TW201920104A - 外核苷酸焦磷酸酶-磷酸二酯酶1(enpp-1)抑制劑及其用途 - Google Patents

外核苷酸焦磷酸酶-磷酸二酯酶1(enpp-1)抑制劑及其用途 Download PDF

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喬許亞 歐汀苟
葛洛瑞 Ｎ 迪茲
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Abstract

本文揭示強化及增強活體內I型IFN產生的方法及化合物。在一些實施例中，本文所揭示之化合物為用於治療癌症或病毒感染的ENPP-1抑制劑、醫藥組合物及方法。

Description

外核苷酸焦磷酸酶-磷酸二酯酶1(ENPP-1)抑制劑及其用途
癌症免疫療法包含使用患者免疫系統對抗腫瘤細胞。在一些情況下，癌症免疫療法係利用腫瘤抗原(例如腫瘤特異性抗原)的存在來促進免疫系統識別腫瘤細胞。在其他情況下，癌症免疫療法係利用免疫系統組分(諸如淋巴球及細胞介素)協調總體免疫反應。
能夠引起疾病的微生物稱為病原體。病原體微生物包括細菌、病毒、真菌、原生動物及蠕蟲。在一些情況下，抗微生物劑，諸如廣譜氟喹諾酮及噁唑啶酮，藉由在宿主體內抑制微生物再生來對抗感染。在其他情況下，抗微生物劑增強或加強宿主對病原性感染的免疫反應。
本文揭示一種式(X)化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體：式(X) 其中 X為-NR7 -、-O-、-S-、-S(=O)-、-S(=O)2 -或-CR8 R9 -； L為一鍵或-CR10 R11 -； L1 為一鍵或-CR13 R14 -； Y1 為-N-或-CR1 -； Y2 為-N-或-CR2 -； Y3 為-N-或-CR3 -； Y4 為-N-或-CR4 -； Y5 為-N-或-CR5 -； R1 、R2 、R3 、R4 、R5 及R6 獨立地為氫、氘、鹵素、-CN、-ORb 、-NO2 、-NRc Rd 、-C(=O)Ra 、-C(=O)ORb 、-C(=O)NRc Rd 、視情況經取代之C1 -C6 烷基、視情況經取代之C2 -C6 烯基、視情況經取代之C2 -C6 炔基、視情況經取代之環烷基、視情況經取代之雜環烷基、視情況經取代之芳基，或視情況經取代之雜芳基； R7 為氫、-CN、-ORb 、-C(=O)Ra 、-C(=O)ORb 、-C(=O)NRc Rd 、-S(=O)Ra 、-S(=O)2 Ra 、-S(=O)2 NRc Rd 、視情況經取代之C1 -C6 烷基、視情況經取代之C2 -C6 烯基、視情況經取代之C2 -C6 炔基、視情況經取代之環烷基、視情況經取代之雜環烷基、視情況經取代之芳基，或視情況經取代之雜芳基； R8 及R9 獨立地為氫、氘、鹵素、-CN、-ORb 、-NO2 、-NRc Rd 、視情況經取代之C1 -C6 烷基、視情況經取代之C2 -C6 烯基、視情況經取代之C2 -C6 炔基、視情況經取代之環烷基，或視情況經取代之雜環烷基； R10 及R11 獨立地為氫、氘、鹵素、-CN、-ORb 、-NO2 、-NRc Rd 、視情況經取代之C1 -C6 烷基、視情況經取代之C2 -C6 烯基、視情況經取代之C2 -C6 炔基、視情況經取代之環烷基、視情況經取代之雜環烷基、視情況經取代之芳基，或視情況經取代之雜芳基； 各R12 獨立地為氘、鹵素、-CN、-ORb 、-NO2 、-NRc Rd 、-C(=O)Ra 、-C(=O)ORb 、-C(=O)NRc Rd 、視情況經取代之C1 -C6 烷基、視情況經取代之C2 -C6 烯基、視情況經取代之C2 -C6 炔基、視情況經取代之環烷基、視情況經取代之雜環烷基、視情況經取代之芳基，或視情況經取代之雜芳基； 或R7 與一個R12 結合在一起形成視情況經取代之雜環烷基或視情況經取代之雜芳基；且其餘R12 獨立地為氘、鹵素、-CN、-ORb 、-NO2 、-NRc Rd 、-C(=O)Ra 、-C(=O)ORb 、-C(=O)NRc Rd 、視情況經取代之C1 -C6 烷基、視情況經取代之C2 -C6 烯基、視情況經取代之C2 -C6 炔基、視情況經取代之環烷基、視情況經取代之雜環烷基、視情況經取代之芳基，或視情況經取代之雜芳基； R13 及R14 獨立地為氫、氘、鹵素、-CN、-ORb 、-NO2 、-NRc Rd 、視情況經取代之C1 -C6 烷基、視情況經取代之C2 -C6 烯基、視情況經取代之C2 -C6 炔基、視情況經取代之環烷基、視情況經取代之雜環烷基、視情況經取代之芳基，或視情況經取代之雜芳基； n為0至4； R15 為氫、氘、C1 -C6 烷基、C1 -C6 鹵烷基、視情況經取代之C2 -C6 烯基、視情況經取代之C2 -C6 炔基、視情況經取代之環烷基，或視情況經取代之雜環烷基； R16 及R17 獨立地為氫、-C(=O)Ra 、-C(=O)ORb 、-C(=O)NRc Rd 、C1 -C6 烷基、C1 -C6 鹵烷基、視情況經取代之C2 -C6 烯基、視情況經取代之C2 -C6 炔基、視情況經取代之環烷基、視情況經取代之雜環烷基、視情況經取代之芳基，或視情況經取代之雜芳基； 各Ra 為視情況經取代之C1 -C6 烷基、視情況經取代之C1 -C6 氘烷基、視情況經取代之C2 -C6 烯基、視情況經取代之C2 -C6 炔基、視情況經取代之環烷基、視情況經取代之雜環烷基、視情況經取代之芳基，或視情況經取代之雜芳基； 各Rb 為氫、視情況經取代之C1 -C6 烷基、視情況經取代之C1 -C6 氘烷基、視情況經取代之C2 -C6 烯基、視情況經取代之C2 -C6 炔基、視情況經取代之環烷基、視情況經取代之雜環烷基、視情況經取代之芳基，或視情況經取代之雜芳基；且 各Rc 及Rd 各自獨立地為氫、氘、視情況經取代之C1 -C6 烷基、視情況經取代之C1 -C6 氘烷基、視情況經取代之C2 -C6 烯基、視情況經取代之C2 -C6 炔基、視情況經取代之環烷基、視情況經取代之雜環烷基、視情況經取代之芳基，或視情況經取代之雜芳基； 或Rc 及Rd 與其所連接之氮原子結合一起形成視情況經取代之雜環烷基； 其限制條件為該化合物不為：。
本文亦揭示一種式(VI)化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體：式(VI) 其中 環A為環烷基； X為-NR7 -、-O-、-S-、-S(=O)-或-S(=O)2 -； L為一鍵或-CR8 R9 -； L1 為一鍵或-CR11 R12 -； Y1 為-N-或-CR1 -； Y2 為-N-或-CR2 -； Y3 為-N-或-CR3 -； Y4 為-N-或-CR4 -； Y5 為-N-或-CR5 -； R1 、R2 、R3 、R4 、R5 及R6 獨立地為氫、氘、鹵素、-CN、-ORb 、-NO2 、-NRc Rd 、-C(=O)Ra 、-C(=O)ORb 、-C(=O)NRc Rd 、視情況經取代之C1 -C6 烷基、視情況經取代之C2 -C6 烯基、視情況經取代之C2 -C6 炔基、視情況經取代之環烷基、視情況經取代之雜環烷基、視情況經取代之芳基，或視情況經取代之雜芳基； R7 為氫、-CN、-ORb 、-C(=O)Ra 、-C(=O)ORb 、-C(=O)NRc Rd 、-S(=O)Ra 、-S(=O)2 Ra 、-S(=O)2 NRc Rd 、視情況經取代之C1 -C6 烷基、視情況經取代之C2 -C6 烯基、視情況經取代之C2 -C6 炔基、視情況經取代之環烷基、視情況經取代之雜環烷基、視情況經取代之芳基，或視情況經取代之雜芳基； R8 及R9 獨立地為氫、氘、鹵素、-CN、-ORb 、-NO2 、-NRc Rd 、視情況經取代之C1 -C6 烷基、視情況經取代之C2 -C6 烯基、視情況經取代之C2 -C6 炔基、視情況經取代之環烷基、視情況經取代之雜環烷基、視情況經取代之芳基或視情況經取代之雜芳基； 各R10 獨立地為氘、鹵素、-CN、-ORb 、-NO2 、-NRc Rd 、-C(=O)Ra 、-C(=O)ORb 、-C(=O)NRc Rd 、視情況經取代之C1 -C6 烷基、視情況經取代之C2 -C6 烯基、視情況經取代之C2 -C6 炔基、視情況經取代之環烷基、視情況經取代之雜環烷基、視情況經取代之芳基或視情況經取代之雜芳基； 或R7 與一個R10 結合在一起形成視情況經取代之雜環烷基或視情況經取代之雜芳基；且其餘R10 獨立地為氘、鹵素、-CN、-ORb 、-NO2 、-NRc Rd 、-C(=O)Ra 、-C(=O)ORb 、-C(=O)NRc Rd 、視情況經取代之C1 -C6 烷基、視情況經取代之C2 -C6 烯基、視情況經取代之C2 -C6 炔基、視情況經取代之環烷基、視情況經取代之雜環烷基、視情況經取代之芳基或視情況經取代之雜芳基； n為0至4； R11 及R12 獨立地為氫、氘、鹵素、-CN、-ORb 、-NO2 、-NRc Rd 、視情況經取代之C1 -C6 烷基、視情況經取代之C2 -C6 烯基、視情況經取代之C2 -C6 炔基、視情況經取代之環烷基、視情況經取代之雜環烷基、視情況經取代之芳基或視情況經取代之雜芳基； R13 為氫、-CN、-ORb 、-C(=O)Ra 、-C(=O)ORb 、-C(=O)NRc Rd 、-S(=O)Ra 、-S(=O)2 Ra 、-S(=O)2 NRc Rd 、視情況經取代之C1 -C6 烷基、視情況經取代之C2 -C6 烯基、視情況經取代之C2 -C6 炔基、視情況經取代之環烷基、視情況經取代之雜環烷基、視情況經取代之芳基或視情況經取代之雜芳基； 各R14 獨立地為側氧基、氘、鹵素、-CN、-ORb 、-NO2 、-NRc Rd 、-C(=O)Ra 、-C(=O)ORb 、-C(=O)NRc Rd 、視情況經取代之C1 -C6 烷基、視情況經取代之C2 -C6 烯基、視情況經取代之C2 -C6 炔基、視情況經取代之環烷基、視情況經取代之雜環烷基、視情況經取代之芳基或視情況經取代之雜芳基； m為0至4； 各Ra 為視情況經取代之C1 -C6 烷基、視情況經取代之C2 -C6 烯基、視情況經取代之C2 -C6 炔基、視情況經取代之環烷基、視情況經取代之雜環烷基、視情況經取代之芳基或視情況經取代之雜芳基； 各Rb 為氫、視情況經取代之C1 -C6 烷基、視情況經取代之C1 -C6 氘烷基、視情況經取代之C2 -C6 烯基、視情況經取代之C2 -C6 炔基、視情況經取代之環烷基、視情況經取代之雜環烷基、視情況經取代之芳基，或視情況經取代之雜芳基；且 各Rc 及Rd 各自獨立地為氫、氘、視情況經取代之C1 -C6 烷基、視情況經取代之C1 -C6 氘烷基、視情況經取代之C2 -C6 烯基、視情況經取代之C2 -C6 炔基、視情況經取代之環烷基、視情況經取代之雜環烷基、視情況經取代之芳基，或視情況經取代之雜芳基； 或Rc 及Rd 與其所連接之氮原子結合一起形成視情況經取代之雜環烷基； 其限制條件為該化合物不為：。
本文亦揭示一種式(VII)化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體：式(VII) 其中 Y1 為-N-或-CR1 -； Y2 為-N-或-CR2 -； Y3 為-N-或-CR3 -； Y4 為-N-或-CR4 -； Y5 為-N-或-CR5 -； R1 、R2 、R3 、R4 、R5 及R6 獨立地為氫、氘、鹵素、-CN、-ORb 、-NO2 、-NRc Rd 、-C(=O)Ra 、-C(=O)ORb 、-C(=O)NRc Rd 、視情況經取代之C1 -C6 烷基、視情況經取代之C2 -C6 烯基、視情況經取代之C2 -C6 炔基、視情況經取代之環烷基、視情況經取代之雜環烷基、視情況經取代之芳基，或視情況經取代之雜芳基； 各R7 獨立地為側氧基、氘、鹵素、-CN、-ORb 、-NO2 、-NRc Rd 、-C(=O)Ra 、-C(=O)ORb 、-C(=O)NRc Rd 、視情況經取代之C1 -C6 烷基、視情況經取代之C2 -C6 烯基、視情況經取代之C2 -C6 炔基、視情況經取代之環烷基、視情況經取代之雜環烷基、視情況經取代之芳基或視情況經取代之雜芳基； n為0至6； 各R8 獨立地為側氧基、氘、鹵素、-CN、-ORb 、-NO2 、-NRc Rd 、-C(=O)Ra 、-C(=O)ORb 、-C(=O)NRc Rd 、視情況經取代之C1 -C6 烷基、視情況經取代之C2 -C6 烯基、視情況經取代之C2 -C6 炔基、視情況經取代之環烷基、視情況經取代之雜環烷基、視情況經取代之芳基或視情況經取代之雜芳基； m為0至4； R9 為OR10 、NR11 R12 、視情況經取代之C1 -C6 烷基、視情況經取代之C2 -C6 烯基、視情況經取代之C2 -C6 炔基、視情況經取代之環烷基、視情況經取代之雜環烷基、視情況經取代之芳基，或視情況經取代之雜芳基； R10 為氫、-C(=O)Ra 、-C(=O)ORb 、-C(=O)NRc Rd 、視情況經取代之C1 -C6 烷基、視情況經取代之C2 -C6 烯基、視情況經取代之C2 -C6 炔基、視情況經取代之環烷基、視情況經取代之雜環烷基、視情況經取代之芳基，或視情況經取代之雜芳基； R11 及R12 獨立地為氫、-C(=O)Ra 、-C(=O)ORb 、-C(=O)NRc Rd 、視情況經取代之C1 -C6 烷基、視情況經取代之C2 -C6 烯基、視情況經取代之C2 -C6 炔基、視情況經取代之環烷基、視情況經取代之雜環烷基、視情況經取代之芳基或視情況經取代之雜芳基； 或R11 及R12 與其所連接之氮原子結合在一起形成視情況經取代之雜環烷基； 各Ra 為視情況經取代之C1 -C6 烷基、視情況經取代之C1 -C6 氘烷基、視情況經取代之C2 -C6 烯基、視情況經取代之C2 -C6 炔基、視情況經取代之環烷基、視情況經取代之雜環烷基、視情況經取代之芳基，或視情況經取代之雜芳基； 各Rb 為氫、視情況經取代之C1 -C6 烷基、視情況經取代之C1 -C6 氘烷基、視情況經取代之C2 -C6 烯基、視情況經取代之C2 -C6 炔基、視情況經取代之環烷基、視情況經取代之雜環烷基、視情況經取代之芳基，或視情況經取代之雜芳基； 各Rc 及Rd 各自獨立地為氫、氘、視情況經取代之C1 -C6 烷基、視情況經取代之C1 -C6 氘烷基、視情況經取代之C2 -C6 烯基、視情況經取代之C2 -C6 炔基、視情況經取代之環烷基、視情況經取代之雜環烷基、視情況經取代之芳基，或視情況經取代之雜芳基； 或Rc 及Rd 與其所連接之氮原子結合一起形成視情況經取代之雜環烷基。
本文亦揭示一種式(VIII)化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體：式(VIII) 其中 L為一鍵、-O-、-S-、-S(=O)-、-S(=O)2 -、-O(CR8 R9 )-、-S(CR8 R9 )-或-NR7 (CR8 R9 )-； L1 為一鍵、-O-或-CR11 R12 -； Y1 為-N-或-CR1 -； Y2 為-N-或-CR2 -； Y3 為-N-或-CR3 -； Y5 為-N-或-CR5 -； R1 、R2 、R3 及R5 獨立地為氫、氘、鹵素、-CN、-ORb 、-NO2 、-NRc Rd 、-C(=O)Ra 、-C(=O)ORb 、-C(=O)NRc Rd 、視情況經取代之C1 -C6 烷基、視情況經取代之C2 -C6 烯基、視情況經取代之C2 -C6 炔基、視情況經取代之環烷基、視情況經取代之雜環烷基、視情況經取代之芳基，或視情況經取代之雜芳基； R4 為氫、-C(=O)Ra 、-C(=O)ORb 、-C(=O)NRc Rd 、視情況經取代之C1 -C6 烷基、視情況經取代之C2 -C6 烯基、視情況經取代之C2 -C6 炔基、視情況經取代之環烷基、視情況經取代之雜環烷基、視情況經取代之芳基或視情況經取代之雜芳基； R6 為氫、氘、鹵素、-CN、-ORb 、-NO2 、-C(=O)Ra 、-C(=O)ORb 、-C(=O)NRc Rd 、視情況經取代之C1 -C6 烷基、視情況經取代之C2 -C6 烯基、視情況經取代之C2 -C6 炔基、視情況經取代之環烷基、視情況經取代之雜環烷基、視情況經取代之芳基，或視情況經取代之雜芳基； R7 為氫、-CN、-ORb 、-C(=O)Ra 、-C(=O)ORb 、-C(=O)NRc Rd 、-S(=O)Ra 、-S(=O)2 Ra 、-S(=O)2 NRc Rd 、視情況經取代之C1 -C6 烷基、視情況經取代之C2 -C6 烯基、視情況經取代之C2 -C6 炔基、視情況經取代之環烷基、視情況經取代之雜環烷基、視情況經取代之芳基，或視情況經取代之雜芳基； R8 及R9 獨立地為氫、氘、鹵素、-CN、-ORb 、-NO2 、-NRc Rd 、視情況經取代之C1 -C6 烷基、視情況經取代之C2 -C6 烯基、視情況經取代之C2 -C6 炔基、視情況經取代之環烷基、視情況經取代之雜環烷基、視情況經取代之芳基或視情況經取代之雜芳基； 各R10 獨立地為氘、鹵素、-CN、-ORb 、-NO2 、-NRc Rd 、-C(=O)Ra 、-C(=O)ORb 、-C(=O)NRc Rd 、視情況經取代之C1 -C6 烷基、視情況經取代之C2 -C6 烯基、視情況經取代之C2 -C6 炔基、視情況經取代之環烷基、視情況經取代之雜環烷基、視情況經取代之芳基或視情況經取代之雜芳基； n為0至4； R11 及R12 獨立地為氫、氘、鹵素、-CN、-ORb 、-NO2 、-NRc Rd 、視情況經取代之C1 -C6 烷基、視情況經取代之C2 -C6 烯基、視情況經取代之C2 -C6 炔基、視情況經取代之環烷基、視情況經取代之雜環烷基、視情況經取代之芳基或視情況經取代之雜芳基； 各Ra 為視情況經取代之C1 -C6 烷基、視情況經取代之C1 -C6 氘烷基、視情況經取代之C2 -C6 烯基、視情況經取代之C2 -C6 炔基、視情況經取代之環烷基、視情況經取代之雜環烷基、視情況經取代之芳基，或視情況經取代之雜芳基； 各Rb 為氫、視情況經取代之C1 -C6 烷基、視情況經取代之C1 -C6 氘烷基、視情況經取代之C2 -C6 烯基、視情況經取代之C2 -C6 炔基、視情況經取代之環烷基、視情況經取代之雜環烷基、視情況經取代之芳基，或視情況經取代之雜芳基； 各Rc 及Rd 各自獨立地為氫、氘、視情況經取代之C1 -C6 烷基、視情況經取代之C1 -C6 氘烷基、視情況經取代之C2 -C6 烯基、視情況經取代之C2 -C6 炔基、視情況經取代之環烷基、視情況經取代之雜環烷基、視情況經取代之芳基，或視情況經取代之雜芳基； 或Rc 及Rd 與其所連接之氮原子結合一起形成視情況經取代之雜環烷基； 其限制條件為該化合物不為： 。
本文亦揭示一種式(IX)化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體：式(IX) 其中 Y1 為-N-或-CR1 -； Y2 為-N-或-CR2 -； Y3 為-N-或-CR3 -； Y4 為-N-或-CR4 -； Y5 為-N-或-CR5 -； R1 、R2 、R3 、R4 、R5 及R6 獨立地為氫、氘、鹵素、-CN、-ORb 、-NO2 、-NRc Rd 、-C(=O)Ra 、-C(=O)ORb 、-C(=O)NRc Rd 、視情況經取代之C1 -C6 烷基、視情況經取代之C2 -C6 烯基、視情況經取代之C2 -C6 炔基、視情況經取代之環烷基、視情況經取代之雜環烷基、視情況經取代之芳基，或視情況經取代之雜芳基； R7 為氘、鹵素、-CN、-ORb 、-NO2 、-NRc Rd 、-C(=O)Ra 、-C(=O)ORb 、-C(=O)NRc Rd 、視情況經取代之C1 -C6 烷基、視情況經取代之C2 -C6 烯基、視情況經取代之C2 -C6 炔基、視情況經取代之環烷基、視情況經取代之雜環烷基、視情況經取代之芳基或視情況經取代之雜芳基； n為0至4； R8 及R9 獨立地為氫、氘、鹵素、-CN、-ORb 、-NO2 、-NRc Rd 、視情況經取代之C1 -C6 烷基、視情況經取代之C2 -C6 烯基、視情況經取代之C2 -C6 炔基、視情況經取代之環烷基、視情況經取代之雜環烷基、視情況經取代之芳基或視情況經取代之雜芳基； R10 為氫、-CN、-ORb 、-C(=O)Ra 、-C(=O)ORb 、-C(=O)NRc Rd 、-S(=O)Ra 、-S(=O)2 Ra 、-S(=O)2 NRc Rd 、視情況經取代之C1 -C6 烷基、視情況經取代之C2 -C6 烯基、視情況經取代之C2 -C6 炔基、視情況經取代之環烷基、視情況經取代之雜環烷基、視情況經取代之芳基，或視情況經取代之雜芳基 或R10 與一個R7 結合在一起形成視情況經取代之雜環烷基；且其餘R10 獨立地為氘、鹵素、-CN、-ORb 、-NO2 、-NRc Rd 、-C(=O)Ra 、-C(=O)ORb 、-C(=O)NRc Rd 、視情況經取代之C1 -C6 烷基、視情況經取代之C2 -C6 烯基、視情況經取代之C2 -C6 炔基、視情況經取代之環烷基、視情況經取代之雜環烷基、視情況經取代之芳基，或視情況經取代之雜芳基； R11 為-OR12 、NR13 R14 、視情況經取代之C1 -C6 烷基、視情況經取代之C2 -C6 烯基、視情況經取代之C2 -C6 炔基、視情況經取代之環烷基、視情況經取代之雜環烷基、視情況經取代之芳基或視情況經取代之雜芳基； R12 為氫、-C(=O)Ra 、-C(=O)ORb 、-C(=O)NRc Rd 、視情況經取代之C1 -C6 烷基、視情況經取代之C2 -C6 烯基、視情況經取代之C2 -C6 炔基、視情況經取代之環烷基、視情況經取代之雜環烷基、視情況經取代之芳基或視情況經取代之雜芳基； R13 及R14 獨立地為氫、-C(=O)Ra 、-C(=O)ORb 、-C(=O)NRc Rd 、視情況經取代之C1 -C6 烷基、視情況經取代之C2 -C6 烯基、視情況經取代之C2 -C6 炔基、視情況經取代之環烷基、視情況經取代之雜環烷基、視情況經取代之芳基，或視情況經取代之雜芳基； 或R13 及R14 與其所連接之氮原子結合在一起形成視情況經取代之雜環烷基； 各Ra 為視情況經取代之C1 -C6 烷基、視情況經取代之C1 -C6 氘烷基、視情況經取代之C2 -C6 烯基、視情況經取代之C2 -C6 炔基、視情況經取代之環烷基、視情況經取代之雜環烷基、視情況經取代之芳基，或視情況經取代之雜芳基； 各Rb 為氫、視情況經取代之C1 -C6 烷基、視情況經取代之C1 -C6 氘烷基、視情況經取代之C2 -C6 烯基、視情況經取代之C2 -C6 炔基、視情況經取代之環烷基、視情況經取代之雜環烷基、視情況經取代之芳基，或視情況經取代之雜芳基； 各Rc 及Rd 各自獨立地為氫、氘、視情況經取代之C1 -C6 烷基、視情況經取代之C1 -C6 氘烷基、視情況經取代之C2 -C6 烯基、視情況經取代之C2 -C6 炔基、視情況經取代之環烷基、視情況經取代之雜環烷基、視情況經取代之芳基，或視情況經取代之雜芳基； 或Rc 及Rd 與其所連接之氮原子結合一起形成視情況經取代之雜環烷基。
本文亦揭示一種式(XI)化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體：式(XI) 其中 L為-(CR8 R9 )(CR10 R11 )-； Y1 為-N-或-CR1 -； Y2 為-N-或-CR2 -； Y3 為-N-或-CR3 -； Y4 為-N-或-CR4 -； Y5 為-N-或-CR5 -； R1 、R2 、R3 、R4 、R5 及R6 獨立地為氫、氘、鹵素、-CN、-ORb 、-NO2 、-NRc Rd 、-C(=O)Ra 、-C(=O)ORb 、-C(=O)NRc Rd 、視情況經取代之C1 -C6 烷基、視情況經取代之C2 -C6 烯基、視情況經取代之C2 -C6 炔基、視情況經取代之環烷基、視情況經取代之雜環烷基、視情況經取代之芳基，或視情況經取代之雜芳基； 各R7 獨立地為側氧基、氘、鹵素、-CN、-ORb 、-NO2 、-NRc Rd 、-C(=O)Ra 、-C(=O)ORb 、-C(=O)NRc Rd 、視情況經取代之C1 -C6 烷基、視情況經取代之C2 -C6 烯基、視情況經取代之C2 -C6 炔基、視情況經取代之環烷基、視情況經取代之雜環烷基、視情況經取代之芳基或視情況經取代之雜芳基； n為0至6； R8 、R9 、R10 及R11 獨立地為氫、氘、鹵素、-CN、-ORb 、-NO2 、-NRc Rd 、視情況經取代之C1 -C6 烷基、視情況經取代之C2 -C6 烯基、視情況經取代之C2 -C6 炔基、視情況經取代之環烷基、視情況經取代之雜環烷基、視情況經取代之芳基，或視情況經取代之雜芳基； R12 為氫、視情況經取代之C1 -C6 烷基、視情況經取代之C2 -C6 烯基、視情況經取代之C2 -C6 炔基、視情況經取代之環烷基，或視情況經取代之雜環烷基； R13 為-OR14 、NR15 R16 或視情況經取代之環烷基； R14 為氫、-C(=O)Ra 、-C(=O)ORb 、-C(=O)NRc Rd 、視情況經取代之C1 -C6 烷基、視情況經取代之C2 -C6 烯基、視情況經取代之C2 -C6 炔基、視情況經取代之環烷基、視情況經取代之雜環烷基、視情況經取代之芳基，或視情況經取代之雜芳基； R15 為視情況經取代之環烷基； R16 為氫、-C(=O)Ra 、-C(=O)ORb 、-C(=O)NRc Rd 、視情況經取代之C1 -C6 烷基、視情況經取代之C2 -C6 烯基、視情況經取代之C2 -C6 炔基、視情況經取代之環烷基、視情況經取代之雜環烷基、視情況經取代之芳基，或視情況經取代之雜芳基； 各Ra 為視情況經取代之C1 -C6 烷基、視情況經取代之C1 -C6 氘烷基、視情況經取代之C2 -C6 烯基、視情況經取代之C2 -C6 炔基、視情況經取代之環烷基、視情況經取代之雜環烷基、視情況經取代之芳基，或視情況經取代之雜芳基； 各Rb 為氫、視情況經取代之C1 -C6 烷基、視情況經取代之C1 -C6 氘烷基、視情況經取代之C2 -C6 烯基、視情況經取代之C2 -C6 炔基、視情況經取代之環烷基、視情況經取代之雜環烷基、視情況經取代之芳基，或視情況經取代之雜芳基；且 各Rc 及Rd 各自獨立地為氫、氘、視情況經取代之C1 -C6 烷基、視情況經取代之C1 -C6 氘烷基、視情況經取代之C2 -C6 烯基、視情況經取代之C2 -C6 炔基、視情況經取代之環烷基、視情況經取代之雜環烷基、視情況經取代之芳基，或視情況經取代之雜芳基； 或Rc 及Rd 與其所連接之氮原子結合一起形成視情況經取代之雜環烷基。
本文亦揭示為一種醫藥組合物，其包含本文所揭示之化合物及醫藥學上可接受之賦形劑。
本文亦揭示一種治療有需要之受試者之癌症的方法，包含投與本文所揭示之化合物或包含本文所揭示化合物的醫藥組合物。
本文亦揭示一種治療有需要之受試者之感染的方法，包含投與本文所揭示之化合物或包含本文所揭示化合物的醫藥組合物。
交叉參考
本申請案主張2017年8月31日申請之美國申請案第62/553,043號及2018年6月22日申請之美國申請案第62/688,662號的益處，其各自以全文引用的方式併入本文中。
在一些實施例中，腫瘤微環境的免疫表型調節腫瘤對癌症療法的反應。在一些情況下，腫瘤浸潤性淋巴球與不同類型之腫瘤的有利預後相關且與對多線免疫療法有反應的積極臨床結果相關。
在一些情況下，感測腫瘤微環境的先天免疫促進T細胞預致敏及隨後浸潤腫瘤浸潤性淋巴球。舉例而言，對黑色素瘤患者的轉錄概況分析已表明，含有浸潤性活化T細胞的腫瘤係以I型IFN轉錄標誌為特徵。另外，樹突狀細胞中缺乏IFN-α/β受體的小鼠不能拒斥免疫原性腫瘤且來自此等小鼠的CD8α+樹突狀細胞在抗原交叉呈遞至CD8+ T細胞方面是有缺陷的。
在一些實施例中，I型IFN的全身遞送在癌症背景下已展示功效。的確，在人類結腸直腸癌肝轉移的小鼠異種移植模型中全身注射IFN-β已展示腫瘤消退及存活期改善。
在一些情況下，I型IFN的全身遞送需要高劑量來達成治療益處。在此類情況下，亦已觀測到免疫系統的敏感性退化及耐受性問題。
先天免疫系統為微生物感染的第一道防線。宿主先天免疫係經由識別保守微生物標誌(稱為病原體相關分子模式(PAMP)及宿主損傷相關分子模式(DAMP))來活化。感測到微生物PAMP及DAMP後，信號級聯被活化以產生I型干擾素及/或多種細胞介素及趨化因子，最終合成抗病毒蛋白質。抗病毒蛋白質及細胞介素(例如干擾素或趨化因子)的存在隨後促進細胞凋亡，抑制細胞蛋白質轉譯，且募集免疫細胞至感染位點以進一步起始後天免疫反應。
模式識別受體(PRR)為生殖系編碼受體，其識別PAMP及DAMP且促進快速及有效的先天免疫反應。胞溶質DNA感測器為一種類型的PRR，其偵測細胞內的病原性DNA存在。IFN調控因子(DAI)(一種胞溶質DNA感測器)的DNA依賴性活化劑係利用cGAS-STING路徑產生I型干擾素。
在一些實施例中，本文揭示增強及/或加強活體內I型IFN產生而無需全身遞送I型IFN的方法。在此類情況下，使IFN產生侷限於腫瘤微環境中。在一些情況下，方法包含活化及增強cGAS-STING反應。在一些情況下，方法包含在刺激cGAS-STING路徑之前，用免疫原性細胞死亡誘導劑將癌症預致敏。在其他情況下，方法包含在用免疫原性細胞死亡誘導劑將癌症預致敏之前，阻斷STING活化受質降解。在其他情況下，方法包含使用2'3'-cGAMP降解多肽抑制劑(例如磷酸二酯酶抑制劑)聯合免疫原性細胞死亡誘導劑治療癌症。
在其他實施例中，本文所揭示的包括設計2'3'-cGAMP降解多肽抑制劑的方法及用於評估GMP降解多肽之酶活性的分析。cGAS - STING 路徑、免疫原性細胞死亡 ， 及 I 型 IFN 的產生
胞溶質DNA可以傳導以下信號：細胞損傷的存在及/或癌細胞的存在及/或細胞內或鄰近細胞的感染。DNA感測器，諸如RNA pol III、DAI、IFI16、DDX41、LSm14A、環狀GMP-AMP合成酶、LRRFIP1、Sox2、DHX9/36、Ku70及AIM2，調查此等胞溶質DNA (例如雙股DNA)。環狀GMP-AMP合成酶(cGAS或cGAMP合成酶)為522個胺基酸蛋白質，其屬於胞溶質DNA感測器的核苷酸轉移酶家族。胞溶質DNA刺激後，cGAS合成cGAMP，該cGAMP包含介於GMP之2'-OH與AMP之5'-磷酸酯之間的第一鍵及介於AMP之3'-OH與GMP之5'-磷酸酯之間的第二鍵。cGAMP (亦稱為環狀GMP-AMP、2'3'-cGAMP、cGAMP (2'-5')或環狀Gp(2'-5')Ap(3'-5'))充當STING之配位體，藉此活化STING介導IFN (例如IFNβ)產生。
STING (亦稱為干擾素基因TMEM173、MITA、ERIS或MPYS之刺激因子)為一種378個胺基酸蛋白質，其包含含有四個跨膜域的N末端區域及含有二聚域的C末端域。結合至2'3'-cGAMP後，STING經歷構形重排，從而圍封2'3'-cGAMP分子。
2'3'-cGAMP的結合活化事件級聯，其中STING募集且活化IκB激酶(IKK)及TANK結合激酶(TBK1)，該等激酶在其磷酸化之後，分別活化核轉錄因子κB (NF-κB)及干擾素調控因子3 (IRF3)。在一些情況下，活化蛋白質易位至核以誘導編碼I型IFN及細胞介素之基因轉錄，從而促進細胞間的宿主免疫防禦。在一些情況下，I型IFN的產生進一步驅動溶胞T細胞反應的發展且增強MHC表現，藉此增強腫瘤微環境內的抗原處理及呈遞。在此類情況下，增強的I型IFN產生藉由增強免疫系統對腫瘤細胞的識別而進一步使得腫瘤細胞更敏感。
在一些情況下，STING能夠直接感測細菌環狀二核苷酸(CDN)，諸如c[二-GMP]。在一些情況下，2'3'-cGAMP充當第二信使，其回應於細胞暴露於胞溶質DNA而結合至STING。
在一些實施例中，胞溶質DNA係經由DNA結構特異性核酸內切酶甲烷磺酸甲酯(MMS)及紫外線敏感性81 (MUS81)、經由「自身DNA」或來自宿主的內源DNA產生。DNA結構特異性核酸內切酶MUS81為核酸內切酶XPF家族成員，其與必需的減數分裂核酸內切酶1 (EME1)形成雜二聚複合物。在一些情況下，MUS81-EME1複合物使DNA結構在停頓之複製叉處分裂。在一些情況下，MUS81分裂自身DNA引起胞溶質DNA積聚及STING路徑活化。
在其他情況下，胞溶質DNA係經由免疫原性細胞死亡(ICD)介導的事件、STING路徑活化、I型INF產生及腫瘤細胞微環境之進一步預致敏而產生。免疫原性細胞死亡
在一些實施例中，免疫原性細胞死亡(ICD)或免疫原性癌細胞死亡為一種細胞死亡模態，其進一步刺激針對腫瘤所表現之抗原的免疫反應。在一些情況下，腫瘤所表現的抗原為腫瘤新抗原或由突變蛋白形成且為腫瘤所獨有的抗原。在其他情況下，腫瘤所表現的抗原包含過度表現的蛋白質，諸如MUC1、CA-125、MART-1或癌胚抗原(CEA)。在一些情況下，ICD的特徵為一系列生物化學事件，包含：1)鈣網蛋白(CALR或CRT)(一種駐留於內質網(ER)上的伴隨蛋白及強DC「吃我」信號)之細胞表面易位；2)高遷移率組box 1 (HMGB1)(一種DNA結合蛋白及鐸樣受體4 (TLR-4)介導的DC活化因子)之細胞外釋放；及3)腺苷-5'-三磷酸酯(ATP)(一種存在於細胞外基質(ECM)中的細胞-細胞信號傳導因子，用於活化DC上之P2X7嘌呤激導性受體、觸發DC炎性體活化、分泌IL-Iβ，及產生干擾素-γ (IFNy)之CD8+ T細胞之隨後預致敏)之釋放。在一些實施例中，ICD之3個臂的累積效應，且特定言之，CRT暴露(或CRT之表面易位)，用於促進腫瘤細胞之DC吞噬，藉此促進腫瘤所表現之抗原的DC處理及隨後CD8+ 細胞毒性T淋巴球之DC相關交叉預致敏。
鈣網蛋白，亦稱為鈣調節蛋白、CRP55、CaBP3、集鈣蛋白樣蛋白質及內質網駐留蛋白60 (ERp60)，為人體中之由CALR 基因編碼的一種蛋白質。鈣網蛋白為多功能蛋白質，其結合Ca2 + 離子(信號轉導中的第二信使)，致使其無活性。在一些情況下，鈣網蛋白位於內質網之內腔中，在內腔中，其與誤摺疊的蛋白質相互作用，抑制其自內質網輸出至高基氏器(Golgi apparatus)且隨後標記此等誤摺疊蛋白質用於降解。在一些情況下，鈣網蛋白進一步充當信號傳導配位體以募集DC開始吞噬。
在一些實施例中，ICD基於ICD誘導劑進一步細分成不同類型之ICD。在一些情況下，ICD誘導劑起始免疫原性細胞死亡過程。在一些情況下，ICD誘導劑包含輻射。例示性輻射類型包括UV輻射及γ輻射。在一些情況下，ICD誘導劑包含UV輻射。在一些情況下，ICD誘導劑包含γ輻射。
在其他情況下，ICD誘導劑包含小分子。在一些情況下，小分子包含化學治療劑。例示性化學治療劑包括(但不限於)蒽環黴素(anthracycline)，諸如小紅莓(doxorubicin)或米托蒽醌(mitoxantrone)；環磷醯胺(cyclophosphamide)，諸如馬磷醯胺(mafosfamide)；硼替佐米(bortezomib)、道諾黴素(daunorubicin)、多烯紫杉醇(docetaxel)、奧沙利鉑(oxaliplatin)或太平洋紫杉醇(paclitaxel)。在一些情況下，ICD誘導劑包含小紅莓、米托蒽醌、馬磷醯胺、硼替佐米、道諾黴素、多烯紫杉醇、奧沙利鉑、太平洋紫杉醇，或其任何組合。在一些情況下，ICD誘導劑包含洋地黃毒苷(digitoxin)或地高辛(digoxin)。在一些情況下，ICD誘導劑包含洋地黃毒苷。在一些情況下，ICD誘導劑包含地高辛。在一些情況下，ICD誘導劑包含殺腐菌素(septacidin)。在一些情況下，ICD誘導劑包含順鉑(cisplatin)與毒胡蘿蔔素(thapsigargin)之組合。在一些情況下，ICD誘導劑包含順鉑與衣黴素(tunicamycin)之組合。
在其他情況中，ICD誘導劑包含生物製劑。在此類情況下，生物製劑包含蛋白質或其功能片段、多肽、寡醣、脂質、核酸(例如DNA或RNA)，或蛋白質-有效負載結合物。在一些情況下，蛋白質或其功能片段包含酶、醣蛋白，或能夠誘導ICD的蛋白質。在一些情況下，蛋白質或其功能片段包含人類化抗體或其結合片段、嵌合抗體或其結合片段、鑲飾抗體或其結合片段、單株抗體或其結合片段、雙特異性抗體或其結合片段、Fab、Fab'、F(ab')2 、F(ab')3 、scFv、sc(Fv)2 、dsFv、雙功能抗體、微型抗體，或奈米抗體或其結合片段。在一些情況下，蛋白質-有效負載結合物包含與有效負載(例如小分子有效負載)結合的蛋白質或其功能片段。在一些情況下，例示性蛋白質-有效負載結合物為曲妥珠單抗恩他新(trastuzumab emtansine)。
在一些實施例中，CRT暴露引起樹突狀細胞吞噬，導致胞溶質DNA群體產生。在一些情況下，胞溶質DNA感測劑(諸如環狀GMP-AMP合成酶)偵測胞溶質DNA之存在且隨後經由STING介導的路徑觸發發炎反應(例如I型IFN產生)。病原體
