famílias (PDE1-PDE12) com base na especificidade e afinidade do substrato, sensibilidade aos cofatores e sensibilidade a agentes inibidores. Em alguns casos, as diferentes famílias de PDEs de mamíferos contêm ainda variantes de emenda que podem ser únicas nos padrões de expressão de tecidos, regulação de genes, regulação enzimática por fosforilação e proteínas reguladoras, localização subcelular e interação com proteínas de associação.
[0147]A família PDE1 compreende PDEs dependentes de Ca 2+/calmodulina.
Em alguns casos, o PDE1 é codificado por pelo menos três genes diferentes, cada um tendo pelo menos duas variantes de emenda diferentes, PDE1A e PDE1B. Em alguns casos, as isozimas PDE1 são reguladas in vitro por fosforilação/desfosforilação. Por exemplo, a fosforilação diminui a afinidade de PDE para calmodulina, diminui a atividade de PDE1 e aumenta os níveis de cAMP no estado estacionário. Em alguns casos, o PDE1 é observado no pulmão, coração e cérebro.
[0148]PDE2s são PDEs estimuladas por cGMP que foram observadas no cerebelo, neocórtex, coração, rim, pulmão, artéria pulmonar e músculo esquelético.
Em alguns casos, o PDE2 medeia os efeitos do cAMP na secreção de catecolaminas, participa da regulação da aldosterona e desempenha um papel na transdução de sinal olfativo.
[0149]A família de PDE3s tem uma alta afinidade para cGMP e cAMP. PDE3 desempenha um papel no estímulo à contratilidade miocárdica, inibindo a agregação plaquetária, relaxando o músculo liso vascular e das vias aéreas, inibindo a proliferação de linfócitos T e células do músculo liso vascular em cultura e regulando a liberação induzida por catecolamina de ácidos graxos livres do tecido adiposo. Em alguns casos, as isozimas de PDE3 são reguladas pela proteína cinase dependente de cAMP ou pelas cinases dependentes de insulina.
[0150]Em algumas modalidades, os PDE4s são específicos para cAMP e são ativados por fosforilação dependente de cAMP. Em alguns casos, os PDE4s estão localizados no músculo liso das vias aéreas, no endotélio vascular e em todas as células inflamatórias.
[0151]PDE5s exercem reconhecimento seletivo para cGMP como substrato e compreendem dois locais de ligação alostéricos específicos para cGMP. Em alguns casos, a ligação de cGMP a esses locais de ligação alostérica modula a fosforilação de PDE5 pela proteína cinase dependente de cGMP. Em alguns casos, níveis elevados de PDE5 são encontrados no músculo liso vascular, plaquetas, pulmão e rim.
[0152]PDE6s, os nucleotídeos fosfodiesterases cíclicos fotorreceptores, estão envolvidos na cascata de fototransdução. Em associação com a transducina da proteína G, os PDE6s hidrolisam o cGMP para regular os canais catiônicos dependentes de cGMP nas membranas fotorreceptoras. Além do sítio ativo de ligação a cGMP, os PDE6s também têm dois sítios de ligação a cGMP de alta afinidade que podem desempenhar ainda um papel regulador na função PDE6.
[0153]A família de PDE7 de PDEs é específica a cAMP e compreende um membro conhecido com múltiplas variantes de corte. Embora os mRNAs que codificam PDE7s sejam encontrados no músculo esquelético, coração, cérebro, pulmão, rim e pâncreas, a expressão das proteínas PDE7 é restrita a tipos específicos de tecido. Além disso, os PDE7s compartilham um alto grau de homologia com a família PDE4.
[0154]PDE8s são específicos a cAMP e semelhantes ao PDE7, estão intimamente relacionados à família PDE4. Em alguns casos, os PDE8s são expressos na glândula tireoide, testículo, olho, fígado, músculo esquelético, coração, rim, ovário e cérebro.
[0155]PDE9s são específicos a cGMP e se assemelham à família PDE8 de PDEs. Em alguns casos, os PDE9s são expressos nos rins, fígado, pulmão, cérebro, baço e intestino delgado.
[0156]PDE10s são PDEs de substrato duplo, hidrolisando tanto cAMP quanto cGMP. Em alguns casos, os PDE10s são expressos no cérebro, tireoide e testículo.
[0157]PDE11s, semelhantes aos PDE10s, são PDEs de substrato duplo que hidrolisam tanto cAMP quanto cGMP. Em alguns casos, os PDE11s são expressos no músculo esquelético, cérebro, pulmão, baço, próstata e testículo.
[0158]PDE12s hidrolisam cAMP e oligoadenilatos (por exemplo, 2',5'-
oligoadenilato). Em alguns casos, embora o PDE12 hidrolise a ligação 2'5', o PDE12 não exibe atividade em direção ao 2'3'-cGAMP.
ECTO-NUCLEOTÍDEO PIROFOSFATASE/FOSFODIESTERASE
[0159]Em algumas modalidades, a classe de fosfodiesterases também compreende uma ecto-nucleotídeo pirofosfatase/fosfodiesterase. As ecto-nucletídeo pirofosfatase/fosfodiesterases (ENPP) ou as nucleotídeo pirofosfatase/fosfodiesterases (NPP) são uma subfamília de ectonucleotidases que hidrolisam as ligações de pirofosfato e fosfodiéster de seus substratos ao nucleosídeo 5'-monofosfatos. Em algumas modalidades, a ENPP (ou NPP) compreende sete membros, ENPP-1, ENPP-2, ENPP-3, ENPP-4, ENPP-5, ENPP-6 e ENPP-7.
[0160]A proteína de ecto-nucleotídeo pirofosfatase/fosfodiesterase 1 (ENPP- 1) (também conhecida como PC-1) é uma glicoproteína transmembranar do tipo II compreendendo duas subunidades idênticas ligadas a dissulfeto. Em alguns casos, a ENPP-1 é expressa em células precursoras e promove a diferenciação dos osteoblastos e regula a mineralização óssea. Em alguns casos, a ENPP-1 regula negativamente a mineralização óssea hidrolisando trifosfatos de nucleotídeos extracelulares (NTPs) para produzir pirofosfato inorgânico (PPi). Em alguns casos, a expressão de ENPP-1 foi observada no pâncreas, rim, bexiga e fígado. Em alguns casos, observou-se que a ENPP-1 está superexpressa em células cancerígenas, por exemplo, em células cancerígenas da mama e células de glioblastoma.
[0161]Em algumas modalidades, a ENPP-1 tem uma ampla especificidade e cliva uma variedade de substratos, incluindo ligações fosfodiéster de nucleotídeos e açúcares de nucleotídeos e ligações pirofosfato de nucleotídeos e açúcares de nucleotídeos. Em alguns casos, a ENPP-1 funciona para hidrolisar o nucleosídeo 5’ trifosfatos nos seus monofosfatos correspondentes e também para hidrolisar os polifosfatos de diadenosina. Em alguns casos, a ENPP-1 hidrolisa a ligação 2'5’ dos nucleotídeos cíclicos. Em alguns casos, ENPP-1 degrada 2'3'-cGAMP, um substrato de STING.
[0162]Em algumas modalidades, a ENPP-1 compreende dois domínios semelhantes a somatomedina B de terminal N (SMB) (SMB1 e SMB2), um domínio catalítico e um domínio semelhante a nuclease de terminal C. Em alguns casos, os dois domínios SMB são conectados ao domínio catalítico por um primeiro ligante flexível, enquanto o domínio catalítico é ainda conectado ao domínio do tipo nuclease por um segundo ligante flexível. Em alguns casos, os domínios SMB facilitam a dimerização do ENPP-1. Em alguns casos, o domínio catalítico compreende o local de ligação ao NTP. Em alguns casos, o domínio do tipo nuclease compreende um motivo da mão EF, que liga o íon Ca+2.
[0163]Em alguns casos, ENPP-2 e ENPP-3 são glicoproteínas transmembranares do tipo II que compartilham uma arquitetura semelhante à ENPP- 1, por exemplo, compreendendo os dois domínios semelhantes a SMB do terminal N, um domínio catalítico e um domínio semelhante a nuclease. Em alguns casos, a ENPP-2 hidrolisa lisofosfolipídios para produzir ácido lisofosfatídico (LPA) ou esfingosilfosforilcolina (SPC) para produzir fosfato de esfingosina-1(S1P). Em alguns casos, ENPP-3 é identificado para regular a N-acetilglucosaminiltransferase GnT-IX (GnT-Vb).
[0164]Em algumas modalidades, ENPP-4 – ENPP-7 são proteínas mais curtas em comparação com ENPP-1-ENPP-3 e compreendem um domínio catalítico e carecem dos domínios do tipo SMB e do tipo nuclease. A ENPP-6 é uma glicerofosfodiesterase específica da colina, com atividade da lisofosfolipase C em relação à lisofosfatidilcolina (LPC). ENPP-7 é uma esfingomielinase alcalina (alqu-
SMase) sem atividade nucleotidase detectável.
INIBIDOR DE POLIPEPTÍDEO DE DEGRADAÇÃO 2'3'-CGAMP
[0165]Em algumas modalidades, divulgado neste documento são inibidores de um polipeptídeo de degradação de 2'3'-cGAMP. Em alguns casos, um polipeptídeo de degradação de 2'3'-cGAMP compreende uma proteína PDE. Em alguns casos, um polipeptídeo de degradação de 2'3'-cGAMP compreende a proteína ENPP-1. Em alguns casos, um inibidor de um polipeptídeo de degradação de 2'3'-cGAMP é um inibidor de molécula pequena.
[0166]Em algumas modalidades, um inibidor de um polipeptídeo de degradação de 2'3'-cGAMP (por exemplo, um inibidor de ENPP-1) descrito neste documento é um inibidor reversível. O inibidor reversível interage com uma enzima com interações não covalentes, por exemplo, ligações de hidrogênio, interações hidrofóbicas e/ou ligações iônicas. Em alguns casos, um inibidor reversível é ainda classificado como um inibidor competitivo ou um inibidor alostérico. Na inibição competitiva, o inibidor e o substrato competem pelo mesmo local ativo. Na inibição alostérica, o inibidor se liga à enzima em um local não ativo que modula a atividade da enzima, mas não afeta a ligação do substrato. Em alguns casos, um inibidor de um polipeptídeo de degradação de 2'3'-cGAMP (por exemplo, um inibidor de ENPP-1) descrito neste documento é um inibidor competitivo. Em outros casos, um inibidor de um polipeptídeo de degradação de 2'3'-cGAMP (por exemplo, um inibidor de ENPP- 1) descrito neste documento é um inibidor alostérico. Em alguns casos, o inibidor da ENPP-1 descrito neste documento é um inibidor competitivo. Em outros casos, o inibidor da ENPP-1 descrito neste documento é um inibidor alostérico.
[0167]Em algumas modalidades, um inibidor de um polipeptídeo de degradação de 2'3'-cGAMP (por exemplo, um inibidor de ENPP-1) descrito neste documento é um inibidor irreversível. Inibidor irreversível interage com uma enzima com interação covalente. Em alguns casos, o inibidor de ENPP-1 é um inibidor irreversível.
[0168]Em algumas modalidades, um inibidor de um polipeptídeo de degradação de 2'3'-cGAMP (por exemplo, um inibidor de ENPP-1) se liga a um ou mais domínios de um PDE descrito neste documento. Em alguns casos, um inibidor de PDE se liga a um ou mais domínios da ENPP-1. Como descrito acima, a ENPP-1 compreende um domínio catalítico e um domínio do tipo nuclease. Em alguns casos, um inibidor de um polipeptídeo de degradação de 2'3'-cGAMP (por exemplo, um inibidor de ENPP-1) se liga ao domínio catalítico de ENPP-1. Em alguns casos, um inibidor de um polipeptídeo de degradação de 2'3'-cGAMP (por exemplo, um inibidor de ENPP-1) se liga ao domínio do tipo nuclease da ENPP-1.
[0169]Em alguns casos, um inibidor de um polipeptídeo de degradação de 2'3'-cGAMP (por exemplo, um inibidor de ENPP-1) se liga seletivamente a uma região em PDE (por exemplo, ENPP-1) também reconhecida por GMP. Em alguns casos, um inibidor de um polipeptídeo de degradação de 2'3'-cGAMP (por exemplo, um inibidor da ENPP-1) se liga seletivamente a uma região no PDE (por exemplo, ENPP-1) também reconhecida pelo GMP, mas interage fracamente com a região que está ligada pelo AMP. Em alguns casos, um inibidor de um polipeptídeo de degradação de 2'3'-cGAMP (por exemplo, um inibidor de ENPP-1) não inibe a função de hidrólise de ATP da PDE. Em alguns casos, um inibidor de um polipeptídeo de degradação de 2'3'- cGAMP (por exemplo, um inibidor de ENPP-1) inibe fracamente a função de hidrólise de ATP do PDE.
DEFINIÇÕES
[0170]Conforme usado neste documento e nas reivindicações anexas, as formas singulares “um(a)", "e" e “a(o)" incluem referentes plurais, a menos que o contexto indique claramente o contrário. Assim, por exemplo, a referência a "um agente" inclui uma pluralidade de tais agentes, e a referência a "célula" inclui referência a uma ou mais células (ou a uma pluralidade de células) e equivalentes das mesmas conhecidas por aqueles versados na técnica, e assim por diante. Quando faixas são usadas neste documento para propriedades físicas, como peso molecular, ou propriedades químicas, como fórmulas químicas, todas as combinações e subcombinações de faixas e modalidades específicas nela devem ser incluídas. O termo “cerca de" ao se referir a um número ou faixa numérica significa que o número ou faixa numérica referida é uma aproximação dentro da variabilidade experimental (ou dentro do erro estatístico experimental) e, portanto, o número ou faixa numérica, em alguns casos, irão variar entre 1% e 15% do número indicado ou faixa numérica.
O termo “que compreende" (e termos relacionados como “compreender" ou "compreende" ou “que tem" ou “que inclui") não se destina a excluir que, em certas outras modalidades, por exemplo, uma modalidade de qualquer composição de matéria, composição, método ou processo, ou similares, descritos neste documento, "consistem em" ou "consistem essencialmente em" os recursos descritos.
[0171]Conforme usado no relatório descritivo e nas reivindicações anexas, a menos que seja especificado o contrário, os seguintes termos têm o significado indicado abaixo.
[0172]"Alquila" se refere a um hidrocarboneto saturado de cadeia ramificada opcionalmente substituído ou de cadeia linear opcionalmente substituído com um a cerca de dez átomos de carbono, ou de um a seis átomos de carbono, em que um carbono hibridado com sp3 do resíduo alquila está ligado ao resto da molécula por uma ligação simples. Exemplos incluem, porém sem limitação, metila, etila, n-propila,
isopropila, 2-metil-1-propila, 2-metil-2-propila, 2-metil-1-butila, 3-metil-1-butila, 2-metil- 3-butila, 2,2-dimetil-1-propila, 2-metil-1-pentila, 3-metil-1-pentila, 4-metil-1-pentila, 2- metil-2-pentila, 3-metil-2-pentila, 4-metil-2-pentila, 2,2-dimetil-1-butila, 3,3-dimetil-1- butila, 2-etil-1-butila, n-butila, isobutila, sec-butila, t-butila, n-pentila, isopentila, neopentila, terc-amila e hexila, e grupos alquila mais longo, como heptila, octila e similares. Sempre que aparece neste documento, uma faixa numérica, como “C1-C6 alquila" significa que o grupo alquila consiste em um átomo de carbono, 2 átomos de carbono, 3 átomos de carbono, 4 átomos de carbono, 5 átomos de carbono ou 6 átomos de carbono, embora a presente definição também abranja a ocorrência do termo "alquila" em que nenhuma faixa numérica é designada. Em algumas modalidades, a alquila é uma C1-C10 alquila, uma C1-C9 alquila, uma C1-C8 alquila, uma C1-C7 alquila, uma C1-C6 alquila, uma C1-C5 alquila, uma C1-C4 alquila, uma C1- C3 alquila, uma C1-C2 alquila ou uma C1 alquila. A menos que indicado de outra forma especificamente no relatório descritivo, um grupo alquila é opcionalmente substituído como descrito abaixo, por exemplo, por oxo, halogênio, amino, nitrila, nitro, hidroxila, haloalquila, alcóxi, arila, cicloalquila, heterocicloalquila, heteroarila e semelhantes. Em algumas modalidades, a alquila é opcionalmente substituída por oxo, halogênio, -CN, -CF3, -OH, -OMe, -NH2 ou -NO2. Em algumas modalidades, a alquila é opcionalmente substituída por oxo, halogênio, -CN, -CF3, -OH ou –OMe. Em algumas modalidades, a alquila é opcionalmente substituída por halogênio.
[0173]"Alquenila" se refere a um hidrocarboneto de cadeia linear opcionalmente substituído, ou de cadeia ramificada opcionalmente substituído com uma ou mais ligações duplas carbono-carbono e com dois a cerca de dez átomos de carbono, mais preferencialmente dois a cerca de seis átomos de carbono, em que um carbono hibridado com sp2 do resíduo alquenila é ligado ao restante da molécula por uma ligação simples. O grupo pode estar na conformação cis ou trans em torno da ligação (ou ligações) dupla e deve ser entendido como incluindo ambos os isômeros.
Exemplos incluem, porém sem limitação, etenila (-CH=CH2), 1-propenila (-CH2CH=CH2), isopropenila [-C(CH3)=CH2], butenila, 1,3-butadienila e semelhantes.
Sempre que neste documento, uma faixa numérica, tais como “C2-C6 alquenila" significa que o grupo alquenila pode ser constituído por 2 átomos de carbono, 3 átomos de carbono, 4 átomos de carbono, 5 átomos de carbono ou 6 átomos de carbono, embora a presente definição também abranja a ocorrência do termo "alquenila", em que nenhuma faixa numérica é designada. Em algumas modalidades, a alquenila é uma C2-C10 alquenila, uma C2-C9 alquenila, uma C2-C8 alquenila, uma C2-C7 alquenila, uma C2-C6 alquenila, uma C2-C5 alquenila, uma C2-C4 alquenila, uma C2-C3 alquenila ou uma C2 alquenila. A menos que indicado de outra forma especificamente no relatório descritivo, um grupo alquenila é opcionalmente substituído como descrito abaixo, por exemplo, por oxo, halogênio, amino, nitrila, nitro, hidroxila, haloalquila, alcóxi, arila, cicloalquila, heterocicloalquila, heteroarila e semelhantes. Em algumas modalidades, uma alquenila é opcionalmente substituída por oxo, halogênio, -CN, -CF3, -OH, -OMe, -NH2 ou -NO2. Em algumas modalidades, uma alquenila é opcionalmente substituída por oxo, halogênio, -CN, -CF3, -OH ou – OMe. Em algumas modalidades, a alquenila é opcionalmente substituída por halogênio.
[0174]"Alquinila" se refere a um hidrocarboneto de cadeia linear opcionalmente substituído ou cadeia ramificada opcionalmente substituído, com uma ou mais ligações triplas carbono-carbono e com dois a cerca de dez átomos de carbono, mais preferencialmente de dois a cerca de seis átomos de carbono. Os exemplos incluem, porém sem limitação, etinila, 2-propinila, 2-butinila, 1,3-butadiinila e similares. Sempre aparece que neste documento, uma faixa numérica como “C2-C6 alquinila" significa que o grupo alquinila pode ser constituído por 2 átomos de carbono, 3 átomos de carbono, 4 átomos de carbono, 5 átomos de carbono ou 6 átomos de carbono, embora a presente definição também abranja a ocorrência do termo "alquinila", em que nenhuma faixa numérica é designada. Em algumas modalidades, a alquinila é uma C2-C10 alquinila, uma C2-C9 alquinila, uma C2-C8 alquinila, uma C2- C7 alquinila, uma C2-C6 alquinila, uma C2-C5 alquinila, uma C2-C4 alquinila, uma C2-C3 alquinila ou uma C2 alquinila. A menos que indicado de outra forma especificamente no relatório descritivo, um grupo alquinila é opcionalmente substituída como descrito abaixo, por exemplo, por oxo, halogênio, amino, nitrila, nitro, hidroxila, haloalquila, alcóxi, arila, cicloalquila, heterocicloalquila, heteroarila e semelhantes. Em algumas modalidades, uma alquinila é opcionalmente substituída por oxo, halogênio, -CN, - CF3, -OH, -OMe, -NH2 ou -NO2. Em algumas modalidades, uma alquinila é opcionalmente substituída por oxo, halogênio, -CN, -CF3, -OH ou –OMe. Em algumas modalidades, a alquinila é opcionalmente substituída por halogênio.
[0175]"Alquileno" se refere a uma cadeia de hidrocarboneto divalente linear ou ramificada. A menos que indicado de outra forma especificamente no relatório descritivo, um grupo alquileno pode ser opcionalmente substituído como descrito abaixo, por exemplo, por oxo, halogênio, amino, nitrila, nitro, hidroxila, haloalquila, alcóxi, arila, cicloalquila, heterocicloalquila, heteroarila e semelhantes. Em algumas modalidades, um alquileno é opcionalmente substituído por oxo, halogênio, -CN, - CF3, -OH, -OMe, -NH2 ou -NO2. Em algumas modalidades, um alquileno é opcionalmente substituído por oxo, halogênio, -CN, -CF3, -OH ou –OMe. Em algumas modalidades, o alquileno é opcionalmente substituído por halogênio.
[0176]“Alcóxi” se refere a um radical de fórmula -ORa, em que Ra é radical alquila como definido. A menos que indicado de outra forma especificamente no relatório descritivo, um grupo alcóxi pode ser opcionalmente substituído como descrito abaixo, por exemplo, por oxo, halogênio, amino, nitrila, nitro, hidroxila, haloalquila, alcóxi, arila, cicloalquila, heterocicloalquila, heteroarila e semelhantes. Em algumas modalidades, um alcóxi é opcionalmente substituído por oxo, halogênio, -CN, -CF3, - OH, -OMe, -NH2 ou -NO2. Em algumas modalidades, um alcóxi é opcionalmente substituído por oxo, halogênio, -CN, -CF3, -OH ou –OMe. Em algumas modalidades, o alcóxi é opcionalmente substituído por halogênio.
[0177]"Arila" se refere a um radical derivado de um sistema de anel de hidrocarboneto compreendendo hidrogênio, 6 a 30 átomos de carbono e pelo menos um anel aromático. O radical arila pode ser um sistema de anel monocíclico, bicíclico, tricíclico ou tetracíclico, que pode incluir sistemas fundidos (quando fundidos com um anel cicloalquila ou heterocicloalquila, a arila é ligada através de um átomo de anel aromático) ou sistemas de anéis em ponte. Em algumas modalidades, a arila é uma arila de 6 a 10 membros. Em algumas modalidades, a arila é uma arila de 6 membros.
Os radicais arila incluem, porém sem limitação, radicais arila derivados dos sistemas de anéis de hidrocarbonetos do antrileno, naftileno, fenantrileno, antraceno, azuleno, benzeno, criseno, fluoranteno, fluoreno, as-indaceno, s-indaceno, indano, indeno, naftaleno, fenaleno, fenantreno, pleiadeno, pireno e trifenileno. Em algumas modalidades, a arila é fenila. A menos que indicado de outra forma especificamente no relatório descritivo, uma arila pode ser opcionalmente substituído como descrito abaixo, por exemplo, com halogênio, amino, nitrila, nitro, hidroxila, alquila, alquenila, alquinila, haloalquila, alcóxi, arila, cicloalquila, heterocicloalquila, heteroarila e similares. Em algumas modalidades, uma arila é opcionalmente substituída por halogênio, metila, etila, -CN, -CF3, -OH, -OMe, -NH2 ou -NO2. Em algumas modalidades, uma arila é opcionalmente substituída por halogênio, metila, etila, -CN, -CF3, -OH ou -OMe. Em algumas modalidades, a arila é opcionalmente substituída por halogênio.
[0178]"Cicloalquila" se refere a um anel carbocíclico estável, parcial ou totalmente saturado, monocíclico ou policíclico, que pode incluir sistemas de anel fundidos (quando fundido com um anel arila ou heteroarila, a cicloalquila é ligada através de um átomo de anel não aromático) ou em ponte. Cicloalquilas representativas incluem, porém sem limitação, cicloalquilas com três a quinze átomos de carbono (C3-C15 cicloalquila), três a dez átomos de carbono (C3-C10 cicloalquila), três a oito átomos de carbono (C3-C8 cicloalquila), três a seis átomos de carbono (C3- C6 cicloalquila), três a cinco átomos de carbono (C3-C5 cicloalquila) ou três a quatro átomos de carbono (C3-C4 cicloalquila). Em algumas modalidades, a cicloalquila é uma cicloalquila de 3 a 6 membros. Em algumas modalidades, a cicloalquila é uma cicloalquila de 5 a 6 membros. Exemplos de cicloalquilas monocíclicas incluem ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ciclo-hexila, ciclo-heptila e ciclo-octila.
Cicloalquilas policíclicas ou carbociclos incluem, por exemplo, adamantila, norbornila, decalinila, biciclo[3.3.0]octano, biciclo[4.3.0]nonano, cis-decalin, trans-decalin, biciclo[2.1.1]hexano, biciclo[2.2.1]heptano, biciclo[2.2.2]octano, biciclo[3.2.2]nonano, e biciclo[3.3.2]decano, e 7,7-dimetil-biciclo[2.2.1]heptanila. Cicloalquilas parcialmente saturadas incluem, por exemplo, ciclopentenila, ciclohexenila, cicloheptenila e ciclooctenila. A não ser que seja declarado o contrário especificamente no relatório descritivo, uma cicloalquila é opcionalmente substituído conforme descrito abaixo, por exemplo, por oxo, halogênio, amino, nitrila, nitro, hidroxila, alquila, alquenila, alquinila, haloalquila, alcóxi, arila, cicloalquila, heterocicloalquila, heteroarila e similares. Em algumas modalidades, uma cicloalquila é opcionalmente substituída por oxo,
halogênio, metila, etila, -CN, -CF3, -OH, -OMe, -NH2 ou -NO2. Em algumas modalidades, uma cicloalquila é opcionalmente substituída por oxo, halogênio, metila, etila, -CN, -CF3, -OH ou -OMe. Em algumas modalidades, a cicloalquila é opcionalmente substituída por halogênio.
[0179]"Halo" ou "halogênio" se refere a bromo, cloro, fluoro ou iodo. Em algumas modalidades, halogênio é flúor ou cloro. Em algumas modalidades, halogênio é flúor.
[0180]"Haloalquila" se refere a um radical alquila, como definido acima, que é substituído por um ou mais radicais halo, como definido acima, por exemplo, trifluorometila, difluorometila, fluorometila, triclorometila, 2,2,2-trifluoroetila, 1,2- difluoroetila, 3-bromo-2-fluoropropila, 1,2-dibromoetila e similares.
[0181]"Heterocicloalquila" se refere a um radical em anel estável de 3 a 24 membros, parcial ou totalmente saturado, compreendendo 2 a 23 átomos de carbono e de um a 8 heteroátomos selecionados do grupo que consiste em nitrogênio, oxigênio, fósforo e enxofre. A menos que indicado de outra forma especificamente no relatório descritivo, o radical heterocicloalquila pode ser um sistema de anel monocíclico, bicíclico, tricíclico ou tetracíclico, que pode incluir sistemas de anel fundidos (quando fundido com um anel arila ou heteroarila, a heterocicloalquila é ligada através de um átomo de anel não aromático) ou em ponte; e os átomos de nitrogênio, carbono ou enxofre no radical heterocicloalquila podem ser opcionalmente oxidados; o átomo de nitrogênio pode ser opcionalmente quaternizado. Em algumas modalidades, a heterocicloalquila é uma heterocicloalquila de 3 a 6 membros. Em algumas modalidades, a heterocicloalquila é uma heterocicloalquila de 5 a 6 membros.
Exemplos de tais radicais de heterocicloalquila incluem, porém sem limitação, aziridinila, azetidinila, dioxolanila, tienil[1,3]ditianila, decahidroisoquinolila,
imidazolinila, imidazolidinila, isotiazolidinila, isoxazolidinila, morfolinila, octahidroindolila, octahidroisoindolila, 2-oxopiperazinila, 2-oxopiperidinila, 2-oxopirrolidinila, oxazolidinila, piperidinila, piperazinila, 4-piperidonila, pirrolidinila, pirazolidinila, quinuclidinila, tiazolidinila, tetrahidrofurila, tritianila, tetrahidropiranila, tiomorfolinila, tiamorfolinila, 1-oxo-tiomorfolinila, 1,1-dioxo-tiomorfolinila, 1,3- dihidroisobenzofuran-1-ila, 3-oxo-1,3-dihidroisobenzofuran-1-ila, metil-2-oxo-1,3- dioxol-4-ila e 2-oxo-1,3-dioxol-4-ila. O termo heterocicloalquila também inclui todas as formas de anel dos carboidratos, incluindo, porém sem limitação, os monossacarídeos, dissacarídeos e oligossacarídeos. Salvo indicação em contrário, as heterocicloalquilas têm de 2 a 10 carbonos no anel. Entende-se que, quando se refere ao número de átomos de carbono em uma heterocicloalquila, o número de átomos de carbono na heterocicloalquila não é o mesmo que o número total de átomos (incluindo os heteroátomos) que compõem a heterocicloalquila (ou seja, átomos esqueléticos do anel heterocicloalquila). A não ser que seja declarado o contrário especificamente no relatório descritivo, uma heterocicloalquila é opcionalmente substituída conforme descrito abaixo, por exemplo, por oxo, halogênio, amino, nitrila, nitro, hidroxila, alquila, alquenila, alquinila, haloalquila, alcóxi, arila, cicloalquila, heterocicloalquila, heteroarila e similares. Em algumas modalidades, uma heterocicloalquila é opcionalmente substituída por oxo, halogênio, metila, etila, -CN, -CF3, -OH, -OMe, -NH2 ou -NO2. Em algumas modalidades, uma heterocicloalquila é opcionalmente substituída por oxo, halogênio, metila, etila, -CN, -CF3, -OH ou -OMe. Em algumas modalidades, a heterocicloalquila é opcionalmente substituída por halogênio.
[0182]"Heteroalquila" se refere a um grupo alquila no qual um ou mais átomos esqueléticos da alquila são selecionados a partir de um átomo que não seja carbono, por exemplo, oxigênio, nitrogênio (por exemplo, –NH-, -N(alquil)-), enxofre ou combinações dos mesmos. Uma heteroalquila é ligada ao restante da molécula em um átomo de carbono do heteroalquila. Em um aspecto, uma heteroalquila é uma C1- C6 heteroalquila. A não ser que seja declarado o contrário especificamente no relatório descritivo, uma heteroalquila é opcionalmente substituída conforme descrito abaixo, por exemplo, por oxo, halogênio, amino, nitrila, nitro, hidroxila, alquila, alquenila, alquinila, haloalquila, alcóxi, arila, cicloalquila, heterocicloalquila, heteroarila e similares. Em algumas modalidades, uma heteroalquila é opcionalmente substituída por oxo, halogênio, metila, etila, -CN, -CF3, -OH, -OMe, -NH2 ou -NO2. Em algumas modalidades, uma heteroalquila é opcionalmente substituída por oxo, halogênio, metila, etila, -CN, -CF3, -OH ou -OMe. Em algumas modalidades, a heteroalquila é opcionalmente substituída por halogênio.
[0183]"Heteroarila" se refere a um radical do sistema de anéis de 5 a 14 membros, compreendendo átomos de hidrogênio, um a treze átomos de carbono, um a seis heteroátomos selecionados do grupo que consiste em nitrogênio, oxigênio, fósforo e enxofre e pelo menos um anel aromático. O radical heteroarila pode ser um sistema de anel monocíclico, bicíclico, tricíclico ou tetracíclico, que pode incluir sistemas de anel fundidos (quando fundida com um anel cicloalquila ou heterocicloalquila, a heteroarila é ligada através de um átomo de anel aromático) ou em ponte; e os átomos de nitrogênio, carbono ou enxofre no radical heteroarila podem ser opcionalmente oxidados; o átomo de nitrogênio pode ser opcionalmente quaternizado. Em algumas modalidades, a heteroarila é uma heteroarila de 5 a 10 membros. Em algumas modalidades, a heteroarila é uma heteroarila de 5 a 6 membros. Exemplos incluem, porém sem limitação, azepinila, acridinila, benzimidazolila, benzotiazolila, benzindolila, benzodioxolila, benzofuranila, benzooxazolila, benzotiazolila, benzotiadiazolila, benzo[b][1,4]dioxepinila,
1,4-benzodioxanila, benzonaftofuranila, benzoxazolila, benzodioxolila, benzodioxinila, benzopiranila, benzopiranonila, benzofuranila, benzofuranonila, benzotienila (benzotiofenila), benzotriazolila, benzo[4,6]imidazo[1,2-a]piridinila, carbazolila, cinnolinila, dibenzofuranila, dibenzotiofenila, furanila, furanonila, isotiazolila, imidazolila, indazolila, indolila, indazolila, isoindolila, indolinila, isoindolinila, isoquinolila, indolizinila, isoxazolila, naftiridinila, oxadiazolila, 2-oxoazepinila, oxazolila, oxiranila, 1-oxidopiridinila, 1-oxidopirimidinila, 1-oxidopirazinila, 1-oxidopiridazinila, 1-fenil-1H-pirrolila, fenazinila, fenotiazinila, fenoxazinila, ftalazinila, pteridinila, purinila, pirrolila, pirazolila, piridinila, pirazinila, pirimidinila, piridazinila, quinazolinila, quinoxalinila, quinolinila, quinuclidinila, isoquinolinila, tetrahidroquinolinila, tiazolila, tiadiazolila, triazolila, tetrazolila, triazinila e tiofenila (isto é, tienila). A não ser que seja declarado o contrário especificamente no relatório descritivo, uma heteroarila é opcionalmente substituída conforme descrito abaixo, por exemplo, por oxo, halogênio, amino, nitrila, nitro, hidroxila, alquila, alquenila, alquinila, haloalquila, alcóxi, arila, cicloalquila, heterocicloalquila, heteroarila e similares. Em algumas modalidades, uma heteroarila é opcionalmente substituída por halogênio, metila, etila, -CN, -CF3, -OH, - OMe, -NH2 ou -NO2. Em algumas modalidades, uma heteroarila é opcionalmente substituída por halogênio, metila, etila, -CN, -CF3, -OH ou -OMe. Em algumas modalidades, a heteroarila é opcionalmente substituída por halogênio.
[0184]Conforme usado neste documento, os termos "indivíduo (ou indivíduos)", "sujeito (ou sujeitos)" e "paciente (ou pacientes)" significam qualquer mamífero. Em algumas modalidades, o mamífero é um ser humano. Em algumas modalidades, o mamífero é um não humano. Nenhum dos termos exige ou está limitado a situações caracterizadas pela supervisão (por exemplo, constante ou intermitente) de um profissional de saúde (por exemplo, um médico, uma enfermeira,
um profissional de enfermagem, um médico, um assistente médico, um enfermeiro ou um profissional de enfermagem).
[0185]"Tratamento" é uma intervenção realizada com a intenção de impedir o desenvolvimento ou alterar a patologia ou os sintomas de um distúrbio. Por conseguinte, "tratamento" se refere ao tratamento terapêutico e a medidas profiláticas ou preventivas. Aqueles que precisam de tratamento incluem aqueles que já estão com o distúrbio, bem como aqueles em que o distúrbio deve ser prevenido. No tratamento de tumores (por exemplo, câncer), um agente terapêutico pode diminuir diretamente a patologia das células tumorais ou tornar as células tumorais mais suscetíveis ao tratamento por outros agentes terapêuticos, por exemplo, radiação e/ou quimioterapia. Como usado neste documento, "melhorado" ou "tratamento" se refere a um sintoma que se aproxima de um valor normalizado (por exemplo, um valor obtido em um paciente ou indivíduo saudável), por exemplo, é menos de 50% diferente de um valor normalizado, de preferência é menos de cerca de 25% diferente de um valor normalizado, mais preferencialmente, é menos de 10% diferente de um valor normalizado e ainda mais preferencialmente, não é significativamente diferente de um valor normalizado, conforme determinado usando testes estatísticos de rotina. Por exemplo, o termo "tratar" ou “que trata" com relação às células tumorais se refere a interromper a progressão das ditas células, desacelerar o crescimento, induzir regressão ou melhorar os sintomas associados à presença das ditas células.
[0186]O "tratamento do câncer" se refere a um ou mais dos seguintes efeitos: (1) inibição, em certa medida, do crescimento do tumor, incluindo: (i) desaceleração e (ii) interrupção total do crescimento; (2) redução no número de células tumorais; (3) manutenção do tamanho do tumor; (4) redução no tamanho do tumor; (5) inibição, incluindo (i) redução, (ii) desaceleração ou (iii) prevenção completa, da infiltração de células tumorais nos órgãos periféricos; (6) inibição, incluindo (i) redução, (ii) desaceleração ou (iii) prevenção completa, de metástases; (7) aprimoramento da resposta imune antitumoral, que pode resultar em (i) manter o tamanho do tumor, (ii) reduzir o tamanho do tumor, (iii) desacelerar o crescimento de um tumor, (iv) reduzir, desacelerar ou impedir a invasão e/ou (8) alívio, até certo ponto, da gravidade ou número de um ou mais sintomas associados ao distúrbio.
[0187]Os termos "quantidade eficaz" ou "quantidade terapeuticamente eficaz", conforme usado neste documento, se referem a uma quantidade suficiente de um composto divulgado neste documento sendo administrado que aliviará em certa medida um ou mais dos sintomas da doença ou afecção sendo tratada, por exemplo, câncer ou uma doença inflamatória. Em algumas modalidades, o resultado é uma redução e/ou alívio dos sinais, sintomas ou causas de uma doença ou qualquer outra alteração desejada de um sistema biológico. Por exemplo, uma "quantidade eficaz" para usos terapêuticos é a quantidade da composição que compreende um composto divulgado neste documento necessário para fornecer uma diminuição clinicamente significativa nos sintomas da doença. Em algumas modalidades, uma quantidade "eficaz" apropriada em qualquer caso individual é determinada usando técnicas, como um estudo de escalonamento de dose.
COMPOSTOS
[0188]Neste documento são descritos compostos de Fórmula (I'), (I), (II), (III), (IV), (V), (VI), (VII), (VIII), (IX), (X) ou (XI) que são inibidores da ENPP-1. Esses compostos e composições que compreendem esses compostos são úteis para o tratamento de câncer.
[0189]É divulgado neste documento um composto de Fórmula (I') ou um sal, solvato ou estereoisômero farmaceuticamente aceitável do mesmo:
Fórmula (I), em que L é –(CR3R4)n-; X é –N- ou –CH-; O anel A é (a) uma arila ou cicloalquila opcionalmente substituída; (b) uma heteroarila opcionalmente substituída que não seja quinazolinila ou pirimidila; ou (c) uma heterocicloalquila opcionalmente substituída; ou (d) um anel selecionado dentre , ou ;
[0190]cada R1 é, independentemente, hidrogênio, halogênio, -CN, -OR11, - SR11, -S(=O)R10, -NO2, -NR11R12, -S(=O)2R10, -NR11S(=O)2R10, -S(=O)2NR11R12, - C(=O)R10, -OC(=O)R10, -C(=O)OR11, -OC(=O)OR11, -C(=O)NR11R12, - OC(=O)NR11R12, -NR11C(=O)NR11R12, -NR11C(=O)R10, -NR11C(=O)OR11, C1-C6 alquila opcionalmente substituída, C1-C6 heteroalquila, C2-C6 alquenila opcionalmente substituída, C2-C6 alquinila opcionalmente substituída, cicloalquila opcionalmente substituída, (C1-C6 alquil)cicloalquila opcionalmente substituída, heterocicloalquila opcionalmente substituída, (C1-C6 alquil)heterocicloalquila opcionalmente substituída, arila opcionalmente substituída, (C1-C6 alquil)arila opcionalmente substituída, heteroarila opcionalmente substituída e (C1-C6 alquil)heteroarila opcionalmente substituída;
[0191]ou dois R1 no mesmo carbono são obtidos para formar um oxo;
[0192]R2a é hidrogênio, -SR11, -S(=O)R10, -S(=O)2R10, -S(=O)2NR11R12, - C(=O)R10, -C(=O)NR11R12, C1-C6 alquila opcionalmente substituída, C1-C6 heteroalquila, C2-C6 alquenila opcionalmente substituída, C2-C6 alquinila opcionalmente substituída, cicloalquila opcionalmente substituída, (C1-C6 alquil)cicloalquila opcionalmente substituída, heterocicloalquila opcionalmente substituída, (C1-C6 alquil)heterocicloalquila opcionalmente substituída, arila opcionalmente substituída, (C1-C6 alquil)arila opcionalmente substituída, heteroarila opcionalmente substituída ou (C1-C6 alquil)heteroarila opcionalmente substituída;
[0193]cada R3 e R4 são, independentemente, hidrogênio, halogênio, -CN, - OR11, -SR11, -S(=O)R10, -NO2, -NR11R12, -S(=O)2R10, -NR11S(=O)2R10, - S(=O)2NR11R12, -C(=O)R10, -OC(=O)R10, -C(=O)OR11, -OC(=O)OR11, -C(=O)NR11R12, -OC(=O)NR11R12, -NR11C(=O)NR11R12, -NR11C(=O)R10, -NR11C(=O)OR11, C1-C6 alquila opcionalmente substituída, C1-C6 heteroalquila opcionalmente substituída, C2- C6 alquenila opcionalmente substituída ou C2-C6 alquinila opcionalmente substituída;
[0194]ou R3 e R4 no mesmo carbono são obtidos para formar um oxo;
[0195]R5 é halogênio, -CN, -OR11, -SR11, -S(=O)R10, -NO2, -NR11R12, - S(=O)2R10, -NR11S(=O)2R10, -S(=O)2NR11R12, -C(=O)R10, -OC(=O)R10, -C(=O)OR11, - OC(=O)OR11, -C(=O)NR11R12, -OC(=O)NR11R12, -NR11C(=O)NR11R12, - NR11C(=O)R10, -NR11C(=O)OR11, C1-C6 heteroalquila opcionalmente substituída, C2-
C6 alquinila opcionalmente substituída, cicloalquila opcionalmente substituída, (C1-C6 alquil)cicloalquila opcionalmente substituída, heterocicloalquila opcionalmente substituída, (C1-C6 alquil)heterocicloalquila opcionalmente substituída, arila opcionalmente substituída, (C1-C6 alquil)arila opcionalmente substituída, heteroarila opcionalmente substituída ou (C1-C6 alquil)heteroarila opcionalmente substituída;
[0196]R6 é hidrogênio, halogênio, -CN, -OR11, -SR11, -S(=O)R10, -NO2, - NR11R12, -S(=O)2R10, -NR11S(=O)2R10, -S(=O)2NR11R12, -C(=O)R10, -OC(=O)R10, - C(=O)OR11, -OC(=O)OR11, -C(=O)NR11R12, -OC(=O)NR11R12, -NR11C(=O)NR11R12, - NR11C(=O)R10, -NR11C(=O)OR11, C1-C6 alquila opcionalmente substituída, C1-C6 heteroalquila, C2-C6 alquenila opcionalmente substituída, C2-C6 alquinila opcionalmente substituída, cicloalquila opcionalmente substituída, (C1-C6 alquil)cicloalquila opcionalmente substituída, heterocicloalquila opcionalmente substituída, (C1-C6 alquil)heterocicloalquila opcionalmente substituída, arila opcionalmente substituída, (C1-C6 alquil)arila opcionalmente substituída, heteroarila opcionalmente substituída ou (C1-C6 alquil)heteroarila opcionalmente substituída; contanto que R6 não seja imidazolila substituída;
[0197]R7 é hidrogênio, halogênio, -CN, -OR11, -SR11, -S(=O)R10, -NO2, - NR11R12, -S(=O)2R10, -NR11S(=O)2R10, -S(=O)2NR11R12, -C(=O)R10, -OC(=O)R10, - C(=O)OR11, -OC(=O)OR11, -C(=O)NR11R12, -OC(=O)NR11R12, -NR11C(=O)NR11R12, - NR11C(=O)R10, -NR11C(=O)OR11, C1-C6 alquila opcionalmente substituída, C1-C6 heteroalquila, C2-C6 alquenila opcionalmente substituída, C2-C6 alquinila opcionalmente substituída, cicloalquila opcionalmente substituída, (C1-C6 alquil)cicloalquila opcionalmente substituída, heterocicloalquila opcionalmente substituída, (C1-C6 alquil)heterocicloalquila, (C1-C6 alquil)arila opcionalmente substituída, heteroarila opcionalmente substituída ou (C1-C6 alquil)heteroarila opcionalmente substituída; contanto que R7 não seja imidazolila substituída;
[0198]cada Ra é, independentemente, hidrogênio, halogênio, -CN, -OR11, - SR11, -S(=O)R10, -NO2, -NR11R12, -S(=O)2R10, -NR11S(=O)2R10, -S(=O)2NR11R12, - C(=O)R10, -OC(=O)R10, -C(=O)OR11, -OC(=O)OR11, -C(=O)NR11R12, - OC(=O)NR11R12, -NR11C(=O)NR11R12, -NR11C(=O)R10, -NR11C(=O)OR11, C1-C6 alquila opcionalmente substituída, C1-C6 heteroalquila, C2-C6 alquenila opcionalmente substituída, C2-C6 alquinila opcionalmente substituída, cicloalquila opcionalmente substituída, (C1-C6 alquil)cicloalquila opcionalmente substituída, heterocicloalquila opcionalmente substituída, (C1-C6 alquil)heterocicloalquila opcionalmente substituída, arila opcionalmente substituída, (C1-C6 alquil)arila opcionalmente substituída, heteroarila opcionalmente substituída ou (C1-C6 alquil)heteroarila opcionalmente substituída;
[0199]cada R10 é C1-C6 alquila opcionalmente substituída, C2-C6 alquenila opcionalmente substituída, C2-C6 alquinila opcionalmente substituída, cicloalquila opcionalmente substituída, heterocicloalquila opcionalmente substituída, arila opcionalmente substituída ou heteroarila opcionalmente substituída;
[0200]cada R11 e R12 são, cada um independentemente, hidrogênio, C1-C6 alquila opcionalmente substituída, C2-C6 alquenila opcionalmente substituída, C2-C6 alquinila opcionalmente substituída, cicloalquila opcionalmente substituída, heterocicloalquila opcionalmente substituída, arila opcionalmente substituída ou heteroarila opcionalmente substituída;
[0201]ou R11 e R12 são obtidos juntos do átomo nitrogênio ao qual são fixados para formar uma heterocicloalquila opcionalmente substituída; n é 1 a 4; p é 1 a 4;
p1 é 0 ou 1; q1 é 1 a 4; e q2 é 1 a 2.
[0202]É divulgado neste documento um composto de Fórmula (I) ou um sal, solvato ou estereoisômero farmaceuticamente aceitável do mesmo: Fórmula (I), em que L é –(CR3R4)n-; X é –N- ou –CH-; O anel A é (a) uma heteroarila opcionalmente substituída que não seja quinazolinila ou pirimidila; ou (b) uma heterocicloalquila opcionalmente substituída; ou (c) um anel selecionado dentre , ou ;
[0203]cada R1 é, independentemente, hidrogênio, halogênio, -CN, -OR11, - SR11, -S(=O)R10, -NO2, -NR11R12, -S(=O)2R10, -NR11S(=O)2R10, -S(=O)2NR11R12, -
C(=O)R10, -OC(=O)R10, -C(=O)OR11, -OC(=O)OR11, -C(=O)NR11R12, - OC(=O)NR11R12, -NR11C(=O)NR11R12, -NR11C(=O)R10, -NR11C(=O)OR11, C1-C6 alquila opcionalmente substituída, C1-C6 heteroalquila, C2-C6 alquenila opcionalmente substituída, C2-C6 alquinila opcionalmente substituída, cicloalquila opcionalmente substituída, (C1-C6 alquil)cicloalquila opcionalmente substituída, heterocicloalquila opcionalmente substituída, (C1-C6 alquil)heterocicloalquila opcionalmente substituída, arila opcionalmente substituída, (C1-C6 alquil)arila opcionalmente substituída, heteroarila opcionalmente substituída e (C1-C6 alquil)heteroarila opcionalmente substituída;
[0204]ou dois R1 no mesmo carbono são obtidos para formar um oxo;
[0205]R2a é hidrogênio, -SR11, -S(=O)R10, -S(=O)2R10, -S(=O)2NR11R12, - C(=O)R10, -C(=O)NR11R12, C1-C6 alquila opcionalmente substituída, C1-C6 heteroalquila, C2-C6 alquenila opcionalmente substituída, C2-C6 alquinila opcionalmente substituída, cicloalquila opcionalmente substituída, (C1-C6 alquil)cicloalquila opcionalmente substituída, heterocicloalquila opcionalmente substituída, (C1-C6 alquil)heterocicloalquila opcionalmente substituída, arila opcionalmente substituída, (C1-C6 alquil)arila opcionalmente substituída, heteroarila opcionalmente substituída ou (C1-C6 alquil)heteroarila opcionalmente substituída;
[0206]cada R3 e R4 são, independentemente, hidrogênio, halogênio, -CN, - OR11, -SR11, -S(=O)R10, -NO2, -NR11R12, -S(=O)2R10, -NR11S(=O)2R10, - S(=O)2NR11R12, -C(=O)R10, -OC(=O)R10, -C(=O)OR11, -OC(=O)OR11, -C(=O)NR11R12, -OC(=O)NR11R12, -NR11C(=O)NR11R12, -NR11C(=O)R10, -NR11C(=O)OR11, C1-C6 alquila opcionalmente substituída, C1-C6 heteroalquila opcionalmente substituída, C2- C6 alquenila opcionalmente substituída ou C2-C6 alquinila opcionalmente substituída;
[0207]ou R3 e R4 no mesmo carbono são obtidos para formar um oxo;
[0208]R5 é halogênio, -CN, -OR11, -SR11, -S(=O)R10, -NO2, -NR11R12, - S(=O)2R10, -NR11S(=O)2R10, -S(=O)2NR11R12, -C(=O)R10, -OC(=O)R10, -C(=O)OR11, - OC(=O)OR11, -C(=O)NR11R12, -OC(=O)NR11R12, -NR11C(=O)NR11R12, - NR11C(=O)R10, -NR11C(=O)OR11, C1-C6 heteroalquila opcionalmente substituída, C2- C6 alquinila opcionalmente substituída, cicloalquila opcionalmente substituída, (C1-C6 alquil)cicloalquila opcionalmente substituída, heterocicloalquila opcionalmente substituída, (C1-C6 alquil)heterocicloalquila opcionalmente substituída, arila opcionalmente substituída, (C1-C6 alquil)arila opcionalmente substituída, heteroarila opcionalmente substituída ou (C1-C6 alquil)heteroarila opcionalmente substituída;
[0209]R6 é hidrogênio, halogênio, -CN, -OR11, -SR11, -S(=O)R10, -NO2, - NR11R12, -S(=O)2R10, -NR11S(=O)2R10, -S(=O)2NR11R12, -C(=O)R10, -OC(=O)R10, - C(=O)OR11, -OC(=O)OR11, -C(=O)NR11R12, -OC(=O)NR11R12, -NR11C(=O)NR11R12, - NR11C(=O)R10, -NR11C(=O)OR11, C1-C6 alquila opcionalmente substituída, C1-C6 heteroalquila, C2-C6 alquenila opcionalmente substituída, C2-C6 alquinila opcionalmente substituída, cicloalquila opcionalmente substituída, (C1-C6 alquil)cicloalquila opcionalmente substituída, heterocicloalquila opcionalmente substituída, (C1-C6 alquil)heterocicloalquila opcionalmente substituída, arila opcionalmente substituída, (C1-C6 alquil)arila opcionalmente substituída, heteroarila opcionalmente substituída ou (C1-C6 alquil)heteroarila opcionalmente substituída; contanto que R6 não seja imidazolila substituída;
[0210]R7 é hidrogênio, halogênio, -CN, -OR11, -SR11, -S(=O)R10, -NO2, - NR11R12, -S(=O)2R10, -NR11S(=O)2R10, -S(=O)2NR11R12, -C(=O)R10, -OC(=O)R10, - C(=O)OR11, -OC(=O)OR11, -C(=O)NR11R12, -OC(=O)NR11R12, -NR11C(=O)NR11R12, - NR11C(=O)R10, -NR11C(=O)OR11, C1-C6 alquila opcionalmente substituída, C1-C6 heteroalquila, C2-C6 alquenila opcionalmente substituída, C2-C6 alquinila opcionalmente substituída, cicloalquila opcionalmente substituída, (C1-C6 alquil)cicloalquila opcionalmente substituída, heterocicloalquila opcionalmente substituída, (C1-C6 alquil)heterocicloalquila, (C1-C6 alquil)arila opcionalmente substituída, heteroarila opcionalmente substituída ou (C1-C6 alquil)heteroarila opcionalmente substituída; contanto que R7 não seja imidazolila substituída;
[0211]cada Ra é, independentemente, hidrogênio, halogênio, -CN, -OR11, - SR11, -S(=O)R10, -NO2, -NR11R12, -S(=O)2R10, -NR11S(=O)2R10, -S(=O)2NR11R12, - C(=O)R10, -OC(=O)R10, -C(=O)OR11, -OC(=O)OR11, -C(=O)NR11R12, - OC(=O)NR11R12, -NR11C(=O)NR11R12, -NR11C(=O)R10, -NR11C(=O)OR11, C1-C6 alquila opcionalmente substituída, C1-C6 heteroalquila, C2-C6 alquenila opcionalmente substituída, C2-C6 alquinila opcionalmente substituída, cicloalquila opcionalmente substituída, (C1-C6 alquil)cicloalquila opcionalmente substituída, heterocicloalquila opcionalmente substituída, (C1-C6 alquil)heterocicloalquila opcionalmente substituída, arila opcionalmente substituída, (C1-C6 alquil)arila opcionalmente substituída, heteroarila opcionalmente substituída ou (C1-C6 alquil)heteroarila opcionalmente substituída;
[0212]cada R10 é C1-C6 alquila opcionalmente substituída, C2-C6 alquenila opcionalmente substituída, C2-C6 alquinila opcionalmente substituída, cicloalquila opcionalmente substituída, heterocicloalquila opcionalmente substituída, arila opcionalmente substituída ou heteroarila opcionalmente substituída;
[0213]cada R11 e R12 são, cada um independentemente, hidrogênio, C1-C6 alquila opcionalmente substituída, C2-C6 alquenila opcionalmente substituída, C2-C6 alquinila opcionalmente substituída, cicloalquila opcionalmente substituída, heterocicloalquila opcionalmente substituída, arila opcionalmente substituída ou heteroarila opcionalmente substituída;
[0214]ou R11 e R12 são obtidos juntos do átomo nitrogênio ao qual são fixados para formar uma heterocicloalquila opcionalmente substituída; n é 1 a 4; p é 1 a 4; p1 é 0 ou 1; q1 é 1 a 4; e q2 é 1 a 2.
[0215]Em algumas modalidades de um composto de Fórmula (I') ou (I), R 2a é hidrogênio ou C1-C6 alquila opcionalmente substituída. Em algumas modalidades de um composto de Fórmula (I') ou (I), R2a é hidrogênio, C1-C6 alquila ou C1-C6 haloalquila. Em algumas modalidades de um composto de Fórmula (I') ou (I), R 2a é hidrogênio.
[0216]Em algumas modalidades de um composto de Fórmula (I') ou (I), n é 1 ou 2. Em algumas modalidades de um composto de Fórmula (I') ou (I), n é 1. Em algumas modalidades de um composto de Fórmula (I') ou (I), n é 2. Em algumas modalidades de um composto de Fórmula (I') ou (I), n é 3. Em algumas modalidades de um composto de Fórmula (I') ou (I), n é 4.
[0217]Em algumas modalidades de um composto de Fórmula (I’) ou (I), cada R3 e R4 são, independentemente, hidrogênio, halogênio, -CN, -OR11, -NR11R12, - C(=O)OR11, -C(=O)NR11R12, C1-C6 alquila opcionalmente substituída ou C1-C6 heteroalquila opcionalmente substituída. Em algumas modalidades de um composto de Fórmula (I’) ou (I), cada R3 e R4 são, independentemente, hidrogênio, halogênio, - CN, -OH, ou C1-C6 alquila opcionalmente substituída. Em algumas modalidades de um composto de Fórmula (I’) ou (I), cada R3 e R4 são, independentemente, hidrogênio, halogênio, C1-C6 alquila, ou C1-C6 haloalquila. Em algumas modalidades de um composto de Fórmula (I’) ou (I), cada R3 e R4 são, independentemente, hidrogênio ou halogênio. Em algumas modalidades de um composto de Fórmula (I’) ou (I), cada R3 e R4 são hidrogênio. Em algumas modalidades de um composto de Fórmula (I’) ou (I), R3 e R4 no mesmo carbono são obtidos para formar um oxo.
[0218]Em algumas modalidades de um composto de Fórmula (I’) ou (I), L é – (CR3R4)n-; n é 2; e cada R3 e R4 são, independentemente, hidrogênio ou halogênio.
[0219]Em algumas modalidades de um composto de Fórmula (I') ou (I), X é – CH-. Em algumas modalidades de um composto de Fórmula (I') ou (I), X é –N-.
[0220]Em algumas modalidades de um composto de Fórmula (I') ou (I), p1 é
1. Em algumas modalidades de um composto de Fórmula (I') ou (I), p1 é 0.
[0221]Em algumas modalidades de um composto de Fórmula (I') ou (I), p é 1 ou 2. Em algumas modalidades de um composto de Fórmula (I') ou (I), p é 1. Em algumas modalidades de um composto de Fórmula (I') ou (I), p é 2. Em algumas modalidades de um composto de Fórmula (I') ou (I), p é 3. Em algumas modalidades de um composto de Fórmula (I') ou (I), p é 4.
[0222]Em algumas modalidades de um composto de Fórmula (I’) ou (I), cada R1 é, independentemente, hidrogênio, halogênio, -CN, -OR11, -NR11R12, -C(=O)OR11, -C(=O)NR11R12, C1-C6 alquila opcionalmente substituída ou C1-C6 heteroalquila opcionalmente substituída. Em algumas modalidades de um composto de Fórmula (I’) ou (I), cada R1 é, independentemente, hidrogênio, halogênio, -CN, -OH, ou C1-C6 alquila opcionalmente substituída. Em algumas modalidades de um composto de Fórmula (I’) ou (I), cada R1 é, independentemente, hidrogênio, halogênio ou C1-C6 alquila opcionalmente substituída. Em algumas modalidades de um composto de Fórmula (I’) ou (I), cada R1 é, independentemente, hidrogênio, halogênio, C1-C6 alquila, ou C1-C6 haloalquila. Em algumas modalidades de um composto de Fórmula
(I') ou (I), cada R1 é hidrogênio.
[0223]Em algumas modalidades de um composto de Fórmula (I'), o Anel A é arila. Em algumas modalidades de um composto de Fórmula (I'), o Anel A é cicloalquila.
[0224]Em algumas modalidades de um composto de Fórmula (I’) ou (I), o Anel A é selecionado a partir de: , , ou , piridinila opcionalmente substituída, pirazinila opcionalmente substituída, piridazinila opcionalmente substituída, pirrolila opcionalmente substituída, pirazolila opcionalmente substituída, imidazolila opcionalmente substituída, triazolila opcionalmente substituída, tetrazolila opcionalmente substituída, isoxazolila opcionalmente substituída, oxazolila opcionalmente substituída, isotiazolila opcionalmente substituída, tiazolila opcionalmente substituída, quinolinila opcionalmente substituída, isoquinolinila opcionalmente substituída, naftiridinila opcionalmente substituída, cinolinila opcionalmente substituída, piridopiridazinila opcionalmente substituída, ftalazinila opcionalmente substituída, indolila opcionalmente substituída, pirrolopiridinila opcionalmente substituída, indazolila opcionalmente substituída, pirazolopiridina opcionalmente substituída, benzotriazolila opcionalmente substituída, benzimidazolila opcionalmente substituída, pirrolopirimidinila opcionalmente substituída, pirazolopirimidinila opcionalmente substituída, triazolopirimidinila opcionalmente substituída, purinila opcionalmente substituída, pirrolopiridinila opcionalmente substituída, pirazolopiridinila opcionalmente substituída, triazolopiridinila opcionalmente substituída, imidazopiridinila opcionalmente substituída, pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazinila opcionalmente substituída, pirazolo[5,1-f][1,2,4]triazinila opcionalmente substituída,
imidazo[5,1-f][1,2,4]triazinila opcionalmente substituída, imidazo[2,1-f][1,2,4]triazinila opcionalmente substituída, pirrolo[1,2-a]pirazinila opcionalmente substituída,
pirazolo[1,5-a]pirazinila opcionalmente substituída, imidazo[1,5-a]pirazinila opcionalmente substituída, imidazo[1,2-a]pirazinila opcionalmente substituída,
pirrolo[1,2-c]pirimidinila opcionalmente substituída, pirazolo[1,5-c]pirimidinila opcionalmente substituída, imidazo[1,5-c]pirimidinila opcionalmente substituída,
imidazo[1,2-c]pirimidinila opcionalmente substituída, pirrolo[1,2-b]piridazinila opcionalmente substituída, pirazolo[1,5-b]piridazinila opcionalmente substituída,
imidazo[1,5-b]piridazinila opcionalmente substituída, imidazo[1,2-b]piridazinila opcionalmente substituída, indolizinila opcionalmente substituída, pirazolo[1,5-
a]piridinila opcionalmente substituída, imidazo[1,5-a]piridinila opcionalmente substituída, imidazo[1,5-a]piridinila opcionalmente substituída, imidazo[1,2-a]piridinila opcionalmente substituída, pirrolo[1,2-a][1,3,5]triaziila opcionalmente substituída,
pirazolo[1,5-a][1,3,5]triazinila opcionalmente substituída, imidazo[1,5-a][1,3,5]triazinila opcionalmente substituída, imidazo[1,2-a][1,3,5]triazinila opcionalmente substituída,
pirrolo[1,2-c]pirimidinila opcionalmente substituída, pirazolo[1,5-c]pirimidinila opcionalmente substituída, imidazo[1,5-c]pirimidinila opcionalmente substituída,
imidazo[1,2-c]pirimidinila opcionalmente substituída, pirrolo[1,2-a]pirazinila opcionalmente substituída, pirazolo[1,5-a]pirazinila opcionalmente substituída,
imidazo[1,5-a]pirazinila opcionalmente substituída, imidazo[1,2-a]pirazinila opcionalmente substituída, pirrolo[1,2-a]pirimidinila opcionalmente substituída,
pirazolo[1,5-a]pirimidinila opcionalmente substituída, imidazo[1,5-a]pirimidinila opcionalmente substituída, imidazo[1,2-a]pirimidinila opcionalmente substituída,
tetrahidroquinazolinila opcionalmente substituída, dihidropiranopirimidinila opcionalmente substituída, tetrahidropiridopirimidinila opcionalmente substituída,
tetrahidroquinolinila opcionalmente substituída, dihidropiranopiridinila opcionalmente substituída, tetrahidronaftiridinila opcionalmente substituída, tetrahidroisoquinolinila opcionalmente substituída, dihidropiranopiridinila opcionalmente substituída, tetrahidronaftiridinila opcionalmente substituída, dihidropurinona opcionalmente substituída, dihidroimidazopiridinona opcionalmente substituída, dihidrobenzoimidazolona opcionalmente substituída, dihidropirrolopirimidinona opcionalmente substituída, dihidropirrolopiridinona opcionalmente substituída e indolinona opcionalmente substituída.
[0225]Em algumas modalidades de um composto de Fórmula (I') ou (I), o Anel A é selecionado dentre: , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , ,
, , , , , , e ;e
[0226]cada Rb é, independentemente, hidrogênio, -SR11, -S(=O)R10, - S(=O)2R10, -S(=O)2NR11R12, -C(=O)R10, -C(=O)NR11R12, C1-C6 alquila opcionalmente substituída, C1-C6 heteroalquila opcionalmente substituída, C2-C6 alquenila opcionalmente substituída, C2-C6 alquinila opcionalmente substituída, cicloalquila opcionalmente substituída, (C1-C6 alquil)cicloalquila opcionalmente substituída, heterocicloalquila opcionalmente substituída, (C1-C6 alquil)heterocicloalquila opcionalmente substituída, arila opcionalmente substituída, (C1-C6 alquil)arila opcionalmente substituída, heteroarila opcionalmente substituída ou (C1-C6 alquil)heteroarila opcionalmente substituída.
[0227]Em algumas modalidades de um composto de Fórmula (I') ou (I), o Anel A é selecionado dentre: , , , , , , , , , , , , ,
, , e .
[0228]Em algumas modalidades de um composto de Fórmula (I’) ou (I), o Anel Aé ; cada Ra é, independentemente, hidrogênio, halogênio, -CN, -OR11, C1-C6 alquila opcionalmente substituída, ou C1-C6 heteroalquila opcionalmente substituída; e q1 é 2 ou 3. Em algumas modalidades de um composto de Fórmula (I’) ou (I), o Anel A é ; cada Ra é -OR11; e q1 é 2.
[0229]Em algumas modalidades de um composto de Fórmula (I’) ou (I), o Anel A é e R5 é halogênio, -CN, -OR11, -NR11R12, -C(=O)OR11, - NR11C(=O)R10, C1-C6 heteroalquila opcionalmente substituída, cicloalquila opcionalmente substituída, heterocicloalquila opcionalmente substituída, arila opcionalmente substituída ou heteroarila opcionalmente substituída. Em algumas modalidades de um composto de Fórmula (I’) ou (I), o Anel A é e R5 é -NR11R12, -NR11C(=O)R10, arila opcionalmente substituída ou heteroarila opcionalmente substituída.
[0230]Em algumas modalidades de um composto de Fórmula (I’) ou (I), o Anel Aé ; cada Ra é, independentemente, hidrogênio, halogênio, -CN, -OR11, C1-C6 alquila opcionalmente substituída ou C1-C6 heteroalquila opcionalmente substituída; e q2 é 1. Em algumas modalidades de um composto de Fórmula (I’) ou (I), o Anel A é ; Ra é hidrogênio ou C1-C6 alquila; e q2 é 1.
[0231]Em algumas modalidades de um composto de Fórmula (I’) ou (I), o Anel Aé e R7 é hidrogênio, halogênio, -CN, -OR11, -NR11R12, -NR11C(=O)R10, - C(=O)NR11R12, C1-C6 alquila opcionalmente substituída, C1-C6 heteroalquila opcionalmente substituída, cicloalquila opcionalmente substituída, heterocicloalquila opcionalmente substituída, arila opcionalmente substituída, ou heteroarila opcionalmente substituída; contanto que R7 não seja imidazolila substituída. Em algumas modalidades de um composto de Fórmula (I’) ou (I), o Anel A é e R7 é C1-C6 alquila opcionalmente substituída, arila opcionalmente substituída ou heteroarila opcionalmente substituída; contanto que R7 não seja imidazolila substituída. Em algumas modalidades de um composto de Fórmula (I’) ou (I), o Anel Aé e R7 é C1-C6 alquila opcionalmente substituída ou arila opcionalmente substituída.
[0232]Em algumas modalidades de um composto de Fórmula (I’) ou (I), o Anel A é ; cada Ra é, independentemente, hidrogênio, halogênio, -CN, - OR11, C1-C6 alquila opcionalmente substituída, ou C1-C6 heteroalquila opcionalmente substituída; e q2 é 1. Em algumas modalidades de um composto de Fórmula (I’) ou
(I), o Anel A é e cada Ra é hidrogênio.
[0233]Em algumas modalidades de um composto de Fórmula (I’) ou (I), o Anel A é e R6 é hidrogênio, halogênio, -CN, -OR11, -NR11R12, - NR11C(=O)R10, C1-C6 alquila opcionalmente substituída, C1-C6 heteroalquila opcionalmente substituída, cicloalquila opcionalmente substituída, heterocicloalquila opcionalmente substituída, arila opcionalmente substituída, ou heteroarila opcionalmente substituída; contanto que R6 não seja imidazolila substituída. Em algumas modalidades de um composto de Fórmula (I’) ou (I), o Anel A é e R6 é hidrogênio, -NR11R12, -NR11C(=O)R10, ou heteroarila opcionalmente substituída; contanto que R6 não seja imidazolila substituída. Em algumas modalidades de um composto de Fórmula (I’) ou (I), o Anel A é e R6 é hidrogênio, -NR11R12 ou -NR11C(=O)R10.
[0234]Em algumas modalidades de um composto de Fórmula (I’) ou (I), o Anel A é selecionado dentre: , , , , , , , ,
, , , , e .
[0235]Em algumas modalidades de um composto de Fórmula (I') ou (I), q1 é 1 ou 2. Em algumas modalidades de um composto de Fórmula (I') ou (I), q1 é 1 a 3.
Em algumas modalidades de um composto de Fórmula (I') ou (I), q1 é 1. Em algumas modalidades de um composto de Fórmula (I') ou (I), q1 é 2. Em algumas modalidades de um composto de Fórmula (I') ou (I), q1 é 3. Em algumas modalidades de um composto de Fórmula (I') ou (I), q1 é 4. Em algumas modalidades de um composto de Fórmula (I') ou (I), q2 é 1 ou 2. Em algumas modalidades de um composto de Fórmula (I') ou (I), q2 é 1. Em algumas modalidades de um composto de Fórmula (I') ou (I), q2 é 2.
[0236]Em algumas modalidades de um composto de Fórmula (I’) ou (I), cada Ra é, independentemente, hidrogênio, halogênio, -CN, -OR11, -NR11R12, -C(=O)OR11, -OC(=O)OR11, -C(=O)NR11R12, C1-C6 alquila opcionalmente substituída, C1-C6 heteroalquila opcionalmente substituída, cicloalquila opcionalmente substituída ou heterocicloalquila opcionalmente substituída.
[0237]Em algumas modalidades de um composto de Fórmula (I’) ou (I), cada Rb é, independentemente, hidrogênio, C1-C6 alquila opcionalmente substituída ou arila opcionalmente substituída.
[0238]Também divulgado neste documento é um composto de Fórmula (II), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo:
Fórmula (II) em que
[0239]L1 é uma ligação ou –(CR13R14)n1-;
[0240]R8 é –S(=O)2NH2 ou –NR2bS(=O)2NH2;
[0241]O Anel B é um anel bicíclico ou uma heteroarila de 5 membros; contanto que o Anel B não seja triazolila quando R8 for -NHS(=O)2NH2;
[0242]R2b é hidrogênio, -SR11, -S(=O)R10, -S(=O)2R10, -S(=O)2NR11R12, - C(=O)R10, -C(=O)NR11R12, C1-C6 alquila opcionalmente substituída, C1-C6 heteroalquila opcionalmente substituída, C2-C6 alquenila opcionalmente substituída, C2-C6 alquinila opcionalmente substituída, cicloalquila opcionalmente substituída, (C1- C6 alquil)cicloalquila opcionalmente substituída, heterocicloalquila opcionalmente substituída, (C1-C6 alquil)heterocicloalquila opcionalmente substituída, arila opcionalmente substituída, (C1-C6 alquil)arila opcionalmente substituída, heteroarila opcionalmente substituída ou (C1-C6 alquil)heteroarila opcionalmente substituída;
[0243]cada R9 é, independentemente, hidrogênio, halogênio, -CN, -OR11, - SR11, -S(=O)R10, -NO2, -NR11R12, -S(=O)2R10, -NR11S(=O)2R10, -S(=O)2NR11R12, - C(=O)R10, -OC(=O)R10, -C(=O)OR11, -OC(=O)OR11, -C(=O)NR11R12, - OC(=O)NR11R12, -NR11C(=O)NR11R12, -NR11C(=O)R10, -NR11C(=O)OR11, C1-C6 alquila opcionalmente substituída, C1-C6 heteroalquila opcionalmente substituída, C2- C6 alquenila opcionalmente substituída, C2-C6 alquinila opcionalmente substituída, cicloalquila opcionalmente substituída, (C1-C6 alquil)cicloalquila opcionalmente substituída, heterocicloalquila opcionalmente substituída, (C1-C6 alquil)heterocicloalquila opcionalmente substituída, arila opcionalmente substituída, (C1-C6 alquil)arila opcionalmente substituída, heteroarila opcionalmente substituída ou (C1-C6 alquil)heteroarila opcionalmente substituída;
[0244]ou dois R9 no mesmo carbono são obtidos para formar um oxo;
[0245]cada R13 e R14 são, independentemente, hidrogênio, halogênio, -CN, - OR11, -SR11, -S(=O)R10, -NO2, -NR11R12, -S(=O)2R10, -NR11S(=O)2R10, - S(=O)2NR11R12, -C(=O)R10, -OC(=O)R10, -C(=O)OR11, -OC(=O)OR11, -C(=O)NR11R12, -OC(=O)NR11R12, -NR11C(=O)NR11R12, -NR11C(=O)R10, -NR11C(=O)OR11, C1-C6 alquila opcionalmente substituída, C1-C6 heteroalquila opcionalmente substituída, C2- C6 alquenila opcionalmente substituída ou C2-C6 alquinila opcionalmente substituída;
[0246]ou R13 e R14 no mesmo carbono são obtidos para formar um oxo;
[0247]cada Ra é, independentemente, hidrogênio, halogênio, -CN, -OR11, - SR11, -S(=O)R10, -NO2, -NR11R12, -S(=O)2R10, -NR11S(=O)2R10, -S(=O)2NR11R12, - C(=O)R10, -OC(=O)R10, -C(=O)OR11, -OC(=O)OR11, -C(=O)NR11R12, - OC(=O)NR11R12, -NR11C(=O)NR11R12, -NR11C(=O)R10, -NR11C(=O)OR11, C1-C6 alquila opcionalmente substituída, C1-C6 heteroalquila, C2-C6 alquenila opcionalmente substituída, C2-C6 alquinila opcionalmente substituída, cicloalquila opcionalmente substituída, (C1-C6 alquil)cicloalquila opcionalmente substituída, heterocicloalquila opcionalmente substituída, (C1-C6 alquil)heterocicloalquila opcionalmente substituída, arila opcionalmente substituída, (C1-C6 alquil)arila opcionalmente substituída, heteroarila opcionalmente substituída ou (C1-C6 alquil)heteroarila opcionalmente substituída;
[0248]cada R10 é C1-C6 alquila opcionalmente substituída, C2-C6 alquenila opcionalmente substituída, C2-C6 alquinila opcionalmente substituída, cicloalquila opcionalmente substituída, heterocicloalquila opcionalmente substituída, arila opcionalmente substituída ou heteroarila opcionalmente substituída;
[0249]cada R11 e R12 são, cada um independentemente, hidrogênio, C1-C6 alquila opcionalmente substituída, C2-C6 alquenila opcionalmente substituída, C2-C6 alquinila opcionalmente substituída, cicloalquila opcionalmente substituída, heterocicloalquila opcionalmente substituída, arila opcionalmente substituída ou heteroarila opcionalmente substituída;
[0250]ou R11 e R12 são obtidos juntos do átomo nitrogênio ao qual são fixados para formar uma heterocicloalquila opcionalmente substituída;
[0251]n1 é 1 ou 2;
[0252]r é 1 a 4; e
[0253]s é 1 a 3.
[0254]Em algumas modalidades de um composto de Fórmula (II), s é 1 ou 2.
Em algumas modalidades de um composto de Fórmula (II), s é 1. Em algumas modalidades de um composto de Fórmula (II), s é 2. Em algumas modalidades de um composto de Fórmula (II), s é 3.
[0255]Em algumas modalidades de um composto de Fórmula (II), cada Ra é, independentemente, hidrogênio, halogênio, -CN, -OR11, -NR11R12, -C(=O)OR11, - OC(=O)OR11, -C(=O)NR11R12, C1-C6 alquila opcionalmente substituída, C1-C6 heteroalquila opcionalmente substituída, cicloalquila opcionalmente substituída ou heterocicloalquila opcionalmente substituída. Em algumas modalidades de um composto de Fórmula (II), cada Ra é, independentemente, hidrogênio, halogênio, -CN, -OH, C1-C6 alquila opcionalmente substituída ou C1-C6 heteroalquila opcionalmente substituída. Em algumas modalidades de um composto de Fórmula (II), cada R a é, independentemente, hidrogênio, halogênio ou C1-C6 alquila opcionalmente substituída. Em algumas modalidades de um composto de Fórmula (II), cada R a é, independentemente, hidrogênio, halogênio, C1-C6 alquila ou C1-C6 haloalquila.
[0256]Em algumas modalidades de um composto de Fórmula (II), cada Ra é, independentemente, hidrogênio, halogênio, -CN, -OR11, -NR11R12, -C(=O)OR11, - OC(=O)OR11, -C(=O)NR11R12, C1-C6 alquila opcionalmente substituída, C1-C6 heteroalquila opcionalmente substituída, cicloalquila opcionalmente substituída ou heterocicloalquila opcionalmente substituída; e s é 1 ou 2.
[0257]Em algumas modalidades de um composto de Fórmula (II), cada Ra é hidrogênio.
[0258]Em algumas modalidades de um composto de Fórmula (II), n1 é 1. Em algumas modalidades de um composto de Fórmula (II), n1 é 2.
[0259]Em algumas modalidades de um composto de Fórmula (II), cada R13 e R14 são, independentemente, hidrogênio, halogênio, -CN, -OR11, -NR11R12, - C(=O)OR11, -C(=O)NR11R12, C1-C6 alquila opcionalmente substituída ou C1-C6 heteroalquila opcionalmente substituída. Em algumas modalidades de um composto de Fórmula (II), cada R13 e R14 são, independentemente, hidrogênio, halogênio, -CN, -OH, ou C1-C6 alquila opcionalmente substituída. Em algumas modalidades de um composto de Fórmula (II), cada R13 e R14 são, independentemente, hidrogênio, halogênio, C1-C6 alquila ou C1-C6 haloalquila. Em algumas modalidades de um composto de Fórmula (II), cada R13 e R14 são, independentemente, hidrogênio ou halogênio. Em algumas modalidades de um composto de Fórmula (II), cada R13 e R14 são hidrogênio. Em algumas modalidades de um composto de Fórmula (II), R 13 e R14 no mesmo carbono são obtidos para formar um oxo.
[0260]Em algumas modalidades de um composto de Fórmula (II), L1 é – (CR13R14)n1-; n1 é 1; e cada R13 e R14 são, independentemente, hidrogênio ou halogênio.
[0261]Em algumas modalidades de um composto de Fórmula (II), L1 é uma ligação.
[0262]Em algumas modalidades de um composto de Fórmula (II), o Anel B é um anel bicíclico fundido. Em algumas modalidades de um composto de Fórmula (II), o Anel B é um anel espiro bicíclico. Em algumas modalidades de um composto de Fórmula (II), o Anel B é selecionado dentre , , , , , , , , , , , , e .
[0263]Em algumas modalidades de um composto de Fórmula (II), o Anel B é uma heteroarila de 5 membros selecionada a partir de tiofenila, furanila, pirrolila, tiazolila, oxazolila, imidazolila, pirazolila, isoxazolila e isotiazolila.
[0264]Em algumas modalidades de um composto de Fórmula (II), r é 1 ou 2.
Em algumas modalidades de um composto de Fórmula (II), r é 1. Em algumas modalidades de um composto de Fórmula (II), r é 2. Em algumas modalidades de um composto de Fórmula (II), r é 3. Em algumas modalidades de um composto de Fórmula (II), r é 4.
[0265]Em algumas modalidades de um composto de Fórmula (II), cada R9 é, independentemente, hidrogênio, halogênio, -CN, -OR11, -NR11R12, -C(=O)OR11, - C(=O)NR11R12, C1-C6 alquila opcionalmente substituída ou C1-C6 heteroalquila opcionalmente substituída. Em algumas modalidades de um composto de Fórmula (II), cada R9 é, independentemente, hidrogênio, halogênio, -CN, -OH ou C1-C6 alquila opcionalmente substituída. Em algumas modalidades de um composto de Fórmula (II), cada R9 é, independentemente, hidrogênio, halogênio ou C1-C6 alquila opcionalmente substituída. Em algumas modalidades de um composto de Fórmula (II), cada R9 é, independentemente, hidrogênio, halogênio, C1-C6 alquila ou C1-C6 haloalquila. Em algumas modalidades de um composto de Fórmula (II), cada R 9 é hidrogênio.
[0266]Em algumas modalidades de um composto de Fórmula (II), R8 é – S(=O)2NH2.
[0267]Em algumas modalidades de um composto de Fórmula (II), R2b é hidrogênio ou C1-C6 alquila opcionalmente substituída. Em algumas modalidades de um composto de Fórmula (II), R2b é hidrogênio, C1-C6 alquila ou C1-C6 haloalquila. Em algumas modalidades de um composto de Fórmula (II), R2b é hidrogênio. Em algumas modalidades de um composto de Fórmula (II), R8 é –NR2bS(=O)2NH2; e R2b é hidrogênio.
[0268]Também divulgado neste documento é um composto de Fórmula (III), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo: Fórmula (III) em que Y é –O- ou –NR20-; L2 é uma ligação ou –(CR21R22)n2-;
[0269]W1 e W2 são, independentemente, N ou CRa; contanto que pelo menos um dentre W1 ou W2 seja N;
[0270]O Anel C é arila, heteroarila, cicloalquila ou heterocicloalquila;
[0271]cada R23 é, independentemente, hidrogênio, halogênio, -CN, -OR11, - SR11, -S(=O)R10, -NO2, -NR11R12, -S(=O)2R10, -NR11S(=O)2R10, -S(=O)2NR11R12, - C(=O)R10, -OC(=O)R10, -C(=O)OR11, -OC(=O)OR11, -C(=O)NR11R12, - OC(=O)NR11R12, -NR11C(=O)NR11R12, -NR11C(=O)R10, -NR11C(=O)OR11, C1-C6 alquila opcionalmente substituída, C1-C6 heteroalquila opcionalmente substituída, C2- C6 alquenila opcionalmente substituída, C2-C6 alquinila opcionalmente substituída, cicloalquila opcionalmente substituída, (C1-C6 alquil)cicloalquila opcionalmente substituída, heterocicloalquila opcionalmente substituída, (C1-C6 alquil)heterocicloalquila opcionalmente substituída, arila opcionalmente substituída, (C1-C6 alquil)arila opcionalmente substituída, heteroarila opcionalmente substituída ou (C1-C6 alquil)heteroarila opcionalmente substituída;
[0272]R2c é hidrogênio, -SR11, -S(=O)R10, -S(=O)2R10, -S(=O)2NR11R12, - C(=O)R10, -C(=O)NR11R12, C1-C6 alquila opcionalmente substituída, C1-C6 heteroalquila opcionalmente substituída, C2-C6 alquenila opcionalmente substituída, C2-C6 alquinila opcionalmente substituída, cicloalquila opcionalmente substituída, (C1- C6 alquil)cicloalquila opcionalmente substituída, heterocicloalquila opcionalmente substituída, (C1-C6 alquil)heterocicloalquila opcionalmente substituída, arila opcionalmente substituída, (C1-C6 alquil)arila opcionalmente substituída, heteroarila opcionalmente substituída ou (C1-C6 alquil)heteroarila opcionalmente substituída;
[0273]R20 é hidrogênio, -SR11, -S(=O)R10, -S(=O)2R10, -S(=O)2NR11R12, - C(=O)R10, -C(=O)NR11R12, C1-C6 alquila opcionalmente substituída, C1-C6 heteroalquila opcionalmente substituída, C2-C6 alquenila opcionalmente substituída, C2-C6 alquinila opcionalmente substituída, cicloalquila opcionalmente substituída, (C1- C6 alquil)cicloalquila opcionalmente substituída, heterocicloalquila opcionalmente substituída, (C1-C6 alquil)heterocicloalquila opcionalmente substituída, arila opcionalmente substituída, (C1-C6 alquil)arila opcionalmente substituída, heteroarila opcionalmente substituída ou (C1-C6 alquil)heteroarila opcionalmente substituída;
[0274]cada R21 e R22 são, independentemente, hidrogênio, halogênio, -CN, - OR11, -SR11, -S(=O)R10, -NO2, -NR11R12, -S(=O)2R10, -NR11S(=O)2R10, - S(=O)2NR11R12, -C(=O)R10, -OC(=O)R10, -C(=O)OR11, -OC(=O)OR11, -C(=O)NR11R12, -OC(=O)NR11R12, -NR11C(=O)NR11R12, -NR11C(=O)R10, -NR11C(=O)OR11, C1-C6 alquila opcionalmente substituída, C1-C6 heteroalquila opcionalmente substituída, C2- C6 alquenila opcionalmente substituída ou C2-C6 alquinila opcionalmente substituída;
[0275]ou R21 e R22 no mesmo carbono são obtidos para formar um oxo;
[0276]cada Ra é, independentemente, hidrogênio, halogênio, -CN, -OR11, - SR11, -S(=O)R10, -NO2, -NR11R12, -S(=O)2R10, -NR11S(=O)2R10, -S(=O)2NR11R12, - C(=O)R10, -OC(=O)R10, -C(=O)OR11, -OC(=O)OR11, -C(=O)NR11R12, - OC(=O)NR11R12, -NR11C(=O)NR11R12, -NR11C(=O)R10, -NR11C(=O)OR11, C1-C6 alquila opcionalmente substituída, C1-C6 heteroalquila opcionalmente substituída, C2- C6 alquenila opcionalmente substituída, C2-C6 alquinila opcionalmente substituída, cicloalquila opcionalmente substituída, (C1-C6 alquil)cicloalquila opcionalmente substituída, heterocicloalquila opcionalmente substituída, (C1-C6 alquil)heterocicloalquila opcionalmente substituída, arila opcionalmente substituída, (C1-C6 alquil)arila opcionalmente substituída, heteroarila opcionalmente substituída ou (C1-C6 alquil)heteroarila opcionalmente substituída;
[0277]cada R10 é C1-C6 alquila opcionalmente substituída, C2-C6 alquenila opcionalmente substituída, C2-C6 alquinila opcionalmente substituída, cicloalquila opcionalmente substituída, heterocicloalquila opcionalmente substituída, arila opcionalmente substituída ou heteroarila opcionalmente substituída;
[0278]cada R11 e R12 são, cada um independentemente, hidrogênio, C1-C6 alquila opcionalmente substituída, C2-C6 alquenila opcionalmente substituída, C2-C6 alquinila opcionalmente substituída, cicloalquila opcionalmente substituída, heterocicloalquila opcionalmente substituída, arila opcionalmente substituída ou heteroarila opcionalmente substituída;
[0279]ou R11 e R12 são obtidos juntos do átomo nitrogênio ao qual são fixados para formar uma heterocicloalquila opcionalmente substituída; t é 1 a 4; n2 é 1 ou 2; e u é 1 a 4.
[0280]Em algumas modalidades de um composto de Fórmula (III), W 1 e W2 são N.
[0281]Em algumas modalidades de um composto de Fórmula (III), W1 é N; e W2 é CRa.
[0282]Em algumas modalidades de um composto de Fórmula (III), W 1 é CRa; e W2 é N.
[0283]Em algumas modalidades de um composto de Fórmula (III), u é 1 a 3.
Em algumas modalidades de um composto de Fórmula (III), u é 1 ou 2. Em algumas modalidades de um composto de Fórmula (III), u é 1. Em algumas modalidades de um composto de Fórmula (III), u é 2. Em algumas modalidades de um composto de Fórmula (III), u é 3. Em algumas modalidades de um composto de Fórmula (III), u é 4.
[0284]Em algumas modalidades de um composto de Fórmula (III), cada Ra é, independentemente, hidrogênio, halogênio, -CN, -OR11, -NR11R12, -C(=O)OR11, - C(=O)NR11R12, C1-C6 alquila opcionalmente substituída, ou C1-C6 heteroalquila opcionalmente substituída. Em algumas modalidades de um composto de Fórmula
(III), cada Ra é, independentemente, hidrogênio, halogênio, -CN, -OR11, -NR11R12, - C(=O)OR11, -C(=O)NR11R12, C1-C6 alquila opcionalmente substituída ou C1-C6 heteroalquila opcionalmente substituída. Em algumas modalidades de um composto de Fórmula (III), cada Ra é, independentemente, hidrogênio, halogênio, -OR11, ou C1- C6 alquila opcionalmente substituída. Em algumas modalidades de um composto de Fórmula (III), cada Ra é, independentemente, hidrogênio, halogênio, -OR11, C1-C6 alquila ou C1-C6 haloalquila.
[0285]Em algumas modalidades de um composto de Fórmula (III), cada Ra é, independentemente, hidrogênio, halogênio, -CN, -OR11, -NR11R12, -C(=O)OR11, - OC(=O)OR11, -C(=O)NR11R12, C1-C6 alquila opcionalmente substituída, C1-C6 heteroalquila opcionalmente substituída, cicloalquila opcionalmente substituída ou heterocicloalquila opcionalmente substituída; e u é 1 a 3. Em algumas modalidades de um composto de Fórmula (III), cada Ra é -OR11; e u é 1 ou 2.
[0286]Em algumas modalidades de um composto de Fórmula (III), t é 1 ou 2.
Em algumas modalidades de um composto de Fórmula (III), t é 1. Em algumas modalidades de um composto de Fórmula (III), t é 2. Em algumas modalidades de um composto de Fórmula (III), t é 3. Em algumas modalidades de um composto de Fórmula (III), t é 4.
[0287]Em algumas modalidades de um composto de Fórmula (III), cada R23 é, independentemente, hidrogênio, halogênio, -CN, -OR11, -NR11R12, -C(=O)OR11, - C(=O)NR11R12, C1-C6 alquila opcionalmente substituída ou C1-C6 heteroalquila opcionalmente substituída. Em algumas modalidades de um composto de Fórmula (III), cada R23 é, independentemente, hidrogênio, halogênio, -CN, -OH ou C 1-C6 alquila opcionalmente substituída. Em algumas modalidades de um composto de Fórmula (III), cada R23 é, independentemente, hidrogênio, halogênio ou C1-C6 alquila opcionalmente substituída. Em algumas modalidades de um composto de Fórmula (III), cada R23 é, independentemente, hidrogênio, halogênio, C1-C6 alquila ou C1-C6 haloalquila. Em algumas modalidades de um composto de Fórmula (III), cada R23 é hidrogênio.
[0288]Em algumas modalidades de um composto de Fórmula (III), Y é –NR20- .
[0289]Em algumas modalidades de um composto de Fórmula (III), R20 é hidrogênio ou C1-C6 alquila opcionalmente substituída. Em algumas modalidades de um composto de Fórmula (III), R20 é hidrogênio, C1-C6 alquila ou C1-C6 haloalquila.
Em algumas modalidades de um composto de Fórmula (III), R20 é hidrogênio ou C1- C6 alquila.
[0290]Em algumas modalidades de um composto de Fórmula (III), Y é –O-.
[0291]Em algumas modalidades de um composto de Fórmula (III), L 2 é uma ligação.
[0292]Em algumas modalidades de um composto de Fórmula (III), n2 é 1. Em algumas modalidades de um composto de Fórmula (III), n2 é 2.
[0293]Em algumas modalidades de um composto de Fórmula (III), cada R21 e R22 são, independentemente, hidrogênio, halogênio, -CN, -OR11, -NR11R12, - C(=O)OR11, -C(=O)NR11R12, C1-C6 alquila opcionalmente substituída ou C1-C6 heteroalquila opcionalmente substituída. Em algumas modalidades de um composto de Fórmula (III), cada R21 e R22 são, independentemente, hidrogênio, halogênio, -CN, -OH ou C1-C6 alquila opcionalmente substituída. Em algumas modalidades de um composto de Fórmula (III), cada R21 e R22 são, independentemente, hidrogênio, halogênio, C1-C6 alquila, ou C1-C6 haloalquila. Em algumas modalidades de um composto de Fórmula (III), cada R21 e R22 são, independentemente, hidrogênio ou halogênio. Em algumas modalidades de um composto de Fórmula (III), cada R 21 e R22 são hidrogênio. Em algumas modalidades de um composto de Fórmula (III), R21 e R22 no mesmo carbono são obtidos para formar um oxo.
[0294]Em algumas modalidades de um composto de Fórmula (III), L 2 é – (CR21R22)n2-; n2 é 1 ou 2; e cada R21 e R22 são, independentemente, hidrogênio ou halogênio.
[0295]Em algumas modalidades de um composto de Fórmula (III), R2c é hidrogênio ou C1-C6 alquila opcionalmente substituída. Em algumas modalidades de um composto de Fórmula (III), R2c é hidrogênio, C1-C6 alquila ou C1-C6 haloalquila.
Em algumas modalidades de um composto de Fórmula (III), R2c é hidrogênio ou C1- C6 alquila. Em algumas modalidades de um composto de Fórmula (III), R2c é hidrogênio.
[0296]Em algumas modalidades de um composto de Fórmula (III), o Anel C é uma arila. Em algumas modalidades de um composto de Fórmula (III), o Anel C é uma arila de 6 membros. Em algumas modalidades de um composto de Fórmula (III), o Anel C é fenila.
[0297]Em algumas modalidades de um composto de Fórmula (III), o Anel C é uma heteroarila. Em algumas modalidades de um composto de Fórmula (III), o Anel C é uma heteroarila de 5 membros. Em algumas modalidades de um composto de Fórmula (III), o Anel C é uma heteroarila de 5 membros selecionada a partir de tiofenila, furanila, pirrolila, tiazolila, oxazolila, imidazolila, pirazolila, isoxazolila e isotiazolila. Em algumas modalidades de um composto de Fórmula (III), o Anel C é uma heteroarila de 5 membros selecionada a partir de tiofenila, furanila, tiazolila e oxazolila. Em algumas modalidades de um composto de Fórmula (III), o Anel C é uma heteroarila de 6 membros. Em algumas modalidades de um composto de Fórmula (III),
o Anel C é piridinila ou pirimidila.
[0298]Em algumas modalidades de um composto de Fórmula (III), o Anel C é uma cicloalquila. Em algumas modalidades de um composto de Fórmula (III), o Anel C é uma cicloalquila selecionado a partir de ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila e ciclo- hexila.
[0299]Em algumas modalidades de um composto de Fórmula (III), o Anel C é uma heterocicloalquila. Em algumas modalidades de um composto de Fórmula (III), o Anel C é uma heterocicloalquila selecionada a partir de pirrolidinila, piperidinila, piperazinila ou morfolinila.