如上文所述，來自病原體之細胞內核酸的存在活化cGAS，導致2'3'-cGAMP產生，及隨後STING路徑的活化。在一些情況下，病原體為病毒，例如DNA病毒或RNA病毒。在一些情況下，病原體為逆轉錄病毒。能夠隨後活化STING的例示性病毒包括(但不限於)單純疱疹病毒1 (HSV-1)、鼠類γ-疱疹病毒68 (MHV68)、卡波西氏肉瘤(Kaposi's sarcoma)相關疱疹病毒(KSHV)、痘瘡病毒(VACV)、腺病毒、人類乳突狀瘤病毒(HPV)、B型肝炎病毒(HBV)、人類免疫缺乏病毒(HIV)，或人類細胞巨大病毒(HCMV)。在其他情況下，病原體為細菌。例示性細菌包括(但不限於)單核球增多性李氏菌(Listeria monocytogenes )、結核分支桿菌(Mycobacterium tuberculosis )、新兇手弗朗西斯氏菌(Francisella novicida )、嗜肺性軍團菌(Legionella pneumophila )、沙眼披衣菌(Chlamydia trachomatis )、肺炎鏈球菌(Streptococcus pneumoniae )或淋病奈瑟氏菌(Neisseria gonorrhoeae )。
在一些實施例中，病原體為DNA病毒。在一些情況下，DNA病毒為單股DNA病毒。在其他情況下，DNA病毒為雙股DNA病毒。在一些情況下，病毒係利用DNA依賴性DNA聚合酶進行複製。
在一些實施例中，病原體為RNA病毒。在一些情況下，RNA病毒為單股RNA病毒(例如單股正義或單股負義)。在其他情況下，DNA病毒為雙股RNA病毒。例示性RNA病毒包括水泡性口炎病毒(VSV)、仙台病毒(sendai virus)、C型肝炎病毒、登革熱病毒(dengue fever virus)、黃熱病病毒、伊波拉病毒(ebola virus)、馬堡病毒(Marburg virus)、委內瑞拉腦炎病毒(venezuelan encephalitis virus)，或茲卡病毒(zika virus)。在一些實施例中，RNA病毒為登革熱病毒、黃熱病病毒、伊波拉病毒、馬堡病毒、委內瑞拉腦炎病毒或茲卡病毒。
在一些實施例中，病原體為逆轉錄病毒。逆轉錄病毒為具有DNA中間物的單股RNA病毒。在大部分病毒中，DNA被轉錄成RNA，且RNA接著被轉譯成蛋白質。然而，逆轉錄病毒因其RNA被逆轉錄成DNA而起不同作用。逆轉錄病毒感染細胞後，逆轉錄病毒RNA基因組藉由逆轉錄酶轉錄成其相應雙股DNA，該逆轉錄酶由病毒基因組編碼，此為普通模式之逆轉，因此為逆向(反向)。此DNA接著進入核中且使用亦由病毒基因組編碼的整合酶整合至宿主DNA中。經整合的病毒DNA(「前病毒」DNA)變成宿主基因組之組分，隨著其一起複製且產生在組裝病毒之新複本時所需的蛋白質。在病毒已感染宿主之前，難以偵測到病毒。因此利用逆轉錄病毒基因中所含之資訊，經由以下順序產生相應蛋白質：RNA→DNA→RNA→多肽。
逆轉錄病毒(RNA或DNA形式)之基因組在概念上分成兩部分。第一類或「反式作用」類由病毒蛋白編碼區域組成。此等區域包括用於合成核殼蛋白質的群組特異性抗原(「gag」)基因、用於合成各種酶(諸如逆轉錄酶)的「pol」基因，及用於合成包膜醣蛋白的包膜(「env」)基因。全長RNA轉錄物藉由病毒蛋白封裝至病毒顆粒中，接著在嵌有包膜源肽的一片細胞膜中生長。此包膜病毒顆粒為完全感受態病毒顆粒且繼續感染其他細胞。
一般而言，逆轉錄病毒基因組的第二部分稱為「順式作用」部分且由必須位於基因組上以實現其封裝及複製的區域組成。此包括RNA分子(諸如病毒RNA)上的封裝信號，其鑑別針對病毒蛋白的該RNA分子為待衣殼化之RNA分子；具有啟動子及聚腺苷酸化位點之長末端重複(「LTR」)；及兩個DNA複製起點。啟動子、增強子及LTR之其他區域亦能夠賦予組織特異性，使得病毒僅「表現」(亦即，轉錄及轉譯)於特定細胞類型中，即使其感染其他細胞。 例示性病毒 單純疱疹病毒 1 ( HSV - 1 )
HSV-1為高觸染性感染，其在全世界具有共性及地域性。大部分HSV-1感染係在兒童期期間獲得。絕大部分HSV-1感染為口部疱疹(口內或口周圍感染，有時稱為口唇部、口-唇部或口面部疱疹)，但一部分HSV-1感染為生殖器疱疹(生殖器或肛門區域感染)。HSV-1主要藉由口至口接觸來傳播，其經由與瘡、唾液及口中或口部周圍表面中的HSV-1病毒接觸而導致口疱疹感染。然而，HSV-1亦經由口-生殖器接觸而傳播至生殖器區域而導致生殖器疱疹。鼠類 γ - 疱疹病毒 68 ( MHV68 )
MHV-68為嚙齒動物病原體及γ疱疹病毒亞科成員。MHV-68具有在淋巴球內建立潛在感染的能力且與細胞腫瘤緊密相關。除非宿主免疫系統受損，否則MHV-68具有明確潛伏期，且此潛伏期受到多種細胞控制元件調控，諸如病毒特異性開放閱讀框架，其產生的基因產物促進潛伏期維持或溶胞週期活化。MHV-68在小鼠中之主要後果之一為感染性單核白血球增多症。MHV-68感染位點主要由肺上皮細胞、腎上腺腺體及心臟組織組成，B淋巴球存在潛在感染。卡波西氏肉瘤相關疱疹病毒 ( KSHV )
KSHV或人類疱疹病毒8 (HHV8)為屬於疱疹病毒科之人類細長病毒(γ-2疱疹病毒)。KSHV為大雙股DNA病毒，其具有封裝其核酸的蛋白質覆蓋物，稱為衣殼，接著由非晶形蛋白質層(稱為外被)包圍，且最終圍封於部分來源於細胞膜的脂質包膜中。此病毒經由性與體液(例如唾液及血液)傳播。KSHV引起血管癌，稱為卡波西氏肉瘤(KS)、淋巴瘤(淋巴球癌症)(稱為基於體腔的淋巴瘤)及重度淋巴結腫大的一些形式，稱為卡索氏疾病(Castleman's disease)。痘瘡病毒 ( VACV )
痘瘡病毒(VACV或VV)為一種較大的複雜包膜病毒，其屬於痘病毒科。痘病毒為最大的已知DNA病毒且因其能夠在感染細胞之細胞質中完全複製而有別於其他病毒。痘病毒不需要用於複製的核因子且因此，在去核細胞中複製的位阻極小。VACV具有長度約190 kb之線性雙股DNA基因組，該基因組編碼約250個基因。基因組被脂蛋白核心膜包圍。痘瘡病毒因其用作根除天花疾病之疫苗而熟知。痘瘡病毒之天然宿主未知，但該病毒在乳牛及人體中複製。痘瘡病毒在其複製週期期間，產生四種感染形式：細胞內成熟病毒粒子(IMV)、細胞內包封病毒粒子(IEV)、細胞結合之包封病毒粒子(CEV)及細胞外包封之病毒粒子(EEV)，該等形式不同之處在於其外部膜。腺病毒
腺病毒為雙股DNA病毒且現已知為無症狀呼吸道感染之共同病因。腺病毒，一種極其頑固的病毒，普遍存在於人類及動物群體中，在宿主體外長時間存活，且全年具有地方流行性。具有52種血清型的腺病毒被認為是多種不同症候群之病原媒介物。其經由直接接種至結膜、糞便-口途徑、氣溶膠化液滴或暴露於感染組織或血液來傳播。該病毒能夠感染多個器官系統；然而，大部分感染無症狀。人類乳突狀瘤病毒 ( HPV )
人類乳突狀瘤病毒(HPV)，來自乳突狀瘤病毒科的DNA病毒，為產生疣的常見病毒。HPV存在超過100種類型。大部分無害，但約30種類型會置你於癌症風險中。此等類型影響生殖器且你經由與感染伴侶性接觸而得其。其面臨低風險或高風險。低風險HPV引起生殖器疣。高風險HPV在女性中引起子宮頸、外陰、陰道及肛門之癌症且在男性中引起肛門及陰莖之癌症。B 型肝炎病毒 ( HBV )
HBV，肝DNA病毒科成員，為具有類似於逆轉錄病毒之異常特徵的小DNA病毒。HBV經由RNA中間物複製且整合至宿主基因組中。B型肝炎為幾種已知非逆轉錄病毒之一，其利用逆轉錄作為其複製過程的一部分。HBV複製週期之特徵賦予病毒持久存在於感染細胞中的獨特能力。HBV感染引起廣譜肝病，其範圍為急性(包括爆發性肝衰竭)至慢性肝炎、肝硬化及肝細胞癌。急性HBV感染無症狀或呈現為有症狀的急性肝炎。感染群體中約5%-10%不能清除病毒且變成慢性感染。許多慢性感染的個人患有輕度肝病。有慢性HBV感染的其他個體產生活動性疾病，從而進展成肝硬化及肝癌。D 型 肝炎病毒 ( HDV )
D型肝炎病毒(HDV)為小球形包膜類病毒。HDV因其可以僅在B型肝炎病毒(HBV)存在下傳播而被視為次病毒衛星。HDV傳播可以經由同時感染HBV (共感染)或與慢性B型肝炎或B型肝炎攜帶者狀態重疊(重複感染)來發生。與HDV重複感染與共感染引起的併發症比單獨HBV感染更嚴重。此等併發症包括急性感染時經歷肝功能衰竭的可能性更大及快速進展至肝硬化，而慢性感染時產生肝癌的風險提高。肝炎D與B型肝炎病毒組合，在所有肝炎感染中具有最高死亡率20%。人類免疫缺乏病毒 ( HIV )
人類免疫缺乏病毒(HIV)為一種慢病毒(逆轉錄病毒之子族)，其引起HIV感染且隨時間引起後天免疫缺乏症候群(AIDS)。AIDS為一種人類病狀，其中免疫系統之漸進性失效導致危及生命的機會性感染及癌症茁壯成長。HIV感染係藉由血液、精液、陰道液、預射精液或母乳之轉移而發生。在此等體液內，HIV係作為游離病毒顆粒與存在於所感染免疫細胞內之病毒存在。HIV感染人類免疫系統中之重要細胞，諸如輔助T細胞(尤其CD4+ T細胞)、巨噬細胞及樹突狀細胞。HIV感染經由多種機制降低CD4+ T細胞含量，包括(但不限於)流產感染之T細胞之細胞焦亡、未感染旁觀者細胞之細胞凋亡、感染細胞之直接病毒殺死，及識別感染細胞之CD8細胞毒性淋巴球殺死所感染CD4+ T細胞。當CD4+ T細胞數降至低於臨界水準時，細胞介導之免疫力喪失，且身體逐漸變得更容易發生機會性感染。人類細胞巨大病毒 ( HCMV )
人類細胞巨大病毒(HCMV)為引起人類終身感染的β疱疹病毒。HCMV在人類群體內具有55-100%之盛行率。原發HCMV感染在健康宿主中通常無症狀，但在免疫功能不全個體、器官移植接受者及新生兒中引起嚴重且有時致命的疾病。HCMV為西方世界中之先天性異常之主要感染病因，其影響所有活產之1-2.5%。感染之後，HCMV潛伏於體內直至終生且在任何時間再活化。最終，其引起黏液表皮樣癌瘤及其他惡性疾病，諸如前列腺癌。儘管其發現於全身中，但是HCMV感染常常與唾液腺相關。HCMV自人傳播至人的模式完全未知，但推測經由體液發生。感染需要與唾液、尿液或其他體液中分泌有該病毒之人密切親密接觸。HCMV經由性及母乳傳播，且亦經由接受所移植器官或輸血來發生。登革熱病毒
登革熱病毒(DENV)為黃病毒科；黃病毒屬之RNA病毒。其藉由節肢動物(蚊子或扁虱)傳播，且因此亦稱為節肢動物攜帶病毒(節肢動物傳播病毒)。登革熱病毒主要藉由伊蚊屬蚊子(特定言之，埃及伊蚊(A. aegypti))傳播。傳播疾病的其他伊蚊屬物種包括白紋伊蚊(A. albopictus)、波利尼西亞伊蚊(A. polynesiensis)及盾紋伊蚊(A. scutellaris)。人類為病毒之主要宿主，但其亦在非人類靈長類動物中傳播。自感染登革熱之人(初始2至10天發熱期期間)飲血的雌性蚊子本身被此人腸道內層細胞中的病毒感染。約8-10天後，病毒擴散至其他組織，包括蚊子唾液腺且隨後釋放至其唾液中。病毒似乎對蚊子不具有有害作用，而蚊子卻終生保持感染狀態。伊波拉病毒
伊波拉病毒(EBOV)為伊波拉病毒屬內之五種已知病毒之一。五種已知伊波拉病毒(包括EBOV)中有四種在人類及其他哺乳動物中產生嚴重且通常致命的出血熱(稱為伊波拉病毒疾病(EVD))。EBOV基因組為約19,000個核苷酸長的單股RNA。其編碼七種結構蛋白：核蛋白(NP)、聚合酶輔因子(VP35)、(VP40)、GP、轉錄活化因子(VP30)、VP24，及RNA依賴性RNA聚合酶(L)。馬堡病毒
馬堡病毒為絲狀病毒科之出血熱病毒且為馬堡病毒種、馬堡病毒屬之成員。馬堡病毒(MARV)在人類及非人類靈長類動物中引起馬堡病毒疾病，一種病毒出血熱形式。該病毒被視為極其危險的。茲卡病毒
茲卡病毒(ZIKV)為病毒家族黃病毒科之成員。其藉由日間活動性伊蚊屬蚊子(諸如埃及伊蚊及白紋伊蚊)傳播。茲卡病毒與登革熱、黃熱病、日本腦炎及西尼羅河病毒(West Nile viruses)相關。自二十世紀五十年代以來，已知其發生於非洲至亞洲之窄赤道地帶內。稱為茲卡熱或茲卡病毒疾病的感染通常不引起症狀或僅引起輕度症狀，類似於登革熱之極輕度形式。雖然不存在特定療法，但撲熱息痛(乙醯胺苯酚)及其他藥物對於該等症狀可以是有幫助的。茲卡可以自孕婦傳播至其嬰兒。此可以引起小頭畸形、重度腦畸形及其他先天缺陷。茲卡感染成人可以罕見地引起格-巴二氏症候群(Guillain-Barré syndrome)。細菌
在一些實施例中，本文所述的病原體為細菌。細菌為微觀單細胞微生物，其作為獨立(自生)生物體或作為寄生物(生命依賴於另一生物體)存在且在不同環境中興旺生長。作為原核生物，生物體係由具有簡單內部結構的單一細胞組成。細菌DNA在稱為核狀體的撚線樣塊體中自由浮動。細菌細胞亦含有DNA的分離圓形片，稱為質體。細菌缺乏膜結合的細胞器：專門化細胞結構，其經設計以利用蛋白質的能量產生至轉運執行一系列細胞功能。然而，兩種細菌細胞含有核糖體。利用幾種不同準則對細菌進行分類。其區別在於其細胞壁性質、其形狀，或其基因構成上的差異。 例示性細菌 單核球增多性李氏菌
單核球增多性李氏菌為引起李氏菌病感染的病原菌種。單核球增多性李氏菌為一種運動型、非孢子形成、革蘭氏陽性桿菌，其具有好氧及兼性厭氧特徵，使得其能夠在氧氣存在或不存在下存活。其在中性至稍微鹼性的pH下生長最佳且能夠在1-45℃之多種溫度下生長。其具有β-溶血性且在無血液瓊脂上具有藍綠色光澤。當經由光學顯微術檢視時，其展現特徵性翻滾蠕動。其在宿主細胞內部生長及繁殖且為最毒的食物攜帶病原體之一，在高風險個體中，食物攜帶的李氏菌病感染中20至30%為致命的。大部分感染發生於經口攝入之後，在腸滲透之後近接全身循環。CNS感染表現為腦膜炎、腦膜腦炎或膿腫。另外可能呈現心內膜炎。局部感染表現為敗血性關節炎、骨髓炎及罕見的肺炎。結核分支桿菌
結核分支桿菌為分支桿菌科中的專性病原菌種及肺結核病原體。結核分枝桿菌在其細胞表面上具有不尋常的蠟質塗層(主要歸因於分枝菌酸的存在)，此使得細胞不被革蘭氏染色滲透。結核分枝桿菌之生理學為高好氧性且需要高含量之氧氣。作為哺乳動物呼吸系統之病原體，其主要感染肺。新兇手弗朗西斯氏菌
新兇手弗朗西斯氏菌為弗郎西斯氏菌科之細菌，其由革蘭氏陰性病原性細菌組成。此等細菌具有小球菌至棒狀不同形狀，且大部分已知具有細胞內寄生能力。與此感染相關之一些主要症狀包括肺炎、肌肉痛及發熱。嗜肺性軍團菌
嗜肺性軍團菌為軍團菌屬之好氧性、多形性、有鞭毛的、非孢子形成、革蘭氏陰性薄壁細菌。嗜肺性軍團菌感染引起軍團病(一種嚴重的肺炎形式)。軍團病症狀包括意識模糊、頭痛、腹瀉、腹痛、發熱、發冷及肌痛，以及無痰乾咳。龐提亞克熱(Pontiac fever)為嗜肺性軍團菌感染之一種非肺炎形式。症狀為流感樣，包括發熱、疲勞、肌痛、頭痛、喉嚨痛、噁心及有時咳嗽。嗜肺性軍團菌藉由氣溶膠及抽吸污染水來傳播。沙眼披衣菌
沙眼披衣菌為一種革蘭氏陰性細菌，其感染子宮頸、尿道及直腸之柱狀上皮細胞，以及非生殖器位點，諸如肺及眼。該細菌為美國最常報導之性傳播疾病之病因。有此感染之大部分人無症狀。未治療之感染引起嚴重併發症，諸如骨盆發炎疾病、不育，及女性異位懷孕，及男性附睪炎及睪丸炎。男性及女性經歷披衣菌誘導的反應性關節炎。在新生兒及嬰兒中，該細菌引起結膜炎及肺炎。成人亦經歷披衣菌所引起的結膜炎。沙眼為披衣菌引起的復發性眼部感染。肺炎鏈球菌
肺炎鏈球菌或肺炎球菌為鏈球菌屬的革蘭氏陽性、α溶血性(在好氧條件下)或β溶血性(在厭氧條件下)、兼性厭氧成員，其導致大多數社區獲得性肺炎。其在人類呼吸道中為共生生物體，此意謂其受益於人體而對其無傷害。然而，肺炎球菌感染危險，其不僅引起肺炎，而且引起支氣管炎、中耳炎、敗血症及腦膜炎。肺炎球菌肺炎引起發熱及發冷、咳嗽、呼吸困難及胸痛。若感染擴散至腦及脊髓，則其引起肺炎球菌腦膜炎，特徵為脖子僵硬、發熱、意識模糊及頭痛。肺炎鏈球菌主要經由空氣、以咳嗽及打噴嚏所產生的氣溶膠液滴形式擴散。淋病奈瑟氏菌
淋病奈瑟氏菌，亦稱為淋球菌(複數)或淋球菌(單數)，為革蘭氏陰性、難養型、咖啡豆狀雙球菌細菌種，其導致性傳播的感染淋病。淋病奈瑟氏菌在黏膜中生長且快速倍增，尤其男性及女性之口部、喉及肛門，及女性生殖道之子宮頸、輸卵管及子宮。淋病奈瑟氏菌經由口、陰道及肛門性接觸而人對人傳播。在分娩期間，嬰兒招致產道感染，引起雙側結膜炎。磷酸二酯酶
在一些實施例中，腫瘤細胞經由磷酸二酯酶之過度表現來規避STING介導I型IFN產生。在一些情況下，磷酸二酯酶已與病毒感染有關且其抑制已與病毒複製的減少相關。磷酸二酯酶包含催化磷酸二酯鍵水解的一類酶。在一些情況下，此類別包含環狀核苷酸磷酸二酯酶、磷脂酶C及D、自分泌運動因子、鞘磷脂磷酸二酯酶、去氧核糖核酸酶、核糖核酸酶、限制性核酸內切酶，及小分子磷酸二酯酶。
環狀核苷酸磷酸二酯酶(PDE)調控環狀核苷酸cAMP及cGMP。在一些情況下，cAMP及cGMP充當細胞內第二信使以轉導多種細胞外信號，包括激素、光及神經傳遞素。在一些情況下，PDE使環狀核苷酸降解成其相應單磷酸酯，藉此調控環狀核苷酸之細胞內濃度及其對信號轉導的作用。
在一些實施例中，PDE分為I類、II類及III類。在一些情況下，屬於I類PDE的哺乳動物PDE基於其受質特異性及親和力、對輔因子的敏感性及對抑制劑的敏感性，進一步分成12個家族(PDE1-PDE12)。在一些情況下，哺乳動物PDE之不同家族進一步含有在以下方面可為獨特的剪接變異體：組織表現模式、基因調控、磷酸化及調控蛋白質達成的酶調控、亞細胞局域化，及與結合蛋白質的相互作用。
PDE1家族包含Ca2 + /鈣調蛋白依賴性PDE。在一些情況下，PDE1由各自具有至少兩種不同剪接變異體PDE1A及PDE1B的至少三種不同基因編碼。在一些情況下，PDE1同功酶在活體外藉由磷酸化/去磷酸化來調控。舉例而言，磷酸化使PDE對鈣調蛋白的親和力減小，使PDE1活性減小，且增加cAMP的穩態含量。在一些情況下，在肺、心臟及腦中觀測到PDE1。
PDE2為經cGMP刺激的PDE，其已在小腦、新皮層、心臟、腎臟、肺、肺動脈及骨骼肌中觀測到。在一些情況下，PDE2介導cAMP對兒茶酚胺分泌的作用，參與醛固酮調控，且在嗅覺信號轉導中起作用。
PDE3家族對cGMP與cAMP均具有高親和力。PDE3在以下方面起作用：刺激心肌收縮性、抑制血小板凝集、鬆弛血管及呼吸道平滑肌、抑制T淋巴球及所培養之血管平滑肌細胞增殖，及調控兒茶酚胺誘導脂肪組織釋放游離脂肪酸。在一些情況下，PDE3同功酶藉由cAMP依賴型蛋白激酶或藉由胰島素依賴型激酶調控。
在一些實施例中，PDE4s對cAMP具有特異性且藉由cAMP依賴性磷酸化活化。在一些情況下，PDE4侷限於呼吸道平滑肌、血管內皮細胞及所有發炎細胞。
PDE5對作為受質的cGMP發揮選擇性識別且包含兩個異位cGMP特異性結合位點。在一些情況下，cGMP對此等異位結合位點的結合調節cGMP依賴型蛋白激酶對PDE5的磷酸化作用。在一些情況下，在血管平滑肌、血小板、肺及腎臟中發現PDE5含量升高。
PDE6 (感光器環狀核苷酸磷酸二酯酶)涉及光轉導級聯。與G蛋白轉導蛋白結合，PDE6使cGMP水解，以調控cGMP閘選感光器膜中的陽離子通道。除cGMP結合活性位點之外，PDE6亦具有兩個高親和力cGMP結合位點，其在PDE6功能中可以進一步起調控作用。
PDE7家族中的PDE具有cAMP特異性且包含一個具有多種剪接變異體的已知成員。儘管編碼PDE7的mRNA發現於骨骼肌、心臟、腦、肺、腎臟及胰臟中，但PDE7蛋白質的表現限於特定組織類型。另外，PDE7與PDE4家族共有高度同源性。
PDE8具有cAMP特異性，且類似於PDE7，與PDE4家族密切相關。在一些情況下，PDE8表現於甲狀腺、睪丸、眼、肝、骨骼肌、心臟、腎臟、卵巢及腦中。
PDE9具有cGMP特異性且密切類似於PDE8家族中的PDE。在一些情況下，PDE9表現於腎臟、肝、肺、腦、脾及小腸中。
PDE10為雙重受質PDE，其使cAMP與cGMP均水解。在一些情況下，PDE10表現於腦、甲狀腺及睪丸中。
類似於PDE10，PDE11為使cAMP與cGMP均水解的雙重受質PDE。在一些情況下，PDE11表現於骨骼肌、腦、肺、脾、前列腺及睪丸中。
PDE12使cAMP及寡腺苷酸(例如2',5'-寡腺苷酸)水解。在一些情況下，儘管PDE12使2'5'鍵聯水解，但PDE12不展現針對2'3'-cGAMP的活性。胞外核苷酸焦磷酸酶 / 磷酸二酯酶
在一些實施例中，磷酸二酯酶類別亦包含胞外核苷酸焦磷酸酶/磷酸二酯酶。胞外核苷酸焦磷酸酶/磷酸二酯酶(ENPP)或核苷酸焦磷酸酶/磷酸二酯酶(NPP)為胞外核苷酸酶之亞家族，其使其受質之焦磷酸酯及磷酸二酯鍵水解成核苷5'-單磷酸酯。在一些實施例中，ENPP (或NPP)包含七種元件：ENPP-1、ENPP-2、ENPP-3、ENPP-4、ENPP-5、ENPP-6及ENPP-7。
胞外核苷酸焦磷酸酶/磷酸二酯酶1 (ENPP-1)蛋白質(亦稱為PC-1)為II型跨膜醣蛋白，其包含兩個相同的二硫鍵鍵結亞單元。在一些情況下，ENPP-1表現於前驅細胞中且促進成骨細胞分化且調控骨骼礦化。在一些情況下，ENPP-1藉由使細胞外核苷酸三磷酸酯(NTP)水解產生無機焦磷酸酯(PPi)而負向調控骨骼礦化。在一些情況下，已經在胰臟、腎臟、膀胱及肝中觀測到ENPP-1表現。在一些情況下，已觀測到ENPP-1過度表現於癌細胞中，例如乳癌細胞及神經膠母細胞瘤細胞。
在一些實施例中，ENPP-1具有廣泛特異性且使多種受質裂解，包括核苷酸及核苷酸糖類之磷酸二酯鍵以及核苷酸及核苷酸糖類之焦磷酸酯鍵。在一些情況下，ENPP-1的功能為使核苷5'三磷酸酯水解成其相應單磷酸酯且亦使二腺苷聚磷酸酯水解。在一些情況下，ENPP-1使環狀核苷酸之2'5'鍵聯水解。在一些情況下，ENPP-1使2'3'-cGAMP (STING受質)降解。
在一些實施例中，ENPP-1包含兩個N末端促生長因子B (SMB)樣域(SMB1及SMB2)：催化域及C末端核酸酶樣域。在一些情況下，兩個SMB域藉由第一柔性連接子連接至催化域，同時催化域藉由第二柔性連接子進一步連接至核酸酶樣域。在一些情況下，SMB域促進ENPP-1二聚合。在一些情況下，催化域包含NTP結合位點。在一些情況下，核酸酶樣域包含結合Ca+ 2 離子的EF手基元。
在一些情況下，ENPP-2及ENPP-3為II型跨膜醣蛋白，其與ENPP-1共享類似架構，例如包含兩個N末端SMB樣域、催化域及核酸酶樣域。在一些情況下，ENPP-2使溶血磷脂水解而產生溶血磷脂酸(LPA)或使鞘胺醇磷脂醯膽鹼(SPC)水解而產生神經鞘胺醇-1磷酸酯(S1P)。在一些情況下，ENPP-3經鑑別可調控N -乙醯胺基葡萄糖轉移酶GnT-IX (GnT-Vb)。
在一些實施例中，ENPP-4-ENPP-7為比ENPP-1-ENPP-3短的蛋白質且包含催化域且缺乏SMB樣及核酸酶樣域。ENPP-6為膽鹼特異性甘油磷酸二酯酶，其具有針對溶血磷脂醯膽鹼(LPC)的溶血磷脂C活性。ENPP-7為鹼性神經磷脂酶(alk-SMase)，其核苷酸酶活性偵測不到。2 ' 3 '- cGAMP 降解多肽抑制劑
在一些實施例中，本文揭示2'3'-cGAMP降解多肽抑制劑。在一些情況下，2'3'-cGAMP降解多肽包含PDE蛋白質。在一些情況下，2'3'-cGAMP降解多肽包含ENPP-1蛋白質。在一些情況下，2'3'-cGAMP降解多肽抑制劑為小分子抑制劑。
在一些實施例中，本文所述的2'3'-cGAMP降解多肽抑制劑(例如ENPP-1抑制劑)為可逆抑制劑。可逆抑制劑與酶以非共價相互作用(例如氫鍵、疏水相互作用及/或離子鍵)相互作用。在一些情況下，可逆抑制劑進一步分類為競爭性抑制劑或異位抑制劑。在競爭性抑制中，抑制劑與受質均競爭同一活性位點。在異位抑制中，抑制劑在非活性位點結合至酶，從而調節該酶活性，但不影響受質結合。在一些實施例中，本文所述的2'3'-cGAMP降解多肽抑制劑(例如ENPP-1抑制劑)為競爭性抑制劑。在其他情況下，本文所述的2'3'-cGAMP降解多肽抑制劑(例如ENPP-1抑制劑)為異位抑制劑。在一些情況下，本文所述的ENPP-1抑制劑為競爭性抑制劑。在其他情況下，本文所述的ENPP-1抑制劑為異位抑制劑。
在一些實施例中，本文所述的2'3'-cGAMP降解多肽抑制劑(例如ENPP-1抑制劑)為不可逆抑制劑。不可逆抑制劑與酶以共價相互作用發生相互作用。在一些情況下，ENPP-1抑制劑為不可逆抑制劑。
在一些實施例中，2'3'-cGAMP降解多肽抑制劑(例如ENPP-1抑制劑)結合至本文所述PDE的一或多個域。在一些情況下，PDE抑制劑結合至ENPP-1之一或多個域。如上文所述，ENPP-1包含催化域及核酸酶樣域。在一些情況下，2'3'-cGAMP降解多肽抑制劑(例如ENPP-1抑制劑)結合至ENPP-1催化域。在一些情況下，2'3'-cGAMP降解多肽抑制劑(例如ENPP-1抑制劑)結合至ENPP-1之核酸酶樣域。
在一些情況下，2'3'-cGAMP降解多肽抑制劑(例如ENPP-1抑制劑)選擇性地結合至PDE (例如ENPP-1)上之亦被GMP識別的區域。在一些情況下，2'3'-cGAMP降解多肽抑制劑(例如ENPP-1抑制劑)選擇性地結合至PDE (例如ENPP-1)上之亦被GMP識別的區域，但與AMP所結合之區域發生弱相互作用。在一些情況下，2'3'-cGAMP降解多肽抑制劑(例如ENPP-1抑制劑)不抑制PDE之ATP水解功能。在一些情況下，2'3'-cGAMP降解多肽抑制劑(例如ENPP-1抑制劑)弱抑制PDE之ATP水解功能。定義
除非上下文另外明確規定，否則如本文及隨附申請專利範圍中所用，單數形式「一(a)」、「一(an)」及「該(the)」包括複數個提及物。因此，舉例而言，提及「一種藥劑」，其包括複數種此類藥劑，且提及「該細胞」，其包括提及一或多個細胞(或複數個細胞)及熟習此項技術者已知的其等效物等。當本文中針對物理特性(諸如分子量)或化學特性(諸如化學式)使用範圍時，希望包括範圍之所有組合及子組合及其中的特定實施例。術語「約」在提及數值或數值範圍時，意謂所提及之數值或數值範圍為實驗變異度內(或在實驗統計誤差內)的近似值，且因此在一些情況下，數值或數值範圍將在所述數值或數值範圍之1%與15%之間變化。術語「包含(comprising)」(及相關術語，諸如「包含(comprise/comprises)」或「具有」或「包括」)不希望排除以下情形：在其他某些實施例中，例如本文所述之任何物質組成、組合物、方法或製程或其類似者之實施例「由所述特徵組成」或「基本上由所述特徵組成」。
除非相反說明，否則如說明書及隨附申請專利範圍中所用，以下術語具有下文所指定之含義。
「烷基」係指視情況經取代之直鏈或視情況經取代之分支鏈飽和烴單價基，其具有一至約十個碳原子或一至六個碳原子，其中烷基殘基中之sp3雜化碳藉由單鍵連接至分子之其餘部分。實例包括(但不限於)甲基、乙基、正丙基、異丙基、2-甲基-1-丙基、2-甲基-2-丙基、2-甲基-1-丁基、3-甲基-1-丁基、2-甲基-3-丁基、2,2-二甲基-1-丙基、2-甲基-1-戊基、3-甲基-1-戊基、4-甲基-1-戊基、2-甲基-2-戊基、3-甲基-2-戊基、4-甲基-2-戊基、2,2-二甲基-1-丁基、3,3-二甲基-1-丁基、2-乙基-1-丁基、正丁基、異丁基、第二丁基、第三丁基、正戊基、異戊基、新戊基、第三戊基及己基，及更長烷基、諸如庚基、辛基及其類似基團。數值範圍每當其出現於本文中，諸如「C1 -C6 」，意謂該烷基由1個碳原子、2個碳原子、3個碳原子、4個碳原子、5個碳原子或6個碳原子組成，但是本發明定義亦涵蓋術語「烷基」之存在，其中未指定數值範圍。在一些實施例中，烷基為C1 -C10 烷基、C1 -C9 烷基、C1 -C8 烷基、C1 -C7 烷基、C1 -C6 烷基、C1 -C5 烷基、C1 -C4 烷基、C1 -C3 烷基、C1 -C2 烷基或C1 烷基。除非說明書中另有特定說明，否則烷基視情況如下文所述經取代，例如經以下取代：側氧基、鹵素、胺基、腈、硝基、羥基、鹵烷基、烷氧基、芳基、環烷基、雜環烷基、雜芳基及其類似基團。在一些實施例中，烷基視情況經以下取代：側氧基、鹵素、-CN、-CF3 、-OH、-OMe、-NH2 或-NO2 。在一些實施例中，烷基視情況經以下取代：側氧基、鹵素、-CN、-CF3 、-OH或-OMe。在一些實施例中，烷基視情況經鹵素取代。
「烯基」係指視情況經取代之直鏈或視情況經取代之分支鏈烴單價基，其具有一或多個碳-碳雙鍵且具有兩個至約十個碳原子，更佳兩個至約六個碳原子，其中烯基殘基之sp2雜化碳藉由單鍵連接至分子之其餘部分。該基團可以圍繞雙鍵呈順式或反式構形，且應理解為包括兩種異構體。實例包括(但不限於)乙烯基(-CH=CH2 )、1-丙烯基(-CH2 CH=CH2 )、異丙烯基[-C(CH3 )=CH2 ]、丁烯基、1,3-丁二烯基及其類似基團。數值範圍每當其出現於本文中，諸如「C2 -C6 烯基」，意謂該烯基可以由2個碳原子、3個碳原子、4個碳原子、5個碳原子或6個碳原子組成，但本發明定義亦涵蓋術語「烯基」的存在，其中未指定數值範圍。在一些實施例中，烯基為C2 -C10 烯基、C2 -C9 烯基、C2 -C8 烯基、C2 -C7 烯基、C2 -C6 烯基、C2 -C5 烯基、C2 -C4 烯基、C2 -C3 烯基或C2 烯基。除非說明書中另有特定說明，否則烯基視情況如下文所述經取代，例如經以下取代：側氧基、鹵素、胺基、腈、硝基、羥基、鹵烷基、烷氧基、芳基、環烷基、雜環烷基、雜芳基及其類似基團。在一些實施例中，烯基視情況經以下取代：側氧基、鹵素、-CN、-CF3 、-OH、-OMe、-NH2 或-NO2 。在一些實施例中，烯基視情況經以下取代：側氧基、鹵素、-CN、-CF3 、-OH或-OMe。在一些實施例中，烯基視情況經鹵素取代。
「炔基」係指視情況經取代之直鏈或視情況經取代之分支鏈烴單價基，其具有一或多個碳-碳參鍵且具有兩個至約十個碳原子、更佳兩個至約六個碳原子。實例包括(但不限於)乙炔基、2-丙炔基、2-丁炔基、1,3-丁二炔基及其類似基團。數值範圍每當其出現於本文中，諸如「C2 -C6 炔基」，意謂該炔基可以由2個碳原子、3個碳原子、4個碳原子、5個碳原子或6個碳原子組成，儘管本發明定義亦涵蓋術語「炔基」之存在，其中未指定數值範圍。在一些實施例中，炔基為C2 -C10 炔基、C2 -C9 炔基、C2 -C8 炔基、C2 -C7 炔基、C2 -C6 炔基、C2 -C5 炔基、C2 -C4 炔基、C2 -C3 炔基或C2 炔基。除非說明書中另有特定說明，炔基視情況如下文所述經取代，例如經以下取代：側氧基、鹵素、胺基、腈、硝基、羥基、鹵烷基、烷氧基、芳基、環烷基、雜環烷基、雜芳基及其類似基團。在一些實施例中，炔基視情況經以下取代：側氧基、鹵素、-CN、-CF3 、-OH、-OMe、-NH2 或-NO2 。在一些實施例中，炔基視情況經以下取代：側氧基、鹵素、-CN、-CF3 、-OH或-OMe。在一些實施例中，炔基視情況經鹵素取代。
「伸烷基」係指直鏈或分支鏈二價烴鏈。除非說明書中另有特定說明，伸烷基可視情況如下文所述經取代，例如經以下取代：側氧基、鹵素、胺基、腈、硝基、羥基、鹵烷基、烷氧基、芳基、環烷基、雜環烷基、雜芳基及其類似基團。在一些實施例中，伸烷基視情況經以下取代：側氧基、鹵素、-CN、-CF3 、-OH、-OMe、-NH2 或-NO2 。在一些實施例中，伸烷基視情況經以下取代：側氧基、鹵素、-CN、-CF3 、-OH或-OMe。在一些實施例中，伸烷基視情況經鹵素取代。
「烷氧基」係指式-ORa 之基團，其中Ra 為所定義之烷基。除非說明書中另有特定說明，烷氧基可視情況如下文所述經取代，例如經以下取代：側氧基、鹵素、胺基、腈、硝基、羥基、鹵烷基、烷氧基、芳基、環烷基、雜環烷基、雜芳基及其類似基團。在一些實施例中，烷氧基視情況經以下取代：側氧基、鹵素、-CN、-CF3 、-OH、-OMe、-NH2 或-NO2 。在一些實施例中，烷氧基視情況經以下取代：側氧基、鹵素、-CN、-CF3 、-OH或-OMe。在一些實施例中，烷氧基視情況經鹵素取代。
「芳基」係指衍生自烴環系統的基團，其包含氫、6至30個碳原子及至少一個芳族環。芳基可為單環、雙環、三環或四環環系統，其可以包括稠合(當與環烷基或雜環烷基環稠合時，芳基經由芳族環原子鍵結)或橋接的環系統。在一些實施例中，芳基為6員至10員芳基。在一些實施例中，芳基為6員芳基。芳基包括(但不限於)衍生自以下烴環系統的芳基：伸蒽基、伸萘基、伸菲基、蒽、薁、苯、屈、丙二烯合茀、茀、as-二環戊二烯并苯、s-二環戊二烯并苯、茚滿、茚、萘、丙烯合萘、菲、七曜烯(pleiadene)、芘及聯伸三苯。在一些實施例中，芳基為苯基。除非說明書中另有特定說明，否則芳基可視情況如下文所述經取代，例如經以下取代：鹵素、胺基、腈、硝基、羥基、烷基、烯基、炔基、鹵烷基、烷氧基、芳基、環烷基、雜環烷基、雜芳基及其類似基團。在一些實施例中，芳基視情況經以下取代：鹵素、甲基、乙基、-CN、-CF3 、-OH、-OMe、-NH2 或-NO2 。在一些實施例中，芳基視情況經以下取代：鹵素、甲基、乙基、-CN、-CF3 、-OH或-OMe。在一些實施例中，芳基視情況經鹵素取代。
「環烷基」係指穩定的部分或完全飽和單環或多環碳環，其可以包括稠合(當與芳基或雜芳環稠合時，環烷基經由非芳族環原子鍵結)或橋接的環系統。代表性環烷基包括(但不限於)具有三個至十五個碳原子(C3 -C15 環烷基)、三個至十個碳原子(C3 -C10 環烷基)、三個至八個碳原子(C3 -C8 環烷基)、三個至六個碳原子(C3 -C6 環烷基)、三個至五個碳原子(C3 -C5 環烷基)或三個至四個碳原子(C3 -C4 環烷基)的環烷基。在一些實施例中，環烷基為3員至6員環烷基。在一些實施例中，環烷基為5員至6員環烷基。單環環烷基包括例如環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基及環辛基。多環環烷基或碳環包括例如金剛烷基、降冰片烷基、十氫萘基、雙環[3.3.0]辛烷、雙環[4.3.0]壬烷、順-十氫萘、反-十氫萘、雙環[2.1.1]己烷、雙環[2.2.1]庚烷、雙環[2.2.2]辛烷、雙環[3.2.2]壬烷及雙環[3.3.2]癸烷，及7,7-二甲基-雙環[2.2.1]庚基。部分飽和環烷基包括例如環戊烯基、環己烯基、環庚烯基及環辛烯基。除非說明書中另有特定說明，否則環烷基視情況如下文所述經取代，例如經以下取代：側氧基、鹵素、胺基、腈、硝基、羥基、烷基、烯基、炔基、鹵烷基、烷氧基、芳基、環烷基、雜環烷基、雜芳基及其類似基團。在一些實施例中，環烷基視情況經以下取代：側氧基、鹵素、甲基、乙基、-CN、-CF3 、-OH、-OMe、-NH2 或-NO2 。在一些實施例中，環烷基視情況經以下取代：側氧基、鹵素、甲基、乙基、-CN、-CF3 、-OH或-OMe。在一些實施例中，環烷基視情況經鹵素取代。
「鹵基」或「鹵素」係指溴、氯、氟或碘。在一些實施例中，鹵素為氟或氯。在一些實施例中，鹵素為氟。
「鹵烷基」係指如上文所定義的烷基，其經一或多個如上文所定義的鹵基取代，例如三氟甲基、二氟甲基、氟甲基、三氯甲基、2,2,2-三氟乙基、1,2-二氟乙基、3-溴-2-氟丙基、1,2-二溴乙基及其類似基團。
「雜環烷基」係指穩定的3員至24員部分或完全飽和環基團，其包含2至23個碳原子及1至8個選自由氮、氧、磷及硫組成之群的雜原子。除非說明書中另有特定說明，雜環烷基可為單環、雙環、三環或四環環系統，其可以包括稠合(當與芳基或雜芳環稠合時，雜環烷基經由非芳族環原子鍵結)或橋接的環系統；且雜環烷基中的氮、碳或硫原子可以視情況氧化；氮原子可以視情況四級銨化。在一些實施例中，雜環烷基為3員至6員雜環烷基。在一些實施例中，雜環烷基為5員至6員雜環烷基。此類雜環烷基之實例包括(但不限於)氮雜環丙烷基、氮雜環丁烷基、二氧雜環戊烷基、噻吩基[1,3]二噻烷基、十氫異喹啉基、咪唑啉基、咪唑啶基、異噻唑啶基、異噁唑啶基、嗎啉基、八氫吲哚基、八氫異吲哚基、2-側氧基哌嗪基、2-側氧基哌啶基、2-側氧基吡咯啶基、噁唑啶基、哌啶基、哌嗪基、4-哌啶酮基、吡咯啶基、吡唑啶基、奎寧環基、噻唑啶基、四氫呋喃基、三噻烷基、四氫哌喃基、硫嗎啉基、噻嗎啉基、1-側氧基-硫嗎啉基、1,1-二側氧基-硫嗎啉基、1,3-二氫異苯并呋喃-1-基、3-側氧基-1,3-二氫異苯并呋喃-1-基、甲基-2-側氧基-1,3-二氧雜環戊烯-4-基及2-側氧基-1,3-二氧雜環戊烯-4-基。術語雜環烷基亦包括碳水化合物之所有環形式，包括(但不限於)單醣、雙醣及寡醣。除非另外說明，否則雜環烷基在環中具有2至10個碳。應瞭解當提及雜環烷基中之碳原子數目時，雜環烷基中之碳原子數目與構成雜環烷基之原子(亦即，雜環烷基環之骨架原子)的總數(包括雜原子)不相同。除非說明書中另有特定說明，否則雜環烷基視情況如下文所述經取代，例如經以下取代：側氧基、鹵素、胺基、腈、硝基、羥基、烷基、烯基、炔基、鹵烷基、烷氧基、芳基、環烷基、雜環烷基、雜芳基及其類似基團。在一些實施例中，雜環烷基視情況經以下取代：側氧基、鹵素、甲基、乙基、-CN、-CF3 、-OH、-OMe、-NH2 或-NO2 。在一些實施例中，雜環烷基視情況經以下取代：側氧基、鹵素、甲基、乙基、-CN、-CF3 、-OH或-OMe。在一些實施例中，雜環烷基視情況經鹵素取代。
「雜烷基」係指一種烷基，其中烷基之一或多個骨架原子選自除碳之外的原子，例如氧、氮(例如-NH-、-N(烷基)-)、硫或其組合。雜烷基在雜烷基之碳原子處連接至分子之其餘部分。在一個態樣中，雜烷基為C1 -C6 雜烷基。除非說明書中另有特定說明，雜烷基視情況如下文所述經取代，例如經以下取代：側氧基、鹵素、胺基、腈、硝基、羥基、烷基、烯基、炔基、鹵烷基、烷氧基、芳基、環烷基、雜環烷基、雜芳基及其類似基團。在一些實施例中，雜烷基視情況經以下取代：側氧基、鹵素、甲基、乙基、-CN、-CF3 、-OH、-OMe、-NH2 或-NO2 。在一些實施例中，雜烷基視情況經以下取代：側氧基、鹵素、甲基、乙基、-CN、-CF3 、-OH或-OMe。在一些實施例中，雜烷基視情況經鹵素取代。
「雜芳基」係指5員至14員環系統基團，其包含氫原子、一至十三個碳原子、一至六個選自由氮、氧、磷及硫組成之群的雜原子，及至少一個芳族環。雜芳基可為單環、雙環、三環或四環環系統，其可以包括稠合(當與環烷基或雜環烷基環稠合時，雜芳基經由芳族環原子鍵結)或橋接的環系統；且雜芳基中之氮、碳或硫原子可以視情況氧化；氮原子可以視情況四級銨化。在一些實施例中，雜芳基為5員至10員雜芳基。在一些實施例中，雜芳基為5員至6員雜芳基。實例包括(但不限於)氮呯基、吖啶基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、苯并吲哚基、苯并間二氧雜環戊烯基、苯并呋喃基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并噻二唑基、苯并[b][1,4]二氧呯基、1,4-苯并二噁烷基、苯并萘并呋喃基、苯并噁唑基、苯并間二氧雜環戊烯基、苯并間二氧雜環己烯基、苯并哌喃基、苯并哌喃酮基、苯并呋喃基、苯并呋喃酮基、苯并噻吩基(benzothienyl/benzothiophenyl)、苯并三唑基、苯并[4,6]咪唑并[1,2-a]吡啶基、咔唑基、㖕啉基、二苯并呋喃基、二苯并噻吩基、呋喃基、呋喃酮基、異噻唑基、咪唑基、吲唑基、吲哚基、吲唑基、異吲哚基、吲哚啉基、異吲哚啉基、異喹啉基、吲哚嗪基、異噁唑基、㖠啶基、噁二唑基、2-側氧基氮呯基、噁唑基、環氧乙烷基、1-氧離子基吡啶基、1-氧離子基嘧啶基、1-氧離子基吡嗪基、1-氧離子基噠嗪基、1-苯基-1H-吡咯基、啡嗪基、啡噻嗪基、啡噁嗪基、酞嗪基、喋啶基、嘌呤基、吡咯基、吡唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、噠嗪基、喹唑啉基、喹喏啉基、喹啉基、奎寧環基、異喹啉基、四氫喹啉基、噻唑基、噻二唑基、三唑基、四唑基、三嗪基及噻吩基(thiophenyl)(亦即，噻吩基(thienyl))。除非說明書中另有特定說明，雜芳基視情況如下文所述經取代，例如經以下取代：鹵素、胺基、腈、硝基、羥基、烷基、烯基、炔基、鹵烷基、烷氧基、芳基、環烷基、雜環烷基、雜芳基及其類似基團。在一些實施例中，雜芳基視情況經以下取代：鹵素、甲基、乙基、-CN、-CF3 、-OH、-OMe、-NH2 或-NO2 。在一些實施例中，雜芳基視情況經以下取代：鹵素、甲基、乙基、-CN、-CF3 、-OH或-OMe。在一些實施例中，雜芳基視情況經鹵素取代。
如本文所用，術語「個體」、「受試者」及「患者」意謂任何哺乳動物。在一些實施例中，哺乳動物為人類。在一些實施例中，哺乳動物為非人類。該等術語均無需健康照護工作者(例如醫生、註冊護士、護士從業者、醫師助理、勤雜工或臨終關懷工作者)之監督(例如持續或間歇監督)或不限於特徵為該監督的情形。
「治療」為以防止病症發展或改變病症之病理或症狀為目的而進行的干預。因此，「治療」係指治療性治療與預防性或防治性措施。需要治療者包括已患有病症者以及待預防病症者。在腫瘤(例如癌症)治療中，治療劑可以直接減少腫瘤細胞之病變，或使腫瘤細胞更容易被其他治療劑(例如輻射及/或化學療法)治療。如本文所用，「改善」或「治療」係指症狀接近標準化值(例如健康患者或個體中所獲得之值)，例如與標準化值差異小於50%，較佳與標準化值差異小於約25%，更佳與標準化值差異小於10%，且仍更佳地，與標準化值無顯著差異，如利用常規統計檢驗所測定。舉例而言，相對於腫瘤細胞的術語「治療(treat/treating)」係指停止該等細胞進展、減緩生長、誘導與該等細胞之存在相關的症狀消退或改善。
「癌症治療」係指以下作用中之一或多者：(1)在一定程度上抑制腫瘤生長，包括(i)減緩及(ii)完全的生長阻滯；(2)減少腫瘤細胞數目；(3)維持腫瘤尺寸；(4)減小腫瘤尺寸；(5)抑制，包括(i)減少、(ii)減緩或(iii)完全防止腫瘤細胞浸潤於周邊器官中；(6)抑制，包括(i)減少、(ii)減緩或(iii)完全防止轉移；(7)增強抗腫瘤免疫反應，其可(i)維持腫瘤尺寸，(ii)減小腫瘤尺寸，(iii)減緩腫瘤生長，(iv)減少、減緩或防止侵襲及/或(8)在一定程度上減輕與病症相關之一或多種症狀的嚴重程度或數目。
如本文所用，術語「有效量」或「治療有效量」係指本文所揭示之化合物的投與量，其足以在一定程度上減輕所治療之疾病或病狀(例如癌症或發炎疾病)的一或多種症狀。在一些實施例中，結果為疾病之徵兆、症狀或病因的減少及/或緩解，或生物學系統之任何其他所需的改變。舉例而言，用於治療用途之「有效量」為使疾病症狀發生臨床上顯著減少所必需之包含如本文所揭示化合物之組合物的量。在一些實施例中，使用諸如劑量遞增研究之技術來確定任何個別情況下之適當「有效」量。化合物
本文描述作為ENPP-1抑制劑的式(I')、(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)或(XI)化合物。此等化合物及包含此等化合物之組合物適用於治療癌症。
本文揭示一種式(I')化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體：式(I') 其中 L為-(CR3 R4 )n -； X為-N-或-CH-； 環A為 (a)視情況經取代之芳基或環烷基； (b)視情況經取代之雜芳基，其不為喹唑啉基或嘧啶基；或 (c)視情況經取代之雜環烷基；或 (d)選自以下之環：； 各R1 獨立地為氫、鹵素、-CN、-OR11 、-SR11 、-S(=O)R10 、-NO2 、-NR11 R12 、-S(=O)2 R10 、-NR11 S(=O)2 R10 、-S(=O)2 NR11 R12 、-C(=O)R10 、-OC(=O)R10 、-C(=O)OR11 、-OC(=O)OR11 、-C(=O)NR11 R12 、-OC(=O)NR11 R12 、-NR11 C(=O)NR11 R12 、-NR11 C(=O)R10 、-NR11 C(=O)OR11 、視情況經取代之C1 -C6 烷基、視情況經取代之C1 -C6 雜烷基、視情況經取代之C2 -C6 烯基、視情況經取代之C2 -C6 炔基、視情況經取代之環烷基、視情況經取代之(C1 -C6 烷基)環烷基、視情況經取代之雜環烷基、視情況經取代之(C1 -C6 烷基)雜環烷基、視情況經取代之芳基、視情況經取代之(C1 -C6 烷基)芳基、視情況經取代之雜芳基及視情況經取代之(C1 -C6 烷基)雜芳基； 或同一碳上的兩個R1 結合在一起形成側氧基； R2a 為氫、-SR11 、-S(=O)R10 、-S(=O)2 R10 、-S(=O)2 NR11 R12 、-C(=O)R10 、-C(=O)NR11 R12 、視情況經取代之C1 -C6 烷基、視情況經取代之C1 -C6 雜烷基、視情況經取代之C2 -C6 烯基、視情況經取代之C2 -C6 炔基、視情況經取代之環烷基、視情況經取代之(C1 -C6 烷基)環烷基、視情況經取代之雜環烷基、視情況經取代之(C1 -C6 烷基)雜環烷基、視情況經取代之芳基、視情況經取代之(C1 -C6 烷基)芳基、視情況經取代之雜芳基，或視情況經取代之(C1 -C6 烷基)雜芳基； 各R3 及R4 獨立地為氫、鹵素、-CN、-OR11 、-SR11 、-S(=O)R10 、-NO2 、-NR11 R12 、-S(=O)2 R10 、-NR11 S(=O)2 R10 、-S(=O)2 NR11 R12 、-C(=O)R10 、-OC(=O)R10 、-C(=O)OR11 、-OC(=O)OR11 、-C(=O)NR11 R12 、-OC(=O)NR11 R12 、-NR11 C(=O)NR11 R12 、-NR11 C(=O)R10 、-NR11 C(=O)OR11 、視情況經取代之C1 -C6 烷基、視情況經取代之C1 -C6 雜烷基、視情況經取代之C2 -C6 烯基，或視情況經取代之C2 -C6 炔基； 或同一碳上的R3 與R4 結合在一起形成側氧基； R5 為鹵素、-CN、-OR11 、-SR11 、-S(=O)R10 、-NO2 、-NR11 R12 、-S(=O)2 R10 、-NR11 S(=O)2 R10 、-S(=O)2 NR11 R12 、-C(=O)R10 、-OC(=O)R10 、-C(=O)OR11 、-OC(=O)OR11 、-C(=O)NR11 R12 、-OC(=O)NR11 R12 、-NR11 C(=O)NR11 R12 、-NR11 C(=O)R10 、-NR11 C(=O)OR11 、視情況經取代之C1 -C6 雜烷基、視情況經取代之C2 -C6 炔基、視情況經取代之環烷基、視情況經取代之(C1 -C6 烷基)環烷基、視情況經取代之雜環烷基、視情況經取代之(C1 -C6 烷基)雜環烷基、視情況經取代之芳基、視情況經取代之(C1 -C6 烷基)芳基、視情況經取代之雜芳基，或視情況經取代之(C1 -C6 烷基)雜芳基； R6 為氫、鹵素、-CN、-OR11 、-SR11 、-S(=O)R10 、-NO2 、-NR11 R12 、-S(=O)2 R10 、-NR11 S(=O)2 R10 、-S(=O)2 NR11 R12 、-C(=O)R10 、-OC(=O)R10 、-C(=O)OR11 、-OC(=O)OR11 、-C(=O)NR11 R12 、-OC(=O)NR11 R12 、-NR11 C(=O)NR11 R12 、-NR11 C(=O)R10 、-NR11 C(=O)OR11 、視情況經取代之C1 -C6 烷基、視情況經取代之C1 -C6 雜烷基、視情況經取代之C2 -C6 烯基、視情況經取代之C2 -C6 炔基、視情況經取代之環烷基、視情況經取代之(C1 -C6 烷基)環烷基、視情況經取代之雜環烷基、視情況經取代之(C1 -C6 烷基)雜環烷基、視情況經取代之芳基、視情況經取代之(C1 -C6 烷基)芳基、視情況經取代之雜芳基，或視情況經取代之(C1 -C6 烷基)雜芳基；其限制條件為R6 為未經取代之咪唑基； R7 為氫、鹵素、-CN、-OR11 、-SR11 、-S(=O)R10 、-NO2 、-NR11 R12 、-S(=O)2 R10 、-NR11 S(=O)2 R10 、-S(=O)2 NR11 R12 、-C(=O)R10 、-OC(=O)R10 、-C(=O)OR11 、-OC(=O)OR11 、-C(=O)NR11 R12 、-OC(=O)NR11 R12 、-NR11 C(=O)NR11 R12 、-NR11 C(=O)R10 、-NR11 C(=O)OR11 、視情況經取代之C1 -C6 烷基、視情況經取代之C1 -C6 雜烷基、視情況經取代之C2 -C6 烯基、視情況經取代之C2 -C6 炔基、視情況經取代之環烷基、視情況經取代之(C1 -C6 烷基)環烷基、視情況經取代之雜環烷基、視情況經取代之(C1 -C6 烷基)雜環烷基、視情況經取代之(C1 -C6 烷基)芳基、視情況經取代之雜芳基，或視情況經取代之(C1 -C6 烷基)雜芳基；其限制條件為R7 為未經取代之咪唑基； 各Ra 獨立地為氫、鹵素、-CN、-OR11 、-SR11 、-S(=O)R10 、-NO2 、-NR11 R12 、-S(=O)2 R10 、-NR11 S(=O)2 R10 、-S(=O)2 NR11 R12 、-C(=O)R10 、-OC(=O)R10 、-C(=O)OR11 、-OC(=O)OR11 、-C(=O)NR11 R12 、-OC(=O)NR11 R12 、-NR11 C(=O)NR11 R12 、-NR11 C(=O)R10 、-NR11 C(=O)OR11 、視情況經取代之C1 -C6 烷基、視情況經取代之C1 -C6 雜烷基、視情況經取代之C2 -C6 烯基、視情況經取代之C2 -C6 炔基、視情況經取代之環烷基、視情況經取代之(C1 -C6 烷基)環烷基、視情況經取代之雜環烷基、視情況經取代之(C1 -C6 烷基)雜環烷基、視情況經取代之芳基、視情況經取代之(C1 -C6 烷基)芳基、視情況經取代之雜芳基，或視情況經取代之(C1 -C6 烷基)雜芳基； 各R10 為視情況經取代之C1 -C6 烷基、視情況經取代之C2 -C6 烯基、視情況經取代之C2 -C6 炔基、視情況經取代之環烷基、視情況經取代之雜環烷基、視情況經取代之芳基或視情況經取代之雜芳基； 各R11 及R12 各自獨立地為氫、視情況經取代之C1 -C6 烷基、視情況經取代之C2 -C6 烯基、視情況經取代之C2 -C6 炔基、視情況經取代之環烷基、視情況經取代之雜環烷基、視情況經取代之芳基，或視情況經取代之雜芳基； 或R11 及R12 與其所連接之氮原子結合在一起形成視情況經取代之雜環烷基； n為1-4； p為1-4； p1為0或1； q1為1-4；且 q2為1-2。
本文揭示一種式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體：式(I) 其中 L為-(CR3 R4 )n -； X為-N-或-CH-； 環A為 (a)視情況經取代之雜芳基，其不為喹唑啉基或嘧啶基；或 (b)視情況經取代之雜環烷基；或 (c)選自以下之環：； 各R1 獨立地為氫、鹵素、-CN、-OR11 、-SR11 、-S(=O)R10 、-NO2 、-NR11 R12 、-S(=O)2 R10 、-NR11 S(=O)2 R10 、-S(=O)2 NR11 R12 、-C(=O)R10 、-OC(=O)R10 、-C(=O)OR11 、-OC(=O)OR11 、-C(=O)NR11 R12 、-OC(=O)NR11 R12 、-NR11 C(=O)NR11 R12 、-NR11 C(=O)R10 、-NR11 C(=O)OR11 、視情況經取代之C1 -C6 烷基、視情況經取代之C1 -C6 雜烷基、視情況經取代之C2 -C6 烯基、視情況經取代之C2 -C6 炔基、視情況經取代之環烷基、視情況經取代之(C1 -C6 烷基)環烷基、視情況經取代之雜環烷基、視情況經取代之(C1 -C6 烷基)雜環烷基、視情況經取代之芳基、視情況經取代之(C1 -C6 烷基)芳基、視情況經取代之雜芳基及視情況經取代之(C1 -C6 烷基)雜芳基； 或同一碳上的兩個R1 結合在一起形成側氧基； R2a 為氫、-SR11 、-S(=O)R10 、-S(=O)2 R10 、-S(=O)2 NR11 R12 、-C(=O)R10 、-C(=O)NR11 R12 、視情況經取代之C1 -C6 烷基、視情況經取代之C1 -C6 雜烷基、視情況經取代之C2 -C6 烯基、視情況經取代之C2 -C6 炔基、視情況經取代之環烷基、視情況經取代之(C1 -C6 烷基)環烷基、視情況經取代之雜環烷基、視情況經取代之(C1 -C6 烷基)雜環烷基、視情況經取代之芳基、視情況經取代之(C1 -C6 烷基)芳基、視情況經取代之雜芳基，或視情況經取代之(C1 -C6 烷基)雜芳基； 各R3 及R4 獨立地為氫、鹵素、-CN、-OR11 、-SR11 、-S(=O)R10 、-NO2 、-NR11 R12 、-S(=O)2 R10 、-NR11 S(=O)2 R10 、-S(=O)2 NR11 R12 、-C(=O)R10 、-OC(=O)R10 、-C(=O)OR11 、-OC(=O)OR11 、-C(=O)NR11 R12 、-OC(=O)NR11 R12 、-NR11 C(=O)NR11 R12 、-NR11 C(=O)R10 、-NR11 C(=O)OR11 、視情況經取代之C1 -C6 烷基、視情況經取代之C1 -C6 雜烷基、視情況經取代之C2 -C6 烯基，或視情況經取代之C2 -C6 炔基； 或同一碳上的R3 與R4 結合在一起形成側氧基； R5 為鹵素、-CN、-OR11 、-SR11 、-S(=O)R10 、-NO2 、-NR11 R12 、-S(=O)2 R10 、-NR11 S(=O)2 R10 、-S(=O)2 NR11 R12 、-C(=O)R10 、-OC(=O)R10 、-C(=O)OR11 、-OC(=O)OR11 、-C(=O)NR11 R12 、-OC(=O)NR11 R12 、-NR11 C(=O)NR11 R12 、-NR11 C(=O)R10 、-NR11 C(=O)OR11 、視情況經取代之C1 -C6 雜烷基、視情況經取代之C2 -C6 炔基、視情況經取代之環烷基、視情況經取代之(C1 -C6 烷基)環烷基、視情況經取代之雜環烷基、視情況經取代之(C1 -C6 烷基)雜環烷基、視情況經取代之芳基、視情況經取代之(C1 -C6 烷基)芳基、視情況經取代之雜芳基，或視情況經取代之(C1 -C6 烷基)雜芳基； R6 為氫、鹵素、-CN、-OR11 、-SR11 、-S(=O)R10 、-NO2 、-NR11 R12 、-S(=O)2 R10 、-NR11 S(=O)2 R10 、-S(=O)2 NR11 R12 、-C(=O)R10 、-OC(=O)R10 、-C(=O)OR11 、-OC(=O)OR11 、-C(=O)NR11 R12 、-OC(=O)NR11 R12 、-NR11 C(=O)NR11 R12 、-NR11 C(=O)R10 、-NR11 C(=O)OR11 、視情況經取代之C1 -C6 烷基、視情況經取代之C1 -C6 雜烷基、視情況經取代之C2 -C6 烯基、視情況經取代之C2 -C6 炔基、視情況經取代之環烷基、視情況經取代之(C1 -C6 烷基)環烷基、視情況經取代之雜環烷基、視情況經取代之(C1 -C6 烷基)雜環烷基、視情況經取代之芳基、視情況經取代之(C1 -C6 烷基)芳基、視情況經取代之雜芳基，或視情況經取代之(C1 -C6 烷基)雜芳基；其限制條件為R6 為未經取代之咪唑基； R7 為氫、鹵素、-CN、-OR11 、-SR11 、-S(=O)R10 、-NO2 、-NR11 R12 、-S(=O)2 R10 、-NR11 S(=O)2 R10 、-S(=O)2 NR11 R12 、-C(=O)R10 、-OC(=O)R10 、-C(=O)OR11 、-OC(=O)OR11 、-C(=O)NR11 R12 、-OC(=O)NR11 R12 、-NR11 C(=O)NR11 R12 、-NR11 C(=O)R10 、-NR11 C(=O)OR11 、視情況經取代之C1 -C6 烷基、視情況經取代之C1 -C6 雜烷基、視情況經取代之C2 -C6 烯基、視情況經取代之C2 -C6 炔基、視情況經取代之環烷基、視情況經取代之(C1 -C6 烷基)環烷基、視情況經取代之雜環烷基、視情況經取代之(C1 -C6 烷基)雜環烷基、視情況經取代之(C1 -C6 烷基)芳基、視情況經取代之雜芳基，或視情況經取代之(C1 -C6 烷基)雜芳基；其限制條件為R7 為未經取代之咪唑基； 各Ra 獨立地為氫、鹵素、-CN、-OR11 、-SR11 、-S(=O)R10 、-NO2 、-NR11 R12 、-S(=O)2 R10 、-NR11 S(=O)2 R10 、-S(=O)2 NR11 R12 、-C(=O)R10 、-OC(=O)R10 、-C(=O)OR11 、-OC(=O)OR11 、-C(=O)NR11 R12 、-OC(=O)NR11 R12 、-NR11 C(=O)NR11 R12 、-NR11 C(=O)R10 、-NR11 C(=O)OR11 、視情況經取代之C1 -C6 烷基、視情況經取代之C1 -C6 雜烷基、視情況經取代之C2 -C6 烯基、視情況經取代之C2 -C6 炔基、視情況經取代之環烷基、視情況經取代之(C1 -C6 烷基)環烷基、視情況經取代之雜環烷基、視情況經取代之(C1 -C6 烷基)雜環烷基、視情況經取代之芳基、視情況經取代之(C1 -C6 烷基)芳基、視情況經取代之雜芳基，或視情況經取代之(C1 -C6 烷基)雜芳基； 各R10 為視情況經取代之C1 -C6 烷基、視情況經取代之C2 -C6 烯基、視情況經取代之C2 -C6 炔基、視情況經取代之環烷基、視情況經取代之雜環烷基、視情況經取代之芳基或視情況經取代之雜芳基； 各R11 及R12 各自獨立地為氫、視情況經取代之C1 -C6 烷基、視情況經取代之C2 -C6 烯基、視情況經取代之C2 -C6 炔基、視情況經取代之環烷基、視情況經取代之雜環烷基、視情況經取代之芳基，或視情況經取代之雜芳基； 或R11 及R12 與其所連接之氮原子結合在一起形成視情況經取代之雜環烷基； n為1-4； p為1-4； p1為0或1； q1為1-4；且 q2為1-2。
在式(I')或(I)化合物之一些實施例中，R2a 為氫或視情況經取代之C1 -C6 烷基。在式(I')或(I)化合物之一些實施例中，R2a 為氫、C1 -C6 烷基或C1 -C6 鹵烷基。在式(I')或(I)化合物之一些實施例中，R2a 為氫。
在式(I')或(I)化合物之一些實施例中，n為1或2。在式(I')或(I)化合物之一些實施例中，n為1。在式(I')或(I)化合物之一些實施例中，n為2。在式(I')或(I)化合物之一些實施例中，n為3。在式(I')或(I)化合物之一些實施例中，n為4。
在式(I')或(I)化合物之一些實施例中，各R3 及R4 獨立地為氫、鹵素、-CN、-OR11 、-NR11 R12 、-C(=O)OR11 、-C(=O)NR11 R12 、視情況經取代之C1 -C6 烷基，或視情況經取代之C1 -C6 雜烷基。在式(I')或(I)化合物之一些實施例中，各R3 及R4 獨立地為氫、鹵素、-CN、-OH或視情況經取代之C1 -C6 烷基。在式(I')或(I)化合物之一些實施例中，各R3 及R4 獨立地為氫、鹵素、C1 -C6 烷基或C1 -C6 鹵烷基。在式(I')或(I)化合物之一些實施例中，各R3 及R4 獨立地為氫或鹵素。在式(I')或(I)化合物之一些實施例中，各R3 及R4 為氫。在式(I')或(I)化合物之一些實施例中，同一碳上的R3 及R4 結合在一起形成側氧基。
在式(I')或(I)化合物之一些實施例中，L為-(CR3 R4 )n -；n為2；且各R3 及R4 獨立地為氫或鹵素。
在式(I')或(I)化合物之一些實施例中，X為-CH-。在式(I')或(I)化合物之一些實施例中，X為-N-。
在式(I')或(I)化合物之一些實施例中，p1為1。在式(I')或(I)化合物之一些實施例中，p1為0。
在式(I')或(I)化合物之一些實施例中，p為1或2。在式(I')或(I)化合物之一些實施例中，p為1。在式(I')或(I)化合物之一些實施例中，p為2。在式(I')或(I)化合物之一些實施例中，p為3。在式(I')或(I)化合物之一些實施例中，p為4。
在式(I')或(I)化合物之一些實施例中，各R1 獨立地為氫、鹵素、-CN、-OR11 、-NR11 R12 、-C(=O)OR11 、-C(=O)NR11 R12 、視情況經取代之C1 -C6 烷基，或視情況經取代之C1 -C6 雜烷基。在式(I')或(I)化合物之一些實施例中，各R1 獨立地為氫、鹵素、-CN、-OH或視情況經取代之C1 -C6 烷基。在式(I')或(I)化合物之一些實施例中，各R1 獨立地為氫、鹵素或視情況經取代之C1 -C6 烷基。在式(I')或(I)化合物之一些實施例中，各R1 獨立地為氫、鹵素、C1 -C6 烷基或C1 -C6 鹵烷基。在式(I')或(I)化合物之一些實施例中，各R1 為氫。
在式(I')化合物之一些實施例中，環A為芳基。在式(I')化合物之一些實施例中，環A為環烷基。
在式(I')或(I)化合物之一些實施例中，環A選自：、視情況經取代之吡啶基、視情況經取代之吡嗪基、視情況經取代之噠嗪基、視情況經取代之吡咯基、視情況經取代之吡唑基、視情況經取代之咪唑基、視情況經取代之三唑基、視情況經取代之四唑基、視情況經取代之異噁唑基、視情況經取代之噁唑基、視情況經取代之異噻唑基、視情況經取代之噻唑基、視情況經取代之喹啉基、視情況經取代之異喹啉基、視情況經取代之㖠啶基、視情況經取代之㖕啉基、視情況經取代之吡啶并噠嗪基、視情況經取代之酞嗪基、視情況經取代之吲哚基、視情況經取代之吡咯并吡啶基、視情況經取代之吲唑基、視情況經取代之吡唑并吡啶、視情況經取代之苯并三唑基、視情況經取代之苯并咪唑基、視情況經取代之吡咯并嘧啶基、視情況經取代之吡唑并嘧啶基、視情況經取代之三唑并嘧啶基、視情況經取代之嘌呤基、視情況經取代之吡咯并吡啶基、視情況經取代之吡唑并吡啶基、視情況經取代之三唑并吡啶基、視情況經取代之咪唑并吡啶基、視情況經取代之吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪基、視情況經取代之吡唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪基、視情況經取代之咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪基、視情況經取代之咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪基、視情況經取代之吡咯并[1,2-a]吡嗪基、視情況經取代之吡唑并[1,5-a]吡嗪基、視情況經取代之咪唑并[1,5-a]吡嗪基、視情況經取代之咪唑并[1,2-a]吡嗪基、視情況經取代之吡咯并[1,2-c]嘧啶基、視情況經取代之吡唑并[1,5-c]嘧啶基、視情況經取代之咪唑并[1,5-c]嘧啶基、視情況經取代之咪唑并[1,2-c]嘧啶基、視情況經取代之吡咯并[1,2-b]噠嗪基、視情況經取代之吡唑并[1,5-b]噠嗪基、視情況經取代之咪唑并[1,5-b]噠嗪基、視情況經取代之咪唑并[1,2-b]噠嗪基、視情況經取代之吲哚嗪基、視情況經取代之吡唑并[1,5-a]吡啶基、視情況經取代之咪唑并[1,5-a]吡啶基、視情況經取代之咪唑并[1,5-a]吡啶基、視情況經取代之咪唑并[1,2-a]吡啶基、視情況經取代之吡咯并[1,2-a][1,3,5]三嗪基、視情況經取代之吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪基、視情況經取代之咪唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪基、視情況經取代之咪唑并[1,2-a][1,3,5]三嗪基、視情況經取代之吡咯并[1,2-c]嘧啶基、視情況經取代之吡唑并[1,5-c]嘧啶基、視情況經取代之咪唑并[1,5-c]嘧啶基、視情況經取代之咪唑并[1,2-c]嘧啶基、視情況經取代之吡咯并[1,2-a]吡嗪基、視情況經取代之吡唑并[1,5-a]吡嗪基、視情況經取代之咪唑并[1,5-a]吡嗪基、視情況經取代之咪唑并[1,2-a]吡嗪基、視情況經取代之吡咯并[1,2-a]嘧啶基、視情況經取代之吡唑并[1,5-a]嘧啶基、視情況經取代之咪唑并[1,5-a]嘧啶基、視情況經取代之咪唑并[1,2-a]嘧啶基、視情況經取代之二氫喹唑啉基、視情況經取代之二氫哌喃并嘧啶基、視情況經取代之四氫吡啶并嘧啶基、視情況經取代之四氫喹啉基、視情況經取代之二氫哌喃并吡啶基、視情況經取代之四氫萘啶基、視情況經取代之四氫異喹啉基、視情況經取代之二氫哌喃并吡啶基、視情況經取代之四氫萘啶基、視情況經取代之二氫嘌呤酮、視情況經取代之二氫咪唑并吡啶酮、視情況經取代之二氫苯并咪唑酮、視情況經取代之二氫吡咯并嘧啶酮、視情況經取代之二氫吡咯并吡啶酮及視情況經取代之吲哚啉酮。
在式(I')或(I)化合物之一些實施例中，環A選自： ；且 各Rb 獨立地為氫、-SR11 、-S(=O)R10 、-S(=O)2 R10 、-S(=O)2 NR11 R12 、-C(=O)R10 、-C(=O)NR11 R12 、視情況經取代之C1 -C6 烷基、視情況經取代之C1 -C6 雜烷基、視情況經取代之C2 -C6 烯基、視情況經取代之C2 -C6 炔基、視情況經取代之環烷基、視情況經取代之(C1 -C6 烷基)環烷基、視情況經取代之雜環烷基、視情況經取代之(C1 -C6 烷基)雜環烷基、視情況經取代之芳基、視情況經取代之(C1 -C6 烷基)芳基、視情況經取代之雜芳基，或視情況經取代之(C1 -C6 烷基)雜芳基。
在式(I')或(I)化合物之一些實施例中，環A選自： 。
在式(I')或(I)化合物之一些實施例中，環A為；各Ra 獨立地為氫、鹵素、-CN、-OR11 、視情況經取代之C1 -C6 烷基，或視情況經取代之C1 -C6 雜烷基；且q1為2或3。在式(I')或(I)化合物之一些實施例中，環A為；各Ra 為-OR11 ；且q1為2。
在式(I')或(I)化合物之一些實施例中，環A為且R5 為鹵素、-CN、-OR11 、-NR11 R12 、-C(=O)OR11 、-NR11 C(=O)R10 、視情況經取代之C1 -C6 雜烷基、視情況經取代之環烷基、視情況經取代之雜環烷基、視情況經取代之芳基，或視情況經取代之雜芳基。在式(I')或(I)化合物之一些實施例中，環A為且R5 為-NR11 R12 、-NR11 C(=O)R10 、視情況經取代之芳基或視情況經取代之雜芳基。
在式(I')或(I)化合物之一些實施例中，環A為；各Ra 獨立地為氫、鹵素、-CN、-OR11 、視情況經取代之C1 -C6 烷基，或視情況經取代之C1 -C6 雜烷基；且q2為1。在式(I')或(I)化合物之一些實施例中，環A為；Ra 為氫或C1 -C6 烷基；且q2為1。
在式(I')或(I)化合物之一些實施例中，環A為且R7 為氫、鹵素、-CN、-OR11 、-NR11 R12 、-NR11 C(=O)R10 、-C(=O)NR11 R12 、視情況經取代之C1 -C6 烷基、視情況經取代之C1 -C6 雜烷基、視情況經取代之環烷基、視情況經取代之雜環烷基、視情況經取代之芳基，或視情況經取代之雜芳基；其限制條件為R7 為未經取代之咪唑基。在式(I')或(I)化合物之一些實施例中，環A為且R7 為視情況經取代之C1 -C6 烷基、視情況經取代之芳基，或視情況經取代之雜芳基；其限制條件為R7 為未經取代之咪唑基。在式(I')或(I)化合物之一些實施例中，環A為且R7 為視情況經取代之C1 -C6 烷基或視情況經取代之芳基。
在式(I')或(I)化合物之一些實施例中，環A為；各Ra 獨立地為氫、鹵素、-CN、-OR11 、視情況經取代之C1 -C6 烷基，或視情況經取代之C1 -C6 雜烷基；且q2為1。在式(I')或(I)化合物之一些實施例中，環A為且各Ra 為氫。
在式(I')或(I)化合物之一些實施例中，環A為且R6 為氫、鹵素、-CN、-OR11 、-NR11 R12 、-NR11 C(=O)R10 、視情況經取代之C1 -C6 烷基、視情況經取代之C1 -C6 雜烷基、視情況經取代之環烷基、視情況經取代之雜環烷基、視情況經取代之芳基或視情況經取代之雜芳基；其限制條件為R6 為未經取代之咪唑基。在式(I')或(I)化合物之一些實施例中，環A為且R6 為氫、-NR11 R12 、-NR11 C(=O)R10 或視情況經取代之雜芳基；其限制條件為R6 為未經取代之咪唑基。在式(I')或(I)化合物之一些實施例中，環A為且R6 為氫、-NR11 R12 或-NR11 C(=O)R10 。
在式(I')或(I)化合物之一些實施例中，環A選自： 。
在式(I')或(I)化合物之一些實施例中，q1為1或2。在式(I')或(I)化合物之一些實施例中，q1為1-3。在式(I')或(I)化合物之一些實施例中，q1為1。在式(I')或(I)化合物之一些實施例中，q1為2。在式(I')或(I)化合物之一些實施例中，q1為3。在式(I')或(I)化合物之一些實施例中，q1為4。在式(I')或(I)化合物之一些實施例中，q2為1或2。在式(I')或(I)化合物之一些實施例中，q2為1。在式(I')或(I)化合物之一些實施例中，q2為2。
在式(I')或(I)化合物之一些實施例中，各Ra 獨立地為氫、鹵素、-CN、-OR11 、-NR11 R12 、-C(=O)OR11 、-OC(=O)OR11 、-C(=O)NR11 R12 、視情況經取代之C1 -C6 烷基、視情況經取代之C1 -C6 雜烷基、視情況經取代之環烷基，或視情況經取代之雜環烷基。
在式(I')或(I)化合物之一些實施例中，各Rb 獨立地為氫、視情況經取代之C1 -C6 烷基，或視情況經取代之芳基。
本文亦揭示一種式(II)化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物：式(II) 其中 L1 為一鍵或-(CR13 R14 )n1 -； R8 為-S(=O)2 NH2 或-NR2b S(=O)2 NH2 ； 環B為雙環或5員雜芳環；其限制條件為當R8 為-NHS(=O)2 NH2 時，環B不為三唑基； R2b 為氫、-SR11 、-S(=O)R10 、-S(=O)2 R10 、-S(=O)2 NR11 R12 、-C(=O)R10 、-C(=O)NR11 R12 、視情況經取代之C1 -C6 烷基、視情況經取代之C1 -C6 雜烷基、視情況經取代之C2 -C6 烯基、視情況經取代之C2 -C6 炔基、視情況經取代之環烷基、視情況經取代之(C1 -C6 烷基)環烷基、視情況經取代之雜環烷基、視情況經取代之(C1 -C6 烷基)雜環烷基、視情況經取代之芳基、視情況經取代之(C1 -C6 烷基)芳基、視情況經取代之雜芳基，或視情況經取代之(C1 -C6 烷基)雜芳基； 各R9 獨立地為氫、鹵素、-CN、-OR11 、-SR11 、-S(=O)R10 、-NO2 、-NR11 R12 、-S(=O)2 R10 、-NR11 S(=O)2 R10 、-S(=O)2 NR11 R12 、-C(=O)R10 、-OC(=O)R10 、-C(=O)OR11 、-OC(=O)OR11 、-C(=O)NR11 R12 、-OC(=O)NR11 R12 、-NR11 C(=O)NR11 R12 、-NR11 C(=O)R10 、-NR11 C(=O)OR11 、視情況經取代之C1 -C6 烷基、視情況經取代之C1 -C6 雜烷基、視情況經取代之C2 -C6 烯基、視情況經取代之C2 -C6 炔基、視情況經取代之環烷基、視情況經取代之(C1 -C6 烷基)環烷基、視情況經取代之雜環烷基、視情況經取代之(C1 -C6 烷基)雜環烷基、視情況經取代之芳基、視情況經取代之(C1 -C6 烷基)芳基、視情況經取代之雜芳基，或視情況經取代之(C1 -C6 烷基)雜芳基； 或同一碳上的兩個R9 結合在一起形成側氧基； 各R13 及R14 獨立地為氫、鹵素、-CN、-OR11 、-SR11 、-S(=O)R10 、-NO2 、-NR11 R12 、-S(=O)2 R10 、-NR11 S(=O)2 R10 、-S(=O)2 NR11 R12 、-C(=O)R10 、-OC(=O)R10 、-C(=O)OR11 、-OC(=O)OR11 、-C(=O)NR11 R12 、-OC(=O)NR11 R12 、-NR11 C(=O)NR11 R12 、-NR11 C(=O)R10 、-NR11 C(=O)OR11 、視情況經取代之C1 -C6 烷基、視情況經取代之C1 -C6 雜烷基、視情況經取代之C2 -C6 烯基，或視情況經取代之C2 -C6 炔基； 或同一碳上的R13 與R14 結合在一起形成側氧基； 各Ra 獨立地為氫、鹵素、-CN、-OR11 、-SR11 、-S(=O)R10 、-NO2 、-NR11 R12 、-S(=O)2 R10 、-NR11 S(=O)2 R10 、-S(=O)2 NR11 R12 、-C(=O)R10 、-OC(=O)R10 、-C(=O)OR11 、-OC(=O)OR11 、-C(=O)NR11 R12 、-OC(=O)NR11 R12 、-NR11 C(=O)NR11 R12 、-NR11 C(=O)R10 、-NR11 C(=O)OR11 、視情況經取代之C1 -C6 烷基、視情況經取代之C1 -C6 雜烷基、視情況經取代之C2 -C6 烯基、視情況經取代之C2 -C6 炔基、視情況經取代之環烷基、視情況經取代之(C1 -C6 烷基)環烷基、視情況經取代之雜環烷基、視情況經取代之(C1 -C6 烷基)雜環烷基、視情況經取代之芳基、視情況經取代之(C1 -C6 烷基)芳基、視情況經取代之雜芳基，或視情況經取代之(C1 -C6 烷基)雜芳基； 各R10 為視情況經取代之C1 -C6 烷基、視情況經取代之C2 -C6 烯基、視情況經取代之C2 -C6 炔基、視情況經取代之環烷基、視情況經取代之雜環烷基、視情況經取代之芳基或視情況經取代之雜芳基； 各R11 及R12 各自獨立地為氫、視情況經取代之C1 -C6 烷基、視情況經取代之C2 -C6 烯基、視情況經取代之C2 -C6 炔基、視情況經取代之環烷基、視情況經取代之雜環烷基、視情況經取代之芳基，或視情況經取代之雜芳基； 或R11 及R12 與其所連接之氮原子結合在一起形成視情況經取代之雜環烷基； n1為1或2； r為1-4；且 s為1-3。