[0300]É divulgado neste documento um composto de Fórmula (IV) ou um sal, solvato ou estereoisômero farmaceuticamente aceitável do mesmo: Fórmula (IV)
[0301]em que
[0302]L3 é –(CR34R35)n3-;
[0303]O Anel D é heteroarila opcionalmente substituída ou heterocicloalquila opcionalmente substituída;
[0304]cada R31 é, independentemente, hidrogênio, halogênio, -CN, -OR11, - SR11, -S(=O)R10, -NO2, -NR11R12, -S(=O)2R10, -NR11S(=O)2R10, -S(=O)2NR11R12, - C(=O)R10, -OC(=O)R10, -C(=O)OR11, -OC(=O)OR11, -C(=O)NR11R12, -
OC(=O)NR11R12, -NR11C(=O)NR11R12, -NR11C(=O)R10, -NR11C(=O)OR11, C1-C6 alquila opcionalmente substituída, C1-C6 heteroalquila opcionalmente substituída, C2- C6 alquenila opcionalmente substituída, C2-C6 alquinila opcionalmente substituída, cicloalquila opcionalmente substituída, (C1-C6 alquil)cicloalquila opcionalmente substituída, heterocicloalquila opcionalmente substituída, (C1-C6 alquil)heterocicloalquila opcionalmente substituída, arila opcionalmente substituída, (C1-C6 alquil)arila opcionalmente substituída, heteroarila opcionalmente substituída e (C1-C6 alquil)heteroarila opcionalmente substituída;
[0305]ou dois R31 no mesmo carbono são obtidos para formar um oxo;
[0306]R2d é hidrogênio, -SR11, -S(=O)R10, -S(=O)2R10, -S(=O)2NR11R12, - C(=O)R10, -C(=O)NR11R12, C1-C6 alquila opcionalmente substituída, C1-C6 heteroalquila opcionalmente substituída, C2-C6 alquenila opcionalmente substituída, C2-C6 alquinila opcionalmente substituída, cicloalquila opcionalmente substituída, (C1- C6 alquil)cicloalquila opcionalmente substituída, heterocicloalquila opcionalmente substituída, (C1-C6 alquil)heterocicloalquila opcionalmente substituída, arila opcionalmente substituída, (C1-C6 alquil)arila opcionalmente substituída, heteroarila opcionalmente substituída ou (C1-C6 alquil)heteroarila opcionalmente substituída;
[0307]R32 e R33 são, independentemente, C1-C6 alquila;
[0308]ou R32 e R33 são obtidos para formar uma heterocicloalquila opcionalmente substituída;
[0309]cada R34 e R35 são, independentemente, hidrogênio, halogênio, -CN, - OR11, -SR11, -S(=O)R10, -NO2, -NR11R12, -S(=O)2R10, -NR11S(=O)2R10, - S(=O)2NR11R12, -C(=O)R10, -OC(=O)R10, -C(=O)OR11, -OC(=O)OR11, -C(=O)NR11R12, -OC(=O)NR11R12, -NR11C(=O)NR11R12, -NR11C(=O)R10, -NR11C(=O)OR11, C1-C6 alquila opcionalmente substituída, C1-C6 heteroalquila opcionalmente substituída, C2-
C6 alquenila opcionalmente substituída ou C2-C6 alquinila opcionalmente substituída;
[0310]ou R34 e R35 no mesmo carbono são obtidos para formar um oxo;
[0311]cada R10 é C1-C6 alquila opcionalmente substituída, C2-C6 alquenila opcionalmente substituída, C2-C6 alquinila opcionalmente substituída, cicloalquila opcionalmente substituída, heterocicloalquila opcionalmente substituída, arila opcionalmente substituída, ou heteroarila opcionalmente substituída;
[0312]cada R11 e R12 são, cada um independentemente, hidrogênio, C1-C6 alquila opcionalmente substituída, C2-C6 alquenila opcionalmente substituída, C2-C6 alquinila opcionalmente substituída, cicloalquila opcionalmente substituída, heterocicloalquila opcionalmente substituída, arila opcionalmente substituída ou heteroarila opcionalmente substituída;
[0313]ou R11 e R12 são obtidos juntos do átomo nitrogênio ao qual são fixados para formar uma heterocicloalquila opcionalmente substituída;
[0314]n3 é 1 a 4;
[0315]m é 1 a 4; e
[0316]m1 é 0 ou 1.
[0317]Em algumas modalidades de um composto de Fórmula (IV), o Anel D é heteroarila opcionalmente substituída. Em algumas modalidades de um composto de Fórmula (IV), o Anel D é heteroarila opcionalmente substituída selecionada a partir de quinolinila, isoquinolinila, quinazolinila, naftiridinila, cinnolinila, piridopiridazinila, ftalazinila, indolila, pirrolopiridinila, indazolila, pirazolopiridina, benzotriazolila, benzimidazolila, pirrolopirimidinila, pirazolopirimidinila, triazolopirimidinila, purinila, pirrolopiridinila, pirazolopiridinila, triazolopiridinila e imidazopiridinila. Em algumas modalidades de um composto de Fórmula (IV), o Anel D é heteroarila opcionalmente substituída selecionada a partir de 2-piridinila, 3-piridinila, 4-piridimidila, 5-piridimidila,
e 2-pirazinila. Em algumas modalidades de um composto de Fórmula (IV), o Anel D é heteroarila opcionalmente substituída por um, dois, ou três halogênio, -CN, -OR 11, - NR11R12, -C(=O)OR11, -C(=O)NR11R12, C1-C6 alquila opcionalmente substituída, C1-C6 heteroalquila opcionalmente substituída, cicloalquila opcionalmente substituída, heterocicloalquila opcionalmente substituída, arila opcionalmente substituída ou heteroarila opcionalmente substituída.
[0318]Em algumas modalidades de um composto de Fórmula (IV), o Anel D é heterocicloalquila opcionalmente substituída. Em algumas modalidades de um composto de Fórmula (IV), o Anel D é heterocicloalquila opcionalmente substituída, selecionada dentre pirrolidinila, piperidinila, piperazinila e morfolinila. Em algumas modalidades de um composto de Fórmula (IV), o Anel D é heterocicloalquila opcionalmente substituída selecionada a partir de pirrolidinila, piperazinila e morfolinila.
[0319]Em algumas modalidades de um composto de Fórmula (IV), R32 e R33 são independentemente e C1-C6 alquila opcionalmente substituída.
[0320]Em algumas modalidades de um composto de Fórmula (IV), R32 e R33 tomados em conjunto formam uma heterocicloalquila opcionalmente substituída. Em algumas modalidades de um composto de Fórmula (IV), R32 e R33 tomados em conjunto formam uma heterocicloalquila opcionalmente substituída selecionado dentre pirrolidinila, piperidinila, piperazinila e morfolinila.
[0321]Em algumas modalidades de um composto de Fórmula (IV), cada R34 e R35 são, independentemente, hidrogênio, halogênio, -CN, -OR11, -NR11R12, - C(=O)OR11, -C(=O)NR11R12, C1-C6 alquila opcionalmente substituída ou C1-C6 heteroalquila opcionalmente substituída. Em algumas modalidades de um composto de Fórmula (IV), cada R34 e R35 são, independentemente, hidrogênio, halogênio, -CN,
-OH, ou C1-C6 alquila opcionalmente substituída. Em algumas modalidades de um composto de Fórmula (IV), cada R34 e R35 são, independentemente, hidrogênio, halogênio, C1-C6 alquila ou C1-C6 haloalquila. Em algumas modalidades de um composto de Fórmula (IV), cada R34 e R35 são, independentemente, hidrogênio ou halogênio. Em algumas modalidades de um composto de Fórmula (IV), cada R34 e R35 são hidrogênio. Em algumas modalidades de um composto de Fórmula (IV), R34 e R35 no mesmo carbono são obtidos para formar um oxo.
[0322]Em algumas modalidades de um composto de Fórmula (IV), L 3 é – (CR34R35)n3-; n3 é 1 ou 2; e cada R34 e R35 são, independentemente, hidrogênio ou halogênio.
[0323]Em algumas modalidades de um composto de Fórmula (IV), m1 é 0. Em algumas modalidades de um composto de Fórmula (IV), m1 é 1.
[0324]Em algumas modalidades de um composto de Fórmula (IV), R2d é hidrogênio ou C1-C6 alquila opcionalmente substituída. Em algumas modalidades de um composto de Fórmula (IV), R2d é hidrogênio, C1-C6 alquila, ou C1-C6 haloalquila.
Em algumas modalidades de um composto de Fórmula (IV), R2d é hidrogênio.
[0325]Em algumas modalidades de um composto de Fórmula (IV), m é 1 ou
2. Em algumas modalidades de um composto de Fórmula (IV), m é 1. Em algumas modalidades de um composto de Fórmula (IV), m é 2. Em algumas modalidades de um composto de Fórmula (IV), m é 3. Em algumas modalidades de um composto de Fórmula (IV), m é 4.
[0326]Em algumas modalidades de um composto de Fórmula (IV), cada R31 é, independentemente, hidrogênio, halogênio, -CN, -OR11, -NR11R12, -C(=O)OR11, - C(=O)NR11R12, C1-C6 alquila opcionalmente substituída ou C1-C6 heteroalquila opcionalmente substituída. Em algumas modalidades de um composto de Fórmula
(IV), cada R31 é, independentemente, hidrogênio, halogênio, -CN, -OH ou C1-C6 alquila opcionalmente substituída. Em algumas modalidades de um composto de Fórmula (IV), cada R31 é, independentemente, hidrogênio, halogênio, ou C1-C6 alquila opcionalmente substituída. Em algumas modalidades de um composto de Fórmula (IV), cada R31 é, independentemente, hidrogênio, halogênio, C1-C6 alquila ou C1-C6 haloalquila. Em algumas modalidades de um composto de Fórmula (IV), cada R31 é hidrogênio.
[0327]Em algumas modalidades de um composto de Fórmula (IV), n3 é 2 a 4.
Em algumas modalidades de um composto de Fórmula (IV), n3 é 2. Em algumas modalidades de um composto de Fórmula (IV), n3 é 3. Em algumas modalidades de um composto de Fórmula (IV), n3 é 4.
[0328]É divulgado neste documento um composto de Fórmula (V) ou um sal, solvato ou estereoisômero farmaceuticamente aceitável do mesmo: Fórmula (V)
[0329]em que
[0330]L4 é –(CR44R45)n4-;
[0331]O Anel E é cicloalquila opcionalmente substituída, heterocicloalquila opcionalmente substituída, arila opcionalmente substituída ou heteroarila opcionalmente substituída;
[0332]cada R41 é, independentemente, hidrogênio, halogênio, -CN, -OR11, - SR11, -S(=O)R10, -NO2, -NR11R12, -S(=O)2R10, -NR11S(=O)2R10, -S(=O)2NR11R12, - C(=O)R10, -OC(=O)R10, -C(=O)OR11, -OC(=O)OR11, -C(=O)NR11R12, - OC(=O)NR11R12, -NR11C(=O)NR11R12, -NR11C(=O)R10, -NR11C(=O)OR11, C1-C6 alquila opcionalmente substituída, C1-C6 heteroalquila, C2-C6 alquenila opcionalmente substituída, C2-C6 alquinila opcionalmente substituída, cicloalquila opcionalmente substituída, (C1-C6 alquil)cicloalquila opcionalmente substituída, heterocicloalquila opcionalmente substituída, (C1-C6 alquil)heterocicloalquila opcionalmente substituída, arila opcionalmente substituída, (C1-C6 alquil)arila opcionalmente substituída, heteroarila opcionalmente substituída e (C1-C6 alquil)heteroarila opcionalmente substituída;
[0333]ou dois R41 no mesmo carbono são obtidos para formar um oxo;
[0334]R2e é hidrogênio, -SR11, -S(=O)R10, -S(=O)2R10, -S(=O)2NR11R12, - C(=O)R10, -C(=O)NR11R12, C1-C6 alquila opcionalmente substituída, C1-C6 heteroalquila opcionalmente substituída, C2-C6 alquenila opcionalmente substituída, C2-C6 alquinila opcionalmente substituída, cicloalquila opcionalmente substituída, (C1- C6 alquil)cicloalquila opcionalmente substituída, heterocicloalquila opcionalmente substituída, (C1-C6 alquil)heterocicloalquila opcionalmente substituída, arila opcionalmente substituída, (C1-C6 alquil)arila opcionalmente substituída, heteroarila opcionalmente substituída ou (C1-C6 alquil)heteroarila opcionalmente substituída;
[0335]R42 e R43 são, independentemente, hidrogênio, C1-C6 alquila opcionalmente substituída, cicloalquila opcionalmente substituída, heterocicloalquila opcionalmente substituída, arila opcionalmente substituída ou heteroarila opcionalmente substituída;
[0336]ou R42 e R43 são obtidos para formar uma heterocicloalquila opcionalmente substituída;
[0337]cada R44 e R45 são, independentemente, hidrogênio, halogênio, -CN, - OR11, -SR11, -S(=O)R10, -NO2, -NR11R12, -S(=O)2R10, -NR11S(=O)2R10, - S(=O)2NR11R12, -C(=O)R10, -OC(=O)R10, -C(=O)OR11, -OC(=O)OR11, -C(=O)NR11R12, -OC(=O)NR11R12, -NR11C(=O)NR11R12, -NR11C(=O)R10, -NR11C(=O)OR11, C1-C6 alquila opcionalmente substituída, C1-C6 heteroalquila opcionalmente substituída, C2- C6 alquenila opcionalmente substituída ou C2-C6 alquinila opcionalmente substituída;
[0338]ou R44 e R45 no mesmo carbono são obtidos para formar um oxo;
[0339]cada R10 é C1-C6 alquila opcionalmente substituída, C2-C6 alquenila opcionalmente substituída, C2-C6 alquinila opcionalmente substituída, cicloalquila opcionalmente substituída, heterocicloalquila opcionalmente substituída, arila opcionalmente substituída ou heteroarila opcionalmente substituída;
[0340]cada R11 e R12 são, cada um independentemente, hidrogênio, C1-C6 alquila opcionalmente substituída, C2-C6 alquenila opcionalmente substituída, C2-C6 alquinila opcionalmente substituída, cicloalquila opcionalmente substituída, heterocicloalquila opcionalmente substituída, arila opcionalmente substituída ou heteroarila opcionalmente substituída;
[0341]ou R11 e R12 são obtidos juntos do átomo nitrogênio ao qual são fixados para formar uma heterocicloalquila opcionalmente substituída;
[0342]n4 é 1 a 4;
[0343]v é 1 a 4; e
[0344]v1 é 0 ou 1.
[0345]Em algumas modalidades de um composto de Fórmula (V), o Anel E é cicloalquila opcionalmente substituída. Em algumas modalidades de um composto de Fórmula (V), o Anel E é cicloalquila opcionalmente substituída selecionado a partir de ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila e ciclo-hexila.
[0346]Em algumas modalidades de um composto de Fórmula (V), o Anel E é arila opcionalmente substituída. Em algumas modalidades de um composto de Fórmula (V), o Anel E é fenila opcionalmente substituída.
[0347]Em algumas modalidades de um composto de Fórmula (V), o Anel E é heteroarila opcionalmente substituída. Em algumas modalidades de um composto de Fórmula (V), o Anel E é heteroarila opcionalmente substituída selecionada a partir de quinolinila, isoquinolinila, quinazolinila, naftiridinila, cinnolinila, piridopiridazinila, ftalazinila, indolila, pirrolopiridinila, indazolila, pirazolopiridina, benzotriazolila, benzimidazolila, pirrolopirimidinila, pirazolopirimidinila, triazolopirimidinila, purinila, pirrolopiridinila, pirazolopiridinila, triazolopiridinila e imidazopiridinila. Em algumas modalidades de um composto de Fórmula (V), o Anel E é heteroarila opcionalmente substituída selecionada a partir de 2-piridinila, 3-piridinila, 4-piridimidila, 5-piridimidila e 2-pirazinila. Em algumas modalidades de um composto de Fórmula (V), o Anel E é heteroarila opcionalmente substituída por um, dois ou três halogênio, -CN, -OR 11, - NR11R12, -C(=O)OR11, -C(=O)NR11R12, C1-C6 alquila opcionalmente substituída, C1-C6 heteroalquila opcionalmente substituída, cicloalquila opcionalmente substituída, heterocicloalquila opcionalmente substituída, arila opcionalmente substituída ou heteroarila opcionalmente substituída.
[0348]Em algumas modalidades de um composto de Fórmula (V), o Anel E é heterocicloalquila opcionalmente substituída. Em algumas modalidades de um composto de Fórmula (V), o Anel E é heterocicloalquila opcionalmente substituída selecionado dentre pirrolidinila, piperidinila, piperazinila e morfolinila. Em algumas modalidades de um composto de Fórmula (V), o Anel E é heterocicloalquila opcionalmente substituída selecionada a partir de pirrolidinila, piperazinila e morfolinila.
[0349]Em algumas modalidades de um composto de Fórmula (V), o Anel E é opcionalmente substituído por um, dois ou três halogênio, -CN, -OR11, -SR11, - S(=O)R10, -NO2, -NR11R12, -S(=O)2R10, -NR11S(=O)2R10, -S(=O)2NR11R12, -C(=O)R10, -OC(=O)R10, -C(=O)OR11, -OC(=O)OR11, -C(=O)NR11R12, -OC(=O)NR11R12, - NR11C(=O)NR11R12, -NR11C(=O)R10, -NR11C(=O)OR11, C1-C6 alquila opcionalmente substituída, C1-C6 heteroalquila opcionalmente substituída, C2-C6 alquenila opcionalmente substituída, C2-C6 alquinila opcionalmente substituída, cicloalquila opcionalmente substituída, (C1-C6 alquil)cicloalquila opcionalmente substituída, heterocicloalquila opcionalmente substituída, (C1-C6 alquil)heterocicloalquila opcionalmente substituída, arila opcionalmente substituída, (C1-C6 alquil)arila opcionalmente substituída, heteroarila opcionalmente substituída ou (C1-C6 alquil)heteroarila opcionalmente substituída. Em algumas modalidades de um composto de Fórmula (V), o Anel E é opcionalmente substituído por um, dois ou três halogênio, -CN, -OR11, -NR11R12, -C(=O)OR11, -C(=O)NR11R12, -NR11C(=O)R10, C1-C6 alquila opcionalmente substituída, C1-C6 heteroalquila opcionalmente substituída, cicloalquila opcionalmente substituída, heterocicloalquila opcionalmente substituída, arila opcionalmente substituída ou heteroarila opcionalmente substituída. Em algumas modalidades de um composto de Fórmula (V), o Anel E é opcionalmente substituído por um, dois, ou três halogênio, -OR11, -NR11R12, -NR11C(=O)R10 ou C1-C6 alquila opcionalmente substituída. Em algumas modalidades de um composto de Fórmula (V), o Anel E é opcionalmente substituído por um, dois ou três halogênio, -OR11, - NR11R12, -NR11C(=O)R10, C1-C6 alquila ou C1-C6 haloalquila.
[0350]Em algumas modalidades de um composto de Fórmula (V), R42 e R43 são, independentemente, hidrogênio ou C1-C6 alquila opcionalmente substituída.
[0351]Em algumas modalidades de um composto de Fórmula (V), R42 e R43 tomados em conjunto formam uma heterocicloalquila opcionalmente substituída. Em algumas modalidades de um composto de Fórmula (V), R42 e R43 tomados em conjunto formam uma heterocicloalquila opcionalmente substituída selecionada entre pirrolidinila, piperidinila, piperazinila e morfolinila.
[0352]Em algumas modalidades de um composto de Fórmula (V), cada R 44 e R45 são, independentemente, hidrogênio, halogênio, -CN, -OR11, -NR11R12, - C(=O)OR11, -C(=O)NR11R12, C1-C6 alquila opcionalmente substituída ou C1-C6 heteroalquila opcionalmente substituída. Em algumas modalidades de um composto de Fórmula (V), cada R44 e R45 são, independentemente, hidrogênio, halogênio, -CN, -OH, ou C1-C6 alquila opcionalmente substituída. Em algumas modalidades de um composto de Fórmula (V), cada R44 e R45 são, independentemente, hidrogênio, halogênio, C1-C6 alquila, ou C1-C6 haloalquila. Em algumas modalidades de um composto de Fórmula (V), cada R44 e R45 são, independentemente, hidrogênio ou halogênio. Em algumas modalidades de um composto de Fórmula (V), cada R44 e R45 são hidrogênio. Em algumas modalidades de um composto de Fórmula (V), R44 e R45 no mesmo carbono são obtidos para formar um oxo.
[0353]Em algumas modalidades de um composto de Fórmula (V), L 4 é – (CR44R45)n4-; n4 é 2 ou 3; e cada R44 e R45 são, independentemente, hidrogênio ou halogênio.
[0354]Em algumas modalidades de um composto de Fórmula (V), v1 é 0. Em algumas modalidades de um composto de Fórmula (V), v1 é 1.
[0355]Em algumas modalidades de um composto de Fórmula (V), R2e é hidrogênio ou C1-C6 alquila opcionalmente substituída. Em algumas modalidades de um composto de Fórmula (V), R2e é hidrogênio, C1-C6 alquila ou C1-C6 haloalquila. Em algumas modalidades de um composto de Fórmula (V), R2e é hidrogênio.
[0356]Em algumas modalidades de um composto de Fórmula (V), v é 1 ou 2.
Em algumas modalidades de um composto de Fórmula (V), v é 1. Em algumas modalidades de um composto de Fórmula (V), v é 2. Em algumas modalidades de um composto de Fórmula (V), v é 3. Em algumas modalidades de um composto de Fórmula (V), v é 4.
[0357]Em algumas modalidades de um composto de Fórmula (V), cada R41 é, independentemente, hidrogênio, halogênio, -CN, -OR11, -NR11R12, -C(=O)OR11, - C(=O)NR11R12, C1-C6 alquila opcionalmente substituída ou C1-C6 heteroalquila opcionalmente substituída. Em algumas modalidades de um composto de Fórmula (V), cada R41 é, independentemente, hidrogênio, halogênio, -CN, -OH ou C1-C6 alquila opcionalmente substituída. Em algumas modalidades de um composto de Fórmula (V), cada R41 é, independentemente, hidrogênio, halogênio ou C1-C6 alquila opcionalmente substituída. Em algumas modalidades de um composto de Fórmula (V), cada R41 é, independentemente, hidrogênio, halogênio, C1-C6 alquila ou C1-C6 haloalquila. Em algumas modalidades de um composto de Fórmula (V), cada R 41 é hidrogênio.
[0358]Em algumas modalidades de um composto de Fórmula (V), n4 é 2 a 4.
Em algumas modalidades de um composto de Fórmula (V), n4 é 2. Em algumas modalidades de um composto de Fórmula (V), n4 é 3. Em algumas modalidades de um composto de Fórmula (V), n4 é 4.
[0359]Em algumas modalidades de um composto de Fórmula (I’), (I), (II), (III), (IV) ou (V), R10 é C1-C6 alquila opcionalmente substituída, arila opcionalmente substituída ou heteroarila opcionalmente substituída. Em algumas modalidades de um composto de Fórmula (I’), (I), (II), (III), (IV) ou (V), R10 é C1-C6 alquila, C1-C6 haloalquila, arila ou heteroarila.
[0360]Em algumas modalidades de um composto de Fórmula (I’), (I), (II), (III), (IV) ou (V), cada R11 e R12 são, cada um independentemente, hidrogênio, C1-C6 alquila opcionalmente substituída, arila opcionalmente substituída ou heteroarila opcionalmente substituída. Em algumas modalidades de um composto de Fórmula (I’), (I), (II), (III), (IV) ou (V), cada R11 e R12 são, cada um independentemente, hidrogênio, C1-C6 alquila, C1-C6 haloalquila, arila ou heteroarila.
[0361]Em algumas modalidades de um composto de Fórmula (I’), (I), (II), (III), (IV), ou (V), cada R11 é C1-C6 alquila.
[0362]Também é divulgado neste documento um composto de Fórmula (VI), ou um sal, solvato ou estereoisômero farmaceuticamente aceitável do mesmo: Fórmula (VI)
[0363]em que
[0364]Anel A é cicloalquila;
[0365]X é -NR7-, -O-, -S-, -S(=O)- ou -S(=O)2-;
[0366]L é uma ligação ou -CR8R9-;
[0367]L1 é uma ligação ou -CR11R12-;
[0368]Y1 é -N- ou -CR1-;
[0369]Y2 é -N- ou -CR2-;
[0370]Y3 é -N- ou -CR3-;
[0371]Y4 é -N- ou -CR4-;
[0372]Y5 é -N- ou -CR5-;
[0373]R1, R2, R3, R4, R5 e R6 são, independentemente, hidrogênio, deutério, halogênio, -CN, -ORb, -NO2, -NRcRd, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, C1-C6 alquila opcionalmente substituída, C2-C6 alquenila opcionalmente substituída, C2-C6 alquinila opcionalmente substituída, cicloalquila opcionalmente substituída, heterocicloalquila opcionalmente substituída, arila opcionalmente substituída ou heteroarila opcionalmente substituída;
[0374]R7 é hidrogênio, -CN, -ORb, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, - S(=O)Ra, -S(=O)2Ra, -S(=O)2NRcRd, C1-C6 alquila opcionalmente substituída, C2-C6 alquenila opcionalmente substituída, C2-C6 alquinila opcionalmente substituída, cicloalquila opcionalmente substituída, heterocicloalquila opcionalmente substituída, arila opcionalmente substituída ou heteroarila opcionalmente substituída;
[0375]R8 e R9 são, independentemente, hidrogênio, deutério, halogênio, -CN, -ORb, -NO2, -NRcRd, C1-C6 alquila opcionalmente substituída, C2-C6 alquenila opcionalmente substituída, C2-C6 alquinila opcionalmente substituída, cicloalquila opcionalmente substituída, heterocicloalquila opcionalmente substituída, arila opcionalmente substituída, ou heteroarila opcionalmente substituída;
[0376]cada R10 é, independentemente, deutério, halogênio, -CN, -ORb, -NO2, -NRcRd, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, C1-C6 alquila opcionalmente substituída, C2-C6 alquenila opcionalmente substituída, C2-C6 alquinila opcionalmente substituída, cicloalquila opcionalmente substituída, heterocicloalquila opcionalmente substituída, arila opcionalmente substituída ou heteroarila opcionalmente substituída;
[0377]ou R7 e um R10 são obtidos para formar uma heterocicloalquila opcionalmente substituída ou uma heteroarila opcionalmente substituída; e os demais
R10 são, independentemente, deutério, halogênio, -CN, -ORb, -NO2, -NRcRd, - C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, C1-C6 alquila opcionalmente substituída, C2-C6 alquenila opcionalmente substituída, C2-C6 alquinila opcionalmente substituída, cicloalquila opcionalmente substituída, heterocicloalquila opcionalmente substituída, arila opcionalmente substituída ou heteroarila opcionalmente substituída;
[0378]n é 0 a 4;
[0379]R11 e R12 são, independentemente, hidrogênio, deutério, halogênio, - CN, -ORb, -NO2, -NRcRd, C1-C6 alquila opcionalmente substituída, C2-C6 alquenila opcionalmente substituída, C2-C6 alquinila opcionalmente substituída, cicloalquila opcionalmente substituída, heterocicloalquila opcionalmente substituída, arila opcionalmente substituída ou heteroarila opcionalmente substituída;
[0380]R13 é hidrogênio, -CN, -ORb, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, - S(=O)Ra, -S(=O)2Ra, -S(=O)2NRcRd, C1-C6 alquila opcionalmente substituída, C2-C6 alquenila opcionalmente substituída, C2-C6 alquinila opcionalmente substituída, cicloalquila opcionalmente substituída, heterocicloalquila opcionalmente substituída, arila opcionalmente substituída ou heteroarila opcionalmente substituída;
[0381]cada R14 é, independentemente, oxo, deutério, halogênio, -CN, -ORb, - NO2, -NRcRd, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, C1-C6 alquila opcionalmente substituída, C2-C6 alquenila opcionalmente substituída, C2-C6 alquinila opcionalmente substituída, cicloalquila opcionalmente substituída, heterocicloalquila opcionalmente substituída, arila opcionalmente substituída ou heteroarila opcionalmente substituída;
[0382]m é 0 a 4;
[0383]cada Ra é C1-C6 alquila opcionalmente substituída, C1-C6 deuteroalquila, C2-C6 alquenila opcionalmente substituída, C2-C6 alquinila opcionalmente substituída, cicloalquila opcionalmente substituída, heterocicloalquila opcionalmente substituída, arila opcionalmente substituída ou heteroarila opcionalmente substituída;
[0384]cada Rb é hidrogênio, C1-C6 alquila opcionalmente substituída, C1-C6 deuteroalquila, C2-C6 alquenila opcionalmente substituída, C2-C6 alquinila opcionalmente substituída, cicloalquila opcionalmente substituída, heterocicloalquila opcionalmente substituída, arila opcionalmente substituída ou heteroarila opcionalmente substituída; e
[0385]cada Rc e Rd são, cada um independentemente, hidrogênio, deutério, C1-C6 alquila opcionalmente substituída, C1-C6 deuteroalquila, C2-C6 alquenila opcionalmente substituída, C2-C6 alquinila opcionalmente substituída, cicloalquila opcionalmente substituída, heterocicloalquila opcionalmente substituída, arila opcionalmente substituída ou heteroarila opcionalmente substituída;
[0386]ou Rc e Rd são obtidos juntos do átomo nitrogênio ao qual são fixados para formar uma heterocicloalquila opcionalmente substituída;
[0387]desde que o composto não seja: , , , ou .
[0388]Em algumas modalidades de um composto de Fórmula (VI), X é -NR 7-.
[0389]Em algumas modalidades de um composto de Fórmula (VI), R7 é hidrogênio, C1-C6 alquila ou cicloalquila. Em algumas modalidades de um composto de Fórmula (VI), R7 é hidrogênio.
[0390]Em algumas modalidades de um composto de Fórmula (VI), X é -O-.
Em algumas modalidades de um composto de Fórmula (VI), X é -S-.
[0391]Em algumas modalidades de um composto de Fórmula (VI), L é uma ligação. Em algumas modalidades de um composto de Fórmula (VI), L é -CR 8R9-.
[0392]Em algumas modalidades de um composto de Fórmula (VI), R8 e R9 são, independentemente, hidrogênio, deutério, halogênio ou C 1-C6 alquila opcionalmente substituída. Em algumas modalidades de um composto de Fórmula (VI), R8 e R9 são, independentemente, hidrogênio ou C1-C6 alquila.
[0393]Em algumas modalidades de um composto de Fórmula (VI), cada R 10 é, independentemente, deutério, halogênio, -CN, -ORb, -NRcRd ou C1-C6 alquila. Em algumas modalidades de um composto de Fórmula (VI), cada R10 é, independentemente, halogênio.
[0394]Em algumas modalidades de um composto de Fórmula (VI), n é 0 a 2.
Em algumas modalidades de um composto de Fórmula (VI), n é 1. Em algumas modalidades de um composto de Fórmula (VI), n é 2. Em algumas modalidades de um composto de Fórmula (VI), n é 0.
[0395]Em algumas modalidades de um composto de Fórmula (VI), R7 e um R10 são obtidos para formar uma heterocicloalquila opcionalmente substituída. Em algumas modalidades de um composto de Fórmula (VI), R7 e um R10 são obtidos para formar uma heterocicloalquila.
[0396]Em algumas modalidades de um composto de Fórmula (VI), L 1 é uma ligação. Em algumas modalidades de um composto de Fórmula (VI), L 1 é -CR11R12-.
[0397]Em algumas modalidades de um composto de Fórmula (VI), R11 e R12 são, independentemente, hidrogênio, deutério, halogênio ou C 1-C6 alquila opcionalmente substituída. Em algumas modalidades de um composto de Fórmula (VI), R11 e R12 são hidrogênio.
[0398]Em algumas modalidades de um composto de Fórmula (VI), R13 é hidrogênio, C1-C6 alquila, cicloalquila ou benzila. Em algumas modalidades de um composto de Fórmula (VI), R13 é hidrogênio, C1-C6 alquila ou cicloalquila. Em algumas modalidades de um composto de Fórmula (VI), R13 é hidrogênio ou C1-C6 alquila. Em algumas modalidades de um composto de Fórmula (VI), R13 é hidrogênio.
[0399]Em algumas modalidades de um composto de Fórmula (VI), o anel A é ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila ou ciclobutila. Em algumas modalidades de um composto de Fórmula (VI), o anel A é ciclopropila.
[0400]Em algumas modalidades de um composto de Fórmula (VI), cada R 14 é, independentemente, oxo, deutério, halogênio, -CN, -ORb, -NRcRd ou C1-C6 alquila.
Em algumas modalidades de um composto de Fórmula (VI), cada R14 é, independentemente, oxo, deutério, halogênio ou C1-C6 alquila. Em algumas modalidades de um composto de Fórmula (VI), cada R14 é, independentemente, deutério, halogênio ou C1-C6 alquila.
[0401]Em algumas modalidades de um composto de Fórmula (VI), m 0 a 2.
Em algumas modalidades de um composto de Fórmula (VI), m é 0 ou 1. Em algumas modalidades de um composto de Fórmula (VI), m é 0. Em algumas modalidades de um composto de Fórmula (VI), m é 1. Em algumas modalidades de um composto de Fórmula (VI), m é 2.
[0402]Em algumas modalidades de um composto de Fórmula (VI), é , , ,
, ou . Em algumas modalidades de um composto de Fórmula (VI), é ou . Em algumas modalidades de um composto de Fórmula (VI), é . Em algumas modalidades de um composto de Fórmula (VI), é .
[0403]Em algumas modalidades de um composto de Fórmula (VI), R1 é hidrogênio, deutério, halogênio, -CN, -ORb, -NRcRd ou C1-C6 alquila. Em algumas modalidades de um composto de Fórmula (VI), R1 é hidrogênio, halogênio ou -CN. Em algumas modalidades de um composto de Fórmula (VI), R1 é -CN. Em algumas modalidades de um composto de Fórmula (VI), R1 é halogênio-CN. Em algumas modalidades de um composto de Fórmula (VI), R1 é hidrogênio.
[0404]Em algumas modalidades de um composto de Fórmula (VI), R2 é hidrogênio, deutério, halogênio, -CN, -ORb, -NRcRd ou C1-C6 alquila. Em algumas modalidades de um composto de Fórmula (VI), R2 é hidrogênio, deutério, halogênio ou C1-C6 alquila. Em algumas modalidades de um composto de Fórmula (VI), R2 é hidrogênio ou halogênio. Em algumas modalidades de um composto de Fórmula (VI), R2 é hidrogênio.
[0405]Em algumas modalidades de um composto de Fórmula (VI), R3 é hidrogênio, deutério, halogênio, -CN, -ORb, -NRcRd ou C1-C6 alquila. Em algumas modalidades de um composto de Fórmula (VI), R3 é hidrogênio, deutério, halogênio, - ORb ou C1-C6 alquila. Em algumas modalidades de um composto de Fórmula (VI), R 3 é hidrogênio, -ORb ou halogênio. Em algumas modalidades de um composto de Fórmula (VI), R3 é hidrogênio ou -ORb. Em algumas modalidades de um composto de Fórmula (VI), R3 é hidrogênio. Em algumas modalidades de um composto de Fórmula (VI), R3 é -ORb.
[0406]Em algumas modalidades de um composto de Fórmula (VI), R4 é hidrogênio, deutério, halogênio, -CN, -ORb, -NRcRd ou C1-C6 alquila. Em algumas modalidades de um composto de Fórmula (VI), R4 é hidrogênio, deutério, halogênio, - ORb ou C1-C6 alquila. Em algumas modalidades de um composto de Fórmula (VI), R 4 é hidrogênio ou -ORb. Em algumas modalidades de um composto de Fórmula (VI), R4 é hidrogênio ou -ORb. Em algumas modalidades de um composto de Fórmula (VI), R4 é hidrogênio.
[0407]Em algumas modalidades de um composto de Fórmula (VI), R3 é OMe e R4 é OMe. Em algumas modalidades de um composto de Fórmula (VI), R3 é OMe e R4 é hidrogênio. Em algumas modalidades de um composto de Fórmula (VI), R 3 é hidrogênio e R4 é OMe. Em algumas modalidades de um composto de Fórmula (VI), R3 é hidrogênio e R4 é OCD3.
[0408]Em algumas modalidades de um composto de Fórmula (VI), R5 é hidrogênio, deutério, halogênio, -CN, -ORb, -NRcRd ou C1-C6 alquila. Em algumas modalidades de um composto de Fórmula (VI), R5 é hidrogênio, deutério, halogênio ou C1-C6 alquila. Em algumas modalidades de um composto de Fórmula (VI), R5 é hidrogênio ou halogênio. Em algumas modalidades de um composto de Fórmula (VI), R5 é hidrogênio.
[0409]Em algumas modalidades de um composto de Fórmula (VI), R6 é hidrogênio, deutério, halogênio, -CN, -ORb, -NRcRd ou C1-C6 alquila. Em algumas modalidades de um composto de Fórmula (VI), R6 é hidrogênio, deutério, halogênio ou C1-C6 alquila. Em algumas modalidades de um composto de Fórmula (VI), R6 é hidrogênio ou halogênio. Em algumas modalidades de um composto de Fórmula (VI), R6 é hidrogênio.
[0410]Também divulgado neste documento é um composto de Fórmula (VII), ou um sal, solvato ou estereoisômero farmaceuticamente aceitável do mesmo: Fórmula (VII)
[0411]em que Y1 é -N- ou -CR1-; Y2 é -N- ou -CR2-; Y3 é -N- ou -CR3-; Y4 é -N- ou -CR4-; Y5 é -N- ou -CR5-;
[0412]R1, R2, R3, R4, R5 e R6 são, independentemente, hidrogênio, deutério, halogênio, -CN, -ORb, -NO2, -NRcRd, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, C1-C6 alquila opcionalmente substituída, C2-C6 alquenila opcionalmente substituída, C2-C6 alquinila opcionalmente substituída, cicloalquila opcionalmente substituída, heterocicloalquila opcionalmente substituída, arila opcionalmente substituída ou heteroarila opcionalmente substituída;
[0413]cada R7 é, independentemente, oxo, deutério, halogênio, -CN, -ORb, - NO2, -NRcRd, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, C1-C6 alquila opcionalmente substituída, C2-C6 alquenila opcionalmente substituída, C2-C6 alquinila opcionalmente substituída, cicloalquila opcionalmente substituída, heterocicloalquila opcionalmente substituída, arila opcionalmente substituída ou heteroarila opcionalmente substituída; n é 0 a 6;
[0414]cada R8 é, independentemente, oxo, deutério, halogênio, -CN, -ORb, - NO2, -NRcRd, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, C1-C6 alquila opcionalmente substituída, C2-C6 alquenila opcionalmente substituída, C2-C6 alquinila opcionalmente substituída, cicloalquila opcionalmente substituída, heterocicloalquila opcionalmente substituída, arila opcionalmente substituída ou heteroarila opcionalmente substituída; m é 0 a 4;
[0415]R9 é OR10, NR11R12, C1-C6 alquila opcionalmente substituída, C2-C6 alquenila opcionalmente substituída, C2-C6 alquinila opcionalmente substituída, cicloalquila opcionalmente substituída, heterocicloalquila opcionalmente substituída, arila opcionalmente substituída ou heteroarila opcionalmente substituída;
[0416]R10 é hidrogênio, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, C1-C6 alquila opcionalmente substituída, C2-C6 alquenila opcionalmente substituída, C2-C6 alquinila opcionalmente substituída, cicloalquila opcionalmente substituída, heterocicloalquila opcionalmente substituída, arila opcionalmente substituída ou heteroarila opcionalmente substituída;
[0417]R11 e R12 são, independentemente, hidrogênio, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -
C(=O)NRcRd, C1-C6 alquila opcionalmente substituída, C2-C6 alquenila opcionalmente substituída, C2-C6 alquinila opcionalmente substituída, cicloalquila opcionalmente substituída, heterocicloalquila opcionalmente substituída, arila opcionalmente substituída ou heteroarila opcionalmente substituída;
[0418]ou R11 e R12 são obtidos juntos do átomo nitrogênio ao qual são fixados para formar uma heterocicloalquila opcionalmente substituída;
[0419]cada Ra é C1-C6 alquila opcionalmente substituída, C1-C6 deuteroalquila, C2-C6 alquenila opcionalmente substituída, C2-C6 alquinila opcionalmente substituída, cicloalquila opcionalmente substituída, heterocicloalquila opcionalmente substituída, arila opcionalmente substituída ou heteroarila opcionalmente substituída;
[0420]cada Rb é hidrogênio, C1-C6 alquila opcionalmente substituída, C1-C6 deuteroalquila, C2-C6 alquenila opcionalmente substituída, C2-C6 alquinila opcionalmente substituída, cicloalquila opcionalmente substituída, heterocicloalquila opcionalmente substituída, arila opcionalmente substituída ou heteroarila opcionalmente substituída;
[0421]cada Rc e Rd são, cada um independentemente, hidrogênio, deutério, C1-C6 alquila opcionalmente substituída, C1-C6 deuteroalquila, C2-C6 alquenila opcionalmente substituída, C2-C6 alquinila opcionalmente substituída, cicloalquila opcionalmente substituída, heterocicloalquila opcionalmente substituída, arila opcionalmente substituída ou heteroarila opcionalmente substituída;
[0422]ou Rc e Rd são obtidos juntos do átomo nitrogênio ao qual são fixados para formar uma heterocicloalquila opcionalmente substituída.
[0423]Em algumas modalidades de um composto de Fórmula (VII), cada R 7 é, independentemente, oxo, deutério, halogênio, -CN, -ORb, -NRcRd ou C1-C6 alquila.
Em algumas modalidades de um composto de Fórmula (VII), cada R7 é, independentemente, oxo, deutério, halogênio ou C1-C6 alquila. Em algumas modalidades de um composto de Fórmula (VII), cada R7 é, independentemente, halogênio ou C1-C6 alquila.
[0424]Em algumas modalidades de um composto de Fórmula (VII), n é 0 a 2.
Em algumas modalidades de um composto de Fórmula (VII), n é 0 ou 1. Em algumas modalidades de um composto de Fórmula (VII), n é 0. Em algumas modalidades de um composto de Fórmula (VII), n é 1. Em algumas modalidades de um composto de Fórmula (VII), n é 2.
[0425]Em algumas modalidades de um composto de Fórmula (VII), cada R 8 é, independentemente, oxo, deutério, halogênio, -CN, -ORb, -NRcRd ou C1-C6 alquila.
Em algumas modalidades de um composto de Fórmula (VII), cada R8 é, independentemente, oxo, deutério, halogênio, -CN, -ORb, -NRcRd ou C1-C6 alquila. Em algumas modalidades de um composto de Fórmula (VII), cada R8 é, independentemente, halogênio ou C1-C6 alquila.
[0426]Em algumas modalidades de um composto de Fórmula (VII), m é 0 a 2.
Em algumas modalidades de um composto de Fórmula (VII), m é 0 ou 1. Em algumas modalidades de um composto de Fórmula (VII), m é 0. Em algumas modalidades de um composto de Fórmula (VII), n é 1. Em algumas modalidades de um composto de Fórmula (VII), m é 2.
[0427]Em algumas modalidades de um composto de Fórmula (VII), R9 é NR11R12 ou cicloalquila opcionalmente substituída.
[0428]Em algumas modalidades de um composto de Fórmula (VII), R11 e R12 são, independentemente, hidrogênio, C1-C6 alquila ou cicloalquila. Em algumas modalidades de um composto de Fórmula (VII), R11 e R12 são, independentemente,
hidrogênio ou C1-C6 alquila. Em algumas modalidades de um composto de Fórmula (VII), R11 e R12 são hidrogênio.
[0429]Em algumas modalidades de um composto de Fórmula (VII), R9 é cicloalquila. Em algumas modalidades de um composto de Fórmula (VII), R9 é ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila ou ciclobutila. Em algumas modalidades de um composto de Fórmula (VII), R9 é ciclopropila.
[0430]Em algumas modalidades de um composto de Fórmula (VII), é , , , , ou . Em algumas modalidades de um composto de Fórmula (VII), é ou . Em algumas modalidades de um composto de Fórmula (VII), é .
[0431]Em algumas modalidades de um composto de Fórmula (VII), R1 é hidrogênio, deutério, halogênio, -CN, -ORb, -NRcRd ou C1-C6 alquila. Em algumas modalidades de um composto de Fórmula (VII), R1 é hidrogênio, halogênio ou -CN.
Em algumas modalidades de um composto de Fórmula (VII), R1 é -CN. Em algumas modalidades de um composto de Fórmula (VII), R1 é halogênio-CN. Em algumas modalidades de um composto de Fórmula (VII), R1 é hidrogênio.
[0432]Em algumas modalidades de um composto de Fórmula (VII), R2 é hidrogênio, deutério, halogênio, -CN, -ORb, -NRcRd ou C1-C6 alquila. Em algumas modalidades de um composto de Fórmula (VII), R2 é hidrogênio, deutério, halogênio ou C1-C6 alquila. Em algumas modalidades de um composto de Fórmula (VII), R2 é hidrogênio ou halogênio. Em algumas modalidades de um composto de Fórmula (VII), R2 é hidrogênio.
[0433]Em algumas modalidades de um composto de Fórmula (VII), R3 é hidrogênio, deutério, halogênio, -CN, -ORb, -NRcRd ou C1-C6 alquila. Em algumas modalidades de um composto de Fórmula (VII), R3 é hidrogênio, deutério, halogênio, -ORb ou C1-C6 alquila. Em algumas modalidades de um composto de Fórmula (VII), R3 é hidrogênio, -ORb ou halogênio. Em algumas modalidades de um composto de Fórmula (VII), R3 é hidrogênio ou -ORb. Em algumas modalidades de um composto de Fórmula (VII), R3 é hidrogênio. Em algumas modalidades de um composto de Fórmula (VII), R3 é -ORb.
[0434]Em algumas modalidades de um composto de Fórmula (VII), R4 é hidrogênio, deutério, halogênio, -CN, -ORb, -NRcRd ou C1-C6 alquila. Em algumas modalidades de um composto de Fórmula (VII), R4 é hidrogênio, deutério, halogênio, -ORb ou C1-C6 alquila. Em algumas modalidades de um composto de Fórmula (VII), R4 é hidrogênio ou -ORb. Em algumas modalidades de um composto de Fórmula (VII), R4 é -ORb. Em algumas modalidades de um composto de Fórmula (VII), R4 é hidrogênio.
[0435]Em algumas modalidades de um composto de Fórmula (VII), R3 é OMe e R4 é OMe. Em algumas modalidades de um composto de Fórmula (VII), R3 é OMe e R4 é hidrogênio. Em algumas modalidades de um composto de Fórmula (VII), R 3 é hidrogênio e R4 é OMe. Em algumas modalidades de um composto de Fórmula (VII), R3 é hidrogênio e R4 é OCD3.
[0436]Em algumas modalidades de um composto de Fórmula (VII), R5 é hidrogênio, deutério, halogênio, -CN, -ORb, -NRcRd ou C1-C6 alquila. Em algumas modalidades de um composto de Fórmula (VII), R5 é hidrogênio, deutério, halogênio ou C1-C6 alquila. Em algumas modalidades de um composto de Fórmula (VII), R5 é hidrogênio ou halogênio. Em algumas modalidades de um composto de Fórmula (VII), R5 é hidrogênio.
[0437]Em algumas modalidades de um composto de Fórmula (VII), R6 é hidrogênio, deutério, halogênio, -CN, -ORb, -NRcRd ou C1-C6 alquila. Em algumas modalidades de um composto de Fórmula (VII), R6 é hidrogênio, deutério, halogênio ou C1-C6 alquila. Em algumas modalidades de um composto de Fórmula (VII), R6 é hidrogênio ou halogênio. Em algumas modalidades de um composto de Fórmula (VII), R6 é hidrogênio.
[0438]Também divulgado neste documento é um composto de Fórmula (VIII), ou um sal, solvato ou estereoisômero farmaceuticamente aceitável do mesmo: Fórmula (VIII) em que
[0439]L é uma ligação, -O-, -S-, -S(=O)-, -S(=O)2-, -O(CR8R9)-, -S(CR8R9)- ou -NR7(CR8R9)-;
L1 é uma ligação, -O- ou -CR11R12-; Y1 é -N- ou -CR1-; Y2 é -N- ou -CR2-; Y3 é -N- ou -CR3-; Y5 é -N- ou -CR5-;
[0440]R1, R2, R3 e R5 são, independentemente, hidrogênio, deutério, halogênio, -CN, -ORb, -NO2, -NRcRd, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, C1-C6 alquila opcionalmente substituída, C2-C6 alquenila opcionalmente substituída, C2-C6 alquinila opcionalmente substituída, cicloalquila opcionalmente substituída, heterocicloalquila opcionalmente substituída, arila opcionalmente substituída ou heteroarila opcionalmente substituída;
[0441]R4 é hidrogênio, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, C1-C6 alquila opcionalmente substituída, C2-C6 alquenila opcionalmente substituída, C2-C6 alquinila opcionalmente substituída, cicloalquila opcionalmente substituída, heterocicloalquila opcionalmente substituída, arila opcionalmente substituída ou heteroarila opcionalmente substituída;
[0442]R6 é hidrogênio, deutério, halogênio, -CN, -ORb, -NO2, -C(=O)Ra, - C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, C1-C6 alquila opcionalmente substituída, C2-C6 alquenila opcionalmente substituída, C2-C6 alquinila opcionalmente substituída, cicloalquila opcionalmente substituída, heterocicloalquila opcionalmente substituída, arila opcionalmente substituída ou heteroarila opcionalmente substituída;
[0443]R7 é hidrogênio, -CN, -ORb, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, - S(=O)Ra, -S(=O)2Ra, -S(=O)2NRcRd, C1-C6 alquila opcionalmente substituída, C2-C6 alquenila opcionalmente substituída, C2-C6 alquinila opcionalmente substituída, cicloalquila opcionalmente substituída, heterocicloalquila opcionalmente substituída,
arila opcionalmente substituída ou heteroarila opcionalmente substituída;
[0444]R8 e R9 são, independentemente, hidrogênio, deutério, halogênio, -CN, -ORb, -NO2, -NRcRd, C1-C6 alquila opcionalmente substituída, C2-C6 alquenila opcionalmente substituída, C2-C6 alquinila opcionalmente substituída, cicloalquila opcionalmente substituída, heterocicloalquila opcionalmente substituída, arila opcionalmente substituída ou heteroarila opcionalmente substituída;
[0445]cada R10 é, independentemente, deutério, halogênio, -CN, -ORb, -NO2, -NRcRd, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, C1-C6 alquila opcionalmente substituída, C2-C6 alquenila opcionalmente substituída, C2-C6 alquinila opcionalmente substituída, cicloalquila opcionalmente substituída, heterocicloalquila opcionalmente substituída, arila opcionalmente substituída ou heteroarila opcionalmente substituída; n é 0 a 4;
[0446]R11 e R12 são, independentemente, hidrogênio, deutério, halogênio, - CN, -ORb, -NO2, -NRcRd, C1-C6 alquila opcionalmente substituída, C2-C6 alquenila opcionalmente substituída, C2-C6 alquinila opcionalmente substituída, cicloalquila opcionalmente substituída, heterocicloalquila opcionalmente substituída, arila opcionalmente substituída ou heteroarila opcionalmente substituída;
[0447]cada Ra é C1-C6 alquila opcionalmente substituída, C1-C6 deuteroalquila opcionalmente substituída, C2-C6 alquenila opcionalmente substituída, C2-C6 alquinila opcionalmente substituída, cicloalquila opcionalmente substituída, heterocicloalquila opcionalmente substituída, arila opcionalmente substituída ou heteroarila opcionalmente substituída;
[0448]cada Rb é hidrogênio, C1-C6 alquila opcionalmente substituída, C1-C6 deuteroalquila, C2-C6 alquenila opcionalmente substituída, C2-C6 alquinila opcionalmente substituída, cicloalquila opcionalmente substituída, heterocicloalquila opcionalmente substituída, arila opcionalmente substituída ou heteroarila opcionalmente substituída;
[0449]cada Rc e Rd são, cada um independentemente, hidrogênio, deutério, C1-C6 alquila opcionalmente substituída, C1-C6 deuteroalquila, C2-C6 alquenila opcionalmente substituída, C2-C6 alquinila opcionalmente substituída, cicloalquila opcionalmente substituída, heterocicloalquila opcionalmente substituída, arila opcionalmente substituída ou heteroarila opcionalmente substituída;
[0450]ou Rc e Rd são obtidos juntos do átomo nitrogênio ao qual são fixados para formar uma heterocicloalquila opcionalmente substituída;
[0451]desde que o composto não seja: , , , , , , , ou .
[0452]Em algumas modalidades de um composto de Fórmula (VIII), L é uma ligação, -O-, -S-, -S(=O)-, -S(=O)2-, -O(CR8R9)- ou -S(CR8R9)-. Em algumas modalidades de um composto de Fórmula (VIII), L é -O-, -S-, -S(=O)-, -S(=O)2-, - O(CR8R9)- ou -S(CR8R9)-. Em algumas modalidades de um composto de Fórmula (VIII), L é uma ligação, -O- ou -O(CR8R9)-. Em algumas modalidades de um composto de Fórmula (VIII), L é -O-.
[0453]Em algumas modalidades de um composto de Fórmula (VIII), cada R 10 é, independentemente, deutério, halogênio, -CN, -ORb, -NRcRd ou C1-C6 alquila. Em algumas modalidades de um composto de Fórmula (VIII), cada R10 é, independentemente, deutério, halogênio ou C1-C6 alquila. Em algumas modalidades de um composto de Fórmula (VIII), cada R10 é, independentemente, halogênio ou C1- C6 alquila.
[0454]Em algumas modalidades de um composto de Fórmula (VIII), n é 0 a 2.
Em algumas modalidades de um composto de Fórmula (VIII), n é 0 ou 1. Em algumas modalidades de um composto de Fórmula (VIII), n é 0. Em algumas modalidades de um composto de Fórmula (VIII), n é 1. Em algumas modalidades de um composto de Fórmula (VIII), n é 2.
[0455]Em algumas modalidades de um composto de Fórmula (VIII), L1 é uma ligação. Em algumas modalidades de um composto de Fórmula (VIII), L 1 é -CR11R12-.
[0456]Em algumas modalidades de um composto de Fórmula (VIII), R11 e R12 são, independentemente, hidrogênio, deutério, halogênio ou C1-C6 alquila. Em algumas modalidades de um composto de Fórmula (VIII), R11 e R12 são, independentemente, hidrogênio, halogênio ou C1-C6 alquila. Em algumas modalidades de um composto de Fórmula (VIII), R11 e R12 são hidrogênio.
[0457]Em algumas modalidades de um composto de Fórmula (VIII), é , , ,
, ou . Em algumas modalidades de um composto de Fórmula (VIII), é ou .
[0458]Em algumas modalidades de um composto de Fórmula (VIII), é . Em algumas modalidades de um composto de Fórmula (VIII), é .
[0459]Em algumas modalidades de um composto de Fórmula (VIII), R1 é hidrogênio, deutério, halogênio, -CN, -ORb, -NRcRd ou C1-C6 alquila. Em algumas modalidades de um composto de Fórmula (VIII), R1 é hidrogênio, halogênio ou -CN.
Em algumas modalidades de um composto de Fórmula (VIII), R1 é -CN. Em algumas modalidades de um composto de Fórmula (VIII), R1 é halogênio-CN. Em algumas modalidades de um composto de Fórmula (VIII), R1 é hidrogênio.
[0460]Em algumas modalidades de um composto de Fórmula (VIII), R2 é hidrogênio, deutério, halogênio, -CN, -ORb, -NRcRd ou C1-C6 alquila. Em algumas modalidades de um composto de Fórmula (VIII), R2 é hidrogênio, deutério, halogênio ou C1-C6 alquila. Em algumas modalidades de um composto de Fórmula (VIII), R2 é hidrogênio ou halogênio. Em algumas modalidades de um composto de Fórmula (VIII), R2 é hidrogênio.
[0461]Em algumas modalidades de um composto de Fórmula (VIII), R3 é hidrogênio, deutério, halogênio, -CN, -ORb, -NRcRd ou C1-C6 alquila. Em algumas modalidades de um composto de Fórmula (VIII), R3 é hidrogênio, deutério, halogênio, -ORb ou C1-C6 alquila. Em algumas modalidades de um composto de Fórmula (VIII), R3 é hidrogênio, -ORb ou halogênio. Em algumas modalidades de um composto de Fórmula (VIII), R3 é hidrogênio ou -ORb. Em algumas modalidades de um composto de Fórmula (VIII), R3 é hidrogênio. Em algumas modalidades de um composto de Fórmula (VIII), R3 é -ORb.
[0462]Em algumas modalidades de um composto de Fórmula (VIII), R4 é hidrogênio, C1-C6 alquila, C1-C6 haloalquila ou cicloalquila. Em algumas modalidades de um composto de Fórmula (VIII), R4 é hidrogênio, C1-C6 alquila ou C1-C6 haloalquila.
Em algumas modalidades de um composto de Fórmula (VIII), R4 é C1-C6 alquila ou C1-C6 haloalquila. Em algumas modalidades de um composto de Fórmula (VIII), R4 é C1-C6 alquila.
[0463]Em algumas modalidades de um composto de Fórmula (VIII), R5 é hidrogênio, deutério, halogênio, -CN, -ORb, -NRcRd ou C1-C6 alquila. Em algumas modalidades de um composto de Fórmula (VIII), R5 é hidrogênio, deutério, halogênio ou C1-C6 alquila. Em algumas modalidades de um composto de Fórmula (VIII), R5 é hidrogênio ou halogênio. Em algumas modalidades de um composto de Fórmula (VIII), R5 é hidrogênio.
[0464]Em algumas modalidades de um composto de Fórmula (VIII), R6 é hidrogênio, deutério, halogênio, -CN, -ORb ou C1-C6 alquila. Em algumas modalidades de um composto de Fórmula (VIII), R6 é hidrogênio, deutério, halogênio ou C1-C6 alquila. Em algumas modalidades de um composto de Fórmula (VIII), R 6 é hidrogênio ou halogênio. Em algumas modalidades de um composto de Fórmula (VIII), R6 é hidrogênio.
[0465]Também divulgado neste documento é um composto de Fórmula (IX), ou um sal, solvato ou estereoisômero farmaceuticamente aceitável do mesmo: Fórmula (IX) em que Y1 é -N- ou -CR1-; Y2 é -N- ou -CR2-; Y3 é -N- ou -CR3-; Y4 é -N- ou -CR4-; Y5 é -N- ou -CR5-;
[0466]R1, R2, R3, R4, R5 e R6 são, independentemente, hidrogênio, deutério, halogênio, -CN, -ORb, -NO2, -NRcRd, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, C1-C6 alquila opcionalmente substituída, C2-C6 alquenila opcionalmente substituída, C2-C6 alquinila opcionalmente substituída, cicloalquila opcionalmente substituída, heterocicloalquila opcionalmente substituída, arila opcionalmente substituída ou heteroarila opcionalmente substituída;
[0467]R7 é deutério, halogênio, -CN, -ORb, -NO2, -NRcRd, -C(=O)Ra, - C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, C1-C6 alquila opcionalmente substituída, C2-C6 alquenila opcionalmente substituída, C2-C6 alquinila opcionalmente substituída, cicloalquila opcionalmente substituída, heterocicloalquila opcionalmente substituída, arila opcionalmente substituída ou heteroarila opcionalmente substituída; n é 0 a 4;
[0468]R8 e R9 são, independentemente, hidrogênio, deutério, halogênio, -CN, -ORb, -NO2, -NRcRd, C1-C6 alquila opcionalmente substituída, C2-C6 alquenila opcionalmente substituída, C2-C6 alquinila opcionalmente substituída, cicloalquila opcionalmente substituída, heterocicloalquila opcionalmente substituída, arila opcionalmente substituída ou heteroarila opcionalmente substituída;
[0469]R10 é hidrogênio, -CN, -ORb, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, - S(=O)Ra, -S(=O)2Ra, -S(=O)2NRcRd, C1-C6 alquila opcionalmente substituída, C2-C6 alquenila opcionalmente substituída, C2-C6 alquinila opcionalmente substituída, cicloalquila opcionalmente substituída, heterocicloalquila opcionalmente substituída, arila opcionalmente substituída ou heteroarila opcionalmente substituída;
[0470]ou R10 e um R7 são obtidos para formar uma heterocicloalquila opcionalmente substituída; e os demais R10 são, independentemente, deutério, halogênio, -CN, -ORb, -NO2, -NRcRd, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, C1-C6 alquila opcionalmente substituída, C2-C6 alquenila opcionalmente substituída, C2-C6 alquinila opcionalmente substituída, cicloalquila opcionalmente substituída, heterocicloalquila opcionalmente substituída, arila opcionalmente substituída ou heteroarila opcionalmente substituída;
[0471]R11 é -OR12, NR13R14, C1-C6 alquila opcionalmente substituída, C2-C6 alquenila opcionalmente substituída, C2-C6 alquinila opcionalmente substituída, cicloalquila opcionalmente substituída, heterocicloalquila opcionalmente substituída, arila opcionalmente substituída ou heteroarila opcionalmente substituída;
[0472]R12 é hidrogênio, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, C1-C6 alquila opcionalmente substituída, C2-C6 alquenila opcionalmente substituída, C2-C6 alquinila opcionalmente substituída, cicloalquila opcionalmente substituída, heterocicloalquila opcionalmente substituída, arila opcionalmente substituída ou heteroarila opcionalmente substituída;
[0473]R13 e R14 são, independentemente, hidrogênio, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, - C(=O)NRcRd, C1-C6 alquila opcionalmente substituída, C2-C6 alquenila opcionalmente substituída, C2-C6 alquinila opcionalmente substituída, cicloalquila opcionalmente substituída, heterocicloalquila opcionalmente substituída, arila opcionalmente substituída ou heteroarila opcionalmente substituída;
[0474]ou R13 e R14 são obtidos juntos do átomo nitrogênio ao qual são fixados para formar uma heterocicloalquila opcionalmente substituída;
[0475]cada Ra é C1-C6 alquila opcionalmente substituída, C1-C6 deuteroalquila, C2-C6 alquenila opcionalmente substituída, C2-C6 alquinila opcionalmente substituída, cicloalquila opcionalmente substituída, heterocicloalquila opcionalmente substituída, arila opcionalmente substituída ou heteroarila opcionalmente substituída;
[0476]cada Rb é hidrogênio, C1-C6 alquila opcionalmente substituída, C1-C6 deuteroalquila, C2-C6 alquenila opcionalmente substituída, C2-C6 alquinila opcionalmente substituída, cicloalquila opcionalmente substituída, heterocicloalquila opcionalmente substituída, arila opcionalmente substituída ou heteroarila opcionalmente substituída;
[0477]cada Rc e Rd são, cada um independentemente, hidrogênio, deutério, C1-C6 alquila opcionalmente substituída, C1-C6 deuteroalquila, C2-C6 alquenila opcionalmente substituída, C2-C6 alquinila opcionalmente substituída, cicloalquila opcionalmente substituída, heterocicloalquila opcionalmente substituída, arila opcionalmente substituída ou heteroarila opcionalmente substituída;
[0478]ou Rc e Rd são obtidos juntos do átomo nitrogênio ao qual são fixados para formar uma heterocicloalquila opcionalmente substituída.
[0479]Em algumas modalidades de um composto de Fórmula (IX), cada R7 é, independentemente, deutério, halogênio, -CN, -ORb, -NRcRd ou C1-C6 alquila. Em algumas modalidades de um composto de Fórmula (IX), cada R7 é, independentemente, deutério, halogênio ou C1-C6 alquila. Em algumas modalidades de um composto de Fórmula (IX), cada R7 é, independentemente, halogênio ou C1-C6 alquila.
[0480]Em algumas modalidades de um composto de Fórmula (IX), n é 0 a 2.
Em algumas modalidades de um composto de Fórmula (IX), n é 0 ou 1. Em algumas modalidades de um composto de Fórmula (IX), n é 0. Em algumas modalidades de um composto de Fórmula (IX), n é 1. Em algumas modalidades de um composto de Fórmula (IX), n é 2.
[0481]Em algumas modalidades de um composto de Fórmula (IX), R8 e R9 são, independentemente, hidrogênio, deutério, halogênio ou C1-C6 alquila. Em algumas modalidades de um composto de Fórmula (IX), R8 e R9 são, independentemente, hidrogênio, halogênio ou C1-C6 alquila. Em algumas modalidades de um composto de Fórmula (IX), R8 e R9 são hidrogênio.
[0482]Em algumas modalidades de um composto de Fórmula (IX), R10 é hidrogênio, C1-C6 alquila, cicloalquila ou benzila. Em algumas modalidades de um composto de Fórmula (IX), R10 é hidrogênio, C1-C6 alquila ou cicloalquila. Em algumas modalidades de um composto de Fórmula (IX), R10 é hidrogênio ou C1-C6 alquila. Em algumas modalidades de um composto de Fórmula (IX), R10 é hidrogênio.
[0483]Em algumas modalidades de um composto de Fórmula (IX), R10 e um
R7 são obtidos para formar uma heterocicloalquila opcionalmente substituída. Em algumas modalidades de um composto de Fórmula (IX), R10 e um R7 são obtidos para formar uma heterocicloalquila.
[0484]Em algumas modalidades de um composto de Fórmula (IX), R11 é NR13R14 ou cicloalquila opcionalmente substituída. Em algumas modalidades de um composto de Fórmula (IX), R11 é NR13R14 ou cicloalquila.
[0485]Em algumas modalidades de um composto de Fórmula (IX), R13 e R14 são, independentemente, hidrogênio, C1-C6 alquila ou cicloalquila. Em algumas modalidades de um composto de Fórmula (IX), R13 e R14 são, independentemente, hidrogênio ou C1-C6 alquila. Em algumas modalidades de um composto de Fórmula (IX), R13 e R14 são hidrogênio.
[0486]Em algumas modalidades de um composto de Fórmula (IX), R11 é cicloalquila. Em algumas modalidades de um composto de Fórmula (IX), R11 é ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila ou ciclo-hexila. Em algumas modalidades de um composto de Fórmula (IX), R11 é ciclopropila.
[0487]Em algumas modalidades de um composto de Fórmula (IX), é , , , , ou . Em algumas modalidades de um composto de Fórmula (IX), é ou
. Em algumas modalidades de um composto de Fórmula (IX), é .
[0488]Em algumas modalidades de um composto de Fórmula (IX), R1 é hidrogênio, deutério, halogênio, -CN, -ORb, -NRcRd ou C1-C6 alquila. Em algumas modalidades de um composto de Fórmula (IX), R1 é hidrogênio, halogênio ou -CN. Em algumas modalidades de um composto de Fórmula (IX), R1 é -CN. Em algumas modalidades de um composto de Fórmula (IX), R1 é halogênio-CN. Em algumas modalidades de um composto de Fórmula (IX), R1 é hidrogênio.
[0489]Em algumas modalidades de um composto de Fórmula (IX), R2 é hidrogênio, deutério, halogênio, -CN, -ORb, -NRcRd ou C1-C6 alquila. Em algumas modalidades de um composto de Fórmula (IX), R2 é hidrogênio, deutério, halogênio ou C1-C6 alquila. Em algumas modalidades de um composto de Fórmula (IX), R2 é hidrogênio ou halogênio. Em algumas modalidades de um composto de Fórmula (IX), R2 é hidrogênio.
[0490]Em algumas modalidades de um composto de Fórmula (IX), R3 é hidrogênio, deutério, halogênio, -CN, -ORb, -NRcRd ou C1-C6 alquila. Em algumas modalidades de um composto de Fórmula (IX), R3 é hidrogênio, deutério, halogênio, - ORb ou C1-C6 alquila. Em algumas modalidades de um composto de Fórmula (IX), R 3 é hidrogênio, -ORb ou halogênio. Em algumas modalidades de um composto de Fórmula (IX), R3 é hidrogênio ou -ORb. Em algumas modalidades de um composto de Fórmula (IX), R3 é hidrogênio. Em algumas modalidades de um composto de Fórmula (IX), R3 é -ORb.
[0491]Em algumas modalidades de um composto de Fórmula (IX), R4 é hidrogênio, deutério, halogênio, -CN, -ORb, -NRcRd ou C1-C6 alquila. Em algumas modalidades de um composto de Fórmula (IX), R4 é hidrogênio, deutério, halogênio, - ORb ou C1-C6 alquila. Em algumas modalidades de um composto de Fórmula (IX), R 4 é hidrogênio ou -ORb. Em algumas modalidades de um composto de Fórmula (IX), R4 é -ORb. Em algumas modalidades de um composto de Fórmula (IX), R4 é hidrogênio.
[0492]Em algumas modalidades de um composto de Fórmula (IX), R3 é OMe e R4 é OMe. Em algumas modalidades de um composto de Fórmula (IX), R3 é OMe e R4 é hidrogênio. Em algumas modalidades de um composto de Fórmula (IX), R 3 é hidrogênio e R4 é OMe. Em algumas modalidades de um composto de Fórmula (IX), R3 é hidrogênio e R4 é OCD3.
[0493]Em algumas modalidades de um composto de Fórmula (IX), R5 é hidrogênio, deutério, halogênio, -CN, -ORb, -NRcRd ou C1-C6 alquila. Em algumas modalidades de um composto de Fórmula (IX), R5 é hidrogênio, deutério, halogênio ou C1-C6 alquila. Em algumas modalidades de um composto de Fórmula (IX), R5 é hidrogênio ou halogênio. Em algumas modalidades de um composto de Fórmula (IX), R5 é hidrogênio.
[0494]Em algumas modalidades de um composto de Fórmula (IX), R6 é hidrogênio, deutério, halogênio, -CN, -ORb, -NRcRd ou C1-C6 alquila. Em algumas modalidades de um composto de Fórmula (IX), R6 é hidrogênio, deutério, halogênio ou C1-C6 alquila. Em algumas modalidades de um composto de Fórmula (IX), R6 é hidrogênio ou halogênio. Em algumas modalidades de um composto de Fórmula (IX), R6 é hidrogênio.
[0495]Também divulgado neste documento é um composto de Fórmula (X), ou um sal, solvato ou estereoisômero farmaceuticamente aceitável do mesmo:
Fórmula (X) em que X é -NR7-, -O-, -S-, -S(=O)-, -S(=O)2- ou -CR8R9-; L é uma ligação ou -CR10R11-; L1 é uma ligação ou -CR13R14-; Y1 é -N- ou -CR1-; Y2 é -N- ou -CR2-; Y3 é -N- ou -CR3-; Y4 é -N- ou -CR4-; Y5 é -N- ou -CR5-;
[0496]R1, R2, R3, R4, R5 e R6 são, independentemente, hidrogênio, deutério, halogênio, -CN, -ORb, -NO2, -NRcRd, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, C1-C6 alquila opcionalmente substituída, C2-C6 alquenila opcionalmente substituída, C2-C6 alquinila opcionalmente substituída, cicloalquila opcionalmente substituída, heterocicloalquila opcionalmente substituída, arila opcionalmente substituída ou heteroarila opcionalmente substituída;
[0497]R7 é hidrogênio, -CN, -ORb, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, - S(=O)Ra, -S(=O)2Ra, -S(=O)2NRcRd, C1-C6 alquila opcionalmente substituída, C2-C6 alquenila opcionalmente substituída, C2-C6 alquinila opcionalmente substituída, cicloalquila opcionalmente substituída, heterocicloalquila opcionalmente substituída,
arila opcionalmente substituída ou heteroarila opcionalmente substituída;
[0498]R8 e R9 são, independentemente, hidrogênio, deutério, halogênio, -CN, -ORb, -NO2, -NRcRd, C1-C6 alquila opcionalmente substituída, C2-C6 alquenila opcionalmente substituída, C2-C6 alquinila opcionalmente substituída, cicloalquila opcionalmente substituída ou heterocicloalquila opcionalmente substituída;
[0499]R10 e R11 são, independentemente, hidrogênio, deutério, halogênio, - CN, -ORb, -NO2, -NRcRd, C1-C6 alquila opcionalmente substituída, C2-C6 alquenila opcionalmente substituída, C2-C6 alquinila opcionalmente substituída, cicloalquila opcionalmente substituída, heterocicloalquila opcionalmente substituída, arila opcionalmente substituída ou heteroarila opcionalmente substituída;
[0500]cada R12 é, independentemente, deutério, halogênio, -CN, -ORb, -NO2, -NRcRd, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, C1-C6 alquila opcionalmente substituída, C2-C6 alquenila opcionalmente substituída, C2-C6 alquinila opcionalmente substituída, cicloalquila opcionalmente substituída, heterocicloalquila opcionalmente substituída, arila opcionalmente substituída ou heteroarila opcionalmente substituída;
[0501]ou R7 e um R12 são obtidos para formar uma heterocicloalquila opcionalmente substituída ou uma heteroarila opcionalmente substituída; e os demais R12 são, independentemente, deutério, halogênio, -CN, -ORb, -NO2, -NRcRd, - C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, C1-C6 alquila opcionalmente substituída, C2-C6 alquenila opcionalmente substituída, C2-C6 alquinila opcionalmente substituída, cicloalquila opcionalmente substituída, heterocicloalquila opcionalmente substituída, arila opcionalmente substituída ou heteroarila opcionalmente substituída
[0502]R13 e R14 são, independentemente, hidrogênio, deutério, halogênio, - CN, -ORb, -NO2, -NRcRd, C1-C6 alquila opcionalmente substituída, C2-C6 alquenila opcionalmente substituída, C2-C6 alquinila opcionalmente substituída, cicloalquila opcionalmente substituída, heterocicloalquila opcionalmente substituída, arila opcionalmente substituída ou heteroarila opcionalmente substituída;
[0503]n é 0 a 4;
[0504]R15 é hidrogênio, deutério, C1-C6 alquila, C1-C6 haloalquila, C2-C6 alquenila opcionalmente substituída, C2-C6 alquinila opcionalmente substituída, cicloalquila opcionalmente substituída ou heterocicloalquila opcionalmente substituída;
[0505]R16 e R17 são, independentemente, hidrogênio, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, - C(=O)NRcRd, C1-C6 alquila, C1-C6 haloalquila, C2-C6 alquenila opcionalmente substituída, C2-C6 alquinila opcionalmente substituída, cicloalquila opcionalmente substituída, heterocicloalquila opcionalmente substituída, arila opcionalmente substituída ou heteroarila opcionalmente substituída;
[0506]cada Ra é C1-C6 alquila opcionalmente substituída, C1-C6 deuteroalquila, C2-C6 alquenila opcionalmente substituída, C2-C6 alquinila opcionalmente substituída, cicloalquila opcionalmente substituída, heterocicloalquila opcionalmente substituída, arila opcionalmente substituída ou heteroarila opcionalmente substituída;
[0507]cada Rb é hidrogênio, C1-C6 alquila opcionalmente substituída, C1-C6 deuteroalquila opcionalmente substituída, C2-C6 alquenila opcionalmente substituída, C2-C6 alquinila opcionalmente substituída, cicloalquila opcionalmente substituída, heterocicloalquila opcionalmente substituída, arila opcionalmente substituída ou heteroarila opcionalmente substituída; e
[0508]cada Rc e Rd são, cada um independentemente, hidrogênio, deutério, C1-C6 alquila opcionalmente substituída, C1-C6 deuteroalquila opcionalmente substituída, C2-C6 alquenila opcionalmente substituída, C2-C6 alquinila opcionalmente substituída, cicloalquila opcionalmente substituída, heterocicloalquila opcionalmente substituída, arila opcionalmente substituída ou heteroarila opcionalmente substituída;
[0509]ou Rc e Rd são obtidos juntos do átomo nitrogênio ao qual são fixados para formar uma heterocicloalquila opcionalmente substituída;
[0510]desde que o composto não seja: ou .
[0511]Em algumas modalidades de um composto de Fórmula (X), X é -NR7-.
[0512]Em algumas modalidades de um composto de Fórmula (X), R7 é hidrogênio ou C1-C6 alquila. Em algumas modalidades de um composto de Fórmula (X), R7 é hidrogênio.
[0513]Em algumas modalidades de um composto de Fórmula (X), X é -O-.
[0514]Em algumas modalidades de um composto de Fórmula (X), L é uma ligação. Em algumas modalidades de um composto de Fórmula (X), L é -CR8R9-.
[0515]Em algumas modalidades de um composto de Fórmula (X), R8 e R9 são, independentemente, hidrogênio, deutério, halogênio ou C1-C6 alquila opcionalmente substituída. Em algumas modalidades de um composto de Fórmula (X), R 8 e R9 são, independentemente, hidrogênio, deutério, halogênio ou C1-C6 alquila. Em algumas modalidades de um composto de Fórmula (X), R8 e R9 são, independentemente, hidrogênio, deutério, halogênio ou C1-C6 alquila. Em algumas modalidades de um composto de Fórmula (X), R8 e R9 são, independentemente, hidrogênio ou C1-C6 alquila. Em algumas modalidades de um composto de Fórmula (X), R8 e R9 são hidrogênio.
[0516]Em algumas modalidades de um composto de Fórmula (X), cada R12 é,
independentemente, deutério, halogênio, -CN, -ORb, -NRcRd ou C1-C6 alquila. Em algumas modalidades de um composto de Fórmula (X), cada R12 é, independentemente, deutério, halogênio ou C1-C6 alquila. Em algumas modalidades de um composto de Fórmula (X), cada R12 é, independentemente, halogênio ou C1-C6 alquila. Em algumas modalidades de um composto de Fórmula (X), cada R12 é independentemente halogênio.
[0517]Em algumas modalidades de um composto de Fórmula (X), n é 0 a 2.
Em algumas modalidades de um composto de Fórmula (X), n é 0 ou 1. Em algumas modalidades de um composto de Fórmula (X), n é 0. Em algumas modalidades de um composto de Fórmula (X), n é 1. Em algumas modalidades de um composto de Fórmula (X), n é 2.
[0518]Em algumas modalidades de um composto de Fórmula (X), R7 e um R12 são obtidos para formar uma heterocicloalquila opcionalmente substituída. Em algumas modalidades de um composto de Fórmula (X), R7 e um R12 são obtidos para formar uma heterocicloalquila.
[0519]Em algumas modalidades de um composto de Fórmula (X), L 1 é uma ligação. Em algumas modalidades de um composto de Fórmula (X), L 1 é -CR13R14-.
[0520]Em algumas modalidades de um composto de Fórmula (X), R13 e R14 são, independentemente, hidrogênio, deutério, halogênio ou C 1-C6 alquila opcionalmente substituída. Em algumas modalidades de um composto de Fórmula (X), R13 e R14 são, independentemente, hidrogênio, deutério, halogênio ou C1-C6 alquila. Em algumas modalidades de um composto de Fórmula (X), R13 e R14 são, independentemente, hidrogênio, deutério, halogênio ou C1-C6 alquila. Em algumas modalidades de um composto de Fórmula (X), R13 e R14 são hidrogênio.
[0521]Em algumas modalidades de um composto de Fórmula (X), R15 é hidrogênio, C1-C6 alquila, cicloalquila ou benzila. Em algumas modalidades de um composto de Fórmula (X), R15 é hidrogênio, C1-C6 alquila ou cicloalquila. Em algumas modalidades de um composto de Fórmula (X), R15 é hidrogênio ou C1-C6 alquila. Em algumas modalidades de um composto de Fórmula (X), R15 é hidrogênio.
[0522]Em algumas modalidades de um composto de Fórmula (X), R16 e R17 são, independentemente, hidrogênio, C1-C6 alquila ou cicloalquila. Em algumas modalidades de um composto de Fórmula (X), R16 e R17 são, independentemente, hidrogênio ou cicloalquila. Em algumas modalidades de um composto de Fórmula (X), R16 e R17 são, independentemente, hidrogênio ou C1-C6 alquila. Em algumas modalidades de um composto de Fórmula (X), R16 e R17 são hidrogênio.
[0523]Em algumas modalidades de um composto de Fórmula (X), é , , , , ou . Em algumas modalidades de um composto de Fórmula (X), é ou . Em algumas modalidades de um composto de Fórmula (X),
é . Em algumas modalidades de um composto de Fórmula (X), é .
[0524]Em algumas modalidades de um composto de Fórmula (X), R1 é hidrogênio, deutério, halogênio, -CN, -ORb, -NRcRd ou C1-C6 alquila. Em algumas modalidades de um composto de Fórmula (X), R1 é hidrogênio, halogênio, ou -CN. Em algumas modalidades de um composto de Fórmula (X), R1 é -CN. Em algumas modalidades de um composto de Fórmula (X), R1 é halogênio-CN. Em algumas modalidades de um composto de Fórmula (X), R1 é hidrogênio.
[0525]Em algumas modalidades de um composto de Fórmula (X), R2 é hidrogênio, deutério, halogênio, -CN, -ORb, -NRcRd ou C1-C6 alquila. Em algumas modalidades de um composto de Fórmula (X), R2 é hidrogênio, deutério, halogênio ou C1-C6 alquila. Em algumas modalidades de um composto de Fórmula (X), R2 é hidrogênio ou halogênio. Em algumas modalidades de um composto de Fórmula (X), R2 é hidrogênio.
[0526]Em algumas modalidades de um composto de Fórmula (X), R3 é hidrogênio, deutério, halogênio, -CN, -ORb, -NRcRd ou C1-C6 alquila. Em algumas modalidades de um composto de Fórmula (X), R3 é hidrogênio, deutério, halogênio, - ORb ou C1-C6 alquila. Em algumas modalidades de um composto de Fórmula (X), R3 é hidrogênio, -ORb ou halogênio. Em algumas modalidades de um composto de Fórmula (X), R3 é hidrogênio ou -ORb. Em algumas modalidades de um composto de Fórmula (X), R3 é hidrogênio. Em algumas modalidades de um composto de Fórmula (X), R3 é -ORb.
[0527]Em algumas modalidades de um composto de Fórmula (X), R4 é hidrogênio, deutério, halogênio, -CN, -ORb, -NRcRd ou C1-C6 alquila. Em algumas modalidades de um composto de Fórmula (X), R4 é hidrogênio, deutério, halogênio, - ORb ou C1-C6 alquila. Em algumas modalidades de um composto de Fórmula (X), R4 é hidrogênio ou -ORb. Em algumas modalidades de um composto de Fórmula (X), R4 é -ORb. Em algumas modalidades de um composto de Fórmula (X), R4 é hidrogênio.
[0528]Em algumas modalidades de um composto de Fórmula (X), R3 é OMe e R4 é OMe. Em algumas modalidades de um composto de Fórmula (X), R 3 é OMe e R4 é hidrogênio. Em algumas modalidades de um composto de Fórmula (X), R3 é hidrogênio e R4 é OMe. Em algumas modalidades de um composto de Fórmula (X), R3 é hidrogênio e R4 é OCD3.
[0529]Em algumas modalidades de um composto de Fórmula (X), R5 é hidrogênio, deutério, halogênio, -CN, -ORb, -NRcRd ou C1-C6 alquila. Em algumas modalidades de um composto de Fórmula (X), R5 é hidrogênio, deutério, halogênio ou C1-C6 alquila. Em algumas modalidades de um composto de Fórmula (X), R5 é hidrogênio ou halogênio. Em algumas modalidades de um composto de Fórmula (X), R5 é hidrogênio.
[0530]Em algumas modalidades de um composto de Fórmula (X), R6 é hidrogênio, deutério, halogênio, -CN, -ORb, -NRcRd ou C1-C6 alquila. Em algumas modalidades de um composto de Fórmula (X), R6 é hidrogênio, deutério, halogênio ou C1-C6 alquila. Em algumas modalidades de um composto de Fórmula (X), R6 é hidrogênio ou halogênio. Em algumas modalidades de um composto de Fórmula (X), R6 é hidrogênio.
[0531]Também divulgado neste documento é um composto de Fórmula (XI), ou um sal, solvato ou estereoisômero farmaceuticamente aceitável do mesmo:
Fórmula (XI) em que L é -(CR8R9)(CR10R11)-; Y1 é -N- ou -CR1-; Y2 é -N- ou -CR2-; Y3 é -N- ou -CR3-; Y4 é -N- ou -CR4-; Y5 é -N- ou -CR5-;
[0532]R1, R2, R3, R4, R5 e R6 são, independentemente, hidrogênio, deutério, halogênio, -CN, -ORb, -NO2, -NRcRd, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, C1-C6 alquila opcionalmente substituída, C2-C6 alquenila opcionalmente substituída, C2-C6 alquinila opcionalmente substituída, cicloalquila opcionalmente substituída, heterocicloalquila opcionalmente substituída, arila opcionalmente substituída ou heteroarila opcionalmente substituída;
[0533]cada R7 é, independentemente, oxo, deutério, halogênio, -CN, -ORb, - NO2, -NRcRd, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, C1-C6 alquila opcionalmente substituída, C2-C6 alquenila opcionalmente substituída, C2-C6 alquinila opcionalmente substituída, cicloalquila opcionalmente substituída, heterocicloalquila opcionalmente substituída, arila opcionalmente substituída ou heteroarila opcionalmente substituída;
[0534]n é 0 a 6;
[0535]R8, R9, R10 e R11 são, independentemente, hidrogênio, deutério,
halogênio, -CN, -ORb, -NO2, -NRcRd, C1-C6 alquila opcionalmente substituída, C2-C6 alquenila opcionalmente substituída, C2-C6 alquinila opcionalmente substituída, cicloalquila opcionalmente substituída, heterocicloalquila opcionalmente substituída, arila opcionalmente substituída ou heteroarila opcionalmente substituída;
[0536]R12 é hidrogênio, C1-C6 alquila opcionalmente substituída, C2-C6 alquenila opcionalmente substituída, C2-C6 alquinila opcionalmente substituída, cicloalquila opcionalmente substituída ou heterocicloalquila opcionalmente substituída;
[0537]R13 é -OR14, NR15R16 ou cicloalquila opcionalmente substituída;
[0538]R14 é hidrogênio, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, C1-C6 alquila opcionalmente substituída, C2-C6 alquenila opcionalmente substituída, C2-C6 alquinila opcionalmente substituída, cicloalquila opcionalmente substituída, heterocicloalquila opcionalmente substituída, arila opcionalmente substituída ou heteroarila opcionalmente substituída;
[0539]R15 é cicloalquila opcionalmente substituída;
[0540]R16 é hidrogênio, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, C1-C6 alquila opcionalmente substituída, C2-C6 alquenila opcionalmente substituída, C2-C6 alquinila opcionalmente substituída, cicloalquila opcionalmente substituída, heterocicloalquila opcionalmente substituída, arila opcionalmente substituída ou heteroarila opcionalmente substituída;
[0541]cada Ra é C1-C6 alquila opcionalmente substituída, C1-C6 deuteroalquila opcionalmente substituída, C2-C6 alquenila opcionalmente substituída, C2-C6 alquinila opcionalmente substituída, cicloalquila opcionalmente substituída, heterocicloalquila opcionalmente substituída, arila opcionalmente substituída ou heteroarila opcionalmente substituída;
[0542]cada Rb é hidrogênio, C1-C6 alquila opcionalmente substituída, C1-C6 deuteroalquila opcionalmente substituída, C2-C6 alquenila opcionalmente substituída, C2-C6 alquinila opcionalmente substituída, cicloalquila opcionalmente substituída, heterocicloalquila opcionalmente substituída, arila opcionalmente substituída ou heteroarila opcionalmente substituída; e
[0543]cada Rc e Rd são, cada um independentemente, hidrogênio, deutério, C1-C6 alquila opcionalmente substituída, C1-C6 deuteroalquila opcionalmente substituída, C2-C6 alquenila opcionalmente substituída, C2-C6 alquinila opcionalmente substituída, cicloalquila opcionalmente substituída, heterocicloalquila opcionalmente substituída, arila opcionalmente substituída ou heteroarila opcionalmente substituída;
[0544]ou Rc e Rd são obtidos juntos do átomo nitrogênio ao qual são fixados para formar uma heterocicloalquila opcionalmente substituída.
[0545]Em algumas modalidades de um composto de Fórmula (XI), cada R7 é, independentemente, oxo, deutério, halogênio, -CN, -ORb, -NRcRd ou C1-C6 alquila. Em algumas modalidades de um composto de Fórmula (XI), cada R7 é, independentemente, oxo, deutério, halogênio ou C1-C6 alquila. Em algumas modalidades de um composto de Fórmula (XI), cada R7 é, independentemente, halogênio ou C1-C6 alquila. Em algumas modalidades de um composto de Fórmula (XI), cada R7 é, independentemente, halogênio.
[0546]Em algumas modalidades de um composto de fórmula (XI), n é 0 a 2.
Em algumas modalidades de um composto de fórmula (XI), n é 0 ou 1. Em algumas modalidades de um composto de fórmula (XI), n é 0. Em algumas modalidades de um composto de Fórmula (XI), n é 1. Em algumas modalidades de um composto de Fórmula (XI), n é 2.
[0547]Em algumas modalidades de um composto de Fórmula (XI), R8, R9, R10 e R11 são, independentemente, hidrogênio, deutério, halogênio, -CN, -ORb, -NRcRd ou C1-C6 alquila. Em algumas modalidades de um composto de Fórmula (XI), R 8, R9, R10 e R11 são, independentemente, hidrogênio, deutério, halogênio, -CN, -ORb, -NRcRd ou C1-C6 alquila. Em algumas modalidades de um composto de Fórmula (XI), R8, R9, R10, e R11 são, independentemente, hidrogênio, deutério, halogênio ou C1-C6 alquila. Em algumas modalidades de um composto de Fórmula (XI), R8, R9, R10 e R11 são, independentemente, hidrogênio, halogênio ou C1-C6 alquila. Em algumas modalidades de um composto de Fórmula (XI), R8, R9, R10 e R11 são hidrogênio.
[0548]Em algumas modalidades de um composto de Fórmula (XI), R12 é hidrogênio, C1-C6 alquila, cicloalquila ou benzila.
[0549]Em algumas modalidades de um composto de Fórmula (XI), R12 é hidrogênio, C1-C6 alquila ou cicloalquila. Em algumas modalidades de um composto de Fórmula (XI), R12 é hidrogênio ou C1-C6 alquila. Em algumas modalidades de um composto de Fórmula (XI), R12 é hidrogênio.
[0550]Em algumas modalidades de um composto de Fórmula (XI), R13 é NR15R16 ou cicloalquila opcionalmente substituída. Em algumas modalidades de um composto de Fórmula (XI), R13 é NR15R16 ou cicloalquila.
[0551]Em algumas modalidades de um composto de Fórmula (XI), R15 é cicloalquila. Em algumas modalidades de um composto de Fórmula (XI), R 15 é ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila ou ciclo-hexila. Em algumas modalidades de um composto de Fórmula (XI), R15 é ciclopropila.
[0552]Em algumas modalidades de um composto de Fórmula (XI), R16 é hidrogênio ou C1-C6 alquila. Em algumas modalidades de um composto de Fórmula (XI), R16 é hidrogênio.
[0553]Em algumas modalidades de um composto de Fórmula (XI), R13 é cicloalquila. Em algumas modalidades de um composto de Fórmula (XI), R 13 é ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila ou ciclo-hexila. Em algumas modalidades de um composto de Fórmula (XI), R13 é ciclopropila.
[0554]Em algumas modalidades de um composto de Fórmula (XI), é , , , , ou . Em algumas modalidades de um composto de Fórmula (XI), é ou . Em algumas modalidades de um composto de Fórmula (XI), é .
[0555]Em algumas modalidades de um composto de Fórmula (XI), R1 é hidrogênio, deutério, halogênio, -CN, -ORb, -NRcRd ou C1-C6 alquila. Em algumas modalidades de um composto de Fórmula (XI), R1 é hidrogênio, halogênio ou -CN. Em algumas modalidades de um composto de Fórmula (XI), R1 é -CN. Em algumas modalidades de um composto de Fórmula (XI), R1 é halogênio -CN. Em algumas modalidades de um composto de Fórmula (XI), R1 é hidrogênio.
[0556]Em algumas modalidades de um composto de Fórmula (XI), R2 é hidrogênio, deutério, halogênio, -CN, -ORb, -NRcRd ou C1-C6 alquila. Em algumas modalidades de um composto de Fórmula (XI), R2 é hidrogênio, deutério, halogênio ou C1-C6 alquila. Em algumas modalidades de um composto de Fórmula (XI), R2 é hidrogênio ou halogênio. Em algumas modalidades de um composto de Fórmula (XI), R2 é hidrogênio.
[0557]Em algumas modalidades de um composto de Fórmula (XI), R3 é hidrogênio, deutério, halogênio, -CN, -ORb, -NRcRd ou C1-C6 alquila. Em algumas modalidades de um composto de Fórmula (XI), R3 é hidrogênio, deutério, halogênio, - ORb ou C1-C6 alquila. Em algumas modalidades de um composto de Fórmula (XI), R 3 é hidrogênio, -ORb ou halogênio. Em algumas modalidades de um composto de Fórmula (XI), R3 é hidrogênio ou -ORb. Em algumas modalidades de um composto de Fórmula (XI), R3 é hidrogênio. Em algumas modalidades de um composto de Fórmula (XI), R3 é -ORb.
[0558]Em algumas modalidades de um composto de Fórmula (XI), R4 é hidrogênio, deutério, halogênio, -CN, -ORb, -NRcRd ou C1-C6 alquila. Em algumas modalidades de um composto de Fórmula (XI), R4 é hidrogênio, deutério, halogênio, - ORb ou C1-C6 alquila. Em algumas modalidades de um composto de Fórmula (XI), R 4 é hidrogênio ou -ORb. Em algumas modalidades de um composto de Fórmula (XI), R4 é hidrogênio ou -ORb. Em algumas modalidades de um composto de Fórmula (XI), R4 é hidrogênio.
[0559]Em algumas modalidades de um composto de Fórmula (XI), R3 é OMe e R4 é OMe. Em algumas modalidades de um composto de Fórmula (XI), R3 é OMe e R4 é hidrogênio. Em algumas modalidades de um composto de Fórmula (XI), R 3 é hidrogênio e R4 é OMe. Em algumas modalidades de um composto de Fórmula (XI),
R3 é hidrogênio e R4 é OCD3.
[0560]Em algumas modalidades de um composto de Fórmula (XI), R5 é hidrogênio, deutério, halogênio, -CN, -ORb, -NRcRd ou C1-C6 alquila. Em algumas modalidades de um composto de Fórmula (XI), R5 é hidrogênio, deutério, halogênio ou C1-C6 alquila. Em algumas modalidades de um composto de Fórmula (XI), R5 é hidrogênio ou halogênio. Em algumas modalidades de um composto de Fórmula (XI), R5 é hidrogênio.
[0561]Em algumas modalidades de um composto de Fórmula (XI), R6 é hidrogênio, deutério, halogênio, -CN, -ORb, -NRcRd ou C1-C6 alquila. Em algumas modalidades de um composto de Fórmula (XI), R6 é hidrogênio, deutério, halogênio ou C1-C6 alquila. Em algumas modalidades de um composto de Fórmula (XI), R6 é hidrogênio ou halogênio. Em algumas modalidades de um composto de Fórmula (XI), R6 é hidrogênio.
[0562]Em algumas modalidades de um composto de Fórmula (VI)-(XI), cada Ra é C1-C6 alquila, cicloalquila, heterocicloalquila, arila ou heteroarila; cada opcionalmente substituído por deutério, halogênio, -OH, -OMe ou -NH 2. Em algumas modalidades de um composto de Fórmula (VI)-(XI), cada R a é C1-C6 alquila, cicloalquila ou heterocicloalquila; cada opcionalmente substituído por deutério, halogênio, -OH, -OMe ou -NH2. Em algumas modalidades de um composto de Fórmula (VI)-(XI), cada Ra é C1-C6 alquila ou cicloalquila; cada opcionalmente substituído por deutério, halogênio, -OH, -OMe ou -NH2. Em algumas modalidades de um composto de Fórmula (VI)-(XI), cada Ra é C1-C6 alquila opcionalmente substituído por deutério, halogênio, -OH, -OMe ou -NH2. Em algumas modalidades de um composto de Fórmula (VI)-(XI), cada Ra é C1-C6 alquila ou haloalquila.