在式(II)化合物之一些實施例中，s為1或2。在式(II)化合物之一些實施例中，s為1。在式(II)化合物之一些實施例中，s為2。在式(II)化合物之一些實施例中，s為3。
在式(II)化合物之一些實施例中，各Ra 獨立地為氫、鹵素、-CN、-OR11 、-NR11 R12 、-C(=O)OR11 、-OC(=O)OR11 、-C(=O)NR11 R12 、視情況經取代之C1 -C6 烷基、視情況經取代之C1 -C6 雜烷基、視情況經取代之環烷基，或視情況經取代之雜環烷基。在式(II)化合物之一些實施例中，各Ra 獨立地為氫、鹵素、-CN、-OH、視情況經取代之C1 -C6 烷基，或視情況經取代之C1 -C6 雜烷基。在式(II)化合物之一些實施例中，各Ra 獨立地為氫、鹵素或視情況經取代之C1 -C6 烷基。在式(II)化合物之一些實施例中，各Ra 獨立地為氫、鹵素、C1 -C6 烷基或C1 -C6 鹵烷基。
在式(II)化合物之一些實施例中，各Ra 獨立地為氫、鹵素、-CN、-OR11 、-NR11 R12 、-C(=O)OR11 、-OC(=O)OR11 、-C(=O)NR11 R12 、視情況經取代之C1 -C6 烷基、視情況經取代之C1 -C6 雜烷基、視情況經取代之環烷基，或視情況經取代之雜環烷基；且s為1或2。
在式(II)化合物之一些實施例中，各Ra 為氫。
在式(II)化合物之一些實施例中，n1為1。在式(II)化合物之一些實施例中，n1為2。
在式(II)化合物之一些實施例中，各R13 及R14 獨立地為氫、鹵素、-CN、-OR11 、-NR11 R12 、-C(=O)OR11 、-C(=O)NR11 R12 、視情況經取代之C1 -C6 烷基，或視情況經取代之C1 -C6 雜烷基。在式(II)化合物之一些實施例中，各R13 及R14 獨立地為氫、鹵素、-CN、-OH，或視情況經取代之C1 -C6 烷基。在式(II)化合物之一些實施例中，各R13 及R14 獨立地為氫、鹵素、C1 -C6 烷基或C1 -C6 鹵烷基。在式(II)化合物之一些實施例中，各R13 及R14 獨立地為氫或鹵素。在式(II)化合物之一些實施例中，各R13 及R14 為氫。在式(II)化合物之一些實施例中，同一碳上的R13 與R14 結合在一起形成側氧基。
在式(II)化合物之一些實施例中，L1 為-(CR13 R14 )n1 -；n1為1；且各R13 及R14 獨立地為氫或鹵素。
在式(II)化合物之一些實施例中，L1 為一鍵。
在式(II)化合物之一些實施例中，環B為稠合雙環。在式(II)化合物之一些實施例中，環B為螺接雙環。在式(II)化合物之一些實施例中，環B選自 。
在式(II)化合物之一些實施例中，環B為5員雜芳基，其選自噻吩基、呋喃基、吡咯基、噻唑基、噁唑基、咪唑基、吡唑基、異噁唑基及異噻唑基。
在式(II)化合物之一些實施例中，r為1或2。在式(II)化合物之一些實施例中，r為1。在式(II)化合物之一些實施例中，r為2。在式(II)化合物之一些實施例中，r為3。在式(II)化合物之一些實施例中，r為4。
在式(II)化合物之一些實施例中，各R9 獨立地為氫、鹵素、-CN、-OR11 、-NR11 R12 、-C(=O)OR11 、-C(=O)NR11 R12 、視情況經取代之C1 -C6 烷基，或視情況經取代之C1 -C6 雜烷基。在式(II)化合物之一些實施例中，各R9 獨立地為氫、鹵素、-CN、-OH，或視情況經取代之C1 -C6 烷基。在式(II)化合物之一些實施例中，各R9 獨立地為氫、鹵素或視情況經取代之C1 -C6 烷基。在式(II)化合物之一些實施例中，各R9 獨立地為氫、鹵素、C1 -C6 烷基或C1 -C6 鹵烷基。在式(II)化合物之一些實施例中，各R9 為氫。
在式(II)化合物之一些實施例中，R8 為-S(=O)2 NH2 。
在式(II)化合物之一些實施例中，R2b 為氫或視情況經取代之C1 -C6 烷基。在式(II)化合物之一些實施例中，R2b 為氫、C1 -C6 烷基或C1 -C6 鹵烷基。在式(II)化合物之一些實施例中，R2b 為氫。在式(II)化合物之一些實施例中，R8 為-NR2b S(=O)2 NH2 ；且R2b 為氫。
本文亦揭示一種式(III)化合物，或其溶劑合物或醫藥學上可接受之鹽：式(III) 其中 Y為-O-或-NR20 -； L2 為一鍵或-(CR21 R22 )n2 -； W1 及W2 獨立地為N或CRa ；其限制條件為W1 或W2 中之至少一者為N； 環C為芳基、雜芳基、環烷基或雜環烷基； 各R23 獨立地為氫、鹵素、-CN、-OR11 、-SR11 、-S(=O)R10 、-NO2 、-NR11 R12 、-S(=O)2 R10 、-NR11 S(=O)2 R10 、-S(=O)2 NR11 R12 、-C(=O)R10 、-OC(=O)R10 、-C(=O)OR11 、-OC(=O)OR11 、-C(=O)NR11 R12 、-OC(=O)NR11 R12 、-NR11 C(=O)NR11 R12 、-NR11 C(=O)R10 、-NR11 C(=O)OR11 、視情況經取代之C1 -C6 烷基、視情況經取代之C1 -C6 雜烷基、視情況經取代之C2 -C6 烯基、視情況經取代之C2 -C6 炔基、視情況經取代之環烷基、視情況經取代之(C1 -C6 烷基)環烷基、視情況經取代之雜環烷基、視情況經取代之(C1 -C6 烷基)雜環烷基、視情況經取代之芳基、視情況經取代之(C1 -C6 烷基)芳基、視情況經取代之雜芳基，或視情況經取代之(C1 -C6 烷基)雜芳基； R2c 為氫、-SR11 、-S(=O)R10 、-S(=O)2 R10 、-S(=O)2 NR11 R12 、-C(=O)R10 、-C(=O)NR11 R12 、視情況經取代之C1 -C6 烷基、視情況經取代之C1 -C6 雜烷基、視情況經取代之C2 -C6 烯基、視情況經取代之C2 -C6 炔基、視情況經取代之環烷基、視情況經取代之(C1 -C6 烷基)環烷基、視情況經取代之雜環烷基、視情況經取代之(C1 -C6 烷基)雜環烷基、視情況經取代之芳基、視情況經取代之(C1 -C6 烷基)芳基、視情況經取代之雜芳基，或視情況經取代之(C1 -C6 烷基)雜芳基； R20 為氫、-SR11 、-S(=O)R10 、-S(=O)2 R10 、-S(=O)2 NR11 R12 、-C(=O)R10 、-C(=O)NR11 R12 、視情況經取代之C1 -C6 烷基、視情況經取代之C1 -C6 雜烷基、視情況經取代之C2 -C6 烯基、視情況經取代之C2 -C6 炔基、視情況經取代之環烷基、視情況經取代之(C1 -C6 烷基)環烷基、視情況經取代之雜環烷基、視情況經取代之(C1 -C6 烷基)雜環烷基、視情況經取代之芳基、視情況經取代之(C1 -C6 烷基)芳基、視情況經取代之雜芳基，或視情況經取代之(C1 -C6 烷基)雜芳基； 各R21 及R22 獨立地為氫、鹵素、-CN、-OR11 、-SR11 、-S(=O)R10 、-NO2 、-NR11 R12 、-S(=O)2 R10 、-NR11 S(=O)2 R10 、-S(=O)2 NR11 R12 、-C(=O)R10 、-OC(=O)R10 、-C(=O)OR11 、-OC(=O)OR11 、-C(=O)NR11 R12 、-OC(=O)NR11 R12 、-NR11 C(=O)NR11 R12 、-NR11 C(=O)R10 、-NR11 C(=O)OR11 、視情況經取代之C1 -C6 烷基、視情況經取代之C1 -C6 雜烷基、視情況經取代之C2 -C6 烯基，或視情況經取代之C2 -C6 炔基； 或同一碳上的R21 與R22 結合在一起形成側氧基； 各Ra 獨立地為氫、鹵素、-CN、-OR11 、-SR11 、-S(=O)R10 、-NO2 、-NR11 R12 、-S(=O)2 R10 、-NR11 S(=O)2 R10 、-S(=O)2 NR11 R12 、-C(=O)R10 、-OC(=O)R10 、-C(=O)OR11 、-OC(=O)OR11 、-C(=O)NR11 R12 、-OC(=O)NR11 R12 、-NR11 C(=O)NR11 R12 、-NR11 C(=O)R10 、-NR11 C(=O)OR11 、視情況經取代之C1 -C6 烷基、視情況經取代之C1 -C6 雜烷基、視情況經取代之C2 -C6 烯基、視情況經取代之C2 -C6 炔基、視情況經取代之環烷基、視情況經取代之(C1 -C6 烷基)環烷基、視情況經取代之雜環烷基、視情況經取代之(C1 -C6 烷基)雜環烷基、視情況經取代之芳基、視情況經取代之(C1 -C6 烷基)芳基、視情況經取代之雜芳基，或視情況經取代之(C1 -C6 烷基)雜芳基； 各R10 為視情況經取代之C1 -C6 烷基、視情況經取代之C2 -C6 烯基、視情況經取代之C2 -C6 炔基、視情況經取代之環烷基、視情況經取代之雜環烷基、視情況經取代之芳基或視情況經取代之雜芳基； 各R11 及R12 各自獨立地為氫、視情況經取代之C1 -C6 烷基、視情況經取代之C2 -C6 烯基、視情況經取代之C2 -C6 炔基、視情況經取代之環烷基、視情況經取代之雜環烷基、視情況經取代之芳基，或視情況經取代之雜芳基； 或R11 及R12 與其所連接之氮原子結合在一起形成視情況經取代之雜環烷基； t為1-4； n2為1或2；且 u為1-4。
在式(III)化合物之一些實施例中，W1 及W2 為N。
在式(III)化合物之一些實施例中，W1 為N；且W2 為CRa 。
在式(III)化合物之一些實施例中，W1 為CRa ；且W2 為N。
在式(III)化合物之一些實施例中，u為1-3。在式(III)化合物之一些實施例中，u為1或2。在式(III)化合物之一些實施例中，u為1。在式(III)化合物之一些實施例中，u為2。在式(III)化合物之一些實施例中，u為3。在式(III)化合物之一些實施例中，u為4。
在式(III)化合物之一些實施例中，各Ra 獨立地為氫、鹵素、-CN、-OR11 、-NR11 R12 、-C(=O)OR11 、-C(=O)NR11 R12 、視情況經取代之C1 -C6 烷基，或視情況經取代之C1 -C6 雜烷基。在式(III)化合物之一些實施例中，各Ra 獨立地為氫、鹵素、-CN、-OR11 、-NR11 R12 、-C(=O)OR11 、-C(=O)NR11 R12 、視情況經取代之C1 -C6 烷基，或視情況經取代之C1 -C6 雜烷基。在式(III)化合物之一些實施例中，各Ra 獨立地為氫、鹵素、-OR11 ，或視情況經取代之C1 -C6 烷基。在式(III)化合物之一些實施例中，各Ra 獨立地為氫、鹵素、-OR11 、C1 -C6 烷基或C1 -C6 鹵烷基。
在式(III)化合物之一些實施例中，各Ra 獨立地為氫、鹵素、-CN、-OR11 、-NR11 R12 、-C(=O)OR11 、-OC(=O)OR11 、-C(=O)NR11 R12 、視情況經取代之C1 -C6 烷基、視情況經取代之C1 -C6 雜烷基、視情況經取代之環烷基，或視情況經取代之雜環烷基；且u為1-3。在式(III)化合物之一些實施例中，各Ra 為-OR11 ；且u為1或2。
在式(III)化合物之一些實施例中，t為1或2。在式(III)化合物之一些實施例中，t為1。在式(III)化合物之一些實施例中，t為2。在式(III)化合物之一些實施例中，t為3。在式(III)化合物之一些實施例中，t為4。
在式(III)化合物之一些實施例中，各R23 獨立地為氫、鹵素、-CN、-OR11 、-NR11 R12 、-C(=O)OR11 、-C(=O)NR11 R12 、視情況經取代之C1 -C6 烷基，或視情況經取代之C1 -C6 雜烷基。在式(III)化合物之一些實施例中，各R23 獨立地為氫、鹵素、-CN、-OH，或視情況經取代之C1 -C6 烷基。在式(III)化合物之一些實施例中，各R23 獨立地為氫、鹵素，或視情況經取代之C1 -C6 烷基。在式(III)化合物之一些實施例中，各R23 獨立地為氫、鹵素、C1 -C6 烷基或C1 -C6 鹵烷基。在式(III)化合物之一些實施例中，各R23 為氫。
在式(III)化合物之一些實施例中，Y為-NR20 -。
在式(III)化合物之一些實施例中，R20 為氫或視情況經取代之C1 -C6 烷基。在式(III)化合物之一些實施例中，R20 為氫、C1 -C6 烷基或C1 -C6 鹵烷基。在式(III)化合物之一些實施例中，R20 為氫或C1 -C6 烷基。
在式(III)化合物之一些實施例中，Y為-O-。
在式(III)化合物之一些實施例中，L2 為一鍵。
在式(III)化合物之一些實施例中，n2為1。在式(III)化合物之一些實施例中，n2為2。
在式(III)化合物之一些實施例中，各R21 及R22 獨立地為氫、鹵素、-CN、-OR11 、-NR11 R12 、-C(=O)OR11 、-C(=O)NR11 R12 、視情況經取代之C1 -C6 烷基，或視情況經取代之C1 -C6 雜烷基。在式(III)化合物之一些實施例中，各R21 及R22 獨立地為氫、鹵素、-CN、-OH，或視情況經取代之C1 -C6 烷基。在式(III)化合物之一些實施例中，各R21 及R22 獨立地為氫、鹵素、C1 -C6 烷基，或C1 -C6 鹵烷基。在式(III)化合物之一些實施例中，各R21 及R22 獨立地為氫或鹵素。在式(III)化合物之一些實施例中，各R21 及R22 為氫。在式(III)化合物之一些實施例中，同一碳上的R21 與R22 結合在一起形成側氧基。
在式(III)化合物之一些實施例中，L2 為-(CR21 R22 )n2 -；n2為1或2；且各R21 及R22 獨立地為氫或鹵素。
在式(III)化合物之一些實施例中，R2c 為氫或視情況經取代之C1 -C6 烷基。在式(III)化合物之一些實施例中，R2c 為氫、C1 -C6 烷基或C1 -C6 鹵烷基。在式(III)化合物之一些實施例中，R2c 為氫或C1 -C6 烷基。在式(III)化合物之一些實施例中，R2c 為氫。
在式(III)化合物之一些實施例中，環C為芳基。在式(III)化合物之一些實施例中，環C為6員芳基。在式(III)化合物之一些實施例中，環C為苯基。
在式(III)化合物之一些實施例中，環C為雜芳基。在式(III)化合物之一些實施例中，環C為5員雜芳基。在式(III)化合物之一些實施例中，環C為5員雜芳基，其選自噻吩基、呋喃基、吡咯基、噻唑基、噁唑基、咪唑基、吡唑基、異噁唑基及異噻唑基。在式(III)化合物之一些實施例中，環C為5員雜芳基，其選自噻吩基、呋喃基、噻唑基及噁唑基。在式(III)化合物之一些實施例中，環C為6員雜芳基。在式(III)化合物之一些實施例中，環C為吡啶基或嘧啶基。
在式(III)化合物之一些實施例中，環C為環烷基。在式(III)化合物之一些實施例中，環C為環烷基，其選自環丙基、環丁基、環戊基及環己基。
在式(III)化合物之一些實施例中，環C為雜環烷基。在式(III)化合物之一些實施例中，環C為雜環烷基，其選自吡咯啶基、哌啶基、哌嗪基或嗎啉基。
本文揭示一種式(IV)化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體：式(IV) 其中 L3 為-(CR34 R35 )n3 -； 環D為視情況經取代之雜芳基或視情況經取代之雜環烷基； 各R31 獨立地為氫、鹵素、-CN、-OR11 、-SR11 、-S(=O)R10 、-NO2 、-NR11 R12 、-S(=O)2 R10 、-NR11 S(=O)2 R10 、-S(=O)2 NR11 R12 、-C(=O)R10 、-OC(=O)R10 、-C(=O)OR11 、-OC(=O)OR11 、-C(=O)NR11 R12 、-OC(=O)NR11 R12 、-NR11 C(=O)NR11 R12 、-NR11 C(=O)R10 、-NR11 C(=O)OR11 、視情況經取代之C1 -C6 烷基、視情況經取代之C1 -C6 雜烷基、視情況經取代之C2 -C6 烯基、視情況經取代之C2 -C6 炔基、視情況經取代之環烷基、視情況經取代之(C1 -C6 烷基)環烷基、視情況經取代之雜環烷基、視情況經取代之(C1 -C6 烷基)雜環烷基、視情況經取代之芳基、視情況經取代之(C1 -C6 烷基)芳基、視情況經取代之雜芳基，或視情況經取代之(C1 -C6 烷基)雜芳基； 或同一碳上的兩個R31 結合在一起形成側氧基； R2d 為氫、-SR11 、-S(=O)R10 、-S(=O)2 R10 、-S(=O)2 NR11 R12 、-C(=O)R10 、-C(=O)NR11 R12 、視情況經取代之C1 -C6 烷基、視情況經取代之C1 -C6 雜烷基、視情況經取代之C2 -C6 烯基、視情況經取代之C2 -C6 炔基、視情況經取代之環烷基、視情況經取代之(C1 -C6 烷基)環烷基、視情況經取代之雜環烷基、視情況經取代之(C1 -C6 烷基)雜環烷基、視情況經取代之芳基、視情況經取代之(C1 -C6 烷基)芳基、視情況經取代之雜芳基，或視情況經取代之(C1 -C6 烷基)雜芳基； R32 及R33 視情況獨立地經C1 -C6 烷基取代； 或R32 與R33 結合在一起形成視情況經取代之雜環烷基； 各R34 及R35 獨立地為氫、鹵素、-CN、-OR11 、-SR11 、-S(=O)R10 、-NO2 、-NR11 R12 、-S(=O)2 R10 、-NR11 S(=O)2 R10 、-S(=O)2 NR11 R12 、-C(=O)R10 、-OC(=O)R10 、-C(=O)OR11 、-OC(=O)OR11 、-C(=O)NR11 R12 、-OC(=O)NR11 R12 、-NR11 C(=O)NR11 R12 、-NR11 C(=O)R10 、-NR11 C(=O)OR11 、視情況經取代之C1 -C6 烷基、視情況經取代之C1 -C6 雜烷基、視情況經取代之C2 -C6 烯基，或視情況經取代之C2 -C6 炔基； 或同一碳上的R34 與R35 結合在一起形成側氧基； 各R10 為視情況經取代之C1 -C6 烷基、視情況經取代之C2 -C6 烯基、視情況經取代之C2 -C6 炔基、視情況經取代之環烷基、視情況經取代之雜環烷基、視情況經取代之芳基或視情況經取代之雜芳基； 各R11 及R12 各自獨立地為氫、視情況經取代之C1 -C6 烷基、視情況經取代之C2 -C6 烯基、視情況經取代之C2 -C6 炔基、視情況經取代之環烷基、視情況經取代之雜環烷基、視情況經取代之芳基，或視情況經取代之雜芳基； 或R11 及R12 與其所連接之氮原子結合在一起形成視情況經取代之雜環烷基； n3為1-4； m為1-4；且 m1為0或1。
在式(IV)化合物之一些實施例中，環D為視情況經取代之雜芳基。在式(IV)化合物之一些實施例中，環D為視情況經取代之雜芳基，其選自喹啉基、異喹啉基、喹唑啉基、㖠啶基、㖕啉基、吡啶并噠嗪基、酞嗪基、吲哚基、吡咯并吡啶基、吲唑基、吡唑并吡啶、苯并三唑基、苯并咪唑基、吡咯并嘧啶基、吡唑并嘧啶基、三唑并嘧啶基、嘌呤基、吡咯并吡啶基、吡唑并吡啶基、三唑并吡啶基及咪唑并吡啶基。在式(IV)化合物之一些實施例中，環D為視情況經取代之雜芳基，其選自2-吡啶基、3-吡啶基、4-嘧啶基、5-嘧啶基及2-吡嗪基。在式(IV)化合物之一些實施例中，環D為視情況經以下取代的雜芳基：一個、兩個或三個鹵素、-CN、-OR11 、-NR11 R12 、-C(=O)OR11 、-C(=O)NR11 R12 、視情況經取代之C1 -C6 烷基、視情況經取代之C1 -C6 雜烷基、視情況經取代之環烷基、視情況經取代之雜環烷基、視情況經取代之芳基，或視情況經取代之雜芳基。
在式(IV)化合物之一些實施例中，環D為視情況經取代之雜環烷基。在式(IV)化合物之一些實施例中，環D為視情況經取代之雜環烷基，其選自吡咯啶基、哌啶基、哌嗪基及嗎啉基。在式(IV)化合物之一些實施例中，環D為視情況經取代之雜環烷基，其選自吡咯啶基、哌嗪基及嗎啉基。在式(IV)化合物之一些實施例中，R32 及R33 視情況獨立地經C1 -C6 烷基取代。
在式(IV)化合物之一些實施例中，R32 與R33 結合在一起形成視情況經取代之雜環烷基。在式(IV)化合物之一些實施例中，R32 與R33 結合在一起形成視情況經取代之雜環烷基，其選自吡咯啶基、哌啶基、哌嗪基及嗎啉基。
在式(IV)化合物之一些實施例中，各R34 及R35 獨立地為氫、鹵素、-CN、-OR11 、-NR11 R12 、-C(=O)OR11 、-C(=O)NR11 R12 、視情況經取代之C1 -C6 烷基，或視情況經取代之C1 -C6 雜烷基。在式(IV)化合物之一些實施例中，各R34 及R35 獨立地為氫、鹵素、-CN、-OH，或視情況經取代之C1 -C6 烷基。在式(IV)化合物之一些實施例中，各R34 及R35 獨立地為氫、鹵素、C1 -C6 烷基或C1 -C6 鹵烷基。在式(IV)化合物之一些實施例中，各R34 及R35 獨立地為氫或鹵素。在式(IV)化合物之一些實施例中，各R34 及R35 為氫。在式(IV)化合物之一些實施例中，同一碳上的R34 與R35 結合在一起形成側氧基。
在式(IV)化合物之一些實施例中，L3 為-(CR34 R35 )n3 -；n3為1或2；且各R34 及R35 獨立地為氫或鹵素。
在式(IV)化合物之一些實施例中，m1為0。在式(IV)化合物之一些實施例中，m1為1。
在式(IV)化合物之一些實施例中，R2d 為氫或視情況經取代之C1 -C6 烷基。在式(IV)化合物之一些實施例中，R2d 為氫、C1 -C6 烷基或C1 -C6 鹵烷基。在式(IV)化合物之一些實施例中，R2d 為氫。
在式(IV)化合物之一些實施例中，m為1或2。在式(IV)化合物之一些實施例中，m為1。在式(IV)化合物之一些實施例中，m為2。在式(IV)化合物之一些實施例中，m為3。在式(IV)化合物之一些實施例中，m為4。
在式(IV)化合物之一些實施例中，各R31 獨立地為氫、鹵素、-CN、-OR11 、-NR11 R12 、-C(=O)OR11 、-C(=O)NR11 R12 、視情況經取代之C1 -C6 烷基，或視情況經取代之C1 -C6 雜烷基。在式(IV)化合物之一些實施例中，各R31 獨立地為氫、鹵素、-CN、-OH或視情況經取代之C1 -C6 烷基。在式(IV)化合物之一些實施例中，各R31 獨立地為氫、鹵素，或視情況經取代之C1 -C6 烷基。在式(IV)化合物之一些實施例中，各R31 獨立地為氫、鹵素、C1 -C6 烷基或C1 -C6 鹵烷基。在式(IV)化合物之一些實施例中，各R31 為氫。
在式(IV)化合物之一些實施例中，n3為2至4。在式(IV)化合物之一些實施例中，n3為2。在式(IV)化合物之一些實施例中，n3為3。在式(IV)化合物之一些實施例中，n3為4。
本文揭示一種式(V)化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體：式(V) 其中 L4 為-(CR44 R45 )n4 -； 環E為視情況經取代之環烷基、視情況經取代之雜環烷基、視情況經取代之芳基，或視情況經取代之雜芳基； 各R41 獨立地為氫、鹵素、-CN、-OR11 、-SR11 、-S(=O)R10 、-NO2 、-NR11 R12 、-S(=O)2 R10 、-NR11 S(=O)2 R10 、-S(=O)2 NR11 R12 、-C(=O)R10 、-OC(=O)R10 、-C(=O)OR11 、-OC(=O)OR11 、-C(=O)NR11 R12 、-OC(=O)NR11 R12 、-NR11 C(=O)NR11 R12 、-NR11 C(=O)R10 、-NR11 C(=O)OR11 、視情況經取代之C1 -C6 烷基、視情況經取代之C1 -C6 雜烷基、視情況經取代之C2 -C6 烯基、視情況經取代之C2 -C6 炔基、視情況經取代之環烷基、視情況經取代之(C1 -C6 烷基)環烷基、視情況經取代之雜環烷基、視情況經取代之(C1 -C6 烷基)雜環烷基、視情況經取代之芳基、視情況經取代之(C1 -C6 烷基)芳基、視情況經取代之雜芳基，及視情況經取代之(C1 -C6 烷基)雜芳基； 或同一碳上的兩個R41 結合在一起形成側氧基； R2e 為氫、-SR11 、-S(=O)R10 、-S(=O)2 R10 、-S(=O)2 NR11 R12 、-C(=O)R10 、-C(=O)NR11 R12 、視情況經取代之C1 -C6 烷基、視情況經取代之C1 -C6 雜烷基、視情況經取代之C2 -C6 烯基、視情況經取代之C2 -C6 炔基、視情況經取代之環烷基、視情況經取代之(C1 -C6 烷基)環烷基、視情況經取代之雜環烷基、視情況經取代之(C1 -C6 烷基)雜環烷基、視情況經取代之芳基、視情況經取代之(C1 -C6 烷基)芳基、視情況經取代之雜芳基，或視情況經取代之(C1 -C6 烷基)雜芳基； R42 及R43 獨立地為氫、視情況經取代之C1 -C6 烷基、視情況經取代之環烷基、視情況經取代之雜環烷基、視情況經取代之芳基，或視情況經取代之雜芳基； 或R42 與R43 結合在一起形成視情況經取代之雜環烷基； 各R44 及R45 獨立地為氫、鹵素、-CN、-OR11 、-SR11 、-S(=O)R10 、-NO2 、-NR11 R12 、-S(=O)2 R10 、-NR11 S(=O)2 R10 、-S(=O)2 NR11 R12 、-C(=O)R10 、-OC(=O)R10 、-C(=O)OR11 、-OC(=O)OR11 、-C(=O)NR11 R12 、-OC(=O)NR11 R12 、-NR11 C(=O)NR11 R12 、-NR11 C(=O)R10 、-NR11 C(=O)OR11 、視情況經取代之C1 -C6 烷基、視情況經取代之C1 -C6 雜烷基、視情況經取代之C2 -C6 烯基，或視情況經取代之C2 -C6 炔基； 或同一碳上的R44 與R45 結合在一起形成側氧基； 各R10 為視情況經取代之C1 -C6 烷基、視情況經取代之C2 -C6 烯基、視情況經取代之C2 -C6 炔基、視情況經取代之環烷基、視情況經取代之雜環烷基、視情況經取代之芳基或視情況經取代之雜芳基； 各R11 及R12 各自獨立地為氫、視情況經取代之C1 -C6 烷基、視情況經取代之C2 -C6 烯基、視情況經取代之C2 -C6 炔基、視情況經取代之環烷基、視情況經取代之雜環烷基、視情況經取代之芳基，或視情況經取代之雜芳基； 或R11 及R12 與其所連接之氮原子結合在一起形成視情況經取代之雜環烷基； n4為1-4； v為1-4；且 v1為0或1。
在式(V)化合物之一些實施例中，環E為視情況經取代之環烷基。在式(V)化合物之一些實施例中，環E為視情況經取代之環烷基，其選自環丙基、環丁基、環戊基及環己基。
在式(V)化合物之一些實施例中，環E為視情況經取代之芳基。在式(V)化合物之一些實施例中，環E為視情況經取代之苯基。
在式(V)化合物之一些實施例中，環E為視情況經取代之雜芳基。在式(V)化合物之一些實施例中，環E為視情況經取代之雜芳基，其選自喹啉基、異喹啉基、喹唑啉基、㖠啶基、㖕啉基、吡啶并噠嗪基、酞嗪基、吲哚基、吡咯并吡啶基、吲唑基、吡唑并吡啶、苯并三唑基、苯并咪唑基、吡咯并嘧啶基、吡唑并嘧啶基、三唑并嘧啶基、嘌呤基、吡咯并吡啶基、吡唑并吡啶基、三唑并吡啶基及咪唑并吡啶基。在式(V)化合物之一些實施例中，環E為視情況經取代之雜芳基，其選自2-吡啶基、3-吡啶基、4-嘧啶基、5-嘧啶基及2-吡嗪基。在式(V)化合物之一些實施例中，環E為視情況經以下取代的雜芳基：一個、兩個或三個鹵素、-CN、-OR11 、-NR11 R12 、-C(=O)OR11 、-C(=O)NR11 R12 、視情況經取代之C1 -C6 烷基、視情況經取代之C1 -C6 雜烷基、視情況經取代之環烷基、視情況經取代之雜環烷基、視情況經取代之芳基，或視情況經取代之雜芳基。
在式(V)化合物之一些實施例中，環E為視情況經取代之雜環烷基。在式(V)化合物之一些實施例中，環E為視情況經取代之雜環烷基，其選自吡咯啶基、哌啶基、哌嗪基及嗎啉基。在式(V)化合物之一些實施例中，環E為視情況經取代之雜環烷基，其選自吡咯啶基、哌嗪基及嗎啉基。
在式(V)化合物之一些實施例中，環E視情況經以下取代：一個、兩個或三個鹵素、-CN、-OR11 、-SR11 、-S(=O)R10 、-NO2 、-NR11 R12 、-S(=O)2 R10 、-NR11 S(=O)2 R10 、-S(=O)2 NR11 R12 、-C(=O)R10 、-OC(=O)R10 、-C(=O)OR11 、-OC(=O)OR11 、-C(=O)NR11 R12 、-OC(=O)NR11 R12 、-NR11 C(=O)NR11 R12 、-NR11 C(=O)R10 、-NR11 C(=O)OR11 、視情況經取代之C1 -C6 烷基、視情況經取代之C1 -C6 雜烷基、視情況經取代之C2 -C6 烯基、視情況經取代之C2 -C6 炔基、視情況經取代之環烷基、視情況經取代之(C1 -C6 烷基)環烷基、視情況經取代之雜環烷基、視情況經取代之(C1 -C6 烷基)雜環烷基、視情況經取代之芳基、視情況經取代之(C1 -C6 烷基)芳基、視情況經取代之雜芳基，或視情況經取代之(C1 -C6 烷基)雜芳基。在式(V)化合物之一些實施例中，環E為視情況經以下取代的雜芳基：一個、兩個或三個鹵素、-CN、-OR11 、-NR11 R12 、-C(=O)OR11 、-C(=O)NR11 R12 、-NR11 C(=O)R10 、視情況經取代之C1 -C6 烷基、視情況經取代之C1 -C6 雜烷基、視情況經取代之環烷基、視情況經取代之雜環烷基、視情況經取代之芳基，或視情況經取代之雜芳基。在式(V)化合物之一些實施例中，環E視情況經以下取代：一個、兩個或三個鹵素、-OR11 、-NR11 R12 、-NR11 C(=O)R10 ，或視情況經取代之C1 -C6 烷基。在式(V)化合物之一些實施例中，環E視情況經以下取代：一個、兩個或三個鹵素、-OR11 、-NR11 R12 、-NR11 C(=O)R10 、C1 -C6 烷基，或C1 -C6 鹵烷基。
在式(V)化合物之一些實施例中，R42 及R43 獨立地為氫或視情況經取代之C1 -C6 烷基。
在式(V)化合物之一些實施例中，R42 與R43 結合在一起形成視情況經取代之雜環烷基。在式(V)化合物之一些實施例中，R42 與R43 結合在一起形成視情況經取代之雜環烷基，其選自吡咯啶基、哌啶基、哌嗪基及嗎啉基。
在式(V)化合物之一些實施例中，各R44 及R45 獨立地為氫、鹵素、-CN、-OR11 、-NR11 R12 、-C(=O)OR11 、-C(=O)NR11 R12 、視情況經取代之C1 -C6 烷基，或視情況經取代之C1 -C6 雜烷基。在式(V)化合物之一些實施例中，各R44 及R45 獨立地為氫、鹵素、-CN、-OH，或視情況經取代之C1 -C6 烷基。在式(V)化合物之一些實施例中，各R44 及R45 獨立地為氫、鹵素、C1 -C6 烷基或C1 -C6 鹵烷基。在式(V)化合物之一些實施例中，各R44 及R45 獨立地為氫或鹵素。在式(V)化合物之一些實施例中，各R44 及R45 為氫。在式(V)化合物之一些實施例中，同一碳上的R44 與R45 結合在一起形成側氧基。
在式(V)化合物之一些實施例中，L4 為-(CR44 R45 )n4 -；n4為2或3；且各R44 及R45 獨立地為氫或鹵素。
在式(V)化合物之一些實施例中，v1為0。在式(V)化合物之一些實施例中，v1為1。
在式(V)化合物之一些實施例中，R2e 為氫或視情況經取代之C1 -C6 烷基。在式(V)化合物之一些實施例中，R2e 為氫、C1 -C6 烷基或C1 -C6 鹵烷基。在式(V)化合物之一些實施例中，R2e 為氫。
在式(V)化合物之一些實施例中，v為1或2。在式(V)化合物之一些實施例中，v為1。在式(V)化合物之一些實施例中，v為2。在式(V)化合物之一些實施例中，v為3。在式(V)化合物之一些實施例中，v為4。
在式(V)化合物之一些實施例中，各R41 獨立地為氫、鹵素、-CN、-OR11 、-NR11 R12 、-C(=O)OR11 、-C(=O)NR11 R12 、視情況經取代之C1 -C6 烷基，或視情況經取代之C1 -C6 雜烷基。在式(V)化合物之一些實施例中，各R41 獨立地為氫、鹵素、-CN、-OH或視情況經取代之C1 -C6 烷基。在式(V)化合物之一些實施例中，各R41 獨立地為氫、鹵素或視情況經取代之C1 -C6 烷基。在式(V)化合物之一些實施例中，各R41 獨立地為氫、鹵素、C1 -C6 烷基或C1 -C6 鹵烷基。在式(V)化合物之一些實施例中，各R41 為氫。
在式(V)化合物之一些實施例中，n4為2至4。在式(V)化合物之一些實施例中，n4為2。在式(V)化合物之一些實施例中，n4為3。在式(V)化合物之一些實施例中，n4為4。
在式(I')、(I)、(II)、(III)、(IV)或(V)化合物之一些實施例中，R10 為視情況經取代之C1 -C6 烷基、視情況經取代之芳基，或視情況經取代之雜芳基。在式(I')、(I)、(II)、(III)、(IV)或(V)化合物之一些實施例中，R10 為C1 -C6 烷基、C1 -C6 鹵烷基、芳基或雜芳基。
在式(I')、(I)、(II)、(III)、(IV)或(V)化合物之一些實施例中，各R11 及R12 各自獨立地為氫、視情況經取代之C1 -C6 烷基、視情況經取代之芳基，或視情況經取代之雜芳基。在式(I')、(I)、(II)、(III)、(IV)或(V)化合物之一些實施例中，各R11 及R12 各自獨立地為氫、C1 -C6 烷基、C1 -C6 鹵烷基、芳基或雜芳基。
在式(I')、(I)、(II)、(III)、(IV)或(V)化合物之一些實施例中，各R11 為C1 -C6 烷基。
本文亦揭示一種式(VI)化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體：式(VI) 其中 環A為環烷基； X為-NR7 -、-O-、-S-、-S(=O)-或-S(=O)2 -； L為一鍵或-CR8 R9 -； L1 為一鍵或-CR11 R12 -； Y1 為-N-或-CR1 -； Y2 為-N-或-CR2 -； Y3 為-N-或-CR3 -； Y4 為-N-或-CR4 -； Y5 為-N-或-CR5 -； R1 、R2 、R3 、R4 、R5 及R6 獨立地為氫、氘、鹵素、-CN、-ORb 、-NO2 、-NRc Rd 、-C(=O)Ra 、-C(=O)ORb 、-C(=O)NRc Rd 、視情況經取代之C1 -C6 烷基、視情況經取代之C2 -C6 烯基、視情況經取代之C2 -C6 炔基、視情況經取代之環烷基、視情況經取代之雜環烷基、視情況經取代之芳基，或視情況經取代之雜芳基； R7 為氫、-CN、-ORb 、-C(=O)Ra 、-C(=O)ORb 、-C(=O)NRc Rd 、-S(=O)Ra 、-S(=O)2 Ra 、-S(=O)2 NRc Rd 、視情況經取代之C1 -C6 烷基、視情況經取代之C2 -C6 烯基、視情況經取代之C2 -C6 炔基、視情況經取代之環烷基、視情況經取代之雜環烷基、視情況經取代之芳基，或視情況經取代之雜芳基； R8 及R9 獨立地為氫、氘、鹵素、-CN、-ORb 、-NO2 、-NRc Rd 、視情況經取代之C1 -C6 烷基、視情況經取代之C2 -C6 烯基、視情況經取代之C2 -C6 炔基、視情況經取代之環烷基、視情況經取代之雜環烷基、視情況經取代之芳基或視情況經取代之雜芳基； 各R10 獨立地為氘、鹵素、-CN、-ORb 、-NO2 、-NRc Rd 、-C(=O)Ra 、-C(=O)ORb 、-C(=O)NRc Rd 、視情況經取代之C1 -C6 烷基、視情況經取代之C2 -C6 烯基、視情況經取代之C2 -C6 炔基、視情況經取代之環烷基、視情況經取代之雜環烷基、視情況經取代之芳基或視情況經取代之雜芳基； 或R7 與一個R10 結合在一起形成視情況經取代之雜環烷基或視情況經取代之雜芳基；且其餘R10 獨立地為氘、鹵素、-CN、-ORb 、-NO2 、-NRc Rd 、-C(=O)Ra 、-C(=O)ORb 、-C(=O)NRc Rd 、視情況經取代之C1 -C6 烷基、視情況經取代之C2 -C6 烯基、視情況經取代之C2 -C6 炔基、視情況經取代之環烷基、視情況經取代之雜環烷基、視情況經取代之芳基或視情況經取代之雜芳基； n為0至4； R11 及R12 獨立地為氫、氘、鹵素、-CN、-ORb 、-NO2 、-NRc Rd 、視情況經取代之C1 -C6 烷基、視情況經取代之C2 -C6 烯基、視情況經取代之C2 -C6 炔基、視情況經取代之環烷基、視情況經取代之雜環烷基、視情況經取代之芳基或視情況經取代之雜芳基； R13 為氫、-CN、-ORb 、-C(=O)Ra 、-C(=O)ORb 、-C(=O)NRc Rd 、-S(=O)Ra 、-S(=O)2 Ra 、-S(=O)2 NRc Rd 、視情況經取代之C1 -C6 烷基、視情況經取代之C2 -C6 烯基、視情況經取代之C2 -C6 炔基、視情況經取代之環烷基、視情況經取代之雜環烷基、視情況經取代之芳基或視情況經取代之雜芳基； 各R14 獨立地為側氧基、氘、鹵素、-CN、-ORb 、-NO2 、-NRc Rd 、-C(=O)Ra 、-C(=O)ORb 、-C(=O)NRc Rd 、視情況經取代之C1 -C6 烷基、視情況經取代之C2 -C6 烯基、視情況經取代之C2 -C6 炔基、視情況經取代之環烷基、視情況經取代之雜環烷基、視情況經取代之芳基或視情況經取代之雜芳基； m為0至4； 各Ra 為視情況經取代之C1 -C6 烷基、視情況經取代之C1 -C6 氘烷基、視情況經取代之C2 -C6 烯基、視情況經取代之C2 -C6 炔基、視情況經取代之環烷基、視情況經取代之雜環烷基、視情況經取代之芳基，或視情況經取代之雜芳基； 各Rb 為氫、視情況經取代之C1 -C6 烷基、視情況經取代之C1 -C6 氘烷基、視情況經取代之C2 -C6 烯基、視情況經取代之C2 -C6 炔基、視情況經取代之環烷基、視情況經取代之雜環烷基、視情況經取代之芳基，或視情況經取代之雜芳基；且 各Rc 及Rd 各自獨立地為氫、氘、視情況經取代之C1 -C6 烷基、視情況經取代之C1 -C6 氘烷基、視情況經取代之C2 -C6 烯基、視情況經取代之C2 -C6 炔基、視情況經取代之環烷基、視情況經取代之雜環烷基、視情況經取代之芳基，或視情況經取代之雜芳基； 或Rc 及Rd 與其所連接之氮原子結合一起形成視情況經取代之雜環烷基； 其限制條件為該化合物不為：。
在式(VI)化合物之一些實施例中，X為-NR7 -。
在式(VI)化合物之一些實施例中，R7 為氫、C1 -C6 烷基或環烷基。在式(VI)化合物之一些實施例中，R7 為氫。
在式(VI)化合物之一些實施例中，X為-O-。在式(VI)化合物之一些實施例中，X為-S-。
在式(VI)化合物之一些實施例中，L為一鍵。在式(VI)化合物之一些實施例中，L為-CR8 R9 -。
在式(VI)化合物之一些實施例中，R8 及R9 獨立地為氫、氘、鹵素，或視情況經取代之C1 -C6 烷基。在式(VI)化合物之一些實施例中，R8 及R9 獨立地為氫或C1 -C6 烷基。
在式(VI)化合物之一些實施例中，各R10 獨立地為氘、鹵素、-CN、-ORb 、-NRc Rd 或C1 -C6 烷基。在式(VI)化合物之一些實施例中，各R10 獨立地為鹵素。
在式(VI)化合物之一些實施例中，n為0至2。在式(VI)化合物之一些實施例中，n為1。在式(VI)化合物之一些實施例中，n為2。在式(VI)化合物之一些實施例中，n為0。
在式(VI)化合物之一些實施例中，R7 與一個R10 結合在一起形成視情況經取代之雜環烷基。在式(VI)化合物之一些實施例中，R7 與一個R10 結合在一起形成雜環烷基。
在式(VI)化合物之一些實施例中，L1 為一鍵。在式(VI)化合物之一些實施例中，L1 為-CR11 R12 -。
在式(VI)化合物之一些實施例中，R11 及R12 獨立地為氫、氘、鹵素，或視情況經取代之C1 -C6 烷基。在式(VI)化合物之一些實施例中，R11 及R12 為氫。
在式(VI)化合物之一些實施例中，R13 為氫、C1 -C6 烷基、環烷基或苯甲基。在式(VI)化合物之一些實施例中，R13 為氫、C1 -C6 烷基或環烷基。在式(VI)化合物之一些實施例中，R13 為氫或C1 -C6 烷基。在式(VI)化合物之一些實施例中，R13 為氫。
在式(VI)化合物之一些實施例中，環A為環丙基、環丁基、環戊基或環丁基。在式(VI)化合物之一些實施例中，環A為環丙基。
在式(VI)化合物之一些實施例中，各R14 獨立地為側氧基、氘、鹵素、-CN、-ORb 、-NRc Rd 或C1 -C6 烷基。在式(VI)化合物之一些實施例中，各R14 獨立地為側氧基、氘、鹵素或C1 -C6 烷基。在式(VI)化合物之一些實施例中，各R14 獨立地為氘、鹵素或C1 -C6 烷基。
在式(VI)化合物之一些實施例中，m為0至2。在式(VI)化合物之一些實施例中，m為0或1。在式(VI)化合物之一些實施例中，m為0。在式(VI)化合物之一些實施例中，m為1。在式(VI)化合物之一些實施例中，m為2。
在式(VI)化合物之一些實施例中，為 。在式(VI)化合物之一些實施例中，為。在式(VI)化合物之一些實施例中，為。在式(VI)化合物之一些實施例中，為。
在式(VI)化合物之一些實施例中，R1 為氫、氘、鹵素、-CN、-ORb 、-NRc Rd 或C1 -C6 烷基。在式(VI)化合物之一些實施例中，R1 為氫、鹵素或-CN。在式(VI)化合物之一些實施例中，R1 為-CN。在式(VI)化合物之一些實施例中，R1 為鹵素-CN。在式(VI)化合物之一些實施例中，R1 為氫。
在式(VI)化合物之一些實施例中，R2 為氫、氘、鹵素、-CN、-ORb 、-NRc Rd 或C1 -C6 烷基。在式(VI)化合物之一些實施例中，R2 為氫、氘、鹵素或C1 -C6 烷基。在式(VI)化合物之一些實施例中，R2 為氫或鹵素。在式(VI)化合物之一些實施例中，R2 為氫。
在式(VI)化合物之一些實施例中，R3 為氫、氘、鹵素、-CN、-ORb 、-NRc Rd 或C1 -C6 烷基。在式(VI)化合物之一些實施例中，R3 為氫、氘、鹵素、-ORb 或C1 -C6 烷基。在式(VI)化合物之一些實施例中，R3 為氫、-ORb 或鹵素。在式(VI)化合物之一些實施例中，R3 為氫或-ORb 。在式(VI)化合物之一些實施例中，R3 為氫。在式(VI)化合物之一些實施例中，R3 為-ORb 。
在式(VI)化合物之一些實施例中，R4 為氫、氘、鹵素、-CN、-ORb 、-NRc Rd 或C1 -C6 烷基。在式(VI)化合物之一些實施例中，R4 為氫、氘、鹵素、-ORb 或C1 -C6 烷基。在式(VI)化合物之一些實施例中，R4 為氫或-ORb 。在式(VI)化合物之一些實施例中，R4 為-ORb 。在式(VI)化合物之一些實施例中，R4 為氫。
在式(VI)化合物之一些實施例中，R3 為OMe且R4 為OMe。在式(VI)化合物之一些實施例中，R3 為OMe且R4 為氫。在式(VI)化合物之一些實施例中，R3 為氫且R4 為OMe。在式(VI)化合物之一些實施例中，R3 為氫且R4 為OCD3 。
在式(VI)化合物之一些實施例中，R5 為氫、氘、鹵素、-CN、-ORb 、-NRc Rd 或C1 -C6 烷基。在式(VI)化合物之一些實施例中，R5 為氫、氘、鹵素或C1 -C6 烷基。在式(VI)化合物之一些實施例中，R5 為氫或鹵素。在式(VI)化合物之一些實施例中，R5 為氫。
在式(VI)化合物之一些實施例中，R6 為氫、氘、鹵素、-CN、-ORb 、-NRc Rd 或C1 -C6 烷基。在式(VI)化合物之一些實施例中，R6 為氫、氘、鹵素或C1 -C6 烷基。在式(VI)化合物之一些實施例中，R6 為氫或鹵素。在式(VI)化合物之一些實施例中，R6 為氫。
本文亦揭示一種式(VII)化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體：式(VII) 其中 Y1 為-N-或-CR1 -； Y2 為-N-或-CR2 -； Y3 為-N-或-CR3 -； Y4 為-N-或-CR4 -； Y5 為-N-或-CR5 -； R1 、R2 、R3 、R4 、R5 及R6 獨立地為氫、氘、鹵素、-CN、-ORb 、-NO2 、-NRc Rd 、-C(=O)Ra 、-C(=O)ORb 、-C(=O)NRc Rd 、視情況經取代之C1 -C6 烷基、視情況經取代之C2 -C6 烯基、視情況經取代之C2 -C6 炔基、視情況經取代之環烷基、視情況經取代之雜環烷基、視情況經取代之芳基，或視情況經取代之雜芳基； 各R7 獨立地為側氧基、氘、鹵素、-CN、-ORb 、-NO2 、-NRc Rd 、-C(=O)Ra 、-C(=O)ORb 、-C(=O)NRc Rd 、視情況經取代之C1 -C6 烷基、視情況經取代之C2 -C6 烯基、視情況經取代之C2 -C6 炔基、視情況經取代之環烷基、視情況經取代之雜環烷基、視情況經取代之芳基或視情況經取代之雜芳基； n為0至6； 各R8 獨立地為側氧基、氘、鹵素、-CN、-ORb 、-NO2 、-NRc Rd 、-C(=O)Ra 、-C(=O)ORb 、-C(=O)NRc Rd 、視情況經取代之C1 -C6 烷基、視情況經取代之C2 -C6 烯基、視情況經取代之C2 -C6 炔基、視情況經取代之環烷基、視情況經取代之雜環烷基、視情況經取代之芳基或視情況經取代之雜芳基； m為0至4； R9 為OR10 、NR11 R12 、視情況經取代之C1 -C6 烷基、視情況經取代之C2 -C6 烯基、視情況經取代之C2 -C6 炔基、視情況經取代之環烷基、視情況經取代之雜環烷基、視情況經取代之芳基，或視情況經取代之雜芳基； R10 為氫、-C(=O)Ra 、-C(=O)ORb 、-C(=O)NRc Rd 、視情況經取代之C1 -C6 烷基、視情況經取代之C2 -C6 烯基、視情況經取代之C2 -C6 炔基、視情況經取代之環烷基、視情況經取代之雜環烷基、視情況經取代之芳基，或視情況經取代之雜芳基； R11 及R12 獨立地為氫、-C(=O)Ra 、-C(=O)ORb 、-C(=O)NRc Rd 、視情況經取代之C1 -C6 烷基、視情況經取代之C2 -C6 烯基、視情況經取代之C2 -C6 炔基、視情況經取代之環烷基、視情況經取代之雜環烷基、視情況經取代之芳基或視情況經取代之雜芳基； 或R11 及R12 與其所連接之氮原子結合在一起形成視情況經取代之雜環烷基； 各Ra 為視情況經取代之C1 -C6 烷基、視情況經取代之C1 -C6 氘烷基、視情況經取代之C2 -C6 烯基、視情況經取代之C2 -C6 炔基、視情況經取代之環烷基、視情況經取代之雜環烷基、視情況經取代之芳基，或視情況經取代之雜芳基； 各Rb 為氫、視情況經取代之C1 -C6 烷基、視情況經取代之C1 -C6 氘烷基、視情況經取代之C2 -C6 烯基、視情況經取代之C2 -C6 炔基、視情況經取代之環烷基、視情況經取代之雜環烷基、視情況經取代之芳基，或視情況經取代之雜芳基； 各Rc 及Rd 各自獨立地為氫、氘、視情況經取代之C1 -C6 烷基、視情況經取代之C1 -C6 氘烷基、視情況經取代之C2 -C6 烯基、視情況經取代之C2 -C6 炔基、視情況經取代之環烷基、視情況經取代之雜環烷基、視情況經取代之芳基，或視情況經取代之雜芳基； 或Rc 及Rd 與其所連接之氮原子結合一起形成視情況經取代之雜環烷基。
在式(VII)化合物之一些實施例中，各R7 獨立地為側氧基、氘、鹵素、-CN、-ORb 、-NRc Rd 或C1 -C6 烷基。在式(VII)化合物之一些實施例中，各R7 獨立地為側氧基、氘、鹵素或C1 -C6 烷基。在式(VII)化合物之一些實施例中，各R7 獨立地為鹵素或C1 -C6 烷基。
在式(VII)化合物之一些實施例中，n為0至2。在式(VII)化合物之一些實施例中，n為0或1。在式(VII)化合物之一些實施例中，n為0。在式(VII)化合物之一些實施例中，n為1。在式(VII)化合物之一些實施例中，n為2。
在式(VII)化合物之一些實施例中，各R8 獨立地為側氧基、氘、鹵素、-CN、-ORb 、-NRc Rd 或C1 -C6 烷基。在式(VII)化合物之一些實施例中，各R8 獨立地為側氧基、氘、鹵素或C1 -C6 烷基。在式(VII)化合物之一些實施例中，各R8 獨立地為鹵素或C1 -C6 烷基。
在式(VII)化合物之一些實施例中，m為0至2。在式(VII)化合物之一些實施例中，m為0或1。在式(VII)化合物之一些實施例中，m為0。在式(VII)化合物之一些實施例中，n為1。在式(VII)化合物之一些實施例中，m為2。
在式(VII)化合物之一些實施例中，R9 為NR11 R12 或視情況經取代之環烷基。
在式(VII)化合物之一些實施例中，R11 及R12 獨立地為氫、C1 -C6 烷基或環烷基。在式(VII)化合物之一些實施例中，R11 及R12 獨立地為氫或C1 -C6 烷基。在式(VII)化合物之一些實施例中，R11 及R12 為氫。
在式(VII)化合物之一些實施例中，R9 為環烷基。在式(VII)化合物之一些實施例中，R9 為環丙基、環丁基、環戊基或環丁基。在式(VII)化合物之一些實施例中，R9 為環丙基。
在式(VII)化合物之一些實施例中，為 。在式(VII)化合物之一些實施例中，為。在式(VII)化合物之一些實施例中，為。
在式(VII)化合物之一些實施例中，R1 為氫、氘、鹵素、-CN、-ORb 、-NRc Rd 或C1 -C6 烷基。在式(VII)化合物之一些實施例中，R1 為氫、鹵素或-CN。在式(VII)化合物之一些實施例中，R1 為-CN。在式(VII)化合物之一些實施例中，R1 為鹵素-CN。在式(VII)化合物之一些實施例中，R1 為氫。
在式(VII)化合物之一些實施例中，R2 為氫、氘、鹵素、-CN、-ORb 、-NRc Rd 或C1 -C6 烷基。在式(VII)化合物之一些實施例中，R2 為氫、氘、鹵素或C1 -C6 烷基。在式(VII)化合物之一些實施例中，R2 為氫或鹵素。在式(VII)化合物之一些實施例中，R2 為氫。
在式(VII)化合物之一些實施例中，R3 為氫、氘、鹵素、-CN、-ORb 、-NRc Rd 或C1 -C6 烷基。在式(VII)化合物之一些實施例中，R3 為氫、氘、鹵素、-ORb 或C1 -C6 烷基。在式(VII)化合物之一些實施例中，R3 為氫、-ORb 或鹵素。在式(VII)化合物之一些實施例中，R3 為氫或-ORb 。在式(VII)化合物之一些實施例中，R3 為氫。在式(VII)化合物之一些實施例中，R3 為-ORb 。
在式(VII)化合物之一些實施例中，R4 為氫、氘、鹵素、-CN、-ORb 、-NRc Rd 或C1 -C6 烷基。在式(VII)化合物之一些實施例中，R4 為氫、氘、鹵素、-ORb 或C1 -C6 烷基。在式(VII)化合物之一些實施例中，R4 為氫或-ORb 。在式(VII)化合物之一些實施例中，R4 為-ORb 。在式(VII)化合物之一些實施例中，R4 為氫。
在式(VII)化合物之一些實施例中，R3 為OMe且R4 為OMe。在式(VII)化合物之一些實施例中，R3 為OMe且R4 為氫。在式(VII)化合物之一些實施例中，R3 為氫且R4 為OMe。在式(VII)化合物之一些實施例中，R3 為氫且R4 為OCD3 。
在式(VII)化合物之一些實施例中，R5 為氫、氘、鹵素、-CN、-ORb 、-NRc Rd 或C1 -C6 烷基。在式(VII)化合物之一些實施例中，R5 為氫、氘、鹵素或C1 -C6 烷基。在式(VII)化合物之一些實施例中，R5 為氫或鹵素。在式(VII)化合物之一些實施例中，R5 為氫。
在式(VII)化合物之一些實施例中，R6 為氫、氘、鹵素、-CN、-ORb 、-NRc Rd 或C1 -C6 烷基。在式(VII)化合物之一些實施例中，R6 為氫、氘、鹵素或C1 -C6 烷基。在式(VII)化合物之一些實施例中，R6 為氫或鹵素。在式(VII)化合物之一些實施例中，R6 為氫。
本文亦揭示一種式(VIII)化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體：式(VIII) 其中 L為一鍵、-O-、-S-、-S(=O)-、-S(=O)2 -、-O(CR8 R9 )-、-S(CR8 R9 )-或-NR7 (CR8 R9 )-； L1 為一鍵、-O-或-CR11 R12 -； Y1 為-N-或-CR1 -； Y2 為-N-或-CR2 -； Y3 為-N-或-CR3 -； Y5 為-N-或-CR5 -； R1 、R2 、R3 及R5 獨立地為氫、氘、鹵素、-CN、-ORb 、-NO2 、-NRc Rd 、-C(=O)Ra 、-C(=O)ORb 、-C(=O)NRc Rd 、視情況經取代之C1 -C6 烷基、視情況經取代之C2 -C6 烯基、視情況經取代之C2 -C6 炔基、視情況經取代之環烷基、視情況經取代之雜環烷基、視情況經取代之芳基，或視情況經取代之雜芳基； R4 為氫、-C(=O)Ra 、-C(=O)ORb 、-C(=O)NRc Rd 、視情況經取代之C1 -C6 烷基、視情況經取代之C2 -C6 烯基、視情況經取代之C2 -C6 炔基、視情況經取代之環烷基、視情況經取代之雜環烷基、視情況經取代之芳基或視情況經取代之雜芳基； R6 為氫、氘、鹵素、-CN、-ORb 、-NO2 、-C(=O)Ra 、-C(=O)ORb 、-C(=O)NRc Rd 、視情況經取代之C1 -C6 烷基、視情況經取代之C2 -C6 烯基、視情況經取代之C2 -C6 炔基、視情況經取代之環烷基、視情況經取代之雜環烷基、視情況經取代之芳基，或視情況經取代之雜芳基； R7 為氫、-CN、-ORb 、-C(=O)Ra 、-C(=O)ORb 、-C(=O)NRc Rd 、-S(=O)Ra 、-S(=O)2 Ra 、-S(=O)2 NRc Rd 、視情況經取代之C1 -C6 烷基、視情況經取代之C2 -C6 烯基、視情況經取代之C2 -C6 炔基、視情況經取代之環烷基、視情況經取代之雜環烷基、視情況經取代之芳基，或視情況經取代之雜芳基； R8 及R9 獨立地為氫、氘、鹵素、-CN、-ORb 、-NO2 、-NRc Rd 、視情況經取代之C1 -C6 烷基、視情況經取代之C2 -C6 烯基、視情況經取代之C2 -C6 炔基、視情況經取代之環烷基、視情況經取代之雜環烷基、視情況經取代之芳基或視情況經取代之雜芳基； 各R10 獨立地為氘、鹵素、-CN、-ORb 、-NO2 、-NRc Rd 、-C(=O)Ra 、-C(=O)ORb 、-C(=O)NRc Rd 、視情況經取代之C1 -C6 烷基、視情況經取代之C2 -C6 烯基、視情況經取代之C2 -C6 炔基、視情況經取代之環烷基、視情況經取代之雜環烷基、視情況經取代之芳基或視情況經取代之雜芳基； n為0至4； R11 及R12 獨立地為氫、氘、鹵素、-CN、-ORb 、-NO2 、-NRc Rd 、視情況經取代之C1 -C6 烷基、視情況經取代之C2 -C6 烯基、視情況經取代之C2 -C6 炔基、視情況經取代之環烷基、視情況經取代之雜環烷基、視情況經取代之芳基或視情況經取代之雜芳基； 各Ra 為視情況經取代之C1 -C6 烷基、視情況經取代之C1 -C6 氘烷基、視情況經取代之C2 -C6 烯基、視情況經取代之C2 -C6 炔基、視情況經取代之環烷基、視情況經取代之雜環烷基、視情況經取代之芳基，或視情況經取代之雜芳基； 各Rb 為氫、視情況經取代之C1 -C6 烷基、視情況經取代之C1 -C6 氘烷基、視情況經取代之C2 -C6 烯基、視情況經取代之C2 -C6 炔基、視情況經取代之環烷基、視情況經取代之雜環烷基、視情況經取代之芳基，或視情況經取代之雜芳基； 各Rc 及Rd 各自獨立地為氫、氘、視情況經取代之C1 -C6 烷基、視情況經取代之C1 -C6 氘烷基、視情況經取代之C2 -C6 烯基、視情況經取代之C2 -C6 炔基、視情況經取代之環烷基、視情況經取代之雜環烷基、視情況經取代之芳基，或視情況經取代之雜芳基； 或Rc 及Rd 與其所連接之氮原子結合一起形成視情況經取代之雜環烷基； 其限制條件為該化合物不為： 。
在式(VIII)化合物之一些實施例中，L為一鍵、-O-、-S-、-S(=O)-、-S(=O)2 -、-O(CR8 R9 )-或-S(CR8 R9 )-。在式(VIII)化合物之一些實施例中，L為-O-、-S-、-S(=O)-、-S(=O)2 -、-O(CR8 R9 )-或-S(CR8 R9 )-。在式(VIII)化合物之一些實施例中，L為一鍵、-O-或-O(CR8 R9 )-。在式(VIII)化合物之一些實施例中，L為-O-。
在式(VIII)化合物之一些實施例中，各R10 獨立地為氘、鹵素、-CN、-ORb 、-NRc Rd 或C1 -C6 烷基。在式(VIII)化合物之一些實施例中，各R10 獨立地為氘、鹵素或C1 -C6 烷基。在式(VIII)化合物之一些實施例中，各R10 獨立地為鹵素或C1 -C6 烷基。
在式(VIII)化合物之一些實施例中，n為0至2。在式(VIII)化合物之一些實施例中，n為0或1。在式(VIII)化合物之一些實施例中，n為0。在式(VIII)化合物之一些實施例中，n為1。在式(VIII)化合物之一些實施例中，n為2。
在式(VIII)化合物之一些實施例中，L1 為一鍵。在式(VIII)化合物之一些實施例中，L1 為-CR11 R12 -。
在式(VIII)化合物之一些實施例中，R11 及R12 獨立地為氫、氘、鹵素或C1 -C6 烷基。在式(VIII)化合物之一些實施例中，R11 及R12 獨立地為氫、鹵素或C1 -C6 烷基。在式(VIII)化合物之一些實施例中，R11 及R12 為氫。
在式(VIII)化合物之一些實施例中，為 。在式(VIII)化合物之一些實施例中，為。
在式(VIII)化合物之一些實施例中，為。在式(VIII)化合物之一些實施例中，為。
在式(VIII)化合物之一些實施例中，R1 為氫、氘、鹵素、-CN、-ORb 、-NRc Rd 或C1 -C6 烷基。在式(VIII)化合物之一些實施例中，R1 為氫、鹵素或-CN。在式(VIII)化合物之一些實施例中，R1 為-CN。在式(VIII)化合物之一些實施例中，R1 為鹵素-CN。在式(VIII)化合物之一些實施例中，R1 為氫。
在式(VIII)化合物之一些實施例中，R2 為氫、氘、鹵素、-CN、-ORb 、-NRc Rd 或C1 -C6 烷基。在式(VIII)化合物之一些實施例中，R2 為氫、氘、鹵素或C1 -C6 烷基。在式(VIII)化合物之一些實施例中，R2 為氫或鹵素。在式(VIII)化合物之一些實施例中，R2 為氫。
在式(VIII)化合物之一些實施例中，R3 為氫、氘、鹵素、-CN、-ORb 、-NRc Rd 或C1 -C6 烷基。在式(VIII)化合物之一些實施例中，R3 為氫、氘、鹵素、-ORb 或C1 -C6 烷基。在式(VIII)化合物之一些實施例中，R3 為氫、-ORb 或鹵素。在式(VIII)化合物之一些實施例中，R3 為氫或-ORb 。在式(VIII)化合物之一些實施例中，R3 為氫。在式(VIII)化合物之一些實施例中，R3 為-ORb 。
在式(VIII)化合物之一些實施例中，R4 為氫、C1 -C6 烷基、C1 -C6 鹵烷基或環烷基。在式(VIII)化合物之一些實施例中，R4 為氫、C1 -C6 烷基或C1 -C6 鹵烷基。在式(VIII)化合物之一些實施例中，R4 為C1 -C6 烷基或C1 -C6 鹵烷基。在式(VIII)化合物之一些實施例中，R4 為C1 -C6 烷基。
在式(VIII)化合物之一些實施例中，R5 為氫、氘、鹵素、-CN、-ORb 、-NRc Rd 或C1 -C6 烷基。在式(VIII)化合物之一些實施例中，R5 為氫、氘、鹵素或C1 -C6 烷基。在式(VIII)化合物之一些實施例中，R5 為氫或鹵素。在式(VIII)化合物之一些實施例中，R5 為氫。
在式(VIII)化合物之一些實施例中，R6 為氫、氘、鹵素、-CN、-ORb 或C1 -C6 烷基。在式(VIII)化合物之一些實施例中，R6 為氫、氘、鹵素或C1 -C6 烷基。在式(VIII)化合物之一些實施例中，R6 為氫或鹵素。在式(VIII)化合物之一些實施例中，R6 為氫。
本文亦揭示一種式(IX)化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體：式(IX) 其中 Y1 為-N-或-CR1 -； Y2 為-N-或-CR2 -； Y3 為-N-或-CR3 -； Y4 為-N-或-CR4 -； Y5 為-N-或-CR5 -； R1 、R2 、R3 、R4 、R5 及R6 獨立地為氫、氘、鹵素、-CN、-ORb 、-NO2 、-NRc Rd 、-C(=O)Ra 、-C(=O)ORb 、-C(=O)NRc Rd 、視情況經取代之C1 -C6 烷基、視情況經取代之C2 -C6 烯基、視情況經取代之C2 -C6 炔基、視情況經取代之環烷基、視情況經取代之雜環烷基、視情況經取代之芳基，或視情況經取代之雜芳基； R7 為氘、鹵素、-CN、-ORb 、-NO2 、-NRc Rd 、-C(=O)Ra 、-C(=O)ORb 、-C(=O)NRc Rd 、視情況經取代之C1 -C6 烷基、視情況經取代之C2 -C6 烯基、視情況經取代之C2 -C6 炔基、視情況經取代之環烷基、視情況經取代之雜環烷基、視情況經取代之芳基或視情況經取代之雜芳基； n為0至4； R8 及R9 獨立地為氫、氘、鹵素、-CN、-ORb 、-NO2 、-NRc Rd 、視情況經取代之C1 -C6 烷基、視情況經取代之C2 -C6 烯基、視情況經取代之C2 -C6 炔基、視情況經取代之環烷基、視情況經取代之雜環烷基、視情況經取代之芳基或視情況經取代之雜芳基； R10 為氫、-CN、-ORb 、-C(=O)Ra 、-C(=O)ORb 、-C(=O)NRc Rd 、-S(=O)Ra 、-S(=O)2 Ra 、-S(=O)2 NRc Rd 、視情況經取代之C1 -C6 烷基、視情況經取代之C2 -C6 烯基、視情況經取代之C2 -C6 炔基、視情況經取代之環烷基、視情況經取代之雜環烷基、視情況經取代之芳基，或視情況經取代之雜芳基； 或R10 與一個R7 結合在一起形成視情況經取代之雜環烷基；且其餘R10 獨立地為氘、鹵素、-CN、-ORb 、-NO2 、-NRc Rd 、-C(=O)Ra 、-C(=O)ORb 、-C(=O)NRc Rd 、視情況經取代之C1 -C6 烷基、視情況經取代之C2 -C6 烯基、視情況經取代之C2 -C6 炔基、視情況經取代之環烷基、視情況經取代之雜環烷基、視情況經取代之芳基，或視情況經取代之雜芳基； R11 為-OR12 、NR13 R14 、視情況經取代之C1 -C6 烷基、視情況經取代之C2 -C6 烯基、視情況經取代之C2 -C6 炔基、視情況經取代之環烷基、視情況經取代之雜環烷基、視情況經取代之芳基或視情況經取代之雜芳基； R12 為氫、-C(=O)Ra 、-C(=O)ORb 、-C(=O)NRc Rd 、視情況經取代之C1 -C6 烷基、視情況經取代之C2 -C6 烯基、視情況經取代之C2 -C6 炔基、視情況經取代之環烷基、視情況經取代之雜環烷基、視情況經取代之芳基或視情況經取代之雜芳基； R13 及R14 獨立地為氫、-C(=O)Ra 、-C(=O)ORb 、-C(=O)NRc Rd 、視情況經取代之C1 -C6 烷基、視情況經取代之C2 -C6 烯基、視情況經取代之C2 -C6 炔基、視情況經取代之環烷基、視情況經取代之雜環烷基、視情況經取代之芳基，或視情況經取代之雜芳基； 或R13 及R14 與其所連接之氮原子結合在一起形成視情況經取代之雜環烷基； 各Ra 為視情況經取代之C1 -C6 烷基、視情況經取代之C1 -C6 氘烷基、視情況經取代之C2 -C6 烯基、視情況經取代之C2 -C6 炔基、視情況經取代之環烷基、視情況經取代之雜環烷基、視情況經取代之芳基，或視情況經取代之雜芳基； 各Rb 為氫、視情況經取代之C1 -C6 烷基、視情況經取代之C1 -C6 氘烷基、視情況經取代之C2 -C6 烯基、視情況經取代之C2 -C6 炔基、視情況經取代之環烷基、視情況經取代之雜環烷基、視情況經取代之芳基，或視情況經取代之雜芳基； 各Rc 及Rd 各自獨立地為氫、氘、視情況經取代之C1 -C6 烷基、視情況經取代之C1 -C6 氘烷基、視情況經取代之C2 -C6 烯基、視情況經取代之C2 -C6 炔基、視情況經取代之環烷基、視情況經取代之雜環烷基、視情況經取代之芳基，或視情況經取代之雜芳基； 或Rc 及Rd 與其所連接之氮原子結合一起形成視情況經取代之雜環烷基。
在式(IX)化合物之一些實施例中，各R7 獨立地為氘、鹵素、-CN、-ORb 、-NRc Rd 或C1 -C6 烷基。在式(IX)化合物之一些實施例中，各R7 獨立地為氘、鹵素或C1 -C6 烷基。在式(IX)化合物之一些實施例中，各R7 獨立地為鹵素或C1 -C6 烷基。
在式(IX)化合物之一些實施例中，n為0至2。在式(IX)化合物之一些實施例中，n為0或1。在式(IX)化合物之一些實施例中，n為0。在式(IX)化合物之一些實施例中，n為1。在式(IX)化合物之一些實施例中，n為2。
在式(IX)化合物之一些實施例中，R8 及R9 獨立地為氫、氘、鹵素或視情況經取代之C1 -C6 烷基。在式(IX)化合物之一些實施例中，R8 及R9 獨立地為氫、鹵素或C1 -C6 烷基。在式(IX)化合物之一些實施例中，R8 及R9 為氫。
在式(IX)化合物之一些實施例中，R10 為氫、C1 -C6 烷基、環烷基或苯甲基。在式(IX)化合物之一些實施例中，R10 為氫、C1 -C6 烷基或環烷基。在式(IX)化合物之一些實施例中，R10 為氫或C1 -C6 烷基。在式(IX)化合物之一些實施例中，R10 為氫。
在式(IX)化合物之一些實施例中，R10 與一個R7 結合在一起形成視情況經取代之雜環烷基。在式(IX)化合物之一些實施例中，R10 與一個R7 結合在一起形成雜環烷基。
在式(IX)化合物之一些實施例中，R11 為NR13 R14 或視情況經取代之環烷基。在式(IX)化合物之一些實施例中，R11 為NR13 R14 或環烷基。
在式(IX)化合物之一些實施例中，R13 及R14 獨立地為氫、C1 -C6 烷基，或環烷基。在式(IX)化合物之一些實施例中，R13 及R14 獨立地為氫或C1 -C6 烷基。在式(IX)化合物之一些實施例中，R13 及R14 為氫。
在式(IX)化合物之一些實施例中，R11 為環烷基。在式(IX)化合物之一些實施例中，R11 為環丙基、環丁基、環戊基或環丁基。在式(IX)化合物之一些實施例中，R11 為環丙基。
在式(IX)化合物之一些實施例中，為 。在式(IX)化合物之一些實施例中，為。在式(IX)化合物之一些實施例中，為。
在式(IX)化合物之一些實施例中，R1 為氫、氘、鹵素、-CN、-ORb 、-NRc Rd 或C1 -C6 烷基。在式(IX)化合物之一些實施例中，R1 為氫、鹵素或-CN。在式(IX)化合物之一些實施例中，R1 為-CN。在式(IX)化合物之一些實施例中，R1 為鹵素-CN。在式(IX)化合物之一些實施例中，R1 為氫。
在式(IX)化合物之一些實施例中，R2 為氫、氘、鹵素、-CN、-ORb 、-NRc Rd 或C1 -C6 烷基。在式(IX)化合物之一些實施例中，R2 為氫、氘、鹵素或C1 -C6 烷基。在式(IX)化合物之一些實施例中，R2 為氫或鹵素。在式(IX)化合物之一些實施例中，R2 為氫。
在式(IX)化合物之一些實施例中，R3 為氫、氘、鹵素、-CN、-ORb 、-NRc Rd 或C1 -C6 烷基。在式(IX)化合物之一些實施例中，R3 為氫、氘、鹵素、-ORb 或C1 -C6 烷基。在式(IX)化合物之一些實施例中，R3 為氫、-ORb 或鹵素。在式(IX)化合物之一些實施例中，R3 為氫或-ORb 。在式(IX)化合物之一些實施例中，R3 為氫。在式(IX)化合物之一些實施例中，R3 為-ORb 。
在式(IX)化合物之一些實施例中，R4 為氫、氘、鹵素、-CN、-ORb 、-NRc Rd 或C1 -C6 烷基。在式(IX)化合物之一些實施例中，R4 為氫、氘、鹵素、-ORb 或C1 -C6 烷基。在式(IX)化合物之一些實施例中，R4 為氫或-ORb 。在式(IX)化合物之一些實施例中，R4 為-ORb 。在式(IX)化合物之一些實施例中，R4 為氫。
在式(IX)化合物之一些實施例中，R3 為OMe且R4 為OMe。在式(IX)化合物之一些實施例中，R3 為OMe且R4 為氫。在式(IX)化合物之一些實施例中，R3 為氫且R4 為OMe。在式(IX)化合物之一些實施例中，R3 為氫且R4 為OCD3 。
在式(IX)化合物之一些實施例中，R5 為氫、氘、鹵素、-CN、-ORb 、-NRc Rd 或C1 -C6 烷基。在式(IX)化合物之一些實施例中，R5 為氫、氘、鹵素或C1 -C6 烷基。在式(IX)化合物之一些實施例中，R5 為氫或鹵素。在式(IX)化合物之一些實施例中，R5 為氫。
在式(IX)化合物之一些實施例中，R6 為氫、氘、鹵素、-CN、-ORb 、-NRc Rd 或C1 -C6 烷基。在式(IX)化合物之一些實施例中，R6 為氫、氘、鹵素或C1 -C6 烷基。在式(IX)化合物之一些實施例中，R6 為氫或鹵素。在式(IX)化合物之一些實施例中，R6 為氫。
本文亦揭示一種式(X)化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體：式(X) 其中 X為-NR7 -、-O-、-S-、-S(=O)-、-S(=O)2 -或-CR8 R9 -； L為一鍵或-CR10 R11 -； L1 為一鍵或-CR13 R14 -； Y1 為-N-或-CR1 -； Y2 為-N-或-CR2 -； Y3 為-N-或-CR3 -； Y4 為-N-或-CR4 -； Y5 為-N-或-CR5 -； R1 、R2 、R3 、R4 、R5 及R6 獨立地為氫、氘、鹵素、-CN、-ORb 、-NO2 、-NRc Rd 、-C(=O)Ra 、-C(=O)ORb 、-C(=O)NRc Rd 、視情況經取代之C1 -C6 烷基、視情況經取代之C2 -C6 烯基、視情況經取代之C2 -C6 炔基、視情況經取代之環烷基、視情況經取代之雜環烷基、視情況經取代之芳基，或視情況經取代之雜芳基； R7 為氫、-CN、-ORb 、-C(=O)Ra 、-C(=O)ORb 、-C(=O)NRc Rd 、-S(=O)Ra 、-S(=O)2 Ra 、-S(=O)2 NRc Rd 、視情況經取代之C1 -C6 烷基、視情況經取代之C2 -C6 烯基、視情況經取代之C2 -C6 炔基、視情況經取代之環烷基、視情況經取代之雜環烷基、視情況經取代之芳基，或視情況經取代之雜芳基； R8 及R9 獨立地為氫、氘、鹵素、-CN、-ORb 、-NO2 、-NRc Rd 、視情況經取代之C1 -C6 烷基、視情況經取代之C2 -C6 烯基、視情況經取代之C2 -C6 炔基、視情況經取代之環烷基，或視情況經取代之雜環烷基； R10 及R11 獨立地為氫、氘、鹵素、-CN、-ORb 、-NO2 、-NRc Rd 、視情況經取代之C1 -C6 烷基、視情況經取代之C2 -C6 烯基、視情況經取代之C2 -C6 炔基、視情況經取代之環烷基、視情況經取代之雜環烷基、視情況經取代之芳基，或視情況經取代之雜芳基； 各R12 獨立地為氘、鹵素、-CN、-ORb 、-NO2 、-NRc Rd 、-C(=O)Ra 、-C(=O)ORb 、-C(=O)NRc Rd 、視情況經取代之C1 -C6 烷基、視情況經取代之C2 -C6 烯基、視情況經取代之C2 -C6 炔基、視情況經取代之環烷基、視情況經取代之雜環烷基、視情況經取代之芳基，或視情況經取代之雜芳基； 或R7 與一個R12 結合在一起形成視情況經取代之雜環烷基或視情況經取代之雜芳基；且其餘R12 獨立地為氘、鹵素、-CN、-ORb 、-NO2 、-NRc Rd 、-C(=O)Ra 、-C(=O)ORb 、-C(=O)NRc Rd 、視情況經取代之C1 -C6 烷基、視情況經取代之C2 -C6 烯基、視情況經取代之C2 -C6 炔基、視情況經取代之環烷基、視情況經取代之雜環烷基、視情況經取代之芳基，或視情況經取代之雜芳基； R13 及R14 獨立地為氫、氘、鹵素、-CN、-ORb 、-NO2 、-NRc Rd 、視情況經取代之C1 -C6 烷基、視情況經取代之C2 -C6 烯基、視情況經取代之C2 -C6 炔基、視情況經取代之環烷基、視情況經取代之雜環烷基、視情況經取代之芳基，或視情況經取代之雜芳基； n為0至4； R15 為氫、氘、C1 -C6 烷基、C1 -C6 鹵烷基、視情況經取代之C2 -C6 烯基、視情況經取代之C2 -C6 炔基、視情況經取代之環烷基，或視情況經取代之雜環烷基； R16 及R17 獨立地為氫、-C(=O)Ra 、-C(=O)ORb 、-C(=O)NRc Rd 、C1 -C6 烷基、C1 -C6 鹵烷基、視情況經取代之C2 -C6 烯基、視情況經取代之C2 -C6 炔基、視情況經取代之環烷基、視情況經取代之雜環烷基、視情況經取代之芳基，或視情況經取代之雜芳基； 各Ra 為視情況經取代之C1 -C6 烷基、視情況經取代之C1 -C6 氘烷基、視情況經取代之C2 -C6 烯基、視情況經取代之C2 -C6 炔基、視情況經取代之環烷基、視情況經取代之雜環烷基、視情況經取代之芳基，或視情況經取代之雜芳基； 各Rb 為氫、視情況經取代之C1 -C6 烷基、視情況經取代之C1 -C6 氘烷基、視情況經取代之C2 -C6 烯基、視情況經取代之C2 -C6 炔基、視情況經取代之環烷基、視情況經取代之雜環烷基、視情況經取代之芳基，或視情況經取代之雜芳基；且 各Rc 及Rd 各自獨立地為氫、氘、視情況經取代之C1 -C6 烷基、視情況經取代之C1 -C6 氘烷基、視情況經取代之C2 -C6 烯基、視情況經取代之C2 -C6 炔基、視情況經取代之環烷基、視情況經取代之雜環烷基、視情況經取代之芳基，或視情況經取代之雜芳基； 或Rc 及Rd 與其所連接之氮原子結合一起形成視情況經取代之雜環烷基； 其限制條件為該化合物不為：。