[0563]Em algumas modalidades de um composto de Fórmula (VI)-(XI), cada
Rb é hidrogênio, C1-C6 alquila, cicloalquila, heterocicloalquila, arila ou heteroarila; cada opcionalmente substituído por deutério, halogênio, -OH, -OMe ou -NH 2. Em algumas modalidades de um composto de Fórmula (VI)-(XI), cada Rb é hidrogênio, C1-C6 alquila, cicloalquila ou heterocicloalquila; cada opcionalmente substituído por deutério, halogênio, -OH, -OMe ou -NH2. Em algumas modalidades de um composto de Fórmula (VI)-(XI), cada Rb é hidrogênio, C1-C6 alquila ou cicloalquila; cada opcionalmente substituído por deutério, halogênio, -OH, -OMe ou -NH 2. Em algumas modalidades de um composto de Fórmula (VI)-(XI), cada Rb é hidrogênio ou C1-C6 alquila opcionalmente substituído por deutério, halogênio, -OH, -OMe ou -NH 2. Em algumas modalidades de um composto de Fórmula (VI)-(XI), cada Rb é hidrogênio, C1-C6 alquila ou haloalquila.
[0564]Em algumas modalidades de um composto de Fórmula (VI)-(XI), cada Rc e Rd são, cada um independentemente, hidrogênio, C1-C6 alquila, cicloalquila, heterocicloalquila, arila ou heteroarila; cada opcionalmente substituído por deutério, halogênio, -OH, -OMe ou -NH2. Em algumas modalidades de um composto de Fórmula (VI)-(XI), cada Rc e Rd são, cada um independentemente, hidrogênio, C1-C6 alquila, cicloalquila ou heterocicloalquila; cada opcionalmente substituído por deutério, halogênio, -OH, -OMe ou -NH2. Em algumas modalidades de um composto de Fórmula (VI)-(XI), cada Rc e Rd são, cada um independentemente, hidrogênio, C1-C6 alquila ou cicloalquila; cada opcionalmente substituído por deutério, halogênio, -OH, - OMe ou -NH2. Em algumas modalidades de um composto de Fórmula (VI)-(XI), cada Rc e Rd são, cada um independentemente, hidrogênio ou C1-C6 alquila opcionalmente substituído por deutério, halogênio, -OH, -OMe ou -NH2. Em algumas modalidades de um composto de Fórmula (VI)-(XI), cada Rc e Rd são, cada um independentemente, hidrogênio, C1-C6 alquila ou haloalquila.
[0565]Em algumas modalidades de um composto de Fórmula (VI)-(XI), R c e Rd são obtidos juntos do átomo nitrogênio ao qual são fixados para formar uma heterocicloalquila opcionalmente substituída. Em algumas modalidades de um composto de Fórmula (VI)-(XI), Rc e Rd são obtidos juntos do átomo nitrogênio ao qual são fixados para formar uma heterocicloalquila.
[0566]Em algumas modalidades, o composto divulgado neste documento é selecionado a partir Tabela 1: TABELA 1 Ex. Nome Estrutura N-(2-(1-(2-amino-6,7- 1 dimetoxiquinazolin-4-il)piperidin-4- il)etil)sulfamida N-(2-(1-(6,7-dimetoxi-2- 2 (metilamino)quinazolin-4-il)piperidin- 4-il)etil)sulfamida N-(2-(1-(2-(dimetilamino)-6,7- 3 dimetoxiquinazolin-4-il)piperidin-4- il)etil)sulfamida N-(2-(1-(6,7-dimetoxi-2-(piridin-2- 4 il)quinazolin-4-il)piperidin-4- il)etil)sulfamida N-(2-(1-(6,7-dimetoxi-2-(piridin-3- 5 il)quinazolin-4-il)piperidin-4- il)etil)sulfamida
N-(2-(1-(6,7-dimetoxi-2-(piridin-4-
6 il)quinazolin-4-il)piperidin-4-
il)etil)sulfamida
N-(4-(4-(2-
7 (sulfamoilamino)etil)piperidin-1-
il)pirimidin-2-il)nicotinamida
N-(2-(1-(6,7-dimetoxi-2-
8 fenilquinazolin-4-il)piperidin-4-
il)etil)sulfamida
N-(2-(1-(6-(benzo[d]oxazol-6-
9 il)pirimidin-4-il)piperidin-4-
il)etil)sulfamida
N-(2-(1-(6-(benzo[d][1,3]dioxol-5-
10 il)pirimidin-4-il)piperidin-4-
il)etil)sulfamida
N-(2-(1-(2-(piridin-2-ilamino)pirimidin- 11 4-il)piperidin-4-il)etil)sulfamida
N-(2-(1-(2-(piridin-3-ilamino)pirimidin- 12 4-il)piperidin-4-il)etil)sulfamida
N-(2-(1-(2-(piridin-4-ilamino)pirimidin- 13 4-il)piperidin-4-il)etil)sulfamida
N-(2-(1-(2-(piridin-3-il)pirimidin-4- 14 il)piperidin-4-il)etil)sulfamida N-(2-(1-(5,6-dimetilpirimidin-4- 15 il)piperidin-4-il)etil)sulfamida N-(2-(1-(6-metilpirimidin-4-il)piperidin- 16 4-il)etil)sulfamida N-(2-(1-(5-metilpirimidin-4-il)piperidin- 17 4-il)etil)sulfamida N-(2-(1-(pirimidin-4-il)piperidin-4- 18 il)etil)sulfamida
O O 6,7-dimetoxi-4-(4-(2- 19 (sulfamoilamino)etil)piperidin-1- N N
NH O O S
O il)quinolina-3-carboxamida H2N NH2 N-(2-(1-(3-ciano-6,7-dimetoxiquinolin- 20 4-il)piperidin-4-il)etil)sulfamida N-(2-(1-(6,7-dimetoxi-isoquinolin-1- 21 il)piperidin-4-il)etil)sulfamida N-(2-(1-(7-metil-7H-purin-6- 22 il)piperidin-4-il)etil)sulfamida N-(2-(1-(7H-purin-6-il)piperidin-4- 23 il)etil)sulfamida
N-(2-(1-(9-metil-9H-purin-6- 24 il)piperidin-4-il)etil)sulfamida
N-(2-(1-(1-metil-1H-pirazolo[3,4-
25 d]pirimidin-4-il)piperidin-4-
il)etil)sulfamida
N-(2-(1-(1-fenil-1H-pirazolo[3,4-
26 d]pirimidin-4-il)piperidin-4-
il)etil)sulfamida
N-(2-(1-(2H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7- 27 il)piperidin-4-il)etil)sulfamida
N-(2-(6,7-dimetoxiquinazolin-4-il)-
28 1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolin-5-
il)sulfamida
8-(6,7-dimetoxiquinazolin-4-il)-2,8- 29 diazaspiro[4.5]decano-2-sulfonamida
7-(6,7-dimetoxiquinazolin-4-il)-2,7- 30 diazaspiro[3.5]nonano-2-sulfonamida
2-(6,7-dimetoxiquinazolin-4-il)-1,2,3,4- 31 tetra-hidroisoquinolina-5-sulfonamida
7-(6,7-dimetoxiquinazolin-4-il)-3,4-di- 32 hidroisoquinolina-2(1H)-sulfonamida
N-(3-(2-((6,7-dimetoxiquinazolin-4- 33 il)amino)etil)fenil)sulfamida
N-(4-(((6,7-dimetoxiquinazolin-4- 34 il)amino)metil)fenil)sulfamida
N-(2-(1-(quinazolin-4-il)piperidin-4- 35 il)etil)sulfamida
N-(1-(6-(3,4-dimetoxifenil)pirimidin-4- 36 il)piperidin-4-il)sulfamida
N-((1-(6-(3,4-dimetoxifenil)pirimidin-4- 37 il)piperidin-4-il)metil)sulfamida
N-(2-(1-(6-(3,4-dimetoxifenil)pirimidin- 38 4-il)piperidin-4-il)etil)sulfamida
N-(1-(5,6-dimetilpirimidin-4- 39 il)piperidin-4-il)sulfamida
N-(2-(4-(6,7-dimetoxiquinazolin-4- 40 il)piperazin-1-il)etil)sulfamida
6,7-dimetoxi-4-(5-((4-metilpiperazin-1-
41 il)sulfonil)-3,4-di-hidroisoquinolin-
2(1H)-il)quinazolina
2-(1-(6,7-dimetoxiquinazolin-4-
42 il)piperidin-4-il)etan-1-amino(N-etil-N-
metil)sulfonamida
N-(2-(1-(6,7-dimetoxiquinolin-4- 43 il)piperidin-4-il)etil)sulfamida
N-(4,5-dimetoxi-2-(4-(2-
44 (sulfamoilamino)etil)piperidina-1-
carbonil)fenil)acetamida
N-(2-(1-(2-(dimetilamino)-4,5-
45 dimetoxibenzoil)piperidin-4-
il)etil)sulfamida
N-(2-(1-(2-amino-4,5-
46 dimetoxibenzoil)piperidin-4-
il)etil)sulfamida
N-(2-(1-(3,4-dimetoxibenzoil)piperidin- 47 4-il)etil)sulfamida
N-(2-(1-(3-metoxibenzoil)piperidin-4- 48 il)etil)sulfamida
N-(2-(1-(4-metoxibenzoil)piperidin-4- 49 il)etil)sulfamida
N-(2-(1-benzoilpiperidin-4- 50 il)etil)sulfamida
N-(1-(6,7-dimetoxiquinazolin-4- 51 il)piperidin-4-il)sulfamida
O O N-(2-(4-(6,7-dimetoxiquinazolin-4- O 52 N
N N N
NH il)piperazin-1-il)-2-oxoetil)sulfamida O
S
O NH2 N-(4-((6,7-dimetoxiquinolin-4- 53 il)oxi)fenil)ciclopropanossulfonamida N-(4-((7-metoxiquinolin-4- 54 il)oxi)fenil)sulfamida N-(4-(7-metoxiquinolin-4- 55 il)benzil)sulfamida 4-(((6-fluoro-7-metoxiquinolin-4- 56 il)amino)metil)benzenossulfonamida 8-(3-ciano-6-fluoro-7-metoxiquinolin- 57 4-il)-2,8-diazaspiro[4.5]decano-2- sulfonamida 4-((7-metoxiquinolin-4- 58 il)oxi)benzenossulfonamida N-(1-(7-metoxiquinolin-4-il)indolin-5- 59 il)sulfamida 7-(6,7-dimetoxi-3-metilquinolin-4-il)- O O
O NH2
S O
N 60 3,4-di-hidroisoquinolina-2(1H)- N sulfonamida
N-(4-(6,7-dimetoxiquinolin-4-il)benzil)- 61 N-metilsulfamida
N-(2-fluoro-4-(7-metoxiquinolin-4- 62 il)benzil)sulfamida
N-(4-(7-metoxi-1,8-naftiridin-4- 63 il)benzil)sulfamida
8-(3-ciano-6,7-dimetoxiquinolin-4-il)-
64 2,8-diazaspiro[4.5]decano-2-
sulfonamida
8-(7-metoxiquinazolin-4-il)-2,8- 65 diazaspiro[4.5]decano-2-sulfonamida
N-(2-(1-(3-fluoro-6,7-dimetoxiquinolin- 66 4-il)piperidin-4-il)etil)sulfamida
N-(4-(3-fluoro-6,7-dimetoxiquinolin-4- 67 il)benzil)sulfamida
N-ciclopropil-N-(4-(6,7- 68 dimetoxiquinolin-4-il)benzil)sulfamida
N-(4-(6,7-dimetoxiquinolin-4-il)-2- 69 fluorobenzil)sulfamida
8-(6-metoxiquinazolin-4-il)-2,8- 70 diazaspiro[4.5]decano-2-sulfonamida
N-(3-fluoro-4-((7-metoxiquinolin-4- 71 il)oxi)fenil)sulfamida
N-(1-(6-fluoro-7-metoxiquinolin-4- 72 il)indolin-5-il)sulfamida
N-(4-((7-metoxi-1,8-naftiridin-4- 73 il)oxi)fenil)sulfamida
4-((6-fluoro-7-metoxiquinolin-4- 74 il)oxi)benzenossulfonamida
N-(2-cloro-4-((7-metoxiquinolin-4- 75 il)oxi)fenil)sulfamida
4-((3-ciano-6-fluoro-7-metoxiquinolin- 76 4-il)oxi)benzenossulfonamida
N-(4-((7-metoxiquinolin-4-il)oxi)fenil)- 77 N-metilsulfamida
N-(2-metoxi-4-((7-metoxiquinolin-4- 78 il)oxi)fenil)sulfamida
N-(2,5-difluoro-4-((7-metoxiquinolin-4- 79 il)oxi)fenil)sulfamida
4-((3-ciano-7-metoxiquinolin-4- 80 il)oxi)benzeno sulfonamida
N-(4-((6,7-dimetoxiquinazolin-4- 81 il)oxi)benzil)ciclopropanossulfonamida
N-(4-(1-((6,7-dimetoxiquazolin-4-
82 il)amino)etil)fenil)ciclopropanossulfon amida
N-(4-(3-ciano-6-metoxi-1,7-naftiridin- 83 4-il)benzil)ciclopropanossulfonamida
N-(4-((6-fluoro-7-metoxiquinolin-4-
84 il)amino)fenil)ciclopropanossulfonami da
N-(4-(6,7-dimetoxiquinoxalin-2- 85 il)fenil)ciclopropanossulfonamida
N-(4-((6,7-dimetoxiquinolin-4- 86 il)oxi)fenil)benzenossulfonamida
N-(4-((6,7-dimetoxiquinolin-4-
87 il)amino)fenil)ciclopropanossulfonami da
N-(4-((3-ciano-6,7-dimetoxiquinolin-4-
88 il)amino)fenil)ciclopropanossulfonami da
N-(4-((6,7-dimetoxiquinolin-4-il)oxi)-
2,5- 89 difluorofenil)ciclopropanossulfonamid a
N-(4-((7-(difluorometoxi)quinolin-4- 90 il)oxi)fenil)ciclopropanossulfonamida
N-(4-((6,7-dimetoxiquinolin-4-
91 il)amino)-2-
fluorofenil)ciclopropanossulfonamida
N-(4-(((6,7-dimetoxiquinolin-4-
92 il)oxi)metil)fenil)ciclopropanossulfona mida
N-(4-((6,7-dimetoxiquinazolin-4- 93 il)oxi)fenil)ciclopropanossulfonamida
N-(4-((3-ciano-6,7-dimetoxiquinolin-4- 94 il)oxi)fenil)ciclopropanossulfonamida
N-(4-((3-fluoro-6,7-dimetoxiquinolin-4-
95 il)amino)fenil)ciclopropanossulfonami da
N-(1-(6,7-dimetoxiquinolin-4-il)indolin- 96 5-il)ciclopropanossulfonamida
4-(2-(ciclopropilsulfonil)-1,2,3,4-tetra-
97 hidroisoquinolin-7-il)-6,7-
dimetoxiquinolina-3-carbonitrila
4-(2-(ciclopropilsulfonil)-2,8-
98 diazaspiro[4.5]decan-8-il)-6,7-
dimetoxiquinolina-3-carbonitrila
N-(4-((7-metoxiquinolin-4-
99 il)amino)fenil)ciclopropanossulfonami da
N-(4-((6,7-dimetoxiquinolin-4-il)oxi)-3- 100 fluorofenil)ciclopropanossulfonamida
N-(4-((6,7-dimetoxiquinolin-4-il)oxi)-2- 101 fluorofenil)ciclopropanossulfonamida
N-(4-((6-metoxi-1,5-naftiridin-4- 102 il)oxi)fenil)ciclopropanossulfonamida
N-(4-((6-metoxi-1,5-naftiridin-4-
103 il)amino)fenil)ciclopropanossulfonami da
N-(4-((7-metoxiquinolin-4- 104 il)oxi)fenil)ciclopropanossulfonamida
N-(4-(pirido[2,3-d]pirimidin-4- 105 iloxi)fenil)ciclopropanossulfonamida
N-(4-(((6,7-dimetoxiquinolin-4-
106 il)amino)metil)fenil)ciclopropanossulfo namida
N-(4-((6,7-dimetoxiquinolin-4-
107 il)oxi)fenil)-1-metilciclopropano-1-
sulfonamida
N-(2-(1-(6,7-dimetoxiquinazolin-4- 108 il)piperidin-4-il)etil)ciclopropilsulfamida
2-(ciclopropilsulfonil)-8-(6,7-
109 dimetoxiquinazolin-4-il)-2,8-
diazaspiro[4.5]decano
N-(4-((6,7-dimetoxiquinolin-4-il)oxi)-
2,6- 110 difluorofenil)ciclopropanossulfonamid a
N-(6',7'-dimetoxi-3,4-di-hidro-2H-[1,4'-
111 biquinolin]-6-
il)ciclopropanossulfonamida
N-(4-((6-fluoro-7-metoxiquinolin-4- 112 il)oxi)fenil)ciclopropanossulfonamida
N-(4-(6,7-dimetoxiquinazolin-4- 113 il)fenil)sulfamida
N-(4-((6,7-dimetoxiquinazolin-4- 114 il)amino)fenil)sulfamida
2-(1-(6,7-dimetoxiquinazolin-4-
115 il)piperidin-4-il)-N,N-dimetiletan-1-
amina
N-(2-(1-(6,7-dimetoxiquinazolin-4-
116 il)piperidin-4-
il)etil)benzenossulfonamida
1-(2-(1-(6,7-dimetoxiquinazolin-4- 117 il)piperidin-4-il)etil)ureia
N-(2-(1-(2-(dimetilamino)-6,7-
118 dimetoxiquinazolin-4-il)piperidin-4-
il)etil)formamida
2-amino-1-(4-(6,7-dimetoxiquinazolin- 119 4-il)piperazin-1-il)etan-1-ona
N-(4-(5,6-dimetoxi-1H- 120 benzo[d]imidazol-1-il)benzil)sulfamida
6-(6,7-dimetoxiquinazolin-4-il)-3,4-di- 121 hidroisoquinolina-2(1H)-sulfonamida
N-(5-(6,7-dimetoxiquinazolin-4-il)-2,3- 122 di-hidro-1H-inden-2-il)sulfamida
N-(2-(1-(4,5-dimetoxi-2-
123 (metilamino)benzoil)piperidin-4-
il)etil)sulfamida
N-(2-(1-(4,5-
124 dimetoxipicolinolil)piperidin-4-
il)etil)sulfamida
N-(4-((6,7-dimetoxiquinolin-4- 125 il)oxi)fenil)sulfamida
N-(4-((6,7-dimetoxi-2-oxoquinolin- 126 1(2H)-il)metil)fenil)sulfamida
N-metil-4-(4- 127 (sulfamoilamino)fenoxi)picolinamida
N-(4-(7-metil-7H-purin-6- 128 il)benzil)sulfamida
N-(2-(1-(2-ciano-4,5-
129 dimetoxibenzoil)piperidin-4-
il)etil)sulfamida
N-metil-6-(4-(2-
130 (sulfamoilamino)etil)piperidin-1-
il)pirimidina-4-carboxamida
N-(6-(6,7-dimetoxiquinazolin-4-il)-
131 1,2,3,4-tetra-hidronaftalen-2-
il)sulfamida
N-(2-(1-(6,7-dimetoxiquinazolin-4-
132 il)piperidin-4-il)etil)morfolin-4-
sulfonamida
N-(3,4-dimetoxifenil)-4-
133 ((sulfamoilamino)metil)ciclo-hexano-1-
carboxamida
N-(4-((6,7-dimetoxiquinolin-4- 134 il)amino)fenil)sulfamida
N-(2-(1-(1-metil-1H-pirazolo[3,4-
135 b]piridin-4-il)piperidin-4-
il)etil)sulfamida
4-(3-ciano-6,7-dimetoxiquinolin-4- 136 il)benzenossulfonamida
N-(2-(6,7-dimetoxiquinazolin-4-il)-
137 1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolin-6-
il)sulfamida
N-(2-(1-(7-bromo-5-metil-5H-
138 pirrolo[3,2-d]pirimidin-4-il)piperidin-4-
il)etil)sulfamida
2-(1-(6,7-dimetoxiquinazolin-4-
139 il)piperidin-4-il)etan-1-amino(N-
etil)sulfonamida
N-(4-(1-((6,7-dimetoxiquazolin-4- 140 il)amino)etil)fenil)sulfamida
N-(2-(1-(7-metil-8-oxo-8,9-di-hidro-
141 7H-purin-6-il)piperidin-4-
il)etil)sulfamida
2-(1-(6,7-dimetoxiquinazolin-4-
142 il)piperidin-4-il)etan-1-amino(N-prop-
2-il)sulfonamida
2-(1-(6,7-dimetoxiquinazolin-4-
143 il)piperidin-4-il)etan-1-amino(N,N-
dimetil)sulfonamida
N-(4-(6,7-dimetoxiquinazolin-4- 144 il)benzil)sulfamida
N-(4-(6,7-dimetoxiquinazolin-4- 145 il)fenetil)sulfamida
N-(2-(1-(6,7-dimetoxiquinazolin-4-
146 il)piperidin-4-il)etil)-1,1,1-
trifluorometanossulfonamida
N-(2-(1-(6,7-dimetoxiquinolin-4-
147 il)piperidin-4-il)etil)morfolin-4-
sulfonamida
7-(6,7-dimetoxiquinolin-4-il)-3,4-di- 148 hidroisoquinolina-2(1H)-sulfonamida
7-(3-ciano-6,7-dimetoxiquinolin-4-il)-
149 3,4-di-hidroisoquinolina-2(1H)-
sulfonamida
7-(quinazolin-4-il)-3,4-di- 150 hidroisoquinolina-2(1H)-sulfonamida
N-(4-((6,7-dimetoxi-4-oxoquinolin- 151 1(4H)-il)metil)fenil)sulfamida
N-(2-(4-((3,4-
152 dimetoxifenil)sulfonil)piperazin-1-
il)etil)sulfamida
N-(4-((6,7-dimetoxiquinolin-4- 153 il)amino)fenil)benzenossulfonamida
N-(2-(1-(6,7-dimetoxiquinolina-4- 154 carbonil)piperidin-4-il)etil)sulfamida
N-(2-(1-(6,7-dimetoxiquinazolin-4-
155 il)piperidin-4-il)etil)piridina-2-
sulfonamida
N-(4-(2-((6,7-dimetoxiquinazolin-4- 156 il)amino)etil)fenil)sulfamida
5-(1-(6,7-dimetoxiquinazolin-4-il)-
157 1,2,3,6-tetra-hidropiridin-4-
il)benzo[c][1,2]oxaborol-1(3H)-ol
8-(quinazolin-4-il)-2,8- 158 diazaspiro[4.5]decano-2-sulfonamida
3-(1-(6,7-dimetoxiquinazolin-4- 159 il)piperidin-4-il)-N-hidroxipropanamida
8-(6,7-dimetoxiquinolin-4-il)-2,8- 160 diazaspiro[4.5]decano-2-sulfonamida
Ácido 4-(((6,7-dimetoxiquinazolin-4- 161 il)amino)metil)benzenossulfônico
N-(4-((6,7-dimetoxiquinolin-4-
162 il)oxi)fenil)-1,1,1-
trifluorometanossulfonamida
N-metil-4-(4-(2-
163 (sulfamoilamino)etil)piperidin-1-
il)quinazolina-7-carboxamida
2-(1-(6,7-dimetoxiquinazolin-4- 164 il)piperidin-4-il)etano-1-sulfonamida
N-(4-((6,7-dimetoxi-4-oxoquinazolin- 165 3(4H)-il)metil)fenil)sulfamida
N-(4-(5,6-dimetoxi-1H-indazol-1- 166 il)benzil)sulfamida
8-(3-cianoquinolin-4-il)-2,8- 167 diazaspiro[4.5]decano-2-sulfonamida
2-(1-(6,7-dimetoxiquinazolin-4-
168 il)piperidin-4-il)etan-1-amino(N-
metil)sulfonamida
N-(2-(1-(6-cloro-7-metoxiquinazolin-4- 169 il)piperidin-4-il)etil)sulfamida
N-(2-(1-([1,3]dioxolo[4,5-g]quinazolin- 170 8-il)piperidin-4-il)etil)sulfamida
Ácido 3-(1-(6,7-dimetoxiquinazolin-4- 171 il)piperidin-4-il)propanoico
N-(1-(6,7-dimetoxiquinolin-4-
172 il)piperidin-4-il)(N-
etilamino)sulfonamida
N-(4-((6,7-dimetoxi-2-oxo-3,4-di-
173 hidroquinolin-1(2H)-
il)metil)fenil)sulfamida
N-(4-((6,7-dimetoxiquinolin-4-
174 il)amino)fenil)-1,1,1-
trifluorometanossulfonamida
N-(4-((3-ciano-6,7-dimetoxiquinolin-4- 175 il)amino)fenil)sulfamida
N-(5-((6,7-dimetoxiquinolin-4- 176 il)oxi)piridin-2-il)sulfamida
2-(1-(6,7-dimetoxiquinolin-4-
177 il)piperidin-4-il)etan-1-amino(N-
trifluoroetil)sulfonamida
N-((1-(6,7-dimetoxiquinolina-4- 178 carbonil)piperidin-4-il)metil)sulfamida
N-(4-(((6,7-dimetoxiquinazolin-4- 179 il)oxi)metil)fenil)sulfamida
N-(4-(((6,7-dimetoxiquinolin-4- 180 il)amino)metil)fenil)sulfamida
N-(4-(1-((6,7-dimetoxiquinolin-4- 181 il)amino)etil)fenil)sulfamida
4-(((6,7-dimetoxiquinazolin-4- 182 il)amino)metil)benzenossulfonamida
2-(1-(6,7-dimetoxiquinolin-4-
183 il)piperidin-4-il)etan-1-amino(N-
fenil)sulfonamida
N-(2-(1-(7-fluoro-6-metoxiquinazolin- 184 4-il)piperidin-4-il)etil)sulfamida
N-(2-(1-(7-cloro-6-metoxiquinazolin-4- 185 il)piperidin-4-il)etil)sulfamida
N-(4-(5,6-dimetoxi-1H-indol-1- 186 il)benzil)sulfamida
8-(6,7-dimetoxiquinolin-4-il)-2,8- 187 diazaspiro[4.5]decan-1-ona
N-(6,7-dimetoxiquinazolin-4-il)-4- 188 (sulfamoilamino)benzamida
N-(2-(1-(6-metoxipirido[3,4-
189 d]pirimidin-4-il)piperidin-4-
il)etil)sulfamida
N-(4-((6,7-dimetoxiquinazolin-4- 190 il)(metil)amino)fenil)sulfamida
N-(4-(((6,7-dimetoxiquinolin-4- 191 il)oxi)metil)fenil)sulfamida
4-(4-(2-(sulfamoilamino)etil)piperidin- 192 1-il)quinolina-6-carboxamida
7-(1-metil-1H-imidazo[4,5-b]piridin-7-
193 il)-3,4-di-hidroisoquinolina-2(1H)-
sulfonamida
N-(2-(1-(6-(trifluorometoxi)quinazolin- 194 4-il)piperidin-4-il)etil)sulfamida
2-(2-(1-(6,7-dimetoxiquinazolin-4-
195 il)piperidin-4-il)etil)-2H-tetrazol-5-
amina
4-(((6,7-dimetoxiquinazolin-4- 196 il)amino)metil)-N-hidroxibenzamida
N-(4-((6,7-dimetoxiquinolin-4-il)oxi)- 197 3,5-difluorofenil)sulfamida
N-(2-(1-(7-metoxiquinazolin-4- 198 il)piperidin-4-il)etil)sulfamida
N-(2-(1-(6-metoxiquinazolin-4- 199 il)piperidin-4-il)etil)sulfamida
N-(N-(2-(1-(6,7-dimetoxiquinazolin-4-
200 il)piperidin-4-
il)etil)sulfamoíla)acetamida
N-(4-((6,7-dimetoxiquinolin-4-il)oxi)-3- 201 fluorofenil)sulfamida
5-(6,7-dimetoxiquinolin-4-il)hexa-
202 hidropirrolo[3,4-c]pirrole-2(1H)-
sulfonamida
N-(N-(2-(1-(6,7-dimetoxiquinolin-4-
203 il)piperidin-4-
il)etil)sulfamoíla)acetamida
N-(2-(1-(7-metoxi-1,6-naftiridin-4- 204 il)piperidin-4-il)etil)sulfamida
N-(2-(1-(6-isopropoxi-7-
205 metoxiquinazolin-4-il)piperidin-4-
il)etil)sulfamida
N-(2-(1-(6-fluoro-7-metoxiquinazolin- 206 4-il)piperidin-4-il)etil)sulfamida
2-(4-((6,7-dimetoxiquinolin-4- 207 il)amino)fenil)-N-hidroxiacetamida
N-(2-(1-(6,7-dimetoxiquinazolin-4-
208 il)piperidin-4-il)etil)-1,1-
difluorometanossulfonamida
N-(2-(1-(7-(trifluorometoxi)quinazolin- 209 4-il)piperidin-4-il)etil)sulfamida
N-(4-(5,6-dimetoxi-1H-indazol-1- 210 il)fenetil)sulfamida
N-(2-(1-(1-fenil-1H-imidazo[4,5-
211 b]piridin-7-il)piperidin-4-
il)etil)sulfamida
N-ciclopropil-N-((1-(6,7-
212 dimetoxiquinolin-4-il)piperidin-4-
il)metil)sulfamida
N-(3-((6,7-dimetoxiquinolin-4- 213 il)oxi)ciclopentil)sulfamida
6-(6,7-dimetoxiquinolin-4-il)-2,6- 214 diazaspiro[3.3]heptano-2-sulfonamida
N-(2-(1-([1,3]dioxolo[4,5-g]quinolin-8- 215 il)piperidin-4-il)etil)sulfamida
N-(2-(1-(3-ciano-6-metoxi-1,7-
216 naftiridin-4-il)piperidin-4-
il)etil)sulfamida
N-(4-(5,6-dimetoxi-1H- 217 benzo[d]imidazol-1-il)fenetil)sulfamida
N-(2-(1-(8-metoxi-7-metil-7H-purin-6- 218 il)piperidin-4-il)etil)sulfamida
N-(2-(1-(6,7-dimetoxiquinazolin-4-
219 il)piperidin-4-il)etil)-N-
hidroxiformamida
N-(2-(1-(6-fluoro-7-metoxiquinolin-4- 220 il)piperidin-4-il)etil)sulfamida
N-(2-(1-(7-ciano-[1,3]dioxolo[4,5-
221 g]quinolin-8-il)piperidin-4-
il)etil)sulfamida
3-(1-(6,7-dimetoxiquinazolin-4- 222 il)piperidin-4-il)propanamida
1,1-dióxido de 2-((1-(6,7-
223 dimetoxiquinolin-4-il)piperidin-4-
il)metil)-1,2,6-tiadiazinano
N-(5-((7-metoxiquinolin-4- 224 il)oxi)pirimidin-2-il)sulfamida
N-(4-(6,7-dimetoxiquinolin-4- 225 il)benzil)sulfamida
N-(4-(7-metoxiquinazolin-4- 226 il)benzil)sulfamida
N-(4-((7-metoxipirido[2,3-d]pirimidin- 227 4-il)oxi)fenil)sulfamida
1,1-Dióxido de 2-(4-(((6,7-
dimetoxiquinolin-4- 228 il)amino)metil)fenil)-1,2,5-
tiadiazolidina
7-(3-fluoro-6,7-dimetoxiquinolin-4-il)-
229 3,4-di-hidroisoquinolina-2(1H)-
sulfonamida
4-(((7-metoxiquinazolin-4- 230 il)amino)metil)benzenossulfonamida
N-(4-((7-metoxi-1,8-naftiridin-4- 231 il)amino)fenil)sulfamida
N-(2-(1-(5,6,7,8-tetra-hidropirido[3,4-
232 d]pirimidin-4-il)piperidin-4-
il)etil)sulfamida
N-(2-(1-(7-benzil-5,6,7,8-tetra-
233 hidropirido[3,4-d]pirimidin-4-
il)piperidin-4-il)etil)sulfamida
N-(4-((6,7-dimetoxiquinazolin-4- 234 il)amino)benzil)sulfamida
N-(4-(3-ciano-6-metoxi-1,7-naftiridin- 235 4-il)benzil)sulfamida
N-(4-(1-((6-fluoro-7-metoxiquinazolin- 236 4-il)amino)etil)fenil)sulfamida
7-(3-ciano-6-metoxiquinolin-4-il)-3,4-
237 di-hidroisoquinolina-2(1H)-
sulfonamida
8-(3-ciano-6-metoxiquinolin-4-il)-2,8- 238 diazaspiro[4.5]decano-2-sulfonamida
N-(4-(6-fluoro-7-metoxiquinolin-4- 239 il)benzil)sulfamida
N-(4-(3-ciano-6-metoxiquinolin-4- 240 il)benzil)sulfamida
N-(4-(3-ciano-6,7-dimetoxiquinolin-4- 241 il)benzil)sulfamida
N-(4-(pirido[2,3-d]pirimidin-4- 242 ilamino)fenil)sulfamida
1,1-Dióxido de 2-(4-((6,7-
243 dimetoxiquinolin-4-il)amino)fenil)-
1,2,5-tiadiazolidina
N-(4-(3-ciano-7-metoxiquinolin-4- 244 il)benzil)sulfamida
N-(2-(1-(3-ciano-7-metoxi-1,6-
245 naftiridin-4-il)piperidin-4-
il)etil)sulfamida
N-(4-(ciclopropil((6,7-
246 dimetoxiquinazolin-4-
il)amino)metil)fenil)sulfamida
4-(((6-metoxipirido[3,4-d]pirimidin-4- 247 il)amino)metil)benzenossulfonamida
8-(3-ciano-7-metoxiquinolin-4-il)-2,8- 248 diazaspiro[4.5]decano-2-sulfonamida
7-(3-ciano-7-metoxiquinolin-4-il)-3,4-
249 di-hidroisoquinolina-2(1H)-
sulfonamida
8-(7-fluoroquinazolin-4-il)-2,8- 250 diazaspiro[4.5]decano-2-sulfonamida
N-((1-(6,7-dimetoxiquinazolin-4-
251 il)piperidin-4-il)metil)-1H-
benzo[d]imidazol-2-amina
1-((1-(6,7-dimetoxiquinazolin-4-
252 il)piperidin-4-il)metil)-1H-
benzo[d]imidazol-2-amina
(R)-N-(4-(1-((6,7-dimetoxiquazazolin- 253 4-il)amino)etil)fenil)sulfamida
(S)-N-(4-(1-((6,7-dimetoxiquazazolin- 254 4-il)amino)etil)fenil)sulfamida
N-(4-(((6,7-dimetoxiquinolin-4- 255 il)(metil)amino)metil)fenil)sulfamida
8-(3-ciano-6-metoxi-1,7-naftiridin-4-il)-
256 2,8-diazaspiro[4.5]decano-2-
sulfonamida
7-(3-ciano-6-metoxi-1,7-naftiridin-4-il)-
257 3,4-di-hidroisoquinolina-2(1H)-
sulfonamida
N-(4-((6,7-dimetoxiquinolin-4-il)oxi)- 258 2,5-difluorofenil)sulfamida
4-(((6-fluoro-7-metoxiquinazolin-4- 259 il)amino)metil)benzenossulfonamida
7-(4-cloro-6,7-dimetoxiquinolin-3-il)-
260 3,4-di-hidroisoquinolina-2(1H)-
sulfonamida
N-(4-((6,7-dimetoxiquinolin-4- 261 il)oxi)fenil)ciclobutanossulfonamida
7-(3-ciano-7-(difluorometoxi)quinolin-
262 4-il)-3,4-di-hidroisoquinolina-2(1H)-
sulfonamida
2,2-Dióxido de 6-((6,7-
263 dimetoxiquinolin-4-il)oxi)-3,4-di-hidro-
1H-benzo[c][1,2,6]tiadiazina
N-(4-(6-metoxiquinazolin-4- 264 il)benzil)sulfamida
8-(7-(difluorometoxi)quinolin-4-il)-2,8- 265 diazaspiro[4.5]decano-2-sulfonamida
N-(4-(6,7-dimetoxi-imidazo[1,2- 266 a]piridin-3-il)benzil)sulfamida
N-(4-(((7-metoxiquinolin-4- 267 il)amino)metil)fenil)sulfamida
N-(4-((8-fluoro-7-metoxiquinolin-4- 268 il)oxi)fenil)sulfamida
N-(4-((8-fluoro-7-metoxiquinolin-4- 269 il)amino)fenil)sulfamida
N-(4-(6,7-dimetoxiquinoxalin-2- 270 il)fenil)sulfamida
N-(4-((6,7-dimetoxiquinolin-4-il)oxi)- 271 2,6-difluorofenil)sulfamida
N-(4-((6,7-dimetoxiquinazolin-4- 272 il)amino)ciclo-hexil)sulfamida
N-(4-((6,7-dimetoxiquinazolin-4- 273 il)oxi)fenil)sulfamida
8-(6,7-dimetoxiquinazolin-4-il)-2,8- 274 diazaspiro[4.5]decano
7-metoxi-4-(2,8-diazaspiro[4.5]decan- 275 8-il)quinolina-3-carbonitrila
7-metoxi-4-(1,2,3,4-tetra-
276 hidroisoquinolin-7-il)quinolina-3-
carbonitrila
4-(4-(aminometil)fenil)-7- 277 metoxiquinolina-3-carbonitrila
N-(4-(6,7-dimetoxiquinoxalin-2- 278 il)benzil)sulfamida
N-(4-(1-((7-metoxiquinazolin-4- 279 il)amino)etil)fenil)sulfamida
N-(4-((6,7-dimetoxiquinoxalin-2- 280 il)oxi)fenil)sulfamida
N-(1-(6,7-dimetoxiquinolin-4-il)indolin- 281 5-il)sulfamida
N-(4-((6-fluoro-7-metoxiquinolin-4- 282 il)oxi)fenil)sulfamida
7-(3-ciclopropil-6,7-dimetoxiquinolin-
283 4-il)-3,4-di-hidroisoquinolina-2(1H)-
sulfonamida
N-(4-(6,7-dimetoxiquinolin-4-il)benzil)- 284 N-hidroxiformamida
N-ciclopropil-N-(4-(6,7-
285 dimetoxiquinazolin-4-
il)benzil)sulfamida
N-(4-((6,7-dimetoxiquinoxalin-2- 286 il)amino)fenil)sulfamida
N-(4-(2-((6,7-dimetoxiquinazolin-4- 287 il)amino)propan-2-il)fenil)sulfamida
8-(6-fluoroquinazolin-4-il)-2,8- 288 diazaspiro[4.5]decano-2-sulfonamida
N-ciclopropil-N-(4-(7-metoxiquinolin-4- 289 il)benzil)sulfamida
N-(4-(3-ciano-6,7-dimetoxiquinolin-4- 290 il)benzil)-N-ciclopropilsulfamida
N-(6',7'-dimetoxi-3,4-di-hidro-2H-[1,4'- 291 biquinolin]-6-il)sulfamida
N-(4-((6,7-dimetoxiquinolin-4- 292 il)oxi)fenil)-N-hidroxiformamida
4-(((7-metoxiquinolin-4- 293 il)amino)metil)benzenossulfonamida
N-(4-(3-ciano-6-metoxiquinolin-4- 294 il)benzil)-N-ciclopropilsulfamida
7-(6,7-dimetoxiquinoxalin-2-il)-3,4-di- 295 hidroisoquinolina-2(1H)-sulfonamida
N-(4-(7-fluoroquinolin-4- 296 il)benzil)sulfamida
N-(2-fluoro-4-((7-metoxiquinolin-4- 297 il)oxi)fenil)sulfamida
N-(4-((7-fluoroquinolin-4- 298 il)oxi)fenil)sulfamida
N-(4-(1-((6-metoxiquinazolin-4- 299 il)amino)etil)fenil)sulfamida
N-(4-((7-metoxi-3-metilquinolin-4- 300 il)oxi)fenil)sulfamida
N-(4-(6,7-dimetoxiquinazolin-4-il)-2- 301 fluorobenzil)sulfamida
N-(4-((7-metoxiquinolin-4- 302 il)tio)fenil)sulfamida
4-((6,7-dimetoxiquinolin-4- 303 il)oxi)benzenossulfonamida
4-(((7-fluoroquinazolin-4- 304 il)amino)metil)benzenossulfonamida
7-(7-metoxiquinolin-4-il)-3,4-di- 305 hidroisoquinolina-2(1H)-sulfonamida
4-(((6-metoxiquinazolin-4- 306 il)amino)metil)benzenossulfonamida
N-(4-((6,7-dimetoxiquinolin-4- 307 il)amino)ciclo-hexil)sulfamida
N-(4-((7-metoxiquinolin-4-il)oxi)-2- 308 metilfenil)sulfamida
N-benzil-N-(4-((7-metoxiquinolin-4- 309 il)oxi)fenil)sulfamida
N-ciclopropil-N-(4-((7-metoxiquinolin- 310 4-il)oxi)fenil)sulfamida
7-(7-fluoroquinolin-4-il)-3,4-di- 311 hidroisoquinolina-2(1H)-sulfonamida
(4-((7-metoxiquinolin-4- 312 il)oxi)fenil)metanossulfonamida
N-(1-(6,7-dimetoxiquinolin-4-il)-1H- 313 indol-5-il)sulfamida
N-((5-(6,7-dimetoxiquinolin-4-il)piridin- 314 2-il)metil)sulfamida
N-(2-ciano-4-((7-metoxiquinolin-4- 315 il)oxi)fenil)sulfamida
7-(3-ciano-6-fluoro-7-metoxiquinolin-
316 4-il)-3,4-di-hidroisoquinolina-2(1H)-
sulfonamida
N-(4-((7-metoxiquinolin-4-il)oxi)-3- 317 (trifluorometil)fenil)sulfamida
6-((7-metoxiquinolin-4-il)oxi)-3,4-di- 318 hidroquinolin-2(1H)-ona
6-((7-metoxiquinolin-4-il)oxi)-3,4-di- 319 hidroquinolina-1(2H)-sulfonamida
N-(6-((7-metoxiquinolin-4-il)oxi)piridin- 320 3-il)sulfamida
N-(4-((1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4- 321 il)oxi)fenil)sulfamida
N-(4-((7-metoxiquinazolin-4- 322 il)oxi)fenil)sulfamida
N-(3-metoxi-4-((7-metoxiquinolin-4- 323 il)oxi)fenil)sulfamida
N-ciclopropil-N-(4-(7- 324 metoxiquinazolin-4-il)benzil)sulfamida
5-(((6,7-dimetoxiquinazolin-4-
325 il)amino)metil)benzo[c][1,2]oxaborol-
1(3H)-ol
N-(4-((7-metoxiquinolin-4-il)oxi)-3- 326 metilfenil)sulfamida
4-((3-ciano-7-metoxiquinolin-4- 327 il)oxi)benzenossulfonamida
N-(4-(7-metoxiquinolin-4-il)-3- 328 metilbenzil)sulfamida
N-(3-cloro-4-((7-metoxiquinolin-4- 329 il)oxi)fenil)sulfamida
N-(4-((7-metoxi-1,6-naftiridin-4- 330 il)oxi)fenil)sulfamida
N-(2-(1-(6,7-dimetoxiquinazolin-4- 331 il)piperidin-4-il)etil)sulfamida
Ácido 2-(4-((6,7-dimetoxiquinazolin-4- 332 il)amino)fenil)acético
4-(6,7-dimetoxiquinazolin-4- 333 il)benzenossulfonamida
2-(1-(6,7-dimetoxiquinazolin-4- 334 il)piperidin-4-il)etan-1-amina
N-(2-(1-(6,7-dimetoxiquinazolin-4- 335 il)piperidin-4-il)etil)acetamida
N-(benzo[d][1,3]dioxol-5-ilmetil)-6,7- 336 dimetoxiquinazolin-4-amina
4-(2-etoxi-5-((4-metilpiperazin-1-
337 il)sulfonil)fenil)-6,7-
dimetoxiquinazolina
N-(2-(1-(6,7-dimetoxiquinazolin-4-
338 il)piperidin-4-
il)etil)metanossulfonamida
N-((1-(6,7-dimetoxiquinazolin-4- 339 il)piperidin-4-il)metil)sulfamida
2-(4-((3,4-
340 dimetoxifenil)sulfonil)piperazin-1-
il)etan-1-ol
341 4-((6,7-dimetoxiquinolin-4-il)oxi)anilina
342 4-((7-metoxiquinolin-4-il)oxi)anilina
N1-(6,7-dimetoxiquinazolin-4- 343 il)benzeno-1,4-diamina
4-((6,7-dimetoxiquinolin-4-il)oxi)-2- 344 fluoroanilina
N-(4-(7-metoxi quinolin-4-il)-3- 345 metilbenzil) sulfamida
N-(4-((6-metoxi-1,5-naftiridin-4- 346 il)oxi)fenil)sulfamida
Ácido 2-metoxi-4-((7-metoxiquinolin-4- 347 il)oxi)benzoico
N-(4-(6-metoxi benzofuran-3-il)benzil) 348 sulfamida
N-(4-((7-metoxi-1,5-naftiridin-4- 349 il)oxi)fenil)sulfamida
4-((7-(metoxi-d3)quinolin-4- 350 il)oxi)benzamida
N-(6-((7-metoxi quinolin-4-il)oxi)-5- 351 metilpiridin-3-il)sulfamida
4-((7-oxo-7,8-di-hidro-1,8-naftiridin-4- 352 il)oxi)benzenossulfonamida
4-((6-metoxi quinolin-4-il)oxi) 353 benzenossulfamida
N-((5-(7-metoxiquinolin-4-il)piridin-2- 354 il)metil)sulfamida
4-((6-metoxiquinolin-4- 355 il)oxi)benzenossulfonamida
4-((7-metoxi quinazolin-4- 356 il)oxi)benzeno sulfonamida
N-(2-(4-(7-metoxiquinolin-4- 357 il)fenil)propan-2-il)sulfamida
7-(6-metoxi quinolin-4-il)-3,4-di- 358 hidroisoquinolina-2(1H)-sulfonamida
4-((7-metoxi-3-metilquinolin-4- 359 il)oxi)benzeno sulfonamida
N-(3-metoxi-4-((7-(metoxi-d3)quinolin- 360 4-il)oxi)fenil)sulfamida
4-(7-Metoxi-[1,8]naftiridin-4-il-oxi)- 361 benzeno sulfonamida
N-(4-((7-metoxiquinolin-4- 362 il)oxi)fenil)hidrazinasulfonamida
8-(7-metoxiquinolin-4-il)-2,8- 363 diazaspiro[4.5]decano-2-sulfonamida
8-(6-metoxiquinolin-4-il)-2,8- 364 diazaspiro[4.5]decano-2-sulfonamida
7-(7-metoxi-1,8-naftiridin-4-il)-3,4-di- 365 hidroisoquinolina-2(1H)-sulfonamida
6-(7-metoxi quinolin-4-il)-3,4-di- 366 hidroisoquinolina-2(1H)-sulfonamida
6-(6,7-dimetoxiquinolin-4-il)-3,4-di- 367 hidroisoquinolina-2(1H)-sulfonamida
N-(4-(7-metoxiquinolin-4-il)benzil)-N- 368 metila sulfamida
N-(4-(7-metoxi-1,5-naftiridin-4- 369 il)benzil)sulfamida
N-(4-(7-(metoxi-d3)quinolin-4- 370 il)fenil)sulfamida
7-(7-metoxi-3-metilquinolin-4-il)-3,4-
371 di-hidroisoquinolina-2(1H)-
sulfonamida
N-(3-(6-metoxi-1H-indol-3- 372 il)benzil)sulfamida
N-(2-metoxi-4-(7-metoxiquinolin-4- 373 il)benzil)sulfamida
N-(4-(7-metoxi quinolin-4-il)-2-
374 metilbenzil)
sulfamida
N-(7-fluoro-1-(7-metoxiquinolin-4- 375 il)indolin-5-il)sulfamida
N-(1-(8-fluoro-7-metoxiquinolin-4- 376 il)indolin-5-il)sulfamida
4-((7-metoxi-3-(trifluorometil)
377 quinolin-4-il)oxi)
benzenossulfonamida
N-(1-(7-metoxi-3-metilquinolin-4- 378 il)indolin-5-il)sulfamida
N-(4-fluoro-1-(7-metoxiquinolin-4- 379 il)indolin-5-il)sulfamida
N-(3-cloro-4-((7-(metoxi-d3)quinolin-4- 380 il)oxi)fenil)sulfamida
N-(4-(7-metoxi-3-
381 Fluoro-quinolin-4-il)benzil)
Sulfamida
3-fluoro-4-((7-metoxiquinolin-4- 382 il)oxi)benzeno sulfonamida
N-(3-metoxi-4-(7-metoxiquinolin-4- 383 il)benzil)sulfamida
N-(4-(7-(metoxi-d3)quinolin-4- 384 il)benzil)sulfamida
N-((1-(7-metoxiquinolin-4-il)-1H- 385 imidazol-4-il)metil)sulfamida
N-(4-(7-metoxi-3-
(trifluorometil) 386 quinolin-4-il)benzil)
sulfamida
((6-(7-metoxi quinolin-4-il)piridin-3- 387 il)metil)sulfamida
4-((7-(metoxi-d3)quinolin-4- 388 il)oxi)benzeno sulfonamida
N-((5-(7-metoxi quinolin-4-il)tiofen-2- 389 il)metil)sulfamida
N-(2-metoxi-4-(7-(metoxi-d3)quinolin- 390 4-il)benzil)sulfamida
N-(1-(7-metoxiquinolin-4-il)indolin-6- 391 il)sulfamida
N-(1-(7-metoxiquinazolin-4-il)indolin- 392 5-il)sulfamida
4-((7-metoxi-1,6-naftiridin-4- 393 il)oxi)benzenossulfonamida
N-(4-(5-fluoro-7-metoxiquinolin-4- 394 il)benzil)sulfamida
N-(4-(3-ciano-6-fluoro-7- 395 metoxiquinolin-4-il)benzil)sulfamida
N-(4-(7-metoxiquinolin-4- 396 il)fenil)sulfamida
N-(4-((7-metoxi-2-metilquinolin-4- 397 il)oxi)fenil)sulfamida
N-((4-(7-metoxiquinolin-4-il)fenil)metil- 398 d2)sulfamida
(4-((7-metoxicroman-4- 399 il)oxi)fenil)sulfamida
4-((7-metoxi-4-oxoquinazolin-3(4H)- 400 il)metil)benzenossulfonamida
N-(4-((7-metoxi-3-oxo-2,3-di-hidro-4H-
401 benzo[b][1,4]oxazin-4-
il)metil)fenil)sulfamida
5-(7-metoxiquinolin-4-il)isoindolina-2- 402 sulfonamida
N-(4-(7-metoxiquinolin-4-
403 il)fenetil)sulfamida
5-((7-metoxi quinolin-4-il)oxi)indolina- 404 1-sulfonamida
N-(4-(7-metoxi-2,3-di-hidro-4H-
405 benzo[b][1,4]oxazin-4-
il)benzil)sulfamida
(4-(7-metoxi quinolin-4- 406 il)fenil)metanossulfonamida
N-(4-((7-metoxi-3- 407 (trifluorometil)quinolin-4- il)oxi)fenil)sulfamida O NH2
O 7-(7-metoxi-3-(trifluorometil)quinolin- S
O
N 408 4-il)-3,4-di-hidroisoquinolina-2(1H)-
N sulfonamida CF3 6-fluoro-7-(7-metoxiquinolin-4-il)-3,4- 409 di-hidroisoquinolina-2(1H)-sulfamida 8-fluoro-7-(7-metoxiquinolin-4-il)-3,4- 410 di-hidroisoquinolina-2(1H)-sulfamida N-(4-((6-metoxi-1,7-naftiridin-4- 411 il)oxi)fenil)sulfamida N-(1-(5-fluoro-7-metoxiquinolin-4- 412 il)indolin-5-il)sulfamida N-(3-cloro-1-(7-metoxiquinolin-4-il)- 413 1H-indol-5-il)sulfamida N-((1-(7-metoxiquinolin-4-il)-1H- 414 pirazol-4-il)metil)sulfamida
N-(4-(7-metoxi-1,6-naftiridin-4- 415 il)benzil)sulfamida N-(1-(4-(7-metoxiquinolin-4- 416 il)fenil)etil)sulfamida N-(4-(((7-metoxi-1,8-naftiridin-4- 417 il)amino)metil)fenil)sulfamida N-(1-(7-metoxiquinolin-4-il)indolin-5- 418 il)-N-metilsulfamida N-(3-cloro-4-(7-metoxiquinolin-4- 419 il)benzil)sulfamida 8-(7-(metoxi-d3)quinolin-4-il)-2,8- 420 diazaspiro[4.5]decano-2-sulfonamida N-(2-metoxi-4-((7-metoxi-1,8- 421 naftiridin-4-il)oxi)fenil)sulfamida
[0567]Em algumas modalidades, o composto divulgado neste documento é selecionado a partir de:
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FORMAS ADICIONAIS DE COMPOSTOS DIVULGADOS NESTE DOCUMENTO ISÔMEROS/ESTEREOISÔMEROS
[0568]Em algumas modalidades, os compostos descritos neste documento existem como isômeros geométricos. Em algumas modalidades, os compostos descritos neste documento têm uma ou mais ligações duplas. Os compostos apresentados neste documento incluem todos os isômeros cis, trans, syn, anti, entgegen (E) e zusammen (Z), bem como suas misturas correspondentes. Em algumas situações, os compostos descritos neste documento têm um ou mais centros quirais, e cada centro existe na configuração R ou na configuração S. Os compostos descritos neste documento incluem todas as formas diastereoméricas, enantioméricas e epiméricas, bem como as suas misturas correspondentes. Em modalidades adicionais dos compostos e métodos fornecidos neste documento, misturas de enantiômeros e/ou diastereoisômeros, resultantes de uma única etapa preparatória, combinação ou interconversão são úteis para as aplicações descritas neste documento. Em algumas modalidades, os compostos descritos neste documento são preparados como seus estereoisômeros individuais por reação de uma mistura racêmica do composto com um agente de resolução opticamente ativo para formar um par de compostos diastereoisoméricos, separando os diastereômeros e recuperando os enantiômeros opticamente puros. Em algumas modalidades,
complexos dissociáveis são preferenciais. Em algumas modalidades, os diastereômeros têm propriedades físicas distintas (por exemplo, pontos de fusão, pontos de ebulição, solubilidades, reatividade, etc.) e são separados aproveitando essas diferenças. Em algumas modalidades, os diastereômeros são separados por cromatografia quiral, ou preferencialmente, por técnicas de separação/resolução com base em diferenças na solubilidade. Em algumas modalidades, o enantiômero opticamente puro é, então, recuperado, juntamente com o agente de resolução.
COMPOSTOS MARCADOS
[0569]Em algumas modalidades, os compostos descritos neste documento existem em suas formas marcadas isotopicamente. Em algumas modalidades, os métodos divulgado neste documento incluem métodos para tratar doenças através da administração de tais compostos marcados isotopicamente. Em algumas modalidades, os métodos divulgados neste documento incluem métodos para tratar doenças através da administração de compostos marcados isotopicamente como composições farmacêuticas. Assim, em algumas modalidades, os compostos divulgados neste documento incluem compostos marcados isotopicamente, que são idênticos aos citados neste documento, mas pelo fato de que um ou mais átomos são substituídos por um átomo com uma massa atômica ou número de massa diferentes da massa atômica ou número de massa normalmente encontrados na natureza.
Exemplos de isótopos que podem ser incorporados nos compostos divulgados neste documento, ou um solvato ou estereoisômero dos mesmos, incluem isótopos de hidrogênio, carbono, nitrogênio, oxigênio, fósforo, enxofre, flúor e cloreto, como 2H, 3H, 13C, 14C, l5N, 180, 17O, 31P, 32P, 35S, 18F e 36Cl, respectivamente. Os compostos descritos neste documento, e os metabólitos, sais, ésteres, pró-fármacos, solvatos, hidratos ou derivados farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos que contêm os isótopos acima mencionados e/ou outros isótopos de outros átomos, estão dentro do escopo desta invenção. Certos compostos marcados isotopicamente, por exemplo aqueles nos quais isótopos radioativos tais como 3H e 14C são incorporados, são úteis em fármacos e/ou ensaios de distribuição de tecido de substrato. Os isótopos tritiados, isto é, 3H e carbono-14, isto é, 14C, são particularmente preferenciais pela sua facilidade de preparação e detectabilidade. Além disso, a substituição com isótopos pesados tais como deutério, isto é, 2H, produz certas vantagens terapêuticas resultantes de maior estabilidade metabólica, por exemplo aumentada na meia vida in vivo ou requisitos de dosagem reduzidos. Em algumas modalidades, o composto isotopicamente marcado ou um sal, solvato ou estereoisômero farmaceuticamente aceitável do mesmo é preparado por qualquer método adequado. Em algumas modalidades, um ou mais átomos de hidrogênio são substituídos por deutério em qualquer uma das fórmulas descritas neste documento.
[0570]Em algumas modalidades, os compostos descritos neste documento são marcados por outros meios, incluindo, entre outros, o uso de cromóforos ou porções fluorescentes, marcadores bioluminescentes ou marcadores quimioluminescentes.
SAIS FARMACEUTICAMENTE ACEITÁVEIS
[0571]Em algumas modalidades, os compostos descritos neste documento existem como seus sais farmaceuticamente aceitáveis. Em algumas modalidades, os métodos divulgados neste documento incluem métodos para tratar doenças através da administração de tais sais farmaceuticamente aceitáveis. Em algumas modalidades, os métodos divulgados neste documento incluem métodos para tratar doenças através da administração de sais farmaceuticamente aceitáveis, como composições farmacêuticas.
[0572]Em algumas modalidades, os compostos descritos neste documento têm grupos ácidos ou básicos e, portanto, reagem com qualquer um dentre inúmeras bases inorgânicas ou orgânicas e ácidos inorgânicos e orgânicos para formar um sal farmaceuticamente aceitável. Em algumas modalidades, esses sais são preparados in situ durante o isolamento final e a purificação dos compostos divulgados neste documento, ou reagindo separadamente um composto purificado em sua forma livre com um ácido ou base adequado e isolando o sal assim formado.
[0573]Exemplos de sais farmaceuticamente aceitáveis incluem os sais preparados por reação dos compostos descritos neste documento com uma base mineral, ácida orgânica ou inorgânica, tais sais incluindo acetato, acrilato, adipato, alginato, aspartato, benzoato, benzenossulfonato, bissulfato, bissulfito, brometo, butirato, butin-1,4-dioato, canforato, canforsulfonato, caproato, caprilato, clorobenzoato, cloreto, citrato, ciclopentanopropionato, decanoato, digluconato, di- hidrogenofosfato, dinitrobenzoato, dodecilsulfato, etanossulfossato, formato, fumarato, glicoheptanoato, glicerofosfato, glicolato, hemissulfato, heptanoato, hexanoato, hexino-1,6-dioato, hidroxibenzoato, γ-hidroxibutirato, cloridrato, bromidrato, hidroiodeto, 2-hidroxietanossulfonato, iodeto, isobutirato, lactato, maleato, malonato, metanossulfonato, metanossulfato, mandanato metatofosfato, metanossulfonato, metoxibenzoato, metilbenzoato, monohidrogenfosfato, 1- naftalenossulfonato, 2-naftalenossulfonato, nicotinato, nitrato, palmoato, pectinato, persulfato, 3-fenilpropionato, fosfato, picrato, pivalato, propionato, pirossulfato, pirofosfato, propiolato, ftalato, fenilacetato, fenilbutirato, propanossulfonato, salicilato, succinato, sulfato, sulfito, succinato, suberato, sebacato, sulfonato, tartrato, tiocianato, tosilateundeconato e xilenossulfonato.
[0574]Além disso, os compostos descritos neste documento podem ser preparados como sais farmaceuticamente aceitáveis formados pela reação da forma de base livre do composto com um ácido inorgânico ou orgânico farmaceuticamente aceitável, incluindo, porém sem limitação, ácidos inorgânicos, como ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico, ácido metafosfórico e semelhantes; e ácidos orgânicos, como ácido acético, ácido propiônico, ácido hexanoico, ácido ciclopentanopropiônico, ácido glicólico, ácido pirúvico, ácido lático, ácido malônico, ácido succínico, ácido málico, ácido maleico, ácido fumárico, ácido p- toluenossulfônico, ácido tartárico, ácido trifluoroacético, ácido cítrico, ácido benzoico, ácido 3-(4-hidroxibenzoil)benzoico, ácido cinâmico, ácido mandélico, ácido arilsulfônico, ácido metanossulfônico, ácido etanossulfônico, ácido 1,2- etanodissulfônico, ácido 2-hidroxietanossulfônico, ácido benzenossulfônico, ácido 2- naftalenossulfônico, ácido 4-metilbiciclo-[2.2.2]oct-2-eno-1-carboxílico, ácido glucoheptônico, 4,4’-metilenobis-(3-hidroxi-2-eno-1-ácido carboxílico), ácido 3- fenilpropiônico, ácido trimetilacético, ácido butilacético terciário, ácido lauril sulfúrico, ácido glucônico, ácido glutâmico, ácido hidroxinaftoico, ácido salicílico, ácido esteárico e ácido mucônico.
[0575]Em algumas modalidades, os compostos descritos neste documento que compreendem um grupo ácido livre reagem com uma base adequada, como hidróxido, carbonato, bicarbonato, sulfato, de um cátion metálico farmaceuticamente aceitável, com amônia ou com uma amina primária, secundária, terciária ou quaternária orgânica farmaceuticamente aceitável. Os sais representativos incluem os sais alcalinos ou alcalinoterrososs, como sais de lítio, sódio, potássio, cálcio e magnésio e alumínio e similares. Exemplos ilustrativos de bases incluem hidróxido de sódio, hidróxido de potássio, hidróxido de colina, carbonato de sódio, N+(C1-4 alquil)4 e semelhantes.
[0576]Aminas orgânicas representativas úteis para a formação de sais de adição de base incluem etilamina, dietilamina, etilenodiamina, etanolamina, dietanolamina, piperazina e similares. Deve ser entendido que os compostos descritos neste documento também incluem a quaternização de quaisquer grupos básicos contendo nitrogênio que os mesmos contêm. Em algumas modalidades, produtos solúveis ou dispersíveis em água ou em óleo são obtidos por essa quaternização.
SOLVATOS
[0577]Em algumas modalidades, os compostos descritos neste documento existem como solvatos. A invenção fornece métodos para tratar doenças através da administração de tais solvatos. A invenção proporciona ainda métodos para tratar doenças através da administração de solvatos como composições farmacêuticas.
[0578]Os solvatos contêm quantidades estequiométricas ou não estequiométricas de um solvente e, em algumas modalidades, são formados durante o processo de cristalização com solventes farmaceuticamente aceitáveis, como água, etanol e similares. Hidratos são formados quando o solvente é água, ou alcoolatos são formados quando o solvente é álcool. Os solvatos dos compostos descritos neste documento podem ser convenientemente preparados ou formados durante os processos descritos neste documento. Apenas a título de exemplo, os hidratos dos compostos descritos neste documento podem ser convenientemente preparados por recristalização a partir de uma mistura de solvente aquoso/orgânico utilizando solventes orgânicos, incluindo, porém sem limitação, dioxano, tetra-hidrofurano ou metanol. Além disso, os compostos fornecidos neste documento podem existir em formas não solvatadas e também solvatadas. Em geral, as formas solvatadas são consideradas equivalentes às formas não solvatadas para os propósitos dos compostos e métodos neste documento fornecidos.
TAUTÔMEROS
[0579]Em algumas situações, os compostos existem como tautômeros. Os compostos descritos neste documento incluem todos os tautômeros possíveis dentro das fórmulas neste documento descritas. Os tautômeros são compostos que são interconversíveis pela migração de um átomo de hidrogênio, acompanhados por uma troca de uma ligação única e ligação dupla adjacente. Em arranjos de ligação em que a tautomerização é possível, haverá um equilíbrio químico dos tautômeros. Todas as formas tautoméricas dos compostos divulgados neste documento são contempladas.
A razão exata dos tautômeros depende de vários fatores, incluindo temperatura, solvente e pH.
PREPARAÇÃO DOS COMPOSTOS
[0580]Os compostos utilizados nas reações descritas neste documento são produzidos de acordo com técnicas de síntese orgânica conhecidas dos especialistas nesta técnica, a partir de produtos químicos disponíveis comercialmente e/ou de compostos descritos na literatura química. Os "produtos químicos comercialmente disponíveis" são obtidos de fontes comerciais padrão, incluindo Acros Organics (Pittsburgh, PA), Aldrich Chemical (Milwaukee, WI, incluindo Sigma Chemical and Fluka), Apin Chemicals Ltd. (Milton Park, Reino Unido), Avocado Research (Lancashire, Reino Unido), BDH Inc. (Toronto, Canadá), Bionet (Cornualha, Reino Unido), Chemservice Inc. (West Chester, PA), Crescent Chemical Co. (Hauppauge, NY), Eastman Organic Chemicals, Eastman Kodak Company (Rochester, NY), Fisher Scientific Co. (Pittsburgh, PA), Fisons Chemicals (Leicestershire, Reino Unido), Frontier Scientific (Logan, UT), ICN Biomedicals, Inc. (Costa Mesa, CA), Key Organics (Cornwall, Reino Unido), Lancaster Synthesis (Windham, NH), Maybridge Chemical Co. Ltd. (Cornwall, Reino Unido), Parish Chemical Co. (Orem, UT), Pfaltz e Bauer, Inc.
(Waterbury, CN), Polyorganix (Houston, TX), Pierce Chemical Co. (Rockford, IL), Riedel de Haen AG (Hannover, Alemanha), Spectrum Quality Product, Inc. (New Brunswick, NJ), TCI America (Portland, OU), Trans World Chemicals, Inc. (Rockville, MD) e Wako Chemicals USA, Inc. (Richmond, VA).
[0581]Os livros de referência e tratados adequados que detalham a síntese de reagentes úteis na preparação dos compostos descritos neste documento ou fornecem referências a artigos que descrevem a preparação incluem, por exemplo, "Synthetic Organic Chemistry", John Wiley & Sons, Inc., Nova York; SR Sandler et al., "Organic Functional Group Preparations", 2ª Ed., Academic Press, Nova Iorque, 1983; HO House, "Modern Synthetic Reactions", 2ª Ed., WA Benjamin, Inc. Menlo Park, Califórnia, 1972; TL Gilchrist, "Heterocyclic Chemistry", 2ª Ed., John Wiley & Sons, Nova York, 1992; J. March, "Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms and Structure", 4ª Ed., Wiley-Interscience, Nova York, 1992. Livros de referência e tratados adequados adicionais que detalham a síntese de reagentes úteis na preparação de compostos descritos neste documento ou fornecem referências a artigos que descrevem a preparação incluem, por exemplo, Fuhrhop, J. e Penzlin G.
“Organic Synthesis: Concepts, Methods, Starting Materials”, segunda edição revisada e ampliada (1994) John Wiley & Sons ISBN: 3-527-29074-5; Hoffman, RV "Organic Chemistry, An Intermediate Text" (1996) Oxford University Press, ISBN 0-19-509618- 5; Larock, RC “Comprehensive Organic Transformations: A Guide to Functional Group Preparations” 2ª edição (1999) Wiley-VCH, ISBN: 0-471-19031-4; March, J.
"Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure" 4ª Edição (1992) John Wiley & Sons, ISBN: 0-471-60180-2; Otera, J. (editor) "Modern Carbonila Chemistry" (2000) Wiley-VCH, ISBN: 3-527-29871-1; Patai, S. “Patai's 1992 Guide to the Chemistry of Functional Groups” (1992) Interscience ISBN: 0-471-93022-9;
Salomão, TWG "Organic Chemistry" 7ª Edição (2000) John Wiley & Sons, ISBN: 0- 471-19095-0; Stowell, JC, "Intermediate Organic Chemistry" 2ª Edição (1993) Wiley- Interscience, ISBN: 0-471-57456-2; "Industrial Organic Chemicals: Starting Materials and Intermediates: An Ullmann's Encyclopedia" (1999) John Wiley & Sons, ISBN: 3- 527-29645-X, em 8 volumes; "Organic Reactions" (1942-2000) John Wiley & Sons, em mais de 55 volumes; e "Chemistry of Functional Groups" John Wiley & Sons, em 73 volumes.
[0582]Reagentes específicos e análogos são opcionalmente identificados através dos índices de produtos químicos conhecidos preparados pelo Chemical Abstract Service da American Chemical Society, que estão disponíveis na maioria das bibliotecas públicas e universidades, bem como através de bancos de dados on-line.
Os produtos químicos que são conhecidos, mas não estão disponíveis comercialmente em catálogos, são opcionalmente preparados por casas de síntese química personalizadas, nas quais muitas das casas padrão de suprimento de produtos químicos (por exemplo, aquelas listadas acima) fornecem serviços de síntese personalizados. Uma referência para a preparação e seleção de sais farmacêuticos dos compostos descritos neste documento é PH Stahl & CG Wermuth “Handbook of Pharmaceutical Salts”, Verlag Helvetica Chimica Acta, Zurique, 2002.
COMPOSIÇÕES FARMACÊUTICAS
[0583]Em certas modalidades, o composto descrito neste documento é administrado como um produto químico puro. Em algumas modalidades, o composto descrito neste documento é combinado com um veículo farmaceuticamente adequado ou aceitável (também referido neste documento como excipiente farmaceuticamente adequado (ou aceitável), excipiente fisiologicamente adequado (ou aceitável) ou veículo fisiologicamente adequado (ou aceitável) selecionado com base em uma via de administração escolhida e na prática farmacêutica padrão como descrito, por exemplo, em Remington: The Science and Practice of Pharmacy (Gennaro, 21ª Ed Mack Pub. Co., Easton, PA (2005)).
[0584]Por conseguinte, é proporcionada neste documento uma composição farmacêutica que compreende um composto descrito neste documento, ou um sal, solvato ou estereoisômero farmaceuticamente aceitável do mesmo e um excipiente farmaceuticamente aceitável.
[0585]Em certas modalidades, o composto fornecido neste documento é substancialmente puro, na medida em que contém menos de cerca de 5%, ou menos de cerca de 1%, ou menos de cerca de 0,1% de outras pequenas moléculas orgânicas, como intermediários não reagidos ou subprodutos de síntese que são criados, por exemplo, em uma ou mais das etapas de um método de síntese.
[0586]As composições farmacêuticas são administradas de maneira apropriada à doença a ser tratada (ou evitada). Uma dose apropriada e uma duração e frequência de administração adequadas serão determinadas por fatores como a condição do paciente, o tipo e a gravidade da doença do paciente, a forma particular do ingrediente ativo e o método de administração. Em geral, um regime adequado de dose e tratamento fornece a composição (ou composições) em uma quantidade suficiente para fornecer benefício terapêutico e/ou profilático (por exemplo, um resultado clínico melhorado, como remissões completas ou parciais mais frequentes ou mais tempo livre de doença e/ou sobrevida geral, ou uma diminuição da gravidade dos sintomas. As doses ideais são geralmente determinadas usando modelos experimentais e/ou ensaios clínicos. A dose ideal depende da massa corporal, peso corporal ou volume de sangue do paciente.
[0587]Em algumas modalidades, a composição farmacêutica é formulada para administração oral, tópica (incluindo bucal e sublingual), retal, vaginal, transdérmica, parenteral, intrapulmonar, intradérmica, intratecal e epidural e intranasal. A administração parenteral inclui administração intramuscular, intravenosa, intra-arterial, intraperitoneal ou subcutânea.
[0588]As doses e os regimes de dosagem adequados são determinados por técnicas convencionais de detecção de faixa conhecidas pelos especialistas na técnica. Em geral, o tratamento é iniciado com dosagens menores que são inferiores à dose ideal do composto divulgado neste documento. Depois disso, a dosagem é aumentada em pequenos incrementos até que o efeito ideal nessas circunstâncias seja alcançado. Em algumas modalidades, o presente método envolve a administração de cerca de 0,1 µg a cerca de 50 mg de pelo menos um composto da invenção por kg de peso corporal do sujeito. Para um paciente de 70 kg, dosagens de cerca de 10 µg a cerca de 200 mg do composto divulgado neste documento seriam mais comumente usadas, dependendo da resposta fisiológica de um indivíduo.
[0589]Apenas a título de exemplo, a dose do composto descrito neste documento para métodos para tratar uma doença como descrito neste documento é de cerca de 0,001 a cerca de 1 mg/kg de peso corporal do indivíduo por dia, por exemplo, cerca de 0,001 mg, cerca de 0,002 mg, cerca de 0,005 mg, cerca de 0,010 mg, 0,015 mg, cerca de 0,020 mg, cerca de 0,025 mg, cerca de 0,050 mg, cerca de 0,075 mg, cerca de 0,1 mg, cerca de 0,15 mg, cerca de 0,2 mg, cerca de 0,25 mg, cerca de 0,5 mg, cerca de 0,75 mg ou cerca de 1 mg/kg de peso corporal por dia. Em algumas modalidades, a dose do composto descrito neste documento para os métodos descritos é de cerca de 1 a cerca de 1.000 mg/kg de peso corporal do indivíduo sendo tratado por dia, por exemplo, cerca de 1 mg, cerca de 2 mg, cerca de 5 mg, cerca de 10 mg, cerca de 15 mg, cerca de 20 mg, cerca de 25 mg, cerca de 50 mg, cerca de 75 mg, cerca de 100 mg, cerca de 150 mg, cerca de 200 mg, cerca de 250 mg, cerca de 500 mg, cerca de 750 mg ou cerca de 1.000 mg por dia.
MÉTODOS DE TRATAMENTO
[0590]Os compostos divulgados neste documento, ou um sal, solvato ou estereoisômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, são úteis como inibidores da ENPP-1 e úteis no tratamento de doenças ou distúrbios nos quais a atividade da ENPP-1 desempenha um papel. Em algumas modalidades, são divulgados neste documento métodos para tratar um indivíduo com câncer. Em alguns casos, o câncer é preparado com um indutor de morte celular imunogênica (ICD). Em outros casos, o câncer é tratado com um inibidor de ENPP-1 antes da administração de um indutor de ICD ou é tratado simultaneamente com o inibidor de ENPP-1 e um indutor de ICD.
[0591]Em algumas modalidades, são divulgados neste documento métodos para tratar um indivíduo com uma infecção patogênica. Em alguns casos, o método compreende administrar ao sujeito um inibidor de um polipeptídeo de degradação de 2'3'-cGAMP, em que o inibidor impede a hidrólise de 2'3'-cGAMP e em que o sujeito tem uma infecção.
[0592]Em alguns casos, o inibidor da ENPP-1 descrito neste documento é um inibidor competitivo. Em outros casos, o inibidor da ENPP-1 descrito neste documento é um inibidor alostérico. Em alguns casos, a ENPP-1 descrita neste documento é um inibidor irreversível.
[0593]Em alguns casos, o inibidor da ENPP-1 se liga a um ou mais domínios da ENPP-1. Como descrito acima, a ENPP-1 compreende um domínio catalítico e um domínio do tipo nuclease. Em alguns casos, o inibidor da ENPP-1 se liga ao domínio catalítico da ENPP-1. Em alguns casos, o inibidor da ENPP-1 se liga ao domínio semelhante à nuclease da ENPP-1.
[0594]Em alguns casos, o inibidor da ENPP-1 se liga seletivamente a uma região no PDE (por exemplo, ENPP-1) também reconhecida pelo GMP. Em alguns casos, um inibidor de PDE se liga seletivamente a uma região em PDE (por exemplo, ENPP-1) também reconhecida por GMP, mas interage fracamente com a região que é ligada por AMP.
[0595]Em algumas modalidades, um câncer descrito neste documento é um tumor sólido. Um tumor sólido compreende neoplasias e lesões derivadas de células que não sejam sangue, medula óssea ou células linfáticas. Em alguns casos, tumores sólidos exemplificativos incluem câncer de mama e câncer de pulmão.
[0596]Em algumas modalidades, um câncer descrito neste documento é uma malignidade hematológica. Uma malignidade hematológica compreende um crescimento celular anormal do sangue, medula óssea e/ou células linfáticas. Por exemplo, uma malignidade hematológica exemplificativa compreende mieloma múltiplo. Em alguns casos, uma neoplasia hematológica é uma leucemia, um linfoma ou um mieloma. Em alguns casos, uma neoplasia hematológica é uma neoplasia de células B.
[0597]Em algumas modalidades, um câncer descrito neste documento é um câncer reincidente ou refratário. Em algumas modalidades, um câncer descrito neste documento é um câncer metastático.
[0598]Em algumas modalidades, um indutor de ICD compreende radiação.
Em alguns casos, a radiação compreende radiação UV. Em outros casos, a radiação compreende radiação γ.
[0599]Em algumas modalidades, um indutor de ICD compreende um composto de molécula pequena ou um agente biológico. Como descrito acima, um indutor de pequenas moléculas do ICD compreende opcionalmente um agente quimioterapêutico. Em alguns casos, o agente quimioterapêutico compreende uma antraciclina. Em alguns casos, a antraciclina é doxorrubicina ou mitoxantrona. Em alguns casos, o agente quimioterapêutico compreende uma ciclofosfamida. Em alguns casos, a ciclofosfamida é mafosfamida. Em algumas modalidades, o agente quimioterapêutico é selecionado entre bortezomibe, daunorrubicina, docetaxel, oxaliplatina, paclitaxel ou uma combinação dos mesmos. Em alguns casos, o indutor do ICD compreende digitoxina ou digoxina. Em alguns casos, o indutor do ICD compreende septacidina. Em alguns casos, o indutor do ICD compreende uma combinação de cisplatina e tapsigargina. Em alguns casos, o indutor do ICD compreende uma combinação de cisplatina e tunicamicina.
[0600]Em algumas modalidades, um indutor de ICD compreende uma substância biológica (por exemplo, um conjugado de carga útil de proteína, como trastuzumabe emtansina). Em alguns casos, o indutor do ICD compreende um ativador de exposição à calreticulina (TRC).
MÉTODO PARA APRIMORAR E/OU AUMENTAR A PRODUÇÃO DE IFN TIPO I
[0601]Também descrito neste documento são métodos para aprimorar e/ou aumentar a produção de interferon do tipo I (IFN). Em alguns casos, o método compreende um método in vivo. Em alguns casos, o método difere de um método sistêmico porque a produção de IFNs está localizada no microambiente do tumor. Em alguns casos, o método para aprimorar a produção de interferon do tipo I (IFN) em um indivíduo com necessidade do mesmo compreende administrar ao sujeito uma composição farmacêutica que compreende (i) um inibidor de um polipeptídeo de degradação de 2'3'-cGAMP para bloquear a hidrólise de 2'3'-cGAMP; e (ii) um excipiente farmaceuticamente aceitável; em que a presença de 2'3'-cGAMP ativa a via
STING, aprimorando, assim, a produção de interferons do tipo I.
[0602]Em alguns casos, o polipeptídeo de degradação de 2'3'-cGAMP é uma fosfodiesterase (PDE). Em alguns casos, o polipeptídeo de degradação de 2'3'- cGAMP é uma proteína ectonucleotídeo pirofosfatase/fosfodiesterase (ENPP). Em alguns casos, o polipeptídeo de degradação de 2'3'-cGAMP é o membro da família ectonucleotídeo pirofosfatase/fosfodiesterase 1 (ENPP-1).
[0603]Em alguns casos, a célula tem uma expressão elevada de PDE.
[0604]Em alguns casos, a célula tem uma população elevada de DNA citosólico. Em alguns casos, a população elevada de DNA citosólico é gerada por um evento mediado por CID. Em outros casos, a população elevada de DNA citosólico é gerada pela endonuclease específica da estrutura do DNA MUS81.
[0605]Em algumas modalidades, o inibidor de um polipeptídeo de degradação de 2'3'-cGAMP é um inibidor de PDE.Em alguns casos, o inibidor de PDE é uma molécula pequena. Em alguns casos, o inibidor de PDE é um inibidor da ENPP-1. Em alguns casos, o inibidor de PDE é um inibidor reversível. Em alguns casos, o inibidor de PDE é um inibidor competitivo. Em alguns casos, o inibidor de PDE é um inibidor alostérico. Em outros casos, o inibidor de PDE é um inibidor irreversível. Em algumas modalidades, o inibidor de PDE se liga ao domínio catalítico da ENPP-1. Em outras modalidades, o inibidor de PDE se liga ao domínio semelhante a nuclease da ENPP-
1.
[0606]Em algumas modalidades, administrou-se ao sujeito um indutor de morte celular imunogênica (ICD) antes de administrar o inibidor de um polipeptídeo de degradação de 2'3'-cGAMP. Em outros casos, administra-se ao sujeito um indutor de morte celular imunogênica (ICD) após administrar o inibidor de um polipeptídeo de degradação de 2'3'-cGAMP ou simultaneamente com o inibidor de um polipeptídeo de degradação de 2'3'-cGAMP. Em algumas modalidades, um indutor de ICD compreende radiação. Em alguns casos, a radiação compreende radiação UV. Em outros casos, a radiação compreende radiação γ.
[0607]Em algumas modalidades, um indutor de ICD compreende um composto de molécula pequena ou um agente biológico. Como descrito acima, um indutor de pequenas moléculas do ICD compreende opcionalmente um agente quimioterapêutico. Em alguns casos, o agente quimioterapêutico compreende uma antraciclina. Em alguns casos, a antraciclina é doxorrubicina ou mitoxantrona. Em alguns casos, o agente quimioterapêutico compreende uma ciclofosfamida. Em alguns casos, a ciclofosfamida é wmafosfamida. Em algumas modalidades, o agente quimioterapêutico é selecionado entre bortezomibe, daunorrubicina, docetaxel, oxaliplatina, paclitaxel ou uma combinação dos mesmos. Em alguns casos, o indutor do ICD compreende digitoxina ou digoxina. Em alguns casos, o indutor do ICD compreende septacidina. Em alguns casos, o indutor do ICD compreende uma combinação de cisplatina e tapsigargina. Em alguns casos, o indutor do ICD compreende uma combinação de cisplatina e tunicamicina.
[0608]Em algumas modalidades, um indutor de ICD compreende uma substância biológica (por exemplo, um conjugado de carga útil de proteína, como trastuzumabe emtansina). Em alguns casos, o indutor do ICD compreende um ativador de exposição à calreticulina (CRT).
[0609]Em alguns casos, a quantidade terapeuticamente eficaz do inibidor de um polipeptídeo de degradação de 2'3'-cGAMP (por exemplo, um inibidor da ENPP- 1) inibe seletivamente a hidrólise de 2'3'-cGAMP.
[0610]Em algumas modalidades, a quantidade terapeuticamente eficaz do inibidor de um polipeptídeo de degradação de 2'3'-cGAMP (por exemplo, um inibidor de ENPP-1) reduz ainda mais a hidrólise de ATP no polipeptídeo de degradação de
2'3'-cGAMP em menos de 50%, em menos de 40%, em menos de 30%, em menos de 20%, em menos de 10%, em menos de 5% ou em menos de 1% em relação à hidrólise de ATP de um polipeptídeo de degradação de 2'3'-cGAMP na ausência do inibidor de polipeptídeo de degradação de 2'3'-cGAMP.
Em alguns casos, a quantidade terapeuticamente eficaz do inibidor de um polipeptídeo de degradação de
2'3'-cGAMP (por exemplo, um inibidor de ENPP-1) reduz a hidrólise de ATP no polipeptídeo de degradação de 2'3'-cGAMP em menos de 50% em relação à hidrólise de ATP de um polipeptídeo de degradação de 2'3'-cGAMP na ausência do inibidor de polipeptídeo de degradação de 2'3'-cGAMP.
Em alguns casos, a quantidade terapeuticamente eficaz do inibidor de um polipeptídeo de degradação de 2'3'-cGAMP
(por exemplo, um inibidor de ENPP-1) reduz a hidrólise de ATP no polipeptídeo de degradação de 2'3'-cGAMP em menos de 40% em relação à hidrólise de ATP de um polipeptídeo de degradação de 2'3'-cGAMP na ausência do inibidor de polipeptídeo de degradação de 2'3'-cGAMP.
Em alguns casos, a quantidade terapeuticamente eficaz do inibidor de um polipeptídeo de degradação de 2'3'-cGAMP (por exemplo, um inibidor de ENPP-1) reduz a hidrólise de ATP no polipeptídeo de degradação de 2'3'-
cGAMP em menos de 30% em relação à hidrólise de ATP de um polipeptídeo de degradação de 2'3'-cGAMP na ausência do inibidor de polipeptídeo de degradação de
2'3'-cGAMP.
Em alguns casos, a quantidade terapeuticamente eficaz do inibidor de um polipeptídeo de degradação de 2'3'-cGAMP (por exemplo, um inibidor de ENPP-
1) reduz a hidrólise de ATP no polipeptídeo de degradação de 2'3'-cGAMP em menos de 20% em relação à hidrólise de ATP de um polipeptídeo de degradação de 2'3'-
cGAMP na ausência do inibidor de polipeptídeo de degradação de 2'3'-cGAMP.
Em alguns casos, a quantidade terapeuticamente eficaz do inibidor de um polipeptídeo de degradação de 2'3'-cGAMP (por exemplo, um inibidor de ENPP-1) reduz a hidrólise de ATP no polipeptídeo de degradação de 2'3'-cGAMP em menos de 10% em relação à hidrólise de ATP de um polipeptídeo de degradação de 2'3'-cGAMP na ausência do inibidor de polipeptídeo de degradação de 2'3'-cGAMP.
Em alguns casos, a quantidade terapeuticamente eficaz do inibidor de um polipeptídeo de degradação de
2'3'-cGAMP (por exemplo, um inibidor de ENPP-1) reduz a hidrólise de ATP no polipeptídeo de degradação de 2'3'-cGAMP em menos de 5% em relação à hidrólise de ATP de um polipeptídeo de degradação de 2'3'-cGAMP na ausência do inibidor de polipeptídeo de degradação de 2'3'-cGAMP.
Em alguns casos, a quantidade terapeuticamente eficaz do inibidor de um polipeptídeo de degradação de 2'3'-cGAMP
(por exemplo, um inibidor de ENPP-1) reduz a hidrólise de ATP no polipeptídeo de degradação de 2'3'-cGAMP em menos de 4% em relação à hidrólise de ATP de um polipeptídeo de degradação de 2'3'-cGAMP na ausência do inibidor de polipeptídeo de degradação de 2'3'-cGAMP.
Em alguns casos, a quantidade terapeuticamente eficaz do inibidor de um polipeptídeo de degradação de 2'3'-cGAMP (por exemplo, um inibidor de ENPP-1) reduz a hidrólise de ATP no polipeptídeo de degradação de 2'3'-
cGAMP em menos de 3% em relação à hidrólise de ATP de um polipeptídeo de degradação de 2'3'-cGAMP na ausência do inibidor de polipeptídeo de degradação de
2'3'-cGAMP.
Em alguns casos, a quantidade terapeuticamente eficaz do inibidor de um polipeptídeo de degradação de 2'3'-cGAMP (por exemplo, um inibidor de ENPP-
1) reduz a hidrólise de ATP no polipeptídeo de degradação de 2'3'-cGAMP em menos de 2% em relação à hidrólise de ATP de um polipeptídeo de degradação de 2'3'-
cGAMP na ausência do inibidor de polipeptídeo de degradação de 2'3'-cGAMP.
Em alguns casos, a quantidade terapeuticamente eficaz do inibidor de um polipeptídeo de degradação de 2'3'-cGAMP (por exemplo, um inibidor de ENPP-1) reduz a hidrólise de ATP no polipeptídeo de degradação de 2'3'-cGAMP em menos de 1% em relação à hidrólise de ATP de um polipeptídeo de degradação de 2'3'-cGAMP na ausência do inibidor de polipeptídeo de degradação de 2'3'-cGAMP. Em alguns casos, a quantidade terapeuticamente eficaz do inibidor de um polipeptídeo de degradação de 2'3'-cGAMP (por exemplo, um inibidor de ENPP-1) não induz a hidrólise de ATP no polipeptídeo de degradação de 2'3'-cGAMP.
[0611]Em algumas modalidades, um câncer descrito neste documento é um tumor sólido. Em alguns casos, tumores sólidos exemplificativos incluem câncer de mama, câncer de pulmão e glioblastoma (por exemplo, glioblastoma multiforme).
[0612]Em algumas modalidades, um câncer descrito neste documento é uma malignidade hematológica. Em alguns casos, uma neoplasia hematológica é uma leucemia, um linfoma ou um mieloma. Em alguns casos, uma neoplasia hematológica é uma neoplasia de células B.
[0613]Em algumas modalidades, um câncer descrito neste documento é um câncer reincidente ou refratário.
[0614]Em algumas modalidades, um câncer descrito neste documento é um câncer metastático.
MÉTODO DE INIBIÇÃO DE DEPLEÇÃO DE 2'3'-CGAMP
[0615]Em algumas modalidades, divulgado neste documento adicionalmente inclui métodos para inibir a depleção de 2'3'-cGAMP em uma célula e inibição seletiva de um polipeptídeo de degradação de 2'3'-cGAMP (por exemplo, uma ENPP-1). Em alguns casos, um método para inibir a depleção de 2'3'-cGAMP em uma célula compreende colocar uma célula compreendendo um polipeptídeo de degradação de 2'3'-cGAMP em contato com um inibidor para gerar um aduto inibidor de polipeptídeo de degradação de 2'3'-cGAMP, inibindo, desse modo, o polipeptídeo de degradação de 2'3'-cGAMP de degradar 2'3'-cGAMP para impedir a depleção de 2'3'-cGAMP na célula.
[0616]Em alguns casos, o polipéptido de degradação de 2'3'-cGAMP é um inibidor da fosfodiesterase (PDE). Em alguns casos, o polipeptídeo de degradação de 2'3'-cGAMP é uma proteína ectonucleotídeo pirofosfatase/fosfodiesterase (ENPP).
Em alguns casos, o polipeptídeo de degradação de 2'3'-cGAMP é o membro da família ectonucleotídeo pirofosfatase/fosfodiesterase 1 (ENPP-1).
[0617]Em outros casos, um método para inibir seletivamente uma fosfodiesterase (PDE) compreende colocar uma célula caracterizada com uma população elevada de DNA citosólico em contato com um inibidor de PDE específico do domínio catalítico para inibir a hidrólise de 2'3-cGAMP, em que o inibidor de PDE tem uma função de inibição reduzida da hidrólise de ATP do PDE.
[0618]Em casos adicionais, um método para inibir seletivamente uma fosfodiesterase (PDE) compreende colocar uma célula caracterizada com uma população elevada de DNA citosólico em contato com um inibidor de PDE específico do domínio do tipo nuclease para inibir a hidrólise de 2'3-cGAMP, em que o inibidor de PDE tem uma função de inibição reduzida da hidrólise de ATP do PDE.
[0619]Em alguns casos, a função de inibição reduzida da hidrólise de ATP é relativa à hidrólise de ATP de um PDE na ausência do inibidor de PDE. Em alguns casos, o inibidor de PDE reduz a hidrólise de ATP no PDE em menos de 50%, em menos de 40%, em menos de 30%, em menos de 20%, em menos de 10%, em menos de 5% ou em menos de 1% em relação à hidrólise de ATP de um PDE na ausência do inibidor de PDE. Em alguns casos, o inibidor de PDE reduz a hidrólise de ATP no PDE em menos de 50% em relação à hidrólise de ATP de um PDE na ausência do inibidor de PDE. Em alguns casos, o inibidor de PDE reduz a hidrólise de ATP no PDE em menos de 40% em relação à hidrólise de ATP de um PDE na ausência do inibidor de PDE. Em alguns casos, o inibidor de PDE reduz a hidrólise de ATP no PDE em menos de 30% em relação à hidrólise de ATP de um PDE na ausência do inibidor de PDE. Em alguns casos, o inibidor de PDE reduz a hidrólise de ATP no PDE em menos de 20% em relação à hidrólise de ATP de um PDE na ausência do inibidor de PDE.
Em alguns casos, o inibidor de PDE reduz a hidrólise de ATP no PDE em menos de 10% em relação à hidrólise de ATP de um PDE na ausência do inibidor de PDE. Em alguns casos, o inibidor de PDE reduz a hidrólise de ATP no PDE em menos de 5% em relação à hidrólise de ATP de um PDE na ausência do inibidor de PDE. Em alguns casos, o inibidor de PDE reduz a hidrólise de ATP no PDE em menos de 4% em relação à hidrólise de ATP de um PDE na ausência do inibidor de PDE. Em alguns casos, o inibidor de PDE reduz a hidrólise de ATP no PDE em menos de 3% em relação à hidrólise de ATP de um PDE na ausência do inibidor de PDE. Em alguns casos, o inibidor de PDE reduz a hidrólise de ATP no PDE em menos de 2% em relação à hidrólise de ATP de um PDE na ausência do inibidor de PDE. Em alguns casos, o inibidor de PDE reduz a hidrólise de ATP no PDE em menos de 1% em relação à hidrólise de ATP de um PDE na ausência do inibidor de PDE. Em alguns casos, o inibidor de PDE não inibe a hidrólise de ATP da PDE.
[0620]Em algumas modalidades, a célula tem uma expressão elevada de PDE.
[0621]Em algumas modalidades, a célula tem uma população elevada de DNA citosólico. Em alguns casos, a população elevada de DNA citosólico é gerada por um evento mediado por CID. Em outros casos, a população elevada de DNA citosólico é gerada pela endonuclease específica da estrutura do DNA MUS81.
[0622]Em alguns casos, a célula compreende uma célula cancerígena. Em alguns casos, a célula cancerígena é uma célula tumoral sólida (por exemplo, uma célula cancerígena da mama, uma célula cancerígena do pulmão ou uma célula cancerígena do glioblastoma). Em outros casos, a célula cancerígena é uma célula de malignidade hematológica (por exemplo, de um linfoma, uma leucemia, um mieloma ou uma malignidade de célula B).
[0623]Em algumas modalidades, a célula compreende uma célula efetora. Em alguns casos, a célula efetora compreende uma célula dendrítica ou um macrófago.
[0624]Em algumas modalidades, a célula compreende uma célula não cancerosa que reside dentro de um microambiente tumoral no qual a célula compreende uma população elevada de DNA citosólico. Em alguns casos, a célula compreende uma célula não cancerosa que reside dentro de um microambiente tumoral no qual a via cGAS/STING é ativada.
[0625]Em algumas modalidades, um indivíduo é administrado uma vacina recombinante compreendendo um vetor que codifica um antígeno tumoral. Em alguns casos, ao sujeito é administrada uma vacina recombinante antes da administração do inibidor de um polipeptídeo de degradação de 2'3'-cGAMP. Em outros casos, administra-se ao sujeito uma vacina recombinante após administrar o inibidor de um polipeptídeo de degradação de 2'3'-cGAMP ou simultaneamente com o inibidor de um polipeptídeo de degradação de 2'3'-cGAMP.