在式(X)化合物之一些實施例中，X為-NR7 -。
在式(X)化合物之一些實施例中，R7 為氫或C1 -C6 烷基。在式(X)化合物之一些實施例中，R7 為氫。
在式(X)化合物之一些實施例中，X為-O-。
在式(X)化合物之一些實施例中，L為一鍵。在式(X)化合物之一些實施例中，L為-CR8 R9 -。
在式(X)化合物之一些實施例中，R8 及R9 獨立地為氫、氘、鹵素或視情況經取代之C1 -C6 烷基。在式(X)化合物之一些實施例中，R8 及R9 獨立地為氫、氘、鹵素或C1 -C6 烷基。在式(X)化合物之一些實施例中，R8 及R9 獨立地為氫、鹵素或C1 -C6 烷基。在式(X)化合物之一些實施例中，R8 及R9 獨立地為氫或C1 -C6 烷基。在式(X)化合物之一些實施例中，R8 及R9 為氫。
在式(X)化合物之一些實施例中，各R12 獨立地為氘、鹵素、-CN、-ORb 、-NRc Rd 或C1 -C6 烷基。在式(X)化合物之一些實施例中，各R12 獨立地為氘、鹵素或C1 -C6 烷基。在式(X)化合物之一些實施例中，各R12 獨立地為鹵素或C1 -C6 烷基。在式(X)化合物之一些實施例中，各R12 獨立地為鹵素。
在式(X)化合物之一些實施例中，n為0至2。在式(X)化合物之一些實施例中，n為0或1。在式(X)化合物之一些實施例中，n為0。在式(X)化合物之一些實施例中，n為1。在式(X)化合物之一些實施例中，n為2。
在式(X)化合物之一些實施例中，R7 與一個R12 結合在一起形成視情況經取代之雜環烷基。在式(X)化合物之一些實施例中，R7 與一個R12 結合在一起形成雜環烷基。
在式(X)化合物之一些實施例中，L1 為一鍵。在式(X)化合物之一些實施例中，L1 為-CR13 R14 -。
在式(X)化合物之一些實施例中，R13 及R14 獨立地為氫、氘、鹵素或視情況經取代之C1 -C6 烷基。在式(X)化合物之一些實施例中，R13 及R14 獨立地為氫、氘、鹵素或C1 -C6 烷基。在式(X)化合物之一些實施例中，R13 及R14 獨立地為氫、鹵素或C1 -C6 烷基。在式(X)化合物之一些實施例中，R13 及R14 為氫。
在式(X)化合物之一些實施例中，R15 為氫、C1 -C6 烷基、環烷基或苯甲基。在式(X)化合物之一些實施例中，R15 為氫、C1 -C6 烷基或環烷基。在式(X)化合物之一些實施例中，R15 為氫或C1 -C6 烷基。在式(X)化合物之一些實施例中，R15 為氫。
在式(X)化合物之一些實施例中，R16 及R17 獨立地為氫、C1 -C6 烷基或環烷基。在式(X)化合物之一些實施例中，R16 及R17 獨立地為氫或環烷基。在式(X)化合物之一些實施例中，R16 及R17 獨立地為氫或C1 -C6 烷基。在式(X)化合物之一些實施例中，R16 及R17 為氫。
在式(X)化合物之一些實施例中，為 。在式(X)化合物之一些實施例中，為。在式(X)化合物之一些實施例中，為。在式(X)化合物之一些實施例中，為。
在式(X)化合物之一些實施例中，R1 為氫、氘、鹵素、-CN、-ORb 、-NRc Rd 或C1 -C6 烷基。在式(X)化合物之一些實施例中，R1 為氫、鹵素或-CN。在式(X)化合物之一些實施例中，R1 為-CN。在式(X)化合物之一些實施例中，R1 為鹵素-CN。在式(X)化合物之一些實施例中，R1 為氫。
在式(X)化合物之一些實施例中，R2 為氫、氘、鹵素、-CN、-ORb 、-NRc Rd 或C1 -C6 烷基。在式(X)化合物之一些實施例中，R2 為氫、氘、鹵素或C1 -C6 烷基。在式(X)化合物之一些實施例中，R2 為氫或鹵素。在式(X)化合物之一些實施例中，R2 為氫。
在式(X)化合物之一些實施例中，R3 為氫、氘、鹵素、-CN、-ORb 、-NRc Rd 或C1 -C6 烷基。在式(X)化合物之一些實施例中，R3 為氫、氘、鹵素、-ORb 或C1 -C6 烷基。在式(X)化合物之一些實施例中，R3 為氫、-ORb 或鹵素。在式(X)化合物之一些實施例中，R3 為氫或-ORb 。在式(X)化合物之一些實施例中，R3 為氫。在式(X)化合物之一些實施例中，R3 為-ORb 。
在式(X)化合物之一些實施例中，R4 為氫、氘、鹵素、-CN、-ORb 、-NRc Rd 或C1 -C6 烷基。在式(X)化合物之一些實施例中，R4 為氫、氘、鹵素、-ORb 或C1 -C6 烷基。在式(X)化合物之一些實施例中，R4 為氫或-ORb 。在式(X)化合物之一些實施例中，R4 為-ORb 。在式(X)化合物之一些實施例中，R4 為氫。
在式(X)化合物之一些實施例中，R3 為OMe且R4 為OMe。在式(X)化合物之一些實施例中，R3 為OMe且R4 為氫。在式(X)化合物之一些實施例中，R3 為氫且R4 為OMe。在式(X)化合物之一些實施例中，R3 為氫且R4 為OCD3 。
在式(X)化合物之一些實施例中，R5 為氫、氘、鹵素、-CN、-ORb 、-NRc Rd 或C1 -C6 烷基。在式(X)化合物之一些實施例中，R5 為氫、氘、鹵素或C1 -C6 烷基。在式(X)化合物之一些實施例中，R5 為氫或鹵素。在式(X)化合物之一些實施例中，R5 為氫。
在式(X)化合物之一些實施例中，R6 為氫、氘、鹵素、-CN、-ORb 、-NRc Rd 或C1 -C6 烷基。在式(X)化合物之一些實施例中，R6 為氫、氘、鹵素或C1 -C6 烷基。在式(X)化合物之一些實施例中，R6 為氫或鹵素。在式(X)化合物之一些實施例中，R6 為氫。
本文亦揭示一種式(XI)化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體：式(XI) 其中 L為-(CR8 R9 )(CR10 R11 )-； Y1 為-N-或-CR1 -； Y2 為-N-或-CR2 -； Y3 為-N-或-CR3 -； Y4 為-N-或-CR4 -； Y5 為-N-或-CR5 -； R1 、R2 、R3 、R4 、R5 及R6 獨立地為氫、氘、鹵素、-CN、-ORb 、-NO2 、-NRc Rd 、-C(=O)Ra 、-C(=O)ORb 、-C(=O)NRc Rd 、視情況經取代之C1 -C6 烷基、視情況經取代之C2 -C6 烯基、視情況經取代之C2 -C6 炔基、視情況經取代之環烷基、視情況經取代之雜環烷基、視情況經取代之芳基，或視情況經取代之雜芳基； 各R7 獨立地為側氧基、氘、鹵素、-CN、-ORb 、-NO2 、-NRc Rd 、-C(=O)Ra 、-C(=O)ORb 、-C(=O)NRc Rd 、視情況經取代之C1 -C6 烷基、視情況經取代之C2 -C6 烯基、視情況經取代之C2 -C6 炔基、視情況經取代之環烷基、視情況經取代之雜環烷基、視情況經取代之芳基或視情況經取代之雜芳基； n為0至6； R8 、R9 、R10 及R11 獨立地為氫、氘、鹵素、-CN、-ORb 、-NO2 、-NRc Rd 、視情況經取代之C1 -C6 烷基、視情況經取代之C2 -C6 烯基、視情況經取代之C2 -C6 炔基、視情況經取代之環烷基、視情況經取代之雜環烷基、視情況經取代之芳基，或視情況經取代之雜芳基； R12 為氫、視情況經取代之C1 -C6 烷基、視情況經取代之C2 -C6 烯基、視情況經取代之C2 -C6 炔基、視情況經取代之環烷基，或視情況經取代之雜環烷基； R13 為-OR14 、NR15 R16 或視情況經取代之環烷基； R14 為氫、-C(=O)Ra 、-C(=O)ORb 、-C(=O)NRc Rd 、視情況經取代之C1 -C6 烷基、視情況經取代之C2 -C6 烯基、視情況經取代之C2 -C6 炔基、視情況經取代之環烷基、視情況經取代之雜環烷基、視情況經取代之芳基，或視情況經取代之雜芳基； R15 為視情況經取代之環烷基； R16 為氫、-C(=O)Ra 、-C(=O)ORb 、-C(=O)NRc Rd 、視情況經取代之C1 -C6 烷基、視情況經取代之C2 -C6 烯基、視情況經取代之C2 -C6 炔基、視情況經取代之環烷基、視情況經取代之雜環烷基、視情況經取代之芳基，或視情況經取代之雜芳基； 各Ra 為視情況經取代之C1 -C6 烷基、視情況經取代之C1 -C6 氘烷基、視情況經取代之C2 -C6 烯基、視情況經取代之C2 -C6 炔基、視情況經取代之環烷基、視情況經取代之雜環烷基、視情況經取代之芳基，或視情況經取代之雜芳基； 各Rb 為氫、視情況經取代之C1 -C6 烷基、視情況經取代之C1 -C6 氘烷基、視情況經取代之C2 -C6 烯基、視情況經取代之C2 -C6 炔基、視情況經取代之環烷基、視情況經取代之雜環烷基、視情況經取代之芳基，或視情況經取代之雜芳基；且 各Rc 及Rd 各自獨立地為氫、氘、視情況經取代之C1 -C6 烷基、視情況經取代之C1 -C6 氘烷基、視情況經取代之C2 -C6 烯基、視情況經取代之C2 -C6 炔基、視情況經取代之環烷基、視情況經取代之雜環烷基、視情況經取代之芳基，或視情況經取代之雜芳基； 或Rc 及Rd 與其所連接之氮原子結合一起形成視情況經取代之雜環烷基。
在式(XI)化合物之一些實施例中，各R7 獨立地為側氧基、氘、鹵素、-CN、-ORb 、-NRc Rd 或C1 -C6 烷基。在式(XI)化合物之一些實施例中，各R7 獨立地為側氧基、氘、鹵素或C1 -C6 烷基。在式(XI)化合物之一些實施例中，各R7 獨立地為鹵素或C1 -C6 烷基。在式(XI)化合物之一些實施例中，各R7 獨立地為鹵素。
在式(XI)化合物之一些實施例中，n為0至2。在式(XI)化合物之一些實施例中，n為0或1。在式(XI)化合物之一些實施例中，n為0。在式(XI)化合物之一些實施例中，n為1。在式(XI)化合物之一些實施例中，n為2。
在式(XI)化合物之一些實施例中，R8 、R9 、R10 及R11 獨立地為氫、氘、鹵素、-CN、-ORb 、-NRc Rd ，或視情況經取代之C1 -C6 烷基。在式(XI)化合物之一些實施例中，R8 、R9 、R10 及R11 獨立地為氫、氘、鹵素、-CN、-ORb 、-NRc Rd 或C1 -C6 烷基。在式(XI)化合物之一些實施例中，R8 、R9 、R10 及R11 獨立地為氫、氘、鹵素或C1 -C6 烷基。在式(XI)化合物之一些實施例中，R8 、R9 、R10 及R11 獨立地為氫、鹵素或C1 -C6 烷基。在式(XI)化合物之一些實施例中，R8 、R9 、R10 及R11 為氫。
在式(XI)化合物之一些實施例中，R12 為氫、C1 -C6 烷基、環烷基或苯甲基。
在式(XI)化合物之一些實施例中，R12 為氫、C1 -C6 烷基或環烷基。在式(XI)化合物之一些實施例中，R12 為氫或C1 -C6 烷基。在式(XI)化合物之一些實施例中，R12 為氫。
在式(XI)化合物之一些實施例中，R13 為NR15 R16 或視情況經取代之環烷基。在式(XI)化合物之一些實施例中，R13 為NR15 R16 或環烷基。
在式(XI)化合物之一些實施例中，R15 為環烷基。在式(XI)化合物之一些實施例中，R15 為環丙基、環丁基、環戊基或環己基。在式(XI)化合物之一些實施例中，R15 為環丙基。
在式(XI)化合物之一些實施例中，R16 為氫或C1 -C6 烷基。在式(XI)化合物之一些實施例中，R16 為氫。
在式(XI)化合物之一些實施例中，R13 為環烷基。在式(XI)化合物之一些實施例中，R13 為環丙基、環丁基、環戊基或環己基。在式(XI)化合物之一些實施例中，R13 為環丙基。
在式(XI)化合物之一些實施例中，為 。在式(XI)化合物之一些實施例中，為。在式(XI)化合物之一些實施例中，為。
在式(XI)化合物之一些實施例中，R1 為氫、氘、鹵素、-CN、-ORb 、-NRc Rd 或C1 -C6 烷基。在式(XI)化合物之一些實施例中，R1 為氫、鹵素或-CN。在式(XI)化合物之一些實施例中，R1 為-CN。在式(XI)化合物之一些實施例中，R1 為鹵素-CN。在式(XI)化合物之一些實施例中，R1 為氫。
在式(XI)化合物之一些實施例中，R2 為氫、氘、鹵素、-CN、-ORb 、-NRc Rd 或C1 -C6 烷基。在式(XI)化合物之一些實施例中，R2 為氫、氘、鹵素或C1 -C6 烷基。在式(XI)化合物之一些實施例中，R2 為氫或鹵素。在式(XI)化合物之一些實施例中，R2 為氫。
在式(XI)化合物之一些實施例中，R3 為氫、氘、鹵素、-CN、-ORb 、-NRc Rd 或C1 -C6 烷基。在式(XI)化合物之一些實施例中，R3 為氫、氘、鹵素、-ORb 或C1 -C6 烷基。在式(XI)化合物之一些實施例中，R3 為氫、-ORb 或鹵素。在式(XI)化合物之一些實施例中，R3 為氫或-ORb 。在式(XI)化合物之一些實施例中，R3 為氫。在式(XI)化合物之一些實施例中，R3 為-ORb 。
在式(XI)化合物之一些實施例中，R4 為氫、氘、鹵素、-CN、-ORb 、-NRc Rd 或C1 -C6 烷基。在式(XI)化合物之一些實施例中，R4 為氫、氘、鹵素、-ORb 或C1 -C6 烷基。在式(XI)化合物之一些實施例中，R4 為氫或-ORb 。在式(XI)化合物之一些實施例中，R4 為-ORb 。在式(XI)化合物之一些實施例中，R4 為氫。
在式(XI)化合物之一些實施例中，R3 為OMe且R4 為OMe。在式(XI)化合物之一些實施例中，R3 為OMe且R4 為氫。在式(XI)化合物之一些實施例中，R3 為氫且R4 為OMe。在式(XI)化合物之一些實施例中，R3 為氫且R4 為OCD3 。
在式(XI)化合物之一些實施例中，R5 為氫、氘、鹵素、-CN、-ORb 、-NRc Rd 或C1 -C6 烷基。在式(XI)化合物之一些實施例中，R5 為氫、氘、鹵素或C1 -C6 烷基。在式(XI)化合物之一些實施例中，R5 為氫或鹵素。在式(XI)化合物之一些實施例中，R5 為氫。
在式(XI)化合物之一些實施例中，R6 為氫、氘、鹵素、-CN、-ORb 、-NRc Rd 或C1 -C6 烷基。在式(XI)化合物之一些實施例中，R6 為氫、氘、鹵素或C1 -C6 烷基。在式(XI)化合物之一些實施例中，R6 為氫或鹵素。在式(XI)化合物之一些實施例中，R6 為氫。
在式(VI)-(XI)化合物之一些實施例中，各Ra 為C1 -C6 烷基、環烷基、雜環烷基、芳基或雜芳基；各視情況經氘、鹵素、-OH、-OMe或-NH2 取代。在式(VI)-(XI)化合物之一些實施例中，各Ra 為C1 -C6 烷基、環烷基或雜環烷基；各視情況經氘、鹵素、-OH、-OMe或-NH2 取代。在式(VI)-(XI)化合物之一些實施例中，各Ra 為C1 -C6 烷基或環烷基；各視情況經氘、鹵素、-OH、-OMe或-NH2 取代。在式(VI)-(XI)化合物之一些實施例中，各Ra 為C1 -C6 烷基，其視情況經氘、鹵素、-OH、-OMe或-NH2 取代。在式(VI)-(XI)化合物之一些實施例中，各Ra 為C1 -C6 烷基或鹵烷基。
在式(VI)-(XI)化合物之一些實施例中，各Rb 為氫、C1 -C6 烷基、環烷基、雜環烷基、芳基或雜芳基；各視情況經氘、鹵素、-OH、-OMe或-NH2 取代。在式(VI)-(XI)化合物之一些實施例中，各Rb 為氫、C1 -C6 烷基、環烷基或雜環烷基；各視情況經氘、鹵素、-OH、-OMe或-NH2 取代。在式(VI)-(XI)化合物之一些實施例中，各Rb 為氫、C1 -C6 烷基或環烷基；各視情況經氘、鹵素、-OH、-OMe或-NH2 取代。在式(VI)-(XI)化合物之一些實施例中，各Rb 為氫或C1 -C6 烷基，該烷基視情況經氘、鹵素、-OH、-OMe或-NH2 取代。在式(VI)-(XI)化合物之一些實施例中，各Rb 為氫、C1 -C6 烷基或鹵烷基。
在式(VI)-(XI)化合物之一些實施例中，各Rc 及Rd 各自獨立地為氫、C1 -C6 烷基、環烷基、雜環烷基、芳基或雜芳基；各視情況經氘、鹵素、-OH、-OMe或-NH2 取代。在式(VI)-(XI)化合物之一些實施例中，各Rc 及Rd 各自獨立地為氫、C1 -C6 烷基、環烷基或雜環烷基；各視情況經氘、鹵素、-OH、-OMe或-NH2 取代。在式(VI)-(XI)化合物之一些實施例中，各Rc 及Rd 各自獨立地為氫、C1 -C6 烷基或環烷基；各視情況經氘、鹵素、-OH、-OMe或-NH2 取代。在式(VI)-(XI)化合物之一些實施例中，各Rc 及Rd 各自獨立地為氫或C1 -C6 烷基，該烷基視情況經氘、鹵素、-OH、-OMe或-NH2 取代。在式(VI)-(XI)化合物之一些實施例中，各Rc 及Rd 各自獨立地為氫、C1 -C6 烷基或鹵烷基。
在式(VI)-(XI)化合物之一些實施例中，Rc 及Rd 與其所連接之氮原子結合在一起形成視情況經取代之雜環烷基。在式(VI)-(XI)化合物之一些實施例中，Rc 及Rd 與其所連接之氮原子結合在一起形成雜環烷基。
在一些實施例中，本文所揭示之化合物選自表1：表 1
在一些實施例中，本文所揭示的化合物選自： 。本文所揭示之化合物的其他形式 異構體 / 立體異構體
在一些實施例中，本文所述之化合物以幾何異構體形式存在。在一些實施例中，本文所述之化合物具有一或多個雙鍵。本文所呈現之化合物包括所有順式(cis)、反式(trans)、同側(syn)、反側(anti)、異側(E)及同側(Z)異構體以及其相應混合物。在一些情況下，本文所述之化合物具有一或多個對掌性中心且各中心以R組態或S組態存在。本文所述之化合物包括所有非對映異構體、對映異構體及差向異構體形式以及其相應混合物。在本文所提供之化合物及方法的其他實施例中，由單一製備步驟、組合或相互轉化所產生之對映異構體及/或非對映異構體之混合物適用於本文所述之應用。在一些實施例中，本文所述之化合物如下以其個別立體異構體形式製備：使化合物之外消旋混合物與光學活性解析劑反應而形成非對映異構化合物對，分離非對映異構體且回收光學純對映異構體。在一些實施例中，較佳為可解離的複合物。在一些實施例中，非對映異構體具有不同的物理特性(例如熔點、沸點、溶解度、反應性等)且利用此等不同點進行分離。在一些實施例中，非對映異構體藉由對掌性層析法分離或較佳藉由基於溶解度差異之分離/解析技術分離。在一些實施例中，接著回收光學純對映異構體以及解析劑。經標記之化合物
在一些實施例中，本文所述之化合物以其同位素標記形式存在。在一些實施例中，本文所揭示之方法包括藉由投與此類同位素標記化合物來治療疾病的方法。在一些實施例中，本文所揭示之方法包括藉由以醫藥組合物形式投與此類同位素標記化合物來治療疾病的方法。因此，在一些實施例中，本文所揭示之化合物包括同位素標記化合物，其與本文所列舉之化合物相同，但其中一或多個原子經原子質量或質量數不同於自然界中通常所發現之原子質量或質量數的原子置換。可以併入本文所揭示之化合物或其溶劑合物或立體異構體中的同位素實例包括氫、碳、氮、氧、磷、硫、氟及氯之同位素，諸如分別為2 H、3 H、13 C、14 C、l5 N、18 O、17 O、31 P、32 P、35 S、18 F及36 Cl。含有其他原子之前述同位素及/或其他同位素的本文所述化合物及其代謝物、醫藥學上可接受之鹽、酯、前藥、溶劑合物、水合物或衍生物屬於本發明之範疇內。某些同位素標記化合物，例如併有諸如3 H及14 C之放射性同位素的化合物，適用於藥物及/或受質組織分佈分析中。氚化(亦即3 H)及碳-14 (亦即14 C)同位素因其容易製備及可偵測性而尤佳。另外，用諸如氘(亦即，2 H)之重同位素取代產生由較大代謝穩定性所引起之某些治療優勢，例如延長之活體內半衰期或降低之劑量需求。在一些實施例中，同位素標記化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體藉由任何適合的方法製備。在一些實施例中，在本文所述之任何式中，一或多個氫原子經氘置換。
在一些實施例中，本文所述之化合物藉由其他方式標記，包括(但不限於)使用發色團或螢光部分、生物發光標記或化學發光標記。醫藥學上可接受之鹽
在一些實施例中，本文所述之化合物以其醫藥學上可接受之鹽形式存在。在一些實施例中，本文所揭示之方法包括藉由投與此類醫藥學上可接受之鹽來治療疾病的方法。在一些實施例中，本文所揭示之方法包括藉由以醫藥組合物形式投與此類醫藥學上可接受之鹽來治療疾病的方法。
在一些實施例中，本文所述之化合物具有酸性或鹼性基團且因此與多種無機鹼或有機鹼及無機酸與有機酸中之任一者反應以形成醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，此等鹽係在本文所揭示之化合物之最終分離及純化期間原位製備，或藉由使純化化合物的游離形式與適合的酸或鹼分別反應及分離由此形成的鹽。
醫藥學上可接受之鹽之實例包括由本文所述化合物與無機、有機酸或無機鹼反應所製備的彼等鹽，此類鹽包括乙酸鹽、丙烯酸鹽、己二酸鹽、褐藻酸鹽、天冬胺酸鹽、苯甲酸鹽、苯磺酸鹽、硫酸氫鹽、亞硫酸氫鹽、溴化物、丁酸鹽、丁炔-1,4-二酸鹽、樟腦酸鹽、樟腦磺酸鹽、己酸鹽、辛酸鹽、氯苯甲酸鹽、氯化物、檸檬酸鹽、環戊烷丙酸鹽、癸酸鹽、二葡糖酸鹽、二氫磷酸鹽、二硝基苯甲酸鹽、十二烷基硫酸鹽、乙烷磺酸鹽、甲酸鹽、反丁烯二酸鹽、葡糖庚酸鹽、甘油磷酸鹽、羥乙酸鹽、半硫酸鹽、庚酸鹽、己酸鹽、己炔-1,6-二酸鹽、羥基苯甲酸鹽、γ-羥基丁酸鹽、鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘化物、2-羥基乙烷磺酸鹽、碘化物、異丁酸鹽、乳酸鹽、順丁烯二酸鹽、丙二酸鹽、甲烷磺酸鹽、杏仁酸鹽偏磷酸鹽、甲烷磺酸鹽、甲氧基苯甲酸鹽、甲基苯甲酸鹽、磷酸一氫鹽、1-萘磺酸鹽、2-萘磺酸鹽、菸鹼酸鹽、硝酸鹽、雙羥萘酸鹽、果膠酸鹽、過硫酸鹽、3-苯基丙酸鹽、磷酸鹽、苦味酸鹽、特戊酸鹽、丙酸鹽、焦硫酸鹽、焦磷酸鹽、丙炔酸鹽、鄰苯二甲酸鹽、苯基乙酸鹽、苯丁酸鹽、丙烷磺酸鹽、水楊酸鹽、丁二酸鹽、硫酸鹽、亞硫酸鹽、丁二酸鹽、辛二酸鹽、癸二酸鹽、磺酸鹽、酒石酸鹽、硫氰酸鹽、甲苯磺酸鹽十一烷酸鹽及二甲苯磺酸鹽。
另外，本文所述化合物可以藉由化合物之游離鹼形式與醫藥學上可接受的無機或有機酸反應而醫藥學上可接受之鹽形式製備，包括(但不限於)無機酸，諸如鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸、偏磷酸及其類似物；及有機酸，諸如乙酸、丙酸、己酸、環戊烷丙酸、乙醇酸、丙酮酸、乳酸丙二酸、丁二酸、蘋果酸、順丁烯二酸、反丁烯二酸、對甲苯磺酸、酒石酸、三氟乙酸、檸檬酸、苯甲酸、3-(4-羥基苯甲醯基)苯甲酸、肉桂酸、杏仁酸、芳基磺酸、甲烷磺酸、乙烷磺酸、1,2-乙二磺酸、2-羥基乙磺酸、苯磺酸、2-萘磺酸、4-甲基雙環-[2.2.2]辛-2-烯-1-甲酸、葡糖庚酸、4,4'-亞甲基雙-(3-羥基-2-烯-1-甲酸)、3-苯基丙酸、三甲基乙酸、第三丁基乙酸、月桂基硫酸、葡萄糖酸、麩胺酸、羥基萘甲酸、水楊酸、硬脂酸及黏康酸。
在一些實施例中，本文所述之包含游離酸基團的彼等化合物與適合的鹼(諸如醫藥學上可接受之金屬陽離子的氫氧化物、碳酸鹽、碳酸氫鹽、硫酸鹽)、氨或醫藥學上可接受之有機一級、二級、三級或四級胺反應。代表性鹽包括鹼金屬或鹼土金屬鹽，如鋰鹽、鈉鹽、鉀鹽、鈣鹽、鎂鹽及鋁鹽及其類似鹽。鹼之說明性實例包括氫氧化鈉、氫氧化鉀、膽鹼氫氧化物、碳酸鈉、N+ (C1 - 4 烷基)4 及其類似物。
適用於形成鹼加成鹽之代表性有機胺包括乙胺、二乙胺、乙二胺、乙醇胺、二乙醇胺、哌嗪及其類似物。應瞭解本文所述化合物亦包括其所含之任何含鹼氮基團的四級銨化。在一些實施例中，藉由此類四級銨化獲得水或油溶性或分散性產物。溶劑合物
在一些實施例中，本文所述之化合物以溶劑合物形式存在。本發明提供藉由投與此類溶劑合物來治療疾病的方法。本發明進一步提供藉由以醫藥組合物形式投與此類溶劑合物來治療疾病的方法。
溶劑合物含有化學計量或非化學計量之量的溶劑，且在一些實施例中，係在醫藥學上可接受之溶劑(諸如水、乙醇及其類似溶劑)中結晶的過程中形成。當溶劑為水時形成水合物，或當溶劑為醇時形成醇合物。本文所述化合物之溶劑合物宜在本文所述之方法期間製備或形成。僅舉例而言，本文所述化合物的水合物宜藉由自水性/有機溶劑混合物中再結晶來製備，使用的有機溶劑包括(但不限於)二噁烷、四氫呋喃或甲醇。另外，本文所提供之化合物可以非溶劑化以及溶劑化形式存在。一般而言，出於本文所提供之化合物及方法之目的，溶劑化形式視為等效於非溶劑化形式。互變異構體
在一些情況下，化合物以互變異構體形式存在。本文所述之化合物包括本文所述之式內的所有可能的互變異構體。互變異構體為可藉由氫原子遷移而互相轉化的化合物，氫原子遷移伴隨著單鍵與相鄰雙鍵的轉換。在其中可能發生互變異構化之鍵排列中，將存在互變異構體之化學平衡。涵蓋本文所揭示之化合物的所有互變異構體形式。互變異構體之確切比率視若干因素而定，包括溫度、溶劑及pH。化合物製備
根據熟習此項技術者已知之有機合成技術，以市購的化學品及/或化學文獻中所述之化合物為起始物質，製備本文所述化學反應中使用的化合物。「市購化學品」獲自標準商業來源，包括Acros Organics (Pittsburgh, PA)、Aldrich Chemical (Milwaukee, WI，包括Sigma Chemical及Fluka)、Apin Chemicals Ltd. (Milton Park, UK)、Avocado Research (Lancashire, U.K.)、BDH Inc. (Toronto, Canada)、Bionet (Cornwall, U.K.)、Chemservice Inc. (West Chester, PA)、Crescent Chemical Co. (Hauppauge, NY)、Eastman Organic Chemicals, Eastman Kodak Company (Rochester, NY)、Fisher Scientific Co. (Pittsburgh, PA)、Fisons Chemicals (Leicestershire, UK)、Frontier Scientific (Logan, UT), ICN Biomedicals, Inc. (Costa Mesa, CA)、Key Organics (Cornwall, U.K.)、Lancaster Synthesis (Windham, NH)、Maybridge Chemical Co. Ltd. (Cornwall, U.K.)、Parish Chemical Co. (Orem, UT)、Pfaltz & Bauer, Inc. (Waterbury, CN)、Polyorganix (Houston, TX)、Pierce Chemical Co. (Rockford, IL)、Riedel de Haen AG (Hanover, Germany)、Spectrum Quality Product, Inc. (New Brunswick, NJ)、TCI America (Portland, OR)、Trans World Chemicals, Inc. (Rockville, MD)及Wako Chemicals USA, Inc. (Richmond, VA)。
詳述適用於製備本文所述化合物的反應物之合成或提及描述該製備之文章的適合參考書及論文包括例如「Synthetic Organic Chemistry」, John Wiley & Sons, Inc., New York；S. R. Sandler等人, 「Organic Functional Group Preparations」, 第2版, Academic Press, New York, 1983；H. O. House, 「Modern Synthetic Reactions」, 第2版, W. A. Benjamin, Inc. Menlo Park, Calif. 1972；T. L. Gilchrist, 「Heterocyclic Chemistry」, 第2版, John Wiley & Sons, New York, 1992；J. March, 「Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms and Structure」, 第4版, Wiley-Interscience, New York, 1992。詳述適用於製備本文所述化合物之反應物之合成或提及描述該製備之文章的其他適合參考書及論文包括例如Fuhrhop, J.及Penzlin G. 「Organic Synthesis: Concepts, Methods, Starting Materials」, 第二修訂及擴大版(1994) John Wiley & Sons ISBN: 3-527-29074-5；Hoffman, R.V. 「Organic Chemistry, An Intermediate Text」 (1996) Oxford University Press, ISBN 0-19-509618-5；Larock, R. C. 「Comprehensive Organic Transformations: A Guide to Functional Group Preparations」第2版(1999) Wiley-VCH, ISBN: 0-471-19031-4；March, J. 「Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure」第4版(1992) John Wiley & Sons, ISBN: 0-471-60180-2；Otera, J. (編者) 「Modern Carbonyl Chemistry」 (2000) Wiley-VCH, ISBN: 3-527-29871-1；Patai, S. 「Patai's 1992 Guide to the Chemistry of Functional Groups」 (1992) Interscience ISBN: 0-471-93022-9；Solomons, T. W. G. 「Organic Chemistry」第7版(2000) John Wiley & Sons, ISBN: 0-471-19095-0；Stowell, J.C., 「Intermediate Organic Chemistry」第2版(1993) Wiley-Interscience, ISBN: 0-471-57456-2；「Industrial Organic Chemicals: Starting Materials and Intermediates: An Ullmann's Encyclopedia」(1999) John Wiley & Sons, ISBN: 3-527-29645-X, 於8卷中；「Organic Reactions」(1942-2000) John Wiley & Sons, 於逾55卷中；及「Chemistry of Functional Groups」 John Wiley & Sons, 於73卷中。
特定及類似反應物視情況經由美國化學學會(American Chemical Society)之化學摘要服務社(Chemical Abstract Service)所製作之已知化學品索引來鑑別，該等索引可在大部分公眾及大學圖書館中以及經由線上資料庫獲得。已為人所知、但未列市購目錄的化學品視情況藉由定製化學品合成機構製備，其中許多標準化學品供應機構(例如以上所列的彼等機構)提供定製合成服務。關於本文所述化合物之醫藥鹽之製備及選擇的參考文獻為P. H. Stahl及C. G. Wermuth 「Handbook of Pharmaceutical Salts」, Verlag Helvetica Chimica Acta, Zurich, 2002。醫藥組合物
在某些實施例中本文所述化合物係作為純化學物質投與。在一些實施例中，本文所述之化合物係與在所選投藥途徑及標準醫藥實務基礎上所選擇的醫藥學上適合或可接受之載劑(在本文中亦稱為醫藥學上適合(或可接受)的賦形劑、生理學上適合(或可接受)的賦形劑或生理學上適合(或可接受)的載劑)組合，如例如Remington : The Science and Practice of Pharmacy (Gennaro, 第21版.Mack Pub. Co., Easton, PA (2005))中所述。
相應地，本文提供一種醫藥組合物，其包含本文所述化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體，及醫藥學上可接受之賦形劑。
在某些實施例中，本文提供的化合物實質上為純的，原因在於其含有小於約5%或小於約1%或小於約0.1%的其他有機小分子，諸如未反應的中間物或合成副產物，其在例如合成方法的一或多個步驟中產生。
以適合於待治療(或待預防)之疾病的方式投與醫藥組合物。適當劑量及適合的投藥持續時間及頻率將由諸如以下因素決定：患者的狀況、患者疾病的類型及嚴重程度、活性成分的特定形式，及投藥方法。一般而言，適當劑量及治療方案提供組合物的量足以提供治療及/或預防益處(例如改善之臨床結果，諸如更頻繁的完全或部分緩解，或更長的無病存活期及/或總存活期，或症狀嚴重程度減輕)。一般使用實驗模型及/或臨床試驗來確定最佳劑量。最佳劑量視患者之身體質量、體重或血容量而定。
在一些實施例中，醫藥組合物經調配以經口、體表(包括口腔及舌下)、直腸、陰道、經皮、非經腸、肺內、皮內、鞘內及硬膜外及鼻內投藥。非經腸投藥包括肌肉內、靜脈內、動脈內、腹膜內或皮下投藥。
適合的劑量及給藥方案係藉由一般技術者已知的傳統找範圍技術確定。一般而言，治療初始劑量較小，其小於本文所揭示之化合物的最佳劑量。之後，以小增量增加劑量，直至在環境下達到最佳作用。在一些實施例中，本發明方法包括每公斤受試者體重投與約0.1 µg至約50 mg至少一種本發明化合物。對於70 kg患者而言，較常用的劑量為約10 µg至約200 mg本文所揭示化合物，此視受試者的生理反應而定。
僅舉例而言，本文所述化合物用於治療如本文所述之疾病之方法的劑量為每公斤受試者體重每天約0.001至約1 mg，例如每公斤體重每天約0.001 mg、約0.002 mg、約0.005 mg、約0.010 mg、0.015 mg、約0.020 mg、約0.025 mg、約0.050 mg、約0.075 mg、約0.1 mg、約0.15 mg、約0.2 mg、約0.25 mg、約0.5 mg、約0.75 mg或約1 mg。在一些實施例中，本文所述化合物在所述方法中的劑量為每公斤所治療受試者體重每天約1至約1000 mg，例如每天約1 mg、約2 mg、約5 mg、約10 mg、約15 mg、約20 mg、約25 mg、約50 mg、約75 mg、約100 mg、約150 mg、約200 mg、約250 mg、約500 mg、約750 mg或約1000 mg。治療方法
本文所揭示之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體適用作ENPP-1抑制劑，且其適用於治療其中ENPP-1活性起作用的疾病或病症。在一些實施例中，本文揭示治療患有癌症之受試者的方法。在一些情況下，癌症用免疫原性細胞死亡(ICD)誘導劑預致敏。在其他情況下，在投與ICD誘導劑之前，用ENPP-1抑制劑治療癌症，或使用ENPP-1抑制劑與ICD誘導劑同時治療癌症。
在一些實施例中，本文揭示治療患有病原性感染之受試者的方法。在一些情況下，該方法包含向受試者投與2'3'-cGAMP降解多肽抑制劑，其中該抑制劑防止2'3'-cGAMP水解且其中該受試者患有感染。
在一些情況下，本文所述的ENPP-1抑制劑為競爭性抑制劑。在其他情況下，本文所述的ENPP-1抑制劑為異位抑制劑。在一些情況下，本文所述之ENPP-1抑制劑為不可逆抑制劑。
在一些情況下，ENPP-1抑制劑結合至ENPP-1之一或多個域。如上文所述，ENPP-1包含催化域及核酸酶樣域。在一些情況下，ENPP-1抑制劑結合至ENPP-1催化域。在一些情況下，ENPP-1抑制劑結合至ENPP-1之核酸酶樣域。
在一些情況下，ENPP-1抑制劑選擇性地結合至PDE (例如ENPP-1)上之亦被GMP識別的區域。在一些情況下，PDE抑制劑選擇性地結合至PDE (例如ENPP-1)上之亦被GMP識別、但與AMP所結合之區域發生弱相互作用的區域。
在一些實施例中，本文所述之癌症為實體腫瘤。實體腫瘤包含來源於除血液、骨髓或淋巴細胞之外之細胞的贅生物及病灶。在一些情況下，例示性實體腫瘤包括乳癌及肺癌。