[0626]Em algumas modalidades, um vetor de ácido nucleico descrito neste documento compreende um plasmídeo circular ou um ácido nucleico linear. Em alguns casos, o plasmídeo circular ou ácido nucleico linear é capaz de direcionar a expressão de uma sequência nucleotídica particular em uma célula do sujeito apropriado. Em alguns casos, o vetor tem um promotor operacionalmente ligado à sequência nucleotídica que codifica o antígeno tumoral, o qual está operacionalmente ligado aos sinais de terminação. Em alguns casos, o vetor também contém sequências necessárias para a tradução adequada da sequência nucleotídica. O vetor que compreende a sequência nucleotídica de interesse pode ser quimérico, significando que pelo menos um de seus componentes é heterólogo em relação a pelo menos um de seus outros componentes. A expressão da sequência nucleotídica na cassete de expressão pode estar sob o controle de um promotor constitutivo ou de um promotor induzível, que pode iniciar a transcrição apenas quando a célula hospedeira é exposta a algum estímulo externo específico.
[0627]Em alguns casos, o vetor é um plasmídeo. Em alguns casos, o plasmídeo é útil para transfectar células com ácido nucleico que codifica o antígeno tumoral, após o que as células hospedeiras transformadas podem ser cultivadas e mantidas sob condições em que a produção do antígeno tumoral ocorre.
[0628]Em alguns casos, o plasmídeo compreende uma origem de replicação em mamíferos a fim de manter o plasmídeo extracromossômica e produzir várias cópias do plasmídeo em uma célula. O plasmídeo pode ser pVAXI, pCEP4 ou pREP4 da Invitrogen (San Diego, CA).
[0629]Em alguns casos, o plasmídeo compreende ainda uma sequência reguladora, que permite a expressão gênica em uma célula na qual o plasmídeo é administrado. Em alguns casos, a sequência de codificação compreende ainda um códon que permite a transcrição mais eficiente da sequência de codificação na célula hospedeira.
[0630]Em alguns casos, o vetor é um plasmídeo circular, que transforma uma célula-alvo por integração no genoma celular ou existe de forma extracromossômica (por exemplo, plasmídeo replicador autônomo com uma origem de replicação).
Exemplos de vetores incluem pVAX, pcDNA3.0 ou provax, ou qualquer outro vetor de expressão capaz de expressar o DNA que codifica o antígeno e permitir que uma célula traduza a sequência em um antígeno que é reconhecido pelo sistema imunológico.
[0631]Em alguns casos, a vacina de ácido nucleico recombinante compreende um vetor viral. Exemplos de vetores baseados em vírus incluem vetores baseados em adenovírus, baseados em lentivírus, baseados em adeno-associados (AAV), baseados em retrovirais ou poxvírus.
[0632]Em alguns casos, a vacina de ácido nucleico recombinante é uma vacina de DNA linear, ou cassete de expressão linear ("LEC"), que é capaz de ser entregue eficientemente a um indivíduo por eletroporação e expressar um ou mais polipeptídeos divulgados neste documento. O LEC pode ser qualquer DNA linear desprovido de qualquer estrutura principal de fosfato. O DNA pode codificar um ou mais antígenos microbianos. O LEC pode conter um promotor, um íntron, um códon de parada e/ou um sinal de poliadenilação. Em alguns casos, o LEC não contém genes de resistência a antibióticos e/ou uma estrutura principal de fosfato. Em alguns casos, o LEC não contém outras sequências de ácidos nucleicos não relacionadas ao antígeno tumoral.
MÉTODOS PARA INIBIR DEPLEÇÃO DE 2'3'-CGAMP
[0633]Em algumas modalidades, divulgado neste documento adicionalmente inclui métodos para inibir a depleção de 2'3'-cGAMP em uma célula e inibição seletiva de um polipeptídeo de degradação de 2'3'-cGAMP (por exemplo, ENPP-1). Em algumas modalidades, divulgado neste documento inclui um método para inibir a depleção de 2'3'-cGAMP em uma célula infectada por um patógeno, que compreende colocar a célula infectada por um patógeno e que exprime um polipeptídeo de degradação de 2'3'-cGAMP em contato com um inibidor para gerar um aducto inibidor de polipeptídeo de degradação de 2'3'-cGAMP, inibindo, assim, o polipeptídeo de degradação de 2'3'-cGAMP de degradar 2'3'-cGAMP para impedir a depleção de 2'3'- cGAMP na célula.
[0634]Em alguns casos, divulgado neste documento inclui um método para inibir seletivamente uma fosfodiesterase (PDE), que compreende colocar uma célula caracterizada com uma população elevada de DNA citosólico em contato com um inibidor de PDE para inibir a hidrólise de 2'3-cGAMP, em que o inibidor de PDE tem uma função reduzida da hidrólise de ATP da PDE, e em que a população elevada de DNA citosólico é gerada por um vírus.
[0635]Em alguns casos, divulgado neste documento inclui um método para inibir seletivamente uma fosfodiesterase (PDE), que compreende colocar uma célula caracterizada com uma população elevada de DNA citosólico em contato com um inibidor de PDE específico do domínio catalítico para inibir a hidrólise de 2'3-cGAMP, em que o inibidor de PDE tem uma função de inibição reduzida da hidrólise de ATP da PDE, e em que a população elevada de DNA citosólico é gerada por um vírus.
[0636]Em alguns casos, divulgado neste documento inclui um método para inibir seletivamente uma fosfodiesterase (PDE), que compreende colocar uma célula caracterizada com uma população elevada de DNA citosólico em contato com um inibidor de PDE específico de domínio semelhante a nuclease para inibir a hidrólise de 2'3-cGAMP, em que o inibidor de PDE tem uma função de inibição reduzida da hidrólise de ATP da PDE, e em que a população elevada de DNA citosólico é gerada por um vírus.
[0637]Em algumas modalidades, divulgado neste documento inclui um método para inibir seletivamente uma fosfodiesterase (PDE), que compreende colocar uma célula caracterizada com uma população elevada de DNA citosólico em contato com um inibidor de PDE para inibir a hidrólise de 2'3-cGAMP, em que o inibidor de PDE tem uma função de inibição reduzida hidrólise de ATP da PDE, e em que a população elevada de DNA citosólico é gerada por uma vacina de DNA recombinante.
[0638]Em algumas modalidades, divulgado neste documento inclui um método para inibir seletivamente uma fosfodiesterase (PDE), que compreende colocar uma célula caracterizada com uma população elevada de DNA citosólico em contato com um inibidor de PDE específico do domínio catalítico para inibir a hidrólise de 2'3- cGAMP, em que o inibidor de PDE tem uma função de inibição reduzida da hidrólise de ATP da PDE, e em que a população elevada de DNA citosólico é gerada por uma vacina de DNA recombinante.
[0639]Em algumas modalidades, divulgado neste documento inclui um método para inibir seletivamente uma fosfodiesterase (PDE), que compreende colocar uma célula caracterizada com uma população elevada de DNA citosólico em contato com um inibidor de PDE específico de domínio semelhante a nuclease para inibir a hidrólise de 2'3-cGAMP, em que o inibidor de PDE tem uma função de inibição reduzida da hidrólise de ATP da PDE, e em que a população elevada de DNA citosólico é gerada por uma vacina de DNA recombinante.
[0640]Em alguns casos, o polipeptídeo de degradação de 2'3'-cGAMP é uma fosfodiesterase (PDE). Em alguns casos, o polipeptídeo de degradação de 2'3'- cGAMP é uma proteína ectonucleotídeo pirofosfatase/fosfodiesterase (ENPP). Em alguns casos, o polipeptídeo de degradação de 2'3'-cGAMP é o membro da família ectonucleotídeo pirofosfatase/fosfodiesterase 1 (ENPP-1).
[0641]Em alguns casos, um método para inibir seletivamente uma fosfodiesterase (PDE) compreende colocar uma célula caracterizada com uma população elevada de DNA citosólico em contato com um inibidor de PDE para inibir a hidrólise de 2'3-cGAMP, em que o inibidor de PDE tem uma função de inibição reduzida de hidrólise de ATP do PDE. Em alguns casos, o inibidor de PDE se liga ao domínio catalítico da ENPP-1. Em alguns casos, o inibidor de PDE se liga ao domínio semelhante à nuclease da ENPP-1.
[0642]Em algumas modalidades, a infecção é uma infecção viral, por exemplo, uma infecção por um vírus de DNA ou um retrovírus. Em alguns casos, a infecção viral é devida ao vírus herpes simplex 1 (HSV-1), gama-herpesvírus 68 murino (MHV68), herpesvírus associado ao sarcoma de Kaposi (KSHV), vírus vaccinia (VACV), adenovírus, papilomavírus humano (HPV), vírus da hepatite B (HBV), vírus da imunodeficiência humana (HIV) ou citomegalovírus humano (HCMV).
[0643]Em alguns casos, a infecção é uma infecção bacteriana, por exemplo, uma infecção por uma bactéria Gram-negativa ou uma bactéria Gram-positiva. Em alguns casos, a bactéria é Listeria monocytogenes, Mycobacterium tuberculosis, Francisella novicida, Legionella pneumophila, Chlamydia trachomatis, Streptococcus pneumoniae ou Neisseria gonorrhoeae.
[0644]Em alguns casos, o DNA citosólico compreende DNA viral. Em alguns casos, a população elevada de DNA citosólico é devida a uma infecção viral na célula hospedeira. Em outros casos, a população elevada do DNA citosólico é devido à entrega do DNA viral através de uma partícula semelhante a um vírus (VLP).
[0645]Em alguns casos, a população elevada de DNA citosólico é devida a uma vacina de DNA recombinante, que compreende um vetor de DNA que codifica um antígeno viral. Em alguns casos, o antígeno viral é derivado de um vírus de DNA.
Em outros casos, o antígeno viral é derivado de um retrovírus. Em alguns casos, o antígeno viral é derivado do vírus herpes simplex 1 (HSV-1), gama-herpesvírus 68 murino (MHV68), herpesvírus associado ao sarcoma de Kaposi (KSHV), vírus vaccinia
(VACV), adenovírus, papilomavírus humano (HPV), vírus da hepatite B (HBV), vírus da imunodeficiência humana (HIV) ou citomegalovírus humano (HCMV).
[0646]Em alguns casos, a vacina de DNA recombinante compreende um vetor de DNA que codifica um antígeno bacteriano, por exemplo, derivado de uma bactéria Gram-negativa ou uma bactéria Gram-positiva. Em alguns casos, o antígeno bacteriano é derivado de Listeria monocytogenes, Mycobacterium tuberculosis, Francisella novicida, Legionella pneumophila, Chlamydia trachomatis, Streptococcus pneumoniae ou Neisseria gonorrhoeae.
[0647]Em algumas modalidades, um vetor de DNA descrito neste documento compreende um plasmídeo circular ou um ácido nucleico linear. Em alguns casos, o plasmídeo circular ou ácido nucleico linear é capaz de direcionar a expressão de uma sequência nucleotídica particular em uma célula do sujeito apropriado. Em alguns casos, o vetor tem um promotor operacionalmente ligado à sequência nucleotídica codificadora de antígeno microbiano, que está operacionalmente ligada aos sinais de terminação. Em alguns casos, o vetor também contém sequências necessárias para a tradução adequada da sequência nucleotídica. O vetor que compreende a sequência nucleotídica de interesse pode ser quimérico, significando que pelo menos um de seus componentes é heterólogo em relação a pelo menos um de seus outros componentes. A expressão da sequência nucleotídica na cassete de expressão pode estar sob o controle de um promotor constitutivo ou de um promotor induzível, que pode iniciar a transcrição apenas quando a célula hospedeira é exposta a algum estímulo externo específico.
[0648]Em alguns casos, o vetor é um plasmídeo. Em alguns casos, o plasmídeo é útil para transfectar células com ácido nucleico que codifica o antígeno microbiano, no qual as células hospedeiras transformadas podem ser cultivadas e mantidas sob condições em que a produção do antígeno microbiano ocorre.
[0649]Em alguns casos, o plasmídeo compreende uma origem de replicação em mamíferos a fim de manter o plasmídeo extracromossômica e produzir várias cópias do plasmídeo em uma célula. O plasmídeo pode ser pVAXI, pCEP4 ou pREP4 da Invitrogen (San Diego, CA).
[0650]Em alguns casos, o plasmídeo compreende ainda uma sequência reguladora, que permite a expressão gênica em uma célula na qual o plasmídeo é administrado. Em alguns casos, a sequência de codificação compreende ainda um códon que permite a transcrição mais eficiente da sequência de codificação na célula hospedeira.
[0651]Em alguns casos, o vetor é um plasmídeo circular, que transforma uma célula-alvo por integração no genoma celular ou existe de forma extracromossômica (por exemplo, plasmídeo replicador autônomo com uma origem de replicação).
Exemplos de vetores incluem pVAX, pcDNA3.0 ou provax, ou qualquer outro vetor de expressão capaz de expressar o DNA que codifica o antígeno e permitir que uma célula traduza a sequência em um antígeno que é reconhecido pelo sistema imunológico.
[0652]Em alguns casos, a vacina de ácido nucleico recombinante compreende um vetor viral. Exemplos de vetores baseados em vírus incluem vetores baseados em adenovírus, baseados em lentivírus, baseados em adeno-associados (AAV), baseados em retrovirais ou poxvírus.
[0653]Em alguns casos, a vacina de DNA recombinante é uma vacina de DNA linear, ou cassete de expressão linear ("LEC"), que é capaz de ser entregue eficientemente a um indivíduo por eletroporação e expressar um ou mais polipeptídeos divulgados neste documento. O LEC pode ser qualquer DNA linear desprovido de qualquer estrutura principal de fosfato. O DNA pode codificar um ou mais antígenos microbianos. O LEC pode conter um promotor, um íntron, um códon de parada e/ou um sinal de poliadenilação. Em alguns casos, o LEC não contém genes de resistência a antibióticos e/ou uma estrutura principal de fosfato. Em alguns casos, o LEC não contém outras sequências de ácidos nucleicos não relacionadas ao antígeno microbiano.
MÉTODO PARA ATIVAR UM DÍMERO DE PROTEÍNA STING
[0654]Em algumas modalidades, um método para estabilizar um dímero de proteína estimulador de genes de interferon (STING) em uma célula compreende (a) colocar uma célula caracterizada com uma expressão elevada de uma fosfodiesterase (PDE) ou uma população elevada de DNA citosólico em contato com um inibidor de PDE para inibir a hidrólise de 2'3'-cGAMP; e (b) interagir 2'3'-cGAMP com um dímero da proteína STING para gerar um complexo 2'3'-cGAMP-STING, estabilizando, assim, o dímero da proteína STING. Em alguns casos, a interação de 2'3'-cGAMP com um dímero de proteína STING para gerar um complexo 2'3'-cGAMP-STING ativa ainda mais o dímero de proteína STING.Em alguns casos, a ativação do dímero da proteína STING leva a uma regulação negativa da produção de interferon do tipo I (IFN). Em alguns casos, a produção de IFNs está localizada em um microambiente tumoral.
[0655]Em alguns casos, a célula tem uma população elevada de DNA citosólico. Em alguns casos, a população elevada de DNA citosólico é gerada por um evento mediado por CID. Em outros casos, a população elevada de DNA citosólico é gerada pela endonuclease específica da estrutura do DNA MUS81.
[0656]Em alguns casos, o polipeptídeo de degradação de 2'3'-cGAMP é uma fosfodiesterase (PDE). Em alguns casos, o polipeptídeo de degradação de 2'3'- cGAMP é uma proteína ectonucleotídeo pirofosfatase/fosfodiesterase (ENPP). Em alguns casos, o polipeptídeo de degradação de 2'3'-cGAMP é o membro da família ectonucleotídeo pirofosfatase/fosfodiesterase 1 (ENPP-1).
[0657]Em alguns casos, a célula compreende uma célula cancerígena. Em alguns casos, a célula cancerígena é uma célula tumoral sólida (por exemplo, uma célula cancerígena da mama, uma célula cancerígena do pulmão ou uma célula cancerígena do glioblastoma). Em outros casos, a célula cancerígena é uma célula de malignidade hematológica (por exemplo, de um linfoma, uma leucemia, um mieloma ou uma malignidade de célula B).
[0658]Em algumas modalidades, a célula compreende uma célula efetora. Em alguns casos, a célula efetora compreende uma célula dendrítica ou um macrófago.
[0659]Em algumas modalidades, a célula compreende uma célula não cancerosa que reside dentro de um microambiente tumoral no qual a célula compreende uma população elevada de DNA citosólico. Em alguns casos, a célula compreende uma célula não cancerosa que reside dentro de um microambiente tumoral no qual a via cGAS/STING é ativada.
REGIME DE DOSAGEM
[0660]Em algumas modalidades, o inibidor da ENPP-1 descrito neste documento é administrado para aplicações terapêuticas. Em algumas modalidades, o inibidor da ENPP-1 é administrado uma vez por dia, duas vezes por dia, três vezes por dia ou mais. O inibidor da ENPP-1 é administrado diariamente, todos os dias, em dias alternados, cinco dias por semana, uma vez por semana, a cada duas semanas, duas semanas por mês, três semanas por mês, uma vez por mês, duas vezes por mês, três vezes por mês ou mais. O inibidor da ENPP-1 é administrado por pelo menos 1 mês, 2 meses, 3 meses, 4 meses, 5 meses, 6 meses, 7 meses, 8 meses, 9 meses, 10 meses, 11 meses, 12 meses, 18 meses, 2 anos, 3 anos ou mais.
[0661]No caso em que a situação do paciente melhora, a critério do médico, a administração do inibidor da ENPP-1 é administrada continuamente; alternativamente, a dose do inibidor da ENPP-1 sendo administrada é temporariamente reduzida ou temporariamente suspensa por um determinado período de tempo (isto é, um “feriado de fármaco”). Em alguns casos, a duração do feriado de fármaco varia entre 2 dias e 1 ano, incluindo, apenas a título de exemplo, 2 dias, 3 dias, 4 dias, 5 dias, 6 dias, 7 dias, 10 dias, 12 dias, 15 dias, 20 dias, 28 dias, 35 dias, 50 dias, 70 dias, 100 dias, 120 dias, 150 dias, 180 dias, 200 dias, 250 dias, 280 dias, 300 dias, 320 dias, 350 dias ou 365 dias. A redução de dose durante um feriado de fármacos é de 10% a 100%, incluindo, a título de exemplo, apenas 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95% ou 100%.
[0662]Após a melhora das condições do paciente, é administrada uma dose de manutenção, se necessário. Posteriormente, a dosagem ou a frequência da administração, ou ambas, podem ser reduzidas, em função dos sintomas, a um nível em que a doença, distúrbio ou afecção melhorada é mantida.
[0663]Em algumas modalidades, a quantidade do inibidor da ENPP-1 varia dependendo de fatores como o composto específico, a gravidade da doença, a identidade (por exemplo, peso) do sujeito ou hospedeiro que precisa de tratamento, mas, no entanto, é rotineiramente determinado de uma maneira conhecida na técnica de acordo com as circunstâncias particulares que envolvem o caso, incluindo, por exemplo, o agente específico que está sendo administrado, a via de administração e o sujeito ou hospedeiro sendo tratado. Em alguns casos, a dose desejada é convenientemente apresentada em uma dose única ou em doses divididas administradas simultaneamente (ou por um curto período de tempo) ou em intervalos apropriados, por exemplo, como duas, três, quatro ou mais subdoses por dia.
[0664]As faixas anteriores são meramente sugestivas, pois o número de variáveis em relação a um regime de tratamento individual é grande, e excursões consideráveis a partir desses valores recomendados não são incomuns. Tais dosagens são alteradas dependendo de um número de variáveis, não limitadas à atividade do composto usado, à doença ou condição a ser tratada, ao modo de administração, aos requisitos do indivíduo, à gravidade da doença ou afecção a ser tratada e ao julgamento do praticante.
[0665]Em algumas modalidades, a toxicidade e eficácia terapêutica de tais regimes terapêuticos são determinadas por procedimentos farmacêuticos padrão em culturas de células ou animais experimentais, incluindo, entre outros, a determinação do LD50 (a dose letal para 50% da população) e o ED50 (a dose terapeuticamente eficaz em 50% da população). A razão da dose entre os efeitos tóxicos e terapêuticos é o índice terapêutico e é expressa como a razão entre LD50 e ED50. Os compostos que exibem altos índices terapêuticos são preferenciais. Os dados obtidos a partir de ensaios de cultura de células e estudos em animais são utilizados na formulação de uma faixa de dosagem para uso em humanos. A dosagem de tais compostos encontra-se preferencialmente dentro de uma faixa de concentrações circulantes que incluem o ED50 com toxicidade mínima. A dosagem varia dentro desse intervalo, dependendo da forma de dosagem utilizada e da via de administração utilizada.
[0666]Em algumas modalidades, o inibidor da ENPP-1 é administrado a um indivíduo pelo menos 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 18, 24, 36, ou 48 horas após a administração do indutor do ICD. Em alguns casos, o inibidor da ENPP- 1 é administrado ao indivíduo pelo menos 0,5 hora após a administração do indutor do ICD. Em alguns casos, o inibidor da ENPP-1 é administrado ao indivíduo pelo menos 1 hora após a administração do indutor do ICD.
Em alguns casos, o inibidor da
ENPP-1 é administrado ao indivíduo pelo menos 1,5 hora após a administração do indutor do ICD.
Em alguns casos, o inibidor da ENPP-1 é administrado ao indivíduo pelo menos 2 horas após a administração do indutor do ICD.
Em alguns casos, o inibidor da ENPP-1 é administrado ao indivíduo pelo menos 3 horas após a administração do indutor do ICD.
Em alguns casos, o inibidor da ENPP-1 é administrado ao indivíduo pelo menos 4 horas após a administração do indutor do
ICD.
Em alguns casos, o inibidor da ENPP-1 é administrado ao indivíduo pelo menos
5 horas após a administração do indutor do ICD.
Em alguns casos, o inibidor da ENPP-
1 é administrado ao indivíduo pelo menos 6 horas após a administração do indutor do
ICD.
Em alguns casos, o inibidor da ENPP-1 é administrado ao indivíduo pelo menos
7 horas após a administração do indutor do ICD.
Em alguns casos, o inibidor da ENPP-
1 é administrado ao indivíduo pelo menos 8 horas após a administração do indutor do
ICD.
Em alguns casos, o inibidor da ENPP-1 é administrado ao indivíduo pelo menos
9 horas após a administração do indutor do ICD.
Em alguns casos, o inibidor da ENPP-
1 é administrado ao indivíduo pelo menos 10 horas após a administração do indutor do ICD.
Em alguns casos, o inibidor da ENPP-1 é administrado ao indivíduo pelo menos 11 horas após a administração do indutor do ICD.
Em alguns casos, o inibidor da ENPP-1 é administrado ao indivíduo pelo menos 12 horas após a administração do indutor do ICD.
Em alguns casos, o inibidor da ENPP-1 é administrado ao indivíduo pelo menos 18 horas após a administração do indutor do ICD.
Em alguns casos, o inibidor da ENPP-1 é administrado ao indivíduo pelo menos 24 horas após a administração do indutor do ICD.
Em alguns casos, o inibidor da ENPP-1 é administrado ao indivíduo pelo menos 36 horas após a administração do indutor do
ICD.
Em alguns casos, o inibidor da ENPP-1 é administrado ao indivíduo pelo menos
48 horas após a administração do indutor do ICD.
[0667]Em algumas modalidades, o inibidor da ENPP-1 é administrado a um indivíduo pelo menos 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 28, 30 ou 40 dias após a administração do indutor do ICD. Em alguns casos, o inibidor da ENPP-1 é administrado ao indivíduo pelo menos 1 dia após a administração do indutor do ICD.
Em alguns casos, o inibidor da ENPP-1 é administrado ao indivíduo pelo menos 2 dias após a administração do indutor do ICD. Em alguns casos, o inibidor da ENPP-1 é administrado ao indivíduo pelo menos 3 dias após a administração do indutor do ICD.
Em alguns casos, o inibidor da ENPP-1 é administrado ao indivíduo pelo menos 4 dias após a administração do indutor do ICD. Em alguns casos, o inibidor da ENPP-1 é administrado ao indivíduo pelo menos 5 dias após a administração do indutor do ICD.
Em alguns casos, o inibidor da ENPP-1 é administrado ao indivíduo pelo menos 6 dias após a administração do indutor do ICD. Em alguns casos, o inibidor da ENPP-1 é administrado ao indivíduo pelo menos 7 dias após a administração do indutor do ICD.
Em alguns casos, o inibidor da ENPP-1 é administrado ao indivíduo pelo menos 8 dias após a administração do indutor do ICD. Em alguns casos, o inibidor da ENPP-1 é administrado ao indivíduo pelo menos 9 dias após a administração do indutor do ICD.
Em alguns casos, o inibidor da ENPP-1 é administrado ao indivíduo pelo menos 10 dias após a administração do indutor do ICD. Em alguns casos, o inibidor da ENPP-1 é administrado ao indivíduo pelo menos 11 dias após a administração do indutor do ICD. Em alguns casos, o inibidor da ENPP-1 é administrado ao indivíduo pelo menos 12 dias após a administração do indutor do ICD. Em alguns casos, o inibidor da ENPP- 1 é administrado ao indivíduo pelo menos 13 dias após a administração do indutor do ICD. Em alguns casos, o inibidor da ENPP-1 é administrado ao indivíduo pelo menos 14 dias após a administração do indutor do ICD. Em alguns casos, o inibidor da ENPP-
1 é administrado ao indivíduo pelo menos 28 dias após a administração do indutor do ICD. Em alguns casos, o inibidor da ENPP-1 é administrado ao indivíduo pelo menos 30 dias após a administração do indutor do ICD.
[0668]Em algumas modalidades, o inibidor da ENPP-1 é administrado a um indivíduo pelo menos 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 18, 24, 36, ou 48 horas antes da administração do indutor do ICD. Em alguns casos, o inibidor da ENPP- 1 é administrado ao indivíduo pelo menos 0,5 hora antes da administração do indutor do ICD. Em alguns casos, o inibidor da ENPP-1 é administrado ao indivíduo pelo menos 1 hora antes da administração do indutor do ICD. Em alguns casos, o inibidor da ENPP-1 é administrado ao indivíduo pelo menos 1,5 hora antes da administração do indutor do ICD. Em alguns casos, o inibidor da ENPP-1 é administrado ao indivíduo pelo menos 2 horas antes da administração do indutor do ICD. Em alguns casos, o inibidor da ENPP-1 é administrado ao indivíduo pelo menos 3 horas antes da administração do indutor do ICD. Em alguns casos, o inibidor da ENPP-1 é administrado ao indivíduo pelo menos 4 horas antes da administração do indutor do ICD. Em alguns casos, o inibidor da ENPP-1 é administrado ao indivíduo pelo menos 5 horas antes da administração do indutor do ICD. Em alguns casos, o inibidor da ENPP-1 é administrado ao indivíduo pelo menos 6 horas antes da administração do indutor do ICD. Em alguns casos, o inibidor da ENPP-1 é administrado ao indivíduo pelo menos 7 horas antes da administração do indutor do ICD. Em alguns casos, o inibidor da ENPP-1 é administrado ao indivíduo pelo menos 8 horas antes da administração do indutor do ICD. Em alguns casos, o inibidor da ENPP-1 é administrado ao indivíduo pelo menos 9 horas antes da administração do indutor do ICD. Em alguns casos, o inibidor da ENPP-1 é administrado ao indivíduo pelo menos 10 horas antes da administração do indutor do ICD. Em alguns casos, o inibidor da
ENPP-1 é administrado ao indivíduo pelo menos 11 horas antes da administração do indutor do ICD. Em alguns casos, o inibidor da ENPP-1 é administrado ao indivíduo pelo menos 12 horas antes da administração do indutor do ICD. Em alguns casos, o inibidor da ENPP-1 é administrado ao indivíduo pelo menos 18 horas antes da administração do indutor do ICD. Em alguns casos, o inibidor da ENPP-1 é administrado ao indivíduo pelo menos 24 horas antes da administração do indutor do ICD. Em alguns casos, o inibidor da ENPP-1 é administrado ao indivíduo pelo menos 36 horas antes da administração do indutor do ICD. Em alguns casos, o inibidor da ENPP-1 é administrado ao indivíduo pelo menos 48 horas antes da administração do indutor do ICD.
[0669]Em algumas modalidades, o inibidor da ENPP-1 é administrado a um indivíduo pelo menos 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 28, 30 ou 40 dias antes da administração do indutor do ICD. Em alguns casos, o inibidor da ENPP-1 é administrado ao indivíduo pelo menos 1 dia antes da administração do indutor do ICD.
Em alguns casos, o inibidor da ENPP-1 é administrado ao indivíduo pelo menos 2 dias antes da administração do indutor do ICD. Em alguns casos, o inibidor da ENPP-1 é administrado ao indivíduo pelo menos 3 dias antes da administração do indutor do ICD. Em alguns casos, o inibidor da ENPP-1 é administrado ao indivíduo pelo menos 4 dias antes da administração do indutor do ICD. Em alguns casos, o inibidor da ENPP-1 é administrado ao indivíduo pelo menos 5 dias antes da administração do indutor do ICD. Em alguns casos, o inibidor da ENPP-1 é administrado ao indivíduo pelo menos 6 dias antes da administração do indutor do ICD. Em alguns casos, o inibidor da ENPP-1 é administrado ao indivíduo pelo menos 7 dias antes da administração do indutor do ICD. Em alguns casos, o inibidor da ENPP-1 é administrado ao indivíduo pelo menos 8 dias antes da administração do indutor do
ICD. Em alguns casos, o inibidor da ENPP-1 é administrado ao indivíduo pelo menos 9 dias antes da administração do indutor do ICD. Em alguns casos, o inibidor da ENPP-1 é administrado ao indivíduo pelo menos 10 dias antes da administração do indutor do ICD. Em alguns casos, o inibidor da ENPP-1 é administrado ao indivíduo pelo menos 11 dias antes da administração do indutor do ICD. Em alguns casos, o inibidor da ENPP-1 é administrado ao indivíduo pelo menos 12 dias antes da administração do indutor do ICD. Em alguns casos, o inibidor da ENPP-1 é administrado ao indivíduo pelo menos 13 dias antes da administração do indutor do ICD. Em alguns casos, o inibidor da ENPP-1 é administrado ao indivíduo pelo menos 14 dias antes da administração do indutor do ICD. Em alguns casos, o inibidor da ENPP-1 é administrado ao indivíduo pelo menos 28 dias antes da administração do indutor do ICD. Em alguns casos, o inibidor da ENPP-1 é administrado ao indivíduo pelo menos 30 dias antes da administração do indutor do ICD.
[0670]Em alguns casos, o inibidor da ENPP-1 é administrado simultaneamente com um indutor de ICD.
[0671]Em alguns casos, o inibidor da ENPP-1 é administrado continuamente por 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 14, 15, 28, 30 ou mais dias. Em alguns casos, o inibidor da ENPP-1 é administrado continuamente por 1 ou mais dias. Em alguns casos, o inibidor da ENPP-1 é administrado continuamente por 2 ou mais dias. Em alguns casos, o inibidor da ENPP-1 é administrado continuamente por 3 ou mais dias. Em alguns casos, o inibidor da ENPP-1 é administrado continuamente por 4 ou mais dias.
Em alguns casos, o inibidor da ENPP-1 é administrado continuamente por 5 ou mais dias. Em alguns casos, o inibidor da ENPP-1 é administrado continuamente por 6 ou mais dias. Em alguns casos, o inibidor da ENPP-1 é administrado continuamente por 7 ou mais dias. Em alguns casos, o inibidor da ENPP-1 é administrado continuamente por 8 ou mais dias. Em alguns casos, o inibidor da ENPP-1 é administrado continuamente por 9 ou mais dias. Em alguns casos, o inibidor da ENPP-1 é administrado continuamente por 10 ou mais dias. Em alguns casos, o inibidor da ENPP-1 é administrado continuamente por 14 ou mais dias. Em alguns casos, o inibidor da ENPP-1 é administrado continuamente por 15 ou mais dias. Em alguns casos, o inibidor da ENPP-1 é administrado continuamente por 28 ou mais dias. Em alguns casos, o inibidor da ENPP-1 é administrado continuamente por 30 ou mais dias.
[0672]Em alguns casos, o inibidor da ENPP-1 é administrado em intervalos de tempo predeterminados por 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 14, 15, 28, 30 ou mais dias. Em alguns casos, o inibidor da ENPP-1 é administrado em intervalos de tempo predeterminados por 1 ou mais dias. Em alguns casos, o inibidor da ENPP-1 é administrado em intervalos de tempo predeterminados por 2 ou mais dias. Em alguns casos, o inibidor da ENPP-1 é administrado em intervalos de tempo predeterminados por 3 ou mais dias. Em alguns casos, o inibidor da ENPP-1 é administrado em intervalos de tempo predeterminados por 4 ou mais dias. Em alguns casos, o inibidor da ENPP-1 é administrado em intervalos de tempo predeterminados por 5 ou mais dias. Em alguns casos, o inibidor da ENPP-1 é administrado em intervalos de tempo predeterminados por 6 ou mais dias. Em alguns casos, o inibidor da ENPP-1 é administrado em intervalos de tempo predeterminados por 7 ou mais dias. Em alguns casos, o inibidor da ENPP-1 é administrado em intervalos de tempo predeterminados por 8 ou mais dias. Em alguns casos, o inibidor da ENPP-1 é administrado em intervalos de tempo predeterminados por 9 ou mais dias. Em alguns casos, o inibidor da ENPP-1 é administrado em intervalos de tempo predeterminados por 10 ou mais dias. Em alguns casos, o inibidor da ENPP-1 é administrado em intervalos de tempo predeterminados por 14 ou mais dias. Em alguns casos, o inibidor da ENPP-1 é administrado em intervalos de tempo predeterminados por 15 ou mais dias. Em alguns casos, o inibidor da ENPP-1 é administrado em intervalos de tempo predeterminados por 28 ou mais dias. Em alguns casos, o inibidor da ENPP-1 é administrado em intervalos de tempo predeterminados por 30 ou mais dias.
[0673]Em algumas modalidades, o inibidor da ENPP-1 é administrado em intervalos de tempo predeterminados por 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 24, 36 ou mais meses. Em alguns casos, o inibidor da ENPP-1 é administrado em intervalos de tempo predeterminados por 1 ou mais meses. Em alguns casos, o inibidor da ENPP- 1 é administrado em intervalos de tempo predeterminados por 2 ou mais meses. Em alguns casos, o inibidor da ENPP-1 é administrado em intervalos de tempo predeterminados por 3 ou mais meses. Em alguns casos, o inibidor da ENPP-1 é administrado em intervalos de tempo predeterminados por 4 ou mais meses. Em alguns casos, o inibidor da ENPP-1 é administrado em intervalos de tempo predeterminados por 5 ou mais meses. Em alguns casos, o inibidor da ENPP-1 é administrado em intervalos de tempo predeterminados por 6 ou mais meses. Em alguns casos, o inibidor da ENPP-1 é administrado em intervalos de tempo predeterminados por 7 ou mais meses. Em alguns casos, o inibidor da ENPP-1 é administrado em intervalos de tempo predeterminados por 8 ou mais meses. Em alguns casos, o inibidor da ENPP-1 é administrado em intervalos de tempo predeterminados por 9 ou mais meses. Em alguns casos, o inibidor da ENPP-1 é administrado em intervalos de tempo predeterminados por 10 ou mais meses. Em alguns casos, o inibidor da ENPP-1 é administrado em intervalos de tempo predeterminados por 11 ou mais meses. Em alguns casos, o inibidor da ENPP-1 é administrado em intervalos de tempo predeterminados por 12 ou mais meses. Em alguns casos, o inibidor da ENPP-1 é administrado em intervalos de tempo predeterminados por 24 ou mais meses. Em alguns casos, o inibidor da ENPP-1 é administrado em intervalos de tempo predeterminados por 36 ou mais meses.
[0674]Em alguns casos, o inibidor da ENPP-1 é administrado intermitentemente por 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 14, 15, 28, 30 ou mais dias. Em alguns casos, o inibidor da ENPP-1 é administrado intermitentemente por 1 ou mais dias. Em alguns casos, o inibidor da ENPP-1 é administrado intermitentemente por 2 ou mais dias. Em alguns casos, o inibidor da ENPP-1 é administrado intermitentemente por 3 ou mais dias. Em alguns casos, o inibidor da ENPP-1 é administrado intermitentemente por 4 ou mais dias. Em alguns casos, o inibidor da ENPP-1 é administrado intermitentemente por 5 ou mais dias. Em alguns casos, o inibidor da ENPP-1 é administrado intermitentemente por 6 ou mais dias. Em alguns casos, o inibidor da ENPP-1 é administrado intermitentemente por 7 ou mais dias. Em alguns casos, o inibidor da ENPP-1 é administrado intermitentemente por 8 ou mais dias. Em alguns casos, o inibidor da ENPP-1 é administrado intermitentemente por 9 ou mais dias. Em alguns casos, o inibidor da ENPP-1 é administrado intermitentemente por 10 ou mais dias. Em alguns casos, o inibidor da ENPP-1 é administrado intermitentemente por 14 ou mais dias. Em alguns casos, o inibidor da ENPP-1 é administrado intermitentemente por 15 ou mais dias. Em alguns casos, o inibidor da ENPP-1 é administrado intermitentemente por 28 ou mais dias. Em alguns casos, o inibidor da ENPP-1 é administrado intermitentemente por 30 ou mais dias.
[0675]Em algumas modalidades, o inibidor da ENPP-1 é administrado por pelo menos 1 ciclo, 2 ciclos, 3 ciclos, 4 ciclos, 5 ciclos, 6 ciclos, 7 ciclos, 8 ciclos ou mais.
Em algumas modalidades, o inibidor da ENPP-1 é administrado por pelo menos 1 ciclo, 2 ciclos, 3 ciclos, 4 ciclos, 5 ciclos ou mais. Em alguns casos, o inibidor da ENPP-
1 é administrado por pelo menos 1 ciclo. Em alguns casos, o inibidor da ENPP-1 é administrado por pelo menos 2 ciclos. Em alguns casos, o inibidor da ENPP-1 é administrado por pelo menos 3 ciclos. Em alguns casos, o inibidor da ENPP-1 é administrado por pelo menos 4 ciclos. Em alguns casos, o inibidor da ENPP-1 é administrado por pelo menos 5 ciclos. Em alguns casos, o inibidor da ENPP-1 é administrado por pelo menos 6 ciclos. Em alguns casos, o inibidor da ENPP-1 é administrado por pelo menos 7 ciclos. Em alguns casos, o inibidor da ENPP-1 é administrado por pelo menos 8 ciclos. Em alguns casos, um ciclo compreende 14 a 28 dias. Em alguns casos, um ciclo compreende 14 dias. Em alguns casos, um ciclo compreende 21 dias. Em alguns casos, um ciclo compreende 28 dias.
[0676]Em algumas modalidades, o inibidor da ENPP-1 é administrado simultaneamente ou sequencialmente com um indutor de ICD por pelo menos 1 ciclo, 2 ciclos, 3 ciclos, 4 ciclos, 5 ciclos, 6 ciclos, 7 ciclos, 8 ciclos ou mais. Em algumas modalidades, o inibidor da ENPP-1 é administrado simultaneamente ou sequencialmente com um indutor de ICD por pelo menos 1 ciclo, 2 ciclos, 3 ciclos, 4 ciclos, 5 ciclos ou mais. Em alguns casos, o inibidor da ENPP-1 é administrado simultaneamente ou sequencialmente com um indutor de ICD por pelo menos 1 ciclo.
Em alguns casos, o inibidor da ENPP-1 é administrado simultaneamente ou sequencialmente com um indutor de ICD por pelo menos 2 ciclos. Em alguns casos, o inibidor da ENPP-1 é administrado simultaneamente ou sequencialmente com um indutor de ICD por pelo menos 3 ciclos. Em alguns casos, o inibidor da ENPP-1 é administrado simultaneamente ou sequencialmente com um indutor de ICD por pelo menos 4 ciclos. Em alguns casos, o inibidor da ENPP-1 é administrado simultaneamente ou sequencialmente com um indutor de ICD por pelo menos 5 ciclos.
Em alguns casos, o inibidor da ENPP-1 é administrado simultaneamente ou sequencialmente com um indutor de ICD por pelo menos 6 ciclos. Em alguns casos, o inibidor da ENPP-1 é administrado simultaneamente ou sequencialmente com um indutor de ICD por pelo menos 7 ciclos. Em alguns casos, o inibidor da ENPP-1 é administrado simultaneamente ou sequencialmente com um indutor de ICD por pelo menos 8 ciclos. Em alguns casos, um ciclo compreende 14 a 28 dias. Em alguns casos, um ciclo compreende 14 dias. Em alguns casos, um ciclo compreende 21 dias.
Em alguns casos, um ciclo compreende 28 dias.
[0677]Em algumas modalidades, o inibidor da ENPP-1 é administrado simultaneamente ou sequencialmente com um indutor de ICD por pelo menos 1, 5, 10, 14, 15, 20, 21, 28, 30, 60 ou 90 dias. Em alguns casos, o inibidor da ENPP-1 é administrado simultaneamente ou sequencialmente com um indutor de ICD por pelo menos 1 dia. Em alguns casos, o inibidor da ENPP-1 é administrado simultaneamente ou sequencialmente com um indutor de ICD por pelo menos 5 dias. Em alguns casos, o inibidor da ENPP-1 é administrado simultaneamente ou sequencialmente com um indutor de ICD por pelo menos 10 dias. Em alguns casos, o inibidor da ENPP-1 é administrado simultaneamente ou sequencialmente com um indutor de ICD por pelo menos 14 dias. Em alguns casos, o inibidor da ENPP-1 é administrado simultaneamente ou sequencialmente com um indutor de ICD por pelo menos 15 dias.
Em alguns casos, o inibidor da ENPP-1 é administrado simultaneamente ou sequencialmente com um indutor de ICD por pelo menos 20 dias. Em alguns casos, o inibidor da ENPP-1 é administrado simultaneamente ou sequencialmente com um indutor de ICD por pelo menos 21 dias. Em alguns casos, o inibidor da ENPP-1 é administrado simultaneamente ou sequencialmente com um indutor de ICD por pelo menos 28 dias. Em alguns casos, o inibidor da ENPP-1 é administrado simultaneamente ou sequencialmente com um indutor de ICD por pelo menos 30 dias.
Em alguns casos, o inibidor da ENPP-1 é administrado simultaneamente ou sequencialmente com um indutor de ICD por pelo menos 60 dias. Em alguns casos, o inibidor da ENPP-1 é administrado simultaneamente ou sequencialmente com um indutor de ICD por pelo menos 90 dias.
[0678]Em alguns casos, o inibidor da ENPP-1 é administrado a um indivíduo em uma quantidade terapeuticamente eficaz. Por exemplo, a quantidade terapeuticamente eficaz é opcionalmente administrada em 1 dose, 2 doses, 3 doses, 4 doses, 5 doses, 6 doses ou mais. Em alguns casos, a quantidade terapeuticamente eficaz do inibidor da ENPP-1 é administrada a um indivíduo em 1 dose. Em alguns casos, a quantidade terapeuticamente eficaz do inibidor da ENPP-1 é administrada a um indivíduo em 2 ou mais doses. Em alguns casos, a quantidade terapeuticamente eficaz do inibidor da ENPP-1 é administrada a um indivíduo em 3 ou mais doses. Em alguns casos, a quantidade terapeuticamente eficaz do inibidor da ENPP-1 é administrada a um indivíduo em 4 ou mais doses. Em alguns casos, a quantidade terapeuticamente eficaz do inibidor da ENPP-1 é administrada a um indivíduo em 5 ou mais doses. Em alguns casos, a quantidade terapeuticamente eficaz do inibidor da ENPP-1 é administrada a um indivíduo em 6 ou mais doses.
[0679]Em alguns casos, a quantidade terapeuticamente eficaz do inibidor de ENPP-1 inibe seletivamente a hidrólise de 2'3'-cGAMP.
[0680]Em algumas modalidades, a quantidade terapeuticamente eficaz do inibidor de ENPP-1 reduz ainda mais a hidrólise de ATP em ENPP-1 em menos de 50%, menos de 40%, menos de 30%, menos de 20%, menos de 10%, menos de 5% ou menos de 1% em relação à hidrólise de ATP da ENPP-1 na ausência do inibidor da ENPP-1. Em alguns casos, a quantidade terapeuticamente eficaz do inibidor de ENPP-1 reduz a hidrólise de ATP em ENPP-1 em menos de 50% em relação à hidrólise de ATP do ENPP-1 na ausência do inibidor de ENPP-1. Em alguns casos, a quantidade terapeuticamente eficaz do inibidor de ENPP-1 reduz a hidrólise de ATP em ENPP-1 em menos de 40% em relação à hidrólise de ATP do ENPP-1 na ausência do inibidor de ENPP-1. Em alguns casos, a quantidade terapeuticamente eficaz do inibidor de ENPP-1 reduz a hidrólise de ATP em ENPP-1 em menos de 30% em relação à hidrólise de ATP do ENPP-1 na ausência do inibidor de ENPP-1. Em alguns casos, a quantidade terapeuticamente eficaz do inibidor de ENPP-1 reduz a hidrólise de ATP em ENPP-1 em menos de 20% em relação à hidrólise de ATP do ENPP-1 na ausência do inibidor de ENPP-1. Em alguns casos, a quantidade terapeuticamente eficaz do inibidor de ENPP-1 reduz a hidrólise de ATP em ENPP-1 em menos de 10%
em relação à hidrólise de ATP do ENPP-1 na ausência do inibidor de ENPP-1. Em alguns casos, a quantidade terapeuticamente eficaz do inibidor de ENPP-1 reduz a hidrólise de ATP em ENPP-1 em menos de 5% em relação à hidrólise de ATP do
ENPP-1 na ausência do inibidor de ENPP-1. Em alguns casos, a quantidade terapeuticamente eficaz do inibidor de ENPP-1 reduz a hidrólise de ATP em ENPP-1 em menos de 4% em relação à hidrólise de ATP do ENPP-1 na ausência do inibidor de ENPP-1. Em alguns casos, a quantidade terapeuticamente eficaz do inibidor de
ENPP-1 reduz a hidrólise de ATP em ENPP-1 em menos de 3% em relação à hidrólise de ATP do ENPP-1 na ausência do inibidor de ENPP-1. Em alguns casos, a quantidade terapeuticamente eficaz do inibidor de ENPP-1 reduz a hidrólise de ATP em ENPP-1 em menos de 2% em relação à hidrólise de ATP do ENPP-1 na ausência do inibidor de ENPP-1. Em alguns casos, a quantidade terapeuticamente eficaz do inibidor de ENPP-1 reduz a hidrólise de ATP em ENPP-1 em menos de 1% em relação à hidrólise de ATP do ENPP-1 na ausência do inibidor de ENPP-1. Em alguns casos,
a quantidade terapeuticamente eficaz do inibidor da ENPP-1 não induz a hidrólise do
ATP na ENPP-1.
AGENTES TERAPÊUTICOS ADICIONAIS
[0681]Em algumas modalidades, um ou mais métodos descritos neste documento compreendendo ainda a administração de um agente terapêutico adicional. Em alguns casos, o agente terapêutico adicional é um agente quimioterapêutico. Em alguns casos, o agente terapêutico adicional é um inibidor do ponto de verificação imune. Um inibidor de ponto de verificação imune exemplificativo compreende um inibidor de PD1, um inibidor de PD-L1, um inibidor de TIM ou um inibidor de TIGIT. Em alguns casos, o indivíduo tem resistência a um inibidor de ponto de verificação imune antes da administração do inibidor de PDE. Em alguns casos, o inibidor NPPs-1 e o agente terapêutico adicional são administrados simultaneamente.
Em outros casos, o inibidor da ENPP-1 e o agente terapêutico adicional são administrados sequencialmente. Em alguns casos, o inibidor da ENPP-1 é administrado antes da administração do agente terapêutico adicional. Em outros casos, o inibidor da ENPP-1 é administrado após a administração do agente terapêutico adicional.
KITS/ARTIGO DE FABRICAÇÃO
[0682]Divulgado neste documento, em certas modalidades, são kits e artigos de fabricação para uso com um ou mais métodos descritos neste documento. Esses kits incluem um transportador, embalagem ou recipiente que é compartimentado para receber um ou mais recipientes, como frascos, tubos e similares, sendo que cada um dos recipientes compreende um dos elementos separados a serem utilizados em um método descrito neste documento. Recipientes adequados incluem, por exemplo, garrafas, frascos, seringas e tubos de ensaio. Em uma modalidade, os recipientes são formados a partir de uma variedade de materiais, como vidro ou plástico.
[0683]Os artigos de fabricação fornecidos neste documento contêm materiais de embalagem. Exemplos de materiais de embalagem farmacêutica incluem, entre outros, embalagens blister, garrafas, tubos, bolsas, recipientes, garrafas e qualquer material de embalagem adequado para uma formulação selecionada e o modo pretendido de administração e tratamento.
[0684]Por exemplo, o recipiente (ou recipientes) inclui o inibidor da ENPP-1, opcionalmente com um ou mais agentes terapêuticos adicionais divulgados neste documento. Tais kits incluem opcionalmente uma descrição ou etiqueta de identificação ou instruções relacionadas ao seu uso nos métodos descritos neste documento.
[0685]Um kit tipicamente inclui etiquetas que listam o conteúdo e/ou instruções de uso e bulas com instruções de uso. Um conjunto de instruções tipicamente também será incluído.
[0686]Em uma modalidade, uma etiqueta está no, ou associada ao, recipiente.
Em uma modalidade, uma etiqueta está em um recipiente quando letras, números ou outros caracteres que formam a etiqueta são anexados, moldados ou gravados no próprio recipiente; uma etiqueta é associada a um recipiente quando está presente dentro de um receptáculo ou transportador que também retém o recipiente, por exemplo, como uma bula de embalagem. Em uma modalidade, uma etiqueta é usada para indicar que o conteúdo deve ser usado para uma aplicação terapêutica específica. A etiqueta também indica instruções para o uso do conteúdo, como nos métodos descritos neste documento.
[0687]Em certas modalidades, as composições farmacêuticas são apresentadas em uma embalagem ou dispositivo distribuidor que contém uma ou mais formas de dosagem unitárias contendo um composto fornecido neste documento. A embalagem, por exemplo, contém folha metálica ou plástica, como um pacote blister.
Em uma modalidade, o pacote ou dispositivo distribuidor é acompanhado por instruções para administração. Em uma modalidade, a embalagem ou dispensador também é acompanhado de um aviso associado ao recipiente na forma prescrita por uma agência governamental que regula a fabricação, uso ou venda de produtos farmacêuticos, aviso que reflete a aprovação pelo órgão da forma do fármaco para administração humana ou veterinária. Esse aviso, por exemplo, é a etiquetagem aprovada pela Food and Drug Administration dos EUA para fármacos controlados ou a bula do produto aprovado. Em uma modalidade, as composições que contêm um composto fornecido neste documento formulado em um veículo farmacêutico compatível também são preparadas, colocadas em um recipiente apropriado e rotuladas para tratamento de uma afecção indicada.
EXEMPLOS
[0688]Esses exemplos são fornecidos apenas para fins ilustrativos e não para limitar o escopo das reivindicações fornecidas neste documento. EXEMPLO 1: SÍNTESE DE N-(2-(1-(2-AMINO-6,7-DIMETOXIQUINAZOLIN- 4-IL)PIPERIDIN-4-IL)ETIL)SULFAMIDA
ETAPA 1: SÍNTESE DE 4-(CIANOMETILENO)PIPERIDINA-1- CARBOXILATO DE TERC-BUTILA
[0689]Procedimento: A uma solução agitada de LiBr (2,6 g, 30,15 mmol) em THF (100 ml), adicionou-se cianometil-fosfonato de dietila (4,89 ml, 30,15 mmol), trietilamina (6,76 ml, 50,25 mmol), a 0 °C. A mistura resultante foi agitada por 10 minutos na mesma temperatura, e foi adicionado 4-oxopiperidina-1-carboxilato de terc-butila (5 g, 25,15 mmol). A mistura de reação foi agitada por 16 h à temperatura ambiente. O progresso da reação foi monitorado por TLC. A mistura de reação foi diluída com acetato de etila (50 ml) lavado com bicarbonato de sódio saturado (30 ml) seguido por salmoura (30 ml), seco sobre sulfato de sódio anidro, filtrado e evaporado sob pressão reduzida. O resíduo bruto foi purificado por combiflash usando acetato de etila a 10% em hexano para proporcionar 4-(cianometileno)piperidina-1-carboxilato de terc-butila como um sólido branco (5,0 g, 89%). RMN de 1H (400 M Hz, CDCl3): δ 5,19 (s, 1H), 3,53-3,48 (m, 4H), 2,56 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 2,32 (t, J = 5,6 Hz, 2H) 1,47 (s, 9H).
ETAPA 2: SÍNTESE DE 4-(2-AMINOETIL)PIPERIDINA-1-CARBOXILATO DE TERC-BUTILA
[0690]Procedimento: A uma solução agitada de 4-(cianometileno)piperidina- 1-carboxilato de terc-butila (5,0 g, 22,52 mmol) em 1,4-dioxano (100 ml)/H 2O (30 ml), adicionou-se monohidrato de hidróxido de lítio (2,08 g, 49,54 mmol), Raney Ni (5 g), 10% de Pd/C (1,5 g). A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente durante 16 h a 0,34 mpa (50 psi) em atmosfera de H2. O progresso da reação foi monitorado por TLC. A mistura de reação foi filtrada através de um leito de celite e o filtrado obtido foi evaporado sob pressão reduzida para proporcionar 4-(2-aminoetil)piperidina-1- carboxilato de terc-butila como um líquido marrom pálido (5,0 g, bruto). LC-MS (ES)
m/z = 228,9 [M+H]+ ETAPA 3: SÍNTESE DE 4-(2-((N-(TERC- BUTOXICARBONIL)SULFAMOÍLA)AMINO)ETIL)PIPERIDINA-1-CARBOXILATO DE TERC-BUTILA
[0691]Procedimento: A uma solução agitada de 4-(2-aminoetil)piperidina-1- carboxilato de terc-butila (3,5 g, 4,38 mmol) em diclorometano (300 ml), foram adicionados (terc-butoxicarbonil)((4-(dimetiliminio)piridin-1(4H)-il)sulfonil)amida (3,69 g, 12,28 mmol) e di-isopropiletilamina (3,96 ml, 23,02 mmol). A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente por 16 h e monitorada por TLC. A mistura de reação foi diluída com diclorometano (50 ml), lavada com água (2 x 30 ml) seguida por salmoura (20 ml), seca sobre sulfato de sódio anidro, filtrada e evaporada sob pressão reduzida. O resíduo bruto foi purificado por combiflash usando acetato de etila a 25 a 30% em hexano para fornecer 4-(2-((N-(terc- butoxicarbonil)sulfamoíla)amino)etil)piperidina-1-carboxilato de terc-butila como um sólido branco (3,4 g, 54% em 2 etapas). LC-MS (ES) m/z = 408,3 [M+H]+ ETAPA 4: SÍNTESE DO CLORIDRATO DE N-(2-(PIPERIDIN-4- IL)ETIL)SULFAMIDA
[0692]Procedimento: A uma solução agitada de 4-(2-((N-(terc- butoxicarbonil)sulfamoíla)amino)etil)piperidina-1-carboxilato de terc-butila (2,0 g, 4,91 mmol) em 1,4-dioxano (10 ml), adicionou-se HCl a 4 M em 1,4-dioxano (70 ml). A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente por 6 h e monitorada por TLC.
A mistura de reação foi evaporada sob pressão reduzida e codestilada com tolueno (duas vezes) e seca para obter cloridrato de N-(2-(piperidin-4-il)etil)sulfamida como um sólido esbranquiçado (1,2 g, bruto). LC-MS (ES) m/z = 208,1 [M+H] + ETAPA 5: SÍNTESE DE N-(2-(1-(2-AMINO-6,7-DIMETOXIQUINAZOLIN-4-
IL)PIPERIDIN-4-IL)ETIL)SULFAMIDA
[0693]Procedimento: A uma solução agitada de 4-cloro-6,7- dimetoxiquinazolin-2-amina (0,1 g, 0,41 mmol) em DMF (6 ml), adicionou-se cloridrato de (2-(piperidin-4-il)etil)sulfamida (0,12 g, 0,50 mmol) e solução de carbonato de potássio (0,11 g, 0,82 mmol) em água (0,5 ml), e a mistura de reação resultante foi agitada a 90 °C por 12 h. O progresso da reação foi monitorado por TLC. A mistura de reação foi resfriada bruscamente com água (20 ml), extraída com acetato de etila (2 × 30 ml). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (30 ml), secas sobre sulfato de sódio, filtradas e evaporadas sob pressão reduzida. O produto bruto obtido foi purificado por purificador combiflash usando metanol a 5% em diclorometano para fornecer N-(2-(1-(2-amino-6,7-dimetoxiquinazolin-4-il)piperidin-4- il)etil)sulfamida como um sólido esbranquiçado (0,016 g, 9%). RMN de 1H (400 M Hz, DMSO-d6): δ 6,92 (s, 1H), 6,72 (s, 1H), 6,43 (s, 2H), 6,38-6,42 (m, 1H), 5,93 (bs, 2H), 3,97 (d, J = 12,8 Hz, 2H), 3,81 (s, 3H), 3,77 (s, 3H), 2,84-2,95 (m, 4H), 1,76 (d, J = 12 Hz, 2H), 1,65-1,75 (m, 1H), 1,47 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 1,29-1,40 (m, 2H). LC-MS (ES) m/z = 411,2 [M+H]+; Pureza por HPLC: 99,33%.
EXEMPLO 2: N-(2-(1-(6,7-DIMETOXI-2-(METILAMINO)QUINAZOLIN-4- IL)PIPERIDIN-4-IL)ETIL)SULFAMIDA ETAPA 1: SÍNTESE DE 4-CLORO-6,7-DIMETOXI-N-METILQUINAZOLIN-2-
AMINA
[0694]Procedimento: A uma solução agitada de 4-cloro-6,7- dimetoxiquinazolin-2-amina (0,3 g, 1,25 mmol) em dimetilformamida (5 ml), adicionou- se terc-butóxido de potássio (0,21 g, 1,87 mmol) a 0 °C e depois adicionou-se iodeto de metila (0,1 ml, 1,50 mmol) e agitou-se a mistura de reação por 1 h. O progresso da reação foi monitorado por TLC. A mistura de reação foi resfriada bruscamente com água gelada (100 ml) à mistura de reação e extraída com acetato de etila (3 × 100 ml), as camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (50 ml). A camada orgânica foi seca sobre sulfato de sódio, filtrada e evaporada sob pressão reduzida para obter o composto bruto. O resíduo bruto foi purificado por cromatografia em coluna de gradiente usando acetato de etila a 30% em hexano para proporcionar 4- cloro-6,7-dimetoxi-N-metilquinazolin-2-amina (0,1 g, 27%) como um sólido amarelo.
LC-MS (ES) m/z = 254,1 [M+H]+.
ETAPA 2: SÍNTESE DE N-(2-(1-(6,7-DIMETOXI-2- (METILAMINO)QUINAZOLIN-4-IL)PIPERIDIN-4-IL)ETIL)SULFAMIDA
[0695]Procedimento: A uma solução agitada de 4-cloro-6,7-dimetoxi-N- metilquinazolin-2-amina (0,10 g, 0,59 mmol) em dimetil formamida (3 ml), adicionou- se trietilamina (0,23 ml, 1,77 mmol) seguido por cloreto de 4-(2- (sulfamoilamino)etil)piperidin-1-io (0,21 g, 0,88 mmol) e aqueceu-se a 90 °C durante 2 h. O progresso da reação foi monitorado por TLC. Em seguida, a reação foi diluída com água (100 ml) e extraída com diclorometano (2 x 50 ml), as camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (50 ml). A camada orgânica foi seca sobre sulfato de sódio, filtrada e evaporada sob pressão reduzida para obter o composto bruto. O resíduo bruto foi purificado por HPLC preparativa. Condições: Coluna: Intersil ODS 3V (250 mmx 4,6 mmx 5 mic), Fase móvel (A): amônia a 0,1% na água Fase móvel (B): ACN: Taxa de fluxo: 1,0 ml/min para fornecer N-(2-(1-(6,7-dimetoxi-2-
(metilamino)quinazolin-4-il)piperidin-4-il)etil)sulfamida (0,030 g, 18%) como um sólido branco. RMN de 1H (400 M Hz, DMSO-d6): δ 6,93 (s, 1H), 6,79 (s, 1H), 6,38-6,46 (m, 4H), 3,95-3,98 (m, 2H), 3,83 (s, 3H), 3,78 (s, 3H), 2,85-2,95 (m, 4H), 2,78-2,80 (m, 3H), 1,75-1,78 (m, 2H), 1,63 (b, 1H), 1,46-1,49 (m, 2H)), 1,30-1,38 (m, 2H); LC-MS (ES) m/z = 425,2 [M+H]+; Pureza por HPLC: 99,91%.
EXEMPLO 3: N-(2-(1-(2-(DIMETILAMINO)-6,7-DIMETOXIQUINAZOLIN-4- IL)PIPERIDIN-4-IL)ETIL)SULFAMIDA ETAPA 1: SÍNTESE DE 4-CLORO-6,7-DIMETOXI-N,N- DIMETILQUINAZOLIN-2-AMINA
[0696]Procedimento: A uma solução agitada de 4-cloro-6,7- dimetoxiquinazolin-2-amina (0,150 g, 0,629 mmol) em DMF (5 ml), adicionou-se hidreto de sódio (0,037 g, 0,93 mmol) em porções a 0 °C, e a mistura de reação foi agitada à mesma temperatura por 30 min. Depois disso, adicionou-se iodometano (0,06 ml, 0,93 mmol), e a agitação continuou a 0 °C por 30 min. O progresso da reação foi monitorado por TLC. A mistura de reação foi diluída com água gelada e extraída com acetato de etila (3 x 20 ml), seca sobre sulfato de sódio, concentrada. O produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna de gradiente usando acetato de etila em n-hexano para proporcionar 4-cloro-6,7-dimetoxi-N,N-dimetilquinazolin-2-amina como um sólido esbranquiçado. (0,150 g, 67%). RMN de 1H (400 M Hz, DMSO-d6): δ 7,13 (s, 1H), 6,94 (s, 1H), 3,91 (s, 3H), 3,85 (s, 3H), 3,14 (s, 6H). LC-MS (ES) m/z =
268,0 [M+H]+ ETAPA 2: SÍNTESE DE N-(2-(1-(2-(DIMETILAMINO)-6,7- DIMETOXIQUINAZOLIN-4-IL)PIPERIDIN-4-IL)ETIL)SULFAMIDA
[0697]Procedimento: A uma solução agitada de cloridrato de 4-cloro-6,7- dimetoxi-N,N-dimetilquinazolin-2-amina (0,1 g, 0,373 mmol) e cloridrato de N-(2- (piperidin-4-il)etil)sulfamida (0,118 g, 0,485 mmol) em álcool isopropílico (3 ml), adicionou-se di-isopropiletilamina (0,32 ml, 1,864 mmol) e solução aquecida ao refluxo por 15 h. O progresso da reação foi monitorado por TLC. O solvente foi concentrado e o resíduo diluído com água. Composto orgânico extraído usando acetato de etila (3 x 20 ml), seco sobre sulfato de sódio, concentrado. O produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna de gradiente usando metanol em diclorometano para fornecer N-(2-(1-(2-(dimetilamino)-6,7-dimetoxiquinazolin-4-il)piperidin-4- il)etil)sulfamida como um sólido branco (0,055 g, 33,74%). RMN de 1H (400 M Hz, DMSO-d6): δ 6,94 (s, 1H), 6,82 (s, 1H), 6,43-6,41 (m, 3H), 4,06-4,03 (m, 2H), 3,84 (s, 3H), 3,78 (s, 3H), 3,28 (s, 6H), 2,95-2,92 (m, 4H), 1,78-1,75 (m, 2H), 1,65 (m, 1H), 1,49-1,44 (m, 2H), 1,38-1,29 (m, 2H). LC-MS (ES) m/z = 439,4 [M+H]+. Pureza por HPLC 99,6%.
EXEMPLO 4: SÍNTESE DE N-(2-(1-(6,7-DIMETOXI-2-(PIRIDIN-2- IL)QUINAZOLIN-4-IL)PIPERIDIN-4-IL)ETIL)SULFAMIDA ETAPA 1: SÍNTESE DE 6,7-DIMETOXI-2-(PIRIDIN-2-IL)QUINAZOLIN-4(3H)-
ONA
[0698]Procedimento: A uma solução agitada de N-(2-carbamoil-4,5- dimetoxifenil)picolinamida (0,7 g, 2,990 mmol), adicionou-se solução de NaOH 2N (20 ml, 6,976 mmol). A mistura de reação foi agitada por 16 h a 80 °C. O progresso da reação foi monitorado por TLC. A mistura de reação foi diluída com água (20 ml), a mistura de reação foi acidificada com solução de HCl 1N com pH mantido a 7 e extraída com acetato de etila (2 x 50 ml). A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura (10 ml), seca sobre sulfato de sódio anidro, filtrada e evaporada sob pressão reduzida para proporcionar 6,7-dimetoxi-2-(piridin-2-il)quinazolin-4(3H)-ona como sólido branco, (0,6 g, 90,90%). RMN de 1H (400 M Hz, DMSO-d6): δ 11,58 (s, 1H), 8,72 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 8,40 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 8,03-8,07 (m, 1H), 7,60-7,63 (m, 1H), 7,50 (s, 1H), 7,26 (s, 1H), 3,94 (s, 3H), 3,89 (s, 3H). LC-MS (ES) m/z = 284,1 [M+H]+.
ETAPA 2: SÍNTESE DE 4-CLORO-6,7-DIMETOXI-2-(PIRIDIN-2- IL)QUINAZOLINA
[0699]Procedimento: A uma solução agitada de 6,7-dimetoxi-2-(piridin-2- il)quinazolin-4(3H)-ona (0,6 g, 2,120 mmol) em DMF (10 ml), adicionou-se SOCl2 (6 ml, 75,63 mmol). A mistura de reação foi agitada a 80 °C por 2 h, a reação foi monitorada por TLC. A mistura de reação foi diluída com acetato de etila (30 ml), lavada com água (2 x 10 ml) seguida por salmoura (10 ml), seca sobre sulfato de sódio anidro, filtrada e evaporada sob pressão reduzida. O resíduo bruto devia proporcionar 4-cloro-6,7-dimetoxi-2-(piridin-2-il)quinazolina como um sólido branco (0,5 g, 78,36%).
RMN de 1H (400 M Hz, CDCl3): 8,88 (d, J = 4 Hz, 1H), 8,62 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,88 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,69 (s, 1H), 7,41-7,45 (m, 2H), 4,02-4,09 (m, 6H). LC-MS (ES) m/z = 302,2 [M+H]+ ETAPA 3: SÍNTESE DE N-(2-(1-(6,7-DIMETOXI-2-(PIRIDIN-2-
IL)QUINAZOLIN-4-IL)PIPERIDIN-4-IL)ETIL)SULFAMIDA
[0700]Procedimento: A uma solução agitada de 4-cloro-6,7-dimetoxi-2- (piridin-2-il)quinazolina (0,4 g, 1,328 mmol) em DMF (10 ml), adicionou-se cloridrato de N-(2-(piperidin-4-il)etil)sulfamida (0,3 g, 1,449 mmol), K2CO3 a 1M em H2O (0,366 g, 2,652 mmol). A mistura de reação foi agitada a 90 °C por 16 h, a reação foi monitorada por TLC. A mistura de reação foi diluída com DCM (30 ml), lavada com água (2 x 10 ml) seguida por salmoura (10 ml), seca sobre sulfato de sódio anidro, filtrada e evaporada sob pressão reduzida. O resíduo bruto foi purificado por combiflash usando metanol a 4,5% em diclorometano para fornecer N-(2-(1-(6,7- dimetoxi-2-(piridin-2-il)quinazolin-4-il)piperidin-4-ila)etil)sulfamida como um sólido esbranquiçado (0,045 g, 7,17%). RMN de 1H (400 M Hz, DMSO-d6): δ 8,89 (d, J = 4,4 Hz, 1H), 8,58 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 8,17 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,83 (s, 1H), 7,78 (t, J = 5,6 Hz, 1H), 7,35 (s, 1H), 6,45 (s, 3H), 4,82 (d, J = 12,4 Hz, 2H), 3,97 (d, J = 4,8 Hz, 6H), 3,51 (d, J = 11,2 Hz, 3H), 2,95 (d, J = 5,2 Hz, 2H), 1,94 (d, J = 12,8 Hz, 3H), 1,38-1,48 (m, 4H), 1,22 (s, 1H). Pureza por HPLC 98,89%. LC-MS (ES) m/z = 473,2 [M+H]+ EXEMPLO 5: N-(2-(1-(6,7-DIMETOXI-2-(PIRIDIN-3-IL)QUINAZOLIN-4- IL)PIPERIDIN-4-IL)ETIL)SULFAMIDA
ETAPA 1: SÍNTESE DE CLORIDRATO DE CLORETO DE NICOTINOÍLA
[0701]Procedimento: A uma solução agitada de ácido nicotínico (1,0 g, 8,12 mmol) em diclorometano seco (20 ml), adicionou-se cloreto de oxalila (1,05 ml, 12,18 mmol) e 5 gotas de DMF à temperatura ambiente, e a mistura de reação resultante foi agitada por 2 h em temperatura ambiente. Após a conclusão da reação monitorada por TLC, a mistura de reação foi evaporada sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi dissolvido em tolueno e novamente concentrado sob vácuo e transportado para a etapa seguinte.
ETAPA 2: SÍNTESE DE N-(2-CARBAMOIL-4,5- DIMETOXIFENIL)NICOTINAMIDA
[0702]Procedimento: A uma solução agitada de 2-amino-4,5- dimetoxibenzamida (0,3 g, 1,52 mmol) em CHCl3 (10 ml), piridina (0,366 ml, 4,56 mmol), adicionou-se em RT, e a mistura foi agitada durante 10 minutos, adicionou-se cloridrato de cloreto de nicotinoíla (0,285 g, 1,6 mmol) à temperatura ambiente. A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente por 16 h. O progresso da reação foi monitorado por TLC. Em seguida, a reação foi resfriada bruscamente com água fria (10 ml) e extraída com diclorometano (3 x 50 ml), as camadas orgânicas combinadas foram lavadas com solução aquosa de ácido cítrico a 10% (10 ml) e salmoura (10 ml). A camada orgânica foi seca sobre sulfato de sódio anidro, filtrada e evaporada sob pressão reduzida, purificada por purificador combiflash usando acetato de etila em n-hexano para fornecer N-(2-carbamoil-4,5-dimetoxifenil)nicotinamida (0,4 g, 87%) como um sólido esbranquiçado. LC-MS (ES) m/z = 302,1 [M+H]+ ETAPA 3: SÍNTESE DE 6,7-DIMETOXI-2-(PIRIDIN-3-IL)QUINAZOLIN-4(3H)-
ONA
[0703]Procedimento: A uma solução agitada de N-(2-carbamoil-4,5-
dimetoxifenil)nicotinamida (0,4 g, 1,328 mmol), adicionou-se uma solução de NaOH 2N (8 ml). A mistura de reação foi agitada por 12 h a 100 °C. O progresso da reação foi monitorado por TLC. Resfriada à temperatura ambiente, extraída com acetato de etila (2 x 50 ml). A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura (10 ml), seca sobre sulfato de sódio anidro, filtrada e evaporada sob pressão reduzida. O resíduo bruto foi purificado por combiflash usando metanol a 0,5 a 10% em diclorometano para proporcionar 6,7-dimetoxi-2-(piridin-3-il)quinazolin-4(3H)-ona como um sólido branco, (0,4 g). LC-MS (ES) m/z = 284,1 [M+H]+ ETAPA 4: SÍNTESE DE 4-CLORO-6,7-DIMETOXI-2-(PIRIDIN-3- IL)QUINAZOLINA
[0704]Procedimento: A uma solução agitada de SOCl2 (1,02 ml, 14,11 mmol), 6,7-dimetoxi-2-(piridin-3-il)quinazolin-4(3H)-ona (0,4 g, 1,41 mmol) foi adicionado a 0 °C seguido pela quantidade catalítica de DMF (0,02 ml). A mistura de reação foi agitada a 80 °C por 3 h, a reação foi monitorada por TLC. A mistura de reação foi evaporada sob pressão reduzida. O produto bruto foi neutralizado com NaOH 1N até PH aproximadamente 7 e depois extraído com DCM (30 ml), lavado com água (2 x 10 ml) seguida por salmoura (10 ml), seco sobre sulfato de sódio anidro, filtrado e evaporado sob pressão reduzida. O resíduo bruto foi purificado por combiflash purificado usando acetato de etila a 5 a 50% em n-hexano para proporcionar 4-cloro- 6,7-dimetoxi-2-(piridin-3-il)quinazolina como um sólido esbranquiçado (0,335 g 78%).
LC-MS (ES) m/z = 302,1 [M+H]+ ETAPA 5: SÍNTESE DE N-(2-(1-(6,7-DIMETOXI-2-(PIRIDIN-3- IL)QUINAZOLIN-4-IL)PIPERIDIN-4-IL)ETIL)SULFAMIDA
[0705]Procedimento: A uma solução agitada de 4-cloro-6,7-dimetoxi-2- (piridin-3-il)quinazolina (0,1 g, 10,33 mmol) em DMF (10 ml), adicionou-se cloridrato de N-(2-(piperidin-4-il)etil)sulfamida (0,1 g, 0,364 mmol), K2CO3 a 0,1 M em H2O (8,25 ml, 0,825 mmol). A mistura de reação foi agitada a 90 °C por 12 h, a reação foi monitorada por TLC. A mistura de reação foi diluída com DCM (30 ml), lavada com água (2 x 10 ml) seguida por salmoura (10 ml), seca sobre sulfato de sódio anidro, filtrada e evaporada sob pressão reduzida. O resíduo bruto foi purificado por combiflash usando metanol a 4,5% em diclorometano para fornecer-(2-(1-(6,7- dimetoxi-2-(piridin-3-il)quinazolin-4-il)piperidin-4-il)etil)sulfamida como um sólido esbranquiçado (0,015 g, 9,6%). RMN de 1H (400 M Hz, DMSO-d6): δ9,55 (s, 1H), 8,685 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 8,63 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 7,52-7,49 (m, 1H), 7,29 (s, 1H), 7,15 (s, 1H), 6,44-6,41 (m, 3H), 4,3 (d, J = 12,8 Hz, 2H), 3,95 (s, 6H), 3,15 (t, J = 12,0 Hz, 2H), 2,968 (q, J = 6,0 Hz, 2H), 1,84 (d, J = 12,4 Hz, 2H), 1,73 (m, 1H), 1,489 (q, J = 6,8 Hz, 2H), 1,39 (d, J = 10,8 Hz, 2H). LC-MS (ES) m/z = 473 [M+H]+. Pureza por HPLC 99,46%.
EXEMPLO 6: SÍNTESE DE N-(2-(1-(6,7-DIMETOXI-2-(PIRIDIN-4- IL)QUINAZOLIN-4-IL)PIPERIDIN-4-IL)ETIL)SULFAMIDA ETAPA 1: SÍNTESE DE 2-AMINO-4,5-DIMETOXIBENZAMIDA
[0706]Procedimento: A uma solução agitada de ácido 2-amino-4,5- dimetoxibenzoico (10 g, 50,71 mmol) em tetra-hidrofurano (100 ml), adicionou-se
EDC.HCl (19,44 g, 101,42 mmol), HOBt (13,70 g, 101,42 mmol)) e N-metil morfolina (10,25 g, 101,42 mmol) gota a gota a 0 °C, depois adicionou-se amônia (15 ml), a mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente por 16 h. O progresso da reação foi monitorado por TLC. Em seguida, a reação foi resfriada bruscamente com água gelada (100 ml) e extraída com acetato de etila (3 × 100 ml), as camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (50 ml). A camada orgânica foi seca sobre sulfato de sódio, filtrada e evaporada sob pressão reduzida para obter o composto bruto. O resíduo bruto foi purificado por cromatografia em coluna de gradiente usando acetato de etila a 70% em hexano para proporcionar 2-amino-4,5-dimetoxibenzamida (7,1 g, 71%) como um sólido amarelo. LC-MS (ES) m/z = 197,1 [M+H]+.
ETAPA 2: SÍNTESE DE N-(2-CARBAMOIL-4,5- DIMETOXIFENIL)ISONICOTINAMIDA
[0707]Procedimento: A uma solução agitada de ácido isonicotínico (0,94 g, 7,64 mmol) em clorofórmio (20 ml), adicionou-se EDC.HCl (1,17 g, 6,11 mmol) em porções a 0 °C, agitou-se a mistura de reação por 45 minutos e depois adicionou-se 2-amino-4,5-dimetoxibenzamida (1 g, 5,09 mmol) e trietilamina (1,78 ml, 12,74 mmol) e permitiu-se que a mistura de reação fosse agitada à temperatura ambiente por 16 h. O progresso da reação foi monitorado por TLC. Em seguida, a reação foi lavada com HCl a 5% (60 ml) seguido de solução saturada de NaHCO3 (60 ml) e água (80 ml). A camada orgânica foi seca sobre sulfato de sódio, filtrada e evaporada sob pressão reduzida para obter N-(2-carbamoil-4,5-dimetoxifenil)isonicotinamida (1,1 g, 72%) como um sólido amarelo como composto bruto. O composto bruto foi levado para a etapa seguinte sem purificação.
ETAPA 3: SÍNTESE DE 6,7-DIMETOXI-2-(PIRIDIN-4-IL)QUINAZOLIN-4(3H)-
ONA
[0708]Procedimento: uma solução agitada de N-(2-carbamoil-4,5- dimetoxifenil)isonicotinamida (1,1 g, 3,65 mmol) em hidróxido de sódio 2N (15 ml) foi submetida a refluxo a 70 °C por 16 h. O progresso da reação foi monitorado por TLC.
A mistura de reação foi acidificada usando HCl 1N para ajustar o pH a aproximadamente 2 e extraída com acetato de etila (60 ml). A camada orgânica foi seca sobre sulfato de sódio, filtrada e evaporada sob pressão reduzida para obter 6,7- dimetoxi-2-(piridin-4-il)quinazolin-4(3H)-ona (0,9 g, 87%) como sólido branco como composto bruto. LC-MS (ES) m/z = 284,1 [M+H]+. O composto bruto foi levado para a etapa seguinte sem purificação.
ETAPA 4: SÍNTESE DE 4-CLORO-6,7-DIMETOXI-2-(PIRIDIN-4- IL)QUINAZOLINA
[0709]Procedimento: A uma solução agitada de 6,7-dimetoxi-2-(piridin-4- il)quinazolin-4(3H)-ona (0,5 g, 1,76 mmol) em dimetilformamida (0,8 ml), adicionou-se cloreto de tionila (2 ml) a 0 °C e refluiu-se a mistura de reação por 4 h. O progresso da reação foi monitorado por TLC. Evaporou-se o solvente sob pressão reduzida, e o resíduo foi resfriado bruscamente com NaHCO3 saturado e extraído com diclorometano (100 ml), foi seco sobre sulfato de sódio, filtrado e evaporado sob pressão reduzida para se obter o composto bruto. O resíduo bruto foi purificado por cromatografia em coluna de gradiente usando acetato de etila a 30% em hexano para proporcionar 4-cloro-6,7-dimetoxi-2-(piridin-4-il)quinazolina (0,22 g, 41%) como um sólido esbranquiçado. LC-MS (ES) m/z = 302,1 [M+H]+.
ETAPA 5: SÍNTESE DE N-(2-(1-(6,7-DIMETOXI-2-(PIRIDIN-4- IL)QUINAZOLIN-4-IL)PIPERIDIN-4-IL)ETIL)SULFAMIDA
[0710]Procedimento: A uma solução agitada de 4-cloro-6,7-dimetoxi-2- (piridin-4-il)quinazolina (0,15 g, 0,49 mmol) em dimetil formamida (6 ml), adicionou-se cloreto de 4-(2-(sulfamoilamino)etil)piperidin-1-io (0,18 g, 0,74 mmol), adicionou-se carbonato de potássio aquoso a 1 M (0,2 ml, 1,49 mmol) e aqueceu-se a mistura de reação a 90 °C por 2 h. O progresso da reação foi monitorado por TLC. A mistura de reação foi diluída com água (20 ml), extraída com diclorometano (2 x 40 ml). A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura (20 ml), seca sobre sulfato de sódio anidro, filtrada e evaporada sob pressão reduzida para obter o composto bruto. O resíduo bruto foi purificado por cromatografia em coluna de gradiente usando acetato de etila a 90% em hexano para fornecer N-(2-(1-(6,7-dimetoxi-2-(piridin-4- il)quinazolin-4-il)piperidin-4-il)etil)sulfamida (0,18 g, 58%) como um sólido branco.
RMN de 1H (400 M Hz, DMSO-d6): δ 8,70-8,72 (m, 2H), 8,29-8,30 (m, 2H), 7,31 (s, 1H), 7,16 (s, 1H), 6,43-6,45 (m, 3H), 4,30-4,33 (m, 2H), 3,95 (s, 3H), 3,92 (s, 3H), 3,17 (t, J = 12 Hz, 2H), 2,94-2,96 (m, 2H), 1,83-1,86 (m, 2H), 1,74 (b, 1H), 1,48-1,50 (m, 2H), 1,32-1,38 (m, 2H). LC-MS (ES) m/z = 473,2 [M+H]+. Pureza por HPLC: 99,73%.
EXEMPLO 7: N-(4-(4-(2-(SULFAMOILAMINO)ETIL)PIPERIDIN-1- IL)PIRIMIDIN-2-IL)NICOTINAMIDA ETAPA 1: SÍNTESE DE N-(4-CLOROPIRIMIDIN-2-IL)NICOTINAMIDA
[0711]Procedimento: A uma solução agitada de 2-amino-4-cloropirimidina (0,5 g, 0,38 mmol) em THF (25 ml), adicionou-se solução LiHMDS a 1 M em THF (7,7 ml, 0,77 mmol) a 0 °C, e a mistura de reação resultante foi agitada durante 30 minutos à temperatura ambiente seguido pela solução adicionada de nicotinato de metila (0,10 g, 0,77 mmol) em THF, e a mistura de reação foi agitada durante 4 h à temperatura ambiente. Após a conclusão da reação, monitorada por TLC usando metanol a 5% em DCM como eluente, a mistura de reação foi resfriada bruscamente com solução aquosa saturada de cloreto de amônio e extraída com acetato de etila (2 x 50 ml) e separada a camada orgânica. A camada orgânica combinada foi seca sobre anidro, seca sobre sulfato de sódio anidro, filtrada e evaporada sob pressão reduzida. O produto bruto obtido foi purificado por purificador combiflash utilizando metanol a 5% em DCM como eluente para proporcionar N-(4-cloropirimidin-2-il)nicotinamida (0,08 g, 9%). RMN de 1H (400 M Hz, DMSO-d6): δ 11,5 (s, 1H), 9,05-9,06 (m, 1H), 8,74-8,75 (m, 1H), 8,69 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 8,26 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,51-7,54 (m, 1H), 7,43 (d, J = 5,2 Hz, 1H). LC-MS (ES) m/z = 235,1 [M+H]+.
ETAPA 2: SÍNTESE DE N-(4-(4-(2-(SULFAMOILAMINO)ETIL)PIPERIDIN-1- IL)PIRIMIDIN-2-IL)NICOTINAMIDA
[0712]Procedimento: A uma solução agitada de N-(4-cloropirimidin-2- il)nicotinamida (0,08 g, 0,34 mmol) em DMF (4 ml), adicionou-se cloridrato de (2- (piperidin-4-il)etil)sulfamida (0,124 g, 0,51 mmol) e solução aquosa de carbonato de potássio (0,14 g, 1,02 mmol), e a mistura de reação resultante foi agitada a 100 °C por 12 h. O progresso da reação foi monitorado por TLC usando MeOH a 5%-DCM como eluente. Após a conclusão da reação, a mesma foi resfriada bruscamente com água (20 ml) e extraída com acetato de etila (2 × 30 ml). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (30 ml), secas sobre sulfato de sódio, filtradas e evaporadas sob pressão reduzida. O bruto obtido foi purificado pelo purificador combiflash usando MeOH a 5%-DCMcomo eluente para fornecer N-(4-(4-(2- (sulfamoilamino)etil)piperidin-1-il)pirimidin-2-il)nicotinamida como sólido amarelo pálido (0,003 g, 22%). RMN de 1H (400 M Hz, DMSO-d6): δ 10,59 (s, 1H), 8,95 (s, 1H), 8,68-8,69 (m, 1H), 8,15-8,20 (m, 1H), 8,03-8,05 (m, 1H), 7,47-7,50 (m, 1H), 6,53 (d, J = 6 Hz, 1H), 6,43 (m, 2H), 6,39 (m, 1H), 4,25-4,35 (m, 2H), 2,87-2,92 (m, 2H), 2,79 (t, J = 12,4 Hz, 2H), 1,60-1,75 (m, 3H), 1,35-1,45 (m, 2H), 0,95-1,05 (m, 2H). LC-MS (ES) m/z = 406,2 [M+H]+.
EXEMPLO 8: N-(2-(1-(6,7-DIMETOXI-2-FENILQUINAZOLIN-4- IL)PIPERIDIN-4-IL)ETIL)SULFAMIDA ETAPA 1: SÍNTESE DE 2-AMINO-4,5-DIMETOXIBENZAMIDA
[0713]Procedimento: A uma solução agitada de ácido 2-amino-4,5- dimetoxibenzoico (5 g, 25,35 mmol) em tetra-hidrofurano (100 ml), adicionou-se EDC.HCl (9,72 g, 50,71 mmol), HOBt (6,85 g, 50,71 mmol)) e N-metil morfolina (5,13 g, 50,71 mmol) gota a gota a 0 °C, depois foi adicionado hidróxido de amônio (5,58 ml); a mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente por 16 h. O progresso da reação foi monitorado por TLC. Em seguida, a reação foi resfriada bruscamente com água gelada (100 ml) e extraída com acetato de etila (3 × 100 ml), as camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (50 ml). A camada orgânica foi seca sobre sulfato de sódio, filtrada e evaporada sob pressão reduzida para obter o composto bruto. O resíduo bruto foi purificado por cromatografia em coluna de gradiente usando acetato de etila a 70% em hexano para proporcionar 2-amino-4,5- dimetoxibenzamida (4 g, 80%) como um sólido amarelo. LC-MS (ES) m/z = 197,1 [M+H]+.
ETAPA 2: SÍNTESE DE 2-BENZAMIDO-4,5-DIMETOXIBENZAMIDA
[0714]Procedimento: A uma solução agitada de ácido benzoico (0,93 g, 7,64 mmol) em clorofórmio (20 ml), adicionou-se EDC.HCl (1,17 g, 6,11 mmol) em porções a 0 °C, agitou-se a mistura de reação por 45 minutos e depois adicionou-se 2-amino- 4,5-dimetoxibenzamida (1 g, 5,09 mmol) e trietilamina (1,78 ml, 12,74 mmol) e permitiu-se que a mistura de reação fosse agitada à temperatura ambiente por 16 h.
O progresso da reação foi monitorado por TLC. Em seguida, a reação foi lavada com HCl a 5% (60 ml) seguido por NaHCO3 saturado (60 ml) e água (80 ml). A camada orgânica foi seca sobre sulfato de sódio, filtrada e evaporada sob pressão reduzida para obter 2-benzamido-4,5-dimetoxibenzamida (1 g, 66%) como um sólido esbranquiçado como composto bruto. O composto bruto foi levado para a etapa seguinte sem purificação.
ETAPA 3: SÍNTESE DE 6,7-DIMETOXI-2-FENILQUINAZOLIN-4(3H)-ONA
[0715]Procedimento: uma solução agitada de 2-benzamido-4,5- dimetoxibenzamida (1 g, 3,32 mmol) em hidróxido de sódio 2N (15 ml) foi submetida a refluxo a 70 °C por 16 h. O progresso da reação foi monitorado por TLC. A mistura de reação foi acidificada usando HCL 1N para ajustar o pH a aproximadamente 2 e extraída com acetato de etila (60 ml). A camada orgânica foi seca sobre sulfato de sódio, filtrada e evaporada sob pressão reduzida para obter 6,7-dimetoxi-2- fenilquinazolin-4(3H)-ona (0,82 g, 87%) como um sólido esbranquiçado como composto bruto. LC-MS (ES) m/z = 283,1 [M+H]+. O composto bruto foi carregado para a etapa seguinte sem purificação.
ETAPA 4: SÍNTESE DE 4-CLORO-6,7-DIMETOXI-2-FENILQUINAZOLINA
[0716]Procedimento: A uma solução agitada de 6,7-dimetoxi-2- fenilquinazolin-4(3H)-ona (0,3 g, 1,06 mmol) em dimetilformamida (0,5 ml), adicionou- se cloreto de tionila (1 ml) a 0 °C e refluiu-se a mistura de reação por 4 h. O progresso da reação foi monitorado por TLC. Evaporou-se o solvente sob pressão reduzida, e o resíduo foi resfriado bruscamente com NaHCO3 saturado e extraído com diclorometano (100 ml), seco sobre sulfato de sódio, filtrado e evaporado sob pressão reduzida para se obter o composto em bruto. O resíduo bruto foi purificado por cromatografia em coluna de gradiente usando acetato de etila a 12% em hexano para proporcionar 4-cloro-6,7-dimetoxi-2-fenilquinazolina (0,26 g, 82%) como um sólido esbranquiçado. LC-MS (ES) m/z = 301,2 [M+H]+.
ETAPA 5: SÍNTESE DE N-(2-(1-(6,7-DIMETOXI-2-FENILQUINAZOLIN-4- IL)PIPERIDIN-4-IL)ETIL)SULFAMIDA
[0717]Procedimento: A uma solução agitada de 4-cloro-6,7-dimetoxi-2- fenilquinazolina (0,15 g, 0,49 mmol) em dimetil formamida (4 ml), adicionou-se cloreto de 4-(2-(sulfamoilamino)etil)piperidin-1-io (0,15 g, 0,74 mmol), adicionou-se carbonato de potássio aquoso a 1 M (0,13 g, 0,99 mmol) e aqueceu-se a mistura de reação a 90 °C por 16 h. O progresso da reação foi monitorado por TLC. A mistura de reação foi diluída com água (20 ml), extraída com diclorometano (2 x 40 ml). A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura (20 ml), seca sobre sulfato de sódio anidro, filtrada e evaporada sob pressão reduzida para obter o composto bruto. O resíduo bruto foi purificado por cromatografia em coluna de gradiente usando acetato de etila a 80% em hexano para fornecer N-(2-(1-(6,7-dimetoxi-2-fenilquinazolin-4-il)piperidin- 4-il)etil)sulfamida (0,065 g, 28%) como um sólido branco. RMN de 1H (400 M Hz, DMSO-d6): δ 8,43-8,45 (m, 2H), 7,44-7,49 (m, 3H), 7,26 (s, 1H), 7,13 (s, 1H), 6,41-
6,44 (m, 3H), 4,24-4,28 (m, 2H), 3,94 (s, 3H), 3,90 (s, 3H), 3,08-3,15 (m, 2H), 2,92- 2,97 (m, 2H), 1,82-1,85 (m, 2H), 1,72 (b, 1H), 1,46-1,51 (m, 2H), 1,36-1,41 (m, 2H).
LC-MS (ES) m/z = 472,2 [M+H]+. Pureza por HPLC 99,64%. EXEMPLO 9: N-(2-(1-(6-(BENZO[D]OXAZOL-6-IL)PIRIMIDIN-4- IL)PIPERIDIN-4-IL)ETIL)SULFAMIDA ETAPA 4: SÍNTESE DE 6-(6-CLOROPIRIMIDIN-4-IL)BENZO[D]OXAZOL
[0718]Procedimento: A uma solução agitada de 4,6-dicloropirimidina (0,5 g, 3,35 mmol) em 1,4-dioxano (5 ml), adicionou-se 6-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolan-2-il)benzo[d]oxazol (0,82 g, 3,35 mmol), a mistura de reação foi purgada com argônio, adicionou-se carbonato de potássio (1,39 g, 10,06 mmol) seguido de Pd(PPh3)4 (0,19 g, 0,16 mmol) e aqueceu-se em um tubo vedado a 100 °C por 12 h.
O progresso da reação foi monitorado por TLC. Adicionou-se água (100 ml) à mistura de reação e extraiu-se com acetato de etila (3 × 100 ml), as camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (50 ml). A camada orgânica foi seca sobre sulfato de sódio, filtrada e evaporada sob pressão reduzida para obter o composto em bruto. O resíduo bruto foi purificado por cromatografia em coluna de gradiente usando acetato de etila a 15% em hexano para proporcionar 6-(6-cloropirimidin-4- il)benzo[d]oxazol (0,61 g, 78%) como um sólido esbranquiçado. LC-MS (ES) m/z =
232,0 [M+H]+.
ETAPA 5: SÍNTESE DE N-(2-(1-(6-(BENZO[D]OXAZOL-6-IL)PIRIMIDIN-4- IL)PIPERIDIN-4-IL)ETIL)SULFAMIDA
[0719]Procedimento: A uma solução agitada de 6-(6-cloropirimidin-4- il)benzo[d]oxazol (0,15 g, 0,64 mmol) em dimetil formamida (5 ml), adicionou-se trietilamina (0,27 ml, 1,94 mmol) seguido de cloreto de 4-(2- (sulfamoilamino)etil)piperidin-1-io (0,23 g, 0,97 mmol) e aqueceu-se a 90 °C 2 h. O progresso da reação foi monitorado por TLC. Em seguida, a reação foi diluída com água (100 ml) e extraída com diclorometano (2 x 50 ml), as camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (50 ml). A camada orgânica foi seca sobre sulfato de sódio, filtrada e evaporada sob pressão reduzida para obter o composto bruto. O resíduo bruto foi purificado por cromatografia em coluna de gradiente usando metanol a 5% em diclorometano para fornecer N-(2-(1-(6-(benzo[d]oxazol-6- il)pirimidin-4-il)piperidin-4-ila)etil)sulfamida (0,04 g, 15%) como um sólido branco.
RMN de 1H (400 M Hz, DMSO-d6): δ 8,81 (s, 1H), 8,55 (s, 2H), 8,25 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,86 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,40 (s, 1H), 6,39-6,43 (m, 3H), 4,55-4,58 (m, 2H), 2,89-2,94 (m, 4H), 1,73-1,76 (m, 3H), 1,41-1,42 (m, 2H), 1,07-1,07 (m, 2H); LC-MS (ES) m/z = 403,1 [M+H]+; Pureza por HPLC: 99,73%.
EXEMPLO 10: SÍNTESE DE N-(2-(1-(6-(BENZO[D][1,3]DIOXOL-5- IL)PIRIMIDIN-4-IL)PIPERIDIN-4-IL)ETIL)SULFAMIDA
ETAPA 1: SÍNTESE DE 4-(BENZO[D][1,3]DIOXOL-5-IL)-6-
CLOROPIRIMIDINA
[0720]Procedimento: A uma solução agitada de ácido benzo[d][1,3]dioxol-5- ilborônico (1 g, 6,026 mmol) e 4,6-dicloropirimidina (0,94 g, 6,309 mmol) em éter dimetílico de etileno glicol/água (10 ml), adicionou-se K2CO3 (0,7 g, 5,072 mmol) e Pd(OAc)2 (0,067 g, 0,299 mmol), seguido por trifenilfosfina (1,24 g, 4,732 mmol). A mistura de reação foi agitada por 16 h a 90 °C. O progresso da reação foi monitorado por TLC. A mistura de reação foi diluída com água (20 ml), extraída com acetato de etila (2 x 50 ml). A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura (10 ml), seca sobre sulfato de sódio anidro, filtrada e evaporada sob pressão reduzida. O resíduo bruto foi purificado por combiflash usando acetato de etila em hexano para proporcionar 4-(benzo[d][1,3]dioxol-5-il)-6-cloropirimidina como um sólido branco (0,8 g, 88,88%). RMN de 1H (400 M Hz, CDCl3): δ 8,95 (s, 1H), 7,63 (t, J = 5,6 Hz, 3H), 6,92 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,06 (s, 2H). LC-MS (ES) m/z = 235,1 [M+H]+.