在一些實施例中，本文所述之癌症為血液惡性疾病。血液惡性疾病包含血液、骨髓及/或淋巴細胞之細胞生長異常。舉例而言，例示性血液惡性疾病包含多發性骨髓瘤。在一些情況下，血液惡性疾病為白血病、淋巴瘤或骨髓瘤。在一些情況下，血液惡性疾病為B細胞惡性疾病。
在一些實施例中，本文所述之癌症為復發性或難治性癌症。在一些實施例中，本文所述之癌症為轉移癌。
在一些實施例中，ICD誘導劑包含輻射。在一些情況下，輻射包含UV輻射。在其他情況下，輻射包含γ輻射。
在一些實施例中，ICD誘導劑包含小分子化合物或生物製劑。如上文所述，ICD小分子誘導劑視情況包含化學治療劑。在一些情況下，化學治療劑包含蒽環黴素。在一些情況下，蒽環黴素為小紅莓或米托蒽醌。在一些情況下，化學治療劑包含環磷醯胺。在一些情況下，環磷醯胺為馬磷醯胺。在一些實施例中，化學治療劑選自硼替佐米、道諾黴素、多烯紫杉醇、奧沙利鉑、太平洋紫杉醇或其組合。在一些情況下，ICD誘導劑包含洋地黃毒苷或地高辛。在一些情況下，ICD誘導劑包含殺腐菌素。在一些情況下，ICD誘導劑包含順鉑與毒胡蘿蔔素之組合。在一些情況下，ICD誘導劑包含順鉑與衣黴素之組合。
在一些實施例中，ICD誘導劑包含生物製劑(例如蛋白質-有效負載結合物，諸如曲妥珠單抗恩他新)。在一些情況下，ICD誘導劑包含鈣網蛋白(CRT)暴露活化劑。增強及 / 或加強 I 型 IFN 產生之方法
本文亦描述增強及/或加強I型干擾素(IFN)產生的方法。在一些情況下，該方法包含活體內方法。在一些情況下，該方法不同於全身方法，原因在於IFN的產生侷限於腫瘤微環境。在一些情況下，增強有需要之受試者之I型干擾素(IFN)產生的方法包含向受試者投與醫藥組合物，該醫藥組合物包含(i) 2'3'-cGAMP降解多肽抑制劑以阻斷2'3'-cGAMP水解；及(ii)醫藥學上可接受之賦形劑，其中2'3'-cGAMP的存在活化STING路徑，藉此增強I型干擾素的產生。
在一些情況下，2'3'-cGAMP降解多肽為磷酸二酯酶(PDE)。在一些情況下，2'3'-cGAMP降解多肽為外核苷酸焦磷酸酶/磷酸二酯酶(ENPP)蛋白質。在一些情況下，2'3'-cGAMP降解多肽為外核苷酸焦磷酸酶/磷酸二酯酶家族成員1 (ENPP-1)。
在一些情況下，細胞中的PDE表現升高。
在一些情況下，細胞中的胞溶質DNA群體升高。在一些情況下，升高的胞溶質DNA群體係藉由ICD介導的事件產生。在其他情況下，升高的胞溶質DNA群體係藉由DNA結構特異性核酸內切酶MUS81產生。
在一些實施例中，2'3'-cGAMP降解多肽之抑制劑為PDE抑制劑。在一些情況下，PDE抑制劑為小分子。在一些情況下，PDE抑制劑為ENPP-1抑制劑。在一些情況下，PDE抑制劑為可逆抑制劑。在一些情況下，PDE抑制劑為競爭性抑制劑。在一些情況下，PDE抑制劑為異位抑制劑。在其他情況下，PDE抑制劑為不可逆抑制劑。在一些實施例中，PDE抑制劑結合至ENPP-1之催化域。在其他實施例中，PDE抑制劑結合至ENPP-1之核酸酶樣域。
在一些實施例中，受試者在投與2'3'-cGAMP降解多肽之抑制劑之前，已投與免疫原性細胞死亡(ICD)誘導劑。在其他情況下，受試者在投與2'3'-cGAMP降解多肽之抑制劑之後投與免疫原性細胞死亡(ICD)誘導劑，或與2'3'-cGAMP降解多肽之抑制劑同時投與。在一些實施例中，ICD誘導劑包含輻射。在一些情況下，輻射包含UV輻射。在其他情況下，輻射包含γ輻射。
在一些實施例中，ICD誘導劑包含小分子化合物或生物製劑。如上文所述，ICD小分子誘導劑視情況包含化學治療劑。在一些情況下，化學治療劑包含蒽環黴素。在一些情況下，蒽環黴素為小紅莓或米托蒽醌。在一些情況下，化學治療劑包含環磷醯胺。在一些情況下，環磷醯胺為馬磷醯胺。在一些實施例中，化學治療劑選自硼替佐米、道諾黴素、多烯紫杉醇、奧沙利鉑、太平洋紫杉醇或其組合。在一些情況下，ICD誘導劑包含洋地黃毒苷或地高辛。在一些情況下，ICD誘導劑包含殺腐菌素。在一些情況下，ICD誘導劑包含順鉑與毒胡蘿蔔素之組合。在一些情況下，ICD誘導劑包含順鉑與衣黴素之組合。
在一些實施例中，ICD誘導劑包含生物製劑(例如蛋白質-有效負載結合物，諸如曲妥珠單抗恩他新)。在一些情況下，ICD誘導劑包含鈣網蛋白(CRT)暴露活化劑。
在一些情況下，治療有效量的2'3'-cGAMP降解多肽抑制劑(例如ENPP-1抑制劑)選擇性地抑制2'3'-cGAMP水解。
在一些實施例中，治療有效量的2'3'-cGAMP降解多肽抑制劑(例如ENPP-1抑制劑)使2'3'-cGAMP降解多肽的ATP水解相對於2'3'-cGAMP降解多肽在2'3'-cGAMP降解多肽抑制劑不存在下的ATP水解進一步減少小於50%、小於40%、小於30%、小於20%、小於10%、小於5%或小於1%。在一些情況下，治療有效量的2'3'-cGAMP降解多肽抑制劑(例如ENPP-1抑制劑)使2'3'-cGAMP降解多肽的ATP水解相對於2'3'-cGAMP降解多肽在2'3'-cGAMP降解多肽抑制劑不存在下的ATP水解減少小於50%。在一些情況下，治療有效量的2'3'-cGAMP降解多肽抑制劑(例如ENPP-1抑制劑)使2'3'-cGAMP降解多肽的ATP水解相對於2'3'-cGAMP降解多肽在2'3'-cGAMP降解多肽抑制劑不存在下的ATP水解減少小於40%。在一些情況下，治療有效量的2'3'-cGAMP降解多肽抑制劑(例如ENPP-1抑制劑)使2'3'-cGAMP降解多肽的ATP水解相對於2'3'-cGAMP降解多肽在2'3'-cGAMP降解多肽抑制劑不存在下的ATP水解減少小於30%。在一些情況下，治療有效量的2'3'-cGAMP降解多肽抑制劑(例如ENPP-1抑制劑)使2'3'-cGAMP降解多肽的ATP水解相對於2'3'-cGAMP降解多肽在2'3'-cGAMP降解多肽抑制劑不存在下的ATP水解減少小於20%。在一些情況下，治療有效量的2'3'-cGAMP降解多肽抑制劑(例如ENPP-1抑制劑)使2'3'-cGAMP降解多肽的ATP水解相對於2'3'-cGAMP降解多肽在2'3'-cGAMP降解多肽抑制劑不存在下的ATP水解減少小於10%。在一些情況下，治療有效量的2'3'-cGAMP降解多肽抑制劑(例如ENPP-1抑制劑)使2'3'-cGAMP降解多肽的ATP水解相對於2'3'-cGAMP降解多肽在2'3'-cGAMP降解多肽抑制劑不存在下的ATP水解減少小於5%。在一些情況下，治療有效量的2'3'-cGAMP降解多肽抑制劑(例如ENPP-1抑制劑)使2'3'-cGAMP降解多肽的ATP水解相對於2'3'-cGAMP降解多肽在2'3'-cGAMP降解多肽抑制劑不存在下的ATP水解減少小於4%。在一些情況下，治療有效量的2'3'-cGAMP降解多肽抑制劑(例如ENPP-1抑制劑)使2'3'-cGAMP降解多肽的ATP水解相對於2'3'-cGAMP降解多肽在2'3'-cGAMP降解多肽抑制劑不存在下的ATP水解減少小於3%。在一些情況下，治療有效量的2'3'-cGAMP降解多肽抑制劑(例如ENPP-1抑制劑)使2'3'-cGAMP降解多肽的ATP水解相對於2'3'-cGAMP降解多肽在2'3'-cGAMP降解多肽抑制劑不存在下的ATP水解減少小於2%。在一些情況下，治療有效量的2'3'-cGAMP降解多肽抑制劑(例如ENPP-1抑制劑)使2'3'-cGAMP降解多肽的ATP水解相對於2'3'-cGAMP降解多肽在2'3'-cGAMP降解多肽抑制劑不存在下的ATP水解減少小於1%。在一些情況下，治療有效量的2'3'-cGAMP降解多肽抑制劑(例如ENPP-1抑制劑)不誘導2'3'-cGAMP降解多肽發生ATP水解。
在一些實施例中，本文所述之癌症為實體腫瘤。在一些情況下，例示性實體腫瘤包括乳癌、肺癌及神經膠母細胞瘤(例如多形性神經膠母細胞瘤)。
在一些實施例中，本文所述之癌症為血液惡性疾病。在一些情況下，血液惡性疾病為白血病、淋巴瘤或骨髓瘤。在一些情況下，血液惡性疾病為B細胞惡性疾病。
在一些實施例中，本文所述之癌症為復發性或難治性癌症。
在一些實施例中，本文所述之癌症為轉移癌。 抑制2 ' 3 '- cGAMP 耗乏之方法
在一些實施例中，本文進一步揭示的包括抑制2'3'-cGAMP在細胞中耗乏及選擇性抑制2'3'-cGAMP降解多肽(例如ENPP-1)的方法。在一些情況下，抑制2'3'-cGAMP在細胞中耗乏的方法包含使包含2'3'-cGAMP降解多肽的細胞與抑制劑接觸以產生2'3'-cGAMP降解多肽抑制劑加合物，藉此抑制2'3'-cGAMP降解多肽使2'3'-cGAMP降解，從而防止2'3'-cGAMP在細胞中耗乏。
在一些情況下，2'3'-cGAMP降解多肽為磷酸二酯酶(PDE)。在一些情況下，2'3'-cGAMP降解多肽為外核苷酸焦磷酸酶/磷酸二酯酶(ENPP)蛋白質。在一些情況下，2'3'-cGAMP降解多肽為外核苷酸焦磷酸酶/磷酸二酯酶家族成員1 (ENPP-1)。
在其他情況下，選擇性地抑制磷酸二酯酶(PDE)的方法包含使以胞溶質DNA群體升高為特徵的細胞與抑制2'3-cGAMP水解的催化域特異性PDE抑制劑接觸，其中PDE抑制劑對PDE之ATP水解的抑制功能降低。
在其他情況下，選擇性抑制磷酸二酯酶(PDE)的方法包含使以胞溶質DNA群體升高為特徵的細胞與抑制2'3-cGAMP水解之核酸酶樣域特異性PDE抑制劑接觸，其中PDE抑制劑對PDE之ATP水解的抑制功能降低。
在一些情況下，ATP水解的抑制功能降低係相對於PDE在PDE抑制劑不存在下發生的ATP水解而言。在一些情況下，相對於PDE在PDE抑制劑不存在下發生的ATP水解，PDE抑制劑使PDE發生的ATP水解減少小於50%、小於40%、小於30%、小於20%、小於10%、小於5%或小於1%。在一些情況下，相對於PDE在PDE抑制劑不存在下發生的ATP水解，PDE抑制劑使PDE發生的ATP水解減少小於50%。在一些情況下，相對於PDE在PDE抑制劑不存在下發生的ATP水解，PDE抑制劑使PDE發生的ATP水解減少小於40%。在一些情況下，相對於PDE在PDE抑制劑不存在下發生的ATP水解，PDE抑制劑使PDE發生的ATP水解減少小於30%。在一些情況下，相對於PDE在PDE抑制劑不存在下發生的ATP水解，PDE抑制劑使PDE發生的ATP水解減少小於20%。在一些情況下，相對於PDE在PDE抑制劑不存在下發生的ATP水解，PDE抑制劑使PDE發生的ATP水解減少小於10%。在一些情況下，相對於PDE在PDE抑制劑不存在下發生的ATP水解，PDE抑制劑使PDE發生的ATP水解減少小於5%。在一些情況下，相對於PDE在PDE抑制劑不存在下發生的ATP水解，PDE抑制劑使PDE發生的ATP水解減少小於4%。在一些情況下，相對於PDE在PDE抑制劑不存在下發生的ATP水解，PDE抑制劑使PDE發生的ATP水解減少小於3%。在一些情況下，相對於PDE在PDE抑制劑不存在下發生的ATP水解，PDE抑制劑使PDE發生的ATP水解減少小於2%。在一些情況下，相對於PDE在PDE抑制劑不存在下發生的ATP水解，PDE抑制劑使PDE發生的ATP水解減少小於1%。在一些情況下，PDE抑制劑不抑制PDE發生ATP水解。
在一些實施例中，細胞中的PDE表現升高。
在一些實施例中，細胞中的胞溶質DNA群體升高。在一些情況下，升高的胞溶質DNA群體係藉由ICD介導的事件產生。在其他情況下，升高的胞溶質DNA群體係藉由DNA結構特異性核酸內切酶MUS81產生。
在一些情況下，細胞包含癌細胞。在一些情況下，癌細胞為實體腫瘤細胞(例如乳癌細胞、肺癌細胞或來自神經膠母細胞瘤的癌細胞)。在其他情況下，癌細胞為來自血液惡性疾病(例如來自淋巴瘤、白血病、骨髓瘤或B細胞惡性疾病)的細胞。
在一些實施例中，細胞包含效應細胞。在一些情況下，效應細胞包含樹突狀細胞或巨噬細胞。
在一些實施例中，細胞包含駐存於腫瘤微環境內的非癌細胞，其中該細胞包含升高的胞溶質DNA群體。在一些情況下，該細胞包含駐存於腫瘤微環境內的非癌細胞，其中cGAS/STING路徑被活化。
在一些實施例中，向受試者投與包含編碼腫瘤抗原之載體的重組疫苗。在一些情況下，受試者在投與2'3'-cGAMP降解多肽抑制劑之前，投與重組疫苗。在其他情況下，受試者在投與2'3'-cGAMP降解多肽抑制劑之後投與重組疫苗，或與2'3'-cGAMP降解多肽抑制劑同時投與重組疫苗。
在一些實施例中，本文所述之核酸載體包含圓形質體或線性核酸。在一些情況下，圓形質體或線性核酸能夠導引特定核苷酸序列在適當受試者細胞中的表現。在一些情況下，載體具有啟動子，該啟動子可操作地連接至編碼腫瘤抗原的核苷酸序列，該核苷酸序列可操作地連接至終止信號。在一些情況下，載體亦含有核苷酸序列正確轉譯所必需的序列。包含所關注之核苷酸序列的載體可為嵌合載體，此意謂其組分中之至少一者相對於其其他組分中之至少一者為異源的。核苷酸序列在表現卡匣中的表現可以處於組成型啟動子或誘導型啟動子的控制下，其可以僅在宿主細胞暴露於一些特定外部刺激時起始轉錄。
在一些情況下，載體為質體。在一些情況下，質體適用於以編碼腫瘤抗原的核酸轉染細胞，經轉型的宿主細胞可以在其中產生腫瘤抗原的條件下培養及維持。
在一些情況下，質體包含哺乳動物複製起點，以便在染色體外維持質體且在細胞中產生質體的多個複本。質體可為pVAXI、pCEP4或pREP4，其得自Invitrogen (San Diego, CA)。
在一些情況下，質體進一步包含調控序列，其在質體所投與的細胞中實現基因表現。在一些情況下，編碼序列進一步包含允許編碼序列在宿主細胞中更高效轉錄的密碼子。
在一些情況下，載體為圓形質體，其藉由整合至細胞基因組中而使靶細胞轉型或在染色體外存在(例如具有複製起點的自主複製質體)。例示性載體包括pVAX、pcDNA3.0或provax，或能夠表現編碼抗原之DNA且使細胞能夠將序列轉譯成藉由免疫系統識別之抗原的任何其他表現載體。
在一些情況下，重組核酸疫苗包含病毒載體。基於例示性病毒的載體包括基於腺病毒、基於慢病毒、基於腺相關(AAV)、基於逆轉錄病毒或基於痘病毒的載體。
在一些情況下，重組核酸疫苗為線性DNA疫苗或線性表現卡匣(「LEC」)，其能夠有效地經由電穿孔遞送至受試者且表現本文所揭示之一或多種多肽。LEC可為缺乏任何磷酸酯主鏈的任何線性DNA。DNA可以編碼一或多種微生物抗原。LEC可以含有啟動子、內含子、終止密碼子及/或聚腺苷酸化信號。在一些情況下，LEC不含有任何抗生素抗性基因及/或磷酸酯主鏈。在一些情況下，LEC不含有與腫瘤抗原無關的其他核酸序列。抑制 2 ' 3 '- cGAMP 耗乏之方法
在一些實施例中，本文進一步揭示的包括抑制2'3'-cGAMP在細胞中耗乏及選擇性抑制2'3'-cGAMP降解多肽(例如ENPP-1)的方法。在一些實施例中，本文所揭示的包括一種抑制2'3'-cGAMP在病原體所感染的細胞中耗乏的方法，包含使病原體所感染且表現2'3'-cGAMP降解多肽的細胞與抑制劑接觸以產生2'3'-cGAMP降解多肽-抑制劑加合物，藉此抑制2'3'-cGAMP降解多肽使2'3'-cGAMP降解，從而防止2'3'-cGAMP在細胞中耗乏。
在一些情況下，本文所揭示的包括一種選擇性地抑制磷酸二酯酶(PDE)的方法，包含使以胞溶質DNA在一些情況下，本文所揭示的包括一種選擇性地抑制磷酸二酯酶(PDE)的方法，包含使以胞溶質DNA群體升高為特徵的細胞與抑制2'3-cGAMP水解的PDE抑制劑接觸，其中PDE抑制劑對PDE之ATP水解的抑制功能降低，且其中升高的胞溶質DNA群體係藉由病毒產生。
在一些情況下，本文所揭示的包括一種選擇性地抑制磷酸二酯酶(PDE)的方法，包含使以胞溶質DNA在一些情況下，本文所揭示的包括一種選擇性地抑制磷酸二酯酶(PDE)的方法，包含使以胞溶質DNA群體升高為特徵的細胞與抑制2'3-cGAMP水解的催化域特異性PDE抑制劑接觸，其中PDE抑制劑對PDE之ATP水解的抑制功能降低，且其中升高的胞溶質DNA群體係藉由病毒產生。
在一些情況下，本文所揭示的包括一種選擇性地抑制磷酸二酯酶(PDE)的方法，包含使以胞溶質DNA群體升高為特徵的細胞與抑制2'3-cGAMP水解的核酸酶樣域特異性PDE抑制劑接觸，其中PDE抑制劑對PDE之ATP水解的抑制功能降低，且其中升高的胞溶質DNA群體係藉由病毒產生。
在一些實施例中，本文所揭示的包括一種選擇性地抑制磷酸二酯酶(PDE)的方法，包含使以胞溶質DNA群體升高為特徵的細胞與抑制2'3-cGAMP水解的PDE抑制劑接觸，其中PDE抑制劑對PDE之ATP水解的抑制功能降低，且其中升高的胞溶質DNA群體係藉由重組DNA疫苗產生。
在一些實施例中，本文所揭示的包括一種選擇性地抑制磷酸二酯酶(PDE)的方法，包含使以胞溶質DNA群體升高為特徵的細胞與抑制2'3-cGAMP水解的催化域特異性PDE抑制劑接觸，其中PDE抑制劑對PDE之ATP水解的抑制功能降低，且其中升高的胞溶質DNA群體係藉由重組DNA疫苗產生。
在一些實施例中，本文所揭示的包括一種選擇性地抑制磷酸二酯酶(PDE)的方法，包含使以胞溶質DNA群體升高為特徵的細胞與抑制2'3-cGAMP水解的核酸酶樣域特異性PDE抑制劑接觸，其中PDE抑制劑對PDE之ATP水解的抑制功能降低，且其中升高的胞溶質DNA群體係藉由重組DNA疫苗產生。
在一些情況下，2'3'-cGAMP降解多肽為磷酸二酯酶(PDE)。在一些情況下，2'3'-cGAMP降解多肽為外核苷酸焦磷酸酶/磷酸二酯酶(ENPP)蛋白質。在一些情況下，2'3'-cGAMP降解多肽為外核苷酸焦磷酸酶/磷酸二酯酶家族成員1 (ENPP-1)。
在一些情況下，選擇性抑制磷酸二酯酶(PDE)的方法包含使以胞溶質DNA群體升高為特徵的細胞與抑制2'3-cGAMP水解的PDE抑制劑接觸，其中PDE抑制劑對PDE之ATP水解的抑制功能降低。在一些情況下，PDE抑制劑結合至ENPP-1之催化域。在一些情況下，PDE抑制劑結合至ENPP-1之核酸酶樣域。
在一些實施例中，感染為病毒感染，例如DNA病毒或逆轉錄病毒感染。在一些情況下，病毒感染歸因於單純疱疹病毒1 (HSV-1)、鼠類γ-疱疹病毒68 (MHV68)、卡波西氏肉瘤相關疱疹病毒(KSHV)、痘瘡病毒(VACV)、腺病毒、人類乳突狀瘤病毒(HPV)、B型肝炎病毒(HBV)、人類免疫缺乏病毒(HIV)，或人類細胞巨大病毒(HCMV)。
在一些情況下，感染為細菌感染，例如革蘭氏陰性細菌或革蘭氏陽性細菌感染。在一些情況下，細菌為單核球增多性李氏菌、結核分支桿菌、新兇手弗朗西斯氏菌、嗜肺性軍團菌、沙眼披衣菌、肺炎鏈球菌或淋病奈瑟氏菌。
在一些情況下，胞溶質DNA包含病毒DNA。在一些情況下，升高的胞溶質DNA群體歸因於病毒感染宿主細胞。在其他情況下，升高的胞溶質DNA群體歸因於病毒DNA經由病毒樣顆粒(VLP)遞送。
在一些情況下，升高的胞溶質DNA群體歸因於重組DNA疫苗，其包含編碼病毒抗原的DNA載體。在一些情況下，病毒抗原來源於DNA病毒。在其他情況下，病毒抗原來源於逆轉錄病毒。在一些情況下，病毒感染來源於單純疱疹病毒1 (HSV-1)、鼠類γ-疱疹病毒68 (MHV68)、卡波西氏肉瘤相關疱疹病毒(KSHV)、痘瘡病毒(VACV)、腺病毒、人類乳突狀瘤病毒(HPV)、B型肝炎病毒(HBV)、人類免疫缺乏病毒(HIV)，或人類細胞巨大病毒(HCMV)。
在一些情況下，重組DNA疫苗包含DNA載體，該DNA載體編碼細菌抗原，例如來源於革蘭氏陰性細菌或革蘭氏陽性細菌的細菌抗原。在一些情況下，細菌抗原來源於單核球增多性李氏菌、結核分支桿菌、新兇手弗朗西斯氏菌、嗜肺性軍團菌、沙眼披衣菌、肺炎鏈球菌或淋病奈瑟氏菌。
在一些實施例中，本文所述之DNA載體包含圓形質體或線性核酸。在一些情況下，圓形質體或線性核酸能夠導引特定核苷酸序列在適當受試者細胞中的表現。在一些情況下，載體具有啟動子，該啟動子可操作地連接至編碼微生物抗原的核苷酸序列，該核苷酸序列可操作地連接至終止信號。在一些情況下，載體亦含有核苷酸序列正確轉譯所必需的序列。包含所關注之核苷酸序列的載體可為嵌合載體，此意謂其組分中之至少一者相對於其其他組分中之至少一者為異源的。核苷酸序列在表現卡匣中的表現可以處於組成型啟動子或誘導型啟動子的控制下，其可以僅在宿主細胞暴露於一些特定外部刺激時起始轉錄。
在一些情況下，載體為質體。在一些情況下，質體適用於以編碼微生物抗原的核酸轉染細胞，經轉型的宿主細胞可以在其中產生微生物抗原的條件下培養及維持。
在一些情況下，質體包含哺乳動物複製起點，以便在染色體外維持質體且在細胞中產生質體的多個複本。質體可為pVAXI、pCEP4或pREP4，其得自Invitrogen (San Diego, CA)。
在一些情況下，質體進一步包含調控序列，其在質體所投與的細胞中實現基因表現。在一些情況下，編碼序列進一步包含允許編碼序列在宿主細胞中更高效轉錄的密碼子。
在一些情況下，載體為圓形質體，其藉由整合至細胞基因組中而使靶細胞轉型或在染色體外存在(例如具有複製起點的自主複製質體)。例示性載體包括pVAX、pcDNA3.0或provax，或能夠表現編碼抗原之DNA且使細胞能夠將序列轉譯成藉由免疫系統識別之抗原的任何其他表現載體。
在一些情況下，重組核酸疫苗包含病毒載體。基於例示性病毒的載體包括基於腺病毒、基於慢病毒、基於腺相關(AAV)、基於逆轉錄病毒或基於痘病毒的載體。
在一些情況下，重組DNA疫苗為線性DNA疫苗或線性表現卡匣(「LEC」)，其能夠有效地經由電穿孔遞送至受試者且表現本文所揭示之一或多種多肽。LEC可為缺乏任何磷酸酯主鏈的任何線性DNA。DNA可以編碼一或多種微生物抗原。LEC可以含有啟動子、內含子、終止密碼子及/或聚腺苷酸化信號。在一些情況下，LEC不含有任何抗生素抗性基因及/或磷酸酯主鏈。在一些情況下，LEC不含有與微生物抗原無關的其他核酸序列。活化 STING 蛋白質二聚體的方法
在一些實施例中，使干擾素基因(STING)蛋白質二聚體刺激劑在細胞中穩定的方法包含(a)使以磷酸二酯酶(PDE)表現升高或胞溶質DNA群體升高為特徵的細胞與抑制2'3'-cGAMP水解的PDE抑制劑接觸；及(b)使2'3'-cGAMP與STING蛋白質二聚體發生相互作用，以產生2'3'-cGAMP-STING複合物，藉此使STING蛋白質二聚體穩定化。在一些情況下，2'3'-cGAMP與STING蛋白質二聚體相互作用而產生2'3'-cGAMP-STING複合物進一步活化STING蛋白質二聚體。在一些情況下，STING蛋白質二聚體之活化進一步引起I型干擾素(IFN)之產生上調。在一些情況下，IFN的產生侷限於腫瘤微環境。
在一些情況下，細胞中的胞溶質DNA群體升高。在一些情況下，升高的胞溶質DNA群體係藉由ICD介導的事件產生。在其他情況下，升高的胞溶質DNA群體係藉由DNA結構特異性核酸內切酶MUS81產生。
在一些情況下，2'3'-cGAMP降解多肽為磷酸二酯酶(PDE)。在一些情況下，2'3'-cGAMP降解多肽為外核苷酸焦磷酸酶/磷酸二酯酶(ENPP)蛋白質。在一些情況下，2'3'-cGAMP降解多肽為外核苷酸焦磷酸酶/磷酸二酯酶家族成員1 (ENPP-1)。
在一些情況下，細胞包含癌細胞。在一些情況下，癌細胞為實體腫瘤細胞(例如乳癌細胞、肺癌細胞或來自神經膠母細胞瘤的癌細胞)。在其他情況下，癌細胞為來自血液惡性疾病(例如來自淋巴瘤、白血病、骨髓瘤或B細胞惡性疾病)的細胞。
在一些實施例中，細胞包含效應細胞。在一些情況下，效應細胞包含樹突狀細胞或巨噬細胞。
在一些實施例中，細胞包含駐存於腫瘤微環境內的非癌細胞，其中該細胞包含升高的胞溶質DNA群體。在一些情況下，該細胞包含駐存於腫瘤微環境內的非癌細胞，其中cGAS/STING路徑被活化。給藥方案
在一些實施例中，本文所述之ENPP-1抑制劑係為了治療應用而投與。在一些實施例中，每天一次、每天兩次、每天三次或更多次投與ENPP-1抑制劑。ENPP-1抑制劑的投與為每日、每天、每隔一天、一週五天、一週一次、每隔一週、每個月兩週、每個月三週、一月一次、一個月兩次、每個月三次，或更多次。ENPP-1抑制劑的投與為至少1個月、2個月、3個月、4個月、5個月、6個月、7個月、8個月、9個月、10個月、11個月、12個月、18個月、2年、3年或更長。
在患者狀態確實改善的情況下，根據醫生的判斷，連續地投與ENPP-1抑制劑；或者，暫時減少ENPP-1抑制劑的投與劑量或暫停投與ENPP-1抑制劑某一時間長度(亦即，「藥物假期」)。在一些情況下，藥物假期之長度在2天與1年之間變化，包括(僅舉例而言) 2天、3天、4天、5天、6天、7天、10天、12天、15天、20天、28天、35天、50天、70天、100天、120天、150天、180天、200天、250天、280天、300天、320天、350天或365天。藥物假期期間之劑量減幅可為10%至100%，包括(僅舉例而言) 10%、15%、20%、25%、30%、35%、40%、45%、50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、95%或100%。
一旦患者的病狀已發生改善，則必要時投與維持劑量。隨後，可以依據症狀將投藥劑量或頻率或兩者降低至所改善之疾病、病症或病狀得以保持的水準。
在一些實施例中，ENPP-1抑制劑的量根據以下因素而變：諸如特定化合物、疾病嚴重程度、需要治療之受試者或宿主的特點(例如體重)，然而通常以此項技術中已知的方式、根據圍繞個案的特定環境(包括例如所投與的具體藥劑、投藥途徑，及所治療的受試者或宿主)確定。在一些情況下，所需劑量宜以單次劑量或分次劑量呈遞，該等分次劑量同時(或在較短時間段期間)投與或以適當的時間間隔投與，例如每天兩次、三次、四次或更多次亞劑量。
前述範圍僅為建議範圍，因為關於個別治療方案之變數的數目較大，且與此等推薦值有相當大的偏移並非不常見。此類劑量視許多變數而改變，該等變數不限於所用化合物之活性、待治療之疾病或病狀、投藥模式、個別受試者之需要、所治療之疾病或病狀之嚴重程度，及從業者之判斷。
在一些實施例中，此類治療方案之毒性及治療功效藉由標準醫藥程序、在細胞培養物或實驗動物中確定，包括(但不限於)測定LD50 (使群體50%致死的劑量)及ED50 (使群體50%治療有效的劑量)。毒性與治療作用之間的劑量比率為治療指數且其可以LD50與ED50之間的比率表示。展現高治療指數之化合物較佳。利用自細胞培養物分析及動物研究獲得之資料制定用於人類的劑量範圍。此類化合物之劑量較佳處於循環濃度之範圍內，包括毒性很小之ED50。劑量在此範圍內變化，此視所用劑型及所用投藥途徑而定。
在一些實施例中，投與ICD誘導劑之後至少0.5、1、1.5、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、18、24、36或48小時，向受試者投與ENPP-1抑制劑。在一些情況下，ENPP-1抑制劑係在ICD誘導劑投與之後至少0.5小時投與受試者。在一些情況下，ENPP-1抑制劑係在ICD誘導劑投與之後至少1小時投與受試者。在一些情況下，ENPP-1抑制劑係在ICD誘導劑投與之後至少1.5小時投與受試者。在一些情況下，ENPP-1抑制劑係在ICD誘導劑投與之後至少2小時投與受試者。在一些情況下，ENPP-1抑制劑係在ICD誘導劑投與之後至少3小時投與受試者。在一些情況下，ENPP-1抑制劑係在ICD誘導劑投與之後至少4小時投與受試者。在一些情況下，ENPP-1抑制劑係在ICD誘導劑投與之後至少5小時投與受試者。在一些情況下，ENPP-1抑制劑係在ICD誘導劑投與之後至少6小時投與受試者。在一些情況下，ENPP-1抑制劑係在ICD誘導劑投與之後至少7小時投與受試者。在一些情況下，ENPP-1抑制劑係在ICD誘導劑投與之後至少8小時投與受試者。在一些情況下，ENPP-1抑制劑係在ICD誘導劑投與之後至少9小時投與受試者。在一些情況下，ENPP-1抑制劑係在ICD誘導劑投與之後至少10小時投與受試者。在一些情況下，ENPP-1抑制劑係在ICD誘導劑投與之後至少11小時投與受試者。在一些情況下，ENPP-1抑制劑係在ICD誘導劑投與之後至少12小時投與受試者。在一些情況下，ENPP-1抑制劑係在ICD誘導劑投與之後至少18小時投與受試者。在一些情況下，ENPP-1抑制劑係在ICD誘導劑投與之後至少24小時投與受試者。在一些情況下，ENPP-1抑制劑係在ICD誘導劑投與之後至少36小時投與受試者。在一些情況下，ENPP-1抑制劑係在ICD誘導劑投與之後至少48小時投與受試者。
在一些實施例中，ENPP-1抑制劑係在ICD誘導劑投與之後至少1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、28、30或40天投與受試者。在一些情況下，ENPP-1抑制劑係在ICD誘導劑投與之後至少1天投與受試者。在一些情況下，ENPP-1抑制劑係在ICD誘導劑投與之後至少2天投與受試者。在一些情況下，ENPP-1抑制劑係在ICD誘導劑投與之後至少3天投與受試者。在一些情況下，ENPP-1抑制劑係在ICD誘導劑投與之後至少4天投與受試者。在一些情況下，ENPP-1抑制劑係在ICD誘導劑投與之後至少5天投與受試者。在一些情況下，ENPP-1抑制劑係在ICD誘導劑投與之後至少6天投與受試者。在一些情況下，ENPP-1抑制劑係在ICD誘導劑投與之後至少7天投與受試者。在一些情況下，ENPP-1抑制劑係在ICD誘導劑投與之後至少8天投與受試者。在一些情況下，ENPP-1抑制劑係在ICD誘導劑投與之後至少9天投與受試者。在一些情況下，ENPP-1抑制劑係在ICD誘導劑投與之後至少10天投與受試者。在一些情況下，ENPP-1抑制劑係在ICD誘導劑投與之後至少11天投與受試者。在一些情況下，ENPP-1抑制劑係在ICD誘導劑投與之後至少12天投與受試者。在一些情況下，ENPP-1抑制劑係在ICD誘導劑投與之後至少13天投與受試者。在一些情況下，ENPP-1抑制劑係在ICD誘導劑投與之後至少14天投與受試者。在一些情況下，ENPP-1抑制劑係在ICD誘導劑投與之後至少28天投與受試者。在一些情況下，ENPP-1抑制劑係在ICD誘導劑投與之後至少30天投與受試者。
在一些實施例中，ENPP-1抑制劑係在ICD誘導劑投與之前的至少0.5、1、1.5、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、18、24、36或48小時投與受試者。在一些情況下，ENPP-1抑制劑係在ICD誘導劑投與之前的至少0.5小時投與受試者。在一些情況下，ENPP-1抑制劑係在ICD誘導劑投與之前的至少1小時投與受試者。在一些情況下，ENPP-1抑制劑係在ICD誘導劑投與之前的至少1.5小時投與受試者。在一些情況下，ENPP-1抑制劑係在ICD誘導劑投與之前的至少2小時投與受試者。在一些情況下，ENPP-1抑制劑係在ICD誘導劑投與之前的至少3小時投與受試者。在一些情況下，ENPP-1抑制劑係在ICD誘導劑投與之前的至少4小時投與受試者。在一些情況下，ENPP-1抑制劑係在ICD誘導劑投與之前的至少5小時投與受試者。在一些情況下，ENPP-1抑制劑係在ICD誘導劑投與之前的至少6小時投與受試者。在一些情況下，ENPP-1抑制劑係在ICD誘導劑投與之前的至少7小時投與受試者。在一些情況下，ENPP-1抑制劑係在ICD誘導劑投與之前的至少8小時投與受試者。在一些情況下，ENPP-1抑制劑係在ICD誘導劑投與之前的至少9小時投與受試者。在一些情況下，ENPP-1抑制劑係在ICD誘導劑投與之前的至少10小時投與受試者。在一些情況下，ENPP-1抑制劑係在ICD誘導劑投與之前的至少11小時投與受試者。在一些情況下，ENPP-1抑制劑係在ICD誘導劑投與之前的至少12小時投與受試者。在一些情況下，ENPP-1抑制劑係在ICD誘導劑投與之前的至少18小時投與受試者。在一些情況下，ENPP-1抑制劑係在ICD誘導劑投與之前的至少24小時投與受試者。在一些情況下，ENPP-1抑制劑係在ICD誘導劑投與之前的至少36小時投與受試者。在一些情況下，ENPP-1抑制劑係在ICD誘導劑投與之前的至少48小時投與受試者。
在一些實施例中，ENPP-1抑制劑係在ICD誘導劑投與之前的至少1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、28、30或40天投與受試者。在一些情況下，ENPP-1抑制劑係在ICD誘導劑投與之前的至少1天投與受試者。在一些情況下，ENPP-1抑制劑係在ICD誘導劑投與之前的至少2天投與受試者。在一些情況下，ENPP-1抑制劑係在ICD誘導劑投與之前的至少3天投與受試者。在一些情況下，ENPP-1抑制劑係在ICD誘導劑投與之前的至少4天投與受試者。在一些情況下，ENPP-1抑制劑係在ICD誘導劑投與之前的至少5天投與受試者。在一些情況下，ENPP-1抑制劑係在ICD誘導劑投與之前的至少6天投與受試者。在一些情況下，ENPP-1抑制劑係在ICD誘導劑投與之前的至少7天投與受試者。在一些情況下，ENPP-1抑制劑係在ICD誘導劑投與之前的至少8天投與受試者。在一些情況下，ENPP-1抑制劑係在ICD誘導劑投與之前的至少9天投與受試者。在一些情況下，ENPP-1抑制劑係在ICD誘導劑投與之前的至少10天投與受試者。在一些情況下，ENPP-1抑制劑係在ICD誘導劑投與之前的至少11天投與受試者。在一些情況下，ENPP-1抑制劑係在ICD誘導劑投與之前的至少12天投與受試者。在一些情況下，ENPP-1抑制劑係在ICD誘導劑投與之前的至少13天投與受試者。在一些情況下，ENPP-1抑制劑係在ICD誘導劑投與之前的至少14天投與受試者。在一些情況下，ENPP-1抑制劑係在ICD誘導劑投與之前的至少28天投與受試者。在一些情況下，ENPP-1抑制劑係在ICD誘導劑投與之前的至少30天投與受試者。
在一些情況下，ENPP-1抑制劑與ICD誘導劑同時投與。
在一些情況下，ENPP-1抑制劑連續投與1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、14、15、28、30或更多天。在一些情況下，ENPP-1抑制劑連續投與1天或更多天。在一些情況下，ENPP-1抑制劑連續投與2天或更多天。在一些情況下，ENPP-1抑制劑連續投與3天或更多天。在一些情況下，ENPP-1抑制劑連續投與4天或更多天。在一些情況下，ENPP-1抑制劑連續投與5天或更多天。在一些情況下，ENPP-1抑制劑連續投與6天或更多天。在一些情況下，ENPP-1抑制劑連續投與7天或更多天。在一些情況下，ENPP-1抑制劑連續投與8天或更多天。在一些情況下，ENPP-1抑制劑連續投與9天或更多天。在一些情況下，ENPP-1抑制劑連續投與10天或更多天。在一些情況下，ENPP-1抑制劑連續投與14天或更多天。在一些情況下，ENPP-1抑制劑連續投與15天或更多天。在一些情況下，ENPP-1抑制劑連續投與28天或更多天。在一些情況下，ENPP-1抑制劑連續投與30天或更多天。
在一些情況下，ENPP-1抑制劑係在1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、14、15、28、30或更多天期間，以預定的時間間隔投與。在一些情況下，ENPP-1抑制劑係在1天或多天期間，以預定的時間間隔投與。在一些情況下，ENPP-1抑制劑係在2天或更多天期間，以預定的時間間隔投與。在一些情況下，ENPP-1抑制劑係在3天或更多天期間，以預定的時間間隔投與。在一些情況下，ENPP-1抑制劑係在4天或更多天期間，以預定的時間間隔投與。在一些情況下，ENPP-1抑制劑係在5天或更多天期間，以預定的時間間隔投與。在一些情況下，ENPP-1抑制劑係在6天或更多天期間，以預定的時間間隔投與。在一些情況下，ENPP-1抑制劑係在7天或更多天期間，以預定的時間間隔投與。在一些情況下，ENPP-1抑制劑係在8天或更多天期間，以預定的時間間隔投與。在一些情況下，ENPP-1抑制劑係在9天或更多天期間，以預定的時間間隔投與。在一些情況下，ENPP-1抑制劑係在10天或更多天期間，以預定的時間間隔投與。在一些情況下，ENPP-1抑制劑係在14天或更多天期間，以預定的時間間隔投與。在一些情況下，ENPP-1抑制劑係在15天或更多天期間，以預定的時間間隔投與。在一些情況下，ENPP-1抑制劑係在28天或更多天期間，以預定的時間間隔投與。在一些情況下，ENPP-1抑制劑係在30天或更多天期間，以預定的時間間隔投與。
在一些實施例中，ENPP-1抑制劑係在1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、24、36個或更多個月期間，以預定的時間間隔投與。在一些情況下，ENPP-1抑制劑係在1個月或更多個月期間，以預定的時間間隔投與。在一些情況下，ENPP-1抑制劑係在2個月或更多個月期間，以預定的時間間隔投與。在一些情況下，ENPP-1抑制劑係在3個或更多個月期間，以預定的時間間隔投與。在一些情況下，ENPP-1抑制劑係在4個月或更多個月期間，以預定的時間間隔投與。在一些情況下，ENPP-1抑制劑係在5個或更多個月期間，以預定的時間間隔投與。在一些情況下，ENPP-1抑制劑係在6個月或更多個月期間，以預定的時間間隔投與。在一些情況下，ENPP-1抑制劑係在7個或更多個月期間，以預定的時間間隔投與。在一些情況下，ENPP-1抑制劑係在8個或更多個月期間，以預定的時間間隔投與。在一些情況下，ENPP-1抑制劑係在9個或更多個月期間，以預定的時間間隔投與。在一些情況下，ENPP-1抑制劑係在10個或更多個月期間，以預定的時間間隔投與。在一些情況下，ENPP-1抑制劑係在11個或更多個月期間，以預定的時間間隔投與。在一些情況下，ENPP-1抑制劑係在12個或更多個月期間，以預定的時間間隔投與。在一些情況下，ENPP-1抑制劑係在24個或更多個月期間，以預定的時間間隔投與。在一些情況下，ENPP-1抑制劑係在36個或更多個月期間，以預定的時間間隔投與。