ETAPA 2: SÍNTESE DE N-(2-(1-(6-(BENZO[D][1,3]DIOXOL-5-IL)PIRIMIDIN- 4-IL)PIPERIDIN-4-IL)ETIL)SULFAMIDA
[0721]Procedimento: A uma solução agitada de 4-(benzo[d][1,3]dioxol-5-il)-6- cloropirimidina (0,15 g, 0,638 mmol) em DMF (10 ml), adicionou-se cloridrato de N-(2- (piperidin-4-il)etil)sulfamida (0,158 g, 0,763 mmol), K2CO3 a 0,1 M em H2O (12,7 ml, 1,275 mmol). A mistura de reação foi agitada a 90 °C por 16 h, a reação foi monitorada por TLC. A mistura de reação foi diluída com acetato de etila (30 ml), lavada com água (2 x 10 L) seguida por salmoura (10 ml), seca sobre sulfato de sódio anidro, filtrada e evaporada sob pressão reduzida. O resíduo bruto foi purificado por combiflash usando metanol a 2,5% em diclorometano para fornecer N-(2-(1-(6-(benzo[d][1,3]dioxol-5- il)pirimidin-4-il)piperidina-4-il)etil)sulfamida como um sólido esbranquiçado (0,05 g,
19,37%). RMN de 1H (400 M Hz, DMSO-d6): δ 8,46 (s, 1H), 7,73 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,19 (s, 1H), 6,98 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 6,38-6,42 (m, 3H), 6,07 (s, 2H), 4,51 (d, J = 13,2 Hz, 2H), 2,84-2,91 (m, 4H), 1,71 (d, J = 12 Hz, 4H), 1,40 (d, J = 6,8 Hz, 2H), 1,05 (d, J = 11,6 Hz, 2H), pureza por HPLC 98,54%. LC-MS (ES) m/z = 403,2 [M+H]+. EXEMPLO 11: N-(2-(1-(2-(PIRIDIN-2-ILAMINO)PIRIMIDIN-4-IL)PIPERIDIN- 4-IL)ETIL)SULFAMIDA ETAPA 1: SÍNTESE DE 4-CLORO-N-(PIRIDIN-2-IL)PIRIMIDIN-2-AMINA.
[0722]Procedimento: A uma solução agitada de Xanthphos (0,17 g, 0,30 mmol) em Tolueno (25 ml), adicionou-se Pd2(dba)3 (0,14 g, 0,15 mmol), e a mistura de reação foi purgada com gás de nitrogênio durante 30 minutos. Em seguida, aqueceu-se a mistura de reação a 60 °C. Uma vez atingida a temperatura, adicionou- se butóxido de sódio terciário (1,1 g, 11,5 mmol) e 2-bromopiridina (1,1 ml, 11,5 mmol) a 60 °C sob atmosfera inerte. Finalmente, adicionou-se 2-amino-4-cloropirimidina (1 g, 7,70 mmol), e a mistura de reação resultante foi aquecida a 110 °C por 12 h. Após a conclusão da reação, monitorada por TLC usando acetato de etila a 20% em hexano como eluente, a reação foi diluída com acetato de etila (50 ml) e filtrada através de terra de diatomáceas, o filtrado foi lavado com água (2*30 ml) e salmoura (30 ml), e a camada orgânica foi separada. A camada orgânica combinada foi seca sobre sulfato de sódio anidro, filtrada e evaporada sob pressão reduzida. O produto bruto obtido foi purificado por purificador combiflash usando acetato de etila a 20% em hexano como eluente para proporcionar 4-cloro-N-(piridin-2-il)pirimidin-2-amina (1,3 g, 81%). RMN de 1H (400 M Hz, DMSO-d6): δ 10,21 (s, 1H), 8,48 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 8,26-8,32 (m, 1H), 8,11 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,76 (t, J = 8 Hz, 1H), 7,0-7,08 (m, 2H). LC-MS (ES) m/z = 207,1 [M+H]+.
ETAPA 2: SÍNTESE DE N-(2-(1-(2-(PIRIDIN-2-ILAMINO)PIRIMIDIN-4- IL)PIPERIDIN-4-IL)ETIL)SULFAMIDA
[0723]Procedimento: A uma solução agitada de 4-cloro-N-(piridin-2- il)pirimidin-2-amina (0,1 g, 0,48 mmol) em DMF (5 ml), adicionou-se cloridrato de (2- (piperidin-4-il)etil)sulfamida (0,14 g, 0,58 mmol) e solução aquosa de carbonato de potássio (0,132 g, 0,96 mmol), e a mistura de reação resultante foi agitada a 100 °C durante 12 h. O progresso da reação foi monitorado por TLC usando MeOH a 5%- DCM como eluente. Após a conclusão da reação, a mesma foi resfriada bruscamente com água (20 ml) e extraída com acetato de etila (2 × 30 ml). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (30 ml), secas sobre sulfato de sódio, filtradas e evaporadas sob pressão reduzida. O produto bruto obtido foi purificado por purificador combiflash usando MeOH a 5%-DCM como eluente para fornecer N-(2-(1- (2-(piridin-2-ilamino)pirimidin-4-il)piperidin-4-il)etil)sulfamida (0,096 g, 52%). RMN de 1H (400 M Hz, DMSO-d6): 8,82 (s, 1H), 8,20 (s, 2H), 7,95 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 7,68 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 6,88-6,92 (m, 1H), 6,42 (s, 2H), 6,36-6,40 (m, 1H), 6,32-6,36 (m, 1H), 4,30-4,40 (m, 2H), 2,80-2,95 (m, 4H), 1,60-1,75 (m, 3H), 1,35-1,45 (m, 2H), 1,0-1,10 (m, 2H). LC-MS (ES) m/z = 378,2 [M+H]+.
EXEMPLO 12: N-(2-(1-(2-(PIRIDIN-3-ILAMINO)PIRIMIDIN-4-IL)PIPERIDIN- 4-IL)ETIL)SULFAMIDA
ETAPA 1: 4-CLORO-N-(PIRIDIN-3-IL)PIRIMIDIN-2-AMINA
[0724]Procedimento: A uma solução agitada de Xanthphos (0,087 g, 0,15 mmol) em tolueno (20 ml) adicionou-se Pd2(dba)3 (0,069 g, 0,076 mmol), e a mistura de reação foi purgada com gás de nitrogênio durante 30 minutos. Em seguida, aqueceu-se a mistura de reação a 60 °C. Quando a temperatura foi atingida, adicionou-se butóxido de sódio terciário (0,36 g, 5,70 mmol) e 3-bromopiridina (0,54 ml, 5,70 mmol) a 60 °C sob atmosfera inerte. Finalmente, adicionou-se 2-amino-4- cloropirimidina (0,5 g, 3,80 mmol), e a mistura de reação resultante foi aquecida a 110 °C por 12 h. Depois de se completar a reação, monitorada por TLC usando acetato de etila a 30% em hexano como eluente, a reação foi diluída com acetato de etila (50 ml) e filtrada através de terra de diatomáceas, o filtrado foi lavado com água (2*30 ml) e salmoura (30 ml), e a camada orgânica foi separada. A camada orgânica combinada foi seca sobre sulfato de sódio anidro, filtrada e evaporada sob pressão reduzida. O produto bruto obtido foi purificado por purificador combiflash usando acetato de etila a 30% em hexano como eluente para proporcionar 4-cloro-N-(piridin-3-il)pirimidin-2- amina (0,12 g, 15%). RMN de 1H (400 M Hz, DMSO-d6): δ 10,17 (s, 1H), 8,82-8,84 (m, 1H), 8,45 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 8,18 (d, J = 4,4 Hz, 1H), 8,12 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,30- 7,36 (m, 1H), 7,0 (d, J = 5,2 Hz, 1H). LC-MS (ES) m/z = 207,0 [M+H]+.
ETAPA 2: N-(2-(1-(2-(PIRIDIN-3-ILAMINO)PIRIMIDIN-4-IL)PIPERIDIN-4-
IL)ETIL)SULFAMIDA
[0725]Procedimento: A uma solução agitada de 4-cloro-N-(piridin-3- il)pirimidin-2-amina (0,1 g, 0,48 mmol) em DMF (5 ml), adicionou-se cloridrato de (2- (piperidin-4-il)etil)sulfamida (0,14 g, 0,58 mmol) e solução aquosa de carbonato de potássio (0,132 g, 0,96 mmol), e a mistura de reação resultante foi agitada a 100 °C por 12 h. O progresso da reação foi monitorado por TLC usando MeOH a 5%- DCMcomo eluente. Após a conclusão da reação, a mesma foi resfriada bruscamente com água (20 ml) e extraída com acetato de etila (2 × 30 ml). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (30 ml), secas sobre sulfato de sódio, filtradas e evaporadas sob pressão reduzida. O produto bruto obtido foi purificado por purificador combiflash usando MeOH a 5%-DCM como eluente para fornecer N-(2-(1- (2-(piridin-3-ilamino)pirimidin-4-il)piperidin-4-il)etil)sulfonicamida como um sólido esbranquiçado (0,086 g, 47%). RMN de 1H (400 M Hz, DMSO-d6): δ 9,13 (s, 1H), 8,83 (s, 1H), 8,11 (d, J = 8 Hz, 1H), 8,04-8,08 (m, 1H), 7,93 (d, J = 6 Hz, 1H), 7,20-7,26 (m, 1H), 6,42 (s, 2H), 6,36-6,40 (m, 1H), 6,28 (d, J = 6 Hz, 1H), 4,25-4,35 (m, 2H), 2,80- 2,95 (m, 4H), 1,60-1,75 (m, 3H), 1,35-1,45 (m, 2H), 1,0-1,15 (m, 2H).LC-MS (ES) m/z = 378,2 [M+H]+.
EXEMPLO 13: N-(2-(1-(2-(PIRIDIN-4-ILAMINO)PIRIMIDIN-4-IL)PIPERIDIN- 4-IL)ETIL)SULFAMIDA
ETAPA 1: 4-(2-(((BENZILOXI)CARBONIL)AMINO)ETIL)PIPERIDINA-1- CARBOXILATO DE TERC-BUTILA
[0726]Procedimento: A uma solução agitada de 4-(2-aminoetil)piperidina-1- carboxilato de terc-butila (4 g, 17,5 mmol) em THF (80 ml), adicionou-se bicarbonato de sódio (4,4 g, 52,5 mmol) em água (10 ml) a 0 °C seguido de cloroformato de benzila adicionado (3,7 ml, 26,2 mmol), e a mistura de reação resultante foi agitada por 12 h à temperatura ambiente. O progresso da reação foi monitorado por TLC usando EtOAc a 30% em n-hexano como eluente. Em seguida, a reação foi resfriada bruscamente com água (30 ml) e extraída com acetato de etila (2 x 50 ml). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (50 ml), secas sobre sulfato de sódio, filtradas e evaporadas sob pressão reduzida. O produto em bruto foi purificado por purificador combiflash usando acetato de etila a 30% em n-hexano como eluente para fornecer 4-(2-(((benziloxi)carbonil)amino)etil)piperidina-1-carboxilato de terc- butila como sólido esbranquiçado (6 g, 94%). RMN de 1H (400 M Hz, DMSO-d6): δ 7,29-7,40 (m, 5H), 7,16-7,40 (m, 1H), 5,11 (s, 2H), 3,80-3,95 (m, 2H), 2,95-3,05 (m, 2H), 2,60-2,75 (m, 2H), 1,55-1,65 (m, 2H), 1,37 (s, 9H), 1,30-1,36 (m, 3H), 0,85-0,95 (m, 2H). LC-MS (ES) m/z = 263,2 [M+H-100]+.
ETAPA 2: CLORIDRATO DE (2-(PIPERIDIN-4-IL)ETIL)CARBAMATO DE
BENZILA
[0727]Procedimento: A uma solução agitada de 4-(2- (((benziloxi)carbonil)amino)etil)piperidina-1-carboxilato de terc-butila (6 g, 16,5 mmol) em DCM (30 ml), adicionou-se HCl a 4 M em dioxano (15 ml) a 0 °C e a mistura de reação resultante foi agitada durante 5 h à temperatura ambiente. O progresso da reação foi monitorado por TLC. Após a conclusão da reação, a mistura de reação foi evaporada sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi triturado com tolueno (2 x 50 ml) para proporcionar cloridrato de (2-(piperidin-4-il)etil)carbamato de benzila como um sólido esbranquiçado (4,53 g, 92%). RMN de 1H (400 M Hz, DMSO-d6): δ 8,44 (bs, 2H), 7,29-7,37 (m, 5H), 7,18-7,22 (m, 1H), 4,99 (s, 2H), 3,20 (d, J = 12,4 Hz, 2H), 3,01 (q, J = 6,8 Hz, 2H), 2,76 (t, J = 12,8 Hz, 2H), 1,77 (d, J = 13,2 Hz, 2H), 1,45-1,55 (m, 1H), 1,34 (q, J = 6,8 Hz, 2H), 1,15-1,30 (m, 2H). LC-MS (ES) m/z = 263,2 [M+H]+.
ETAPA 3: (2-(1-(2-CLOROPIRIMIDIN-4-IL)PIPERIDIN-4- IL)ETIL)CARBAMATO DE BENZILA
[0728]Procedimento: A uma solução agitada de cloridrato de (2-(piperidin-4- il)etil)carbamato (1 g, 3,30 mmol) em DMF foi adicionada 2,4-dicloropirimidina (0,74 g, 5,0 mmol) seguida de solução aquosa adicionada de carbonato de potássio (1,36 g, 9,90 mmol) em água (1 ml), e a mistura de reação resultante foi aquecida a 100 °C por 12 h. Após a conclusão da reação monitorada por TLC usando acetato de etila a 30% em n-hexano como eluente, adicionou-se à mistura de reação água (30 ml) e extraiu-se com acetato de etila (2 x 50 ml), e a camada orgânica foi separada. A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura (30 ml), seca sobre sulfato de sódio, filtrada e evaporada sob pressão reduzida. O produto bruto obtido foi purificado por um purificador combiflash usando acetato de etila a 30% em n-hexano como eluente para proporcionar (2-(1-(2-cloropirimidin-4-il)piperidin-4-il)etil)carbamato de benzila (1 g, 80%). RMN de 1H (400 M Hz, DMSO-d6): δ 7,99 (d, J = 6 Hz, 1H), 7,29- 7,37 (m, 5H), 7,16-7,22 (m, 1H), 6,79 (d, J = 6 Hz, 1H), 4,99 (s, 2H), 4,25-4,35 (m, 2H), 2,97-3,12 (m, 2H), 2,80-2,90 (m, 2H), 1,65-1,75 (m, 2H), 1,55-1,65 (m, 1H), 1,30-1,40 (m, 2H), 0,99-1,07 (m, 2H). LC-MS (ES) m/z = 375,2 [M+H]+.
ETAPA 4: (2-(1-(2-(PIRIDIN-4-ILAMINO)PIRIMIDIN-4-IL)PIPERIDIN-4- IL)ETIL)CARBAMATO DE BENZILA
[0729]Procedimento: A uma solução agitada de (2-(1-(2-cloropirimidin-4- il)piperidin-4-il)etil)carbamato de benzila (0,8 g, 2,10 mmol) em DME (20 ml), adicionou-se 4-aminopiridina (0,4 g, 4,20 mmol) e fosfato de potássio tribásico (1,33 g, 6,30 mmol) e xanthphos (0,12 g, 0,21 mmol), e a mistura de reação resultante foi purgada com gás de nitrogênio durante 30 minutos, seguida pela adição de Pd2(dba)3 (0,096 g, 0,10 mmol) sob atmosfera inerte, e a mistura de reação foi aquecida a 100 °C por 12 h. Após a conclusão da reação, monitorada por TLC usando metanol a 5% em diclorometano como eluente, a mistura de reação foi filtrada através de terra de diatomáceas; o filtrado foi diluído com água (30 ml) e extraído com acetato de etila (2 x 50 ml), e a camada orgânica foi separada. A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura (30 ml), seca sobre sulfato de sódio anidro, filtrada e evaporada sob pressão reduzida. O produto bruto obtido foi purificado por purificador combiflash usando metanol a 5% em diclorometano como eluente para fornecer (2-(1-(2-(piridin- 4-ilamino)pirimidin-4-il)piperidin-4-il)etil)carbamato de benzila como um sólido esbranquiçado (0,52 g, 56%). RMN de 1H (400 M Hz, DMSO-d6): δ 9,42 (s, 1H), 8,26 (d, J = 6,4 Hz, 1H), 7,98 (d, J = 6 Hz, 1H), 7,67 (d, J = 6,4 Hz, 1H), 7,27-7,36 (m, 5H), 7,18-7,24 (m, 1H), 6,35 (d, J = 6,4 Hz, 1H), 4,99 (s, 2H), 4,30-4,40 (m, 2H), 3,04 (q, J = 6,8 Hz, 2H), 2,85 (t, J = 12 Hz, 2H), 1,73 (d, J = 12,8 Hz, 2H), 1,55-1,65 (m, 1H),
1,35 (q, J = 6,8 Hz, 2H), 1,01-1,09 (m, 2H). LC-MS (ES) m/z = 433,4 [M+H]+.
ETAPA 5: 4-(4-(2-AMINOETIL)PIPERIDIN-1-IL)-N-(PIRIDIN-4-IL)PIRIMIDIN- 2-AMINA
[0730]Procedimento: A uma solução agitada de (2-(1-(2-(piridin-4- ilamino)pirimidin-4-il)piperidin-4-il)etil)carbamato de benzila (0,2 g, 0,46 mmol) em metanol (10 ml), adicionou-se paládio a 10% em carbono (0,05 g), e a mistura de reação resultante foi agitada por 12 h à temperatura ambiente. Após a conclusão da reação, monitorada por TLC usando metanol a 5% em diclorometano como eluente, a mistura de reação foi filtrada através de terra de diatomáceas, o filtrado foi evaporado sob pressão reduzida para proporcionar 4-(4-(2-aminoetil)piperidin-1-il)-N-(piridin-4- il)pirimidin-2-amina sob a forma de um semissólido amarelo pálido (0,12 g, bruto) RMN de 1H (400 M Hz, DMSO-d6): δ 9,42 (s, 1H), 8,26 (d, J = 6,4 Hz, 1H), 7,98 (d, J = 6 Hz, 1H), 7,67 (d, J = 6,4 Hz, 1H), 7,27-7,36 (m, 5H), 7,18-7,24 (m, 1H), 6,35 (d, J = 6,4 Hz, 1H), 4,99 (s, 2H), 4,30-4,40 (m, 2H), 3,04 (q, J = 6,8 Hz, 2H), 2,85 (t, J = 12 Hz, 2H), 1,73 (d, J = 12,8 Hz, 2H), 1,55-1,65 (m, 1H), 1,35 (q, J = 6,8 Hz, 2H), 1,01-1,09 (m, 2H). LC-MS (ES) m/z = 299,0 [M+H]+.
ETAPA 6: SÍNTESE DE (N-(2-(1-(2-(PIRIDIN-4-ILAMINO)PIRIMIDIN-4- IL)PIPERIDIN-4-IL)ETIL)SULFAMOÍLA)CARBAMATO DE TERC-BUTILA
[0731]Procedimento: A uma solução agitada de 4-(4-(2-aminoetil)piperidin-1- il)-N-(piridin-4-il)pirimidin-2-amina (0,12 g, 0,40 mmol) em 1,2-dicloroetano (6 ml) e 1,3-Dimetil-3,4,5,6-tetra-hidro-2-pirimidinona (1 ml), adicionou-se N,N-di- isopropiletilamina (0,2 ml, 1,20 mmol) a 0 °C, e a reação resultante a mistura foi agitada por 10 minutos a 0 °C seguida por (terc-butoxicarbonil)((4- (dimetiliminio)piridin-1(4H)-il)sulfonil)amida adicionada (0,13 g, 0,44 mmol), e a mistura de reação foi agitada por 12 h em temperatura ambiente. Após a conclusão da reação monitorada por TLC usando metanol a 5% em dicloroetano como eluente, adicionou-se à mistura de reação água (20 ml) e extraiu-se com dicloroetano (2 x 50 ml), e a camada orgânica foi separada. A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura (30 ml), seca sobre sulfato de sódio, filtrada e evaporada sob pressão reduzida. O produto bruto obtido foi purificado por purificador combiflash usando metanol a 5% em dicloroetano como eluente para proporcionar (N-(2-(1-(2-(piridin-4- ilamino)pirimidin-4-il)piperidin-4-il)etil)sulfamoíla)carbamato de terc-butila (0,11 g, 52%). RMN de 1H (400 M Hz, DMSO-d6): δ 10,79 (s, 1H), 9,45 (s, 1H), 8,26 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 7,98 (d, J = 6 Hz, 1H), 7,68 (d, J = 6 Hz, 2H), 7,42-7,48 (m, 1H), 6,36 (d, J = 6 Hz, 1H), 4,30-4,45 (m, 2H), 2,78-2,93 (m, 4H), 1,65-1,75 (m, 3H), 1,41 (s, 9H), 1,35- 1,40 (m, 2H), 1,0-1,1 (m, 2H). LC-MS (ES) m/z = 478,2 [M+H] +.
ETAPA 7: N-(2-(1-(2-(PIRIDIN-4-ILAMINO)PIRIMIDIN-4-IL)PIPERIDIN-4- IL)ETIL)SULFAMIDA
[0732]Procedimento: A uma solução agitada de (N-(2-(1-(2-(piridin-4- ilamino)pirimidin-4-il)piperidin-4-il)etil)sulfamoíla)carbamato de terc-butila em 1,4- dioxano (6 ml), adicionou-se HCl a 4 M em dioxano (4 ml) a 0 °C, e a mistura de reação resultante foi agitada por 12 h à temperatura ambiente. Após a conclusão da reação, monitorada por TLC usando metanol a 10% em dicloroetano como eluente, a mistura de reação foi evaporada sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi dissolvido em água (5 ml), e a camada aquosa foi lavada com acetato de etila (2 x 10 ml). A camada aquosa adicional foi basificada com solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio a pH aproximadamente 8 a 9 e extraída com MeOH a 5%-DCM (3*50 ml), e a camada orgânica foi separada. A camada orgânica combinada foi seca sobre sulfato de sódio anidro, filtrada e evaporada sob pressão reduzida. O produto bruto obtido foi purificado por HPLC Preparativa usando metanol a 5% em dicloroetano como eluente para fornecer N-(2-(1-(2-(piridin-4-ilamino)pirimidin-4-il)piperidin-4-il)etil)sulfamida como um sólido esbranquiçado (0,009 g, 11%). RMN de 1H (400 M Hz, DMSO-d6): δ 9,50 (s, 1H), 8,27 (d, J = 5,2 Hz, 2H), 7,98 (d, J = 6 Hz, 1H), 7,70 (d, J = 6,8 Hz, 2H), 6,43 (s, 2H), 6,38 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 4,30-4,40 (m, 2H), 2,85-2,95 (m, 4H), 1,60-1,75 (m, 3H), 1,35-1,45 (m, 2H), 1,0-1,15 (m, 2H). LC-MS (ES) m/z = 378,2 [M+H]+.
EXEMPLO 14: SÍNTESE DE N-(2-(1-(2-(PIRIDIN-3-IL)PIRIMIDIN-4- IL)PIPERIDIN-4-IL)ETIL)SULFAMIDA ETAPA 1: SÍNTESE DE (2-(1-(2-(PIRIDIN-3-IL)PIRIMIDIN-4-IL)PIPERIDIN-4- IL)ETIL)CARBAMATO DE BENZILA
[0733]Procedimento: A uma solução agitada de (2-(1-(2-cloropirimidin-4- il)piperidin-4-il)etil)carbamato de benzila (0,36 g, 0,96 mmol) em 1,4-dioxano (10 ml), adicionou-se ácido piridina-3-ilborônico (0,17 g, 1,40 mmol) e carbonato de potássio (0,39 g, 2,80 mmol), e a mistura de reação resultante foi purgada com gás de nitrogênio durante 30 minutos, seguida pela adição de Pd(PPh3)4 (0,11 g, 0,096 mmol) sob atmosfera inerte, e a mistura de reação foi aquecida a 100 °C por 12 h. Após a conclusão da reação, a mistura de reação foi filtrada através de terra de diatomáceas; o filtrado foi diluído com água (30 ml) e extraído com acetato de etila (2 x 50 ml). A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura (30 ml), seca sobre sulfato de sódio anidro, filtrada e evaporada sob pressão reduzida. O produto bruto obtido foi purificado por purificador combiflash usando metanol a 5% em diclorometano como eluente para proporcionar (2-(1-(2-(piridin-3-il)pirimidin-4-il)piperidin-4- il)etil)carbamato de benzila como um sólido esbranquiçado (0,26 g, 65%). RMN de 1H (400 M Hz, DMSO-d6): δ 9,42 (s, 1H), 8,62-8,68 (m, 1H), 8,57 (d, J = 8 Hz, 1H), 8,27 (d, J = 6 Hz, 1H), 7,46-7,52 (m, 1H), 7,28-7,38 (m, 5H), 7,18-7,24 (m, 1H), 6,79 (d, J = 6,4 Hz, 1H), 4,99 (s, 2H), 4,45-4,55 (m, 2H), 3,05-3,10 (m, 2H), 2,90 (t, J = 12,4 Hz, 2H), 1,75-1,85 (m, 2H), 1,55-1,65 (m, 1H), 1,36 (q, J = 6,8 Hz, 2H), 1,05-1,15 (m, 2H).
LC-MS (ES) m/z = 418,2 [M+H]+.
ETAPA 2: SÍNTESE DE 2-(1-(2-(PIRIDIN-3-IL)PIRIMIDIN-4-IL)PIPERIDIN-4- IL)ETAN-1-AMINA
[0734]Procedimento: A uma solução agitada de (2-(1-(2-(piridin-3-il)pirimidin- 4-il)piperidin-4-il)etil)carbamato de benzila (0,26 g, 0,62 mmol) em metanol (10 ml), adicionou-se paládio a 10% sobre carbono (0,03 g), e a mistura de reação resultante foi agitada por 12 h à temperatura ambiente sob atmosfera de hidrogênio. Após a conclusão da reação, monitorada por TLC usando metanol a 5% em diclorometano como eluente, a mistura de reação foi filtrada através de terra de diatomáceas, o filtrado foi evaporado sob pressão reduzida para proporcionar 2-(1-(2-(piridin-3- ila)pirimidin-4-il)piperidin-4-il)etan-1-amina como semissólido incolor (0,17 g, bruto).
LC-MS (ES) m/z = 284,2 [M+H]+.
ETAPA 3: SÍNTESE DE N-(2-(1-(2-(PIRIDIN-3-IL)PIRIMIDIN-4-IL)PIPERIDIN- 4-IL)ETIL)SULFAMIDA
[0735]Procedimento: A uma solução agitada de 2-(1-(2-(piridin-3-il)pirimidin- 4-il)piperidin-4-il)etan-1-amina (0,17 g, 0,59 mmol) em DCM (10 ml), adicionou-se trietilamina (0,24 ml, 1,77 mmol) a 0 °C, e a mistura de reação resultante foi agitada por 10 minutos a 0 °C, seguido por cloreto de sulfamoíla adicionado (0,10 g, 0,89 mmol), e a mistura de reação foi agitada por 12 h à temperatura ambiente. Após a conclusão da reação, a mistura de reação foi resfriada bruscamente com água (20 ml) e extraída com dicloroetano (2 x 50 ml). A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura (30 ml), seca sobre sulfato de sódio, filtrada e evaporada sob pressão reduzida. O produto bruto obtido foi purificado por purificador combiflash usando metanol a 5% em dicloroetano como eluente para fornecer N-(2-(1-(2-(piridin-3- il)pirimidin-4-il)piperidin-4-il)etil)sulfamida como um sólido esbranquiçado (0,005 g, 2%). RMN de 1H (400 M Hz, DMSO-d6): δ 9,42 (s, 1H), 8,62-8,66 (m, 1H), 8,57 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 8,27 (d, J = 6,4 Hz, 1H), 7,46-7,50 (m, 1H), 6,80 (d, J = 6,4 Hz, 1H), 6,43 (s, 2H), 6,36-6,42 (m, 1H), 4,45-4,55 (m, 2H), 2,85-2,95 (m, 4H), 1,65-1,80 (m, 3H), 1,35-1,45 (m, 2H), 1,05-1,15 (m, 2H), 1,0-1,1 (m, 2H). LC-MS (ES) m/z = 363,3 [M+H] +; Pureza por HPLC: 99,21%.
EXEMPLO 15: N-(2-(1-(5,6-DIMETILPIRIMIDIN-4-IL)PIPERIDIN-4- IL)ETIL)SULFAMIDA
[0736]Procedimento: A uma solução agitada de 4-cloro-5,6-dimetilpirimidina (0,1 g, 0,70 mmol) em DMF (5 ml), adicionou-se cloridrato de (2-(piperidin-4- il)etil)sulfamida (0,2 g, 0,84 mmol) e solução aquosa de carbonato de potássio (0,145 g, 1,05 mmol), e a mistura de reação resultante foi agitada a 90 °C por 12 h. O progresso da reação foi monitorado por TLC. Em seguida, a reação foi resfriada bruscamente com água (20 ml) e extraída com acetato de etila (2 × 30 ml). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (30 ml), secas sobre sulfato de sódio, filtradas e evaporadas sob pressão reduzida. O produto bruto obtido foi purificado por purificador de combiflash usando metanol em diclorometano para fornecer N-(2-(1-(5,6-dimetilpirimidin-4-il)piperidin-4-il)etil)sulfamida (0,085 g, 38%).
RMN de 1H (400 M Hz, DMSO-d6): δ 8,36 (s, 1H), 6,42 (s, 2H), 6,38 (t, J = 6,4 Hz, 1H), 3,61-3,65 (m, 2H), 2,90 (q, J = 6,4 Hz, 2H), 2,73 (t, J = 12 Hz, 2H), 2,29 (s, 3H), 2,07 (s, 3H), 1,65-1,75 (m, 2H), 1,45-1,57 (m, 1H), 1,42 (q, J = 6,8 Hz, 2H), 1,15-1,25 (m, 2H). LC-MS (ES) m/z = 314,2 [M+H]+.
EXEMPLO 16: N-(2-(1-(6-METILPIRIMIDIN-4-IL)PIPERIDIN-4- IL)ETIL)SULFAMIDA
[0737]Procedimento: A uma solução agitada do cloridrato de composto (2- (piperidin-4-il)etil)sulfamida (0,1 g, 0,41 mmol) em DMF (4 ml), adicionou-se 4-cloro- 6-metilpirimidina (0,058 g, 0,45 mmol) e solução aquosa de carbonato de potássio (0,113 g, 0,82 mmol), e a mistura de reação resultante foi agitada a 90 °C por 12 h. O progresso da reação foi monitorado por TLC. Em seguida, a reação foi resfriada bruscamente com água (20 ml) e extraída com acetato de etila (2 × 30 ml). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (30 ml), secas sobre sulfato de sódio, filtradas e evaporadas sob pressão reduzida. O produto bruto obtido foi purificado por purificador combiflash usando acetato de etila em n-hexano para fornecer N-(2-(1-(6-metilpirimidin-4-il)piperidin-4-il)etil)sulfamida (0,011 g, 11,4%).
RMN de 1H (400 M Hz, DMSO-d6): δ 8,31 (s, 1H), 6,65 (s, 1H), 6,42 (s, 2H), 6,36-6,39 (m, 1H), 4,30-4,40 (m, 2H), 2,89 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 2,81 (t, J = 11,2 Hz, 2H), 2,21 (s, 3H), 1,62-1,70 (m, 3H), 1,38 (q, J = 7,2 Hz), 2H), 0,96-1,05 (m, 2H). LC-MS (ES) m/z = 300,1 [M+H]+.
EXEMPLO 17: N-(2-(1-(5-METILPIRIMIDIN-4-IL)PIPERIDIN-4- IL)ETIL)SULFAMIDA
[0738]Procedimento: A uma solução agitada do cloridrato do composto (2- (piperidin-4-il)etil)sulfamida (0,1 g, 0,41 mmol) em DMF (4 ml), adicionou-se 4-cloro- 5-metilpirimidina (0,058 g, 0,45 mmol) e solução aquosa de carbonato de potássio (0,113 g, 0,82 mmol), e a mistura resultante foi agitada a 90 °C por 12 h. O progresso da reação foi monitorado por TLC. Em seguida, a reação foi resfriada bruscamente com água (20 ml) e extraída com acetato de etila (2 × 30 ml). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (30 ml), secas sobre sulfato de sódio, filtradas e evaporadas sob pressão reduzida. O produto bruto obtido foi purificado por purificador combiflash usando acetato de etila em n-hexano para fornecer N-(2-(1-(5- metilpirimidin-4-il)piperidin-4-il)etil)sulfamida (0,012 g, 9,83%). RMN de 1H (400 M Hz, DMSO-d6): δ 8,44 (s, 1H), 8,09 (s, 1H), 6,42 (s, 2H), 6,39 (t, J = 6 Hz, 1 H), 3,93 (d, J = 13,2 Hz, 1H), 2,90 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 2,80 (t, J = 12,4 Hz, 2H), 2,15 (s, 3H), 1,70 (d, J = 12,8 Hz, 2H)), 1,58-1,63 (m, 1H), 1,41 (q, J = 6,8 Hz, 2H), 1,11-1,21 (m, 2H).
LC-MS (ES) m/z = 300,1 [M+H]+.
EXEMPLO 18: SÍNTESE DE N-(2-(1-(PIRIMIDIN-4-IL)PIPERIDIN-4- IL)ETIL)SULFAMIDA
[0739]Procedimento: A uma solução agitada de 4-cloropirimidina (0,1 g, 0,66 mmol) em DMF (3 ml), adicionou-se cloridrato de N-(2-(piperidin-4-il)etil)sulfamida (0,2 g, 0,72 mmol), K2CO3 a 0,1 M em H2O (9,9 ml, 0,99 mmol). A mistura de reação foi agitada a 90 °C durante 16 h e monitorada por TLC. A mistura de reação foi diluída com acetato de etila (30 ml), lavada com água (2 x 10 ml) seguida por salmoura (10 ml), seca sobre sulfato de sódio anidro, filtrada e evaporada sob pressão reduzida. O resíduo bruto foi purificado por combiflash usando metanol a 2,5% em diclorometano para fornecer N-(2-(1-(pirimidin-4-il)piperidin-4-il)etil)sulfamida como um sólido branco (0,04 g, 21%). RMN de 1H (400 M Hz, DMSO-d6): δ 8,43 (s, 1H), 8,10 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 6,78 (d, J = 6,4 Hz, 1H), 6,43 (s, 2H), 6,39 (t, J = 5,6 Hz, 1H), 6,35 (d, J = 12 Hz, 2H), 2,92-2,81 (m, 4H), 1,72-1,64 (m, 3H), 1,42-1,37 (m, 2H), 1,07-0,98 (m, 2H); LC- MS (ES) m/z = 286,1 [M+H]+; Pureza por HPLC: 99,53%. EXEMPLO 19: SÍNTESE DE 6,7-DIMETOXI-4-(4-(2- (SULFAMOILAMINO)ETIL)PIPERIDIN-1-IL)QUINOLINA-3-CARBOXAMIDA
ETAPA 1: SÍNTESE DE (2-(1-(3-CIANO-6,7-DIMETOXIQUINOLIN-4- IL)PIPERIDIN-4-IL)ETIL)CARBAMATO DE BENZILA
[0740]Procedimento: A uma solução agitada de 4-cloro-6,7-dimetoxiquinolina- 3-carbonitrila (0,8 g, 3,22 mmol) em 1,4-dioxano (30 ml), adicionou-se cloridrato de (2- (piperidin-4-(i)etil)carbamato de benzila (1,0 g, 3,54 mmol), carbonato de césio (3,15 g, 9,67 mmol) e BINAP (0,4 g, 0,64 mmol); a mistura resultante foi desgaseificada por 15 minutos com argônio, e adicionou-se Pd2(dba)3 (0,29 g, 0,32 mmol), e desgaseificou-se por mais 10 minutos. A mistura de reação foi agitada por 16 h a 120 °C. O progresso da reação foi monitorado por TLC. A mistura de reação foi filtrada através de leito de celite, e o filtrado foi diluído com acetato de etila (30 ml), lavado com água (2 x 10 ml) seguida por solução de salmoura (10 ml), seco sobre sulfato de sódio anidro, filtrado e evaporado sob pressão reduzida. O resíduo bruto foi purificado por combiflash usando acetato de etila a 20 a 30% em hexano para fornecer (2-(1-(3- ciano-6,7-dimetoxiquinolin-4-il)piperidin-4-il)etil)carbamato de benzila como sólido amarelo pálido (0,9 g, 59%). LC-MS (ES) m/z = 475,23 [M+H] +.
ETAPA 2: SÍNTESE DE (2-(1-(3-CARBAMOIL-6,7-DIMETOXIQUINOLIN-4- IL)PIPERIDIN-4-IL)ETIL)CARBAMATO DE BENZILA
[0741]Procedimento: A uma solução agitada de (2-(1-(3-ciano-6,7- dimetoxiquinolin-4-il)piperidin-4-il)etil)carbamato de benzila (0,37 g, 0,78 mmol) em EtOH (10 ml), adicionou-se hidróxido de sódio (0,062 g, 1,56 mmol) e H 2O2 a 35% em H2O (5 ml) a 0 °C. A mistura resultante foi agitada durante 16 h à temperatura ambiente. O progresso da reação foi monitorado por TLC. A mistura de reação foi evaporada, e o resíduo resultante foi diluído com acetato de etila (30 ml). A camada orgânica foi lavada com água (2 x 10 ml) seguida por salmoura (10 ml), seca sobre sulfato de sódio anidro, filtrada e evaporada sob pressão reduzida para proporcionar (2-(1-(3-carbamoil-6,7-dimetoxiquinolin-4-il)piperidin-4-il)etil)carbamato de benzila como líquido incolor (0,35 g, 92%). LC-MS (ES) m/z = 493,2 [M+H] +.
ETAPA 3: SÍNTESE DE 4-(4-(2-AMINOETIL)PIPERIDIN-1-IL)-6,7- DIMETOXIQUINOLINA-3-CARBOXAMIDA
[0742]Procedimento: A uma solução agitada de (2-(1-(3-carbamoil-6,7- dimetoxiquinolin-4-il)piperidin-4-il)etil)carbamato de benzila (0,35 g, 0,71 mmol)) em metanol:DMF (9: 1 ml), adicionou-se paládio a 10% sobre carbono (0,05 g), e a mistura de reação resultante foi agitada por 6 h à temperatura ambiente sob atmosfera de hidrogênio. O progresso da reação foi monitorado por TLC. A mistura de reação foi filtrada através de terra de diatomáceas; a camada orgânica foi concentrada sob pressão reduzida para obter 4-(4-(2-aminoetil)piperidin-1-il)-6,7-dimetoxiquinolina-3- carboxamida como líquido incolor (0,2 g, 80%). LC-MS (ES) m/z = 359,2 [M+H] +.
ETAPA 4: SÍNTESE DE 4-(4-(2-(HIDROSULFONILAMINO)ETIL)PIPERIDIN- 1-IL)-6,7-DIMETOXI QUINOLINA-3-CARBOXAMIDA
[0743]Procedimento: A uma solução agitada de 4-(4-(2-aminoetil)piperidin-1- il)-6,7-dimetoxiquinolina-3-carboxamida (0,16 g, 0,44 mmol) em acetonitrila (10 ml), adicionou-se sulfamato de 4-nitrofenila (0,11 g, 0,53 mmol), N,N-di-isopropiletilamina (0,23 ml, 1,34 mmol) a 0 °C. A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente durante 6 h, reação foi monitorada por TLC. A mistura de reação foi evaporada sob pressão reduzida. O resíduo bruto foi purificado por HPLC preparativa para fornecer 4-(4-(2-(hidrosulfonilamino)etil)piperidin-1-il)-6,7-dimetoxi quinolina-3-carboxamida como um sólido branco (0,065 g, 34%). RMN de 1H (400 M Hz, DMSO-d6): δ 8,39 (s, 1H), 7,92 (s, 1H), 7,50 (s, 1H), 7,28 (d, J = 7,6 Hz, 2H), 6,47-6,42 (m, 3H), 3,90 (s, 6H), 3,33-3,27 (m, 1H), 3,15-3,09 (m, 3H), 2,95 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 1,78 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 1,63-1,50 (m, 3H), 1,42 (t, J = 9,2 Hz, 2H); LC-MS (ES) m/z = 438,2 [M+H]+; Pureza por HPLC: 98,99%.
EXEMPLO 20: SÍNTESE DE N-(2-(1-(3-CIANO-6,7-DIMETOXIQUINOLIN-4- IL)PIPERIDIN-4-IL)ETIL)SULFAMIDA ETAPA 1: SÍNTESE DE (2-(1-(3-CIANO-6,7-DIMETOXIQUINOLIN-4- IL)PIPERIDIN-4-IL)ETIL)CARBAMATO DE BENZILA
[0744]Procedimento: A uma solução agitada de 4-cloro-6,7-dimetoxiquinolina- 3-carbonitrila (0,8 g, 3,22 mmol) em 1,4-dioxano (30 ml), adicionou-se Cloridrato de (2-(piperidin-4-il)etil)carbamato de benzila (1,0 g, 3,54 mmol), carbonato de césio (3,15 g, 9,67 mmol) e BINAP (0,4 g, 0,64 mmol), a mistura resultante foi desgaseificada por 15 minutos com argônio, e adicionou-se Pd2(dba)3 (0,29 g, 0,32 mmol), desgaseificou-
se por mais 10 minutos. A mistura resultante foi agitada por 16h a 120 °C. O progresso da reação foi monitorado por TLC. A mistura de reação foi filtrada através de um leito de celite, e o filtrado foi diluído com acetato de etila (30 ml), lavado com água (2 x 10 ml) seguida de salmoura (10 ml), seco sobre sulfato de sódio anidro, filtrado e evaporado sob pressão reduzida. O resíduo bruto foi purificado por combiflash usando acetato de etila a 20 a 30% em hexano para fornecer (2-(1-(3-ciano-6,7- dimetoxiquinolin-4-il)piperidin-4-il)etil)carbamato de benzila como um sólido amarelo pálido (0,9 g, 59%). LC-MS (ES) m/z = 475,23 [M+H]+.
ETAPA 2: SÍNTESE DE 4-(4-(2-AMINOETIL)PIPERIDIN-1-IL)-6,7- DIMETOXIQUINOLINA-3-CARBONITRILA
[0745]Procedimento: A uma solução agitada de (2-(1-(3-ciano-6,7- dimetoxiquinolin-4-il)piperidin-4-il)etil)carbamato de benzila (0,5 g, 4,21 mmol) em metanol (10 ml), adicionou-se paládio a 10% sobre carbono (0,25 g), e a mistura de reação resultante foi agitada por 6 h à temperatura ambiente sob atmosfera de hidrogênio. O progresso da reação foi monitorado por TLC. A mistura de reação foi filtrada através de terra de diatomáceas; a camada orgânica foi concentrada sob pressão reduzida para obter 4-(4-(2-aminoetil)piperidin-1-il)-6,7-dimetoxiquinolina-3- carbonitrila como líquido incolor (0,185 g, 52%). LC-MS (ES) m/z = 341,19 [M+H] +.
ETAPA 3: SÍNTESE DE N-(2-(1-(3-CIANO-6,7-DIMETOXIQUINOLIN-4- IL)PIPERIDIN-4-IL)ETIL)SULFAMIDA
[0746]Procedimento: A uma solução agitada de 4-(4-(2-aminoetil)piperidin-1- il)-6,7-dimetoxiquinolina-3-carbonitrila (0,2 g, 0,58 mmol) em diclorometano/DMF (10 ml:5 ml), adicionou-se cloreto de sulfomila (0,13 g, 1,76 mmol), trietilamina (0,24 ml, 1,76 mmol) a 0 °C. A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente por 16 h, a reação foi monitorada por TLC. A mistura de reação foi diluída com diclorometano
(20 ml), lavada com água (2 x 10 ml) seguida por salmoura (10 ml), seca sobre sulfato de sódio anidro, filtrada e evaporada sob pressão reduzida. O resíduo bruto foi purificado por combiflash usando acetato de etila a 80% em hexano para fornecer N- (2-(1-(3-ciano-6,7-dimetoxiquinolin-4-il)piperidin-4-il)etil)sulfamida como sólido esbranquiçado (0,01 g, 4%). RMN de 1H (400 M Hz, DMSO-d6): δ 8,57 (s, 1H), 7,35 (s, 1H), 7,20 (s, 1H), 6,46 (m, 3H), 3,93 (s, 3H), 3,92 (s, 3H), 3,73 (d, J = 12,4 Hz, 2H), 3,39-3,33 (m, 2H), 2,97-2,94 (m, 2H), 1,86 (d, J = 11,2 Hz, 2H), 1,75-1,65 (m, 1H), 1,52 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 1,47-1,42 (m, 2H); LC-MS (ES) m/z = 420,16 [M+H]+; Pureza por HPLC: 99,8%.
EXEMPLO 21: SÍNTESE DE N-{2-[1-(6,7-DIMETOXI-ISOQUINOLIN-1- IL)PIPERIDIN-4-IL]ETIL}AMINOSSULFONAMIDA ETAPA 1: SÍNTESE DE N-(2,2-DIETOXIETIL)-3,4-DIMETOXIBENZAMIDA
[0747]Procedimento: A uma solução agitada de ácido 3,4-dimetoxibenzoico (2 g, 10,98 mmol) em THF (20 ml), adicionou-se 2,2-dietoxietano-1-amina (1,6 g, 12,08 mmol), HATU (8,35 g, 21,97 mmol) e N,N-Di-isopropriletilamina (5,67 ml, 32,96 mmol) a 0 °C, e a mistura de reação resultante foi agitada por 16 h em temperatura ambiente.
O progresso da reação foi monitorado por TLC usando EtOAc a 50% em n-hexano como eluente. Em seguida, a reação foi resfriada bruscamente com água gelada (30 ml) e extraída com acetato de etila (2 × 30 ml). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (20 ml), secas sobre sulfato de sódio, filtradas e evaporadas sob pressão reduzida. O resíduo bruto foi purificado por combiflash usando acetato de etila a 30% em hexano para proporcionar N-(2,2-dietoxietil)-3,4- dimetoxibenzamida (1,5 g, 46%). RMN de 1H (400 M Hz, DMSO-d6): δ 8,41-8,35 (m, 1H), 7,46 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,44 (s, 1H), 6,99 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 4,60 (t, J = 5,2 Hz, 1H), 3,79 (s, 6H), 3,78-3,75 (m, 2H), 3,67-3,59 (m, 2H), 3,51-3,43 (m, 2H), 1,12 (d, J = 9,6 Hz, 6H).
ETAPA 2: SÍNTESE DE 6,7-DIMETOXI-ISOQUINOLIN-1(2H)-ONA
[0748]Procedimento: A uma solução agitada de N-(2,2-dietoxietil)-3,4- dimetoxibenzamida (0,1 g, 0,33 mmol) em H2SO4 a 80% (1,0 ml) foi agitada durante 16 h a 100 °C. O progresso da reação foi monitorado por TLC. Após a conclusão da reação, a mistura de reação foi diluída com água gelada, neutralizada com carbonato de sódio sólido e extraída com acetato de etila (2 x 20 ml). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (10 ml), secas sobre sulfato de sódio, filtradas e evaporadas sob pressão reduzida. O resíduo bruto foi purificado por combiflash usando metanol a 3% em diclorometano para proporcionar 6,7-dimetoxi- isoquinolin-1(2H)-ona (0,03 g, 43%). LC-MS (ES) m/z = 205,9 [M+H] +.
ETAPA 3: SÍNTESE DE TRIFLUOROMETANOSSULFONATO DE 6,7- DIMETOXI-ISOQUINOLIN-1-ILA
[0749]Procedimento: A uma solução agitada de 6,7-dimetoxi-isoquinolina- 1(2H)-ona (0,11 g, 0,53 mmol) em diclorometano (10 ml), adicionou-se anidrido tríflico (0,13 ml, 0,80 mmol) e piridina (0,086 ml, 1,07 mmol) a 0 °C. A mistura resultante foi agitada durante 2 h à temperatura ambiente. O progresso da reação foi monitorado por TLC. Em seguida, a reação foi resfriada bruscamente com água (20 ml) e extraída com acetato de etila (2 × 20 ml). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (10 ml), secas sobre sulfato de sódio, filtradas e evaporadas sob pressão reduzida para proporcionar trifluorometanossulfonato de 6,7-dimetoxi- isoquinolin-1-ila como um sólido amarelo pálido (0,09 g, 50%). LC-MS (ES) m/z = 338,0 [M+H]+.
ETAPA 4: SÍNTESE DE N-(2-(1-(6,7-DIMETOXI-ISOQUINOLIN-1- IL)PIPERIDIN-4-IL)ETIL)SULFAMIDA
[0750]Procedimento: A uma solução agitada de 6,7-dimetoxi-1-ila (0,09 g, 0,26 mmol) em DMF (5 ml), adicionou-se cloreto de 4-(2-(sulfamoilamino)etil)piperidin- 1-io (0,081 g, 0,29 mmol), N,N-di-isopropiletilamina (0,11 ml, 0,66 mmol) à temperatura ambiente. A mistura de reação foi agitada durante 16 h a 100 °C e monitorada por TLC. Após a conclusão da reação, a mistura de reação foi diluída com água gelada (20 ml) e extraída com acetato de etila (2 × 20 ml). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (10 ml), secas sobre sulfato de sódio, filtradas e evaporadas sob pressão reduzida. O resíduo bruto foi purificado por HPLC preparativa para fornecer N-(2-(1-(6,7-dimetoxi-isoquinolin-1-il)piperidin-4- il)etil)sulfamida como um sólido esbranquiçado (0,006 g, 6%). RMN de 1H (400 M Hz, DMSO-d6): δ 7,93 (s, 1H), 7,27-7,24 (m, 3H), 6,44-6,42 (m, 3H), 3,90 (s, 6H), 3,65- 3,62 (m, 2H), 2,96-2,94 (m, 2H), 2,85-2,75 (m, 2H), 1,83-1,80 (m, 2H), 1,65-1,42 (m, 5H); LC-MS (ES) m/z = 395,2 [M+H]+; Pureza por HPLC: 99,73%.
EXEMPLO 22: N-(2-(1-(7-METIL-7H-PURIN-6-IL)PIPERIDIN-4- IL)ETIL)SULFAMIDA
ETAPA 1: SÍNTESE DE 6-CLORO-7-METIL-7H-PURINA
[0751]Procedimento: A uma solução agitada de 6-cloro-7H-purina (1 g, 6,469 mmol) em THF seco (20 ml), adicionou-se MeMgCl (0,53 g, 7,086 mmol) seguido de iodeto de metila (1,3 g, 9,158 mmol). A mistura de reação foi agitada por 12 h a 70 °C.
O progresso da reação foi monitorado por TLC. A mistura de reação foi diluída com água (20 ml), extraída com acetato de etila (2 x 50 ml). A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura (10 ml), seca sobre sulfato de sódio anidro, filtrada e evaporada sob pressão reduzida. O resíduo bruto foi purificado por combiflash usando metanol em diclorometano para proporcionar 6-cloro-7-metil-7H-purina como um sólido branco (0,4 g, 36,46%). RMN de 1H (400 M Hz, DMSO-d6): δ 8,75 (s, 1H), 8,71 (s, 1H), 3,96 (s, 3H). LC-MS (ES) m/z = 169,1 [M+H]+.
ETAPA 2: SÍNTESE DE N-(2-(1-(9-METIL-9H-PURIN-6-IL)PIPERIDIN-4- IL)ETIL)SULFAMIDA
[0752]Procedimento: A uma solução agitada de 6-cloro-7-metil-7H-purina (0,1 g, 0,598 mmol) em DMF (10 ml), adicionou-se cloridrato de N-(2-(piperidin-4- il)etil)sulfamida (0,135 g, 0,65 mmol), K2CO3 a 0,1 M em H2O (8,8 ml, 0,88 mmol). A mistura de reação foi agitada a 90 °C durante 16 h, a reação foi monitorada por TLC.
A mistura de reação foi diluída com acetato de etila (30 ml), lavada com água (2 x 10 ml) seguida por salmoura (10 ml), seca sobre sulfato de sódio anidro, filtrada e evaporada sob pressão reduzida. O resíduo bruto foi purificado por combiflash usando metanol a 2,5% em diclorometano para fornecer N-(2-(1-(7-metil-7H-purin-6- il)piperidin-4-il)etil)sulfamida como um sólido esbranquiçado (0,04 g, 19,80%). RMN de 1H (400 M Hz, DMSO-d6): δ 8,42 (s, 1H), 8,35 (s, 1H), 6,40-6,47 (m, 3H), 3,95 (s, 3H), 3,78 (d, J = 12,8 Hz, 2H), 2,89-2,91 (m, 4H), 1,77 (d, J = 11,6 Hz, 2H), 1,61 (s, 1H), 1,43-1,48 (m, 2H), 1,32 (m, 2H). Pureza por HPLC 100,00%. LC-MS (ES) m/z = 340 [M+H]+.
EXEMPLO 23: SÍNTESE DE N-(2-(1-(9H-PURIN-6-IL)PIPERIDIN-4- IL)ETIL)SULFAMIDA
[0753]Procedimento: A uma solução agitada de 6-cloro-9H-purina (0,1 g, 0,649 mmol) em DMF (3 ml), adicionou-se cloridrato de N-(2-(piperidin-4- il)etil)sulfamida (0,19 g, 0,714 mmol), K2CO3 a 0,1 M em H2O (9,74 ml, 0,974 mmol).
A mistura de reação foi agitada a 90 °C por 16 h, e a reação foi monitorada por TLC. A mistura de reação foi diluída com acetato de etila (30 ml), lavada com água (2 x 10 ml) seguida por salmoura (10 ml), seca sobre sulfato de sódio anidro, filtrada e evaporada sob pressão reduzida. O resíduo bruto foi purificado por combiflash usando acetato de etila a 70% em hexano para fornecer N-(2-(1-(9H-purin-6-il)piperidin-4- il)etil)sulfamida como um sólido esbranquiçado (0,1 g 47%). RMN de 1H (400 M Hz,
DMSO-d6): δ 12,92 (s, 1H), 8,15 (s, 1H), 8,06 (s,1H), 6,43 (s,2H), 6,39 (t, J = 6,0 Hz, 1H), 5,42 – 5,28 (m, 2H), 3,05 – 2,98 (m, 2H), 2,90 (q, J = 6,4 Hz, 2H), 1,78 – 1,62 (m, 3H), 1,43 – 1,39 (m, 2H), 1,14 – 1,08 (m, 2H); LC-MS (ES) m/z = 326,3 [M+H]+. EXEMPLO 24: N-(2-(1-(9-METIL-9H-PURIN-6-IL)PIPERIDIN-4- IL)ETIL)SULFAMIDA ETAPA 1: SÍNTESE DE 6-CLORO-9-METIL-9H-PURINA
[0754]Procedimento: A uma solução agitada de 6-cloro-9H-purina (1 g, 6,469 mmol) em DMF (10 ml), adicionou-se Cs2CO3 (2,31 g, 7,107 mmol) seguido de iodeto de metila (0,80 ml, 12,93 mmol). A mistura de reação foi agitada por 3 h em temperatura ambiente. O progresso da reação foi monitorado por TLC. A mistura de reação foi diluída com água (20 ml), extraída com acetato de etila (2 x 50 ml). A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura (10 ml), seca sobre sulfato de sódio anidro, filtrada e evaporada sob pressão reduzida. O resíduo bruto foi purificado por combiflash usando metanol em diclorometano para fornecer 6-cloro-9-metil-9H- purineas como um sólido esbranquiçado (0,1 g, 4,76%). RMN de 1H (400 M Hz, DMSO-d6): δ 8,76 (s, 1H), 8,62 (s, 1H), 3,84 (s, 3H).LC-MS (ES) m/z = 169,1 [M+H]+.
ETAPA 2: SÍNTESE DE N-(2-(1-(9-METIL-9H-PURIN-6-IL)PIPERIDIN-4- IL)ETIL)SULFAMIDA
[0755]Procedimento: A uma solução agitada de 6-cloro-9-metil-9H-purina (0,1 g, 0,595 mmol) em DMF (10 ml), adicionou-se cloridrato de N-(2-(piperidin-4- il)etil)sulfamida (0,135 g, 0,65 mmol), K2CO3 a 0,1 M em H2O (8,8 ml, 0,88 mmol). A mistura de reação foi agitada a 90 °C durante 16 h, a reação foi monitorada por TLC. A mistura de reação foi diluída com acetato de etila (30 ml), lavada com água (2 x 10 ml) seguida por salmoura (10 ml), seca sobre sulfato de sódio anidro, filtrada e evaporada sob pressão reduzida. O resíduo bruto foi purificado por combiflash usando metanol a 2,5% em diclorometano para fornecer N-(2-(1-(9-metil-9H-purin-6- il)piperidin-4-il)etil)sulfamida como um sólido esbranquiçado (0,026 g, 12,87%). RMN de 1H (400 M Hz, DMSO-d6): δ 8,19 (s, 1H), 8,08 (s, 1H), 6,37-6,42 (m, 3H), 5,33 (s, 2H), 3,69 (s, 3H), 3,03 (d, J = 11,2 Hz, 2H), 2,90 (q, J1= 6,8 Hz, J2= 7,2 Hz, 2H), 1,74 (d, J = 12 Hz, 3H), 1,39 (q, J1= 6,8 Hz, J2= 6,8 Hz, 2H), 1,10 (t, J = 10,8 Hz, 2H).LC- MS (ES) m/z = 340,2 [M+H]+.
EXEMPLO 25: SÍNTESE DE N-(2-(1-(1-METIL-1H-PIRAZOLO[3,4- D]PIRIMIDIN-4-IL)PIPERIDIN-4-IL)ETIL)SULFAMIDA ETAPA 1: SÍNTESE DE 4-CLORO-1-METIL-1H-PIRAZOLO[3,4- D]PIRIMIDINA:
[0756]Procedimento: A uma solução agitada de 4-cloro-1H-pirazolo[3,4- d]pirimidina (1,0 g, 6,49 mmol) em DMF (20 ml), adicionou-se iodeto de metila (0,48 ml, 7,79 mmol), carbonato de césio (2,5 g, 7,79 mmol). A mistura resultante foi agitada durante 16 h à temperatura ambiente. O progresso da reação foi monitorado por TLC.
A mistura de reação foi diluída com água gelada (20 ml) e extraída com acetato de etila (2 x 30 ml). A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura (10 ml), seca sobre sulfato de sódio anidro, filtrada e evaporada sob pressão reduzida. O resíduo bruto foi purificado por combiflash usando acetato de etila a 15% em hexano para proporcionar 4-cloro-1-metil-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidina como um sólido branco (0,5 g, 46%). LC-MS (ES) m/z = 169,1 [M+H]+.
ETAPA 2: SÍNTESE DE N-(2-(1-(1-METIL-1H-PIRAZOLO[3,4-D]PIRIMIDIN- 4-IL)PIPERIDIN-4-IL)ETIL)SULFAMIDA:
[0757]Procedimento: A uma solução agitada de 4-cloro-1-metil-1H- pirazolo[3,4-d]pirimidina (0,1 g, 0,59 mmol) em DMF (3 ml), adicionou-se cloridrato de N-(2-(piperidin-4-il)etil)sulfamida (0,18 g, 0,65 mmol), K 2CO3 a 0,1 M em H2O (8,9 ml, 0,89 mmol). A mistura de reação foi agitada a 90 °C por 16 h, e a reação foi monitorada por TLC. A mistura de reação foi diluída com acetato de etila (30 ml), lavada com água (2 x 10 ml) seguida por salmoura (10 ml), seca sobre sulfato de sódio anidro, filtrada e evaporada sob pressão reduzida. O resíduo bruto foi purificado por combiflash usando acetato de etila a 70% em hexano para fornecer N-(2-(1-(1-metil-1H- pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il)piperidin-4-ila)etil)sulfamida como um sólido branco (0,065 g, 32%). RMN de 1H (400 M Hz, DMSO-d6): δ 8,24 (s, 1H), 8,23 (s, 1H), 6,43 (s, 1H), 6,40 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 4,75-4,62 (m, 2H), 3,88 (s, 3H), 3,18-3,08 (m, 2H), 2,91 (q, J = 6,4 Hz, 2H), 1,18-1,75 (m, 3H), 1,41 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 1,11 (q, J = 8,4 Hz, 2H); LC- MS (ES) m/z = 340,2 [M+H]+; Pureza por HPLC: 99,46%.
EXEMPLO 26: SÍNTESE DE N-(2-(1-(1-FENIL-1H-PIRAZOLO[3,4- D]PIRIMIDIN-4-IL)PIPERIDIN-4-IL)ETIL)SULFAMIDA
ETAPA 1: SÍNTESE DE 4-CLORO-1-FENIL-1H-PIRAZOLO[3,4- D]PIRIMIDINA
[0758]Procedimento: A uma solução agitada de 4,6-dicloropirimidina-5- carbaldeo (0,1 g, 0,56 mmol) em ACN (3 ml), adicionou-se hidrazina de fenila (0,061 g, 0,56 mmol). A mistura de reação foi agitada por 20 minutos em micro-ondas a 150 °C. O progresso da reação foi monitorado por TLC. A mistura de reação foi evaporada sob pressão reduzida. O resíduo bruto foi purificado por combiflash usando acetato de etila a 5% em hexano para proporcionar 4-cloro-1-fenil-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidina como um sólido branco (0,04 g, 31%). LC-MS (ES) m/z = 231,04 [M+H]+.
ETAPA 2: SÍNTESE DE N-(2-(1-(1-FENIL-1H-PIRAZOLO[3,4-D]PIRIMIDIN-4- IL)PIPERIDIN-4-IL)ETIL)SULFAMIDA
[0759]Procedimento: A uma solução agitada de 4-cloro-1-fenil-1H- pirazolo[3,4-d]pirimidina (0,04 g, 0,17 mmol) em DMF (2 ml), adicionou-se cloridrato de N-(2-(piperidin-4-il)etil)sulfamida (0,053 g, 0,19 mmol), K2CO3 a 0,1 M em H2O (4,3 ml, 0,43 mmol). A mistura de reação foi agitada a 90 °C por 16 h, e a reação foi monitorada por TLC. A mistura de reação foi diluída com acetato de etila (20 ml), lavada com água (2 x 10 ml) seguida por salmoura (10 ml), seca sobre sulfato de sódio anidro, filtrada e evaporada sob pressão reduzida. O resíduo bruto foi purificado por combiflash usando metanol a 70% em diclorometano para fornecer N-(2-(1-(1-fenil-
1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il)piperidin-4-il)etil)sulfamida como um sólido branco (0,02 g, 29%). RMN de 1H (400 M Hz, DMSO-d6): δ 8,55 (s, 1H), 8,34 (s, 1H), 8,15 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,53 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 7,34 (t, J = 6,8 Hz, 1H), 6,44-6,40 (m, 3H), 4,82-4,62 (m, 2H), 3,18-3,15 (m, 2H), 2,92 (q, J = 6,8 Hz, 2H), 1,85-1,79 (m, 3H), 1,43 (q, J = 6,4 Hz, 2H), 1,22-1,16 (m, 2H); LC-MS (ES) m/z = 402,16 [M+H]+; Pureza por HPLC: 98,67%. EXEMPLO 27: SÍNTESE DE N-(2-(1-(1H-PIRAZOLO[4,3-D]PIRIMIDIN-7- IL)PIPERIDIN-4-IL)ETIL)SULFAMIDA ETAPA 1: SÍNTESE DE 7-CLORO-1H-PIRAZOLO[4,3-D]PIRIMIDINA
[0760]Procedimento: A uma solução agitada de 1H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7- ol (0,2 g, 1,47 mmol) em cloreto de tionila (4,2 ml), adicionou-se DMF (0,2 ml). A mistura de reação foi agitada por 1 h a 90 °C. O progresso da reação foi monitorado por TLC. A mistura de reação foi diluída com acetato de etila (50 ml), lavada com solução saturada de bicarbonato de sódio (30 ml) seguida de salmoura (30 ml), seco sobre sulfato de sódio anidro, filtrado e evaporado sob pressão reduzida para proporcionar 7-cloro-1H-pirazolo[4,3-d]pirimidina como um sólido amarelo pálido (0,05 g, 22%). LC-MS (ES) m/z = 168,9 [M+H]+. ETAPA 2: SÍNTESE DE N-(2-(1-(1H-PIRAZOLO[4,3-D]PIRIMIDIN-7- IL)PIPERIDIN-4-IL)ETIL)SULFAMIDA
[0761]Procedimento: A uma solução agitada de 7-cloro-1H-pirazolo[4,3- d]pirimidina (0,05 g, 0,32 mmol) em DMF (3 ml), adicionou-se cloridrato de N-(2- (piperidin-4-il)etil)sulfamida (0,099 g, 0,35 mmol), K2CO3 a 0,1 M em H2O (4,8 ml, 0,48 mmol). A mistura de reação foi agitada a 90 °C por 16 h, e a reação foi monitorada por TLC. A mistura de reação foi diluída com acetato de etila (20 ml), lavada com água (2 x 10 ml) seguida por salmoura (10 ml), seca sobre sulfato de sódio anidro, filtrada e evaporada sob pressão reduzida. O resíduo bruto foi purificado por combiflash usando metanol a 15% em diclorometano para fornecer N-(2-(1-(1H-pirazolo[4,3-d]pirimidin- 7-il)piperidin-4-il)etil)sulfamida como sólido branco (0,065 g, 32%). RMN de 1H (400 M Hz, DMSO-d6): δ 14,22 (s, 1H), 8,30 (s, 1H), 8,14 (s, 1H), 6,44-6,40 (m, 3H), 3,18-3,04 (m, 2H), 2,91 (q, J = 6,8 Hz, 4H), 1,80-1,77 (m, 3H), 1,46-1,38 (m, 2H), 1,16-1,08 (m, 2H); LC-MS (ES) m/z = 326,13 [M+H]+; Pureza por HPLC: 99,51%.
EXEMPLO 28: SÍNTESE DE N-(2-(6,7-DIMETOXIQUINAZOLIN-4-IL)-1,2,3,4- TETRA-HIDROISOQUINOLIN-5-IL)SULFAMIDA ETAPA 5: SÍNTESE DE N-(2-(6,7-DIMETOXIQUINAZOLIN-4-IL)-1,2,3,4- TETRA-HIDROISOQUINOLIN-5-IL)METANOSSULFONAMIDA
[0762]Procedimento: A uma solução agitada de 2-(6,7-dimetoxiquinazolin-4- il)-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolin-5-amina (0,06 g, 0,17 mmol) em diclorometano (10 ml), adicionou-se trietilamina (0,075 ml, 0,53 mmol) seguida de cloreto de sulfamoíla (0,041 g, 0,35 mmol) a 0 °C, e deixou-se a mistura de reação agitar à temperatura ambiente por 12 h. O progresso da reação foi monitorado por TLC. Em seguida, a reação foi diluída com água (100 ml) e extraída com diclorometano (2 x 50 ml), as camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (50 ml). A camada orgânica foi seca sobre sulfato de sódio, filtrada e evaporada sob pressão reduzida para obter o composto bruto. O resíduo bruto foi purificado por cromatografia em coluna de gradiente usando metanol a 4% em diclorometano para fornecer N-(2-(6,7- dimetoxiquinazolin-4-il)-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolin-5-il)sulfamida (0,08 g, 59%) como um sólido branco. RMN de 1H (400 M Hz, DMSO-d6): δ8,55 (bs, 1H), 8,52 (s, 1H), 7,29 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,21 (s, 2H), 7,18 (t, J = 8 Hz, 1H), 7,18 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 6,90 (s, 2H), 4,77 (s, 2H), 3,93 (s, 3H), 3,92 (s, 3H), 3,87 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 3,13 (t, J = 5,2 Hz, 2H). LC-MS (ES) m/z = 416,1 [M+H]+. Pureza por HPLC 99,66%.
EXEMPLO 29: 8-(6,7-DIMETOXIQUINAZOLIN-4-IL)-2,8- DIAZASPIRO[4.5]DECANO-2-SULFONAMIDA ETAPA 1: SÍNTESE DE 8-(6,7-DIMETOXIQUINAZOLIN-4-IL)-2,8- DIAZASPIRO[4.5]DECANO-2-CARBOXILATO DE TERC-BUTILA
[0763]Procedimento: A uma solução agitada de 4-cloro-6,7- dimetoxiquinazolina (0,2 g, 0,890 mmol) em DMF (10 ml) adicionou-se K2CO3 (0,368 g, 2,666 mmol) seguido por cloridrato de 2,8-diazaspiro[4.5]decano-2-carboxilato de terc-butila (0,235 g, 0,977 mmol). A mistura de reação foi agitada por 16 h a 90 °C. O progresso da reação foi monitorado por TLC. A mistura de reação foi diluída com água (20 ml), extraída com acetato de etila (2 x 50 ml). A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura (10 ml), seca sobre sulfato de sódio anidro, filtrada e evaporada sob pressão reduzida. O resíduo bruto foi lavado com éter dietílico para fornecer 8- (6,7-dimetoxiquinazolin-4-il)-2,8-diazaspiro[4.5]decano-2-carboxilato de terc-butila como um sólido esbranquiçado (0,35 g, bruto). RMN de 1H (400 M Hz, DMSO-d6): δ 8,49 (s, 1H), 7,93 (s, 2H), 7,18 (s, 1H), 7,10 (s, 1H), 3,98 (d, J = 8,0 Hz, 6H), 3,57 (s, 3H), 3,27 (t, J = 11,6 Hz, 2H), 3,16 (s, 2H), 1,78 (s, 2H), 1,68 (t, J = 4,8 Hz, 4H), 1,38 (s, 9H). LC-MS (ES) m/z = 430 [M+H]+.
ETAPA 2: SÍNTESE DE CLORIDRATO DE 8-(6,7-DIMETOXIQUAZOLIN-4- IL)-2,8-DIAZASPIRO[4.5]DECANO
[0764]Procedimento: A uma solução de 8-(6,7-dimetoxiquinazolin-4-il)-2,8- diazaspiro[4.5]decano-2-carboxilato de terc-butila (0,3 g, 6,493 mmol) em dioxano (10,0 ml), em seguida foi adicionado HCl 4N em dioxano (5 ml, 48,39 mmol). A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente por 3 h, a mistura de reação é concentrada sob pressão reduzida para obter o composto bruto desejado como um sólido branco (0,15 g, 65,50%). RMN de 1H (400 M Hz, DMSO-d6): δ 9,34 (bs, 2H), 8,74 (s, 1H), 7,30 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 4,11 (d, J = 13,6 Hz, 2H), 4,04 (s, 2H), 3,95 (d, J = 12,8 Hz, 6H), 3,26 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 3,07 (s, 2H), 1,91 (t, J = 7,6 Hz, 2H) 1,78 (s, 4H). LC-MS (ES) m/z = 329 [M-H]-.
ETAPA 3: SÍNTESE DE 8-(6,7-DIMETOXIQUINAZOLIN-4-IL)-2,8- DIAZASPIRO[4.5]DECANO-2-SULFONAMIDA
[0765]Procedimento: Adicionou-se a uma solução agitada de cloridrato de 8- (6,7-dimetoxiquinazolin-4-il)-2,8-diazaspiro[4.5]decano (0,15 g, 0,457 mmol) em diclorometano (20 ml) trietilamina (0,3 ml, 2,970 mmol) seguida de cloreto de sulfamoíla (0,140 g, 1,217 mmol). A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente por 16 h, a reação foi monitorada por TLC. A mistura de reação foi diluída com água (50 ml), extraída com diclorometano (2 x 50 ml). A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura (10 ml), seca sobre sulfato de sódio anidro, filtrada e evaporada sob pressão reduzida. O resíduo bruto foi purificado por combiflash usando metanol em diclorometano para fornecer 8-(6,7- dimetoxiquinazolin-4-il)-2,8-diazaspiro[4.5]decano-2-sulfonamida como um sólido esbranquiçado (0,065 g, 18,5%). RMN de 1H (400 M Hz, DMSO-d6): δ 8,50 (s, 1H), 7,18 (s, 1H), 7,10 (s, 1H), 6,71 (s, 2H), 3,89 (d, J = 7,2 Hz, 6H), 3,58-3,63 (m, 4H), 3,21 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 3,05 (s, 2H), 1,71-1,76 (m, 4H), 1,21 (s, 1H). Pureza por HPLC 99,90%. LC-MS (ES) m/z = 407 [M+H]+. EXEMPLO 30: 7-(6,7-DIMETOXIQUINAZOLIN-4-IL)-2,7- DIAZASPIRO[3.5]NONANO-2-SULFONAMIDA ETAPA 1: SÍNTESE DE 7-(6,7-DIMETOXIQUINAZOLIN-4-IL)-2,7- DIAZASPIRO[3.5]NONANO-2-CARBOXILATO DE TERC-BUTILA
[0766]Procedimento: A uma solução agitada de 4-cloro-6,7- dimetoxiquinazolina (0,2 g, 0,89 mmol) em DMF (10 ml), adicionou-se K2CO3 (0,184 g, 1,33 mmol) seguido de cloridrato de 2-(terc-butoxicarbonil)-2,7- diazaspiro[3.5]nonan-7-io (0,221 g, 0,979 mmol). A mistura de reação foi agitada por 16 h a 90 °C. O progresso da reação foi monitorado por TLC. A mistura de reação foi diluída com água (20 ml), extraída com acetato de etila (2 x 50 ml). A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura (10 ml), seca sobre sulfato de sódio anidro, filtrada e evaporada sob pressão reduzida. O resíduo bruto foi purificado por combiflash usando acetato de etila em hexano para fornecer 7-(6,7- dimetoxiquinazolin-4-il)-2,7-diazaspiro[3.5]nonano-2-carboxilato de terc-butila (0,3 g, 81%) como um sólido esbranquiçado. LC-MS (ES) m/z = 415,2 [M+H]+.
ETAPA 2: SÍNTESE DE CLORETO DE 7-(6,7-DIMETOXIQUAZOLIN-4-IL)- 2,7-DIAZASPIRO[3.5]NONAN-2-IO
[0767]Procedimento: Um balão de pescoço único foi carregado com 7-(6,7- dimetoxiquinazolin-4-il)-2,7-diazaspiro[3.5]nonano-2-carboxilato de terc-butila (0,3 g, 0,724 mmol) e HCl 4N em dioxano (3 ml). A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente por 2 h, em seguida a mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida para fornecer cloreto de 7-(6,7-dimetoxiquinazolin-4-il)-2,7- diazaspiro[3.5]nonan-2-io (0,25 g em bruto) como um sólido branco. LC-MS (ES) m/z = 315,2 [M+H]+.
ETAPA 3: SÍNTESE DE 7-(6,7-DIMETOXIQUAZOLIN-4-IL)-2,7- DIAZASPIRO[3.5]NONANO-2-SULFONAMIDA
[0768]Procedimento: A uma solução agitada de cloreto de 7-(6,7- dimetoxiquinazolin-4-il)-2,7-diazaspiro[3.5]nonan-2-io (0,25 g em bruto, 0,796 mmol) em diclorometano (20 ml), adicionou-se trietilamina (0,44 ml, 3,18 mmol) seguida de cloreto de sulfamoíla (0,275 g, 2,38 mmol). A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente por 16 h, a reação foi monitorada por TLC. A mistura de reação foi diluída com água (50 ml), extraída com diclorometano (2 x 50 ml). A camada orgânica combinada foi seca sobre sulfato de sódio anidro, filtrada e evaporada sob pressão reduzida. O resíduo bruto foi purificado por combiflash usando metanol em diclorometano como eluente. O sólido obtido foi lavado com acetonitrila e éter dietílico duas vezes para se obter 7-(6,7-dimetoxiquinazolin-4-il)-2,7-diazaspiro[3.5]nonano-2- sulfonamida [0,02 g, 6% (2 etapas)] como um sólido esbranquiçado. RMN de 1H (400 M Hz, DMSO-d6): 8,50 (s, 1H), 7,19 (s, 1H), 7,09 (s, 1H), 6,87 (s, 2H), 3,90 (s, 3H), 3,89 (s, 3H), 3,54-3,51 (m, 8H), 3,54-3,51 (m, 8H), 1,88 (m, 4H). LC-MS m/z calculado para [M+H]+ 394,1, pureza por HPLC 98,23%.
EXEMPLO 31: SÍNTESE DE 2-(6,7-DIMETOXIQUINAZOLIN-4-IL)-1,2,3,4- TETRA-HIDROISOQUINOLINA-5-SULFONAMIDA ETAPA 1: SÍNTESE DE CLORETO DE ISOQUINOLINA-5-SULFONILA
[0769]Procedimento: A uma solução agitada de composto ácido isoquinolina- 5-sulfônico (2 g, 9,559 mmol) em POCl3 (15 ml), adicionou-se PCl5 (2,98 g, 14,338 mmol). A mistura resultante foi agitada a 120 °C por 20 h. O progresso da reação foi monitorado por TLC. Em seguida, a reação foi resfriada bruscamente com diclorometano (100 ml) e agitada por 15 min. O sólido formado foi filtrado, e o resíduo foi lavado com diclorometano, seco sob pressão reduzida para obter o composto do título como um sólido amarelo pálido (1,2 g, em bruto). LC-MS m/z = 228,0 [M+H]+.
ETAPA 2: ISOQUINOLINA-5-SULFONAMIDA
[0770]Procedimento: A uma solução agitada do composto cloreto de isoquinolina-5-sulfonila (0,5 g, 2,192 mmol) em tetra-hidrofurano (10 ml) a 0 °C foi adicionada a solução de hidróxido de amônio (0,26 ml, 6,578 mmol) e agitada por 1,5 h no ambiente temperatura. O progresso da reação foi monitorado por TLC. Em seguida, a reação foi resfriada bruscamente com água (10 ml) e extraída com metanol a 5% em diclorometano (3 x 50 ml), as camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água (10 ml) e salmoura (10 ml). A camada orgânica foi seca sobre sulfato de sódio, filtrada e evaporada sob pressão reduzida, purificada por purificador de combiflash usando metanol a 8% em diclorometano para proporcionar isoquinolina-5- sulfonamida (0,35 g, 76% (2 etapas)) como um sólido esbranquiçado. RMN de 1H (400 M Hz, DMSO-d6): δ 9,45 (s, 1H), 8,66 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 8,42-8,32 (m, 3H), 7,82-7,78 (m, 1H), 7,74 (s, 2H). LC-MS m/z = 209,1 [M+H]+.
ETAPA 3: 1,2,3,4-TETRA-HIDROISOQUINOLINA-5-SULFONAMIDA
[0771]Procedimento: A uma solução agitada de isoquinolina-5-sulfonamida (0,35 g, 1,680 mmol) em ácido acético glacial (3 ml) a 0 °C foi adicionado boro-hidreto de sódio (0,31 g, 8,403 mmol). A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente por 20 h. O progresso da reação foi monitorado por TLC, em seguida a mistura de reação foi resfriada bruscamente com solução de hidróxido de amônio (pH = 7), diluída com água (10 ml) e extraída com diclorometano (3 x 50 ml), as camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água (20 ml) seguida por salmoura (10 ml), as camadas orgânicas foram secas sobre sulfato de sódio anidro, filtradas e evaporadas sob pressão reduzida e lavadas com n-pentano, éter dietílico para obter 1,2,3,4-tetra- hidroisoquinolina-5-sulfonamida (0,25 g, 70,2%) como um sólido esbranquiçado. RMN de 1H (400 M Hz, DMSO-d6): δ 7,67 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,30-7,21 (m, 4H), 3,89 (s, 1H), 3,03-3,02 (m, 2H), 2,95-2,92 (m, 2H), 1,08 (t, J = 6,8 Hz, 1H). LC-MS m/z = 213,1 [M+H]+.
ETAPA 4: SÍNTESE DO COMPOSTO 2-(6,7-DIMETOXIQUINAZOLIN-4-IL)- 1,2,3,4-TETRA-HIDROISOQUINOLINA-5-SULFONAMIDA
[0772]Procedimento: A uma solução agitada do composto 1,2,3,4-tetra- hidroisoquinolina-5-sulfonamida (0,15 g, 0,706 mmol) em DMF (3 ml) foram adicionadas trietilamina (0,29 ml, 2,119 mmol) e 4-cloro-6,7-dimetoxiquinazolina
(0,174 g, 0,777 mmol) à temperatura ambiente. A mistura de reação foi agitada a 80 °C 15 h. O progresso da reação foi monitorado por TLC. Em seguida, a reação foi resfriada bruscamente com água (10 ml) e extraída com metanol a 5% em diclorometano (3 x 50 ml), as camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água (10 ml) e salmoura (10 ml). A camada orgânica foi seca sobre sulfato de sódio anidro, filtrada e evaporada sob pressão reduzida, purificada por purificador combiflash usando metanol a 12% em diclorometano para proporcionar 2-(6,7- dimetoxiquinazolin-4-il)-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina-5-sulfonamida (0,09 g, 32%) como um sólido esbranquiçado. RMN de 1H (400 M Hz, DMSO-d6): δ 8,53 (s, 1H), 7,77 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,51 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,43 (bs, 2H), 7,39-7,35 (m, 1H), 7,23 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 4,89 (s, 2H), 3,94-3,92 (m, 8H), 3,45-3,44 (m, 2H). m/z = 401,1 [M+H]+, pureza por HPLC = 99,65% a 254 nm.
EXEMPLO 32: 7-(6,7-DIMETOXIQUINAZOLIN-4-IL)-3,4-DI- HIDROISOQUINOLINA-2(1H)-SULFONAMIDA ETAPA 2: SÍNTESE DE 7-(4,4,5,5-TETRAMETIL-1,3,2-DIOXABOROLAN-2- IL)-3,4-DI-HIDROISOQUINOLINA-2(1H)-CARBOXILATO DE TERC-BUTILA
[0773]Procedimento: a uma solução de 7-bromo-3,4-di-hidroisoquinolina-
2(1H)-carboxilato de terc-butila (1,0 g, 3,2029 mmol) em dioxano (30 ml), adicionou- se acetato de potássio (0,943 g, 9,6089 mmol) e 4,4,4',4',5,5,5',5'-octametil-2,2’- bi(1,3,2-dioxaborolano) (0,976 g, 3,8435 mmol). A mistura resultante foi purgada com gás argônio por 15 minutos. [1,1′-Bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaládio (II), complexo com diclorometano (0,13 g, 0,1601 mmol) foi adicionado à mistura de reação e novamente purgado por 5 minutos e deixado agitar em tubo vedado a 80 °C por 12 h. O progresso da reação foi monitorado por TLC. A mistura de reação foi arrefecida à temperatura ambiente, concentrada sob pressão reduzida. O resíduo bruto foi purificado por combiflash usando acetato de etila em n-hexano para proporcionar 7-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-3,4-di-hidroisoquinolina- 2(1H)-carboxilato de terc-butila como líquido incolor (1,1 g impuro). LC-MS m/z calculado para [M+H]+ 358,23, encontrado 258,2.
ETAPA 3: SÍNTESE DE 7-(6,7-DIMETOXIQUINAZOLIN-4-IL)-3,4-DI- HIDROISOQUINOLINA-2(1H)-CARBOXILATO DE TERC-BUTILA
[0774]Procedimento: À solução de 7-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2- il)-3,4-di-hidroisoquinolina-2(1H)-carboxilato de terc-butila (1,0 g, 2,7834 mmol) em dioxano (25 ml) e água (2,5 ml), adicionou-se 4-cloro-6,7-dimetoxiquinazolina (0,5 g, 2,2267 mmol) e carbonato de potássio (1,15 g, 8,3502 mmol). A mistura resultante foi purgada com gás argônio por 15 minutos. Tetraquis(trifenilfosfano)paládio(0) (0,16 g, 0,1391 mmol) foi adicionado à mistura de reação e novamente purgado por 5 minutos e deixado agitar em tubo vedado a 100 °C por 12 h. O progresso da reação foi monitorado por TLC. A mistura de reação foi resfriada bruscamente com água, extraída com acetato de etila, lavada com água e salmoura. A camada orgânica foi seca sobre sulfato de sódio, filtrada e evaporada sob pressão reduzida. O resíduo bruto foi purificado por combiflash usando acetato de etila em n-hexano para fornecer
7-(6,7-dimetoxiquinazolin-4-il)-3,4-di-hidroisoquinolina-2(1H)-carboxilato de terc-butila como sólido branco (0,89 g impuro). LC-MS m/z calculado para [M+H]+ 422,20, encontrado 422,4.
ETAPA 4: SÍNTESE DE 6,7-DIMETOXI-4-(1,2,3,4-TETRA- HIDROISOQUINOLIN-7-IL)QUINAZOLINA
[0775]Procedimento: Adicionou-se ao balão de fundo redondo a 0 °C com 7- (6,7-dimetoxiquinazolin-4-il)-3,4-di-hidroisoquinolina-2(1H)-carboxilato de terc-butila (0,5 g, 1,1862 mmol) HCl a 4 M em dioxano (15 ml), e a mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente por 3 h. O progresso da reação foi monitorado por TLC. A mistura de reação evaporou-se sob pressão reduzida. O resíduo bruto foi purificado por combiflash usando metanol em diclorometano para proporcionar 6,7-dimetoxi-4- (1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolin-7-il)quinazolina (0,39 g impuro) como um sólido amarelo. LC-MS m/z calculado para [M+H]+ 322,15, encontrado 322,3.
ETAPA 5: SÍNTESE DE ((7-(6,7-DIMETOXIQUINAZOLIN-4-IL)-3,4-DI- HIDROISOQUINOLIN-2(1H)-IL)SULFONIL)CARBAMATO DE TERC-BUTILA
[0776]Procedimento: A uma solução agitada de 6,7-dimetoxi-4-(1,2,3,4-tetra- hidroisoquinolin-7-il)quinazolina (0,25 g, 0,7776 mmol) em diclorometano (25 ml), adicionou-se trietilamina (0,32 ml 2,3328 mmol) a 0 °C e agitou-se por 15 minutos.
(Terc-butoxicarbonil)((4-(dimetiliminio)piridin-1(4H)-il)sulfonil)amida (0,234 g, 0,7776 mmol) foi adicionada à mistura de reação a 0 °C. A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente por 12 h. O progresso da reação foi monitorado por TLC. A mistura de reação foi diluída com diclorometano e lavada com água seguida de solução de salmoura, seca sobre sulfato de sódio anidro, evaporada sob pressão reduzida. O resíduo bruto foi purificado por combiflash usando metanol em diclorometano para proporcionar ((7-(6,7-dimetoxiquinazolin-4-il)-3,4-di-
hidroisoquinolin-2(1H)-il)sulfonil)carbamato de terc-butila (0,229 g impuro) como sólido branco. LC-MS m/z calculado para [M+H]+ 501,18, encontrado 499,3.
ETAPA 6: SÍNTESE DE 7-(6,7-DIMETOXIQUINAZOLIN-4-IL)-3,4-DI- HIDROISOQUINOLINA-2(1H)-SULFONAMIDA
[0777]Procedimento: ao composto ((7-(6,7-dimetoxiquinazolin-4-il)-3,4-di- hidroisoquinolin-2(1H)-il)sulfonil)carbamato de terc-butila (0,15 g, 0,2997 mmol) no balão de fundo redondo a 0 °C, foi adicionado HCl a 4 M em dioxano (25 ml), e a mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente por 12 h. O progresso da reação foi monitorado por TLC. A mistura de reação evaporou-se sob pressão reduzida. O resíduo bruto foi purificado por combiflash usando metanol em diclorometano para produzir 7-(6,7-dimetoxiquinazolin-4-il)-3,4-di-hidroisoquinolina-2(1H)-sulfonamida (0,145 g, 6% (rendimento de 6 etapas)) como um sólido esbranquiçado. RMN de 1H (400 M Hz, DMSO-d6): δ 9,09 (s, 1H), 7,63 (d, J = 7,2 Hz, 2H), 7,42 (s, 1H), 7,38 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,32 (s, 1H), 6,92 (s, 2H), 4,32 (s, 2H), 3,99 (s, 3H), 3,83 (s, 3H), 3,35- 3,32 (m, 2H), 3,03 (d, J = 5,2 Hz, 2H), LC-MS m/z calculado para [M+H]+ 401,12, encontrado 401,1.
EXEMPLO 33: N-(3-(2-((6,7-DIMETOXIQUINAZOLIN-4- IL)AMINO)ETIL)FENIL)SULFAMIDA ETAPA 1: CLORIDRATO DE 2-(3-NITROFENIL)ETAN-1-AMINA
[0778]Procedimento: A uma solução agitada de 2-(3-nitrofenil) acetonitrila (2 g, 12,3 mmol) em THF (20 ml), adicionou-se complexo borano-dimetilsulfeto (12,3 ml,
24,6 mmol) gota a gota a 0 °C, e a mistura de reação resultante foi aquecida a 60 °C por 1 h. A conclusão da reação foi monitorada por TLC usando EtOAc a 50% em n- hexano como eluente. Em seguida, a mistura de reação foi resfriada bruscamente com metanol a 0 °C até a evolução da efervescência parar, e a mistura de reação foi evaporada sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi dissolvido em metanol (25 ml) e depois adicionou-se HCl a 4 M em dioxano (2 ml), e aqueceu-se a 65 °C por 30 minutos. Em seguida, a mistura de reação foi evaporada sob pressão reduzida. O sólido obtido foi triturado com éter dietílico (2 x 20 ml), seco sob pressão de vácuo a cloridrato de 2-(3-nitrofenil)etan-1-amina como um sólido esbranquiçado (2 g, bruto).
LC-MS (ES) m/z = 167,1 [M+H]+.
ETAPA 2: 6,7-DIMETOXI-N-(3-NITROFENETIL)QUINAZOLIN-4-AMINA
[0779]Procedimento: A uma solução agitada de cloridrato de 2-(3- nitrofenil)etan-1-amina (0,5 g, 2,40 mmol) em DMF (12 ml), adicionou-se carbonato de potássio (0,66 g, 4,80 mmol) em água (2,5 ml) a temperatura ambiente seguido de 4- cloro-6,7-dimetoxiquinazolina adicionada (0,60 g, 2,70 mmol), e a mistura de reação resultante foi aquecida a 90 °C por 12 h. Após a conclusão da reação monitorada por TLC usando metanol a 5% em DCM, à mistura de reação foi adicionada água (20 ml) e extraída com acetato de etila (2 x 50 ml) e separada a camada orgânica. A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura (30 ml), seca sobre sulfato de sódio, filtrada e evaporada sob pressão reduzida. O produto bruto obtido foi purificado por purificador combiflash usando MeOH a 5% em DCM para proporcionar 6,7-dimetoxi- N-(3-nitrofenetil)quinazolin-4-amina como um sólido amarelo (0,6 g, 68%). RMN de 1H (400 M Hz, DMSO-d6): δ 8,33 (s, 1H), 8,12 (s, 1H), 8,05 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,94-8,0 (m, 1H), 7,71 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,56 (t, J = 8 Hz, 1H), 7,51 (s, 1H), 7,06 (s, 1H), 3,87 (s, 3H), 3,84 (s, 3H), 3,79 (q, J = 6,4 Hz, 2H), 3,10 (t, J = 7,2 Hz, 2H). LC-MS (ES) m/z =
355,1 [M+H]+.
ETAPA 3: N-(3-AMINOFENETIL)-6,7-DIMETOXIQUINAZOLIN-4-AMINA DE
BENZILA
[0780]Procedimento: A uma solução agitada de 6,7-dimetoxi-N-(3- nitrofenetil)quinazolin-4-amina (0,2 g, 5,60 mmol) em MeOH (10 ml)-EtOH (10 ml), adicionou-se paládio a 10% sobre carbono (0,03 g), e a mistura de reação resultante foi agitada durante 1 h à temperatura ambiente sob atmosfera de hidrogênio. Após a conclusão da reação ter sido monitorada por TLC usando metanol a 5% em diclorometano como eluente, a mistura de reação foi filtrada através de terra de diatomáceas; a camada orgânica foi concentrada sob pressão reduzida para proporcionar o composto bruto desejado N-(3-aminofenetil)-6,7-dimetoxiquinazolin-4- amina benzílico como um sólido amarelo. (0,2 g, bruto). LC-MS (ES) m/z = 325,2 [M+H]+.
ETAPA 4: N-(3-(2-((6,7-DIMETOXIQUINAZOLIN-4- IL)AMINO)ETIL)FENIL)SULFAMIDA
[0781]Procedimento: A uma solução agitada de N-(3-aminofenetil)-6,7- dimetoxiquinazolin-4-amina (0,2 g, 0,61 mmol) em DCM (10 ml), adicionou-se trietilamina (0,25 ml, 1,83 mmol) a 0 °C, e a mistura de reação resultante foi agitada por 5 minutos a 0 °C seguida por cloreto de sulfamoíla adicionado (0,14 g, 1,20 mmol), e a mistura de reação resultante foi agitada por 12 h à temperatura ambiente. A conclusão da reação foi monitorada por TLC usando metanol a 5% em diclorometano como eluente. Em seguida, a mistura de reação foi resfriada bruscamente com água (10 ml) e extraída com acetato de etila (2 * 30 ml). A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura (20 ml), seca sobre sulfato de sódio, filtrada e evaporada sob pressão reduzida. O produto bruto obtido foi purificado por purificador combiflash usando metanol a 5% em diclorometano como eluente para fornecer N-(3-(2-((6,7- dimetoxiquinazolin-4-il)amino)etil)fenil)sulfamida) (0,016 g, 6,4%). RMN de 1H (400 M Hz, DMSO-d6): δ 9,38 (s, 1H), 8,38 (s, 1H), 8,12 (bs, 1H), 7,56 (s, 1H), 7,18 (t, J = 8 Hz, 1H), 7,07 (s, 2H), 7,0-7,04 (m, 3H), 6,87 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 3,88 (s, 3H), 3,86 (s, 3H), 3,70 (q, J = 6,4 Hz, 2H), 2,89 (t, J = 7,6 Hz, 2H). LC-MS (ES) m/z = 404,1 [M+H]+.
EXEMPLO 34: SÍNTESE DE N-(4-(((6,7-DIMETOXIQUAZAZOLIN-4- IL)AMINO)METIL)FENIL)SULFAMIDOTRIFLUOROACETATO: ETAPA 1: SÍNTESE DE CARBAMATO DE TERC-BUTILA (4-AMINOBENZIL)
[0782]Procedimento: A uma solução agitada de 4-(aminometil)anilina (2 g, 16,37 mmol) em 1,4-dioxano (30 ml) e água (15 ml), adicionou-se trietilamina (2,74 ml, 19,64 mmol) seguido de Anidrido Boc (3,95 g, 18,00 mmol) a 0 °C, e deixou-se a mistura de reação agitar à temperatura ambiente por 12 h. O progresso da reação foi monitorado por TLC. Evaporou-se o solvente sob pressão reduzida, e diluiu-se com água (40 ml), extraiu-se com acetato de etila (2 x 150 ml). A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura (40 ml), seca sobre sulfato de sódio anidro, filtrada e evaporada sob pressão reduzida para obter o composto bruto. O resíduo bruto foi purificado por combiflash usando acetato de etila em hexano para proporcionar (4-aminobenzil)carbamato de terc-butila (2,1 g, 58%) como um sólido amarelo claro. LC-MS (ES) m/z = 167,1 [M-55] +.
ETAPA 2: SÍNTESE DE (4-(SULFAMOILAMINO)BENZIL)CARBAMATO DE TERC-BUTILA
[0783]Procedimento: A uma solução agitada de (4-aminobenzil)carbamato de terc-butila (0,5 g, 2,24 mmol) em diclorometano (15 ml), adicionou-se trietilamina (0,94 ml, 6,74 mmol) seguido por cloreto de sulfamoíla (0,52 g, 4,49 mmol) a 0 °C, e deixou- se a mistura de reação agitar à temperatura ambiente por 12 h. O progresso da reação foi monitorado por TLC. Evaporou-se o solvente sob pressão reduzida, e diluiu-se com água (20 ml), extraiu-se com diclorometano (2 x 40 ml). A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura (20 ml), seca sobre sulfato de sódio anidro, filtrada e evaporada sob pressão reduzida para obter o composto bruto. O resíduo bruto foi purificado por combiflash usando acetato de etila em hexano para proporcionar (4- (sulfamoilamino)benzil)carbamato de terc-butila (0,5 g, 74%) como um sólido esbranquiçado. LC-MS (ES) m/z = 300,1 [M-H]+.
ETAPA 3: SÍNTESE DO CLORIDRATO DE N-(4- (AMINOMETIL)FENIL)SULFAMIDA
[0784]Procedimento: A uma solução agitada de (4- (sulfamoilamino)benzil)carbamato de terc-butila (0,5 g, 1,65 mmol) em dioxano (15 ml), adicionou-se HCl a 4 M em dioxano (5 ml) a 0 °C, e deixou-se a mistura de reação agitar à temperatura ambiente por 12 h. O progresso da reação foi monitorado por TLC. Evaporou-se o solvente sob pressão reduzida para obter o composto bruto (0,45 g, bruto) como sólido marrom. O resíduo bruto foi carregado para a etapa seguinte sem purificação. LC-MS (ES) m/z = 200,0 [M-H]+.
ETAPA 4: SÍNTESE DE N-(4-(((6,7-DIMETOXIQUAZOLIN-4-
IL)AMINO)METIL)FENIL)SULFAMIDOTRIFLUOROACETATO
[0785]Procedimento: A uma solução agitada de cloridrato de N-(4- (aminometil)fenil)sulfamida (0,3 g, 1,26 mmol) e 4-cloro-6,7-dimetoxiquinazolina (0,42 g, 1,89 mmol) em dimetil formamida (8 ml), adicionou-se carbonato de potássio aquoso a 1 M (3,8 ml, 3,78 mmol), e a mistura de reação foi aquecida a 90 °C por 16 h. O progresso da reação foi monitorado por TLC. A mistura de reação foi diluída com água (20 ml), extraída com diclorometano (2 x 40 ml). A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura (20 ml), seca sobre sulfato de sódio anidro, filtrada e evaporada sob pressão reduzida para obter o composto bruto. O resíduo bruto foi purificado por HPLC preparativa. Condições: Coluna: Intersil ODS 3V (250 mmx 4,6 mmx 5 mic), Fase móvel (A): TFA a 0,1% em água Fase móvel (B): ACN: Taxa de fluxo: 1,0 ml/min para fornecer Trifluoroacetato de N-(4-(((6-7-dimetoxiquinazolin-4- il)amino)metil)fenil)sulfamida (0,12 g, 10%) como um sólido branco. RMN de 1H (400 M Hz, DMSO-d6): δ 14,2 (bs, 1H), 9,95 (s, 1H), 9,45 (s, 1H), 8,77 (s, 1H), 7,86 (s, 1H), 7,29 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,18 (s, 1H), 7,12 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,02 (s, 2H), 4,84 (d, J = 5,2 Hz, 2H), 3,94 (s, 3H), 3,91 (s, 3H). LC-MS (ES) m/z = 390,1 [M+H]+. Pureza por HPLC 99,66%.
EXEMPLO 35: SÍNTESE DE N-(2-(1-(QUINAZOLIN-4-IL)PIPERIDIN-4- IL)ETIL)SULFAMIDA
[0786]Procedimento: A uma solução agitada de 4-cloroquinazolina (0,1 g,
0,609 mmol) em DMF (3 ml), adicionou-se cloridrato de N-(2-(piperidin-4- il)etil)sulfamida (0,18 g, 0,67 mmol), K2CO3 a 0,1 M em H2O (9,1 ml, 0,91 mmol). A mistura de reação foi agitada a 90 °C por 16 h, e a reação foi monitorada por TLC. A mistura de reação foi diluída com acetato de etila (30 ml), lavada com água (2 x 10 ml) seguida por salmoura (10 ml), seca sobre sulfato de sódio anidro, filtrada e evaporada sob pressão reduzida. O resíduo bruto foi purificado por combiflash usando acetato de etila a 90% em hexano para proporcionar N-(2-(1-(quinazolin-4-il)piperidin-4- il)etil)sulfamida como um sólido esbranquiçado (0,08 g, 40%). RMN de 1H (400 M Hz, DMSO-d6): δ 8,57 (s, 1H), 7,93 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,80 (s, 2H), 7,53-7,49 (s, 1H), 6,44-6,40 (m, 3H), 4,27 (d, J = 13,2 Hz, 2H), 3,16-3,08 (m, 2H), 2,93 (q, J = 6,8 Hz, 2H), 1,81-1,72 (m, 3H), 1,47 (q, J = 6,4 Hz, 2H), 1,37-1,22 (m, 2H); LC-MS (ES) m/z = 336,2 [M+H]+; Pureza por HPLC: 99,96%.
EXEMPLO 36: SÍNTESE DE N-(1-(6-(3,4-DIMETOXIFENIL)PIRIMIDIN-4- IL)PIPERIDIN-4-IL)SULFAMIDA ETAPA 1: SÍNTESE DE 4-CLORO-6-(3,4-DIMETOXIFENIL)PIRIMIDINA
[0787]Procedimento: A uma solução agitada de 4,6-dicloropirimidina (1,0 g, 6,71 mmol) em 1,4-dioxano (10 ml), adicionou-se ácido (3,4-dimetoxifenil)borônico (0,85 g, 4,69 mmol), carbonato de potássio (1,25 g, 9.06mmol, em 14 ml de H2O), a mistura resultante foi desgaseificada durante 15 minutos com argônio, e adicionou-se
Pd(PPH3)4 (0,19 g, 0,16 mmol) desgaseificado por mais 10 minutos. A mistura resultante foi agitada por 16h a 90 °C. O progresso da reação foi monitorado por TLC.
A mistura de reação foi filtrada em leito de celite, e o filtrado foi diluído com acetato de etila (30 ml), lavado com água (2 x 10 ml) seguida de salmoura (10 ml), seco sobre sulfato de sódio anidro, filtrado e evaporado sob pressão reduzida. O resíduo bruto foi purificado por combiflash usando acetato de etila a 18% em hexano para proporcionar 4-cloro-6-(3,4-dimetoxifenil)pirimidina como um sólido esbranquiçado (0,47 g, 28%).
LC-MS (ES) m/z = 251,05 [M+H]+.
ETAPA 2: SÍNTESE DE N-(1-(6-(3,4-DIMETOXIFENIL)PIRIMIDIN-4- IL)PIPERIDIN-4-IL)SULFAMIDA
[0788]Procedimento: A uma solução agitada de 4-cloro-6-(3,4- dimetoxifenil)pirimidina (0,1 g, 0,39 mmol) em DMF (3 ml), adicionou-se cloridrato de N-(piperidin-4-ilmetil)sulfamida (0,099 g, 0,39 mmol), K2CO3 a 0,1 M em H2O (9,9 ml, 0,99 mmol). A mistura de reação foi agitada a 90 °C durante 16 h, a reação foi monitorada por TLC. A mistura de reação foi diluída com acetato de etila (20 ml), lavada com água (2 x 10 ml) seguida por salmoura (10 ml), seca sobre sulfato de sódio anidro, filtrada e evaporada sob pressão reduzida. O resíduo bruto foi purificado por combiflash usando acetato de etila a 60 a 70% em hexano para fornecer N-(1-(6-(3,4- dimetoxifenil)pirimidin-4-il)piperidin-4-il)sulfamida como sólido esbranquiçado (0,05 g, 29% em 2 etapas). RMN de 1H (400 M Hz, DMSO-d6): δ 8,50 (s, 1H), 7,75 (dd, J = 8,4, 2,0 Hz, 1H), 7,70 (s, 1H), 7,23 (s, 1H), 7,02 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,60 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 6,52 (s, 2H), 4,38 (d, J = 13,2 Hz, 2H), 3,83 (s, 3H), 3,80 (s, 3H), 3,40-3,39 (m, 1H), 3,09 (t, J = 11,6 Hz, 2H), 1,94 (d, J = 10,8 Hz, 2H), 1,43-1,38 (m, 2H); LC-MS (ES) m/z = 394,15 [M+H]+; Pureza por HPLC 99,56%.
EXEMPLO 37: SÍNTESE DE N-((1-(6-(3,4-DIMETOXIFENIL)PIRIMIDIN-4-
IL)PIPERIDIN-4-IL)METIL)SULFAMIDA ETAPA 1: SÍNTESE DO 4-((SULFAMOILAMINO)METIL)PIPERIDINA-1- CARBOXILATO DE TERC-BUTILA
[0789]Procedimento: A uma solução agitada de 4-(aminometil)piperidina-1- carboxilato de terc-butila (0,5 g, 2,33 mmol) em diclorometano (20 ml), adicionou-se cloreto de sulfomila (0,53 g, 4,67 mmol), trietilamina (0,98 ml, 7,00 mmol). A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente por 16 h, e a reação foi monitorada por TLC. A mistura de reação foi diluída com diclorometano (20 ml), lavada com água (2 x 10 ml) seguida por salmoura (10 ml), seca sobre sulfato de sódio anidro, filtrada e evaporada sob pressão reduzida. O resíduo bruto foi purificado por combiflash usando acetato de etila a 50% em hexano para fornecer líquido incolor de 4- ((sulfamoilamino)metil)piperidina-1-carboxiláteas de terc-butila (0,15 g, 22%). LC-MS (ES) m/z = 294,14 [M+H]+. ETAPA 2: SÍNTESE DO CLORIDRATO DE N-(PIPERIDIN-4- ILMETIL)SULFAMIDA
[0790]Procedimento: A uma solução agitada de 4- ((sulfamoilamino)metil)piperidina-1-carboxilato de terc-butila (0,15 g, 0,51 mmol) em 1,4-dioxano (2 ml), adicionou-se HCl a 4 M em 1,4-dioxano (5 ml). A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente por 4 h, e a reação foi monitorada por TLC. A mistura de reação foi evaporada sob pressão reduzida e codestilada com tolueno (duas vezes) e seca para obter cloridrato de N-(piperidin-4-ilmetil)sulfamida como um líquido marrom pálido (0,13 g, bruto). LC-MS (ES) m/z = 194,09 [M+H]+.
ETAPA 3: SÍNTESE DE N-((1-(6-(3,4-DIMETOXIFENIL)PIRIMIDIN-4- IL)PIPERIDIN-4-IL)METIL)SULFAMIDA
[0791]Procedimento: A uma solução agitada de 4-cloro-6-(3,4- dimetoxifenil)pirimidina (0,13 g, 0,49 mmol) em DMF (3 ml), adicionou-se cloridrato de N-(piperidin-4-ilmetil)sulfamida (0,12 g, 0,49 mmol), K2CO3 a 0,1 M em H2O (12,2 ml, 1,22 mmol). A mistura de reação foi agitada a 90 °C por 16 h, e a reação foi monitorada por TLC. A mistura de reação foi diluída com acetato de etila (20 ml), lavada com água (2 x 10 ml) seguida por salmoura (10 ml), seca sobre sulfato de sódio anidro, filtrada e evaporada sob pressão reduzida. O resíduo bruto foi purificado por combiflash usando acetato de etila a 70% em hexano para fornecer N-((1-(6-(3,4- dimetoxifenil)pirimidin-4-il)piperidin-4-il)metil)sulfamida como sólido esbranquiçado (0,045 g, 22% em 2 etapas). LC-MS (ES) m/z = 408,16 [M+H]+. RMN de 1H (400 M Hz, DMSO-d6): δ 8,49 (s, 1H), 7,74 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,70 (s, 1H), 7,21 (s, 1H), 7,02 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,47-6,42 (m, 1H), 6,43 (m, 2H), 4,53 (d, J = 11,6 Hz, 2H), 3,83 (s, 3H), 3,80 (s, 3H), 2,88 (t, J = 12,4 Hz, 2H), 2,80-2,75 (m, 2H), 1,80-1,77 (m, 3H), 1,09- 1,07 (m, 2H); Pureza por HPLC 99,33%.
EXEMPLO 38: SÍNTESE DE N-(2-(1-(6-(3,4-DIMETOXIFENIL)PIRIMIDIN-4- IL)PIPERIDIN-4-IL)ETIL)SULFAMIDA
ETAPA 1: SÍNTESE DE 4-CLORO-6-(3,4-DIMETOXIFENIL)PIRIMIDINA:
[0792]Procedimento: A uma solução agitada de 4,6-dicloropirimidina (1,0 g, 6,71 mmol) em 1,4-dioxano (10 ml), adicionou-se ácido (3,4-dimetoxifenil)borônico (0,85 g, 4,69 mmol), carbonato de potássio (1,25 g, 9.06mmol, em 14 ml de H2O), a mistura resultante foi desgaseificada durante 15 minutos com argônio, e adicionou-se Pd(PPh3)4 (0,19 g, 0,16 mmol) desgaseificado durante mais 10 minutos. A mistura resultante foi agitada por 16h a 90 °C. O progresso da reação foi monitorado por TLC.
A mistura de reação foi filtrada através de leito de celite e diluída com acetato de etila (30 ml), lavada com água (2 x 10 ml) seguida de salmoura (10 ml), seca sobre sulfato de sódio anidro, filtrada e evaporada sob pressão reduzida. O resíduo bruto foi purificado por combiflash usando acetato de etila a 18% em hexano para proporcionar 4-cloro-6-(3,4-dimetoxifenil)pirimidina como um sólido esbranquiçado (0,47 g, 28%).
LC-MS (ES) m/z = 251,1 [M+H]+ ETAPA 2: SÍNTESE DE N-(2-(1-(6-(3,4-DIMETOXIFENIL)PIRIMIDIN-4- IL)PIPERIDIN-4-IL)ETIL)SULFAMIDA:
[0793]Procedimento: A uma solução agitada de 4-cloro-6-(3,4- dimetoxifenil)pirimidina (0,1 g, 0,4 mmol) em DMF (3 ml), adicionou-se cloridrato de N-(2-(piperidin-4-ila)etil)sulfamida (0,12 g, 0,44 mmol), K 2CO3 a 0,1 M em H2O (6,0 ml, 0,6 mmol). A mistura de reação foi agitada a 90 °C durante 16 h. O progresso da reação foi monitorado por TLC. A mistura de reação foi diluída com acetato de etila (30 ml), lavada com água (2 x 10 ml) seguida por salmoura (10 ml), seca sobre sulfato de sódio anidro, filtrada e evaporada sob pressão reduzida. O resíduo bruto foi purificado por combiflash usando acetato de etila a 60 a 70% em hexano para fornecer N-(2-(1-(6-(3,4-dimetoxifenil)pirimidin-4-il)piperidin-4-il)etil)sulfamida como um sólido branco (0,055 g, 34%). RMN de 1H (400 M Hz, DMSO-d6): δ 8,48 (s, 1H), 7,74 (d, J =
8,4 Hz, 1H), 7,70 (s, 1H), 7,20 (s, 1H), 7,02 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 6,43 (s, 2H), 6,40 (t, J = 6,0 Hz, 1H), 4,43 (d, J = 12,4 Hz, 2H), 3,83 (s, 3H), 3,80 (s, 3H), 2,94-2,85 (m, 4H), 1,75-1,71 (m, 3H), 1,40-1,42 (m, 2H), 1,08-1,05 (m, 2H). LC-MS (ES) m/z = 422,2 [M+H]+; Pureza por HPLC: 98,78%. EXEMPLO 39: SÍNTESE DE N-(1-(5,6-DIMETILPIRIMIDIN-4-IL)PIPERIDIN- 4-IL)SULFAMIDA ETAPA 1: SÍNTESE DE 4-(SULFAMOILAMINO)PIPERIDINA-1- CARBOXILATO DE TERC-BUTILA
[0794]Procedimento: A uma solução agitada de 4-aminopiperidina-1- carboxilato de terc-butila (0,5 g, 2,50 mmol) em diclorometano (15 ml), adicionou-se trietilamina (1,05 ml, 7,52 mmol) seguida de cloreto de sulfamoíla (0,57 g, 5,01 mmol) a 0 °C, e deixou-se a mistura de reação agitar à temperatura ambiente por 12 h. O progresso da reação foi monitorado por TLC. Em seguida, a reação foi diluída com água (100 ml) e extraída com diclorometano (2 x 50 ml), as camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (50 ml). A camada orgânica foi seca sobre sulfato de sódio, filtrada e evaporada sob pressão reduzida para obter 4- (sulfamoilamino)piperidina-1-carboxilato de terc-butila (0,4 g, bruto) como líquido marrom. O composto bruto foi levado para a etapa seguinte sem purificação. LC-MS (ES) m/z = 180,1 [M+H]+ (deboc).
ETAPA 2: SÍNTESE DE CLORETO DE 4-(SULFAMOILAMINO)PIPERIDIN-1-
IO
[0795]Procedimento: A uma solução agitada de 4-(sulfamoilamino)piperidina-
1-carboxilato de terc-butila (0,4 g, 1,43 mmol) em dioxano (10 ml), adicionou-se HCl a 4 M em dioxano (1 ml) a 0 °C, e deixou-se a mistura de reação agitar à temperatura ambiente durante 12 h. O progresso da reação foi monitorado por TLC. Evaporou-se o solvente sob pressão reduzida para se obter cloreto de 4-(sulfamoilamino)piperidina- 1-io (0,35 g em bruto). O resíduo bruto foi carregado para a etapa seguinte sem purificação. LCMS (ES) m/z = 180,1 [M+H]+.
ETAPA 3: SÍNTESE DE N-(1-(5,6-DIMETILPIRIMIDIN-4-IL)PIPERIDIN-4- IL)METANOSSULFONAMIDA
[0796]Procedimento: A uma solução agitada de cloreto de 4- (sulfamoilamino)piperidin-1-io (0,10 g, 0,49 mmol) e 4-cloro-5,6-dimetilpirimidina (0,06 g, 0,41 mmol) em dimetil formamida (4 ml), adicionou-se carbonato de potássio (0,17 g, 1,24 mmol), e aqueceu-se a mistura de reação a 90 °C por 16 h. O progresso da reação foi monitorado por TLC. A mistura de reação foi diluída com água (20 ml), extraída com diclorometano (2 x 40 ml). A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura (20 ml), seca sobre sulfato de sódio anidro, filtrada e evaporada sob pressão reduzida para obter o composto bruto. O resíduo bruto foi purificado por HPLC preparativa. Coluna: Intersil ODS 3V (250 mmx 4,6 mmx 5 mic), fase móvel (A): TFA a 0,1% em água, fase móvel (B): ACN, taxa de fluxo: 1,0 ml/min para fornecer N-(1- (5,6-dimetilpirimidin-4-il)piperidin-4-il)sulfamida (0,03 g, 14%) como um sólido branco.
RMN de 1H (400 M Hz, DMSO-d6): δ 8,37 (s, 1H), 6,59 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 6,46 (s, 2H), 3,58-3,62 (m, 2H), 3,27 (s, 1H), 2,84 (t, J = 11,2 Hz, 2H), 2,30 (s, 3H), 2,07 (s, 3H), 1,92-1,95 (m, 2H), 1,46-1,55 (m, 2H). LC-MS (ES) m/z = 286,2 [M+H]+. Pureza por HPLC: 99,9%.
EXEMPLO 40: N-(2-(4-(6,7-DIMETOXIQUINAZOLIN-4-IL)PIPERAZIN-1- IL)ETIL)SULFAMIDA
ETAPA 1: SÍNTESE DE 6,7-DIMETOXI-4-(PIPERAZIN-1-IL)QUINAZOLINA
[0797]Procedimento: A uma solução agitada de 4-cloro-6,7- dimetoxiquinazolina (5 g, 22,261 mmol) em álcool isopropílico (100 ml), adicionou-se piperazina (5,883 g, 66,789 mmol), e a solução foi aquecida a 100 °C por 6 h. O progresso da reação foi monitorado por TLC. A mistura de reação foi arrefecida, e o sólido foi filtrado, lavado com éter e seco sob vácuo para proporcionar 6,7-dimetoxi-4- (piperazin-1-il)quinazolina como um sólido esbranquiçado (5,5 g, 90,09%). LC-MS (ES) m/z = 275,2 [M+H]+.
ETAPA 2: SÍNTESE DE (2-(4-(6,7-DIMETOXIQUINAZOLIN-4-IL)PIPERAZIN- 1-IL)ETIL)CARBAMATO DE TERC-BUTILA
[0798]Procedimento: A uma solução agitada de 6,7-dimetoxi-4-(piperazin-1- il)quinazolina (0,3 g, 1,097 mmol) e carbonato de potássio (0,379 g, 2,743 mmol) em acetonitrila (9 ml), adicionou-se (2-bromoetil)carbamato de terc-butila (0,368 g, 1,646 mmol), e a mistura foi aquecida ao refluxo durante 12 h. O progresso da reação foi monitorado por TLC. O solvente foi concentrado e o resíduo diluído com água. O composto orgânico foi extraído com acetato de etila (3 x 30 ml), seco sobre sulfato de sódio, concentrado. O produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna de gradiente usando metanol em diclorometano para proporcionar (2-(4-(6,7- dimetoxiquinazolin-4-il)piperazin-1-il)etil)carbamato de terc-butila como líquido incolor (0,250 g, 54,58%). LC-MS (ES) m/z = 418,1 [M+H]+.
ETAPA 3: SÍNTESE DE CLORETO DE 2-(4-(6,7-DIMETOXIQUAZOLIN-4- IL)PIPERAZIN-1-IL)ETAN-1-AMÍNIO
[0799]Procedimento: A uma solução agitada de (2-(4-(6,7-dimetoxiquinazolin- 4-il)piperazin-1-il)etil)carbamato de terc-butila (0,250 g, 0,598 mmol) em diclorometano (10 ml), adicionou-se dioxano. HCl (1,5 ml, solução 4 M) a 0 °C, e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 4 h. O progresso da reação foi monitorado por TLC. A mistura de reação foi filtrada, e o sólido foi lavado com diclorometano, seco sob vácuo para proporcionar cloreto de 2-(4-(6,7- dimetoxiquinazolin-4-il)piperazin-1-il)etan-1-amínio como um sólido amarelo (0,2 g, 95%). LC-MS (ES) m/z = 318,0 [M+H] +.
ETAPA 4: SÍNTESE DE N-(2-(4-(6,7-DIMETOXIQUINAZOLIN-4- IL)PIPERAZIN-1-IL)ETIL)SULFAMIDA
[0800]Procedimento: A uma solução agitada de cloreto de 2-(4-(6,7- dimetoxiquinazolin-4-il)piperazin-1-il)etan-1-aminio (0,1 g, 0,282 mmol) e sulfamato de 4-nitrofenila (0,073 g, 0,339 mmol) em acetonitrila (3 ml), adicionou-se di- isopropiletilamina (0,14 ml, 0,843 mmol) a 0 °C, e a mistura foi agitada à temperatura ambiente por 1 h. O progresso da reação foi monitorado por TLC. O solvente foi concentrado e o resíduo diluído com água. O composto orgânico foi extraído com acetato de etila (3 x 20 ml), seco sobre sulfato de sódio, concentrado. O produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna de gradiente usando metanol em diclorometano para fornecer N-(2-(4-(6,7-dimetoxiquinazolin-4-il)piperazin-1-
il)etil)sulfamida como um sólido esbranquiçado (14,28%). RMN de 1H (400 M Hz, DMSO-d6): δ 8,52 (s, 1H), 7,20 (s, 1H), 7,11 (s, 1H), 6,53 (bs, 2H), 6,25 (t, J = 6 Hz, 1H), 3,91 (s, 3H), 3,89 (s, 3H), 3,59 (m, 4H), 3,06-3,01 (m, 2H), 2,61 (m, 4H), 2,52 (m, 2H). LC-MS (ES) m/z = 397,3 [M+H]+. Pureza por HPLC de 98,99%. EXEMPLO 41: SÍNTESE DE 6,7-DIMETOXI-4-(5-((4-METILPIPERAZIN-1- IL)SULFONIL)-3,4-DI-HIDROISOQUINOLIN-2(1H)-IL)QUINAZOLINA ETAPA 1: SÍNTESE DE CLORETO DE ISOQUINOLINA-5-SULFONILA:
[0801]Procedimento: A uma solução agitada de ácido isoquinolina-5-sulfônico (2,0 g, 9,569 mmol) em POCl3 (30 ml), adicionou-se PCl5 (2,85 ml, 28,708 mmol), a 0 °C. A mistura de reação foi agitada por 24 h a 120 °C. O progresso da reação foi monitorado por TLC. A mistura de reação foi arrefecida TA e diluída com DCM (100 ml), depois agitou-se durante 30 minutos, sólido foi precipitado, filtrou-se o sólido, e secou-se sob vácuo completamente para gerar isoquinolina-5-sulfonila como sólido branco, (1,3 g, rendimento: 60%). LC-MS m/z calculado para [M+H]+ 228,1. ETAPA 2: SÍNTESE DE 5-((4-METILPIPERAZIN-1- IL)SULFONIL)ISOQUINOLINA:
[0802]Procedimento: A uma solução de cloreto de ofisoquinoline-5-sulfonila agitada (0,500 g, 2,202 mmol) em DCM (10 ml), adicionou-se 1-metilpiperazina (0,29 ml, 2,643 mmol), e NaHCO3 (0,370 g, 4,405 mmol) a RT. A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente por 4 h. A reação foi monitorada por TLC. A mistura de reação foi diluída com água e extraída com DCM (2 x 10 ml). A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura (10 ml), seca sobre sulfato de sódio anidro,
filtrada e evaporada sob pressão reduzida. O resíduo bruto foi purificado por combiflash usando metanol em diclorometano para fornecer 5-((4-metilpiperazin-1- il)sulfonil)isoquinolina como um sólido esbranquiçado (0,450 g, rendimento: 70%). LC- MS m/z calculado para [M+H]+ 292,2.
ETAPA 3: SÍNTESE DE 5-((4-METILPIPERAZIN-1-IL)SULFONIL)-1,2,3,4- TETRA-HIDROISOQUINOLINA:
[0803]Procedimento: A uma solução agitada de 5-((4-metilpiperazin-1- il)sulfonil)isoquinolina (0,3 g, 1,030 mmol) em THF (10 ml), adicionou-se Super hidreto (2,5 ml, 2.577 mmol) a 0 °C. A mistura de reação foi agitada por 4 h em temperatura ambiente. O progresso da reação foi monitorado por TLC. A mistura de reação foi diluída com água (10 ml), extraída com acetato de etila (2 x 10 ml). A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura (10 ml), seca sobre sulfato de sódio anidro, filtrada e evaporada sob pressão reduzida. O resíduo bruto foi purificado por combiflash usando metanol em diclorometano para fornecer 5-((4-metilpiperazin-1- il)sulfonil)-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina, líquido incolor, (0,250 g, bruto). LC-MS m/z calculado para [M+H]+ 296,2.
ETAPA 4: SÍNTESE DE 6,7-DIMETOXI-4-(5-((4-METILPIPERAZIN-1- IL)SULFONIL)-3,4-DI-HIDROISOQUINOLIN-2(1H)-IL)QUINAZOLINA:
[0804]Procedimento: A uma solução agitada de 5-((4-metilpiperazin-1- il)sulfonil)-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina (0,200 g, 0,677 mmol) em DMF (5 ml), adicionou-se 4-cloro-6,7-dimetoxiquinazolina (0,152 g, 0,677 mmol) e TEA (0,27 ml, 2,003 mmol) à temperatura ambiente. A mistura de reação foi agitada a 80 °C por 4 h.
A reação foi monitorada por TLC. A mistura de reação foi diluída com água e extraída com acetato de etila (2 x 10 ml). A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura (10 ml), seca sobre sulfato de sódio anidro, filtrada e evaporada sob pressão reduzida. O resíduo bruto foi purificado por combiflash usando metanol em diclorometano para fornecer 6,7-dimetoxi-4-(5-((4-metilpiperazin-1-il)sulfonil)-3,4-di- hidroisoquinolin-2(1H)-il)quinazolina como um sólido esbranquiçado (0,060 g, rendimento: 12%). RMN de 1H (400 M Hz, DMSO-d6): δ 8,54 (s, 1H), 7,75 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,63 (s, 1H), 7,45 (s, 1H), 7,27 (s, 1H), 7,23 (s, 1H), 4,92 (s, 2H), 3,95 (d, J = 7,2 Hz, 7H), 3,41 (s, 2H), 3,083 (s, 4H), 2,337 (s, 4H), 2,158 (s, 4H). LC-MS (ES) m/z 484,0 [M+H]+, pureza por HPLC 99,8%.
EXEMPLO 42: 2-(1-(6,7-DIMETOXIQUINAZOLIN-4-IL)PIPERIDIN-4- IL)ETAN-1-AMINO(N-ETIL-N-METIL)SULFONAMIDA ETAPA 1: SÍNTESE DE CLORETO DE ETIL(METIL)SULFAMOÍLA
[0805]Procedimento: A uma solução agitada de N-metiletanamina (0,5 g, 8,474 mmol) em DCM (20 ml), adicionou-se TEA (1,28 g, 12,67 mmol) seguido de dicloreto de sulfurila (1,13 g, 8,474 mmol). A mistura de reação foi agitada por 2 h em temperatura ambiente. O progresso da reação foi monitorado por TLC. A mistura de reação foi diluída com água (20 ml), extraída com acetato de etila (2 x 50 ml). A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura (10 ml), seca sobre sulfato de sódio anidro, filtrada e evaporada sob pressão reduzida. O resíduo bruto foi lavado com éter dietílico para proporcionar cloreto de etil(metil)sulfamoíla como um líquido (0,6 g, 46,15%).
ETAPA 2: SÍNTESE DE 2-(1-(6,7-DIMETOXIQUINAZOLIN-4-IL)PIPERIDIN-
4-IL)ETAN-1-AMINO(N-ETIL-N-METIL)SULFONAMIDA
[0806]Procedimento: A uma solução agitada de 2-(1-(6,7-dimetoxiquinazolin- 4-il)piperidin-4-il)etan-1-amina (0,1 g, 0,3164 mmol) em diclorometano (10 ml), adicionou-se trietilamina (0,1 g, 099 mmol) seguida de cloreto de etil(metil)sulfamoíla (0,049 g, 0,3164 mmol). A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente por 16 h, a reação foi monitorada por TLC. A mistura de reação foi diluída com água (50 ml), extraída com diclorometano (2 x 50 ml). A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura (10 ml), seca sobre sulfato de sódio anidro, filtrada e evaporada sob pressão reduzida. O resíduo em bruto foi purificado por combiflash usando metanol em diclorometano para proporcionar 2-(1-(6,7-dimetoxiquinazolin-4-il)piperidin-4- il)etan-1-amino(N-etil-N-metila)sulfonamida como um sólido branco (0,04 g, 30,76%). RMN de 1H (400 M Hz, DMSO-d6): δ 8,48 (s, 1H), 7,17 (s, 1H), 7,08 (s, 1H), 7,03 (t, J = 5,6 Hz, 1H), 4,11 (d, J = 12,8 Hz, 2H), 3,88-3,90 (m, 6H), 3,02-3,10 (m, 2H), 2,99 (t, J = 12 Hz, 2H), 2,87-2,92 (m, 2H), 2,65 (s, 3H), 1,75 (d, J = 12 Hz, 2H), 1,66 (s, 1H), 1,41-1,47 (m, 2H), 1,29-1,32 (m, 2H), 1,07 (t, J = 6,8 Hz, 3H). Pureza por HPLC 99,34%. LC-MS (ES) m/z = 438,2 [M+H]+.
EXEMPLO 43: SÍNTESE DE N-(2-(1-(6,7-DIMETOXIQUINOLIN-4- IL)PIPERIDIN-4-IL)ETIL)SULFAMIDA ETAPA 1: SÍNTESE DE (2-(1-(6,7-DIMETOXIQUINOLIN-4-IL)PIPERIDIN-4- IL)ETIL)CARBAMATO DE BENZILA
[0807]Procedimento: A uma solução agitada de 4-cloro-6,7-dimetoxiquinolina
(0,3 g, 1,34 mmol) em dioxano, adicionou-se cloridrato (2-(piperidin-4-il)etil)carbamato de benzila (0,389 g, 1,484 mmol)), e Cs2CO3 (1,3 g, 3,99 mmol). A mistura de reação foi agitada durante 10 minutos e desgaseificada. Finalmente, foram adicionados Pd2(dba)3 (0,123 g, 0,1343 mmol) e BINAP (0,167 g, 0.268mmol), a mistura de reação foi agitada durante 12 h a 100 °C em tubo de vedação. O progresso da reação foi monitorado por TLC. A mistura de reação foi diluída com água (20 ml) e extraída com acetato de etila (2 x 50 ml). A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura (10 ml), seca sobre sulfato de sódio anidro, filtrada e evaporada sob pressão reduzida.
O resíduo bruto foi purificado por combiflash usando metanol em diclorometano para fornecer (2-(1-(6,7-dimetoxiquinolin-4-il)piperidin-4-il)etil)carbamato de benzila como um sólido branco (0,45 g, 75%). RMN de 1H (400 M Hz, DMSO-d6): δ 8,45 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 7,23-7,33 (m, 7H), 7,14 (s, 1H), 6,75-6,89 (m, 1H), 5,00 (s, 2H), 3,88 (d, J = 2,4 Hz, 6H), 3,44 (d, J = 11,2 Hz, 2H), 3,08 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 2,69 (t, J = 11,2 Hz, 2H), 1,82 (d, J = 10,4 Hz, 2H), 1,46 (t, J = 4,0 Hz, 5H).LC-MS (ES) m/z = 450,2 [M+H] +.
ETAPA 2: SÍNTESE DE 2-(1-(6,7-DIMETOXIQUINOLIN-4-IL)PIPERIDIN-4- IL)ETAN-1-AMINA
[0808]Procedimento: A uma solução de (2-(1-(6,7-dimetoxiquinolin-4- il)piperidin-4-il)etil)carbamato de benzila (0,4 g, 0,8908 mmol) em etanol (20 ml), adicionou-se Pd/C (10%) sob atmosfera de hidrogênio, em seguida a mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente por 12 h. A mistura de reação foi filtrada através de celite, lavada com acetato de etila, o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para gerar resíduo bruto, que foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel usando metanol a 10%/diclorometano como eluente para gerar o composto do título como sólido esbranquiçado (0,15 g, 55,97%). RMN 1H de (400 M Hz, CDCl3): δ 8,54 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 7,39 (s, 1H), 7,23 (t, J = 9,6 Hz, 1H), 6,75 (d, J
= 5,2 Hz, 1H), 4,20 (s, 6H), 3,54 (d, J = 12,4 Hz, 2H), 2,85 (s, 1H), 2,76-2,85 (m, 4H), 1,90 (d, J = 11,2 Hz, 2H), 1,60-1,64 (m, 5H), 1,41-1,44 (m, 1H). LC-MS (ES) m/z = 316,2 [M+H]+.
ETAPA 3: SÍNTESE DE N-(2-(1-(6,7-DIMETOXIQUINOLIN-4-IL)PIPERIDIN- 4-IL)ETIL)SULFAMIDA
[0809]Procedimento: A uma solução agitada de 2-(1-(6,7-dimetoxiquinolin-4- il)piperidin-4-il)etan-1-amina (0,05 g, 0,158 mmol) em diclorometano (10 ml), adicionou-se trietilamina (0,1 ml, 0,396 mmol) seguida de cloreto de sulfamoíla (0,02 g, 0,190 mmol). A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente por 12 h, a reação foi monitorada por TLC. A mistura de reação foi diluída com água (50 ml), extraída com diclorometano (2 x 50 ml). A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura (10 ml), seca sobre sulfato de sódio anidro, filtrada e evaporada sob pressão reduzida. O resíduo em bruto foi purificado por combiflash usando metanol em diclorometano para proporcionar N-(2-(1-(6,7-dimetoxiquinolin-4-il)piperidin-4- il)etil)sulfamida como sólido branco (0,045 g 72,58%). RMN de 1H (400 M Hz, DMSO- d6): δ 8,46 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 7,28 (s, 1H), 7,16 (s, 1H), 6,86 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 6,43 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 3,89 (s, 6H), 3,55 (d, J = 11,6 Hz, 2H), 2,93-2,98 (m, 2H), 2,80 (t, J = 12,0 Hz, 2H), 1,82-1,89 (m, 3H), 1,62 (si, 1H), 1,43-1,54 (m, 4H), 1,22 (s, 1H). Pureza de HPLC 99,54%. LC-MS (ES) m/z = 395,2 [M+H]+.
EXEMPLO 44: SÍNTESE DE N-(4,5-DIMETOXI-2-(4-(2- (SULFAMOILAMINO)ETIL)PIPERIDINA-1-CARBONIL)FENIL)ACETAMIDA
ETAPA 1: SÍNTESE DO ÁCIDO 2-ACETAMIDO-4,5-DIMETOXIBENZOICO
[0810]Procedimento: A uma solução agitada de ácido 2-amino-4,5- dimetoxibenzoico (0,5 g, 2,53 mmol) em diclorometano (10 ml), adicionou-se trietilamina (0,54 ml, 3,80 mmol) e anidrido acético (0,28 ml 3,04 mmol) a 0 °C, e agitou-se à temperatura ambiente durante 2 h. O progresso da reação foi monitorado por TLC. Em seguida, a reação foi resfriada bruscamente com água (100 ml) e extraída com diclorometano (2 x 50 ml), as camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (50 ml). A camada orgânica foi seca sobre sulfato de sódio, filtrada e evaporada sob pressão reduzida para obter o composto bruto. O resíduo bruto foi purificado por cromatografia em coluna de gradiente usando 3% de metanol em diclorometano para proporcionar ácido 2-acetamido-4,5-dimetoxibenzoico (0,30 g, 50%) como um sólido marrom. RMN de 1H (400 M Hz, DMSO-d6): δ 13,28 (s, 1H), 11,12 (s, 1H), 8,24 (s, 1H), 7,04 (s, 1H), 3,78-3,72 (m, 6H), 2,10 (s, 3H).LC-MS (ES) m/z = 240,1 [M+H]+.
ETAPA 2: SÍNTESE DE N-(4,5-DIMETOXI-2-(4-(2- (SULFAMOILAMINO)ETIL)PIPERIDINA-1-CARBONIL)FENIL)ACETAMIDA
[0811]Procedimento: A uma solução agitada de ácido 2-acetamido-4,5- dimetoxibenzoico (0,10 g, 0,41 mmol) em dimetil formamida (3 ml), adicionou-se di- isopropiletilamina (0,23 ml, 1,25 mmol), e adicionou-se EDC.HCl (0,12 g, 0,62 mmol),
HOBt (0,084 g, 0,62 mmol), agitou-se à temperatura ambiente por 5 minutos, e adicionou-se cloridrato de N-(2-piperidin-4-iletil)sulfamida (0,12 g, 0,46 mmol) aquecido a 80 °C por 2 h. O progresso da reação foi monitorado por TLC. Em seguida, a reação foi resfriada bruscamente com água gelada (100 ml) e extraída com acetato de etila (3 × 100 ml), as camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (50 ml). A camada orgânica foi seca sobre sulfato de sódio, filtrada e evaporada sob pressão reduzida para obter o composto bruto. O resíduo bruto foi purificado por cromatografia em coluna de gradiente usando metanol a 4% em diclorometano para fornecer N-(4,5-dimetoxi-2-(4-(2-(sulfamoilamino)etil)piperidina-1- carbonil)fenil)acetamida (0,030 g, 18%) como sólido branco. RMN de 1H (400 M Hz, DMSO-d6): δ 9,36 (s, 1H), 7,12 (s, 1H), 6,75 (s, 1H), 6,36-6,41 (m, 3H), 4,5 (b, 1H), 3,72 (s, 6H), 3,4 (b, 1H), 2,85-2,90 (m, 2H), 2,65 (b, 1H), 1,96 (s, 3H), 1,57-1,60 (m, 3H), 1,38-1,40 (m, 2H), 1,04-1,11 (m, 2H), 0,92-0,93 (m, 1H). LC-MS (ES) m/z = 429,2 [M+H]+. Pureza por HPLC 99,28% a 280 nm.
EXEMPLO 45: N-(2-(1-(2-(DIMETILAMINO)-4,5- DIMETOXIBENZOIL)PIPERIDIN-4-IL)ETIL)SULFAMIDA ETAPA 1: SÍNTESE DO ÁCIDO 2-(DIMETILAMINO)-4,5-
DIMETOXIBENZOICO
[0812]Procedimento: A uma solução agitada do composto ácido 2-amino-4,5- dimetoxibenzoico (1 g, 5,071 mmol) em água (3 ml), adicionou-se carbonato de sódio
(0,429 g, 4,057 mmol) e iodeto de metila (1,57 ml, 25,356 mmol). A mistura resultante foi submetida a refluxo durante 15 h. O sólido formado foi filtrado, e o resíduo foi lavado com água e seco sob pressão reduzida para obter o composto do título como um sólido de cor cinza (0,6 g, 53%). RMN de 1H (400 M Hz, DMSO-d6): δ 7,46 (s, 2H), 3,89 (s, 3H), 3,80 (s, 3H), 2,99 (s, 6H).
ETAPA 2: SÍNTESE DE N-(2-(1-(2-(DIMETILAMINO)-4,5- DIMETOXIBENZOIL)PIPERIDIN-4-IL)ETIL)SULFAMIDA
[0813]Procedimento: A uma solução agitada do composto ácido 2- (dimetilamino)-4,5-dimetoxibenzoico (0,1 g, 0,443 mmol) em THF (10 ml), adicionou- se cloreto de 4-(2-(sulfamoilamino)etil)piperidin-1-io (0,11 g, 0,488 mmol), trietilamina (0,31 ml, 2,21 mmol) e HATU (0,25 g, 0,665 mmol). A mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 15 h. O progresso da reação foi monitorado por TLC.
Em seguida, a reação foi resfriada bruscamente com água (10 ml) e extraída com acetato de etila (3 × 50 ml). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de sódio anidro, filtradas e evaporadas sob pressão reduzida, purificadas por purificador combiflash usando metanol a 6% em diclorometano para proporcionar N- (2-(1-(2-(dimetilamino)-4,5-dimetoxibenzoil)piperidin-4-il)etil)sulfamida (0,06 g, 35%).
RMN de 1H (400 M Hz, DMSO-d6): δ 8,53 (s, 1H), 7,77 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,51 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,43 (bs, 2H), 7,39-7,35 (m, 1H), 7,23 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 4,89 (s, 2H), 3,94-3,92 (m, 8H), 3,45-3,44 (m, 2H). m/z = 415,2 [M+H] +, HPLC = 99,79 a 280 nm.
EXEMPLO 46: N-(2-(1-(2-AMINO-4,5-DIMETOXIBENZOIL)PIPERIDIN-4- IL)ETIL)SULFAMIDA
[0814]Procedimento: A uma solução agitada do composto ácido 2-amino-4,5-
dimetoxibenzoico (0,1 g, 0,507 mmol) em THF (10 ml), adicionou-se cloreto de 4-(2- (sulfamoilamino)etil)piperidin-1-io (0,135 g, 0,557 mmol), trietilamina (0,35 ml, 2,53 mmol) e HATU (0,289 g, 0,760 mmol). A mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 15 h.
O progresso da reação foi monitorado por TLC.
Em seguida,
a reação foi resfriada bruscamente com água (10 ml) e extraída com acetato de etila (3 × 50 ml). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água (5 ml),
salmoura (10 ml) e secas sobre sulfato de sódio anidro, filtradas e evaporadas sob pressão reduzida, purificadas por purificador combiflash usando metanol a 8% em diclorometano para fornecer N-(2-(1-(2-amino-4,5-dimetoxibenzoil)piperidin-4- il)etil)sulfamida (0,02 g, 10%). RMN de 1H (400 M Hz, DMSO-d6): δ 6,55 (s, 1H), 6,41
(bs, 2H), 6,38-6,37 (m, 1H), 6,35 (s, 1H), 4,86 (s, 2H), 3,98 (bs, 2H), 3,68-3,61 (m, 6H),
2,89-2,86 (m, 2H), 2,82-2,78 (m, 2H), 1,65-1,62 (m, 3H), 1,40-1,39 (m, 2H), 1,07-1,04
(m, 2H). m/z = 387,2 [M+H]+, HPLC = 99,34 a 280 nm.
EXEMPLO 47: N-(2-(1-(3,4-DIMETOXIBENZOIL)PIPERIDIN-4-
IL)ETIL)SULFAMIDA
[0815]Procedimento: A uma solução agitada do composto cloridrato de N-(2- (piperidin-4-il)etil)sulfamida (0,15 g, 0,615 mmol) em dimetil formamida (5 ml), adicionou-se K2CO3 a 1 M (1,2 ml, 1,23 mmol), e aqueceu-se a 90 °C, em seguida, adicionou-se cloreto de 3,4-dimetoxibenzoíla (0,185 g, 0,923 mmol) a 90 °C, e agitou- se por 1,0 h. O progresso da reação foi monitorado por TLC. Em seguida, a reação foi resfriada bruscamente com água e extraída com acetato de etila (2 × 50 ml), as camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água (30 ml) seguida por salmoura (30 ml), e a camada orgânica foi seca sobre sulfato de sódio, filtrada e evaporada sob pressão reduzida.
[0816]NOTA:-O resíduo bruto foi purificado por cromatografia combiflash usando acetato de etila em n-hexano, e o composto foi eluído em acetato de etila a 6% em n-hexano para fornecer N-(2-(1-(3,4-dimetoxibenzoil)piperidina-4- il)etil)sulfamida como um sólido esbranquiçado (0,03 g, 8,7%). RMN de 1H (400 M Hz, DMSO-d6): δ 6,89-6,97 (m, 3H), 6,39 (t, J = 5,6 Hz, 3 H), 3,76 (d, J = 6,8 Hz, 6H), 2,86- 2,91 (m, 5H), 1,63 (s, 3H), 1,41 (d, J = 6,8 Hz, 2 H), 1,22 (s, 1H), 1,05 (d, J = 10,4 Hz, 2 H).
[0817]LC-MS (ES) m/z = 372,3 [M+H]+.
EXEMPLO 48: SÍNTESE DE N-(2-(1-(3-METOXIBENZOIL)PIPERIDIN-4- IL)ETIL)SULFAMIDA
[0818]Procedimento: A uma solução agitada de 4-(2- (sulfamoilamino)etil)piperidin-1-io (0,1 g, 0,410 mmol) em N,N-dimetilformamida (4 ml), adicionou-se carbonato de potássio a 1 M (0,82 ml, 0,82 mmol) e cloreto de 3-
metoxibenzoíla (0,104 g, 0,615 mmol). A mistura resultante foi agitada a 80 °C durante
16,0 h.
O progresso da reação foi monitorado por TLC (metanol a 5% em diclorometano). Em seguida, a mistura de reação foi destilada sob vácuo.
O resíduo bruto foi purificado por cromatografia em coluna de gradiente usando metanol em diclorometano para fornecer N-(2-(1-(3-metoxibenzoil)piperidin-4-il)etil)sulfamida como um sólido esbranquiçado (0,037 g, 26%). RMN de 1H (400 M Hz, DMSO-d6): δ 7,32 (t, J = 8 Hz, 1H), 6,99 – 6,96 (m, 1H), 6,89 – 6,86 (m, 2H), 6,42 – 6,37 (m, 3H),
4,43 (bs, 1H), 3,75 (s, 3H), 3,49 (bs, 1H), 2,94 (bs, 1H), 2,91 – 2,86 (m, 2H), 2,71(bs,
1H), 1,69 – 1,6 (m, 3H), 1,43 – 1,38 (m, 2H), 1,05 (bs, 2H). LC-MS (ES) m/z = 342,1
[M+H]+. EXEMPLO 49: SÍNTESE DE N-(2-(1-(4-METOXIBENZOIL)PIPERIDIN-4-
IL)ETIL)SULFAMIDA
[0819]Procedimento: A uma solução agitada de 2-(piperidin-4-il)etan-1-amina (0,1 g, 0,410 mmol) em DMF (5 ml), adicionou-se solução de K2CO3 a 1 M (1,0 ml), e cloreto de 4-metoxibenzoíla (0,08 ml, 0,615 mmol), 0,615 mmol. A mistura de reação foi agitada por 1 h a 90 °C. O progresso da reação foi monitorado por TLC. A mistura de reação foi diluída com água (5 ml), extraída com acetato de etila (2 x 10 ml). A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura (7 ml), seca sobre sulfato de sódio anidro, filtrada e evaporada sob pressão reduzida. O resíduo bruto foi purificado por combiflash usando metanol em diclorometano para fornecer N-(2-(1-(4- metoxibenzoil)piperidin-4-il)etil)sulfamida como um sólido esbranquiçado (0,021 g, rendimento: 15%). RMN de 1H (400 M Hz, DMSO-d6): δ 7,31 (d, J = 7,2 Hz, 2H), 6,95 (d, 2H), 6,42-6,37 (m, 3H), 4,43 (s, 1H), 3,72 (s, 3H), 2,91-2,86 (m, 3H), 1,62 (s, 3H), 1,43-1,38 (m, 2H), 1,22 (s, 1H), 1,12-1,0 (s, 2H).LC-MS (ES) m/z = 342,1 [M+H]+, pureza por HPLC 98,07%.
EXEMPLO 50: SÍNTESE DE N-(2-(1-(BENZOIL)PIPERIDIN-4- IL)ETIL)SULFAMIDA
[0820]Procedimento: A uma solução agitada de 2-(piperidin-4-il)etan-1-amina (0,1 g, 0,410 mmol) em DMF (5 ml), adicionou-se solução de K2CO3 a 1 M (1,0 ml), e cloreto de benzoíla (0,086 g, 0,615 mmol). A mistura de reação foi agitada por 1 h a 90 °C. O progresso da reação foi monitorado por TLC. A mistura de reação dilua com água (5 ml), extraída com acetato de etila (2 x 10 ml). A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura (7 ml), seca sobre sulfato de sódio anidro, filtrada e evaporada sob pressão reduzida. O resíduo bruto foi purificado por combiflash usando metanol em diclorometano para fornecer N-(2-(1-(benzoil)piperidin-4-il)etil)sulfamida como um sólido esbranquiçado (0,014 g, rendimento: 11%). RMN de 1H (400 M Hz, DMSO-d6): δ 7,41 (d, J = 3,6 Hz, 3H), 7,33 (d, J = 3,6 Hz, 2H), 6,39 (t, J = 12, 3H), 4,43 (s, 1H), 3,49 (s, 1H), 2,91-2,86 (m, 3H), 2,71 (s, 1H), 1,62 (s, 3H), 1,41 (t, J = 7,2, 3H), 1,06 (s, 2H).LC-MS (ES) m/z = 312,1 [M+H]+, pureza por HPLC 99,5%.
EXEMPLO 51: N-(1-(6,7-DIMETOXIQUINAZOLIN-4-IL)PIPERIDIN-4- IL)SULFAMIDA
[0821]Procedimento: A uma solução agitada de 4-cloro-6,7-
dimetoxiquinazolina (0,1 g, 0,44 mmol) e cloridrato de N-(piperidin-4-il)sulfamida (0,124 g, 0,578 mmol) em álcool isopropílico (4 ml), adicionou-se di-isopropiletilamina (0,38 ml, 2,20 mmol) e solução aquecida ao refluxo por 4 h. O progresso da reação foi monitorado por TLC. O solvente foi concentrado, e o resíduo foi diluído com água. Composto orgânico extraído usando solvente de metanol a 5%/diclorometano (3 x 20 ml), seco sobre sulfato de sódio e concentrado. O produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna de gradiente usando metanol em acetato de etila para proporcionar N-(1-(6,7-dimetoxiquinazolin-4-il)piperidin-4-il)sulfamida como um sólido esbranquiçado (0,035 g, 21%). RMN de 1H (400 M Hz, DMSO-d6): δ 8,50 (s, 1H), 7,19 (s, 1H), 7,08 (s, 1H), 6,64 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 6,51 (bs, 2H), 4,08-4,05 (m, 2H), 3,91 (s, 3H), 3,89 (s, 3H), 3,38-3,32 (m, 1H), 3,18-3,12 (m, 2H), 2,04-2,01 (m, 2H), 1,64- 1,61 (m, 2H). LC-MS (ES) m/z = 368,1 [M+H]+ pureza por HPLC 99,5%.
EXEMPLO 52: N-(2-(4-(6,7-DIMETOXIQUINAZOLIN-4-IL)PIPERAZIN-1-IL)- 2-OXOETIL)SULFAMIDA ETAPA 1: SÍNTESE DE 6,7-DIMETOXI-4-(PIPERAZIN-1-IL)QUINAZOLINA
[0822]Procedimento: A uma solução agitada de 4-cloro-6,7- dimetoxiquinazolina (5 g, 22,261 mmol) em álcool isopropílico (100 ml), adicionou-se piperazina (5,883 g, 66,789 mmol), e a solução foi aquecida a 100 °C por 6 h. O progresso da reação foi monitorado por TLC. A mistura de reação foi arrefecida, e o sólido foi filtrado, lavado com éter e seco sob vácuo para proporcionar 6,7-dimetoxi-4- (piperazin-1-il)quinazolina como um sólido esbranquiçado (5,5 g, 90,1%). LC-MS (ES) m/z = 275,2 [M+H]+.
ETAPA 2: SÍNTESE DE (2-(4-(6,7-DIMETOXIQUINAZOLIN-4-IL)PIPERAZIN- 1-IL)-2-OXOETIL)CARBAMATO DE TERC-BUTILA
[0823]Procedimento: A uma solução agitada de 6,7-dimetoxi-4-(piperazin-1- il)quinazolina (1 g, 3,64 mmol) em DMA (10 ml), adicionou-se (terc- butoxicarbonil)glicina (0,766 g, 4,37 mmol), DIPEA (1,9 ml, 10,92 mmol) e HATU (1,66 g, 4,37 mmol). A mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 16 h.
O progresso da reação foi monitorado por TLC. Em seguida, a reação foi resfriada bruscamente com água (10 ml) e extraída com acetato de etila (3 × 50 ml). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de sódio anidro, filtradas e evaporadas sob pressão reduzida, purificadas por combiflash usando metanol a 1 a 10% em diclorometano para fornecer (2-(4-(6,7-dimetoxiquinolin-4-il)piperazin-1-il)-2- oxoetil)carbamato de terc-butila como um sólido esbranquiçado (0,8 g, 51%). LC-MS (ES) m/z = 432,2 [M+H]+.
ETAPA 3: SÍNTESE DE CLORIDRATO DE 2-AMINO-1-(4-(6,7- DIMETOXIQUINAZOLIN-4-IL)PIPERAZIN-1-IL)ETAN-1-ONA
[0824]Procedimento: A uma solução agitada de carbamato de terc-butila (2- (4-(6,7-dimetoxiquinazolin-4-il)piperazin-1-il)-2-oxoetil)(0,25 g, 0,579 mmol) em dioxano (5 ml), adicionou-se dioxano, HCl (20 ml, solução 4 N) a 0 °C, e a solução foi agitada à temperatura ambiente por 2 h. O progresso da reação foi monitorado por TLC. A mistura de reação foi seca sob vácuo. O produto bruto foi lavado com acetato de etila e éter dietílico e depois seco sob vácuo para proporcionar cloridrato de 2-
amino-1-(4-(6,7-dimetoxiquinazolin-4-il)piperazin-1-il)etan-1-ona como um sólido esbranquiçado (0,2 g, 94%). RMN de 1H (400 M Hz, DMSO-d6_D2O): δ 8,63 (s, 1H), 7,29 (s, 1H), 7,19 (s, 1H), 4,01 (m, 4H), 3,93 (s, 3H), 3,9 (s, 3H), 3,84 (si, 2H), 3,82 (si, 1H), 3,63 (m, 3H); LC-MS (ES) m/z = 332,2 [M+H]+; Pureza por HPLC 99,59%.
ETAPA 4: SÍNTESE DE (N-(2-(4-(6,7-DIMETOXIQUINAZOLIN-4- IL)PIPERAZIN-1-IL)-2-OXOETIL)SULFAMOÍLA)CARBAMATO DE TERC-BUTILA
[0825]Procedimento: A uma solução agitada de cloreto de 2-(4-(6,7- dimetoxiquinazolin-4-il)piperazin-1-il)-2-oxoethan-1-amínio (0,1 g, 0,27 mmol) em dicloroetano (20 ml), adicionou-se (terc-butoxicarbonil)((4-(dimetiliminio)piridin-1(4H)- il)sulfonil)amida (0,089 g, 0,297 mmol) e di-isopropiletilenodiamina (0,142 ml, 0,81 mmol). A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente por 48 h, a reação foi monitorada por TLC. A mistura de reação foi diluída com diclorometano (50 ml), lavada com água (2 x 30 ml), seca sobre sulfato de sódio anidro, filtrada e evaporada sob pressão reduzida. O resíduo bruto 0,2 g foi purificado por combiflash usando metanol a 1 a 10% em DCM para fornecer (N-(2-(4-(6,7-dimetoxiquinazolin-4-il)piperazin-1-il)- 2-oxoetil)sulfamoíla)carbamato de terc-butila como um sólido esbranquiçado (0,11 g, 39%). LC-MS (ES) m/z = 510,57 [M]+.
ETAPA 5: SÍNTESE DE N-(2-(4-(6,7-DIMETOXIQUAZOLIN-4-IL)PIPERAZIN- 1-IL)-2-OXOETIL)SULFAMIDA
[0826]Procedimento: A uma solução agitada de (N-(2-(4-(6,7- dimetoxiquinazolin-4-il)piperazin-1-il)-2-oxoetil)sulfamoíla)carbamato de terc-butila (0,08 g, 0,156 mmol) em DCM seco (10 ml), adicionou-se TFA (0,12 ml, 1,56 mmol).
A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente por 48 h, a reação foi monitorada por TLC. A mistura de reação foi evaporada sob pressão reduzida, e o produto bruto foi dissolvido em DCM. A camada orgânica foi lavada com solução saturada de NaHCO3, solução de salmoura e seca sobre sulfato de sódio anidro. A camada orgânica foi evaporada sob pressão reduzida. O resíduo bruto foi purificado por combiflash usando metanol a 1 a 15% em DCM para fornecer N-(2-(4-(6,7- dimetoxiquinazolin-4-il)piperazin-1-il)-2-oxoetil)sulfamida como sólido esbranquiçado (0,03 g, 37%). RMN de 1H (400 M Hz, DMSO-d6): δ 8,55 (s, 1H), 7,22 (s, 1H), 7,16 (s, 1H), 6,58 (bs, 2H), 6,21 (t, 1H), 3,92 (s, 3H), 3,91 (s, 3H), 3,85 (d, J = 5,2 Hz, 2H), 3,66-3,64 (m, 8H); LC-MS (ES) m/z = 410,45 [M] +; Pureza por HPLC: 99,38%. EXEMPLO 53: SÍNTESE DE N-(4-((6,7-DIMETOXIQUINOLIN-4- IL)OXI)FENIL)CICLOPROPANOSSULFONAMIDA: ETAPA 1: 6,7-DIMETOXI-4-(4-NITROFENOXI)QUINOLINA.
[0827]Procedimento: A uma solução agitada de 4-cloro-6,7-dimetoxiquinolina (2,5 g, 11,177 mmol) em éter difenílico (30 ml), adicionou-se 4-nitrofenol (1,7 g, 12,29 mmol). A mistura resultante foi agitada a 140 °C por 12 h. O progresso da reação foi monitorado por TLC. Após a conclusão da reação, a mistura de reação foi arrefecida a 0 °C; o sólido formado foi lavado com n-hexano e éter dietílico. O precipitado foi filtrado e seco sob vácuo para proporcionar 6,7-dimetoxi-4-(4-nitrofenoxi)quinolina como um sólido esbranquiçado (3,22 g, bruto). O composto bruto foi levado para a etapa seguinte sem purificação. LC-MS (ES) m/z = 327,0 [M+H]+. ETAPA 2: 4-((6,7-DIMETOXIQUINOLIN-4-IL)OXI)ANILINA.
[0828]Procedimento: A uma solução agitada de 6,7-dimetoxi-4-(4- nitrofenoxi)quinolina (3,22 g, 9,86 mmol) em metanol (20 ml), adicionou-se paládio a 10% em carbono. A mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 4 h. O progresso da reação foi monitorado por TLC. Após a conclusão da reação, a mistura da reação foi filtrada através de celite, o filtrado foi evaporado sob pressão reduzida para fornecer 4-((6,7-dimetoxiquinolin-4-il)oxi)anilina como um sólido esbranquiçado (1,95 g, bruto). O composto bruto obtido foi levado para a etapa seguinte sem purificação. LC-MS (ES) m/z = 297,3 [M+H]+.
ETAPA 3: N-(4-((6,7-DIMETOXIQUINOLIN-4- IL)OXI)FENIL)CICLOPROPANOSSULFONAMIDA
[0829]Procedimento: A uma solução agitada de 4-((6,7-dimetoxiquinolin-4- il)oxi)anilina (1,4 g, 4,72 mmol) em diclorometano (20 ml), adicionou-se piridina (3,04 ml, 37,79 mmol) à temperatura ambiente e agitou-se por 10 min. Foi adicionado cloreto de ciclopropanossulfonila (2,4 ml, 23,62 mmol). A mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 2 dias. O progresso da reação foi monitorado por TLC.
A mistura de reação foi evaporada sob pressão reduzida, o produto bruto avermelhado foi diluído com diclorometano (100 ml) e lavado com água (2 × 50 ml), as camadas orgânicas combinadas foram separadas, secas sobre sulfato de sódio anidro, filtradas e evaporadas sob pressão reduzida para gerar produto bruto. O produto em bruto foi purificado por cromatografia combiflash utilizando coluna de sílica gel com metanol em DCM como eluentes. O produto desejado foi eluído em metanol a 8 a 10% em DCM para fornecer N-(4-((6,7-dimetoxiquinolin-4-il)oxi)fenil) ciclopropanossulfonamida como um sólido avermelhado (1 g, 48%). O sólido foi lavado com éter dietílico (2 x 5 ml) e depois seco durante 30 minutos a 50 °C. RMN de 1H (400 M Hz, DMSO-d6): δ 9,80 (s, 1H), 8,53 (bs, 1H), 7,53 (s, 1H), 7,40-7,35 (m, 3H), 7,26 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 6,53 (d, 1H), 3,95 (s, 3H), 3,93 (s, 3H), 2,05 (bs, 1H), 0,95-0,93 (m, 4H). LC-MS (ES) m/z = 401,3 [M+H]+, Pureza por HPLC: 99,7%. a 254 nm.
EXEMPLO 54: N-(4-((7-METOXIQUINOLIN-4-IL)OXI)FENIL)SULFAMIDA: ETAPA 1: 4-((7-METOXIQUINOLIN-4-IL)OXI)ANILINA:
[0830]Procedimento: A uma solução agitada de 4-cloro-7-metoxiquinolina (0,5 g, 2,58 mmol), 4-aminofenol (0,30 g, 2,84 mmol) em DMF seco (5 ml), adicionou-se carbonato de césio (2,52 g, 7,74 mmol) e agitou-se durante 16 horas a 100 °C. O progresso da reação foi monitorado por TLC. A mistura de reação foi arrefecida à temperatura ambiente e foi lentamente adicionada gota a gota em água fria (aproximadamente 10 °C, 4 L) sob agitação. O sólido de cor cinza precipitou, e a agitação continuou por 1 h à temperatura ambiente. O sólido foi filtrado e foi lavado com água DM (2 x 50 ml). O sólido foi seco sob vácuo durante 2 h. O sólido obtido foi então dissolvido em MeOH a 10%/DCM (20 ml). A camada orgânica foi separada, seca sobre sulfato de sódio anidro e evaporada para gerar o produto bruto como um sólido marrom. O produto em bruto foi purificado utilizando 100-200 silica gel com metanol/diclorometano como eluentes. O produto desejado eluiu em metanol a 2 a 2,5%/diclorometano. As frações combinadas foram evaporadas para proporcionar 4- ((7-metoxiquinolin-4-il)oxi)anilina como um sólido esbranquiçado (0,5 g, 72,46%).
RMN de 1H (400 M Hz, DMSO-d6): δ 8,53 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 8,17 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 7,35 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,24-7,21 (m, 1H), 6,90 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 6,64 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 6,36 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 5,11 (br s, 2H), 3,90 (s, 3H).LC-MS (ES) m/z = 267,1 [M+H]+.
ETAPA 2: N-(4-((7-METOXIQUINOLIN-4-IL)OXI)FENIL)SULFAMIDA:
[0831]Procedimento: A uma solução agitada de 4-((7-metoxiquinolin-4- il)oxi)anilina (0,5 g, 1,87 mmol) e sulfamato de 4-nitrofenila (0,61 g, 2,81 mmol) em acetonitrila (10 ml), adicionou-se DIPEA (1,63 ml, 0,0093 mmol) à temperatura ambiente. A mistura de reação foi agitada por 16 h em temperatura ambiente. O progresso da reação foi monitorado por TLC. O precipitado amarelo formado foi filtrado, lavado com acetonitrila (10 ml) seguido por éter dietílico (2 x 20 ml). O sólido amarelo pálido obtido foi triturado a partir de acetato de etila. O sólido foi seco sob vácuo durante 2 h para proporcionar N-(4-((7-metoxiquinolin-4-il)oxi)fenil)sulfamida como um sólido branco (0,58 g, 89,4%). RMN de 1H (400 M Hz, DMSO-d6): δ 9,56 (s, 1H), 8,57 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 8,18 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 7,37 (s, 1H), 7,28-7,25 (m, 2H), 7,19 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,18 (s, 2H), 6,40 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 3,91 (s, 3H). RMN de 1H (400 M Hz, DMSO-d6): δ 9,56 (s, 1H), 8,57 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 8,18 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 7,37 (s, 1H), 7,28-7,25 (m, 3H), 7,19 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,18 (s, 2H), 6,40 (d, = 5,2 Hz, 1H), 3,91 (s, 3H).LC-MS (ES) m/z = 345,9 [M+H]+, pureza por HPLC 99,00% a 254 nm. EXEMPLO 55: N-(4-(7-METOXIQUINOLIN-4-IL)BENZIL)SULFAMIDA: ETAPA 1: (4-(7-METOXIQUINOLIN-4-IL)BENZIL)CARBAMATO DE TERC- BUTILA:
[0832]Procedimento: A uma solução agitada de ácido 4-cloro-7- metoxiquinolina (0,1 g, 0,518 mmol), ácido (4-(((terc- butoxicarbonil)amino)metil)fenil)borônico (0,130 g, 0,518 mmol) em dioxano e água (5 ml), adicionou-se carbonato de potássio (0,179 g, 1,295 mmol). A mistura foi purgada com gás argônio por 15 minutos, depois foi adicionado tetraquis(trifenilfosfina)paládio(0) (0,030 g, 0,025 mmol) à temperatura ambiente. A mistura de reação foi agitada por 16 h a 110 °C. O progresso da reação foi monitorado por TLC. A mistura de reação foi arrefecida até à temperatura ambiente, a mistura de reação foi filtrada através de celite, e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para gerar o composto bruto. O composto em bruto foi purificado por purificador combiflash usando metanol a 2% em diclorometano como eluente para proporcionar (4-(7-metoxiquinolin-4-il)benzil)carbamato de terc-butila como um sólido esbranquiçado (0,120 g, 64%). LC-MS (ES) m/z = 365,1 [M+H]+.
ETAPA 2: (4-(7-METOXIQUINOLIN-4-IL)FENIL)METANAMINA:
[0833]Procedimento: A uma solução agitada de (4-(7-metoxiquinolin-4- il)benzil)carbamato de terc-butila (0,150 g, 0,411 mmol) em DCM (10 ml), adicionou- se HCl a 4 M em Dioxano (2 ml) a 0 °C. A mistura de reação foi agitada durante 4 h à temperatura ambiente. O progresso da reação foi monitorado por TLC. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida para gerar o composto em bruto. O produto cru foi lavado com éter dietilíco e n-pentano para se obter (4-(7- metoxiquinolin-4-il)fenil)metanamina.HCl como um sólido esbranquiçado (0,110 g, 60%). LC-MS (ES) m/z = 265,1 [M+H] +.
ETAPA 3: N-(4-(7-METOXIQUINOLIN-4-IL)BENZIL)SULFAMIDA:
[0834]Procedimento: A uma solução agitada de cloridrato de (4-(7- metoxiquinolin-4-il)fenil)metanamina (0,1 g, 0,333 mmol) em acetonitrila (10 ml), adicionou-se di-isopropiletilamina (0,11 ml, 0,66 mmol), e aigtou-se por 5 minutos. Em seguida, adicionou-se sulfamato de 4-nitrofenila (0,080 g, 0,366 mmol) à temperatura ambiente e agitou-se por 3 h. O progresso da reação foi monitorado por TLC. A reação foi resfriada bruscamente com água, e o composto foi extraído com acetato de etila (2 x 10 ml), a camada orgânica combinada foi seca sobre sulfato de sódio, filtrada e evaporada sob pressão reduzida para gerar o composto bruto. O produto bruto obtido foi purificado por purificador combiflash usando metanol a 4% em diclorometano como eluente para fornecer amida N-(4-(7-metoxiquinolin-4-il)benzil)sulfônica como um sólido esbranquiçado (0,050 g, 44%). RMN de 1H (400 M Hz, DMSO-d6): δ 8,83 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 7,74 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 7,54-7,46 (m, 5H), 7,27-7,22 (m, 2H), 7,15 (s, 1H), 6,66 (s, 2H), 4,17 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 3,92 (s, 3H). LC-MS (ES) m/z = 344,2 [MH]+, pureza por HPLC 99,71% a 220 nm.
EXEMPLO 56: 4-(((6-FLUORO-7-METOXIQUINOLIN-4- IL)AMINO)METIL)BENZENOSSULFONAMIDA: ETAPA 1: 5-(((4-FLUORO-3-METOXIFENIL)AMINO)METILENO)-2,2- DIMETIL-1,3-DIOXANO-4,6-DIONA
[0835]Procedimento: A uma solução agitada de 4-fluoro-3-metoxianilina (3 g, 21,25 mmol) em ACN (30 ml), ácido de Meldrum (3,9 g, 27,63 mmol) e ortoformato de trimetila (3,25 ml, 29,75 mmol), adicionou-se em temperatura do quarto. A mistura resultante foi aquecida a 80 °C durante 16 h. O progresso da reação foi monitorado por TLC. A mistura de reação foi resfriada à temperatura ambiente, e evaporou-se o solvente sob pressão reduzida. O produto bruto foi triturado com n-pentano (3 x 50 ml) e decantado, seco para proporcionar 5-(((4-fluoro-3-metoxifenil)amino)metileno)-2,2- dimetil-1,3-dioxano-4,6-diona como sólido castanho (6 g, bruto). LC-MS (ES) m/z = 293,9 [MH]+.
ETAPA 2: 6-FLUORO-7-METOXIQUINOLIN-4(1H)-ONA
[0836]Procedimento: uma solução agitada de 5-(((4-fluoro-3- metoxifenil)amino)metileno)-2,2-dimetil-1,3-dioxano-4,6-diona (6,5 g, 22,01 mmol) em Dowtherm (150 ml) foi aquecida a 200 °C por 1 h. O progresso da reação foi monitorado por TLC. A mistura de reação foi arrefecida à temperatura ambiente e triturada com n-pentano (3 x 70 ml) e decantada, seca para proporcionar 6-fluoro-7- metoxiquinolin-4(1H)-ona (3 g, bruto) como um sólido marrom. LC-MS (ES) m/z = 194,1 [M+H]+.
ETAPA 3: 4-CLORO-6-FLUORO-7-METOXIQUINOLINA
[0837]Procedimento: A uma solução agitada de 6-fluoro-7-metoxiquinolin- 4(1H)-ona (3 g, 15,54 mmol) em ACN (100 ml), DIPEA (6 ml) a 0 °C foi adicionado POCl3 (15 ml). A mistura de reação resultante foi aquecida a 80 °C por 16 h. O progresso da reação foi monitorado por TLC. Evaporou-se o solvente sob pressão reduzida, e diluiu-se com água gelada (50 ml), e neutralizou-se com NaHCO3, e extraiu-se com acetato de etila (3 × 50 ml). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de sódio anidro, filtradas e evaporadas sob pressão reduzida, purificadas por purificador combiflash usando EtOAc a 15 a 20% em hexano para gerar 4-cloro-6-fluoro-7-metoxiquinolina como um sólido esbranquiçado (1,1 g, 34,37%). RMN de 1H (400 M Hz, DMSO-d6): δ 8,67 (d, J = 4,4 Hz, 1H), 7,85 (d, J = 11,2 Hz, 1H), 7,53 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,39 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 4,04 (s, 3H). LC-MS (ES)
m/z = 212,1 [M+H]+.
ETAPA 4: 4-(((6-FLUORO-7-METOXIQUINOLIN-4- IL)AMINO)METIL)BENZENOSSULFONAMIDA
[0838]Procedimento: A uma solução agitada de 4-cloro-6-fluoro-7- metoxiquinolina (0,6 g, 2,843 mmol), 4-(aminometil)benzenossulfonamida (0,68 g, 3,696 mmol) em 1-metoxi 2-propanol (25 ml), adicionou-se PTSA (0,24 g, 1,421 mmol) à temperatura ambiente. A mistura resultante foi aquecida a 120 °C durante 72 h. O progresso da reação foi monitorado por TLC. A mistura de reação foi evaporada sob pressão reduzida para gerar o produto bruto. O composto bruto foi purificado por purificador combiflash usando metanol a 3 a 5% em diclorometano. As fracções contendo o composto foram concentradas, e o sólido resultante foi dissolvido em metanol a 10% em diclorometano (300 ml), lavado com água (50 ml). A camada orgânica foi evaporada sob pressão reduzida, e triturou-se com ACN (2 x 20 ml) para gerar 4-(((6-fluoro-7-metoxiquinolin-4-il)amino)metil)benzenossulfonamida como um sólido esbranquiçado (0,16 g, 16 %). RMN de 1H (400 M Hz, DMSO-d6): δ 8,21 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 8,10 (d, J = 13,6 Hz, 1H), 7,76-7,74 (m, 3H), 7,52 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,33 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,25 (s, 2H), 6,19 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 4,57 (d, J = 5,6 Hz, 2H) 3,93 (s, 3H). LC-MS (ES) m/z = 362,0 [M+H]+. Pureza por HPLC 99,11% a 254 nm.
EXEMPLO 57: 8-(3-CIANO-6-FLUORO-7-METOXIQUINOLIN-4-IL)-2,8- DIAZASPIRO[4.5]DECANO-2-SULFONAMIDA:
ETAPA 1: 2-CIANO-3-((4-FLUORO-3-METOXIFENIL)AMINO) ACRILATO DE
ETILA
[0839]Procedimento: A uma solução agitada de 4-fluoro-3-metoxianilina (1,0 g, 7,09 mmol) em tolueno (10 ml), adicionou-se 2-ciano-3-((4-fluoro-3- metoxifenil)amino) acrilato de etila (1,2 g, 7,09 mmol) em um tubo vedado. A mistura de reação foi agitada a 120 °C durante 4 h. A mistura de reação foi arrefecida até à temperatura ambiente, e o sólido precipitado foi filtrado sob vácuo. O resíduo foi cuidadosamente lavado com tolueno e seco sob vácuo para se obter 2-ciano-3-((4- fluoro-3-metoxifenil)amino)acrilato de etila como uma mistura de isômeros E e Z como um sólido castanho (1,8 g, 95%). RMN de 1H (400 M Hz, DMSO-d6): δ 10,69 – 10,67 (m, 2H), 8,46 (d, J = 14,4 Hz, 1H), 8,29 (s, 1H), 7,37 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 7,21 – 7,18 (m, 3H), 7,0 – 6,93 (m, 2H), 4,21 – 4,14 (m, 4H), 3,84 (s, 3H), 3,83 (s, 3H), 1,26 – 1,19 (m, 6H). LC-MS (ES) m/z = 265,1 [M+H]+.
ETAPA 2: 6-FLUORO-4-HIDROXI-7-METOXIQUINOLINA-3-CARBONITRILA
[0840]Processo Uma solução de acetato de 2-ciano-3-((4-fluoro-3- metoxifenil)amino)acrilato de etila (1,8 g, 6,81 mmol) em Dowtherm (20,0 ml) foi aquecida a 250 °C durante 6 horas. A mistura de reação foi arrefecida até à temperatura ambiente e foi adicionado n-hexano e agitado durante 30 minutos. O sólido precipitado foi filtrado sob vácuo. O resíduo foi cuidadosamente lavado com n-
hexano e seco sob vácuo para obter 6-fluoro-4-hidroxi-7-metoxiquinolina-3- carbonitrila como sólido marrom (1,0 g bruto). LC-MS (ES) m/z = 219,1 [M+H]+.
ETAPA 3: 4-CLORO-6-FLUORO-7-METOXIQUINOLINA-3-CARBONITRILA
[0841]Procedimento: Uma solução agitada de 6-fluoro-4-hidroxi-7- metoxiquinolina-3-carbonitrila (1,0 g, 4,58 mmol) em POCl3 (10,0 ml) foi aquecida a 100 °C durante 6 horas. A mistura de reação foi arrefecida à temperatura ambiente e completamente evaporada para obter o composto bruto que foi basificado com solução saturada de bicarbonato de sódio e extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi seca sobre sulfato de sódio e evaporada para obter 4-cloro-6-fluoro-7- metoxiquinolina-3-carbonitrila (0,5 g, 46%) como um sólido amarelo. RMN de 1H (400 M Hz, DMSO-d6): δ 9,11 (s, 1H), 8,07 (d, J = 11,6 Hz, 1H), 7,76 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 4,14 (s, 3H).
ETAPA 4: 8-(3-CIANO-6-FLUORO-7-METOXIQUINOLIN-4-IL)-2,8- DIAZASPIRO[4.5]DECANO-2-CARBOXILATO DE TERC-BUTILA
[0842]Procedimento: A uma solução agitada de 4-cloro-6-fluoro-7- metoxiquinolina-3-carbonitrila (0,3 g, 1,27 mmol) em IPA (10,0 ml), adicionou-se cloridrato de 2,8-diazaspiro[4.5]decano-2-carboxilato de terc-butila (0,39 g, 1,40 mmol) seguido por DIPEA (0,65 ml, 3,81 mmol). A mistura de reação foi aquecida a 90 °C em um tubo vedado por 16 horas. A mistura de reação foi arrefecida à temperatura ambiente e evaporada para obter o composto em bruto que foi purificado sobre cromatografia em coluna flash sobre sílica gel. O composto foi eluído em EtOAc a 50%:Hexano. As frações puras foram evaporadas para obter 8-(3-ciano-6-fluoro-7- metoxiquinolin-4-il)-2,8-diazaspiro[4.5]decano-2-carboxilato de terc-butila (0,3 g, 54%) como sólido esbranquiçado. RMN de 1H (400 M Hz, DMSO-d6): δ 8,67 (s, 1H), 7,73 (d, J = 12,4 Hz, 1H), 7,54 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 4,0 (s, 3H), 3,6-3,5 (m, 4H), 3,4-3,3 (m,
2H), 3,20-3,15 (m, 2H), 1,81-1,74 (m, 6H), 1,39 (s, 9HLC-MS (ES) m/z = 441,2 [M+H]+ ETAPA 5: SÍNTESE DE 6-FLUORO-7-METOXI-4-(2,8- DIAZASPIRO[4.5]DECAN-8-IL)QUINOLINA-3-CARBONITRILA
[0843]Procedimento: A uma solução agitada de 8-(3-ciano-6-fluoro-7- metoxiquinolin-4-il)-2,8-diazaspiro[4,5]decano-2-carboxilato de terc-butila (0,3 g, 0,681 mmol) em DCM (10,0 ml), adicionou-se HCl a 4 M em 1,4-dioxano (10 ml) a 0 °C. A mistura de reação foi aquecida à temperatura ambiente e agitada por 16 horas.
Os solventes foram completamente evaporados para obter o composto bruto, que foi triturado em n-pentano e filtrado sob vácuo. O resíduo foi cuidadosamente lavado e seco sob vácuo para obter 6-fluoro-7-metoxi-4-(2,8-diazaspiro[4.5]decan-8- il)quinolina-3-carbonitrila (0,2 g, 87%) como amarelo sólido. RMN de 1H (400 M Hz, DMSO-d6): δ 9,22 (s, 1H), 8,83 (s, 1H), 7,80 (d, J = 12,8 Hz, 1H), 7,59 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 4,01 (s, 3H), 3,68-3,65 (m, 4H), 3,29-3,26 (m, 2H), 3,12-3,09 (m, 2H), 1,96-1,81 (m, 6H). LC-MS (ES) m/z = 341,4 [M+H]+.
ETAPA 6: 8-(3-CIANO-6-FLUORO-7-METOXIQUINOLIN-4-IL)-2,8- DIAZASPIRO[4.5]DECANO-2-SULFONAMIDA
[0844]Procedimento: A uma solução agitada de 6-fluoro-7-metoxi-4-(2,8- diazaspiro[4.5]decan-8-il)quinolina-3-carbonitrila (0,2 g, 0,58 mmol) em acetonitrila (10 ml), adicionou-se DIPEA (0,3 ml, 1,76 mmol), e aigtou-se por 5 min à temperatura ambiente. Adicionou-se sulfamato de 4-nitrofenila (0,13 g, 0,58 mmol), e agitou-se durante 16 h à temperatura ambiente. O progresso da reação foi monitorado por TLC.
A mistura de reação foi completamente evaporada para obter o composto em bruto que foi purificado sobre cromatografia em coluna flash sobre sílica gel. O composto eluiu em MeOHa 3%:DCM. As frações puras foram evaporadas para obter 8-(3-ciano- 6-fluoro-7-metoxiquinolin-4-il)-2,8-diazaspiro[4.5]decano-2-sulfonamida como um sólido esbranquiçado (0,07 g, 24%). RMN de 1H (400 M Hz, DMSO-d6): δ 8,68 (s, 1H), 7,72 (d, J = 12,8 Hz, 1H), 7,55 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,73 (s, 2H), 4,0 (s, 3H), 3,56-3,55 (m, 4H), 3,22 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 3,10 (s, 2H), 1,85-1,78 (m, 6H). LC-MS (ES) m/z = 420,3 [M+H]+. Pureza por HPLC: 98,62% a 254 nm. EXEMPLO 58: 4-((7-METOXIQUINOLIN-4- IL)OXI)BENZENOSSULFONAMIDA: ETAPA 1: 4-HIDROXIBENZENOSSULFONAMIDA:
[0845]Procedimento: A uma solução agitada de 4- aminobenzenossulfonamida (2,0 g, 0,0116 mmol) em água (16 ml) e H2SO4 (8 ml) concentrado a 0 °C, adicionou-se nitrito de sódio (0,8 g, 0,0116 mmol), e agitou-se à temperatura ambiente durante 1 h. Então a mistura de reação foi aquecida a 100 °C por 2 h. A mistura de reação foi arrefecida até à temperatura ambiente e depois mantida a 0 °C (no frigorífico) durante a noite. Os cristais formados foram filtrados e lavados com éter dietílico. O filtrado obtido foi extraído com éter dietílico (3x25 ml) e seco sobre sulfato de sódio, o solvente foi evaporado sob pressão reduzida para proporcionar 4-hidroxibenzenossulfonamida (1,0 g) como um sólido amarelo pálido. O sólido obtido foi acidificado com solução saturada de ácido cítrico e extraído com acetato de etila (3 x 25 ml). As camadas orgânicas foram combinadas e secas sobre sulfato de sódio. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida para proporcionar 4- hidroxibenzenossulfonamida (1,6 g, 80%) como um sólido amarelo pálido. RMN de 1H (400 M Hz, DMSO-d6): δ 10,21 (bs, 1H), 7,62 (d, J = 8,4 Hz, 2 H), 7,07 (bs, 2H), 6,85 (d, J = 8,0 Hz, 2 H).
ETAPA 2: 4-((7-METOXIQUINOLIN-4-IL)OXI)BENZENOSSULFONAMIDA:
[0846]Procedimento: A uma solução agitada de 4- hidroxibenzenossulfonamida (1 g, 0,0057 mmol) em etanol (15 ml), adicionou-se trietilamina (3,2 ml, 0,0231 mmol) e agitou-se por 5 minutos, em seguida, adicionou- se 4-cloro-7-metoxiquinolina (1,1 g, 0,00578 mmol) e agitou-se durante 16 h a 90 °C.
O progresso da reação foi monitorado por TLC. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida para obter o composto bruto. O resíduo bruto foi purificado por combiflash usando metanol em diclorometano (1 a 3,5%) para fornecer 4-((7-metoxiquinolin-4- il)oxi)benzenossulfonamida (48,5 mg, 2,5%) como um sólido esbranquiçado. RMN de 1H (400 M Hz, DMSO-d6): δ 8,67 (d, J = 5,2 Hz, 1 H), 8,1 (d, J = 9,2 Hz, 1 H), 7,91 (d, J = 8,8 Hz, 2 H), 7,43-7,39 (m, 5H), 7,29-7,26 (m, 1H), 6,65 (d, J = 5,2 Hz, 1 H), 3,92 (s, 3H). LC-MS (ES) m/z = 331,0 [M+H]+. HPLC Pureza- 99,95% a 254 nm.
EXEMPLO 59: N-(1-(7-METOXIQUINOLIN-4-IL)INDOLIN-5-IL)SULFAMIDA: ETAPA 1: 7-METOXI-4-(5-NITROINDOLIN-1-IL)QUINOLINA:
[0847]Procedimento: A uma solução agitada de 4-cloro-7-metoxiquinolina (0,05 g, 0,25 mmol) em 1,4-dioxano (5 ml), adicionou-se 5-nitroindolina (0,046 g, 0,28 mmol), carbonato de césio (0,25 g 0,77 mmol) e Xanthphos (0,029 g, 0,051 mmol). A mistura resultante foi purgada com argônio durante 15 minutos e adicionou-se Pd2(dba)3 (0,023 g, 0,025 mmol), e a mistura foi purgada durante mais 10 min. A mistura resultante foi agitada por 16 h a 100 °C. O progresso da reação foi monitorado por TLC. A mistura de reação foi filtrada em leito celite, e o filtrado foi diluído com acetato de etila (20 ml), lavado com água (2 x 10 ml) seguida de salmoura (10 ml),
seco sobre sulfato de sódio anidro, filtrado e evaporado sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado por combiflash usando acetato de etila a 55 a 60% em hexano para fornecer 7-metoxi-4-(5-nitroindolin-1-il)quinolina como um sólido amarelo (0,12 g, 75%). RMN de 1H (400 M Hz, DMSO-d6): δ 8,83 (d, J = 4,4 Hz, 1H), 8,08 (s, 1H), 7,91 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,73 (d, J = 9,2 Hz, 1 H), 7,46 (s, 1H), 7,36 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 7,23 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 6,24 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 4,26 (t, J = 8,4 Hz, 2H), 3,93 (s, 3H), 3,32 (t, J = 8,4 Hz, 2H); LCMS (ES) m/z = 322,1 [M+H]+.
ETAPA 2: 1-(7-METOXIQUINOLIN-4-IL)INDOLIN-5-AMINA
[0848]Procedimento: A uma solução agitada de 7-metoxi-4-(5-nitroindolin-1- il)quinolina (0,12 g, 0,37 mmol) em metanol:THF (5:5 ml), adicionou-se paládio a 10% em carbono (0,05 g), e a mistura de reação resultante foi agitada por 2 h à temperatura ambiente sob atmosfera de hidrogênio. O progresso da reação foi monitorado por TLC. A mistura de reação foi filtrada, a camada orgânica foi concentrada sob pressão reduzida para proporcionar 1-(7-metoxiquinolin-4-il)indolin-5-amina como um sólido amarelo (0,07 g, 64%). RMN de 1H (400 M Hz, DMSO-d6): δ 8,54 (s, 1H), 7,85 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 7,30 (s, 1 H), 7,10 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,01 (s, 1H), 6,56 (s, 1H), 6,35 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,26 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 4,69 (s, 2H), 3,97 (t, J = 7,2 Hz, 2H) 3,89 (s, 3H), 3,00 (t, J = 6,8 Hz, 2H); LCMS (ES) m/z = 292,1 [M+H]+.
ETAPA 3: N-(1-(7-METOXIQUINOLIN-4-IL)INDOLIN-5-IL)SULFAMIDA
[0849]Procedimento: A uma solução agitada de 1-(7-metoxiquinolin-4- il)indolin-5-amina (0,07 g, 0,24 mmol) em acetonitrila (10 ml), adicionou-se sulfamato de 4-nitrofenila (0,062 g, 0,28 mmol) e N,N-di-isopropiletilamina (0,12 ml, 0,72 mmol) a 0 °C. A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente por 16 h, a reação foi monitorada por TLC. A mistura de reação foi evaporada sob pressão reduzida. O resíduo bruto foi purificado por preparação. HPLC usando a coluna ZORBAX XDB
C18 (150 mm X 4,6 mm X 5 um) com amônia a 0,1% em água/ACN como fases móveis para fornecer N-(1-(7-metoxiquinolin-4-il)indolin-5-il)sulfamida como um sólido amarelo pálido (0,048 g, 54%). RMN de 1H (400 M Hz, DMSO-d6): δ 8,96 (s, 1H), 8,64 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 7,81 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 7,36 (s, 1H), 7,14-7,12 (m, 3 H), 6,84 (s, 1H), 6,79 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 6,36 (d, J = 8,4, Hz, 1H), 4,03 (t, J = 7,6) Hz, 2H), 3,91 (s, 3H), 3,13 (t, J = 8,0 Hz, 2H); LCMS (ES) m/z = 368,9 [M-H]+; Pureza por HPLC: 99,52%. EXEMPLO 60: 7-(6,7-DIMETOXI-3-METILQUINOLIN-4-IL)-3,4-DI- HIDROISOQUINOLINA-2(1H)-SULFONAMIDA: ETAPA 1: 7-(6,7-DIMETOXI-3-METILQUINOLIN-4-IL)-3,4-DI- HIDROISOQUINOLINA-2(1H)-CARBOXILATO DE TERC-BUTILA
[0850]Procedimento: A uma solução agitada de 4-cloro-6,7-dimetoxi-3- metilquinolina (0,19 g, 0,799 mmol) em 1,4-dioxano (20 ml) e água (4 ml), adicionou- se 7-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-3,4-di-hidroisoquinolina-2(1H)- carboxilato de terc-butila (0,31 g, 0,879 mmol), K2CO3 (0,33 g, 2,397 mmol), e a mistura de reação foi desgaseificada com argônio por 10 min em um tubo vedado. A essa mistura de reação, adicionou-se Pd(PPh3)4 (0,09 ml, 0,079 mmol) e aqueceu-se a 100 °C durante 15 h. O progresso da reação foi monitorado por TLC. A mistura de reação foi resfriada à temperatura ambiente, adicionou-se acetato de etila (100 ml). A camada orgânica foi separada e lavada com água, solução salina e seca sobre sulfato de sódio anidro. O filtrado obtido foi evaporado sob pressão reduzida para gerar o resíduo bruto. O produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna de gradiente usando metanol a 1 a 3% em DCM para fornecer 7-(6,7-dimetoxi-3-metilquinolin-4-il)- 3,4-di-hidroisoquinolina-2(1H)-carboxilato de terc-butila como líquido viscoso incolor (0,145 g, bruto). LC-MS (ES) m/z = 435,2 [M+H]+.
ETAPA 2: SÍNTESE DO CLORIDRATO DE 6,7-DIMETOXI-3-METIL-4- (1,2,3,4-TETRA-HIDROISOQUINOLIN-7-IL)QUINOLINA
[0851]Procedimento: A uma solução agitada de 7-(6,7-dimetoxi-3- metilquinolin-4-il)-3,4-di-hidroisoquinolina-2(1H)-carboxilato de terc-butila (0,145 g, 0,334 mmol) em 1, adicionou-se 4-dioxano (1 ml) HCl a 4 M em dioxano (3 ml). A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente durante 15 h. O progresso da reação foi monitorado por TLC. O solvente foi evaporado, e o resíduo foi lavado com éter dietílico seguido de pentano e seco sob pressão reduzida para proporcionar cloridrato de 6,7-dimetoxi-3-metil-4-(1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolin-7-il)quinolina como um sólido esbranquiçado (0,1 g, 84%). LC-MS (ES) m/z = 335,1 [M+H] +.
ETAPA 3: 7-(6,7-DIMETOXI-3-METILQUINOLIN-4-IL)-3,4-DI- HIDROISOQUINOLINA-2(1H)-SULFONAMIDA
[0852]Procedimento: A uma solução agitada de cloridrato de 6,7-dimetoxi-3- metil-4-(1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolin-7-il)quinolina (0,1 g, 0,2701 mmol) e sulfamato de 4-nitrofenila (0,076 g, 0,351 mmol) em acetonitrila (10 ml), adicionou-se N,N-di- isopropiletilamina (0,14 ml, 0,810 mmol) a 0 °C. A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente durante 15 h. O progresso da reação foi monitorado por TLC.
O solvente foi concentrado, e o resíduo obtido foi diluído com água e extraído com DCM (3 x 30 ml). A camada orgânica foi seca sobre sulfato de sódio e concentrada.
O produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna de gradiente usando metanol a 12% em diclorometano. As frações contendo o composto foram reunidas e concentradas e posteriormente purificadas por HPLC Preparativa (Inertsila ODS 3V
(150 mm × 4,6 mm × 5 mic), fase móvel (A): amônia a 0,1% em água, fase móvel (B): ACN, taxa de fluxo: 1,0 ml/min) para proporcionar 7-(6,7-dimetoxi-3-metilquinolin-4-il)- 3,4-di-hidroisoquinolina-2(1H)-sulfonamida (0,014 g, 12%) como um sólido esbranquiçado. RMN de 1H (400 M Hz, DMSO-d6): δ 8,63 (s, 1H), 7,38 (s, 1H), 7,35 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,14-7,11 (m, 2H), 6,90 (s, 2H), 6,66 (s, 1H), 4,26 (s, 2H), 3,90 (s, 3H), 3,61 (s, 3H), 3,34-3,31 (m, 2H), 3,08-2,59 (m, 2H)), 2,15 (s, 3H); LC-MS (ES) m/z = 414,1 [M+H]+;. Pureza por HPLC 99,78% a 254 nm. EXEMPLO 61: N-(4-(6,7-DIMETOXIQUINOLIN-4-IL)BENZIL)-N- METILSULFAMIDA: ETAPA 1: (4-(6,7-DIMETOXIQUINOLIN-4-IL))CARBAMATO DE TERC-
BUTILA
[0853]Procedimento: uma solução agitada de 4-cloro-6,7-dimetoxiquinolina (0,5 g, 2,242 mmol), ácido (4-((terc-butoxicarbonil)amino)metil)fenil)borônico (0,56 g, 2,242 mmol) e carbonato de potássio (0,92 g, 6,726 mmol) em 1,4-dioxano (10 ml) e água (3 ml) foi desgaseificada com nitrogênio gasoso por 10 min, depois tetraquis(trifenilfosfina)paládio(0) (0,13 g, 0,1121 mmol) foi adicionado, e aqueceu-se por 12 h a 100 °C. A mistura de reação foi arrefecida à temperatura ambiente, filtrada através de leito de celite, o filtrado foi seco e concentrado para gerar o produto bruto. O produto em bruto foi purificado por coluna flash com sílica gel e acetato de etila a 30% em hexano como eluente. As frações puras foram coletadas e concentradas para proporcionar (4-(6,7-dimetoxiquinolin-4-il)benzil)carbamato de terc-butila como um sólido esbranquiçado (0,62 g, 70%). RMN de 1H (400 M Hz, DMSO-d6): δ 8,69 (d, J =
3,6 Hz, 1H), 7,65-7,55 (m, 1H), 7,55-7,50 (m, 2H), 7,50-7,40 (m, 3H), 7,23 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 7,15 (s, 1H), 4,23 (d, J = 4,8 Hz, 2H), 3,94 (s, 3H), 3,73 (s, 3H), 1,40 (s 9H).
LC-MS (ES) m/z = 395,1 [M+H]+.
ETAPA 2: CLORIDRATO DE 1-(4-(6,7-DIMETOXIQUINOLIN-4-IL)FENIL)-N-
METILMETANAMINA
[0854]Procedimento: A uma solução agitada de (4-(6,7-dimetoxiquinolin-4- il)benzil)carbamato de terc-butila (0,42 g, 1,065 mmol) em DMF (10 ml), adicionou-se hidreto de sódio a 60% (0,051 g, 1,279 mmol) a 0 °C e agitada por 15 min. Adicionou- se iodeto de metila (0,1 ml, 1,598 mmol) a 0 °C. A mistura de reação foi agitada por 30 minutos e depois resfriada bruscamente com água gelada, extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi seca sobre sulfato de sódio, filtrada e concentrada para proporcionar (4-(6,7-dimetoxiquinolin-4-il)benzil)(metil)carbamato de terc-butila como líquido viscoso de cor marrom (0,4 g, 91,97%). LC-MS (ES) m/z = 409,1 [M+H] +.
[0855]A uma solução agitada do carbamato (0,4 g, 0,980 mmol) em DCM (10 ml), adicionou-se HCl a 4 M em 1,4-dioxano (20 ml) a 0 °C, e agitou-se durante a noite à temperatura ambiente. A mistura de reação foi concentrada para proporcionar cloridrato de 1-(4-(6,7-dimetoxiquinolin-4-il)fenil)-N-metilmetanamina (0,4 g em bruto).
LC-MS (ES) m/z = 309,1 [M+H]+.
ETAPA 3: N-(4-(6,7-DIMETOXIQUINOLIN-4-IL)BENZIL)-N-
METILSULFAMIDA
[0856]Procedimento: A uma solução agitada do composto cloridrato de 1-(4- (6,7-dimetoxiquinolin-4-il)fenil)-N-metilmetanamina (0,4 g, 1,1627 mmol) em acetonitrila (10 ml), adicionou-se DIPEA (0,62 ml, 3,488 mmol) e agitou-se 5 min. Foi adicionado sulfamato de 4-nitrofenila (0,33 g, 1,511 mmol) à temperatura ambiente, agitou-se durante a noite à temperatura ambiente. A mistura de reação foi concentrada. O resíduo foi diluído com água e acetato de etila. A camada orgânica foi separada e seca sobre sulfato de sódio, filtrada e concentrada para gerar o produto bruto. O produto bruto foi purificado por coluna flash com sílica gel e metanol a 3% em DCM como eluente. As frações puras foram coletadas e concentradas para proporcionar N-(4-(6,7-dimetoxiquinolin-4-il)benzil)-N-metilsulfamida como um sólido esbranquiçado (95 mg, 21%). RMN de 1H (400 M Hz, DMSO-d6): δ 8,69 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 7,58 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,52 (d, J = 7,6 Hz, 2H), 7,44 (s, 1H), 7,25 (d, J = 4,4 Hz, 1H), 7,16 (s, 1H), 6,90 (s, 2H), 4,18 (s, 2H), 3,93 (s, 3H), 3,74 (s, 3H), 2,60 (s, 3H), LC-MS (ES) m/z = 388,1 [M+H]+, pureza por HPLC 99,87% a 254 nm.
EXEMPLO 62: N-(2-FLUORO-4-(7-METOXIQUINOLIN-4- IL)BENZIL)SULFAMIDA: ETAPA 1: 2-FLUORO-4-(7-METOXIQUINOLIN-4-IL)BENZONITRILA:
[0857]Procedimento: A uma solução agitada de 4-cloro-7-metoxiquinolina (0,6 g, 3,108 mmol) em dioxano (20 ml) e água (5 ml), adicionou-se ácido (4-ciano-3- fluorofenil)borônico (0,51 g, 3,108 mmol) e carbonato de potássio (1,25 g, 9,324 mmol), a mistura resultante foi desgaseificada com nitrogênio gasoso por 10 min.
Adicionou-se tetraquis(trifenilfosfina)paládio (0,18 g, 0,155 mmol) e aqueceu-se a 100 °C durante a noite em um tubo vedado. O progresso da reação foi monitorado por TLC. A mistura de reação foi arrefecida até à temperatura ambiente, diluída com água e acetato de etila. A camada orgânica foi separada e seca sobre sulfato de sódio. O solvente foi evaporado para gerar o produto bruto, que foi purificado por cromatografia flash usando acetato de etila a 40% em hexano para proporcionar 2-fluoro-4-(7- metoxiquinolin-4-il)benzonitrila como um sólido amarelo (0,6 g, 70%). RMN de 1H (400 M Hz, CDCl3): δ 8,89 (d, J = 4,4 Hz, 1H), 7,79 (t, J = 7,2 Hz, 7,6 Hz, 1H), 7,64 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 7,53 (s, 1H), 7,41-7,36 (m, 2H), 7,22-7,16 (m, 2H), 3,98 (s, 3H). LC-MS (ES) m/z = 279,0 [M+H]+.
ETAPA 2: (2-FLUORO-4-(7-METOXIQUINOLIN-4-IL)FENIL)METANAMINA
[0858]Procedimento: A uma solução agitada de 2-fluoro-4-(7-metoxiquinolin- 4-il)benzonitrila (0,3 g, 1,079 mmol) em tetra-hidrofurano (30 ml), adicionou-se dimetilsulfeto de borano (0,404 g, 0,5 ml, 5,395 mmol) lentamente gota a gota a 0 °C durante um período de 10 min. A mistura de reação foi agitada durante a noite à temperatura ambiente. O progresso da reação foi monitorado por TLC. A mistura de reação foi resfriada a 0 °C e resfriada bruscamente com metanol lentamente, sendo então aquecida a 70 °C por 0,5 h. A mistura de reação foi evaporada sob pressão reduzida para proporcionar (2-fluoro-4-(7-metoxiquinolin-4-il)fenil)metanamina (0,3 g, bruto) como um sólido preto. LC-MS (ES) m/z = 283,1 [M+H]+.
ETAPA 3: N-(2-FLUORO-4-(7-METOXIQUINOLIN-4-IL)BENZIL)SULFAMIDA
[0859]Procedimento: A uma solução agitada de (2-fluoro-4-(7-metoxiquinolin- 4-il)fenil)metanamina (0,3 g, 1,063 mmol) em acetonitrila (10 ml), adicionou-se DIPEA (0,55 ml, 3,191 mmol) e agitou-se por 5 min. Adicionou-se sulfamato de 4-nitrofenila (0,2 g, 1,59 mmol) à temperatura ambiente, agitou-se durante 24 h à temperatura ambiente. O progresso da reação foi monitorado por TLC. A mistura de reação foi evaporada sob pressão reduzida para gerar o produto bruto, o qual foi purificado por cromatografia flash usando MeOH 5 a 10%/DCM como eluente. As frações puras foram coletadas e evaporadas para gerar um produto impuro. Foi novamente purificado por HPLC preparativa usando a coluna Inertsila ODS 3V e amônia a 0,1% em água em acetonitrila como fase móvel para proporcionar N-(2-fluoro-4-(7- metoxiquinolin-4-il)benzil)sulfamida como um sólido esbranquiçado (0,015 g, 10%). RMN de 1H (400 M Hz, DMSO-d6): δ 8,85 (d, J = 4,4 Hz, 1H), 7,74 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 7,66 (t, J = 8,2 Hz, 1H), 7,47 (s, 1H), 7,37-7,23 (m, 4H), 7,16 (si, 1H), 6,69 (si, 2H), 4,21 (s, 2H), 3,92 (s, 3H). LC-MS (ES) m/z = 362,0 [M+H]+, pureza por HPLC 99,74% a 254 nm. EXEMPLO 63: N-(4-(7-METOXI-1,8-NAFTIRIDIN-4-IL)BENZIL)SULFAMIDA: ETAPA 1: 5-(((6-METOXIPIRIDIN-2-IL)AMINO)METILENO)-2,2-DIMETIL- 1,3-DIOXANO-4,6-DIONA
[0860]Procedimento: Uma solução de ácido de Meldrum (3,49 g, 24 mmol) em ortoformato de trietila (40 ml) foi aquecida a 105 °C por 2 h. Adicionou-se 6- metoxipiridin-2-amina (3,0 g, 24,1 mmol), e a mistura de reação resultante foi ainda aquecida a 105 °C por 10 h. O progresso da reação foi monitorado por TLC usando acetato de etila a 30% em hexano como eluente. A mistura de reação foi arrefecida à temperatura ambiente. O sólido formado na mistura de reação foi filtrado e seco sob pressão de vácuo para fornecer 5-(((6-metoxipiridin-2-il)amino)metileno)-2,2-dimetil- 1,3-dioxano-4,6-diona como sólido castanho (3,5 g, 52%). RMN de 1H (400 M Hz, DMSO-d6): δ 11,30 (d, J = 10,0 Hz, 1H), 9,16 (d, J = 11,6 Hz, 1H), 7,76 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,18 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 6,68 (d, J = 8 Hz, 1H), 3,89 (s, 3H), 1,66 (s, 6H). LC-MS (ES) m/z = 279 [M+H]+.
ETAPA 2: 7-METOXI-1,8-NAFTIRIDIN-4(1H)-ONA
[0861]Procedimento: Uma solução de 5-(((6-metoxipiridin-2- il)amino)metileno)-2,2-dimetil-1,3-dioxano-4,6-diona (3,5 g, 12 mmol) em Dowtherm (30 ml) foi aquecida a 220 °C por 4 h. O progresso da reação foi monitorado por TLC.
A mistura de reação foi arrefecida à temperatura ambiente, e o sólido precipitado foi filtrado. O resíduo foi cuidadosamente lavado com n-hexanos e seco sob vácuo para obter 7-metoxi-1,8-naftiridin-4(1H)-ona (2,0 g, 92%). RMN de 1H (400 M Hz, DMSO- d6): δ 11,91 (bs, 1H), 8,27 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,74-7,71 (m, 1H), 6,76 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 6,01 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 3,94 (s, 3H). LC-MS (ES) m/z = 177,1 [M+H]+.
ETAPA 3: 5-CLORO-2-METOXI-1,8-NAFTIRIDINA
[0862]Procedimento: A uma suspensão de 7-metoxi-1,8-naftiridin-4(1H)-ona (0,4 g, 2,2 mmol) em cloreto de tionila (15 ml), adicionou-se uma gota de DMF e a mistura foi aquecida ao refluxo por 2 h. O progresso da reação foi monitorado por TLC.
A mistura foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi basificado por solução saturada de bicarbonato de sódio e extraído com acetato de etila. A camada orgânica foi seca sobre sulfato de sódio e evaporada para obter 5-cloro-2-metoxi-1,8-naftiridina como um sólido marrom (0,92 g, 81,8%). LC-MS (ES) m/z = 195,0 [M+H] +.
ETAPA 4: (4-(7-METOXI-1,8-NAFTIRIDIN-4-IL)BENZIL)CARBAMATO DE TERC-BUTILA
[0863]Procedimento: A uma solução agitada de 4-cloro-6,7- dimetoxiquinazolina (0,3 g, 1,5 mmol) em tolueno (15 ml) e água (5 ml), adicionou-se carbonato de potássio (0,635 g, 4,6 mmol) e desgaseificou-se com argônio por 10 min.
Ácido (4-(((terc-butoxicarbonil)amino)metil)fenil)borônico (0,770 g, 3,01 mmol) e tetraquis(trifenilfosfina)paládio(0) (0,09 g, 0,07 mmol), adicionou-se à solução acima e aqueceu-se a 100 °C por 16 h. O progresso da reação foi monitorado por TLC. A mistura de reação foi diluída com água, extraída com acetato de etila (3 x 20 ml), a camada orgânica foi seca sobre sulfato de sódio e evaporada para obter o produto bruto, que foi purificado por cromatografia em coluna flash sobre sílica gel. O composto eluiu em EtOAc a 50%/hexanos. As frações puras foram evaporadas para obter (4-(7-metoxi-1,8-naftiridin-4-il)benzil)carbamato de terc-butila como um sólido branco (0,350 g, 62,01%). RMN de 1H (400 M Hz, DMSO-d6): δ 8,91 (d, J = 4,4 Hz 1H), 8,12 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 7,59-7,52 (m, 1H), 7,49-7,38 (m, 5H), 7,08 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 4,22 (d, J = 6,4 Hz, 2H), 4,0 (s, 3H), 1,39 (s, 9H). LC-MS (ES) m/z = 366,1 [M+H] +.
ETAPA 4: CLORIDRATO DE (4-(7-METOXI-1,8-NAFTIRIDIN-4- IL)FENIL)METANAMINA
[0864]Procedimento: A uma solução agitada de (4-(7-metoxi-1,8-naftiridin-4- il)benzil)carbamato de terc-butila (0,350 g, 0,95 mmol) em diclorometano (15 ml), adicionou-se HCl em 1,4-dioxano (3,5 ml, solução a 4 M) a 0 °C. A mistura de reação foi gradualmente aquecida até a temperatura ambiente e agitada por 16 h. O progresso da reação foi monitorado por TLC. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida para fornecer cloridrato de (4-(7-metoxi-1,8-naftiridin-4- il)fenil)metanamina como um sólido branco (0,25 g, 80%). RMN de 1H (400 M Hz, DMSO-d6): δ 9,05 (d, J = 4,8 Hz 1H), 8,53 (bs, 3H), 8,18 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 7,73 (d, J = 8 Hz, 2H), 7,64 (d, J = 7,2 Hz, 2H), 7,28 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 4,14 (d, J = 6 Hz, 2H),
4,09 (s, 3H).LC-MS (ES) m/z = 266,1 [M+H]+.
ETAPA 5: N-(4-(7-METOXI-1,8-NAFTIRIDIN-4-IL)BENZIL)SULFAMIDA
[0865]Procedimento: A uma solução agitada de (4-(7-metoxi-1,8-naftiridin-4- il)fenil)metanamina (0,250 g, 0,94 mmol) e sulfamato de 4-nitrofenila (0,407 g, 1,84 mmol) em acetonitrila (10 ml), adicionou-se N,N-di-isopropiletilamina (0,23 ml, 1,41 mmol) a 0 °C, e a mistura foi agitada à temperatura ambiente por 16 h. O progresso da reação foi monitorado por TLC. O solvente foi evaporado, e o produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna flash sobre sílica gel. O composto foi eluído em MeOH a 4 a 5%/DCM. As frações contendo o composto puro foram evaporadas para obter N-(4-(7-metoxi-1,8-naftiridin-4-il)benzil)sulfamida como um sólido esbranquiçado (0,049 g, 14%) RMN de 1H (400 M Hz, DMSO-d 6): δ 8,92 (d, J = 4 Hz, 1H), 8,12 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 7,54 (d, J = 8 Hz, 2H), 7,48 (d, J = 8 Hz, 2H), 7,39 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 7,15-7,08 (m, 2H), 6,64 (s, 2H), 4,18 (d, J = 6,4 Hz, 2H), 4,03 (s, 3H).
LC-MS (ES) m/z = 345,0 [M+H]+. Pureza por HPLC 99,03% a 254 nm.
EXEMPLOS 64-80: OS EXEMPLOS 64 A 80 FORAM SINTETIZADOS COMO DESCRITO NOS EXEMPLOS 1-63.
Ex. LCMS [M+H]+ RMN de 1H (400 M Hz, DMSO-d6): δ 8,58 (s, 1H), 7,35 (s, 1H), 7,22 (s, 1H), 6,75 (s, 2H), 3,94 (s, 6H), 3,63-3,52 (m, 4H), 3,24 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 64 432,4 3,12 (s, 2H), 1,87-1,76 (m, 6H); Pureza por HPLC: 99,93% a 254 nm.
8,52 (s, 1H), 7,85 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,16-7,10 (m, 2H), 6,72 (s, 2H), 3,89 (s, 3H), 3,70-3,60 (m, 4H) 3,22 65 378,4 (t, J = 6,8 Hz, 2H), 3,05 (s, 2H), 1,79 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 1,75-1,61 (m, 4H); Pureza por HPLC 99,89% a 254 nm.
8,49 (d, J = 4,4 Hz, 1H), 7,3 (s, 1H), 7,22 (s, 1H), 6,44 (s, 3H), 3,9 (s, 3H), 3,88 (s, 3H), 3,37-3,34 (m, 2H), 66 413,3 3,12 (t, J = 8,4 Hz, 2H), 2,96 (q, J = 6,4 Hz, 2H), 1,81- 1,78 (m, 2H), 1,53-1,31 (m, 5H), pureza por HPLC: 98,21% a 254 nm.
8,76 (s, 1H), 7,57-7,55 (m, 2H), 7,49-7,46 (m, 3H), 7,17 (bs, 1H), 6,89 (s, 1H), 6,67 (s, 2H), 4,19 (d, J = 6 67 392,3 Hz, 2H), 3,92 (s, 3H), 3,69 (s, 3H), HPLC Pureza: 99,35% a 254 nm.
8,70 (d, J = 4,4 Hz, 1H), 7,52 (bs, 4H), 7,44 (s, 1H), 7,26 (d, J = 4,4 Hz, 1H), 7,13 (s, 1H), 6,98 (bs, 2H)), 68 415,0 4,36 (s, 2H), 3,94 (s, 3H), 3,73 (s, 3H), 2,39 (m, 1H), 0,57 (m, 4H). Pureza por HPLC 99,1%. a 254 nm.
8,70 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 7,66 (t, J = 8,4 Hz, 1H), 7,46- 391,95 7,38 (m, 3H), 7,25 (d, J = 4,4 Hz, 1H), 7,18-7,12 (m, 69 2H), 6,69 (s, 2H), 4,23 (d, J = 6,8 Hz, 2H), 3,94 (s, 3H) 3,75 (s, 3H). Pureza por HPLC 98,86% a 254 nm.
8,53 (s, 1H), 7,74 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 7,47-7,45 (m, 1H), 7,17 (s, 1H), 6,72 (s, 2H), 3,88 (s, 3H), 3,68-3,63 70 378,1 (m, 4H), 3,21 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 3,06 (s, 2H), 1,82- 1,72 (m, 6H). Pureza por HPLC 99,75% a 254 nm.
9,88 (bs, 1H), 8,59 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 8,20 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,41-7,37 (m, 2H), 7,28 (bs, 3H), 7,21 (d, J = 71 364,0 12,8 Hz, 1H), 7,03 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 6,41 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 3,92 (s, 3H); Pureza por HPLC: 99,54% a 254 nm.
8,99 (s, 1H), 8,65 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 7,59-7,54 (m, 2H), 7,19 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 7,14 (s, 1H), 6,85-6,80 72 389,0 (m, 3H), 6,40 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 4,04-3,99 (m, 5H), 3,14-3,10 (m, 2H). Pureza por HPLC 99,16% a 254 nm.
9,58 (s, 1H), 8,66 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 8,57 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,28-7,20 (m, 4H), 7,13-7,11 (m, 3H), 6,54 (d, 73 346,4 J = 5,6 Hz, 1H), 3,92 (s, 3H). Pureza por HPLC 99,51% a 254 nm.
8,67 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 7,92-7,91 (m, 3H), 7,63 (d, J 74 349,0 = 8 Hz, 1H), 7,42-7,40 (m, 4H), 7,41 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 3,95 (s, 3H). Pureza por HPLC: 99,11% a 254 nm.
8,82 (s, 1H), 8,62 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 8,14 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,62 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,47 (s, 1H), 7,40 (s, 75 380,3 1H), 7,28-7,26 (m, 2H), 7,15 (s, 2H), 6,53 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 3,91 (s, 3H). Pureza por HPLC 94,25% a 254 nm.
9,12 (s, 1H), 7,84-7,78 (m, 4H), 7,36 (s, 2H), 7,26 (d, 76 374,0 J = 8,8 Hz, 2H), 4,07 (s, 3H). Pureza por HPLC: 98,45% a 254 nm.
8,61 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 8,15 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,45 (d, J = 8 Hz, 2H), 7,39 (d, J = 2 Hz, 1H), 7,28-7,24 (m, 77 359,9 3H), 7,026 (si, 2H), 6,51 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 3,92 (s, 3H), 3,12 (s, 3H). Pureza por HPLC: 99,15% a 254 nm.
8,59 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 8,18 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 8,08 (br s, 1H), 7,44 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,38 (s, 1 H), 7,26 78 375,9 (dd, J = 9,2, 2,4 Hz, 1H), 7,00-6,99 (m, 3H), 6,80 (dd, J = 8,4, 2,0 Hz, 1H), 6,49 (d, J = 4,8 Hz, 1H) 3,92 (s, 3H), 3,78 (s, 3H); Pureza por HPLC: 99,09% a 254 nm.
9,58 (s, 1H), 8,62 (d, J = 5,2 1H), 8,18 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 7,58-7,49 (m, 2H), 7,41 (s, 1H), 7,30-7,29 (m, 79 382,3 3H), 6,53 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 3,92 (s, 3H), pureza por HPLC = 99,87% a 254 nm.
9,13 (s, 1H), 7,90 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 7,82 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,58 (s, 1H), 7,39-7,35 (m, 3H), 7,24 (d, J = 80 356,0 8,4 Hz, 2H), 3,98 (s, 3H); Pureza por HPLC: 99,9% a 254 nm.
EXEMPLO 81: N-(4-((6,7-DIMETOXIQUINAZOLIN-4- IL)OXI)BENZIL)CICLOPROPANOSSULFONAMIDA: ETAPA 1: 4-((6,7-DIMETOXIQUAZOLIN-4-IL)OXI)BENZONITRILA
[0866]Procedimento: A uma solução agitada de 4-cloro-6,7- dimetoxiquinazolina (0,5 g, 2,2257 mmol) em DMF (5 ml), adicionou-se 4- hidroxibenzonitrila (0,29 g, 2,44 mmol) seguido de K2CO3 (0,92 g 6,677 mmol), e aqueceu-se a 80 °C por 15 h. O progresso da reação foi monitorado por TLC. A mistura de reação foi resfriada bruscamente com água gelada e filtrada. O sólido foi lavado com água seguido de hexano para proporcionar 4-((6,7-dimetoxiquinazolin-4- il)oxi)benzonitrila como um sólido esbranquiçado (0,68 g, 88%). RMN de 1H (400 M Hz, DMSO-d6): δ 8,57 (s, 1H), 7,97 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,58-7,55 (m, 3H), 7,40 (s, 1H), 3,98 (s, 3H), 3,96 (s, 3H); LC-MS (ES) m/z = 308,0 [M+H]+. ETAPA 2: (4-((6,7-DIMETOXIQUAZOLIN-4-IL)OXI)FENIL)METANAMINA
[0867]Procedimento: A uma solução agitada de 4-((6,7-dimetoxiquinazolin-4- il)oxi)benzonitrila (0,2 g, 0,650 mmol) em THF (5 ml), adicionou-se borano a 1 M em THF (1,95 ml, 1,952 mmol). A mistura de reação foi deixada com agitação a 60 °C por
3 h. O progresso da reação foi monitorado por TLC. Em seguida, a reação foi resfriada bruscamente com HCl a 1,25 M e novamente refluxada por 2 h. A mistura foi arrefecida à temperatura ambiente, o precipitado sólido foi filtrado e lavado com éter dietílico e seco para gerar (4-((6,7-dimetoxiquinazolin-4-il)oxi)fenil)metanamina como um sólido amarelo (0,08 g, bruto). LC-MS (ES) m/z = 312,1 [M+H]+.
ETAPA 3: N-(4-((6,7-DIMETOXIQUINAZOLIN-4- IL)OXI)BENZIL)CICLOPROPANOSSULFONAMIDA
[0868]Procedimento: A uma solução agitada de (4-((6,7-dimetoxiquinazolin-4- il)oxi)fenil)metanamina (0,08 g, 0,256 mmol) em acetonitrila (5 ml), adicionou-se cloreto de ciclopropano sulfonila (0,04 ml, 0,333 mmol) seguido por N,N-di- isopropiletilamina (0,13 ml, 0,770 mmol) a 0 °C. A mistura de reação foi então deixada agitar à temperatura ambiente por 15 h. O progresso da reação foi monitorado por TLC. O solvente foi evaporado para gerar o produto bruto. O resíduo bruto foi purificado por cromatografia em coluna de gradiente usando metanol a 1 a 6% em diclorometano para gerar N-(4-((6,7-dimetoxiquinazolin-4- il)oxi)benzil)ciclopropanossulfonamida como um sólido esbranquiçado (0,015 g, 14%).
RMN de 1H (400 M Hz, DMSO-d6): δ 8,51 (s, 1H), 7,70-7061 (m, 1H), 7,54 (s, 1H), 7,44 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,37 (s, 1H), 7,27 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 4,23 (d, J = 6,4 Hz, 2H), 3,97 (s, 3H), 3,96 (s, 3H), 2,48 (m, 1H), 0,91-0,90 (m, 4H); LC-MS (ES) m/z = 416,3 [M+H]+; Pureza por HPLC 98,81%.
EXEMPLO 82: N-(4-(1-((6,7-DIMETOXIQUINAZOLIN-4- IL)AMINO)ETIL)FENIL)CICLOPROPANO SULFONAMIDA:
ETAPA 1: N-(1-(4-BROMOFENIL)ETIL)-6,7-DIMETOXIQUINAZOLIN-4-
AMINA
[0869]Procedimento: A uma solução agitada de 4-cloro-6,7- dimetoxiquinazolina (0,5 g, 2,231 mmol) em DMF (5 ml), adicionou-se 1-(4- bromofenil)etan-1-amina (0,53 g, 2,67 mmol) seguido por trietilamina (0,93 g, 6,695 mmol) e aquecido a 80 °C por 15 h. O progresso da reação foi monitorado por TLC. A mistura de reação foi resfriada bruscamente com água gelada e filtrada. O sólido foi lavado com água, seguido de pentano para proporcionar N-(1-(4-bromofenil)etil)-6,7- dimetoxiquinazolin-4-amina como um sólido esbranquiçado (0,65 g, 75%). RMN de 1H (400 M Hz, DMSO-d6): δ 8,24 (s, 1H), 8,05 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,72 (s, 1H), 7,48 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,36 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,06 (s, 1H), 5,54-5,50 (m, 1H), 3,91 (s, 3H), 3,87 (s, 3H), 1,55 (t, J = 6,8 Hz, 3H); LC-MS (ES) m/z = 389,0 [M+2H]+.
ETAPA 2: N-(1-(4-AMINOFENIL)ETIL)-6,7-DIMETOXIQUINAZOLIN-4-
AMINA
[0870]Procedimento: A uma solução agitada de N-(1-(4-bromofenil)etil)-6,7- dimetoxiquinazolin-4-amina (0,5 g, 1,28 mmol) em hidróxido de amônio (50 ml) em autoclave foi adicionado pó de Cu (0,04 g, 0,064 mmol) e aquecido a 100 °C por 15 h.
O progresso da reação foi monitorado por TLC. A mistura de reação foi arrefecida à temperatura ambiente, diluída com metanol a 10% em diclorometano e filtrada através de leito de celite. O filtrado foi recolhido, e a camada orgânica foi separada e seca sobre Na2SO4 anidro. O filtrado obtido foi evaporado sob pressão reduzida para gerar N-(1-(4-aminofenil)etil)-6,7-dimetoxiquinazolin-4-amina como um sólido esbranquiçado (0,4 g, bruto). LC-MS (ES) m/z = 325,1 [M+H]+.
ETAPA 3: N-(4-(1-((6,7-DIMETOXIQUAZOLIN-4- IL)AMINO)ETIL)FENIL)CICLOPROPANOSSULFONAMIDA
[0871]Procedimento: A uma solução agitada de N-(1-(4-aminofenil)etil)-6,7- dimetoxiquinazolin-4-amina (0,1 g, 0,308 mmol) em DCM (10 ml), adicionou-se piridina (0,07 ml, 0,924 mmol) e DMAP (0,01 g, 0,154 mmol) seguido de cloreto de ciclopropanossulfonila (0,05 g, 0,369 mmol) e agitado à temperatura ambiente por 15 h. O progresso da reação foi monitorado por TLC. A mistura de reação foi diluída com metanol a 10% em diclorometano e lavada com água. A camada orgânica foi seca sobre sulfato de sódio e concentrada. O produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna de gradiente usando metanol a 4 a 10% em diclorometano para fornecer N-(4-(1-((6,7-dimetoxiquinazolin-4-il)amino)etil)fenil)ciclopropanossulfonamida (0,015 g, 11%) como um sólido esbranquiçado. RMN de 1H (400 M Hz, DMSO-d6): δ 9,57 (s, 1H), 8,25 (s, 1H), 8,01 (d, J = 6,4 Hz, 1H), 7,72 (s, 1H), 7,35 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,15 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,06 (s, 1H), 5,58-5,55 (m, 1H), 3,90 (s, 3H), 3,87 (s, 3H), 2,50- 2,48 (m, 1H), 1,55 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 0,89-0,88 (m, 4H); LC-MS (ES) m/z = 429,3 [M+H]+; Pureza por HPLC 99,77%.
EXEMPLO 83: N-(4-(3-CIANO-6-METOXI-1,7-NAFTIRIDIN-4- IL)BENZIL)CICLOPROPANO SULFONAMIDA: ETAPA 1: (6-METOXIPIRIDIN-3-IL)CARBAMATO DE TERC-BUTILA
[0872]Procedimento: A uma solução agitada de 6-metoxipiridin-3-amina (10 g, 80,554 mmol) em 1,4-dioxano (110 ml), adicionou-se dicarbonato de di-terc-butila
(19,33 g, 88,609 mmol), e a solução foi aquecida ao refluxo por 30 min. O progresso da reação foi monitorado por TLC. A mistura de reação foi vertida sobre água gelada, extraída com acetato de etila (3 x 40 ml) e seca sobre sulfato de sódio, filtrada e concentrada para gerar o produto bruto. O produto em bruto foi purificado por cromatografia em coluna de gradiente usando acetato de etila em n-hexano para proporcionar (6-metoxipiridin-3-il)carbamato de terc-butila como um sólido esbranquiçado (14,0 g, 77,49%). RMN de 1H (400 M Hz, CDCl3): δ 8,00 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 7,80 (bs, 1H), 6,70 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 6,35 (m, 1H), 3,90 (s, 3H), 1,50 (s, 9H). LC-MS (ES) m/z = 225,0 [M+H]+.
ETAPA 2: ÁCIDO 5-((TERC-BUTOXICARBONIL)AMINO)-2-METOXI-
ISONICOTÍNICO
[0873]Procedimento: A uma solução agitada de (6-metoxipiridin-3- il)carbamato de terc-butila (7 g, 31,231 mmol) e tetrametiletilenodiamina (14,05 ml, 93,640 mmol) em éter (140 ml), adicionou-se n-BuLi (46,82 ml, 3 eq., solução a 2 M em ciclo-hexano) a -78 °C, e a mistura foi agitada a –10 °C por 3 h. Após o resfriamento a -78 °C, borbulhou-se gás dióxido de carbono seco, e agitou-se por 5 min. A suspensão resultante foi deixada à temperatura ambiente e diluída com água. A camada orgânica foi separada e lavada com solução de hidróxido de amônio diluída.
A camada aquosa combinada foi acidificada a pH 6 com dila. HCl. O precipitado resultante foi filtrado, seco sob vácuo para proporcionar ácido 5-((terc- butoxicarbonil)amino)-2-metoxi-isonicotínico como um sólido esbranquiçado (7,2 g, 85,99%). RMN de 1H (400 M Hz, DMSO-d6): δ 9,37 (bs, 1H), 8,67 (s, 1H), 7,11 (s, 1H), 3,84 (s, 3H), 1,44 (s, 9H). LC-MS (ES) m/z = 269,1 [M+H] +.
ETAPA 3: 5-((TERC-BUTOXICARBONIL)AMINO)-2-METOXI-
ISONICOTINATO DE METILA
[0874]Procedimento: A uma solução agitada de ácido 5-((terc- butoxicarbonil)amino)-2-metoxi-isonicotínico (6,7 g, 24,974 mmol) em metanol/diclorometano (6,7 ml/67 ml), adicionou-se TMS-diazometano (31,2 ml, 2,5 eq) a 0 °C, e a mistura foi agitada à mesma temperatura durante 4 h. O progresso da reação foi monitorado por TLC. A mistura de reação foi concentrada, e o resíduo foi diluído com água, extraído usando acetato de etila (40 ml x 3), a camada orgânica foi seca sobre sulfato de sódio, filtrada e concentrada para gerar o produto bruto. O produto em bruto foi purificado por cromatografia em coluna de gradiente usando acetato de etila em n-hexano para fornecer 5-((terc-butoxicarbonil)amino)-2-metoxi- isonicotinato de metila como um sólido esbranquiçado (4,5 g, 63,82%). RMN de 1H (400 M Hz, CDCl3): δ 9,24 (bs, 1H), 9,18 (s, 1H), 7,23 (s, 1H), 3,93 (s, 3H), 3,92 (s, 3H), 1,52 (s, 9H). LC-MS (ES) m/z = 283,1.
ETAPA 4: CLORIDRATO DE 5-AMINO-2-METOXI-ISONICOTINATO DE
METILA
[0875]Procedimento: A uma solução agitada 5-((terc-butoxicarbonil)amino)-2- metoxi-isonicotinato de metila (3,7 g, 13,106 mmol) em diclorometano (40 ml), adicionou-se HCl. dioxano (32,76 ml, solução a 4 M) a 0 °C, e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 15 h. O progresso da reação foi monitorado por TLC.
A mistura de reação foi concentrada, e o sólido foi filtrado, lavado com n-hexano, seco sob vácuo para proporcionar cloridrato de metil-5-amino-2-metoxi-isonicotinato como um sólido amarelo (2,8 g, 97,73%). LC-MS (ES) m/z = 183,1 [M+H]+.
ETAPA 5: (E)-5-(((DIMETILAMINO)METILENO)AMINO)-2)-METOXI-
ISONICOTINATO DE METILA
[0876]Procedimento: A uma solução agitada de cloridrato de 5-amino-2- metoxi-isonicotinato de metila (2,8 g, 12,806 mmol) e dimetil formamida (11,2 ml, 4 volume) em clorofórmio (56 ml, 20 volume), adicionou-se cloreto de tionila (10,3 ml, 3,7 volume) gota a gota à temperatura ambiente. A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente por 30 min. O progresso da reação foi monitorado por TLC. A mistura de reação foi vertida em água gelada e a camada aquosa foi neutralizada com solução saturada de bicarbonato de sódio. A mistura de reação foi extraída com clorofórmio (30 ml X 3), seca sobre sulfato de sódio e concentrada para gerar o produto bruto que é usado na etapa seguinte sem purificação adicional (3 g, bruto).
LC-MS (ES) m/z = 238,1.
ETAPA 6: 4-HIDROXI-6-METOXI-1,7-NAFTIRIDINA-3-CARBONITRILA
[0877]Procedimento: A uma solução agitada de n-butil-lítio (18,9 ml, 3 eq., a 2 M em ciclo-hexano) em tetra-hidrofurano (20 ml), adicionou-se acetonitrila (2,66 ml, 50,572 mmol) em tetra-hidrofurano (10 ml) gota a gota a -78 °C sob atmosfera de argônio. A mistura de reação resultante foi agitada a -78 °C por 30 min. À suspensão branca resultante foi adicionada uma solução de (E)-5- (((dimetilamino)metileno)amino)-2-metoxi-isonicotinato de metila (3 g, 12,644 mmol, em 20 ml de tetra-hidrofurano) a -78 °C, e a mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente por 12 h. A mistura de reação foi arrefecida a -78 °C, adicionou- se ácido acético glacial (3,63 ml, 63,213 mmol) à solução acima, e a mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente por 2 h. O progresso da reação foi monitorado por TLC. A mistura de reação foi diluída com água, e o sólido foi filtrado. O produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna de gradiente usando metanol em diclorometano para proporcionar 4-hidroxi-6-metoxi-1,7-naftiridina-3-carbonitrila como um sólido preto (0,5 g). RMN de 1H (400 M Hz, DMSO-d6): δ 13,08 (bs, 1H), 8,75 (s, 1H), 8,73 (s, 1H), 7,26 (s, 1H), 3,84 (s, 3H). LC-MS (ES) m/z = 202,1 [M+H] +.
ETAPA 7: 4-CLORO-6-METOXI-1,7-NAFTIRIDINA-3-CARBONITRILA
[0878]Procedimento: A uma suspensão de 4-hidroxi-6-metoxi-1,7-naftiridina- 3-carbonitrila (0,450 g, 2,236 mmol) em acetonitrila (20 ml), adicionou-se oxicloreto de fósforo (0,62 ml, 6,704 mmol) e di-isopropiletilamina (2,34 ml, 13,415 mmol). A solução foi aquecida ao refluxo por 3 h. O progresso da reação foi monitorado por TLC. A mistura de reação foi concentrada para gerar um produto em bruto. O produto em bruto foi purificado por cromatografia em coluna de gradiente utilizando acetato de etila em n-hexano para proporcionar 4-cloro-6-metoxi-1,7-naftiridina-3-carbonitrila como um sólido amarelo (0,250 g, 50,91%). RMN de 1H (400 M Hz, CDCl3): δ 9,31 (s, 1H), 8,82 (s, 1H), 7,36 (s, 1H), 4,12 (s, 3H). LC-MS (ES) m/z = 220,1 [M+H] +.
ETAPA 8: (4-(3-CIANO-6-METOXI-1,7-NAFTIRIDIN-4- IL)BENZIL)CARBAMATO DE TERC-BUTILA
[0879]Procedimento: A uma solução agitada de 4-cloro-6-metoxi-1,7- naftiridina-3-carbonitrila (0,2 g, 0,910 mmol) em tolueno/água (16 ml/2 ml), adicionou- se bicarbonato de sódio (0,229 g, 2,731 mmol), ácido (4-(((terc- butoxicarbonil)amino)metil)fenil)borônico (0,342 g, 1,365 mmol), e a mistura foi desgaseificada com argônio por 10 min. Adicionou-se tetraquis(trifenilfosfina)paládio(0) (0,105 g, 0,09 mmol) à solução acima, e aqueceu- se a 110 °C por 12 h. O progresso da reação foi monitorado por TLC. A mistura de reação foi arrefecida e diluída com água, extraída com acetato de etila (3 x 20 ml) seca sobre sulfato de sódio, concentrada. O produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna de gradiente usando acetato de etila em n-hexano para fornecer (4-(3-ciano-6-metoxi-1,7-naftiridin-4-il)benzil)carbamato de terc-butila como um sólido amarelo (0,325 g, 91,54%). LC-MS (ES) m/z = 391,4 [M+H]+.
ETAPA 9: CLORIDRATO DE 4-(4-(AMINOMETIL)FENIL)-6-METOXI-1,7- NAFTIRIDINA-3-CARBONITRILA
[0880]Procedimento: A uma solução agitada (4-(3-ciano-6-metoxi-1,7- naftiridin-4-il)benzil)carbamato de terc-butila (0,250 g, 0,640 mmol) em diclorometano (25 ml), adicionou-se HCl. dioxano (1,6 ml, solução a 4 M) a 0 °C, e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 15 h. O progresso da reação foi monitorado por TLC. A mistura de reação foi filtrada, e o sólido foi lavado com diclorometano, seco sob vácuo para proporcionar cloridrato de 4-(4-(aminometil)fenil)-6-metoxi-1,7- naftiridina-3-carbonitrila como sólido amarelo (0,150 g, 71,77%). LC-MS (ES) m/z = 291 [M+H]+.
ETAPA 10: N-(4-(3-CIANO-6-METOXI-1,7-NAFTIRIDIN-4- IL)BENZIL)CICLOPROPANOSSULFONAMIDA
[0881]Procedimento: A uma solução agitada de cloridrato de 4-(4- (aminometil)fenil)-6-metoxi-1,7-naftiridina-3-carbonitrila (0,075 g, 0,229 mmol) e N,N- di-isopropiletilamina (0,2 ml, 1,145 mmol) em acetonitrila (6 ml), adicionou-se cloreto de ciclopropanossulfonila (0,035 ml, 0,341 mmol) a 0 °C, e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 8 h. O progresso da reação foi monitorado por TLC. O solvente foi concentrado, e o resíduo foi diluído com água, extraído com acetato de etila (3 x 10 ml), seco sobre sulfato de sódio, concentrado. O produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna de gradiente usando metanol em diclorometano para fornecer N-(4-(3-ciano-6-metoxi-1,7-naftiridin-4- il)benzil)ciclopropanossulfonamida como um sólido esbranquiçado (0,028 g, 31,11%).
RMN de 1H (400 M Hz, DMSO-d6): δ 9,33 (s, 1H), 9,13 (s, 1H), 7,77 (t, J = 6,8 Hz, 1H), 7,64 (d, J = 8 Hz, 2H), 7,59 (d, J = 8 Hz, 2H), 6,75 (s, 1H), 4,34 (d, J = 6 Hz, 2H), 3,93 (s, 3H), 2,48 (m, 1 H), 0,89-0,87 (m, 4 H), LC-MS (ES) m/z = 393,0 [M+H]+ pureza por HPLC 99,88%.
EXEMPLO 84: N-(4-((6-FLUORO-7-METOXIQUINOLIN-4-
IL)AMINO)FENIL)CICLOPROPANO SULFONAMIDA ETAPA 1: N1-(6-FLUORO-7-METOXIQUINOLIN-4-IL)BENZENO-1,4- DIAMINA:
[0882]Procedimento: A uma solução agitada de 4-cloro-6-fluoro-7- metoxiquinolina (0,08 g, 0,37 mmol) em 1-metoxi-2-propanol (5 ml), adicionou-se benzeno-1,4-diamina (0,045 g, 0,41 mmol) e ácido p-tolueno sulfônico (0,036 g, 0,18 mmol). A mistura resultante foi agitada durante 16 h a 120 °C. O progresso da reação foi monitorado por TLC. A mistura de reação foi evaporada, o resíduo resultante foi dissolvido em metanol a 15% em diclorometano (30 ml), lavado com água (5 ml) seguida de salmoura (5 ml), seco sobre sulfato de sódio anidro, filtrado e evaporado sob pressão reduzida para proporcionar o composto em bruto N1-(6-fluoro-7- metoxiquinolin-4-il)benzeno-1,4-diamina como um sólido amarelo (0,12 g, 75%). O composto bruto foi usado diretamente na etapa seguinte sem purificação adicional.
LCMS (ES) m/z = 284,0 [M+H]+. ETAPA 2: N-(4-((6-FLUORO-7-METOXIQUINOLIN-4- IL)AMINO)FENIL)CICLOPROPANO SULFONAMIDA
[0883]Procedimento: A uma solução agitada de N1-(6-fluoro-7-metoxiquinolin- 4-il)benzeno-1,4-diamina (0,08 g, 0,28 mmol) em diclorometano (5 ml) adicionou-se cloreto de ciclopropanossulfonila (0,043 ml, 0,42 mmol) e piridina (0,068 ml, 0,85 mmol) a 0 °C. A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente por 16 h, a reação foi monitorada por TLC. A mistura de reação foi evaporada sob pressão reduzida. O resíduo bruto foi purificado por combiflash usando metanol a 3 a 5% em diclorometano para fornecer N-(4-((6-fluoro-7-metoxiquinolin-4- il)amino)fenil)ciclopropanossulfonamida como um sólido esbranquiçado (0,02 g, 13% em 2 etapas). RMN de 1H (400 M Hz, DMSO-d6): δ 9,61 (s, 1H), 8,70 (s, 1H), 8,34 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 8,17 (d, J = 13,2 Hz, 1H), 7,41 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,32-7,22 (m, 4H), 6,73 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 3,97 (s, 3H), 2,61-2,55 (m, 1H), 0,93-0,84 (m, 4H); LCMS (ES) m/z = 388,3 [M+H]+; Pureza por HPLC: 98,94%. EXEMPLO 85: N-(4-(6,7-DIMETOXIQUOXALIN-2- IL)FENIL)CICLOPROPANO SULFONAMIDA: ETAPA 1: (4-(6,7-DIMETOXIQUINOXALIN-2-IL)FENIL)CARBAMATO DE TERC-BUTILA:
[0884]Procedimento: A uma solução agitada de 2-cloro-6,7- dimetoxiquinoxalina (0,2 g, 0,89 mmol) em acetonitrila (9 ml) e água (3 ml), adicionou- se ácido (4-((terc-butoxicarbonil)amino)fenil)borônico (0,23 g, 0,98 mmol) e carbonato de sódio (0,28 g, 2,67 mmol). A mistura resultante foi desgaseificada durante 15 min com argônio e adicionou-se Pd(PPh3)4 (0,051 g, 0,044 mmol) desgaseificada durante mais 10 min. A mistura resultante foi agitada por 3 h a 100 °C. O progresso da reação foi monitorado por TLC. A mistura de reação foi filtrada através de camada de celite, e o filtrado foi diluído com acetato de etila (20 ml), lavado com água (2 x 10 ml) seguida de salmoura (10 ml), seco sobre sulfato de sódio anidro, filtrado e evaporado sob pressão reduzida para gerar o produto em bruto. O produto em bruto foi purificado por combiflash usando acetato de etila a 40% em hexano para proporcionar (4-(6,7- dimetoxiquinoxalin-2-il)fenil)carbamato de terc-butila como um sólido esbranquiçado
(0,4 g, 73%). RMN de 1H (400 M Hz, DMSO-d6): δ 9,58 (s, 1H), 9,26 (s, 1H), 8,17 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,62 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,40 (d, J = 5,2 Hz, 2H), 4,02 (s, 3H), 4,00 (s, 3H), 1,49 (s, 9H); LCMS (ES) m/z = 382,1 [M+H]+.
ETAPA 2: SÍNTESE DE CLORIDRATO DE 4-(6,7-DIMETOXIQUOXALIN-2- IL)ANILINA:
[0885]Procedimento: A uma solução agitada de (4-(6,7-dimetoxiquinoxalin-2- il)fenil)carbamato de terc-butila (0,3 g, 0,78 mmol) em 1,4-dioxano (5 ml), adicionou- se HCl a 4 M em 1,4-dioxano (10 ml). A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente por 6 h e monitorada por TLC. A mistura de reação foi evaporada sob pressão reduzida e codestilada com tolueno (duas vezes) e seca para gerar cloridrato de 4-(6,7-dimetoxiquinoxalin-2-il)anilina como um sólido marrom (0,24 g, quantitativo).
LC-MS (ES) m/z = 282,1 [M+H]+.
ETAPA 3: SÍNTESE DE N-(4-(6,7-DIMETOXIQUINOXALIN-2- IL)FENIL)CICLOPROPANOSSULFONAMIDA
[0886]Procedimento: A uma solução agitada de 4-(6,7-dimetoxiquinoxalin-2- il)anilina (0,12 g, 0,37 mmol) em acetonitrila (10 ml), adicionou-se cloreto de sulfonila ciclopropano (0,057 ml, 0,56 mmol) e N,N-di-isopropiletilamina (0,091 ml, 1,13 mmol) a 0 °C. A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente durante 16 h. A reação foi monitorada por TLC. A mistura de reação foi evaporada sob pressão reduzida para gerar o produto bruto. O produto bruto foi purificado por combiflash usando acetato de etila a 60 a 65% em hexano para proporcionar N-(4-(6,7-dimetoxiquinoxalin-2- il)fenil)ciclopropanossulfonamida como um sólido esbranquiçado (0,028 g, 20%). RMN de 1H (400 M Hz, DMSO-d6): δ 10,01 (s, 1H), 9,28 (s, 1H), 8,22 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,41-7,37 (m, 4H), 3,98 (s, 3H), 3,97 (s, 3H), 2,70-2,65 (m, 1H), 0,97-0,95 (m, 4H); LCMS (ES) m/z = 383,9 [MH]+; Pureza por HPLC: 99,01%.
EXEMPLOS 86 A 324, 329, 330 E 345 A 421: OS EXEMPLOS 86 A 324, 329, 330 E 345 A 421 FORAM SINTETIZADOS COMO DESCRITO NOS EXEMPLOS 1 A 63 E 81 A 85.
LCMS Ex. RMN de 1H (400 M Hz, DMSO-d6) δ [M+H]+ 10,32 (s, 1H), 8,43 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 7,75 (d, J = 6,8 Hz, 2H), 7,65- 437,1 86 7,54 (m, 3H), 7,43 (s, 1H), 7,36 (s, 1H), 7,20-7,10 (m, 4H), 6,33 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 3,92 (s, 3H), 3,88 (s, 3H).
9,90-9,60 (m, 2H), 8,29 (d, J = 6,4 Hz, 1H), 7,85 (s, 1H), 7,35 (s, 87 400,3 4H), 7,28 (s, 1H), 6,67 (d, J = 6 Hz, 1H), 3,94 (s, 6H), 2,50 (m, 1H), 0,93 (m, 4H).
9,71 (s, 1H), 9,7-9,6 (bs, 1H), 8,48 (s, 1H), 7,79 (s, 1H), 7,31-7,24 88 425,3 (m, 5H), 3,94 (s, 3H), 3,91 (s, 3H), 2,57-2,56 (m, 1H), 0,90-088 (m, 4H).
9,91 (s, 1H), 8,49 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 7,61 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,53- 89 437,0 7,48 (m, 2H), 7,40 (s, 1H), 6,58 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 3,93 (s, 3H), 3,92 (s, 3H), 2,77 (m, 1H) 0,99-0,93 (m, 4H).
9,81 (s, 1H), 8,70 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 8,36 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 7,71 90 407 (s, 1H), 7,54-7,45 (m, 2H), 7,40-7,32 (m, 2H), 7,30-7,24 (m, 2H), 6,57 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 2,70-2,60 (m, 1H) 1,00-0,90 (m, 4H).
9,48 (s, 1H), 9,18 (br, 1H), 8,35 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 7,67 (s, 1H), 7,41 (t, J = 8,8 Hz, 1H), 7,28 (s, 1H), 7,24 (d, J = 11,6 Hz, 1H), 7,16 91 418 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 6,92 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 3,93 (s, 3H), 3,91 (s, 3H), 2,63 (m, 1H), 1,00-0,90 (m, 2H), 0,90-0,82 (m, 2H).
9,70 (s, 1H), 8,12 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,51 (s, 1H), 7,25-7,15 (m, 4H), 92 412,9 6,99 (s, 1H), 6,11 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 5,48 (s, 2H), 3,80 (s, 3H), 3,75 (s, 3H), 2,58-2,48 (m, 1H), 0,90-0,80 (m, 4H).
9,75 (s, 1H), 8,53 (s, 1H), 7,53 (s, 1H), 7,36 (s, 1H), 7,31 (d, J = 9,2 93 402,3 Hz, 2H), 7,26 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 3,97 (s, 3H), 3,95 (s, 3H), 2,65- 2,60 (m, 1H), 0,90-0,80 (m, 4H).
9,68 (bs, 1H), 8,85 (s, 1H), 7,51 (s, 1H), 7,32 (s, 1H), 7,26 (d, J = 94 426,3 8,8 Hz, 2H), 7,14 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 3,98 (s, 3H), 3,83 (s, 3H), 2,57- 2,54 (m, 1H), 0,89-088 (m, 4H).
9,36 (s, 1H), 8,58 (s, 1H), 8,49 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 7,48 (s, 1H), 7,31 95 418,3 (s, 1H), 7,13 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 6,89 (d, J = 7,2 Hz, 2H), 3,89 (s, 3H), 3,85 (s, 3H), 2,058 (s, 1H), 0,9-0,86 (m, 4H).
9,25 (bs, 1H), 8,56 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 7,36 (s, 1H), 7,18-7,15 (m, 2H), 7,08 (s, 1H), 6,90-6,87 (m, 1H), 6,35 (d, J = 8,4, 1H), 4,05 (t, J 96 426,0 = 8 Hz, 2H), 3,92 (s, 3H), 3,73 (s, 3H), 3,17 (t, J = 8,4 Hz, 2H), 2,53- 2,48 (m, 1H), 0,89-085 (m, 4H).
9,00 (s, 1H), 7,55 (s, 1H), 7,44-7,40 (s, 3H), 6,94 (s, 1H), 4,53 (q, J 97 450,3 = 16,4 Hz, 2H), 3,99 (s, 3H), 3,73 (s, 3H), 3,64-3,57 (m, 2H), 3,11- 3,05 (m, 2H), 2,66-2,61 (m, 1H), 0,98-0,94 (m, 4H);
8,56 (s, 1H), 7,35 (s, 1H), 7,23 (s, 1H), 3,93 (s, 6H), 3,62-3,51 (m, 98 457,4 4H), 3,42 (t, J = 6,8 Hz, 2H), 2,74-2,71 (m, 1H), 1,94-1,83 (m, 8H), 0,97-0,95 (m, 4H) 9,6 (br s, 1 H), 8,81 (s, 1H), 8,33 (s, 1H), 8,24 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 99 370,1 7,26-7,22 (m, 5H), 7,13 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 6,68 (s, 1H), 3,87 (s, 3H), 2,58 (s, 1H), 0,911 (s, 4H).
10,22 (s, 1H), 8,75 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 7,69 (s, 1H), 7,64-7,44 (m, 100 419,3 2H), 7,33 (d, J = 11,6 Hz, 1H), 7,22 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,88 (br.s., 1H), 4,02 (s, 3H), 4,01 (s, 3H), 2,85-2,75 (m, 1H), 1,00-0,99 (m, 4H) 9,63 (s, 1H), 8,50 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 7,51-7,32 (m, 4H), 7,09 (d, J 101 419 = 8,8 Hz, 1H), 6,60 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 3,93 (s, 3H), 3,90 (s, 3H), 2,71-2,60 (m, 1H), 0,96-0,87 (m, 2H), 0,76-0,68 (m, 2H) δ 9,70 (bs, 1H), 8,59 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 8,25 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 102 372,1 7,32-7,26 (m, 3H), 7,17 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 6,91 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 3,89 (s, 3H), 2,61-2,57 (m, 1H), 0,93-0,92 (m, 4H).
δ 9,62 (bs, 1H), 8,62 (bs, 1H), 8,33 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 8,10 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 7,39 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,28 (d, J = 8 Hz, 2H), 7,19 (d, 103 371,1 J = 9,2 Hz, 1H), 6,98 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 4,08 (s, 3H), 2,61-2,55 (m, 1H), 0,93-0,91 (m, 4H).
9,77 (s, 1H), 8,59 (d, J = 4,4 Hz, 1H), 8,17 (d, J = 9,6 Hz, 1H), 7,39- 104 370,9 7,34 (m, 3H), 7,28-7,23 (m, 3H), 6,44 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 3,92 (s, 3H), 2,65-2,60 (m, 1H), 0,95-0,93 (m, 4H)
9,22 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 8,84 (s, 1H), 8,80-8,78 (m, 1H), 7,80-7,77 105 343,2 (m, 1H), 7,31 (br s, 4H), 2,65-2,59 (m, 1H), 0,96-0,92 (m, 4H) 9,59 (s, 1H), 8,11 (d, J = 5,6 Hz, 1 H), 7,57 (s, 2H), 7,32 (d, J = 8,4 Hz, 2 H), 7,14-7,17 (m, 3H), 6,21 (d, J = 5,6 Hz, 1 H), 4,46 (d, J = 106 414,0 5,6 Hz, 2 H), 3,87 (d, J = 16,8 Hz, 6 H), 1,89-2,05 (m, 1H), 1,22 (s, 2H), 0,82-0,89 (m, 2H).
9,86 (s, 1H), 8,46 (d, J = 5,6 Hz, 1 H), 7,48 (s, 1H), 7,36 (d, J = 11,2 107 415,3 Hz, 3 H), 7,23 (d, J = 8,4 Hz, 2 H), 6,42 (d, J = 5,2 Hz, 1 H), 3,92 (d, J = 7,2 Hz, 6 H), 1,41 (s, 3H), 1,07 (s, 2 H), 0,75 (s, 2 H).
8,48 (bs, 1 H), 7,17 (s, 1H), 7,12 (s, 1H), 7,08 (s, 1H), 6,85 (bs, 1H), 4,11 (d, J = 12,4 Hz, 2H), 3,89-3,87 (m, 6 H), 3,02-2,96 (m, 2H) 108 436,0 2,88-2,87 (m, 2H), 2,26 (bs, 1H), 1,79-1,76 (m, 2 H), 1,67 (bs, 1 H), 1,47-1,46 (m, 2 H), 1,38-1,32 (m, 2 H), 0,50-0,46 (m 4 H).
8,50 (bs, 1 H), 7,19 (s, 1H), 7,11 (s, 1H), 3,91 (s, 3H), 3,89 (s, 3H), 109 433,4 3,66-3,55 (m, 4H) 3,41-3,37 (m, 2H), 3,23 (s, 2H), 2,72-2,68 (m, 1H), 1,89-1,85 (m, 2H), 1,78-1,73 (m, 4H), 0,95-0,94 (m 4 H).
9,49 (bs, 1 H), 8,55 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 7,40 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,20 110 437,0 (d, J = 8 Hz, 2H), 6,77 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 3,94-3,89 (m, 6 H), 2,68- 2,65 (m, 1H), 0,99-0,97 (m 2 H), 0,94-0,89 (m, 2H).
9,12 (bs, 1 H), 8,28 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 7,73 (s, 1H), 7,57 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,25 (s, 1H), 7,16 (s, 2H), 6,76 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 3,92- 111 440,1 3,91 (m, 6H), 3,72 (bs, 2H), 2,84 (bs, 2H), 2,74 (s, 1H), 1,99 (bs, 2H), 0,95-0,91 (m, 4H).
9,79 (s, 1H), 8,59 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 7,95 (d, J = 12 Hz, 1H), 7,59 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,35 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,24 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 112 389,3 6,50 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 4,01 (s, 3H), 2,65-2,60 (m, 1H), 0,95-0,93 (m, 4H) 113 361,1 -- 114 376,1 -- 115 345,2 -- 116 457,3 -- 117 360,3 -- 118 388,2 -- 119 332,2 -- 8,29 (s, 1H), 7,63-7,61 (m, 2H), 7,58-7,56 (m, 2H), 7,29 (s, 1H), 7,15 120 363,1 (b, 1H), 7,04 (s, 1H), 6,58 (b, 2H), 4,16 (s, 2H), 3,80-3,78 (m, 6H).
9,09 (s, 1H), 7,64-7,26 (m, 2H), 7,42 (s, 1H), 7,38 (d, J = 8 Hz, 1H), 121 401,0 7,32 (s, 1H), 6,94 (bs, 2H), 4,31 (s, 2H), 3,99 (s, 3H), 3,82 (s, 3H), 3,33 (t, J = 6 Hz, 2H), 3,03 (t, J = 5,2 Hz, 2H).
9,08 (s, 1H), 7,63 (s, 1H), 7,59 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,41-7,39 (m, 2H), 7,33 (s, 1H), 6,93 (d, J = 7,2 Hz), 1H), 6,60 (bs, 2H), 4,15-4,13 122 401,1 (m, 1H), 3,99 (s, 3H), 3,82 (s, 3H), 3,33-3,31 (m, 2H), 3,01-2,95 (m, 2H).
6,63 (s, 1H), 6,42-6,37 (m, 3H), 6,22 (s, 1H), 5,14-5,13 (m, 1H), 4,05-3,95 (m, 2H), 3,77 (s, 3H), 3,62 (s, 3H), 2,90-2,78 (m, 4H), 2,69 123 401,2 (d, J = 7,2 Hz, 3H), 1,65-1,62 (m, 3H), 1,40-1,39 (m, 2H), 1,09-1,04 (m, 2H).
124 373,3 -- 125 376,1 -- 9,39 (s, 1H), 7,81 (d, J = 9,6 Hz, 1H), 7,24 (s, 1H), 7,19 (d, J = 7,2 126 390,1 Hz, 2H), 7,07 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 6,98 (s, 2H), 6,90 (s, 1H), 6,52 (d, J = 9,6 Hz, 1H), 5,46 (s, 2H), 3,76 (s, 3H), 3,74 (s, 3H) 127 323,1 -- 8,97 (s, 1H), 8,65 (m, 1H), 7,68 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,54 (d, J = 8,0 128 319,1 Hz, 2H), 7,15 (t, J = 6,4 Hz, 1H), 6,65 (s, 2H), 4,19 (d, J = 6,4 Hz, 2H), 3,60 (s, 3H).
7,43 (s, 1H), 7,06 (s, 1H), 6,45-6,41 (m, 3H), 4,45 (d, J = 12,4 Hz, 129 397,2 1H), 3,83 (s, 3H), 3,82 (s, 3H), 3,01-2,86 (m, 3H), 2,75-2,48 (m, 2H), 1,73-1,56 (s, 3H), 1,40-1,39 (m, 2H), 1,10-1,08 (m, 2H) 8,70 (sl, 1H), 8,50 (s, 1H), 7,23 (s, 1H), 6,42-6,45 (m, 3H), 4,40 (sl, 130 343,2 2H), 2,88-2,90 (m, 4H), 2,76 (d, J = 4,4 Hz, 3H), 1,71-1,75 (m, 3H), 1,38-1,40 (m, 2H), 1,05-1,19 (m, 2H).
9,10 (s, 1H), 7,58-7,56 (m, 2H), 7,43 (s, 1H), 7,36 (s, 1H), 7,29 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 6,72 (d, J = 6,4 Hz, 1H), 6,58 (s, 2H), 4,01 (s, 3H), 131 415,1 3,84 (s, 3H), 3,65-3,55 (m, 1H), 3,21-3,16 (m, 1H), 3,04-2,90 (m, 2H)), 2,84-2,78 (m, 1H), 2,20-2,10 (m, 1H), 1,80-1,70 (m, 1H).
132 466,2 -- 9,61 (s, 1H), 7,33 (s, 1H), 7,06 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 6,84 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,43-6,40 (m, 3H), 3,70 (s, 3H), 3,69 (s, 3H), 2,72-2,66 (m, 133 372,2 2H), 2,31-2,21 (m, 1H), 1,91-1,72 (m, 4H), 1,40-1,37 (m, 3H), 0,91- 0,88 (m, 2H) 134 375 -- 8,14 (s, 1H), 8,08 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 6,46-6,43 (m, 3H), 6,39 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 4,12 (d, J = 13,2 Hz, 2H), 3,91 (s, 3H), 3,07 (t, J = 135 339,2 12,4 Hz, 2H), 2,90 (d, J = 6,4 Hz, 2H); 1,77 (d, J = 12,8 Hz, 2H), 1,74-1,64 (m, 1H), 1,41 (d, J = 6,4 Hz, 2H); 1,23-1,15 (m, 2H); 9,05 (s, 1H), 8,05 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,81 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,57 136 370,2 (s, 3H), 6,83 (s, 1H), 4,00 (s, 3H), 3,72 (s, 3H) 9,33 (s, 1H), 8,51 (s, 1H), 7,22-7,20 (m, 2H), 7,14 (d, J = 8,4 Hz, 137 416,1 1H), 7,03-6,96 (m, 4H), 4,73 (s, 2H), 3,92 (s, 6H), 3,87 (m, 2H), 3,04 (s, 2H) 8,38 (s, 1H), 7,82 (s, 1H), 6,43-6,41 (m, 3H), 3,90 (s, 3H), 3,72-3,68 138 417,0 (m, 2H), 2,94-2,83 (m, 4H), 1,78-1,75 (m, 2H), 1,59 (m, 1H), 1,48- 1,45 (m, 2H), 1,36-1,27 (m, 2H).
139 424,0 --
140 404 -- 141 355,7 -- 8,48 (s, 1H), 7,17 (s, 1H), 7,09 (s, 1H), 6,66-6,65 (m, 2H), 4,12 (d, J = 12,8 Hz, 2H), 3,90 (s, 3H), 3,88 (s, 3H), 3,26-3,23 (m, 1H), 2,99 142 438,1 (t, J = 12 Hz, 2H), 2,86 (d, J = 6,4 Hz, 2H); 1,78 (d, J = 12 Hz, 2H), 1,72-1,65 (m, 1H), 1,47-1,33 (m, 4H) 1,08 (s, 3H), 1,07 (s, 3H); 8,45 (s, 1H), 7,17 (s, 1H), 7,10-7,08 (m, 2H), 4,11 (d, J = 12,8 Hz, 143 424 2H), 3,90 (s, 3H), 3,88 (s, 3H), 3,02-2,94 (m, 4H), 2,64 (s, 6H), 1,79- 1,76 (m, 2H), 1,20-1,10 (m, 1H), 1,45-1,43 (m, 2H), 1,38-1,29 (m, 2H).
9,09 (s, 1H), 7,78 (d, J = 7,6 Hz, 2H), 7,56 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,41 144 375,1 (s, 1H), 7,31 (s, 1H), 7,15 (bs, 1H), 6,65 (s, 2H), 4,19 (d, J = 6,0 Hz, 2H) 3,99 (s, 3H), 3,81 (s, 3H).
9,09 (s, 1H), 7,76 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,45 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,41 145 389,1 (s, 1H), 7,33 (s, 1H), 6,61 (bs, 1H), 6,54 (s, 2H), 3,98 (s, 3H), 3,82 (s, 3H), 3,19-3,14 (m, 2H), 2,90 (t, J = 7,2 Hz, 2H).
146 449,1 -- 147 465,1 -- 148 400,1 -- 149 425,5 -- 150 341,1 --
9,48 (s, 1H), 8,05 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,50 (s, 1H), 7,19 (d, J = 8,4 151 390 Hz, 2H), 7,09 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,04-6,95 (m, 3H), 6,01 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 5,40 (s, 2H), 3,79 (s, 3H), 3,76 (s, 3H) 7,29 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 7,16 (d, J = 8,8 Hz, 1 H), 7,12 (s, 1H), 6,43 152 409,0 (s, 2H), 6,11 (t, J = 5,2 Hz, 1H), 3,82 (d, J = 8,4 Hz, 6 H), 2,85-2,91 (m, 4H), 2,30-2,47 (m, 5H), 1,21 (s, 1H).
10,43 (bs, 1 H), 9,96 (s, 1 H), 8,28 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 7,87 (s, 1H), 7,77 (d, J = 7,2 Hz, 2H), 7,61 (d, J = 6,4 Hz, 2 H), 7,56 (d, J = 6,0 153 436,1 Hz, 1H), 7,28 (d, J = 8 Hz, 3H), 7,22 (d, J = 8 Hz, 2 H), 6,56 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 3,93 (d, J = 4 Hz, 6H).
154 423,0 -- 155 458,1 -- 9,31 (s, 1H), 8,34 (s, 1H), 7,98 (bs, 1H), 7,55 (s, 1H), 7,16-7,14 (m, 156 404,1 2H), 7,09-7,06 (m, 3H), 6,97 (s, 2H), 3,87 (s, 3H), 3,86 (s, 3H), 3,70- 3,6 (m, 2H), 2,90-2,80 (m, 2H).
9,10 (s, 1H), 8,51 (s, 1H), 7,69 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,50-7,47 (m, 157 404,2 2H), 7,20 (s, 2H), 6,36 (m, 1H), 4,97 (s, 2H), 4,35 (m, 2H), 3,93 (s, 3H), 3,92 (s, 3H), 3,88 (m, 2H), 2,83 (m, 2H).
158 348,2 -- 159 361,2 -- 8,47 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 7,29 (s, 1H), 7,17 (m, 1H), 6,86 (d, J = 4,8 160 407,0 Hz, 1H), 6,72 (m, 2H), 3,89 (s, 6H), 3,22 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 3,18- 3,02 (m, 6H), 1,82-1,79 (m, 6H);
10,03 (bs, 1H), 8,77 (s, 1H), 7,88 (s, 1H), 7,62 (s, 1H), 7,50 (d, J = 161 376,1 6,8 Hz, 2H), 7,34-7,27 (m, 2H), 7,15 (s, 1H), 4,92 (d, J = 5,2 Hz, 2H), 3,95 (s, 3H), 3,92 (m, 3H).
162 429 -- 163 393,2 -- 8,50 (s, 1H), 7,18 (s, 1H), 7,10 (s, 1H), 6,73 (s, 2H), 4,13 (d, J = 12,8 164 381,0 Hz, 2H), 3,91 (s, 3H), 3,89 (s, 3H), 3,04-2,98 (m, 4H), 1,81 (d, J = 12,4 Hz, 2H), 1,72-1,68 (m, 3H), 1,42-1,32 (m, 2H); 9,45 (s, 1H), 8,42 (s, 1H), 7,45 (s, 1H), 7,27 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 165 391 7,14-7,08 (m, 3H), 7,02 (s, 2H), 5,08 (s, 2H), 3,88 (s, 3H), 3,85 (m, 3H) 166 363,0 -- 8,72 (s, 1H), 8,06 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,95 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,82 167 372,2 (t, J = 7,2 Hz, 1H), 7,62 (t, J = 7,2 Hz, 1H), 6,76 (s, 2H), 3,67-3,62 (m, 4H), 3,24 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 3,14 (s, 2H), 1,87-1,81 (m, 6H); 8,5 (s, 1H), 7,18 (s, 1H), 7,09 (s, 1H), 6,78-6,75 (m, 1H), 6,61-6,60 (m, 1H), 4,14 (d, J = 12,8 Hz, 2H), 3,91 (s, 3H), 3,88 (s, 3H), 3,02 (t, 168 410,0 J = 12 Hz, 2H), 2,88-2,83 (m, 2H), 2,43 (d, J = 4,8 Hz, 3H), 1,80- 1,77 (m, 2H), 1,75-1,6 (si, 1H), 1,49-1,45 (m, 2H) 1,36-1,33 (m, 2H).
169 400,1 -- 8,48 (s, 1H), 7,18 (s, 1H), 7,16 (s, 1H), 6,43-6,39 (m, 3H), 6,20 (s, 170 380,1 2H), 4,04-4,01 (m, 2H), 3,02-2,90 (m, 4H), 1,78-1,74 (m, 2H), 1,66 (m, 1H), 1,48-1,43 (m, 2H), 1,37-1,31 (m, 2H).
171 346,1 -- 172 395 -- 9,36 (bs, 1H), 7,14 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,06 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 6,98 173 392,1 (bs, 2H), 6,81 (s, 1H), 6,60 (s, 1H), 5,05 (s, 2H), 3,67 (s, 3H), 3,58 (s, 3H), 2,80 (t, J = 6,8 Hz, 2H), 2,59 (t, J = 7,6 Hz, 2H).
13,42 (bs, 1 H), 9,85 (bs, 1 H), 8,24 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 7,89 (s, 1H), 174 428,1 7,24 (s, 1H), 7,08 (s, 4H), 6,55 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 3,93 (d, J = 1,2 Hz, 6H).
175 400,1 -- 176 377,0 -- 177 477,2 -- 178 409,1 -- 179 391,1 -- 180 389,3 -- 181 403,3 -- 8,94 (bs, 1H), 8,42 (d, J = 6,4 Hz, 1H), 7,81-7,69 (m, 3H), 7,59-7,49 182 375,1 (m, 2H), 7,31-7,26 (m, 2H), 7,12 (m, 1H), 4,86 (d, J = 5,6 Hz, 2H), 3,96 (s, 3H), 3,89 (m, 3H).
183 472,2 -- 184 384,1 --
8,52 (s, 1H), 7,88 (s, 1H), 7,26 (s, 1H), 6,44-6,42 (m, 3H), 4,23 (d, J 185 400,01 = 12,8 Hz, 2H), 3,96 (s, 3H), 3,08 (t, J = 12,4 Hz, 2H), 2,95-2,90 (m, 2H), 1,80-1,71 (m, 3H), 1,49-1,38 (m, 2H), 1,37-1,29 (m, 2H).
7,52 (m, 4H), 7,41 (d, J = 3,2 Hz, 1H), 7,14-7,10 (m, 2H), 7,02 (s, 186 362,0 1H), 6,65 (s, 2H), 6,53 (d, J = 3,2 Hz, 1H), 4,13 (d, J = 6,8 Hz, 2H), 3,77 (s, 3H), 3,73 (s, 3H).
8,48 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 7,61 (s, 1H), 7,29 (s, 1H), 7,17 (s, 1H), 6,90 187 342,3 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 3,90 (s, 6H), 3,49 (s, 2H), 3,20 (t, J = 6,8 Hz, 2H), 2,95 (s, 2H), 2,03 (t, J = 7,2 Hz, 4H), 1,56 (d, J = 13,2 Hz, 2H).
188 401,9 -- 8,90 (s, 1H), 8,50 (s, 1H), 7,07 (s, 1H), 6,45-6,42 (m, 3H), 4,36-4,32 189 367,3 (m, 2H), 3,95 (s, 3H), 3,17-3,11 (m, 2H), 2,93-2,91 (m, 2H), 1,81- 1,78 (m, 3H), 1,46-1,45 (m, 2H), 1,31-1,28 (m, 2H).
190 390 -- 191 390,1 -- 192 378,3 -- 8,41-8,40 (m, 2H), 7,35-7,29 (m, 3H), 7,09 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 6,92 193 344,3 (s, 2H), 4,27 (s, 2H), 3,46 (s, 3H), 3,32-3,28 (m, 2H), 2,98 (t, J = 5,2 Hz, 2H).
8,62 (s, 1H), 7,90 (d, J = 9,6 Hz, 1H), 7,93-7,89 (m, 2H), 6,50-6,40 194 420,30 (m, 3H), 4,28-4,25 (m, 2H), 3,20-3,14 (m, 2H), 2,93-2,92 (m, 2H), 1,81-1,74 (m, 3H), 1,46-1,45 (m, 2H), 1,33-1,30 (m, 2H).
195 385,1 -- 196 355,0 -- 197 412,0 -- 8,50 (s, 1H), 7,83 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,18-7,08 (m, 2H), 6,44-6,40 (m, 3H), 4,25-4,19 (m, 2H), 3,89 (s, 3H), 3,11-3,05 (m, 2H), 2,95- 198 366,3 2,90 (m, 2H), 1,81-1,65 (m, 3H), 1,50-1,43 (m, 2H), 1,36-1,21 (m, 2H) 199 366,0 -- 200 438,2 -- 201 394,0 -- 202 379,3 -- 203 435,3 -- 9,02 (s, 1H), 8,62 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 7,04 (s, 1H), 6,78 (d, J = 4,8 204 366,3 Hz, 1H), 6,45 (m, 3H), 3,95 (s, 3H), 3,68-3,65 (m, 2H), 2,95-2,90 (m, 4H), 1,83-1,80 (m, 2H), 1,64 (m, 1H), 1,52-1,40 (m, 4H).
205 424 -- 206 384,3 -- 207 354,0 -- 208 317,2 --
8,58 (s, 1H), 8,08 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 7,63 (s, 1H), 7,46 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 6,44-6,41 (m, 3H), 4,32 (d, J = 13,2 Hz, 2H), 3,16 (t, J = 209 420,3 12,4 Hz, 2H), 2,93 (q, J = 6,4 Hz, 2H), 1,86-1,74 (m, 3H), 1,49-1,43 (m, 2H) 1,35-1,27 (m, 2H).
210 377,3 -- 211 401 -- 212 421 -- 8,48 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 7,29 (d, J = 10,8 Hz, 1H), 6,49 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 6,68 (d, J = 6,8 Hz, 2H), 6,52 (s, 2H), 5,15-1,05 (m, 1H), 213 368,3 3,89 (s, 3H), 3,88-3,83 (m, 4H), 2,31-1,99 (m, 4H), 1,89-1,74 (m, 1H), 1,66-1,59 (m, 1H).
214 365,3 -- 8,45 (s, 1H), 7,25 (s, 1 H), 7,19 (s, 1H), 6,87 (d, J = 5,2 Hz, 1 H), 215 379,3 6,41-6,47 (m, 3 H), 6,16 (s, 2H), 3,37 (d, J = 12,0 Hz, 2 H), 2,92- 3,13 (m, 2 H), 2,65-2,74 (m, 2 H), 1,82 (t, 2 H), 1,40-1,56 (m, 5 H).
9,06 (s, 1H), 8,61 (s, 1H), 7,08 (s, 1H), 6,47 (bs, 3H), 3,98 (s, 3H), 216 391,3 3,89-3,86 (m, 2H), 3,43-3,37 (m, 2H), 2,96-2,93 (m, 2H), 1,87-1,84 (m, 2H), 1,74 (m, 1H), 1,53-1,48 (m, 2H), 1,45-1,37 (m, 2H).
217 377,3 -- 8,26 (s, 1H), 6,44-6,41 (m, 3H), 3,61 (d, J = 12,8 Hz, 2H), 3,42 (s, 3H), 3,28 (s, 3H), 2,92 (q, J = 6,8 Hz, 2H), 2,82 (t, J = 12,4 Hz, 2 H), 218 370,4 1,75 (d, J = 12 Hz, 2 H), 1,62-1,52 (m, 1H), 1,45 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 1,32-1,22 (m, 2H);
219 361,1 -- 8,60 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 7,59 (d, J = 12,8 Hz, 1H), 7,51 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 6,91 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 6,47-6,45 (m, 3H), 3,99 (s, 3H), 220 383 3,45 (d, J = 11,6 Hz, 2H), 3,0-2,95 (m, 2H); 2,79 (t, J = 10,8 Hz, 2H), 1,83 (d, J = 12,0 Hz, 2H); 1,60-1,55 (m, 1H); 1,54-1,46 (m, 4H) 8,57 (s, 1H), 7,34 (s, 1H), 7,26 (s, 1H), 6,47 (bs, 3H), 6,24 (s, 2H), 221 404,3 3,62-3,59 (m, 2H), 3,36-3,33 (m, 2H), 2,96-2,94 (m, 2H), 1,83-1,80 (m, 2H), 1,67 (m, 1H), 1,52-1,50 (m, 2H), 1,46-1,37 (m, 2H).
222 345,4 -- 223 421,1 -- 224 348 -- 8,69 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 7,46 (s, 1H), 7,39-7,31 (m, 3H), 6,91 (d, J 225 374,1 = 5,8 Hz, 3H), 4,28 (bs, 2H), 3,93 (s, 3H), 3,71 (s, 3H), 3,33-3,28 (m, 2H), 3,01 (m, 2H) 226 345,3 -- 227 348,3 -- 228 415,9 -- 8,75 (s, 1H), 7,46 (s, 1H), 7,39-7,31 (m, 3H), 6,91 (d, J = 5,8 Hz, 229 418,3 3H), 4,28 (bs, 2H), 3,93 (s, 3H), 3,71 (s, 3H), 3,33-3,28 (m, 2H), 3,01 (m, 2H)
8,7 (bs, 1H), 8,34 (s, 1H), 8,19 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,74 (d, J = 6,8 230 345,0 Hz, 2H), 7,48 (d, J = 7,2 Hz, 2H), 7,24 (s, 2H), 7,13 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,08 (s, 1H), 4,79 (d, J = 5,2 Hz, 2H), 3,87 (s, 3H).
9,45 (bs, 1H), 8,94 (s, 1H), 8,66 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 8,34 (d, J = 6 231 346,0 Hz, 1H), 7,24-7,19 (m, 4H), 7,05-6,97 (m, 3H), 6,63 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 3,96 (s, 3H).
232 341,0 -- 233 431,2 -- 9,43 (bs, 1H), 8,41 (s, 1H), 7,82 (s, 1H), 7,72-7,70 (m, 3H), 7,34 (d, 234 390,0 J = 8 Hz, 2H), 7,16 (s, 1H), 6,92 (bs, 1H), 6,59 (s, 2H), 4,06 (d, J = 6 Hz, 2H), 3,94 (s, 3H), 3,91 (s, 3H) 9,33 (s, 1H), 9,13 (s, 1H), 7,63 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,57 (d, J = 8,4 235 370,0 Hz, 2H), 7,19 (t, J = 6,4 Hz, 1H), 6,77 (s, 1H), 6,67 (s, 1H), 4,22 (d, J = 6 Hz, 2H), 3,93 (s, 3H).
236 392 -- 9,05 (bs, 1H), 8,12-8,09 (m, 1H), 7,64-7,62 (m, 1H), 7,43-7,40 (m, 237 395,0 3H), 6,97-6,94 (m, 3H), 4,35-4,23 (m, 2H), 3,74 (s, 3H), 3,36-3,33 (m, 2H), 3,05 (si, 2H).
238 402,4 -- 8,84 (d, J = 4,4 Hz, 1H), 7,66 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,54 (d, J = 7,6 239 362,3 Hz, 2H), 7,50-7,46 (m, 3H), 7,34 (d, J = 4,4 Hz, 1H), 7,17-7,12 (m, 1H), 6,65 (s, 2H), 4,18 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 4,02 (s, 3H);
240 369,0 -- 241 399,0 -- 242 317,0 -- 243 402 -- 244 369 -- 9,07 (s, 1H), 8,66 (s, 1H), 7,06 (s, 1H), 6,46 (bs, 3H), 4,03-4,00 (m, 245 391,1 2H), 3,97 (s, 3H), 3,52 (t, J = 12,4 Hz, 2H), 2,95-2,93 (m, 2H), 1,85- 1,82 (m, 2H), 1,75 (m, 1H), 1,50-1,37 (m, 4H).
246 430,0 -- 247 346,0 -- 248 402,3 -- 249 395,3 -- 250 366,3 -- 251 419,4 -- 252 304,2 -- 9,33 (s, 1H), 8,28 (s, 1H), 8,07 (s, 1H), 7,73 (s, 1H), 7,30 (d, J = 8,4 253 404,3 Hz, 2H), 7,09-7,05 (m, 3H), 6,96 (s, 2H), 5,45 (t, J = 7,2 Hz, 1H), 3,90 (s, 3H), 3,87 (s, 3H), 1,54 (d, J = 6,8 Hz, 3H) 9,32 (s, 1H), 8,25 (s, 1H), 7,99 (bs, 1H), 7,71 (s, 1H), 7,30 (d, J = 254 404,3 8,0 Hz, 2H), 7,09-7,05 (m, 3H), 6,96 (s, 2H), 5,53 (t, J = 7,2 Hz, 1H), 3,90 (s, 3H), 3,86 (s, 3H), 1,54 (d, J = 6,8 Hz, 3H)
9,8 (bs, 1H), 8,32 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 7,88 (s, 1H), 7,47 (d, J = 8,0 255 403,1 Hz, 2H), 7,40 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,30 (s, 1H), 6,88 (s, 2H), 6,76 (d, J = 6,4 Hz, 1H), 4,12 (s, 2H), 3,95 (s, 6H), 2,56 (s, 3H).
9,06 (s, 1H), 8,61 (s, 1H), 7,11 (s, 1H), 6,73 (s, 2H), 3,98 (s, 3H), 256 403,3 3,65-3,63 (m, 4H), 3,23 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 3,11 (s, 2H), 1,86-1,74 (m, 6H).
9,32 (s, 1H), 9,13 (s, 1H), 7,44-7,42 (m, 3H), 6,94 (s, 2H), 6,82 (s, 257 393,9 1H), 4,32-4,27 (m, 2H), 3,94 (s, 3H), 3,34 (m, 2H), 3,05 (m, 2H).
9,60 (bs, 1H), 8,48 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 7,56-7,48 (m, 3H), 7,39 (s, 258 412,0 1H), 7,29 (s, 2H), 6,51 (d, J = 5,2 Hz), 1H), 3,93 (s, 3H), 3,92 (s, 3H) 259 363,1 -- 8,75 (s, 1H), 7,46 (s, 1H), 7,38 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,23-7,20 (m, 260 434,0 2H), 6,92 (s, 2H), 6,71 (s, 1H), 4,27 (q, J = 15,6 Hz, 2H), 3,94 (s, 3H), 3,65 (s, 3H), 3,40-3,36 (m, 2H), 3,07-2,98 (m, 2H); 9,75 (s, 1 H), 8,46 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 7,47 (s, 1H), 7,37 (s, 1H), 7,29 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,21 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 6,47 (s, 1H), 3,91 261 415,1 (d, J = 8,0 Hz, 7H), 2,33-2,31 (m, 2H), 2,18-2,16 (m, 2H), 1,94-1,86 (m 2H).
262 431,3 -- 263 388,0 -- 264 345,1 --
8,67 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 8,02 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 7,61-7,60 (m, 1H), 7,45 (t, J = 74 Hz, 1H), 7,40 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,37-7,34 (m, 1H), 265 413,3 6,96 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 6,72 (s, 2H), 3,22 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 3,17- 3,09 (m, 2H), 3,06 (s, 2H), 1,82-1,74 (m, 6H).
266 363 -- 9,36 (bs, 1H), 8,20 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 8,16 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 7,73 267 359,3 (m, 1H), 7,26 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,14-7,04 (m, 4H), 6,98 (bs, 2H), 6,21 (d, J = 5,6 Hz, 1 H), 4,42 (d, J = 5,6 Hz, 2H), 3,84 (s, 3H).
9,59 (bs, 1H), 8,63 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 8,09 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 7,64 268 363,9 (t, J = 8,4 Hz, 1H), 7,27 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,21 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,11 (bs, 2H), 6,46 (d, J = 4,8 Hz, 1 H), 4,01 (s, 3H).
9,46 (s, 1H), 9,02 (bs, 1H), 8,33 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 8,18 (d, J = 8,8 269 362,9 Hz, 1H), 7,50 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,23-7,22 (m, 4H), 7,06 (si, 2H), 6,59 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 3,98 (s, 3H).
9,82 (s, 1H), 9,28 (s, 1H), 8,18 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,40 (d, J = 3,2 358,9 270 Hz, 2H), 7,30 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,24 (s, 2H), 3,98 (s, 3H), 3,96 (s, 3H); 271 412,3 -- 8,30 (s, 1H), 7,58 (s, 1H), 7,50 (d, J = 6,8 Hz, 2H), 7,05 (s, 1H), 6,5- 272 382,3 6,46 (m, 2H), 6,40 (s, 1H), 4,15-4,0 (m, 1H), 3,88 (s, 3H), 3,86 (s, 3H), 3,07 (s, 1H), 2,05-1,978 (m, 4H), 1,44-1,28 (m, 4H).
273 377,3 --
327,3 274 -- (M-H) 275 323,1 -- 276 316,1 -- 277 290,1 -- 9,32 (s, 1H), 8,22 (d, J = 8 Hz, 2H), 7,52 (d, J = 8 Hz, 2H), 7,43 (d, 278 375,3 J = 9,6 Hz, 2H) 7,13-7,10 (m, 1H), 6,64 (s, 2H), 4,15 (d, J = 6 Hz, 2H), 3,98 (s, 3H), 3,97 (s, 3H).
9,30 (s, 1H), 8,32 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,88 (s, 1H), 8,19 (d, J = 8,0 279 374,4 Hz, 1H), 7,31-7,29 (m, 2H), 7,12-7,03 (m, 4H), 6,95 (s, 2H), 5,54- 5,48 (m, 1H), 3,86 (s, 3H), 1,51 (d, J = 6,8 Hz, 3H).
280 376,9 -- 8,96 (s, 1H), 8,53 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 7,35 (s, 1H), 7,15-7,10 (m, 281 401,1 3H), 7,10 (s, 1H), 6,82-6,81 (m, 3H), 4,03 (t, J = 8 Hz, 2H), 3,92 (s, 3H), 3,74 (s, 3H), 3,14 (t, J = 8,0 Hz, 2H) 282 363,9 -- 8,31 (s, 1H), 7,36-7,34 (m, 2H), 7,18-7,16 (m, 2H), 6,90 (s, 2H), 6,63 283 440,4 (s, 1H), 4,31-4,22 (m, 2H), 3,89 (s, 3H), 3,60 (s, 3H), 3,36-3,30 (m, 2H), 3,06-3,01 (m, 2H), 1,68-1,61 (m, 1H), 0,81-0,77 (m, 4H).
284 339,3 -- 285 415,4 --
9,50 (s, 1H), 9,07 (s, 1H), 8,29 (s, 1H), 7,81 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,21 286 375,9 (s, 1H), 7,15 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,11 (s, 1H), 6,91 (si, 2H), 3,90 (s, 3H), 3,85 (s, 3H).
9,25 (s, 1H), 8,07 (s, 1H), 7,76 (s, 1H), 7,55 (s, 1H), 7,12 (d, J = 8,8 287 418,0 Hz, 2H), 7,03-6,99 (m, 3H), 6,95 (s, 2H), 3,94 (s, 3H), 3,86 (s, 3H), 1,79 (s, 6H).
8,59 (s, 1H), 7,88-7,84 (m, 1H), 7,74-7,69 (m, 1H), 7,65-7,62 (m, 288 366,3 1H), 6,71 (s, 2H), 3,73-3,62 (m, 4H), 3,21 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 3,05 (s, 2H), 1,79 (t, J = 7,2, 2H), 1,75-1,65 (m, 4H).
289 384,4 -- 9,0 (s, 1H), 7,59-7,57 (m, 2H), 7,54-7,51 (m, 3H), 7,0 (s, 2H), 6,87 290 439,1 (s, 1H), 4,39 (s, 2H), 3,99 (s, 3H), 3,68 (s, 3H), 2,40-2,36 (m, 1H), 0,56-0,51 (m, 4H).
291 415,0 -- 292 341,0 -- 8,20-8,16 (m, 2H), 7,84 (t, J = 6 Hz, 1H), 7,75 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,52 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,24 (s, 2H), 7,15-7,14 (m, 1H), 7,10-7,07 293 344,1 (m, 1H), 6,15 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 4,58 (d, J = 5,6 Hz, 2H), 3,85 (s, 3H).
RMN de 1H (400 M Hz, DMSO-d6): δ 9,06 (s, 1H), 8,11 (d, J = 9,2 294 409,1 Hz, 1H), 7,64-7,52 (m, 5H), 7,01-6,91 (m, 3H), 4,4 (s, 2H), 3,72 (s, 3H), 2,48-2,38 (m, 1H), 0,55-0,52 (m, 4H).
295 401,4 --
296 332,0 -- 9,14 (bs, 1H), 8,62 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 8,14 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 7,54 297 364,0 (t, J = 8,8 Hz, 1H), 7,39 (s, 1H), 7,27 (d, J = 10,4 Hz, 2H), 7,09-7,06 (m, 3H), 6,54 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 3,92 (s, 3H).
9,55 (s, 1H), 8,68 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 8,40-8,36 (m, 2H), 7,75-7,73 298 334,0 (m, 1H), 7,29-7,21 (m, 4H), 7,12 (s, 2H), 6,53 (d, J = 5,2 Hz, 1H).
299 374,0 -- 9,19 (s, 1H), 8,77 (s, 1H), 7,69 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,42 (s, 1H), 7,18 300 360,0 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 7,09 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 6,926 (s, 2H), 6,74 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 3,89 (s, 3H), 2,17 (s, 3H) 301 393,0 -- 9,96 (s, 1H), 8,51 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 8,05 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 7,54 302 361,9 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,32-7,28 (m, 6H), 6,54 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 3,91 (s, 3H); 303 361,0 -- 8,97 (s, 1H), 8,40 (m, J = 13,6 Hz, 2H), 7,74 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 304 333,0 7,51-7,41 (m, 4H), 7,25 (s, 2H), 4,81 (s, 2H).
8,82 (d, J = 4,4 Hz, 1H), 7,77 (d, J = 9,6 Hz, 1H), 7,45 (d, J = 2,8 305 370,0 Hz, 1H), 7,35-7,27 (m, 3H), 7,26-7,21 (m, 2H), 6,91 (s, 2H), 4,28 (s, 2H), 3,92 (s, 3H), 3,34-3,27 (m, 2H), 3,15-2,99 (m, 2H).
306 345,0 --
307 381 -- 308 359,9 -- 8,59 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 8,11 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,40-7,26 (m, 6H), 309 436 7,24-7,15 (m, 6H), 6,38 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 4,75 (s, 2H), 3,90 (s, 3H) 8,62 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 8,16 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 7,42-7,40 (m, 3H), 310 386,1 7,29-7,23 (m, 3H), 7,11 (s, 2H), 6,52 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 3,92 (s, 3 H), 2,97 (s, 1H), 0,77-0,76 (m, 2H), 0,59 (s, 2H).
311 358,0 -- 8,61 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 8,16 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,48 (d, J = 8,0 312 345,0 Hz, 2H), 7,40 (s, 1H), 7,26 (d, J = 8,4 Hz, 3H), 6,82 (s, 2H), 6,53 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 4,31 (s, 2H), 3,92 (s, 3H); 313 399,4 -- 314 375,3 -- 9,53 (s, 1H), 8,63 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 8,15 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 7,81 315 371,0 (s, 1H), 7,82-7,60 (m, 2H), 7,41 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 7,30-7,27 (m, 1H), 7,22 (s, 2H), 6,55 (d, J = Hz, 1H), 3,92 (s, 3H).
9,14 (s, 1H), 7,76 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,41-7,36 (m, 4H), 6,92 (s, 316 413,0 2H), 4,36-4,32 (m, 2H), 4,06 (s, 3H), 3,33-3,27 (m, 2H), 3,05-3,03 (m, 2H).
9,94 (s, 1H), 8,60 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 8,13 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 7,60 317 414,1 (s, 1H), 7,51-7,40 (m, 3H), 7,31 (s, 3H), 6,46 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 3,92 (s, 3H).
318 321,0 -- 319 386,4 -- 9,65 (s, 1H), 8,67 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 8,05 (s, 1H), 8,02 (d, J = 8,8 320 347,0 Hz, 1H), 7,74-7,72 (m, 1H), 7,40 (s, 1H), 7,29-7,18 (m, 4H), 6,79 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 3,91 (s, 3H).
11,64 (s, 1H), 9,47 (s, 1H), 8,02 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 7,03 (s, 1H), 321 383,9 7,21 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,11-7,062 (m, 4H), 6,32 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 6,19 (s, 1H).
322 347,0 -- 323 376,3 -- 9,19 (s, 1H), 7,97 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 7,70 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,53 324 385,4 (d, J = 8 Hz, 2H), 7,43-7,42 (m, 1H), 7,34-7,31 (m, 1H), 6,98 (si, 2H), 4,38 (s, 2H), 3,97 (s, 3H), 2,42-2,39 (m, 1H), 0,59-0,58 (m, 4H).
9,83 (s, 1H), 8,57 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 8,21 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,42- 329 379,9 7,35 (m, 3H), 7,31-7,23 (m, 3H), 7,21 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 6,31 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 3,92 (s, 3H).
9,61 (s, 1H), 9,40 (s, 1H), 8,71 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 7,29-7,24 (m, 330 346,9 4H), 7,18 (s, 1H), 7,12 (s, 2H), 6,40 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 3,99 (s, 3H).
8,84 (d, J = 4,4 Hz, 1H), 7,45 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,36 (s, 1H), 7,32- 345 358,1 7,25 (m, 2H), 7,18-7,14 (m, 3H), 7,07 (t, J = 6,8 Hz, 1H), 6,63 (s, 2H), 4,13 (d, J = 6,8 Hz, 2H), 3,91 (s, 3H), 1,94 (s, 3H) 9,51 (s, 1H), 8,55 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 8,24 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 7,28- 346 346,9 7,23 (m, 3H), 7,15 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,08 (s, 2H), 6,81 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 3,93 (s, 3H).
12,58 (bs, 1H), 8,65 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 8,12 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 7,76 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,41 (s, 1H), 7,27 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 7,05 347 326,0 (s, 1H), 6,77 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,67 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 3,92 (s, 3H), 3,79 (s, 3H) 8,22 (s, 1H), 7,76 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,66 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,44 348 333,0 (d, J = 7,6 Hz, 2H), 7,25 (s, 1H), 7,06 (s largo, 1H), 6,95 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 6,62 (s, 2H), 4,10 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 3,81 (s, 3H) 9,54 (bs, 1H), 8,70 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 8,65 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 7,75 349 347,0 (d, J = 3,2 Hz, 1H), 7,26 (d, J = 9,2 Hz, 2H), 7,17 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,09 (s, 2H), 6,64 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 3,98 (s, 3H).
8,63 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 8,13 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 8,00-7,95 (m, 3H), 350 298,1 7,41-7,35 (m, 2H), 7,30-7,25 (m, 3H), 6,58 (d, J = 4,8 Hz, 1H).
9,60 (s, 1H), 8,65 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 8,06 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 7,87 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 7,62 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,46 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 351 361,0 7,25 (dd, J1 = 8,8 Hz, J2 = 2,4 Hz, 1H), 7,17 (s, 2H), 6,72 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 3,91 (s, 3H), 2,26 (s, 3H).
12,22 (bs, 1H), 8,37 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 8,07 (d, J = 9,6 Hz, 1H), 352 318,0 7,90 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,42-7,39 (m, 4H), 6,57-6,52 (m, 2H).
10,02 (s, 1H), 8,65 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 8,18 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 7,63 353 371,2 (s, 1H), 7,49-7,43 (m, 3H), 7,35-7,30 (m, 3H), 6,51 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 3,93 (s, 3H), 8,87 (d, J = 4,4 Hz, 1H), 8,62 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,99-7,96 (m, 1H), 7,70-7,67 (m, 2H), 7,49 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,34 (d, J = 4,4 Hz, 1H), 354 345,2 7,26-7,10 (m, 2H), 6,69 (s, 2H), 4,30 (d, J = 6,4 Hz, 2H), 3,92 (s, 3H).
8,60 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 7,97-7,90 (m, 3H), 7,47-7,39 (m, 6H), 6,77 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 3,99 355 331,0 (s, 3H).
8,63 (s, 1H), 8,26 (d, J = 9,6 Hz, 1H), 7,91 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,52 356 332,0 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,39-7,37 (m, 4H), 3,96 (s, 3H).
8,82 (d, J = 4,4 Hz, 1H), 7,78 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 7,67 (d, J = 8 Hz, 357 372,1 2H), 7,45-7,43 (m, 3H), 7,27 (d, J = 4,4 Hz, 1H), 7,22 (dd, J1 = 2 Hz, J2 = 2 Hz, 1H), 7,04 (s, 1H), 6,45 (s, 2H), 3,91 (s, 3H), 1,65 (s 6H).
8,75 (d, J = 3,2 Hz, 1H), 7,99 (d, J = 9,2, 1H), 7,44-7,36 (m, 5H), 358 370,0 7,18 (s, 1H), 6,91 (s, 2H), 4,29 (s, 2H), 3,75 (s, 3H), 3,32 (si, 2H), 3,00 (si, 2H).
8,82 (s, 1H), 7,75 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,64 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 7,44 (s, 1H), 7,25 (s, 2H), 359 345,2 7,28-7,18 (m, 1H), 6,96 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 3,89 (s, 3H), 2,18 (s, 3H).
9,58 (s, 1H), 8,51 (s, 1H), 8,18 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,35 (s, 1H), 360 379,1 7,25-7,08 (m, 4H), 7,01 (s, 1H), 6,81 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 6,25 (d, J = 4 Hz, 1H), 3,66 (s, 3H).
8,75 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 8,51 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 7,92 (d, J = 8,8 361 332,2 Hz, 2H), 7,44-7,39 (m, 4H), 7,14 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 6,72 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 4,02 (s, 3H) 10,20 (bs, 1H), 8,92 (d, J = 6,4 Hz, 1H), 8,85 (bs, 1H), 8,46 (d, J = 359,1 362 9,2 Hz, 1H), 7,67 (s, 1H), 7,57 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 7,37-7,35 (m, (M-H)+ 4H), 6,80 (d, J = 6,4 Hz, 1H), 4,00 (s, 3H).
8,56 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 7,85 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 7,28 (s, 1H), 7,14 363 377,1 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 6,82 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 6,71 (s, 2H), 3,86 (s, 3H), 3,21 (t, J = 6,8 Hz 2H), 3,18-3,00 (m, 6H), 1,85-1,70 (m, 6H) 8,52 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 7,83 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 7,34-7,31 (m, 1H), 7,21 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 6,95 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 6,71 (s, 2H), 3,88 364 377,1 (s, 3H), 3,23 (t, J = 12,8 Hz 2H), 3,18-3,00 (m, 6H), 1,85-1,72 (m, 6H), 8,91 (d, J = 4,4 Hz, 1H), 8,16 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 7,39-7,33 (m, 4H), 365 371,3 7,08 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 6,91 (s, 2H), 4,28 (s, 2H), 4,02 (s, 3H), 3,32-3,30 (m, 2H), 3,01-2,98 (m, 2H).
8,82 (d, J = 4 Hz, 1H), 7,76 (d, J = 9,2, 1H), 7,45 (s, 1H), 7,36-7,31 366 370 (m, 3H), 7,26-7,20 (m, 2H), 6,92 (s, 2H), 4,29 (s, 2H), 3,91 (s, 3H), 3,31-3,30 (m, 2H), 2,98 (si, 2H).
8,68 (d, J = 4,4 Hz, 1H), 7,43 (s, 1H), 7,40-7,33 (m, 3H), 7,22 (d, J 367 400,1 = 4,8 Hz, 1H), 7,16 (s, 1H), 6,92 (s, 2H), 4,29 (s, 2H), 3,93 (s, 3H), 3,73 (s, 3H), 3,32 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 3,00 (t, J = 5,2 Hz, 2H).
8,93 (d, J = 4,4 Hz, 1H), 7,75 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 7,51 (s, 4H), 7,46 368 358,3 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 7,29 (d, J = 4,4 Hz, 1H), 7,24-7,21 (m, 1H), 6,89 (s, 2H), 4,18 (s, 2H), 3,92 (s, 3H), 2,59 (m, 3H).
8,92 (d, J = 4,4 Hz, 1H), 8,72 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,81 (d, J = 2,8 369 345,0 Hz, 1H), 7,69 (d, J = 8 Hz, 2H), 7,59 (d, J = 4,4 Hz, 1H), 7,47 (d, J = 8 Hz, 2H) 7,11 (bs, 1H), 6,63 (s, 2H), 4,15 (bs, 2H), 3,99 (s, 3H).
RMN de 1H (400 M Hz, DMSO-d6): δ 9,77 (s, 1H), 8,80 (bs, 1H), 370 333 7,79 (d, J = 9,6 Hz, 1H) 7,43 (bs, 3H), 7,32-7,21 (m 6H).
8,75 (s, 1H), 7,38 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,33 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,27 371 384,3 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 7,13-7,07 (m, 3H), 6,90 (s, 2H), 4,25 (s, 2H), 3,88 (s, 3H), 3,33-3,27 (m, 2H), 3,00 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 2,17 (s, 3H).
11,08 (s, 1H), 7,54 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,63 (s, 1H), 7,51-7,49 (m, 2H), 7,32 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,16 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,05-7,02 (m, 372 332,3 1H), 6,91 (s, 1H), 6,72 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 6,59 (s, 2H) 4,11 (d, J = 6,4 Hz, 2H), 3,76 (s, 3H).
8,82 (d, J = 4 Hz, 1H), 7,80 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 7,53 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,45 (s, 1H), 7,30 (s, 1H), 7,22 (d, J = 8,8 Hz 1H), 7,06 (d, J = 373 374,3 8 Hz 2H), 6,90 (bs, 1H), 6,60 (s, 2H), 4,14 (d, J = 6,4 Hz 2H), 3,91 (s, 3H), 3,83 (s, 3H).
8,81 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 7,74 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 7,51 (d, J = 7,6 374 358,3 Hz, 1H), 7,44 (s, 1H), 7,30-7,21 (m, 4H), 6,96 (bs, 1H), 6,64 (s, 2H), 4,12 (d, J = 5,2 Hz, 2H), 3,91 (s, 3H), 2,36 (s, 3H) 9,44 (s, 1H), 8,54 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 7,99 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 7,33 (s, 1H), 7,18 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,08 (s, 2H), 6,96 (s, 1H), 6,84 (d, 375 389,2 J = 13,2 Hz, 1H), 6,73 (t, J = 4,4 Hz, 1H), 4,47 (bs, 2H), 3,90 (s, 3H), 3,08 (si, 2H).
9,02 (bs, 1H), 8,68 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 7,72 (d, J = 9,6 Hz, 1H), 7,50 (t, J = 8 Hz, 1H), 7,18 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 7,14 (s, 1H), 6,86 (s, 2H), 376 389,1 6,80 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,43 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 4,06 (t, J = 7,6) Hz, 2H), 3,98 (s, 3H), 3,13 (t, J = 7,6 Hz, 2H).
9,16 (s, 1H), 7,76 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,66 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 7,59 377 398,9 (s, 1H), 7,33-7,30 (m, 3H), 7,08 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 3,95 (s, 3H).
8,75 (s, 1H), 8,67 (s, 1H), 7,74 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 7,40 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,16-7,13 (m, 1H), 7,07 (s, 1H), 6,71 (d, J = 18,0 Hz, 3H), 378 385 5,73 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 3,97-3,85 (m, 5H), 3,27 (s, 2H), 2,20 (s, 3H).
8,70 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 8,57 (s, 1H), 7,80 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,38 (s, 1H), 7,18 (t, J = 11,6 Hz, 2H), 7,0 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 6,78 (s, 2H), 379 389 6,14 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 4,10 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 3,91 (s, 3H), 3,27- 3,14 (m, 2H).
RMN de 1H (400 M Hz, DMSO-d6): δ 9,86 (s, 1H), 8,57 (d, J = 4,4 380 383,0 Hz, 1H), 8,21 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,40-7,18 (m, 7H), 6,30 (d, J = 4,4 Hz, 1H).
8,92 (s, 1H), 7,56-7,48 (m, 4H), 7,43 (d, J = 7,6 Hz, 2H), 7,27 (m, 381 362,0 1H), 7,15 (m, 1H), 6,65 (s, 2H), 4,18 (d, J = 5,8 Hz, 2H), 3,91 (s, 3H) 8,65 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 8,16 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 7,86 (d, J = 10 Hz, 1H), 7,74 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,61 (t, J = 8 Hz, 1H), 7,54 (s, 2H), 382 349 7,43 (s, 1H), 7,31 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 6,60 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 3,92 (s, 3H) 8,82 (d, J = 4,4 Hz, 1H), 7,44 (s, 1H), 7,30 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 7,25 (s, 1H), 7,20 (d, J = 4,4 Hz, 1H), 7,18-7,15 (m, 1H), 7,11 (d, J = 8,4 383 374,1 Hz, 1H), 6,97-6,90 (m, 2H), 6,44 (s, 2H), 3,91 (s, 3H), 3,84 (s, 3H), 3,72-3,65 (m, 2H) 8,82 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 7,73 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 7,60-7,46 (m, 5H), 384 347,3 7,30-7,18 (m, 2H), 7,12 (bs, 1H), 6,63 (s, 2H), 4,17 (d, J = 6,4 Hz, 2H) 8,91 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 8,05 (s, 1H), 7,76 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 7,52 385 334,0 (s, 2H), 7,41 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 7,34-7,32 (m, 1H), 6,83 (bs, 1H), 6,60 (s, 2H), 4,09 (d, J = 5,2 Hz, 2H), 3,94 (s, 3H)
9,13 (s, 1H), 7,54-7,50 (m, 3H), 7,30-7,17 (m, 5H), 6,66 (s, 2H), 4,19 386 412,3 (d, J = 5,6 Hz, 2H), 3,95 (s, 3H).
8,89 (d, J = 4 Hz, 1H), 8,73 (s, 1H), 8,07 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 7,96 387 345,0 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,73 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,48-7,42 (m, 2H), 7,27- 7,23 (m, 2H), 6,72 (si, 2H), 4,23 (d, J = 5,6 Hz, 2H), 3,92 (s, 3H).
8,67 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 8,09 (d, J = 9,6 Hz, 1H), 7,9 (d, J = 8,8 Hz, 388 334,0 2H), 7,42-7,38 (m, 5H), 7,29-7,26 (m, 1H), 6,65 (d, J = 5,2 Hz, 1H).
8,79 (d, J = 4,4 Hz, 1H), 8,18 (d, J = 9,6 Hz, 1H), 7,45 (s, 1H), 7,35 389 349,9 (s, 2H), 7,30-7,28 (m, 2H), 7,16 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 6,70 (bs, 2H), 4,32 (s, 2H), 3,92 (s, 3H) 8,82 (bs, 1H), 7,79 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,53-7,52 (m, 1H) 7,44 (s, 390 377 1H), 7,29 (s, 1H), 7,21-7,22 (m, 1H), 7,07 (si, 2H), 6,90 (si, 1H), 6,60 (s, 2H), 4,14 (si, 2H), 3,83 (s, 3H).
9,02 (s, 1H), 8,67 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 7,82 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 7,36 391 371,3 (s, 1H), 7,20-7,11 (m, 3H), 6,79 (s, 2H), 6,66 (d, J = 8 Hz 1H), 6,33 (s, 1H), 4,02 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 3,90 (s, 3H), 3,08 (t, J = 8 Hz, 2H).
9,19 (s, 1H), 8,56 (s, 1H), 8,02 (d, J = 9,6 Hz, 1H), 7,35 (d, J = 8,8 392 371,42 Hz, 1H), 7,20 (s, 1H), 7,13 (s, 2H), 6,94 (s, 2H), 6,90 (s, 1H), 4,38 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 3,11 (s, 3H), 3,10 (t, J = 8,0 Hz, 2H).
9,39 (s, 1H), 8,79 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 7,95 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,52 393 331,9 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,43 (s, 2H), 7,23 (s, 1H), 6,57 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 4,0 (s, 3H).
8,83 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 7,43-7,36 (m, 5H), 7,18 (d, J = 4,4 Hz, 1H), 394 361,9 7,10-7,03 (m, 2H), 6,63 (s, 2H), 4,14 (d, J = 6,4 Hz, 2H), 3,92 (s, 3H) 9,15 (s, 1H), 7,77 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,60 (d, J = 7,6 Hz, 2H), 7,51 395 386,9 (d, J = 7,6 Hz, 2H), 7,29 (d, J = 12,4 Hz, 1H), 7,21-7,19 (m, 1H), 6,67 (s, 2H), 4,21 (d, J = 6,4 Hz, 2H), 4,06 (s, 3H).
9,76 (bs, 1H), 8,80 (d, J = 4,4 Hz, 1H), 7,79 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 7,43 396 330,0 (d, J = 8 Hz, 3H), 7,31 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,25-7,19 (m, 4H), 3,91 (s, 3H).
9,55 (s, 1H), 8,09 (d, J = 9,8 Hz, 1H), 7,32-7,20 (m, 3H), 7,16 (d, J 397 359,9 = 8,8 Hz, 3H), 7,08 (s, 2H), 6,28 (s, 1H), 3,89 (s, 3H), 2,44 (s, 3H) 8,83 (d, J = 4,4 Hz, 1H), 7,74 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 7,53 (d, J = 8 Hz, 398 345,9 2H), 7,48-7,46 (m, 3H), 7,27-7,21 (m, 2H), 7,11 (si, 1H), 6,63 (si, 2H), 3,91 (s, 3H).
9,05 (bs, 1H), 7,16-7,08 (m, 3H), 6,98 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 6,87 (bs, 399 349,1 2H), 6,48-6,45 (m, 1H), 6,37 (s, 1H), 5,30 (s, 1H), 4,23-4,09 (m, 2H), 3,69 (s, 3H), 2,06-1,98 (m, 2H).
8,52 (s, 1H), 8,03 (d, J = 12,0 Hz, 1H), 7,76 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,48 400 345,9 (d, J = 7,6 Hz, 2H), 7,20 (s, 2H), 7,12 (d, J = 9,2 Hz, 2H), 5,21 (s, 2H), 3,88 (s, 3H).
9,40 (s, 1H), 7,14 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,06 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,0 401 364,1 (s, 2H), 6,91 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 6,58 (s, 1H), 6,50 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 5,01 (s, 2H), 4,71 (s, 2H), 3,64 (s, 3H).
8,83 (s, 1H), 7,73 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 7,50-7,40 (m, 4H), 7,27-7,20 402 355,9 (m, 2H), 6,93 (s, 2H), 4,58 (s, 4H), 3,91 (s, 3H) 8,82 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 7,76 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 7,43-7,40 (m, 5H), 403 358,0 7,27 (d J = 4,4 Hz, 1H), 7,22 (d, J = 9,6 Hz, 1H), 6,59 (bs, 1H), 6,54 (bs, 2H), 3,91 (s, 3H), 3,17 (m, 2H), 2,88 (t, J = 7,6 Hz, 2H).
8,57 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 8,16 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 7,38-7,24 (m, 5H), 404 372,0 7,14 (s, 1H), 7,05 (d, J = 8,4 Hz, 1H)), 6,43 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 3,91 (s, 3H), 3,86 (t, J = 8,4 Hz, 2H), 3,08 (t, J = 8,4 Hz 2H).
7,25 (d, J = 8 Hz, 2H), 7,06 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 6,91 (t, J = 6,4 Hz, 1H), 6,75 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 6,55 (s, 2H), 6,43 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 405 350,1 6,35 (dd, J1 = 2,8 Hz, J2 = 2,8 Hz, 1H), 4,13 (t, J = 4 Hz, 2H), 3,99 (d, J = 6,4 Hz, 2H), 3,65 (s, 3H), 3,60 (t, J = 4,4 Hz, 2H).
8,83 (d, J = 4,4 Hz, 1H), 7,77 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 7,55-7,50 (m, 4H), 406 329,0 7,46 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,28-7,21 (m, 2H), 6,89 (s, 2H), 4,36 (s, 2H), 3,92 (s, 3H) 9,32 (bs, 1H), 9,10 (s, 1H), 7,66 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 7,54 (s, 1H), 407 414,0 7,27 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 7,09 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 6,99 (bs, 2H), 6,84 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 3,93 (s, 3H) 9,13 (s, 1H), 7,54 (s, 1H), 7,34-7,29 (m, 3H), 7,17-7,13 (m, 2H), 6,91 408 438,0 (s, 2H), 4,28-4,17 (m, 2H), 3,95 (s, 3H), 3,34-3,27 (m, 2H), 3,01 (si, 2H)
8,86 (d, J = 4,4 Hz, 1H), 7,54-7,46 (m, 2H), 7,33-7,29 (m, 2H), 7,23 409 388,0 (d, J = 9,6 Hz, 2H), 6,92 (s, 2H), 4,24 (s, 2H), 3,92 (s, 3H), 3,31-3,28 (m, 2H), 3,03-2,98 (m, 2H).
8,86 (d, J = 4,4 Hz, 1H), 7,52 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,46 (d, J = 1,6 Hz, 410 388,0 1H), 7,32-7,28 (m, 2H), 7,24-7,20 (m, 2H), 7,00 (s, 2H), 4,27 (s, 2H), 3,92 (s, 3H), 3,37-3,31 (m, 2H), 3,05-3,01 (m, 2H).
9,59 (s, 1H), 9,13 (s, 1H), 8,60 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 7,364 (s, 1H), 411 347,0 7,291-7,212 (q, 4H), 7,11 (s, 2H), 6,64 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 3,99 (s, 3H) 8,96 (s, 1H), 8,60 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 7,22 (s, 1H), 7,12 (s, 2H), 6,96 412 389,0 (d, J = 13,2 Hz, 1H), 6,84 (s, 2H), 6,78 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,41 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 3,98-3,93 (m, 2H), 3,904 (s, 3H), 3,07-3,05 (m, 2H) 9,27 (s, 1H), 8,95 (s, 1H), 7,95 (s, 1H), 7,54 (s, 1H), 7,49-7,46 (m, 413 403,0 3H), 7,27 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 7,07-7,03 (m, 2H), 6,95 (si, 2H), 3,94 (s, 3H).
8,88 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 8,30 (d, J = 7,2 Hz, 2H), 7,89 (s, 1H), 7,48- 414 334,0 7,43 (dd, 2H), 7,32-7,29 (m, 1H), 6,94 (t, J = 7,2 Hz, 1H), 6,62 (s, 2H), 4,08 (d, J = 5,6 Hz, 2H), 3,75 (s, 3H).
9,0 (d, J = 4,4 Hz, 1H) 8,96 (s, 1H), 7,6-7,55 (m, 4H), 7,35 (d, J = 415 345,0 4,4 Hz, 1H), 7,28 (s, 1H), 7,15 (t, J = 6,4 Hz, 1H), 6,64 (s, 2H), 4,19 (d, J = 6 Hz, 2H), 3,98 (s, 3H).
8,82 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 7,76 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 7,54 (d, J = 8 Hz, 416 358,2 2H), 7,46 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,27-7,15 (m, 4H), 6,53 (s, 2H), 4,59- 4,45 (m, 1H), 3,91 (s, 3H), 1,45 (d, J = 7,2 Hz, 3H).
9,37 (bs, 1H), 8,59 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 8,27 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 7,94 (bs, 1H), 7,25 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,09 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 6,98 (bs, 417 360,2 2H), 6,91 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 6,32 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 4,43 (d, J = 5,6 Hz, 2H), 3,92 (s, 3H).
8,69 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 7,79 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 7,38 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,24 (s, 1H), 7,18-7,19 (m, 2H), 6,93-6,90 (m, 1H), 6,85 418 385,2 (bs, 2H), 6,32 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 4,06 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 3,91 (s, 3H), 3,15 (t, J = 8,4 Hz, 2H), 3,02 (s, 3H) 8,87 (d, J = 4,4 Hz, 1H), 7,63 (s, 1H), 7,47 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,38 419 377,9 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,28 (d, J = 9,2) Hz, 1H), 7,24-7,18 (s, 3H), 6,69 (s, 2H), 4,18 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 3,91 (s, 3H) 8,56 (s, 1H), 7,86 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,27 (s, 1H), 7,14 (d, J = 8,4 420 380,1 Hz, 1H), 6,82 (s, 1H), 6,73 (s, 2H), 3,21-3,05 (m, 8H), 1,78 (bs, 6H) 8,67 (s, 1H), 8,56 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 8,11 (s, 1H), 7,44 (d, J = 8,4 421 377,2 Hz, 1H), 7,12 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,10-6,95 (m, 3H), 6,83 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,58 (d, J = 4,4 Hz, 1H), 4,01 (s, 3H), 3,78 (s, 3H) ENSAIOS BIOLÓGICOS: EXEMPLO B1: ENSAIO ENZIMÁTICO ENPP1 COM SUBSTRATO CGAMP:
[0887]Ectonucleotídeo pirofosfatase/fosfodiesterase 1 (ENPP-1) é uma glicoproteína transmembranar que hidrolisa nucleotídeos e derivados de nucleotídeos com a formação de nucleosídeo-5'-monofosfatos. ENPP-1 hidrolisa 2'3'-cGAMP
(cGAMP), dividindo-o em 5'-AMP e 5'-GMP. O 5'-AMP formado a partir da reação é detectado usando o AMP-GloKit (Promega). O kit de teste contém dois reagentes. O primeiro reagente termina a reação enzimática, remove o ATP (usando adenilil ciclase) e converte o 5'-AMP produzido em ADP (usando o polifosfato:fosfotransferase AMP). O segundo reagente converte ADP em ATP (usando adenilato quinase) e gera luz a partir de ATP usando a reação luciferina/luciferase. A quantidade de luz medida é proporcional à quantidade de 5'-AMP produzida pela ENPP1.
[0888]Diferentes concentrações de inibidores da ENPP1 são pré -incubadas com 5 ng/poço de enzima ENPP-1 humana (R&D Systems) por 15 minutos a 37 °C.
A reação é iniciada adicionando 20 µM de 2'3'-cGAMP e incubando por 30 minutos a 37 °C. A mistura de reação final de ensaio contém um tampão de Tris a 50 mM pH 8,0, NaCl a 250 mM, CaCl2 a 0,5 mM, ZnCl2 a 1 µM e DMSO a 1%. No final da incubação, a reação é interrompida adicionando 12 µl de reagente AMP-Glo-1 e misturando a reação uniformemente por 5 minutos, seguido de incubação à temperatura ambiente por uma hora. Em seguida, 25 µl de reagente AMP Glo-2 são adicionados à reação, misturados uniformemente com uma pipeta e incubados em temperatura ambiente por uma hora para converter o ADP formado do reagente-1 em ATP e luz. A luz gerada é medida em um instrumento Perkin Elmer Victor®.
Amostras de controle de atividade máxima (contendo enzima, substrato e tampão na ausência de inibidores da ENPP1: MAX) e amostras de controle de fundo (contendo enzima, substrato e tampão mais uma concentração inibitória total (3 µM) do inibidor da referência ENPP1, Exemplo 333: MIN) são avaliados simultaneamente para calcular a porcentagem de inibição em cada concentração de composto da seguinte maneira: % de inibição = (([MAX-MIN] - [COMPOSTO-MIN])/[MAX-MIN])*100
[0889]Os valores de IC50 para a percentagem de inibição versus concentração de composto são determinados ajustando as curvas de inibição utilizando um modelo de inclinação variável de quatro parâmetros no software GraphPad Prism. Os valores de Ki são derivados dos valores de IC50 usando a equação de Cheng-Prusoff: Ki = IC50/(1 + [cGAMP]/Km),
[0890]em que rotineiramente [cGAMP] = 20 µM e Km = 16 µM EXEMPLO B2: ENSAIO ENZIMÁTICO ENPP1 COM SUBSTRATO TMP-PNP:
[0891]A ectonucleotídeo pirofosfatase/fosfodiesterase 1 (ENPP-1) é uma glicoproteína transmembranar que hidrolisa nucleotídeos e derivados de nucleotídeos com a formação de nucleotídeo-5'-monofosfatos. A ENPP-1 hidrolisa o éster p- nitrofenílico de 5'monofosfato de timidina (TMP-pNP) em nucleotídeo-5'-monofosfato e p-nitrofenol, que é um produto cromogênico. A quantidade de p-nitrofenol formado é medida usando sua absorvância a 405 nm, que é diretamente proporcional à atividade da enzima. Diferentes concentrações de inibidores são pré -incubadas com 15 ng/poço de enzima ENPP-1 humana (R&D Systems) por 15 minutos a 37 °C. A reação é iniciada adicionando TMP-pNP a 200 µM e incubando por 10 minutos a 37 °C. A mistura de reação final de ensaio contém um tampão de Tris a 50 mM, pH 8,0, NaCl a 250 mM, CaCl2 0,5 mM, ZnCl2 a 1 µM e DMSO a 1%. A quantidade de produto formado é medida diretamente em um espectrofotômetro Tecan®. Amostras de controle de atividade máxima (contendo enzima, substrato e tampão na ausência de inibidores da ENPP1: MAX) e amostras de controle de fundo (contendo enzima, substrato e tampão mais uma concentração inibitória total (3 µM) do inibidor da referência ENPP1, Exemplo 333: MIN) são avaliados simultaneamente para calcular a porcentagem de inibição em cada concentração de composto da seguinte maneira: % de inibição = (([MAX-MIN] - [COMPOSTO-MIN])/[MAX-MIN])*100
[0892]Os valores de IC50 para a percentagem de inibição versus concentração de composto são determinados ajustando as curvas de inibição (percentagem de inibição versus concentração de inibidor) utilizando um modelo de inclinação variável de quatro parâmetros no software GraphPad Prism. Os valores de Ki são derivados dos valores de IC50 usando a equação de Cheng-Prusoff: Ki = IC50/(1 + [TMP-pNP]/Km),
[0893]em que rotineiramente [TMP-pNP] = 200 µM e Km = 151 µM EXEMPLO B3: ENSAIO ENZIMÁTICO ENPP1 COM SUBSTRATO AMP- PNP:
HIDRÓLISE DO ATP ANALÓGICO
[0894]ENPP1 é uma ectonucleotidase que hidrolisa o ativador STING 2',3'- cGAMP e 5'ATP (ATP). Em alguns casos, um inibidor de ENPP-1 é capaz de bloquear seletivamente a hidrólise de 2',3'-cGAMP enquanto apenas inibe minimamente a hidrólise de ATP. Demonstrou-se que o análogo de ATP p-nitrofenila 5′-adenosina monofosfato (AMP-pNP) reflete com precisão a resposta do próprio ATP a diferentes classes de inibidores1 da ENPP1 e foi sintetizado como descrito em Lee et al1. O ensaio ENPP1 com substrato AMP-pNP é realizado em um tampão contendo Tris-HCl a 50 mM (pH 8,5)/NaCl a 250 mM/CaCl2 a 0,5 mM/ZnCl2 a 1 µM/DMSO a 0,1%. Os inibidores são adicionados em concentrações finais variando entre 10 µM e 30 pM, dependendo do composto. Os poços duplicados são corridos em cada concentração de inibidor. O volume final do ensaio é de 40 µl, e a ENPP1 recombinante humana está presente a 60 ng/poço. O ensaio é iniciado pela adição de substrato (concentração final de AMP-pNP a 300 µM) e incubado por 20 minutos a 37 °C. A absorvância a 405 nm é, então, lida em um leitor de placas Tecan®. Cada placa de ensaio também inclui poços sem adição de enzima (MIN OD) e poços sem adição de inibidor (MAX OD). A inibição percentual de ENPP1 para cada amostra é, então, calculada como: % de inibição = {[Média de (MAX OD-MIN OD)-(OD amostra-OD médio MIN)]/Média de (OD MAX - OD MIN)} x 100%.
[0895]Os valores de IC50 dos compostos foram calculados inserindo os valores percentuais de inibição em um modelo de regressão não linear sigmoidal de declive variável no software GraphPad Prism®. Os valores de IC50 foram convertidos em valores de Ki usando a equação2 de Cheng-Prusoff, em que Km era de 151 µM, com base em determinações internas
[0896]Quantificação indireta de hidrólise de 2',3'-cGAMP
[0897]A hidrólise de 2',3'-cGAMP por ENPP1 gera os produtos 5'-GMP e 5'- AMP. Em alguns casos, a atividade da ENPP1 com substrato 2',3'-cGAMP é medida usando o kit3 de ensaio AMP-Glo™ para quantificar a produção de 5'-AMP. O kit de teste AMP-Glo™ contém dois reagentes que são adicionados sequencialmente. O primeiro converte o 5'-AMP produzido na reação em 5'ADP. O segundo converte o 5'- ADP em 5'ATP e reage o 5'-ATP com o par luciferase/luciferina para produzir o sinal de luminescência. O ensaio ENPP1 com substrato 2',3'-cGAMP é conduzido em um tampão contendo Tris-HCl a 50 mM (pH 8,5)/NaCl a 250 mM/CaCl 2 a 0,5 mM/ZnCl2 a 1µm/DMSO a 0,1%. Os inibidores são adicionados em concentrações finais variando entre 10 µM e 30 pM, dependendo do composto. Os poços duplicados são corridos em cada concentração de inibidor. O volume final do ensaio é de 18 µl, e a ENPP1 recombinante humana está presente a 5 ng/poço. O ensaio é iniciado pela adição de substrato (concentração final de 20 µM de AMP-pNP) e incubado por 30 minutos a 37 °C. Para parar a reação, 12 µl de reagente AMP-Glo I são adicionados, e a placa é incubada por 60 minutos em temperatura ambiente. 25 µl de reagente de detecção de AMP são, então, adicionados, e os poços são novamente incubados por 60 minutos à temperatura ambiente. O sinal de luminescência é, então, medido usando um luminômetro de leitura de placas. Cada placa de ensaio também inclui poços sem adição de enzima (MIN OD) e poços sem adição de inibidor (MAX OD). A inibição percentual de ENPP1 para cada amostra é, então, calculada como: % de inibição = {[Média de (MAX OD-MIN OD)-(OD amostra-OD médio MIN)]/Média de (OD MAX - OD MIN)} x 100%.
[0898]Os valores de IC50 dos compostos foram calculados por introdução dos valores de percentagem de inibição em um modelo de regressão não linear sigmoidal de inclinação variável em software GraphPad Prism®. Os valores de IC50 foram convertidos em valores de Ki usando a equação2 de Cheng-Prusoff, em que o Km foi de 15 µM, com base em determinações internas.
[0899]Cálculo de rações de seletividade de substrato: As constantes de inibição (valores de Ki) dos inibidores de ENPP1 em relação à hidrólise de cGAMP e ATP foram determinadas nos ensaios enzimáticos descritos acima nos Exemplos 1 e
2. As razões de seletividade para inibição da hidrólise de cGAMP versus hidrólise de ATP foram, então, calculadas da seguinte forma: Razão de seletividade para cGAMP = Ki (ATP)/Ki (cGAMP)
[0900]Os dados para compostos selecionados são mostrados na Tabela 2:
TABELA 2
Ex. cGAMP: % cGAMP: % TMP-pNP: %
de inibição a de inibição a cGAMP: Ki de inibição a TMP-pNP: Ki
1 µM 10 µM (nM) 10 uM (nM)
1 * **
2 A A
3 C B
5 B ** B
6 C ** ***
7 D
9 D
11 D
12 D
13 C
14 D
15 NA
16 NA
17 D D
18 NA D
19 A A
20 A * *
21 C
22 * ***
23 D D
24 NA D
25 A *** ***
26 D
28 * **
29 A * *
30 A * A **
31 A ** ***
32 A
33 A ** ***
34 A * *
35 A ** ***
40 A
42 ** ***
43 A * *
45 D
46 D
48 C 49 C 51 A ** % de inibição: A ≥ 75%; 75%> B ≥ 50%; 50%> C ≥ 25%; e 25%> D.
Ki: * ≤ 100 nm; 100 nm <** ≤ 1 µm; e 1 µm <***.
NA = Inativo.
[0901]Os dados para compostos selecionados são mostrados na Tabela 3: TABELA 3 Inibição Inibição Seletividade do Ex. ENPP1_cGAMP: Ki ENPP1_AMP-pNP: substrato: Ki_AMP- (nM) Ki (nM) pNP/Ki_cGAMP 1 A B 41,7 2 A C > 39,0 3 B 4 C 5 B C > 24 6 B 7 C 8 C 9 C
10 C C
11 C C
12 C
13 C
14 C
15 C
16 C
17 C
18 C
19 A C > 95,8
20 A B 489
21 C
22 A C > 115
23 C
24 C
25 C
26 C
27 C
28 A B 31,2
29 A A 19,2
30 A C 39,4
31 B
32 A A 24,3
33 B
34 A B 17,4
35 B
36 C
37 C
38 C
39 C
40 A B 24,1
41 C
42 B C > 96,1
43 A B 22,9
44 C
45 C
46 C
47 C
48 C
49 C
50 C
51 B
52 A B 58,1
54 A B 36,9
55 A B 86,5
56 A A 6,3
57 A A 24,7
58 A A 26,9
59 A A 29,6
60 A A 16,7
61 A A 23,7
62 A A 16,1
63 A A 28,0
64 A A 11,9
65 A A 38,7
66 A A 35,1
67 A A 67,2
68 A B > 37,0
69 A A 8,9
70 A A 15,5
71 A A 13,3
72 A A 11,9
73 A A 24,2
74 A A 22,5
75 A B 41,3
76 A
77 A
78 A
79 A
80 A
86 A B > 43,2
113 B
114 A C > 42,7
115 B
116 C
117 B
118 C
119 C
120 A C 54,5
121 A C > 61,5
122 A B 21,9
123 C
124 C
125 A C > 562
126 B C > 134
127 C
128 B
129 C
130 C
131 C
132 B
133 C
134 A C > 69,1
135 B
136 A C > 461
137 A B 22,4
138 B
139 C
140 A B 25,1
141 A C > 929
142 C
143 C
144 A B 189,2
145 A B 20,7
146 B
147 B C > 117
148 A A 10,1
149 A A 12,2
150 B C > 158
151 A
152 C
153 A C 62,9
154 C
155 B
156 A B 23,3
157 A
158 A B 16,3
159 A A 54,8
160 A A 13,9
161 C
162 A
163 C
164 A A 14,8
165 C
166 B
167 A B 10,6
168 C
169 A B 6,9
170 C
171 B C > 50,7
172 C
173 C
174 B C
175 A C > 63,3
176 C
177 C
178 C
179 C
180 B C > 11,9
181 C
182 A B 24,7
183 C
184 B C > 18,0
185 B C > 8,00
186 C
187 C
188 B
189 B C > 27,0
190 C C
191 B C > 25,0
192 C
193 A C > 38,6
194 C
195 B C > 45,7
196 A C > 13,4
197 A C > 49,7
198 A B 39,2
199 A B 33,6
200 B C > 64,2
201 A B > 19,9
202 A B 10,5
203 B C > 33,7
204 B C > 39,4
205 B C > 14,4
206 A B 39,6
207 A A 36,8
208 A C > 16,4
209 C
210 C
211 C
212 A C > 46,1
213 A C 33,0
214 B C > 15,3
215 C
216 A C > 72,3
217 B C > 18,2
218 B C > 42,9
219 A B 26,4
220 A B 35,9
221 C
222 B C > 14,6
223 C
224 B B > 2,40
225 A A 48,4
226 A B 29,5
227 A B 51,9
228 C
229 A A 27,2
230 A A 71,2
231 A A 30,9
232 B C > 7,1
233 C
234 C
235 B C > 97,7
236 A B 109
237 A C > 371
238 A B > 99,7
239 A B 62
240 A C > 81,3
241 A B 49,0
242 B C > 82,4
243 C
244 A B 53,0
245 B C > 92,6
246 A C > 87,7
247 B C 67,3
248 A A 48,6
249 B C
250 A C > 89,3
251 C
252 C
253 A B 79,4
254 A C > 31,4
255 C
256 A C > 118
257 C
258 A C > 48,1
259 A A 41,6
260 A A 21,5
261 B C > 12,9
262 B C > 173
263 B C > 61,9
264 B C > 28,0
265 B C > 13,0
266 A B > 5,9
267 A B 22,5
268 C
269 A B > 7,1
270 C
271 B C > 16,2
272 A C > 35,2
273 B C > 12,4
274 B C > 6,4
275 B C > 7,7
276 C
277 B C > 90,4
278 C
279 A B 24,2
280 C
281 A B 30,7
282 A A
283 A A 5,4
284 A A 28,6
285 A B > 28,3
286 C
287 C
288 A B 27,9
289 A C > 626
290 A B 17,1
291 B C > 126
292 A C > 31,1
293 A A 17,9
294 B C > 119
295 C
296 A C > 40,3
297 A B 19,5
298 C
299 A C > 45,9
300 A B 13,7
301 A B 34,2
302 A B > 13,0
303 A B 41,6
304 A C > 34,0
305 A B > 13,0
306 A B 22,4
307 B C > 15,5
308 A B 28,4
309 B
310 A
311 A C > 133
312 A B 28,2
313 A C > 38,8
314 A C 35,7
315 A C > 49,7
316 A C > 533
317 B C > 49,9
318 C
319 A C > 35,9
320 A
321 C
322 A
323 C
324 B
325 A
326 A
327 A
328 B
329 B
330 A B 35
331 A B 36,3
332 C
333 C
334 A C > 414
335 B
336 C
337 C
338 B
339 A B 38,5
340 C
341 C
342 B C > 64,9
C 344 345 B 346 B 347 B 348 B 349 C 351 A C 55 352 A B 43 353 B C > 74 354 A B 54 355 A C > 53 356 A B 40 357 A B > 18 358 A 359 A B 54 361 A A 32 362 B C > 216 363 A B 49
364 A B 43
365 A B 18
366 C
367 A C > 35
368 A B >7
369 C
371 A C > 32
373 B C > 136
374 A C > 138
375 A A 25
376 B C > 77
377 B C > 89
378 A B 42
379 A B > 41
381 A B > 38
382 A C > 142
383 C
384 A B 27
385 A C > 44
386 A B 39
387 A C 36
388 A A 28
389 A A 34
391 C
392 A C > 133
393 A B 51
394 A C > 95
395 A B > 31
396 B C > 20
397 A B > 13
398 A B 33
399 C
400 C
401 C
402 A B 46
403 B C > 227
404 A B > 103
405 C
406 B C > 65
407 B C > 14
408 B 409 C 410 A B > 42 411 C 412 B C > 271 413 B C > 153 414 B 415 B 416 A B 50 417 A A 30 418 A B > 40 419 A C > 70 421 A
[0902]Inibição da ENPP1: A ≤ 100 nm; 100 nm <B ≤ 1 µm; e 1 µm <C.
EXEMPLO B4: ENSAIOS BASEADOS EM CÉLULAS CÉLULAS MONOCÍTICAS DO SANGUE PERIFÉRICO (PBMCS)
[0903]Coleta de sangue: Um doador masculino saudável entre 21 a 35 anos de idade foi identificado (nenhuma infecção recente ou em andamento; nenhuma vacinação no mês passado; nenhum histórico de autoimunidade/câncer/transplante/inflamação; nenhum medicamento imunomodulador, incluindo inibidores de AINEs/COX/medicamentos de alergia no dia da coleta de sangue).
[0904]O sangue foi coletado em tubos BD Vacutainer® (heparina e sódio) do voluntário saudável.
[0905]Isolamento: O sangue foi diluído com um volume de 1X PBS (solução salina tamponada com fosfato da Gibco Cat# 10010-023); foi cuidadosamente revestido com reagente de separação de células mononucleares (Histopaque® da Sigma, Cat# 10771), levado à temperatura ambiente e centrifugado por 25 minutos a
2.000 rpm e temperatura ambiente sem freios. A camada interfásica foi coletada em um tubo fresco de 50 ml. Foram adicionados três volumes de PBS, e as células foram centrifugadas por 10 min a 1.600 rpm e à temperatura ambiente. O sobrenadante foi decantado, e o sedimento foi ressuspenso e lavado novamente com um volume de PBS, e centrifugado por 10 minutos a 1.400 rpm e temperatura ambiente. O sedimento foi ressuspenso em 10 ml de RPMI-1640 completo (Thermo, Cat# 11875093), e as células foram contadas. 400.000 células foram adicionadas a cada poço (placa Corning de cultura de células de fundo redondo de 96 poços, Cat# CLS3799) em um volume de 100 µl e incubadas durante a noite a 37 °C, em uma incubadora de CO 2 a 5%). Inibidores ENPP1 foram adicionadas em um volume de 50 µl/poço e incubados a 37 °C em uma incubadora de CO2 a 5% durante 30 minutos. Os agentes ativadores (agonista VACV-70/LyoVec-CDS, Invivogen Cat# tlrl-vav70c ou 2'3'-cGAMP, Invivogen Cat# tlrl-nacga23-5) foram adicionados em um volume de 50 µl/poço. As placas foram incubadas a 37 °C, em uma incubadora com CO2 a 5% durante 3, 6 ou 19 horas. O volume final foi de 200 µl/poço. Cada condição foi testada em triplicado.
[0906]Processamento da amostra (mRNA do interferonβ): O isolamento do RNA foi realizado conforme descrito abaixo, de acordo com as instruções do fabricante, usando um kit de isolamento de RNA Qiagen (kit RNeasy® Mini, Qiagen
Cat# 74106). Após a incubação, a placa foi centrifugada por 10 minutos a 1.500 rpm.
O sedimento foi suspenso em 100 µl de tampão de lise RLT fornecido no kit e armazenado a -80 °C para extração de RNA. O RNA foi isolado de acordo com o protocolo do kit. A quantificação foi realizada utilizando um espectrofotômetro Nanodrop® (Modelo # ND1000, Thermo Fisher). O RNA foi convertido em cDNA usando um kit de conversão de cDNA da Bio-Rad (kit de síntese de cDNA da iScript® da Bio-Rad, Cat# 170-8891). Os volumes de reação foram os seguintes: Componentes Volume por Reação 5 x mistura de reação iScript 2 µl transcriptase reversa iScript 0,5 µl Água sem nuclease * µl Modelo de RNA (200 ng ou 300 ng) *µl Volume total 10 µl * Volume ajustado de acordo com a concentração de RNA
[0907]A mistura de reação foi incubada em um termociclador Eppendorf (Modelo # Master Cycler®, Eppendorf) nas seguintes condições: 5 minutos a 25 °C 30 minutos a 46 °C 5 minutos a 85 °C Mantenha a 4 °C (opcional)
[0908]A transcrição do gene IFNp foi quantificada usando reagente SYBR da Bio-Rad Cat# 172-5120). O cDNA sintetizado foi diluído (com base no rendimento dos dados do Nanodrop) para atingir uma concentração de trabalho de 10 ng/µl usando água livre de Nuclease, e 2,5 µl (25 ng total) foram tomados como modelo para amplificação via PCR em tempo real (QuantStudio 6 Flex System®). Os níveis de mRNA do interferon foram normalizados para o mRNA da β-actina.
Os volumes de reação foram os seguintes: Componentes Volume por Reação 2 x mistura de reação SYBR 5 µl Iniciador (60 nM) 0,6 µl Água sem nuclease 1,9 µl modelo de cDNA 25 ng 2,5 µl Volume total 10 µl
[0909]A mistura foi incubada no QuantStudio 6 Flex System® da seguinte forma: 30 segundos a 95 °C (desnaturação); 30 segundos a 60 °C (recozimento); e 45 segundos a 72 °C (Extensão), por 40 ciclos de amplificação. A análise da curva de fusão foi realizada na faixa de 60 °C a 95 °C, incremento de 0,05 °C.
[0910]Análise e interpretação dos dados: Os dados foram analisados pelo método de quantificação relativa.
[0911]As plotagens de amplificação foram inspecionadas, e os valores da linha de base e de limiar foram ajustados para determinar os ciclos de limiar (CT) para as curvas de amplificação.
[0912]O valor de Delta Ct (∆Ct) entre o gene alvo/de experimento e o gene de limpeza/referência foi calculado para cada amostra.
∆Ct = Ct (gene alvo)-Ct (gene de referência)
[0913]Calcular FOE FOE = 2(-∆Ct)
[0914]Valores médios de FOE entre amostras (réplicas).
[0915]Calcular Modulação Modulação = FOE médio (gene alvo)/FOE médio (gene de referência) Detalhes do Iniciador: SEQ ID NO. Nome do Iniciador Sequência de iniciadores 5 'a 3' 1 IFN-β de Avanço CAACTTGCTTGGATTCCTACAAAG 2 IFN-β Reverso TATTCAAGCCTCCCATTCAATTG 3 h-Actina de avanço CATTCCAAATATGAGATGCGTTGT 4 h-Actina reversa TGTGGACTTGGGAGAGGACT
FIBROBLASTOS DE PREPÚCIO HUMANO
[0916]A linha celular foi obtida da ATCC (Cat# SCRC-1041). As células foram cultivadas em meio de crescimento contendo soro bovino fetal a 15%. As mesmas foram colocadas em uma placa de 48 poços a 100.000 por poço (300 μl) e incubadas durante 1 hora a 37 °C, CO2 a 5%. Foram adicionados 100 µl do composto (concentrações finais de 0,05 µM a 5 µM) 30 minutos antes da adição de cGAMP (concentrações finais de 12,5 µM e 25 µM). A placa foi incubada durante 3 horas a 37 °C, CO2 a 5%. As células foram lavadas com PBS, e 250 µl de reagente RLT (fornecido no kit de isolamento de RNA (kit RNeasy Mini, Qiagen Cat# 74106) foram adicionados a cada poço. O RNA foi isolado usando esse kit de acordo com o protocolo fornecido.
O RNA foi convertido em cDNA usando um kit de conversão de cDNA Bio-Rad (kit de síntese de cDNA iScript®, Bio-Rad Cat# 170-8891). A transcrição do gene IFNβ foi quantificada usando o corante verde SYBR em um instrumento de RT-PCR. Os métodos e o protocolo foram os mesmos dos PBMCs, exceto que os níveis de mRNA do interferon foram normalizados para o mRNA de GAPDH.
Detalhes do Iniciador: SEQ ID NO. Nome do Iniciador Sequência de iniciadores 5 'a 3' 5 h-GAPDH de avanço GCTCAGAACACCTATGGGGAA 6 h-GAPDH reverso CATCGCCCCACTTGATTTTGG
[0917]Os resultados do bloqueio da ENPP1 pelos exemplos 32, 54, 55, 57 e 58 são mostrados na Figura 1 a Figura 5.
[0918]Abreviações: ● IP-10: quimiocina 10 com motivo C-X-C (CXCL10).
● IFNβ: Interferon beta.
● cGAMP: monofosfato de guanosina-adenosina 2',3'-cíclico.
● VACV-70: oligonucleotídeo de 70 pares de base derivado do vírus vaccinia.
● PBMCs: células mononucleares do sangue periférico.
● HFF-1: Linha celular de fibroblastos de prepúcio humano.

Claims (144)

REIVINDICAÇÕES
1.Composto de Fórmula (X), ou um sal, solvato ou estereoisômero farmaceu- ticamente aceitável do mesmo: Fórmula (X) CARACTERIZADO pelo fato de que X é -NR7-, -O-, -S-, -S(=O)-, -S(=O)2- ou -CR8R9-; L é uma ligação ou -CR10R11-; L1 é uma ligação ou -CR13R14-; Y1 é -N- ou -CR1-; Y2 é -N- ou -CR2-; Y3 é -N- ou -CR3-; Y4 é -N- ou -CR4-; Y5 é -N- ou -CR5-; R1, R2, R3, R4, R5, e R6 são independentemente hidrogênio, deutério, halogê- nio, -CN, -ORb, -NO2, -NRcRd, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, alquil C1-C6 opci- onalmente substituído, alcenil C2-C6 opcionalmente substituído, alquinil C2-C6 opcio- nalmente substituído, cicloalquil opcionalmente substituído, heterocicloalquil opcional- mente substituído, aril opcionalmente substituído ou heteroaril opcionalmente substi- tuído;; R7 é hidrogênio, -CN, -ORb, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, -S(=O)Ra, - S(=O)2Ra, -S(=O)2NRcRd, alquil C1-C6 opcionalmente substituído, alcenil C2-C6 opcio- nalmente substituído, alquinil C2-C6 opcionalmente substituído, cicloalquil opcionalmente substituído, heterocicloalquil opcionalmente substituído, aril opcional- mente substituído ou heteroaril opcionalmente substituído; R8 e R9 são independentemente hidrogênio, deutério, halogênio, -CN, -ORb, - NO2, -NRcRd, alquil C1-C6 opcionalmente substituído, alquenil C2-C6 alquinil C2-C6 op- cionalmente substituído, cicloalquil opcionalmente substituído ou heterocicloalquil op- cionalmente substituído; R10 e R11 são independentemente hidrogênio, deutério, halogênio, -CN, -ORb, -NO2, -NRcRd, alquil C1-C6 opcionalmente substituído, alcenil C2-C6 opcionalmente substituído, alquinil C2-C6 opcionalmente substituído, cicloalquil opcionalmente subs- tituído, heterocicloalquil opcionalmente substituído, opcionalmente aril substituído ou heteroaril opcionalmente substituído; cada R12 é independentemente deutério, halogênio, -CN, -ORb, -NO2, -NRcRd, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, opcionalmente substituído C1-C6 alquil, opcio- nalmente substituído C2-C6 alcenilo, alquinil C2-C6 opcionalmente substituído, cicloal- quil opcionalmente substituído, heterocicloalquil opcionalmente substituído, aril opcio- nalmente substituído ou heteroaril opcionalmente substituído; ou R7 e um R12 são tomados em conjunto para formar um heterocicloalquil opcionalmente substituído ou um heteroaril opcionalmente substituído; e o restante R12 são independentemente deutério, halogênio, -CN, -ORb, -NO2, -NRcRd, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, opcionalmente substituído C1-C6 alquil, opcionalmente substituído C2-C6 alcenilo, opcionalmente substituído C2-C6 alquinil, cicloalquil opcio- nalmente substituído, heterocicloalquil opcionalmente substituído, aril opcionalmente substituído ou heteroaril opcionalmente substituído R13 e R14 são independentemente hidrogênio, deutério, halogênio, -CN, -ORb, -NO2, -NRcRd, opcionalmente substituído C1-C6 alquil, opcionalmente substituído C2- C6 alcenilo, opcionalmente substituído C2-C6 alquinil, cicloalquil opcionalmente subs- tituído, heterocicloalquil opcionalmente substituído, aril opcionalmente substituído ou heteroaril opcionalmente substituído; n é 0-4; R15 é hidrogênio, deutério, C1-C6 alquil, C1-C6 haloalquil, opcionalmente subs- tituído C2-C6 alcenilo, opcionalmente substituído C2-C6 alkynyl, opcionalmente substi- tuído cicloalquil, ou opcionalmente substituído heterocicloalquil; R16 e R17 são independentemente hidrogênio, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, - C(=O)NRcRd, C1-C6 alquil, C1-C6 haloalquil, opcionalmente substituído C2-C6 alcenilo, opcionalmente substituído C2-C6 alquinil, cicloalquil opcionalmente substituído, hete- rocicloalquil opcionalmente substituído, aril opcionalmente substituído ou heteroaril opcionalmente substituído; cada Ra é opcionalmente substituído C1-C6 alquil, opcionalmente substituído C1-C6 deuteroalquil, opcionalmente substituído C2-C6 alcenilo, opcionalmente substi- tuído C2-C6 alquinil, cicloalquil opcionalmente substituído, heterocicloalquil opcional- mente substituído, aril opcionalmente substituído ou heteroaril opcionalmente substi- tuído; cada Rb é hidrogênio, opcionalmente substituído C1-C6 alquil, opcionalmente substituído C1-C6 deuteroalquil, opcionalmente substituído C2-C6 alcenilo, opcional- mente substituído C2-C6 alquinil, cicloalquil opcionalmente substituído, heterocicloal- quil opcionalmente substituído, aril opcionalmente substituído ou heteroaril opcional- mente substituído; e cada Rc e Rd são cada um independentemente hidrogênio, deutério, opcional- mente substituído C1-C6 alquil, opcionalmente substituído C1-C6 deuteroalquil, opcio- nalmente substituído C2-C6 alcenilo, opcionalmente substituído C2-C6 alquinil, cicloal- quil opcionalmente substituído, heterocicloalquil opcionalmente substituído, aril opcio- nalmente substituído ou heteroaril opcionalmente substituído; ou Rc e Rd são tomados em conjunto com o átomo de nitrogênio ao qual estão ligados para formar um heterocicloalquil opcionalmente substituído;
desde que o composto não seja: ou .
2.Composto, de acordo com a reivindicação 1, ou um sal, solvato ou estere- oisômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, CARACTERIZADO pelo fato de que: X é -NR7-.
3.Composto, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, ou um sal, solvato ou estereoisômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, CARACTERIZADO pelo fato de que: R7 é hidrogênio.
4.Composto, de acordo com a reivindicação 1, ou um sal, solvato ou estere- oisômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, CARACTERIZADO pelo fato de que: X é -O-.
5.Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-4, ou um sal, solvato ou estereoisômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, CARACTERIZADO pelo fato de que: L é uma ligação.
6.Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-5, ou um sal, solvato ou estereoisômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, CARACTERIZADO pelo fato de que: L é -CR8R9-.
7.Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-4 ou 6, ou um sal, solvato ou estereoisômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, CARACTERIZADO pelo fato de que:
R8 e R9 são independentemente hidrogênio, deutério, halogênio, ou opcional- mente substituído C1-C6 alquil.
8.Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-4 ou 6 ou 7, ou um sal, solvato ou estereoisômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, CARACTERIZADO pelo fato de que: R8 e R9 são independentemente hidrogênio ou C1-C6 alquil.
9.Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-8, ou um sal, solvato ou estereoisômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, CARACTERIZADO pelo fato de que: cada R12 é independentemente deutério, halogênio, -CN, -ORb, -NRcRd, ou C1-C6 alquil.
10.Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-9, ou um sal, solvato ou estereoisômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, CARACTERIZADO pelo fato de que: cada R12 é independentemente halogênio.
11.Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-10, ou um sal, solvato ou estereoisômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, CARACTERIZADO pelo fato de que: n é 0-2.
12.Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-11, ou um sal, solvato ou estereoisômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, CARACTERIZADO pelo fato de que: n é 0.
13.Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1, 2, 5-8, ou 11, ou um sal, solvato ou estereoisômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, CARACTERIZADO pelo fato de que: R7 e um R12 são reunidos para formar um opcionalmente substituído heterocicloalquil.
14.Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-13, ou um sal, solvato ou estereoisômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, CARACTERIZADO pelo fato de que: L1 é uma ligação.
15.Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-13, ou um sal, solvato ou estereoisômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, CARACTERIZADO pelo fato de que: L1 é -CR13R14-.
16.Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-13 ou 15, ou um sal, solvato ou estereoisômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, CARACTERIZADO pelo fato de que: R13 e R14 são independentemente hidrogênio, deutério, halogênio, ou opcio- nalmente substituído C1-C6 alquil.
17.Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-13 ou 15 ou 16, ou um sal, solvato ou estereoisômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, CARACTERIZADO pelo fato de que: R13 e R14 são hidrogênio.
18.Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-17, ou um sal, solvato ou estereoisômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, CARACTERIZADO pelo fato de que: R15 é hidrogênio, C1-C6 alquil, ou cicloalquil.
19.Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-18, ou um sal, solvato ou estereoisômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, CARACTERIZADO pelo fato de que: R16 e R17 são independentemente hidrogênio, C1-C6 alquil, ou cicloalquil.
20.Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-19, ou um sal, solvato ou estereoisômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, CARACTERIZADO pelo fato de que: R16 e R17 são hidrogênio.
21.Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-20, ou um sal, solvato ou estereoisômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, CARACTERIZADO pelo fato de que: é , , , , , ou .
22.Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-21, ou um sal, solvato ou estereoisômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, CARACTERIZADO pelo fato de que: é ou .
23.Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-22, ou um sal, solvato ou estereoisômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, CARACTERIZADO pelo fato de que: R1 é hidrogênio, deutério, halogênio, -CN, -ORb, -NRcRd, ou C1-C6 alquil.
24.Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-23, ou um sal, solvato ou estereoisômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, CARACTERIZADO pelo fato de que: R1 é hidrogênio, halogênio, ou -CN.
25.Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-24, ou um sal, solvato ou estereoisômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, CARACTERIZADO pelo fato de que: R2 é hidrogênio, deutério, halogênio, -CN, -ORb, -NRcRd, ou C1-C6 alquil.
26.Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-25, ou um sal, solvato ou estereoisômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, CARACTERIZADO pelo fato de que: R2 é hidrogênio.
27.Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-26, ou um sal, solvato ou estereoisômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, CARACTERIZADO pelo fato de que: R3 é hidrogênio, deutério, halogênio, -CN, -ORb, -NRcRd, ou C1-C6 alquil.
28.Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-27, ou um sal, solvato ou estereoisômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, CARACTERIZADO pelo fato de que: R3 é hidrogênio, -ORb, ou halogênio.
29.Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-28, ou um sal, solvato ou estereoisômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, CARACTERIZADO pelo fato de que: R3 é hidrogênio ou -ORb.
30.Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-29, ou um sal, solvato ou estereoisômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, CARACTERIZADO pelo fato de que: R4 é hidrogênio, deutério, halogênio, -CN, -ORb, -NRcRd, ou C1-C6 alquil.
31.Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-30, ou um sal, solvato ou estereoisômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, CARACTERIZADO pelo fato de que: R4 é hidrogênio ou -ORb.
32.Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-31, ou um sal, solvato ou estereoisômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, CARACTERIZADO pelo fato de que: R4 é -ORb.
33.Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-32, ou um sal, solvato ou estereoisômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, CARACTERIZADO pelo fato de que: R5 é hidrogênio, deutério, halogênio, -CN, -ORb, -NRcRd, ou C1-C6 alquil.
34.Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-33, ou um sal, solvato ou estereoisômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, CARACTERIZADO pelo fato de que: R5 é hidrogênio.
35.Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-34, ou um sal, solvato ou estereoisômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, CARACTERIZADO pelo fato de que: R6 é hidrogênio, deutério, halogênio, -CN, -ORb, -NRcRd, ou C1-C6 alquil.
36.Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-35, ou um sal, solvato ou estereoisômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, CARACTERIZADO pelo fato de que: R6 é hidrogênio.
37.Composto da Fórmula (VI), ou um sal, solvato farmaceuticamente aceitá- vel, ou estereoisômero do mesmo:
Fórmula (VI) CARACTERIZADO pelo fato de que Ring A é cicloalquil; X é -NR7-, -O-, -S-, -S(=O)-, ou -S(=O)2-; L é uma ligação ou -CR8R9-; L1 é uma ligação ou -CR11R12-; Y1 é -N- ou -CR1-; Y2 é -N- ou -CR2-; Y3 é -N- ou -CR3-; Y4 é -N- ou -CR4-; Y5 é -N- ou -CR5-; R1, R2, R3, R4, R5, e R6 são independentemente hidrogênio, deutério, halogê- nio, -CN, -ORb, -NO2, -NRcRd, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, opcionalmente substituído C1-C6 alquil, opcionalmente substituído C2-C6 alcenilo, opcionalmente substituído C2-C6 alquinil, cicloalquil opcionalmente substituído, heterocicloalquil opci- onalmente substituído, aril opcionalmente substituído ou heteroaril opcionalmente substituído; R7 é hidrogênio, -CN, -ORb, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, -S(=O)Ra, - S(=O)2Ra, -S(=O)2NRcRd, opcionalmente substituído C1-C6 alquil, opcionalmente substituído C2-C6 alcenilo, opcionalmente substituído C2-C6 alquinil, cicloalquil opcio- nalmente substituído, heterocicloalquil opcionalmente substituído, aril opcionalmente substituído ou heteroaril opcionalmente substituído;
R8 e R9 são independentemente hidrogênio, deutério, halogênio, -CN, -ORb, - NO2, -NRcRd, opcionalmente substituído C1-C6 alquil, opcionalmente substituído C2- C6 alcenilo, opcionalmente substituído C2-C6 alquinil, cicloalquil opcionalmente subs- tituído, heterocicloalquil opcionalmente substituído, aril opcionalmente substituído ou heteroaril opcionalmente substituído; cada R10 é independentemente deutério, halogênio, -CN, -ORb, -NO2, -NRcRd, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, opcionalmente substituído C1-C6 alquil, opcio- nalmente substituído C2-C6 alcenilo, opcionalmente substituído C2-C6 alquinil, cicloal- quil opcionalmente substituído, heterocicloalquil opcionalmente substituído, aril opcio- nalmente substituído ou heteroaril opcionalmente substituído; or R7 e um R10 são tomados em conjunto para formar um heterocicloalquil opcionalmente substituído ou um heteroaril opcionalmente substituído; e o restante R10 são independentemente deutério, halogênio, -CN, -ORb, -NO2, -NRcRd, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, opcionalmente substituído C1-C6 alquil, opcionalmente substituído C2-C6 alcenilo, opcionalmente substituído C2-C6 alquinil, cicloalquil opcio- nalmente substituído, heterocicloalquil opcionalmente substituído, aril opcionalmente substituído ou heteroaril opcionalmente substituído; n é 0-4; R11 e R12 são independentemente hidrogênio, deutério, halogênio, -CN, -ORb, -NO2, -NRcRd, opcionalmente substituído C1-C6 alquil, opcionalmente substituído C2- C6 alcenilo, opcionalmente substituído C2-C6 alquinil, cicloalquil opcionalmente subs- tituído, heterocicloalquil opcionalmente substituído, aril opcionalmente substituído ou heteroaril opcionalmente substituído; R13 é hidrogênio, -CN, -ORb, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, -S(=O)Ra, -S(=O)2Ra, -S(=O)2NRcRd, opcionalmente substituído C1-C6 alquil, opcionalmente substituído C2-C6 alcenilo, opcionalmente substituído C2-C6 alquinil, cicloalquil opcio- nalmente substituído, heterocicloalquil opcionalmente substituído, aril opcionalmente substituído ou heteroaril opcionalmente substituído; cada R14 é independentemente oxo, deutério, halogênio, -CN, -ORb, -NO2, - NRcRd, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, opcionalmente substituído C1-C6 alquil, opcionalmente substituído C2-C6 alcenilo, opcionalmente substituído C2-C6 alquinil, ci- cloalquil opcionalmente substituído, heterocicloalquil opcionalmente substituído, aril opcionalmente substituído ou heteroaril opcionalmente substituído; m é 0-4; cada Ra é opcionalmente substituído C1-C6 alquil, opcionalmente substituído C1-C6 deuteroalquil, opcionalmente substituído C2-C6 alcenilo, opcionalmente substi- tuído C2-C6 alquinil, cicloalquil opcionalmente substituído, heterocicloalquil opcional- mente substituído, aril opcionalmente substituído ou heteroaril opcionalmente substi- tuído; cada Rb é hidrogênio, opcionalmente substituído C1-C6 alquil, opcionalmente substituído C1-C6 deuteroalquil, opcionalmente substituído C2-C6 alcenilo, opcional- mente substituído C2-C6 alquinil, cicloalquil opcionalmente substituído, heterocicloal- quil opcionalmente substituído, aril opcionalmente substituído ou heteroaril opcional- mente substituído; e cada Rc e Rd são cada um independentemente hidrogênio, deutério, opcional- mente substituído C1-C6 alquil, opcionalmente substituído C1-C6 deuteroalquil, opcio- nalmente substituído C2-C6 alcenilo, opcionalmente substituído C2-C6 alquinil, cicloal- quil opcionalmente substituído, heterocicloalquil opcionalmente substituído, aril opcio- nalmente substituído ou heteroaril opcionalmente substituído; oo Rc e Rd são tomados em conjunto com o átomo de nitrogênio ao qual estão ligados para formar um opcionalmente substituído heterocicloalquil; desde que o composto não seja:
, , , , ou .
38.Composto, de acordo com a reivindicação 37, ou um sal, solvato ou este- reoisômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, CARACTERIZADO pelo fato de que: X é -NR7-.
39.Composto, de acordo com a reivindicação 37 ou 38, ou um sal, solvato ou estereoisômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, CARACTERIZADO pelo fato de que: R7 é hidrogênio.
40.Composto, de acordo com a reivindicação 37, ou um sal, solvato ou este- reoisômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, CARACTERIZADO pelo fato de que: X é -O-.
41.Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 37-40, ou um sal, solvato ou estereoisômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, CARACTERIZADO pelo fato de que: L é uma ligação.
42.Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 37-40, ou um sal, solvato ou estereoisômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, CARACTERIZADO pelo fato de que: L é -CR8R9-.
43.Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 37-40 ou 42, ou um sal, solvato ou estereoisômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, CARACTERIZADO pelo fato de que: R8 e R9 são independentemente hidrogênio, deutério, halogênio, ou opcional- mente substituído C1-C6 alquil.
44.Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 37-40 ou 42 ou 43, ou um sal, solvato ou estereoisômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, CARACTERIZADO pelo fato de que: R8 e R9 são independentemente hidrogênio ou C1-C6 alquil.
45.Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 37-44, ou um sal, solvato ou estereoisômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, CARACTERIZADO pelo fato de que: cada R10 é independentemente deutério, halogênio, -CN, -ORb, -NRcRd, ou C1-C6 alquil.
46.Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 37-45, ou um sal, solvato ou estereoisômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, CARACTERIZADO pelo fato de que: cada R10 é independentemente halogênio.
47.Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 37-46, ou um sal, solvato ou estereoisômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, CARACTERIZADO pelo fato de que: n é 0-2.
48.Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 37-47, ou um sal, solvato ou estereoisômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, CARACTERIZADO pelo fato de que: n é 0.
49.Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 37, 38, 41-44,
ou 47, ou um sal, solvato ou estereoisômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, CARACTERIZADO pelo fato de que: R7 e um R10 são reunidos para formar um opcionalmente substituído hetero- cicloalquil.
50.Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 37-49, ou um sal, solvato ou estereoisômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, CARACTERIZADO pelo fato de que: L1 é uma ligação.
51.Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 37-49, ou um sal, solvato ou estereoisômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, CARACTERIZADO pelo fato de que: L1 é -CR11R12-.
52.Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 37-49 ou 51, ou um sal, solvato ou estereoisômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, CARACTERIZADO pelo fato de que: R11 e R12 são independentemente hidrogênio, deutério, halogênio, ou opcio- nalmente substituído C1-C6 alquil.
53.Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 37-49 ou 51 ou 52, ou um sal, solvato ou estereoisômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, CARACTERIZADO pelo fato de que: R11 e R12 são hidrogênio.
54.Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 37-53, ou um sal, solvato ou estereoisômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, CARACTERIZADO pelo fato de que: R13 é hidrogênio, C1-C6 alquil, ou cicloalquil.
55.Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 37-54, ou um sal, solvato ou estereoisômero farmaceuticamente aceitável do mesmo,
CARACTERIZADO pelo fato de que: cada R14 é independentemente oxo, deutério, halogênio, -CN, -ORb, -NRcRd, ou C1-C6 alquil.
56.Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 37-55, ou um sal, solvato ou estereoisômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, CARACTERIZADO pelo fato de que: m é 0.
57.Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 37-56, ou um sal, solvato ou estereoisômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, CARACTERIZADO pelo fato de que: é , , , , , ou .
58.Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 37-57, ou um sal, solvato ou estereoisômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, CARACTERIZADO pelo fato de que: é ou .
59.Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 37-58, ou um sal, solvato ou estereoisômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, CARACTERIZADO pelo fato de que: R1 é hidrogênio, deutério, halogênio, -CN, -ORb, -NRcRd, ou C1-C6 alquil.
60.Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 37-59, ou um sal, solvato ou estereoisômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, CARACTERIZADO pelo fato de que: R1 é hidrogênio, halogênio, ou -CN.
61.Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 37-60, ou um sal, solvato ou estereoisômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, CARACTERIZADO pelo fato de que: R2 é hidrogênio, deutério, halogênio, -CN, -ORb, -NRcRd, ou C1-C6 alquil.
62.Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 37-61, ou um sal, solvato ou estereoisômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, CARACTERIZADO pelo fato de que: R2 é hidrogênio.
63.Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 37-62, ou um sal, solvato ou estereoisômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, CARACTERIZADO pelo fato de que: R3 é hidrogênio, deutério, halogênio, -CN, -ORb, -NRcRd, ou C1-C6 alquil.
64.Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 37-63, ou um sal, solvato ou estereoisômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, CARACTERIZADO pelo fato de que: R3 é hidrogênio, -ORb, ou halogênio.
65.Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 37-64, ou um sal, solvato ou estereoisômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, CARACTERIZADO pelo fato de que: R3 é hidrogênio ou -ORb.
66.Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 37-65, ou um sal, solvato ou estereoisômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, CARACTERIZADO pelo fato de que: R4 é hidrogênio, deutério, halogênio, -CN, -ORb, -NRcRd, ou C1-C6 alquil.
67.Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 37-66, ou um sal, solvato ou estereoisômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, CARACTERIZADO pelo fato de que: R4 é hidrogênio ou -ORb.
68.Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 37-67, ou um sal, solvato ou estereoisômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, CARACTERIZADO pelo fato de que: R4 é -ORb.
69.Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 37-68, ou um sal, solvato ou estereoisômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, CARACTERIZADO pelo fato de que: R5 é hidrogênio, deutério, halogênio, -CN, -ORb, -NRcRd, ou C1-C6 alquil.
70.Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 37-69, ou um sal, solvato ou estereoisômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, CARACTERIZADO pelo fato de que: R5 é hidrogênio.
71.Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 37-70, ou um sal, solvato ou estereoisômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, CARACTERIZADO pelo fato de que: R6 é hidrogênio, deutério, halogênio, -CN, -ORb, -NRcRd, ou C1-C6 alquil.
72.Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 37-71, ou um sal, solvato ou estereoisômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, CARACTERIZADO pelo fato de que: R6 é hidrogênio.
73.A compound of Fórmula (VII), ou um sal, solvato farmaceuticamente acei- tável, ou estereoisômero do mesmo:
Fórmula (VII) CARACTERIZADO pelo fato de que Y1 é -N- ou -CR1-; Y2 é -N- ou -CR2-; Y3 é -N- ou -CR3-; Y4 é -N- ou -CR4-; Y5 é -N- ou -CR5-; R1, R2, R3, R4, R5, e R6 são independentemente hidrogênio, deutério, halogê- nio, -CN, -ORb, -NO2, -NRcRd, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, opcionalmente substituído C1-C6 alquil, opcionalmente substituído C2-C6 alcenilo, opcionalmente substituído C2-C6 alquinil, cicloalquil opcionalmente substituído, heterocicloalquil opci- onalmente substituído, aril opcionalmente substituído ou heteroaril opcionalmente substituído; cada R7 é independentemente oxo, deutério, halogênio, -CN, -ORb, -NO2, - NRcRd, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, opcionalmente substituído C1-C6 alquil, opcionalmente substituído C2-C6 alcenilo, opcionalmente substituído C2-C6 alquinil, ci- cloalquil opcionalmente substituído, heterocicloalquil opcionalmente substituído, aril opcionalmente substituído ou heteroaril opcionalmente substituído; n é 0-6; cada R8 é independentemente oxo, deutério, halogênio, -CN, -ORb, -NO2, - NRcRd, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, opcionalmente substituído C1-C6 alquil, opcionalmente substituído C2-C6 alcenilo, opcionalmente substituído C2-C6 alquinil, ci- cloalquil opcionalmente substituído, heterocicloalquil opcionalmente substituído, aril opcionalmente substituído ou heteroaril opcionalmente substituído; m é 0-4; R9 é OR10, NR11R12, opcionalmente substituído C1-C6 alquil, opcionalmente substituído C2-C6 alcenilo, opcionalmente substituído C2-C6 alquinil, cicloalquil opcio- nalmente substituído, heterocicloalquil opcionalmente substituído, aril opcionalmente substituído ou heteroaril opcionalmente substituído; R10 é hidrogênio, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, opcionalmente substi- tuído C1-C6 alquil, opcionalmente substituído C2-C6 alcenilo, opcionalmente substitu- ído C2-C6 alquinil, cicloalquil opcionalmente substituído, heterocicloalquil opcional- mente substituído, aril opcionalmente substituído ou heteroaril opcionalmente substi- tuído; R11 e R12 são independentemente hidrogênio, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, - C(=O)NRcRd, opcionalmente substituído C1-C6 alquil, opcionalmente substituído C2- C6 alcenilo, opcionalmente substituído C2-C6 alquinil, cicloalquil opcionalmente subs- tituído, heterocicloalquil opcionalmente substituído, aril opcionalmente substituído ou heteroaril opcionalmente substituído; or R11 e R12 são tomados em conjunto com o átomo de nitrogênio ao qual estão ligados para formar um opcionalmente substituído heterocicloalquil; cada Ra é opcionalmente substituído C1-C6 alquil, opcionalmente substituído C1-C6 deuteroalquil, opcionalmente substituído C2-C6 alcenilo, opcionalmente substi- tuído C2-C6 alquinil, cicloalquil opcionalmente substituído, heterocicloalquil opcional- mente substituído, aril opcionalmente substituído ou heteroaril opcionalmente substi- tuído; cada Rb é hidrogênio, opcionalmente substituído C1-C6 alquil, opcionalmente substituído C1-C6 deuteroalquil, opcionalmente substituído C2-C6 alcenilo, opcional- mente substituído C2-C6 alquinil, cicloalquil opcionalmente substituído, heterocicloal- quil opcionalmente substituído, aril opcionalmente substituído ou heteroaril opcionalmente substituído; cada Rc e Rd são cada um independentemente hidrogênio, deutério, opcional- mente substituído C1-C6 alquil, opcionalmente substituído C1-C6 deuteroalquil, opcio- nalmente substituído C2-C6 alcenilo, opcionalmente substituído C2-C6 alquinil, cicloal- quil opcionalmente substituído, heterocicloalquil opcionalmente substituído, aril opcio- nalmente substituído ou heteroaril opcionalmente substituído; ou Rc e Rd são tomados em conjunto com o átomo de nitrogênio ao qual estão ligados para formar um opcionalmente substituído heterocicloalquil.
74.Composto, de acordo com a reivindicação 73, ou um sal, solvato ou este- reoisômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, CARACTERIZADO pelo fato de que: cada R7 é independentemente oxo, deutério, halogênio, -CN, -ORb, -NRcRd, ou C1-C6 alquil.
75.Composto, de acordo com a reivindicação 73 ou 74, ou um sal, solvato ou estereoisômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, CARACTERIZADO pelo fato de que: n é 0.
76.Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 73-75, ou um sal, solvato ou estereoisômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, CARACTERIZADO pelo fato de que: cada R8 é independentemente oxo, deutério, halogênio, -CN, -ORb, -NRcRd, ou C1-C6 alquil.
77.Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 73-76, ou um sal, solvato ou estereoisômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, CARACTERIZADO pelo fato de que: m é 0.
78.Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 73-77, ou um sal, solvato ou estereoisômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, CARACTERIZADO pelo fato de que: R9 é NR11R12 ou opcionalmente substituído cicloalquil.
79.Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 73-78, ou um sal, solvato ou estereoisômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, CARACTERIZADO pelo fato de que: R11 e R12 são independentemente hidrogênio ou C1-C6 alquil.
80.Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 73-77, ou um sal, solvato ou estereoisômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, CARACTERIZADO pelo fato de que: R9 é cicloalquil.
81.Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 73-80, ou um sal, solvato ou estereoisômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, CARACTERIZADO pelo fato de que: é , , , , , ou .
82.Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 73-81, ou um sal, solvato ou estereoisômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, CARACTERIZADO pelo fato de que: é ou .
83.Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 73-82, ou um sal, solvato ou estereoisômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, CARACTERIZADO pelo fato de que: R1 é hidrogênio, deutério, halogênio, -CN, -ORb, -NRcRd, ou C1-C6 alquil.
84.Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 73-83, ou um sal, solvato ou estereoisômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, CARACTERIZADO pelo fato de que: R1 é hidrogênio, halogênio, ou -CN.
85.Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 73-84, ou um sal, solvato ou estereoisômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, CARACTERIZADO pelo fato de que: R2 é hidrogênio, deutério, halogênio, -CN, -ORb, -NRcRd, ou C1-C6 alquil.
86.Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 73-85, ou um sal, solvato ou estereoisômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, CARACTERIZADO pelo fato de que: R2 é hidrogênio.
87.Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 73-86, ou um sal, solvato ou estereoisômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, CARACTERIZADO pelo fato de que: R3 é hidrogênio, deutério, halogênio, -CN, -ORb, -NRcRd, ou C1-C6 alquil.
88.Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 73-87, ou um sal, solvato ou estereoisômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, CARACTERIZADO pelo fato de que: R3 é hidrogênio, -ORb, ou halogênio.
89.Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 73-88, ou um sal, solvato ou estereoisômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, CARACTERIZADO pelo fato de que: R3 é hidrogênio ou -ORb.
90.Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 73-89, ou um sal, solvato ou estereoisômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, CARACTERIZADO pelo fato de que: R4 é hidrogênio, deutério, halogênio, -CN, -ORb, -NRcRd, ou C1-C6 alquil.
91.Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 73-90, ou um sal, solvato ou estereoisômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, CARACTERIZADO pelo fato de que: R4 é hidrogênio ou -ORb.
92.Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 73-91, ou um sal, solvato ou estereoisômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, CARACTERIZADO pelo fato de que: R4 é -ORb.
93.Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 73-92, ou um sal, solvato ou estereoisômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, CARACTERIZADO pelo fato de que: R5 é hidrogênio, deutério, halogênio, -CN, -ORb, -NRcRd, ou C1-C6 alquil.
94.Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 73-93, ou um sal, solvato ou estereoisômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, CARACTERIZADO pelo fato de que: R5 é hidrogênio.
95.Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 73-94, ou um sal, solvato ou estereoisômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, CARACTERIZADO pelo fato de que: R6 é hidrogênio, deutério, halogênio, -CN, -ORb, -NRcRd, ou C1-C6 alquil.
96.Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 73-95, ou um sal, solvato ou estereoisômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, CARACTERIZADO pelo fato de que:
R6 é hidrogênio.
97.Coposto da Fórmula (VIII), ou um sal, solvato farmaceuticamente aceitável, ou estereoisômero do mesmo: Fórmula (VIII) CARACTERIZADO pelo fato de que L é uma ligação, -O-, -S-, -S(=O)-, -S(=O)2-, -O(CR8R9)-, -S(CR8R9)-, ou - NR7(CR8R9)-; L1 é uma ligação, -O-, ou -CR11R12-; Y1 é -N- ou -CR1-; Y2 é -N- ou -CR2-; Y3 é -N- ou -CR3-; Y5 é -N- ou -CR5-; R1, R2, R3, e R5 são independentemente hidrogênio, deutério, halogênio, -CN, -ORb, -NO2, -NRcRd, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, opcionalmente substituído C1-C6 alquil, opcionalmente substituído C2-C6 alcenilo, opcionalmente substituído C2- C6 alquinil, cicloalquil opcionalmente substituído, heterocicloalquil opcionalmente substituído, aril opcionalmente substituído ou heteroaril opcionalmente substituído; R4 é hidrogênio, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, opcionalmente substi- tuído C1-C6 alquil, opcionalmente substituído C2-C6 alcenilo, opcionalmente substitu- ído C2-C6 alquinil, cicloalquil opcionalmente substituído, heterocicloalquil opcional- mente substituído, aril opcionalmente substituído ou heteroaril opcionalmente substi- tuído; R6 é hidrogênio, deutério, halogênio, -CN, -ORb, -NO2, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, opcionalmente substituído C1-C6 alquil, opcionalmente substituído C2-
C6 alcenilo, opcionalmente substituído C2-C6 alquinil, cicloalquil opcionalmente subs- tituído, heterocicloalquil opcionalmente substituído, aril opcionalmente substituído ou heteroaril opcionalmente substituído; R7 é hidrogênio, -CN, -ORb, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, -S(=O)Ra, - S(=O)2Ra, -S(=O)2NRcRd, opcionalmente substituído C1-C6 alquil, opcionalmente substituído C2-C6 alcenilo, opcionalmente substituído C2-C6 alquinil, cicloalquil opcio- nalmente substituído, heterocicloalquil opcionalmente substituído, aril opcionalmente substituído ou heteroaril opcionalmente substituído; R8 e R9 são independentemente hidrogênio, deutério, halogênio, -CN, -ORb, - NO2, -NRcRd, opcionalmente substituído C1-C6 alquil, opcionalmente substituído C2- C6 alcenilo, opcionalmente substituído C2-C6 alquinil, cicloalquil opcionalmente subs- tituído, heterocicloalquil opcionalmente substituído, aril opcionalmente substituído ou heteroaril opcionalmente substituído; cada R10 é independentemente deutério, halogênio, -CN, -ORb, -NO2, -NRcRd, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, opcionalmente substituído C1-C6 alquil, opcio- nalmente substituído C2-C6 alcenilo, opcionalmente substituído C2-C6 alquinil, cicloal- quil opcionalmente substituído, heterocicloalquil opcionalmente substituído, aril opcio- nalmente substituído ou heteroaril opcionalmente substituído; n é 0-4; R11 e R12 são independentemente hidrogênio, deutério, halogênio, -CN, -ORb, -NO2, -NRcRd, opcionalmente substituído C1-C6 alquil, opcionalmente substituído C2- C6 alcenilo, opcionalmente substituído C2-C6 alquinil, cicloalquil opcionalmente subs- tituído, heterocicloalquil opcionalmente substituído, aril opcionalmente substituído ou heteroaril opcionalmente substituído; cada Ra é opcionalmente substituído C1-C6 alquil, opcionalmente substituído C1-C6 deuteroalquil, opcionalmente substituído C2-C6 alcenilo, opcionalmente substi- tuído C2-C6 alquinil, cicloalquil opcionalmente substituído, heterocicloalquil opcionalmente substituído, aril opcionalmente substituído ou heteroaril opcionalmente substituído; cada Rb é hidrogênio, opcionalmente substituído C1-C6 alquil, opcionalmente substituído C1-C6 deuteroalquil, opcionalmente substituído C2-C6 alcenilo, opcional- mente substituído C2-C6 alquinil, cicloalquil opcionalmente substituído, heterocicloal- quil opcionalmente substituído, aril opcionalmente substituído ou heteroaril opcional- mente substituído; cada Rc e Rd são cada um independentemente hidrogênio, deutério, opcional- mente substituído C1-C6 alquil, opcionalmente substituído C1-C6 deuteroalquil, opcio- nalmente substituído C2-C6 alcenilo, opcionalmente substituído C2-C6 alquinil, cicloal- quil opcionalmente substituído, heterocicloalquil opcionalmente substituído, aril opcio- nalmente substituído ou heteroaril opcionalmente substituído; or Rc e Rd são tomados em conjunto com o átomo de nitrogênio ao qual estão ligados para formar um opcionalmente substituído heterocicloalquil; desde que o composto não seja: , , , , , , , ou .
98.Composto, de acordo com a reivindicação 97, ou um sal, solvato ou este- reoisômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, CARACTERIZADO pelo fato de que:
L é -O-.
99.Composto, de acordo com a reivindicação 97 ou 98, ou um sal, solvato ou estereoisômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, CARACTERIZADO pelo fato de que: cada R10 é independentemente deutério, halogênio, -CN, -ORb, -NRcRd, ou C1-C6 alquil.
100.Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 97-99, ou um sal, solvato ou estereoisômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, CARACTERIZADO pelo fato de que: n é 0.
101.Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 97-100, ou um sal, solvato ou estereoisômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, CARACTERIZADO pelo fato de que: L1 é uma ligação.
102.Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 97-100, ou um sal, solvato ou estereoisômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, CARACTERIZADO pelo fato de que: L1 é -CR11R12-.
103.Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 97-100 ou 102, ou um sal, solvato ou estereoisômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, CARACTERIZADO pelo fato de que: R11 e R12 são independentemente hidrogênio, deutério, halogênio, ou C1-C6 alquil.
104.Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 97-100 ou 102 ou 103, ou um sal, solvato ou estereoisômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, CARACTERIZADO pelo fato de que: R11 e R12 são hidrogênio.
105.Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 97-104, ou um sal, solvato ou estereoisômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, CARACTERIZADO pelo fato de que: é , , , , , ou .
106.Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 97-105, ou um sal, solvato ou estereoisômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, CARACTERIZADO pelo fato de que: é ou .
107.Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 97-106, ou um sal, solvato ou estereoisômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, CARACTERIZADO pelo fato de que: é .
108.Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 97-107, ou um sal, solvato ou estereoisômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, CARACTERIZADO pelo fato de que: R1 é hidrogênio, deutério, halogênio, -CN, -ORb, -NRcRd, ou C1-C6 alquil.
109.Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 97-108, ou um sal, solvato ou estereoisômero farmaceuticamente aceitável do mesmo,
CARACTERIZADO pelo fato de que: R1 é hidrogênio, halogênio, ou -CN.
110.Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 97-109, ou um sal, solvato ou estereoisômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, CARACTERIZADO pelo fato de que: R2 é hidrogênio, deutério, halogênio, -CN, -ORb, -NRcRd, ou C1-C6 alquil.
111.Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 97-110, ou um sal, solvato ou estereoisômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, CARACTERIZADO pelo fato de que: R2 é hidrogênio.
112.Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 97-111, ou um sal, solvato ou estereoisômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, CARACTERIZADO pelo fato de que: R3 é hidrogênio, deutério, halogênio, -CN, -ORb, -NRcRd, ou C1-C6 alquil.
113.Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 97-112, ou um sal, solvato ou estereoisômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, CARACTERIZADO pelo fato de que: R3 é hidrogênio, -ORb, ou halogênio
114.Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 97-113, ou um sal, solvato ou estereoisômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, CARACTERIZADO pelo fato de que: R3 é hidrogênio ou -ORb.
115.Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 97-114, ou um sal, solvato ou estereoisômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, CARACTERIZADO pelo fato de que: R4 é hidrogênio, C1-C6 alquil, ou C1-C6 haloalquil.
116.Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 97-115, ou um sal, solvato ou estereoisômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, CARACTERIZADO pelo fato de que: R4 é C1-C6 alquil ou C1-C6 haloalquil.
117.Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 97-116, ou um sal, solvato ou estereoisômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, CARACTERIZADO pelo fato de que: R4 é C1-C6 alquil.
118.Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 97-117, ou um sal, solvato ou estereoisômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, CARACTERIZADO pelo fato de que: R5 é hidrogênio, deutério, halogênio, -CN, -ORb, -NRcRd, ou C1-C6 alquil.
119.Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 97-118, ou um sal, solvato ou estereoisômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, CARACTERIZADO pelo fato de que: R5 é hidrogênio.
120.Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 97-119, ou um sal, solvato ou estereoisômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, CARACTERIZADO pelo fato de que: R6 é hidrogênio, deutério, halogênio, -CN, -ORb, ou C1-C6 alquil.
121.Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 97-120, ou um sal, solvato ou estereoisômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, CARACTERIZADO pelo fato de que: R6 é hidrogênio.
122.Composição farmacêutica compreendendo um composto de qualquer um das reivindicações 1-121, ou um sal, solvato farmaceuticamente aceitável, ou estere- oisômero do mesmo, e a excipiente farmaceuticamente aceitável.
123.Método de tratamento de câncer em um sujeito em necessidade do mesmo, CARACTERIZADO pelo fato de que compreende a administração de um composto de qualquer uma das reivindicações 1-121, ou um sal, solvato farmaceuti- camente aceitável, ou estereoisômero do mesmo, ou uma composição farmacêutica da reivindicação 122.
124.Método, de acordo com a revinidicação123, CARACTERIZADO pelo fato de que o câncer é um tumor sólido.
125.Método, de acordo com a revinidicação124, CARACTERIZADO pelo fato de que o tumor sólido é câncer de mama, câncer de pulmão ou glioblastoma.
126.Método, de acordo com a revinidicação123, CARACTERIZADO pelo fato de que o câncer é uma neoplasia hematológica.
127.Método, de acordo com a revinidicação126, CARACTERIZADO pelo fato de que a malignidade hematológica é uma leucemia, um linfoma ou um mieloma.
128.Método, de acordo com a revinidicação126, CARACTERIZADO pelo fato de que a malignidade hematológica é uma malignidade de células B.
129.Método, de acordo com a revinidicação126, CARACTERIZADO pelo fato de que a malignidade hematológica é mieloma múltiplo.
130.Método de acordo com qualquer um das reivindicações 123-129, CARACTERIZADO pelo fato de que o câncer é um câncer recidivado ou refratário.
131.Método de acordo com qualquer um das reivindicações 123-129, CARACTERIZADO pelo fato de que o câncer é um câncer metastático.
132.Método para tratar uma infecção em um sujeito em necessidade do mesmo, CARACTERIZADO pelo fato de que compreende a administração de um composto de qualquer uma das reivindicações 1-121, ou um sal, solvato farmaceuti- camente aceitável, ou estereoisômero do mesmo, ou uma composição farmacêutica da reivindicação 122.
133.Método, de acordo com a revinidicação132, CARACTERIZADO pelo fato de que a infecção é uma infecção viral.
134.Método, de acordo com a revinidicação133, CARACTERIZADO pelo fato de que a infecção viral é devido a um vírus de DNA.
135.Método, de acordo com a revinidicação133 ou 134, CARACTERIZADO pelo fato de que a infecção viral é devido a um herpesvírus.
136.Método, de acordo com a revinidicação135, CARACTERIZADO pelo fato de que o herpesvírus é selecionado dentre os vírus herpes simplex 1 (HSV-1), vírus herpes simplex 2 (HSV-2), vírus varicela-zoster (VZV), vírus Epstein-Barr (EBV), cito- megalovírus humano (HCMV), herpesvírus humano 6A (HHV-6A), herpesvírus hu- mano 6B (HHV-6B), herpesvírus humano 7 (HHV-7) e herpesvírus associado ao sar- coma de Kaposi (KSHV).
137.Método, de acordo com a revinidicação135 ou 136, CARACTERIZADO pelo fato de que o vírus do herpes é herpes simplex 1 (HSV-1).
138.Método, de acordo com a revinidicação133 ou 134, CARACTERIZADO pelo fato de que a infecção viral é devido a um retrovírus.
139.Método, de acordo com a revinidicação138, CARACTERIZADO pelo fato de que o retrovírus é vírus da imunodeficiência humana (HIV).
140.Método, de acordo com a revinidicação133, CARACTERIZADO pelo fato de que a infecção viral é devido a um vírus da hepatite.
141.Método, de acordo com a revinidicação140, CARACTERIZADO pelo fato de que o vírus da hepatite é o vírus da hepatite B (HBV) ou o vírus da hepatite D (HDV).
142.Método, de acordo com a revinidicação133, CARACTERIZADO pelo fato de que a infecção viral é devido ao vírus vaccinia (VACV), adenovírus ou papilomaví- rus humano (HPV).
143.Método, de acordo com a revinidicação133, CARACTERIZADO pelo fato de que a infecção viral é devido a um vírus RNA.
144.Método, de acordo com a revinidicação133 ou 143, CARACTERIZADO pelo fato de que a infecção viral é causada pelo vírus da dengue, vírus da febre ama- rela, vírus do ebola, vírus de Marburg, vírus da encefalite venezuelana ou vírus do zika.
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