在一些情況下，ENPP-1抑制劑係在1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、14、15、28、30天或更多天期間間歇性地投與。在一些情況下，ENPP-1抑制劑係在1天或多天期間間歇性地投與。在一些情況下，ENPP-1抑制劑係在2天或更多天期間間歇性地投與。在一些情況下，ENPP-1抑制劑係在3天或更多天期間間歇性地投與。在一些情況下，ENPP-1抑制劑係在4天或更多天期間間歇性地投與。在一些情況下，ENPP-1抑制劑係在5天或更多天期間間歇性地投與。在一些情況下，ENPP-1抑制劑係在6天或更多天期間間歇性地投與。在一些情況下，ENPP-1抑制劑係在7天或更多天期間間歇性地投與。在一些情況下，ENPP-1抑制劑係在8天或更多天期間間歇性地投與。在一些情況下，ENPP-1抑制劑係在9天或更多天期間間歇性地投與。在一些情況下，ENPP-1抑制劑係在10天或更多天期間間歇性地投與。在一些情況下，ENPP-1抑制劑係在14天或更多天期間間歇性地投與。在一些情況下，ENPP-1抑制劑係在15天或更多天期間間歇性地投與。在一些情況下，ENPP-1抑制劑係在28天或更多天期間間歇性地投與。在一些情況下，ENPP-1抑制劑係在30天或更多天期間間歇性地投與。
在一些實施例中，ENPP-1抑制劑投與至少1個循環、2個循環、3個循環、4個循環、5個循環、6個循環、7個循環、8個循環或更多個循環。在一些實施例中，ENPP-1抑制劑投與至少1個循環、2個循環、3個循環、4個循環、5個循環或更多個循環。在一些情況下，ENPP-1抑制劑投與至少1個循環。在一些情況下，ENPP-1抑制劑投與至少2個循環。在一些情況下，ENPP-1抑制劑投與至少3個循環。在一些情況下，ENPP-1抑制劑投與至少4個循環。在一些情況下，ENPP-1抑制劑投與至少5個循環。在一些情況下，ENPP-1抑制劑投與至少6個循環。在一些情況下，ENPP-1抑制劑投與至少7個循環。在一些情況下，ENPP-1抑制劑投與至少8個循環。在一些情況下，一個循環包含14至28天。在一些情況下，一個循環包含14天。在一些情況下，一個循環包含21天。在一些情況下，一個循環包含28天。
在一些實施例中，ENPP-1抑制劑與ICD誘導劑同時或依序投與至少1個循環、2個循環、3個循環、4個循環、5個循環、6個循環、7個循環、8個循環或更多個循環。在一些實施例中，ENPP-1抑制劑與ICD誘導劑同時或依序投與至少1個循環、2個循環、3個循環、4個循環、5個循環或更多個循環。在一些情況下，ENPP-1抑制劑與ICD誘導劑同時或依序投與至少1個循環。在一些情況下，ENPP-1抑制劑與ICD誘導劑同時或依序投與至少2個循環。在一些情況下，ENPP-1抑制劑與ICD誘導劑同時或依序投與至少3個循環。在一些情況下，ENPP-1抑制劑與ICD誘導劑同時或依序投與至少4個循環。在一些情況下，ENPP-1抑制劑與ICD誘導劑同時或依序投與至少5個循環。在一些情況下，ENPP-1抑制劑與ICD誘導劑同時或依序投與至少6個循環。在一些情況下，ENPP-1抑制劑與ICD誘導劑同時或依序投與至少7個循環。在一些情況下，ENPP-1抑制劑與ICD誘導劑同時或依序投與至少8個循環。在一些情況下，一個循環包含14至28天。在一些情況下，一個循環包含14天。在一些情況下，一個循環包含21天。在一些情況下，一個循環包含28天。
在一些實施例中，ENPP-1抑制劑與ICD誘導劑同時或依序投與至少1、5、10、14、15、20、21、28、30、60或90天。在一些情況下，ENPP-1抑制劑與ICD誘導劑同時或依序投與至少1天。在一些情況下，ENPP-1抑制劑與ICD誘導劑同時或依序投與至少5天。在一些情況下，ENPP-1抑制劑與ICD誘導劑同時或依序投與至少10天。在一些情況下，ENPP-1抑制劑與ICD誘導劑同時或依序投與至少14天。在一些情況下，ENPP-1抑制劑與ICD誘導劑同時或依序投與至少15天。在一些情況下，ENPP-1抑制劑與ICD誘導劑同時或依序投與至少20天。在一些情況下，ENPP-1抑制劑與ICD誘導劑同時或依序投與至少21天。在一些情況下，ENPP-1抑制劑與ICD誘導劑同時或依序投與至少28天。在一些情況下，ENPP-1抑制劑與ICD誘導劑同時或依序投與至少30天。在一些情況下，ENPP-1抑制劑與ICD誘導劑同時或依序投與至少60天。在一些情況下，ENPP-1抑制劑與ICD誘導劑同時或依序投與至少90天。
在一些情況下，ENPP-1抑制劑係以治療有效量投與受試者。舉例而言，治療有效量視情況以1次劑量、2次劑量、3次劑量、4次劑量、5次劑量、6次劑量或更多次劑量投與。在一些情況下，ENPP-1抑制劑的治療有效量係以1次劑量投與受試者。在一些情況下，ENPP-1抑制劑之治療有效量係以2次或更多次劑量投與受試者。在一些情況下，ENPP-1抑制劑之治療有效量係以3次或更多次劑量投與受試者。在一些情況下，ENPP-1抑制劑之治療有效量係以4次或更多次劑量投與受試者。在一些情況下，ENPP-1抑制劑之治療有效量係以5次或更多次劑量投與受試者。在一些情況下，ENPP-1抑制劑之治療有效量係以6次或更多次劑量投與受試者。
在一些情況下，治療有效量的ENPP-1抑制劑選擇性地抑制2'3'-cGAMP水解。
在一些實施例中，相對於ENPP-1在不ENPP-1抑制劑存在下發生的ATP水解，治療有效量之ENPP-1抑制劑使ENPP-1發生的ATP水解進一步減少小於50%、小於40%、小於30%、小於20%、小於10%、小於5%或小於1%。在一些情況下，相對於ENPP-1在ENPP-1抑制劑不存在下發生的ATP水解，治療有效量的ENPP-1抑制劑使ENPP-1發生的ATP水解減少小於50%。在一些情況下，相對於ENPP-1在ENPP-1抑制劑不存在下發生的ATP水解，治療有效量的ENPP-1抑制劑使ENPP-1發生的ATP水解減少小於40%。在一些情況下，相對於ENPP-1在ENPP-1抑制劑不存在下發生的ATP水解，治療有效量的ENPP-1抑制劑使ENPP-1發生的ATP水解減少小於30%。在一些情況下，相對於ENPP-1在ENPP-1抑制劑不存在下發生的ATP水解，治療有效量的ENPP-1抑制劑使ENPP-1發生的ATP水解減少小於20%。在一些情況下，相對於ENPP-1在ENPP-1抑制劑不存在下發生的ATP水解，治療有效量的ENPP-1抑制劑使ENPP-1發生的ATP水解減少小於10%。在一些情況下，相對於ENPP-1在ENPP-1抑制劑不存在下發生的ATP水解，治療有效量的ENPP-1抑制劑使ENPP-1發生的ATP水解減少小於5%。在一些情況下，相對於ENPP-1在ENPP-1抑制劑不存在下發生的ATP水解，治療有效量的ENPP-1抑制劑使ENPP-1發生的ATP水解減少小於4%。在一些情況下，相對於ENPP-1在ENPP-1抑制劑不存在下發生的ATP水解，治療有效量的ENPP-1抑制劑使ENPP-1發生的ATP水解減少小於3%。在一些情況下，相對於ENPP-1在ENPP-1抑制劑不存在下發生的ATP水解，治療有效量的ENPP-1抑制劑使ENPP-1發生的ATP水解減少小於2%。在一些情況下，相對於ENPP-1在ENPP-1抑制劑不存在下發生的ATP水解，治療有效量的ENPP-1抑制劑使ENPP-1發生的ATP水解減少小於1%。在一些情況下，治療有效量的ENPP-1抑制劑不誘導ENPP-1發生ATP水解。其他治療劑
在一些實施例中，本文所述之一或多種方法進一步包含投與其他治療劑。在一些情況下，其他治療劑為化學治療劑。在一些情況下，其他治療劑為免疫檢查點抑制劑。例示性免疫檢查點抑制劑包含PD1抑制劑、PD-L1抑制劑、TIM抑制劑或TIGIT抑制劑。在一些情況下，受試者在PDE抑制劑投與之前，對免疫檢查點抑制劑具有抗性。在一些情況下，ENPP-1抑制劑與其他治療劑同時投與。在其他情況下，ENPP-1抑制劑與其他治療劑依序投與。在一些情況下，ENPP-1抑制劑的投與先於其他治療劑的投與。在其他情況下，ENPP-1抑制劑的投與後於其他治療劑的投與。套組 / 製品
本文在某些實施例中揭示供本文所述之一或多種方法使用的套組及製品。此類套組包括載體、封裝或容器，其經分隔以接收一或多個容器，諸如小瓶、管及其類似物，各容器包含待用於本文所述方法之獨立元件之一。適合容器包括例如瓶子、小瓶、注射器及試管。在一個實施例中，容器由多種材料(諸如玻璃或塑膠)形成。
本文所提供之製品含有封裝材料。醫藥封裝材料之實例包括(但不限於)泡殼包裝、瓶子、管、袋、容器、瓶子，及適於所選調配物及預定投藥模式及療法的任何封裝材料。
舉例而言，容器包括ENPP-1抑制劑、視情況存在的本文所揭示之一或多種其他治療劑。此類套組視情況包括與其在本文所述方法中使用有關的鑑別說明或標籤或說明書。
套組典型地包括列出含量之標籤及/或使用說明書，及藥品說明書與使用說明書。典型地亦包括一組說明書。
在一個實施例中，標籤附於容器上或與容器繫連。在一個實施例中，當形成標籤之字母、數字或其他字符附著、成型或蝕刻於容器本身中時，標籤係附於容器上；當標籤存在於亦裝有容器之貯器或載具內時，標籤與容器繫連，例如呈藥品說明書形式。在一個實施例中，標籤係用於指示內容物用於特定治療應用。標籤亦指示內容物使用說明，諸如本文所述之方法。
在某些實施例中，醫藥組合物係用含有一或多個含有本文所提供化合物之單位劑型之藥包或分配裝置呈遞。藥包例如含有金屬或塑膠箔，諸如泡殼包裝。在一個實施例中，藥包或分配裝置附有投藥說明書。在一個實施例中，藥包或分配器亦附有與容器繫連之通知，其所呈形式由管制醫藥之製造、使用或銷售之政府機構規定，該通知反映該機構批准該藥物形式用於人類或獸醫學投藥。此類通知例如為經美國食品及藥物管理局(U.S. Food and Drug Administration)核准用於處方藥物的標籤，或核准之藥品說明書。在一個實施例中，亦製備含有本文所提供化合物於相容醫藥載劑中所調配之組合物，置放於適當容器中，且經標記用於治療指定病狀。實例
此等實例僅為了說明目的而提供且不限制本文所提供之申請專利範圍之範疇。實例 1 ： 合成 N -( 2 -( 1 -( 2 - 胺基 - 6 , 7 - 二甲氧基喹唑啉 - 4 - 基 ) 哌啶 - 4 - 基 ) 乙基 ) 磺醯胺 步驟 1 ： 合成 4 -( 氰基亞甲基 ) 哌啶 - 1 - 甲酸第三丁酯
程序 ： 在0℃下，向LiBr (2.6 g，30.15 mmol)於THF (100 mL)中之攪拌溶液中添加氰基甲基膦酸二乙酯(4.89 mL，30.15 mmol)、三乙胺(6.76 mL，50.25 mmol)。所得混合物在相同溫度下攪拌10分鐘且添加4-側氧基哌啶-1-甲酸第三丁酯(5 g，25.15 mmol)。在室溫下攪拌反應混合物16小時。藉由TLC監測反應進程。反應混合物用乙酸乙酯(50 mL)稀釋，用飽和碳酸氫鈉(30 mL)洗滌，隨後用鹽水(30 mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下蒸發。粗殘餘物藉由使用10%乙酸乙酯/己烷的combiflash純化，得到呈白色固體狀之4-(氰基亞甲基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(5.0 g，89%)。1 H NMR (400 MHz CDCl3 ): δ 5.19 (s, 1H), 3.53 - 3.48 (m, 4H), 2.56 (t,J = 6.0 Hz, 2H), 2.32 (t,J = 5.6 Hz, 2H), 1.47 (s, 9H)。步驟 2 ：合成 4 -( 2 - 胺基乙基 ) 哌啶 - 1 - 甲酸第三丁酯
程序 ：向4-(氰基亞甲基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(5.0 g，22.52 mmol)於1,4-二噁烷(100 mL)/H2 O (30 mL)中之攪拌溶液中添加單水合氫氧化鋰(2.08 g，49.54 mmol)、阮尼鎳(5 g)、10% Pd/C (1.5 g)。反應混合物在室溫下、在H2 氛圍下、在50 psi下攪拌16小時。藉由TLC監測反應進程。反應混合物經由矽藻土床過濾且所得濾液在減壓下蒸發，得到呈淺褐色液體狀之4-(2-胺基乙基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(5.0 g，粗物質)。LC-MS (ES) m/z = 228.9 [M+H]+ 步驟 3 ： 合成 4 -( 2 -(( 正 -( 第三丁氧基羰基 ) 胺磺醯基 ) 胺基 ) 乙基 ) 哌啶 - 1 - 甲酸第三丁酯
程序 ： 向4-(2-胺基乙基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(3.5 g，4.38 mmol)於二氯甲烷(300 mL)中之攪拌溶液中添加(第三丁氧基羰基)((4-(二甲基亞胺基)吡啶-1(4H)-基)磺醯基)醯胺(3.69 g，12.28 mmol)及二異丙基乙胺(3.96 mL，23.02 mmol)。反應混合物在室溫下攪拌16小時且藉由TLC監測。反應混合物用二氯甲烷(50 mL)稀釋，用水(2×30 mL)洗滌，隨後用鹽水(20 mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下蒸發。粗殘餘物藉由使用25-30%乙酸乙酯/己烷的combiflash純化，得到呈白色固體狀之4-(2-((N-(第三丁氧基羰基)胺磺醯基)胺基)乙基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(3.4 g，54%，經歷2個步驟)。LC-MS (ES) m/z = 408.3 [M+H]+ 步驟 4 ：合成 N -( 2 -( 哌啶 - 4 - 基 ) 乙基 ) 磺醯胺鹽酸鹽
程序 ： 向4-(2-((N-(第三丁氧基羰基)胺磺醯基)胺基)乙基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(2.0 g，4.91 mmol)於1,4-二噁烷(10 mL)中之攪拌溶液中添加4 M HCl之1,4-二噁烷溶液(70 mL)。反應混合物在室溫下攪拌6小時且藉由TLC監測。反應混合物在減壓下蒸發且與甲苯共蒸餾(兩次)且乾燥，得到呈灰白色固體狀之N-(2-(哌啶-4-基)乙基)磺醯胺鹽酸鹽(1.2 g，粗物質)。LC-MS (ES) m/z = 208.1 [M+H]+ 步驟 5 ： 合成 N -( 2 -( 1 -( 2 - 胺基 - 6 , 7 - 二甲氧基喹唑啉 - 4 - 基 ) 哌啶 - 4 - 基 ) 乙基 ) 磺醯胺
程序 ： 向4-氯-6,7-二甲氧基喹唑啉-2-胺(0.1 g，0.41 mmol)於DMF (6 mL)中之攪拌溶液中添加(2-(哌啶-4-基)乙基)磺醯胺鹽酸鹽(0.12 g，0.50 mmol)及碳酸鉀(0.11 g，0.82 mmol)於水(0.5 mL)中之溶液且所得反應混合物在90℃下攪拌12小時。藉由TLC監測反應進程。反應混合物用水(20 mL)使淬滅且用乙酸乙酯(2×30 mL)萃取。合併之有機層用鹽水(30 mL)洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下蒸發。所得粗物質藉由使用5%甲醇/二氯甲烷的combiflash純化器純化，得到呈灰白色固體狀之N-(2-(1-(2-胺基-6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基)哌啶-4-基)乙基)磺醯胺(0.016 g，9%)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ): δ 6.92 (s, 1H), 6.72 (s, 1H), 6.43 (s, 2H), 6.38-6.42 (m, 1H), 5.93 (bs, 2H), 3.97 (d,J = 12.8 Hz, 2H), 3.81 (s, 3H), 3.77 (s, 3H), 2.84-2.95 (m, 4H), 1.76 (d,J = 12 Hz, 2H), 1.65-1.75 (m, 1H), 1.47 (q,J = 7.2 Hz, 2H), 1.29-1.40 (m, 2H)。LC-MS (ES) m/z = 411.2 [M+H]+ ; HPLC純度: 99.33%。實例 2 ： N -( 2 -( 1 -( 6 , 7 - 二甲氧基 - 2 -( 甲基胺基 ) 喹唑啉 - 4 - 基 ) 哌啶 - 4 - 基 ) 乙基 ) 磺醯胺 步驟 1 ：合成 4 - 氯 - 6 , 7 - 二甲氧基 - N - 甲基喹唑啉 - 2 - 胺
程序 ： 在0℃下，向4-氯-6,7-二甲氧基喹唑啉-2-胺(0.3 g，1.25 mmol)於二甲基甲醯胺(5 mL)中之攪拌溶液中添加第三丁醇鉀(0.21 g，1.87 mmol)且接著添加碘甲烷(0.1 mL，1.50 mmol)且攪拌反應混合物1小時。藉由TLC監測反應進程。反應混合物用冰冷水(100 mL)(相對於反應混合物)淬滅且用乙酸乙酯(3×100 mL)萃取，合併之有機層用鹽水(50 mL)洗滌。有機層經硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下蒸發，獲得粗化合物。粗殘餘物藉由使用30%乙酸乙酯/己烷的梯度管柱層析純化，得到呈黃色固體狀之4-氯-6,7-二甲氧基-N-甲基喹唑啉-2-胺(0.1 g，27%)。LC-MS (ES) m/z = 254.1 [M+H]+ 。步驟 2 ： 合成 N -( 2 -( 1 -( 6 , 7 - 二甲氧基 - 2 -( 甲基胺基 ) 喹唑啉 - 4 - 基 ) 哌啶 - 4 - 基 ) 乙基 ) 磺醯胺
程序 ： 向4-氯-6,7-二甲氧基-N-甲基喹唑啉-2-胺(0.10 g，0.59 mmol)於二甲基甲醯胺(3 mL)中之攪拌溶液中添加三乙胺(0.23 mL，1.77 mmol)，隨後添加氯化4-(2-(胺磺醯基胺基)乙基)哌啶-1-鎓(0.21 g，0.88 mmol)且加熱至90℃維持2小時。藉由TLC監測反應進程。接著反應物用水(100 mL)稀釋且用二氯甲烷(2×50 mL)萃取，合併之有機層用鹽水(50 mL)洗滌。有機層經硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下蒸發，獲得粗化合物。藉由製備型HPLC純化粗殘餘物。條件：管柱：Intersil ODS 3V (250mmx4.6mmx5mic)，移動相(A)：0.1%氨/水；移動相(B)：ACN；流量：1.0 mL/min，得到呈白色固體狀之N-(2-(1-(6,7-二甲氧基-2-(甲基胺基)喹唑啉-4-基)哌啶-4-基)乙基)磺醯胺(0.030 g，18%)。1 HNMR (400 MHz, DMSO-d6 ): δ 6.93 (s, 1H), 6.79 (s, 1H), 6.38-6.46 (m, 4H), 3.95-3.98 (m, 2H), 3.83 (s, 3H), 3.78 (s, 3H), 2.85-2.95 (m, 4H), 2.78-2.80 (m, 3H), 1.75-1.78 (m, 2H), 1.63 (b, 1H), 1.46-1.49 (m, 2H), 1.30-1.38 (m, 2H); LC-MS (ES) m/z = 425.2 [M+H]+ ; HPLC純度: 99.91%。實例 3 ： N -( 2 -( 1 -( 2 -( 二甲基胺基 )- 6 , 7 - 二甲氧基喹唑啉 - 4 - 基 ) 哌啶 - 4 - 基 ) 乙基 ) 磺醯胺 步驟 1 ： 合成 4 - 氯 - 6 , 7 - 二甲氧基 - N , N - 二甲基喹唑啉 - 2 - 胺
程序 ： 在0℃下，向4-氯-6,7-二甲氧基喹唑啉-2-胺(0.150 g，0.629 mmol)於DMF (5 mL)中之攪拌溶液中逐份添加氫化鈉(0.037 g，0.93 mmol)且在相同溫度下攪拌反應混合物30分鐘。之後添加碘甲烷(0.06 mL，0.93 mmol)且在0℃繼續攪拌30分鐘。藉由TLC監測反應進程。反應混合物用冰水稀釋且使用乙酸乙酯(3×20 mL)萃取，經硫酸鈉乾燥，濃縮。粗物質藉由使用乙酸乙酯/正己烷的梯度管柱層析純化，得到呈灰白色固體狀之4-氯-6,7-二甲氧基-N,N-二甲基喹唑啉-2-胺(0.150 g，67%)。1 HNMR (400 MHz, DMSO-d6 ): δ 7.13 (s, 1H), 6.94 (s, 1H), 3.91 (s, 3H), 3.85 (s, 3H), 3.14 (s, 6H)。LC-MS (ES) m/z = 268.0 [M+H]+ 步驟 2 ： 合成 N -( 2 -( 1 -( 2 -( 二甲基胺基 )- 6 , 7 - 二甲氧基喹唑啉 - 4 - 基 ) 哌啶 - 4 - 基 ) 乙基 ) 磺醯胺
程序 ： 向4-氯-6,7-二甲氧基-N,N-二甲基喹唑啉-2-胺(0.1 g，0.373 mmol)及N-(2-(哌啶-4-基)乙基)磺醯胺鹽酸鹽(0.118 g，0.485 mmol)於異丙醇(3 mL)中之攪拌溶液中添加二異丙基乙胺(0.32 mL，1.864 mmol)且將溶液加熱至回流維持15小時。藉由TLC監測反應進程。濃縮溶劑且用水稀釋殘餘物。有機化合物使用乙酸乙酯(3×20 mL)萃取，經硫酸鈉乾燥，濃縮。粗物質藉由使用甲醇/二氯甲烷的梯度管柱層析純化，得到呈灰白色固體狀之N-(2-(1-(2-(二甲基胺基)-6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基)哌啶-4-基)乙基)磺醯胺(0.055 g，33.74%)。1 HNMR (400 MHz, DMSO-d6 ): δ 6.94 (s, 1H), 6.82 (s, 1H), 6.43 - 6.41 (m, 3H), 4.06 - 4.03 (m, 2H), 3.84 (s, 3H), 3.78 (s, 3H), 3.28 (s, 6H), 2.95 - 2.92 (m, 4H), 1.78 - 1.75 (m, 2H), 1.65 (m, 1H), 1.49 - 1.44 (m, 2H), 1.38 - 1.29 (m, 2H)。LC-MS (ES) m/z = 439.4 [M+H]+ 。HPLC純度99.6%。實例 4 ： 合成 N -( 2 -( 1 -( 6 , 7 - 二甲氧基 - 2 -( 吡啶 - 2 - 基 ) 喹唑啉 - 4 - 基 ) 哌啶 - 4 - 基 ) 乙基 ) 磺醯胺 步驟 1 ： 合成 6 , 7 - 二甲氧基 - 2 -( 吡啶 - 2 - 基 喹唑啉 - 4 ( 3H )- 酮
程序 ： 向N-(2-胺甲醯基-4,5-二甲氧基苯基)吡啶甲醯胺(0.7 g，2.990 mmol)之攪拌溶液中添加2 N NaOH溶液(20 mL，6.976 mmol)。反應混合物在80℃下攪拌16小時。藉由TLC監測反應進程。反應混合物用水(20 mL)稀釋，反應混合物用1 N HCl溶液酸化，使pH維持在7，用乙酸乙酯(2×50 mL)萃取。合併之有機層用鹽水(10 mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下蒸發，得到呈白色固體狀之6,7-二甲氧基-2-(吡啶-2-基)喹唑啉-4(3H)-酮(0.6 g，90.90%)。1 HNMR (400 MHz, DMSO-d6 ): δ 11.58(s, 1H),8.72 (d,J = 5.2 Hz, 1H),8.40 (d,J = 8.0 Hz, 1H),8.03-8.07 (m, 1H),7.60-7.63 (m, 1H),7.50 (s, 1H),7.26 (s, 1H),3.94 (s, 3H),3.89 (s, 3H)。LC-MS (ES) m/z = 284.1[M+H]+ 步驟 2 ：合成 4 - 氯 - 6 , 7 - 二甲氧基 - 2 -( 吡啶 - 2 - 基 ) 喹唑啉
程序 ： 向6,7-二甲氧基-2-(吡啶-2-基)喹唑啉-4(3H)-酮(0.6 g，2.120 mmol)於DMF (10 mL)中之攪拌溶液中添加SOCl2 (6 mL，75.63 mmol)。反應混合物在80℃下攪拌2小時，藉由TLC監測反應。反應混合物用乙酸乙酯(30 mL)稀釋，用水(2×10 mL)洗滌，隨後用鹽水(10 mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下蒸發。純化粗殘餘物，得到呈白色固體狀之4-氯-6,7-二甲氧基-2-(吡啶-2-基)喹唑啉(0.5 g，78.36%)。1 HNMR (400 MHz, CDCl3 ): δ 8.88 (d,J = 4 Hz, 1H), 8.62 (d,J = 8.0 Hz, 1H),7.88 (d,J = 7.2 Hz, 1H),7.69 (s, 1H),7.41-7.45 (m, 2H), 4.02-4.09 (m, 6H)。LC-MS (ES) m/z = 302.2 [M+H]+ 步驟 3 ： 合成 N -( 2 -( 1 -( 6 , 7 - 二甲氧基 - 2 -( 吡啶 - 2 - 基 ) 喹唑啉 - 4 - 基 ) 哌啶 - 4 - 基 ) 乙基 ) 磺醯胺
程序 ： 向4-氯-6,7-二甲氧基-2-(吡啶-2-基)喹唑啉(0.4 g，1.328 mmol)於DMF (10 mL)中之攪拌溶液中添加N-(2-(哌啶-4-基)乙基)磺醯胺鹽酸鹽(0.3 g，1.449 mmol)、1 M K2 CO3 之H2 O溶液(0.366 g，2.652 mmol)。反應混合物在90℃下攪拌16小時，藉由TLC監測反應。反應混合物用DCM (30 mL)稀釋，用水(2×10 mL)洗滌，隨後用鹽水(10 mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下蒸發。粗殘餘物藉由使用4.5%甲醇/二氯甲烷的combiflash純化，得到呈灰白色固體狀之N-(2-(1-(6,7-二甲氧基-2-(吡啶-2-基)喹唑啉-4-基)哌啶-4-基)乙基)磺醯胺(0.045 g，7.17%)。1 HNMR (400 MHz, DMSO-d6 ): δ 8.89 (d,J = 4.4 Hz, 1H), 8.58 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 8.17 (t,J = 7.6 Hz, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.78 (t,J = 5.6 Hz, 1H), 7.35 (s, 1H), 6.45 (s, 3H), 4.82 (d,J = 12.4 Hz, 2H), 3.97 (d,J = 4.8 Hz, 6H), 3.51 (d,J = 11.2 Hz, 3H), 2.95 (d,J = 5.2 Hz, 2H), 1.94 (d,J = 12.8 Hz, 3H), 1.38-1.48 (m, 4H), 1.22 (s, 1H)。HPLC純度98.89 %。LC-MS (ES) m/z = 473.2 [M+H]+ 實例 5 ： N -( 2 -( 1 -( 6 , 7 - 二甲氧基 - 2 -( 吡啶 - 3 - 基 ) 喹唑啉 - 4 - 基 ) 哌啶 - 4 - 基 ) 乙基 ) 磺醯胺 步驟 1 ：合成菸鹼醯氯鹽酸鹽
程序：在室溫下，向菸鹼酸(1.0 g，8.12 mmol)於無水二氯甲烷(20 mL)中之攪拌溶液中添加乙二醯氯(1.05 mL，12.18 mmol)及5滴DMF且所得反應混合物在室溫下攪拌2小時。藉由TLC監測反應完成後，在減壓下蒸發反應混合物。將所得殘餘物溶解於甲苯中且在真空下再次濃縮且轉至下一步驟。步驟 2 ：合成 N -( 2 - 胺甲醯基 - 4 , 5 - 二甲氧基苯基 ) 菸鹼醯胺
程序：在室溫下，向2-胺基-4,5-二甲氧基苯甲醯胺(0.3 g，1.52 mmol)於CHCl3 (10 mL)中之攪拌溶液中添加吡啶(0.366 mL，4.56 mmol)且攪拌混合物10分鐘，在室溫下添加菸鹼醯氯鹽酸鹽(0.285 g，1.6 mmol)。在室溫下攪拌反應混合物16小時。藉由TLC監測反應進程。接著，反應物用冷水(10 mL)淬滅且用二氯甲烷(3×50 mL)萃取，合併之有機層用10%檸檬酸水溶液(10 mL)及鹽水(10 mL)洗滌。有機層經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下蒸發，藉由使用乙酸乙酯/正己烷的combiflash純化器純化，得到呈灰白色固體狀之N-(2-胺甲醯基-4,5-二甲氧基苯基)菸鹼醯胺(0.4 g，87%)。LC-MS (ES) m/z = 302.1 [M+H]+ 步驟 3 ：合成 6 , 7 - 二甲氧基 - 2 -( 吡啶 - 3 - 基 ) 喹唑啉 - 4 ( 3H )- 酮
程序 ： 向N-(2-胺甲醯基-4,5-二甲氧基苯基)菸鹼醯胺(0.4 g，1.328 mmol)之攪拌溶液中添加2 N NaOH溶液(8 mL)。在100℃下攪拌反應混合物12小時。藉由TLC監測反應進程。冷卻至室溫，用乙酸乙酯(2×50 mL)萃取。合併之有機層用鹽水(10 mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下蒸發。粗殘餘物藉由使用0.5-10%甲醇/二氯甲烷的combiflash純化，得到呈白色固體狀之6,7-二甲氧基-2-(吡啶-3-基)喹唑啉-4(3H)-酮(0.4 g)。LC-MS (ES) m/z = 284.1[M+H]+ 步驟 4 ：合成 4 - 氯 - 6 , 7 - 二甲氧基 - 2 -( 吡啶 - 3 - 基 ) 喹唑啉
程序 ： 在0℃下，向SOCl2 (1.02 mL，14.11 mmol)之攪拌溶液中添加6,7-二甲氧基-2-(吡啶-3-基)喹唑啉-4(3H)-酮(0.4 g，1.41 mmol)，隨後添加催化量的DMF (0.02 mL)。在80℃下攪拌反應混合物3小時，藉由TLC監測反應。在減壓下蒸發反應混合物。粗物質用1 N NaOH中和至約PH 7且接著用DCM (30 mL)萃取，用水(2×10 mL)洗滌，隨後用鹽水(10 mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下蒸發。粗殘餘物藉由使用5-50%乙酸乙酯/正己烷的combiflash純化器純化，得到呈灰白色固體狀之4-氯-6,7-二甲氧基-2-(吡啶-3-基)喹唑啉(0.335 g，78%)。LC-MS (ES) m/z = 302.1 [M+H]+ 步驟 5 ： 合成 N -( 2 -( 1 -( 6 , 7 - 二甲氧基 - 2 -( 吡啶 - 3 - 基 ) 喹唑啉 - 4 - 基 ) 哌啶 - 4 - 基 ) 乙基 ) 磺醯胺
程序 ： 向4-氯-6,7-二甲氧基-2-(吡啶-3-基)喹唑啉(0.1 g，10.33 mmol)於DMF (10 mL)中之攪拌溶液中添加N-(2-(哌啶-4-基)乙基)磺醯胺鹽酸鹽(0.1 g，0.364 mmol)、0.1 M K2 CO3 之H2 O溶液(8.25 mL，0.825 mmol)。反應混合物在90℃下攪拌12小時，藉由TLC監測反應。反應混合物用DCM (30 mL)稀釋，用水(2×10 mL)洗滌，隨後用鹽水(10 mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下蒸發。粗殘餘物藉由使用4.5%甲醇/二氯甲烷的combiflash純化，得到呈灰白色固體狀之-(2-(1-(6,7-二甲氧基-2-(吡啶-3-基)喹唑啉-4-基)哌啶-4-基)乙基)磺醯胺(0.015 g，9.6%)。1 HNMR (400 MHz, DMSO-d6 ): δ9.55 (s, 1H), 8.685 (d,J = 7.8Hz, 1H), 8.63 (d,J = 3.6 Hz, 1H), 7.52-7.49 (m, 1H), 7.29 (s, 1H), 7.15 (s, 1H), 6.44-6.41(m, 3H), 4.3 (d,J = 12.8 Hz, 2H), 3.95 (s, 6H), 3.15 (t,J = 12.0 Hz, 2H), 2.968 (q,J = 6.0 Hz, 2H), 1.84 (d,J = 12.4 Hz, 2H), 1.73(m, 1H), 1.489 (q,J = 6.8 Hz, 2H), 1.39 (d,J = 10.8 Hz, 2H)。LC-MS (ES) m/z = 473[M+H]+ 。HPLC純度99.46%。實例 6 ： 合成 N -( 2 -( 1 -( 6 , 7 - 二甲氧基 - 2 -( 吡啶 - 4 - 基 ) 喹唑啉 - 4 - 基 ) 哌啶 - 4 - 基 ) 乙基 ) 磺醯胺 步驟 1 ：合成 2 - 胺基 - 4 , 5 - 二甲氧基苯甲醯胺
程序 ： 在0℃下，向2-胺基-4,5-二甲氧基苯甲酸(10 g，50.71 mmol)於四氫呋喃(100 mL)中之攪拌溶液中逐滴添加EDC.HCl (19.44 g，101.42 mmol)、HOBt (13.70 g，101.42 mmol)及N-甲基嗎啉(10.25 g，101.42 mmol)，接著添加氨(15 mL)，在室溫下攪拌反應混合物16小時。藉由TLC監測反應進程。接著，反應物用冰冷水(100 mL)淬滅且用乙酸乙酯(3×100 mL)萃取，合併之有機層用鹽水(50 mL)洗滌。有機層經硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下蒸發，獲得粗化合物。粗殘餘物藉由使用70%乙酸乙酯/己烷的梯度管柱層析純化，得到呈黃色固體狀之2-胺基-4,5-二甲氧基苯甲醯胺(7.1 g，71%)。LC-MS (ES) m/z = 197.1 [M+H]+ 。步驟 2 ：合成 N -( 2 - 胺甲醯基 - 4 , 5 - 二甲氧基苯基 ) 異菸鹼醯胺
程序 ： 在0℃下，向異菸鹼酸(0.94 g，7.64 mmol)於氯仿(20 mL)中之攪拌溶液中逐份添加EDC.HCl (1.17 g，6.11 mmol)，攪拌反應混合物45分鐘且接著添加2-胺基-4,5-二甲氧基苯甲醯胺(1 g，5.09 mmol)及三乙胺(1.78 mL，12.74 mmol)且在室溫下攪拌反應混合物16小時。藉由TLC監測反應進程。反應物接著用5% HCl (60 mL)洗滌，隨後用NaHCO3 飽和溶液(60 mL)及水(80 mL)洗滌。有機層經硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下蒸發，獲得呈粗化合物形式的黃色固體狀N-(2-胺甲醯基-4,5-二甲氧基苯基)異菸鹼醯胺(1.1 g，72%)。粗化合物不經純化即用於下一步驟。步驟 3 ：合成 6 , 7 - 二甲氧基 - 2 -( 吡啶 - 4 - 基 ) 喹唑啉 - 4 ( 3H )- 酮
程序 ： 使N-(2-胺甲醯基-4,5-二甲氧基苯基)異菸鹼醯胺(1.1 g，3.65 mmol)於2 N氫氧化鈉(15 mL)中之攪拌溶液回流至70℃維持16小時。藉由TLC監測反應進程。反應混合物使用1 N HCl酸化以調節至約pH 2且用乙酸乙酯(60 mL)萃取。有機層經硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下蒸發，獲得呈粗化合物形式的灰白色固體狀6,7-二甲氧基-2-(吡啶-4-基)喹唑啉-4(3H)-酮(0.9 g，87%)。LC-MS (ES) m/z = 284.1 [M+H]+ 。粗化合物不經純化即用於下一步驟。步驟 4 ：合成 4 - 氯 - 6 , 7 - 二甲氧基 - 2 -( 吡啶 - 4 - 基 ) 喹唑啉
程序 ： 在0℃，向6,7-二甲氧基-2-(吡啶-4-基)喹唑啉-4(3H)-酮(0.5 g，1.76 mmol)於二甲基甲醯胺(0.8 mL)中之攪拌溶液中添加亞硫醯氯(2 mL)且使反應混合物回流4小時。藉由TLC監測反應進程。在減壓下蒸發溶劑，且殘餘物用飽和NaHCO3 淬滅且用二氯甲烷(100 mL)萃取，經硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下蒸發，獲得粗化合物。粗殘餘物藉由使用30%乙酸乙酯/己烷的梯度管柱層析純化，得到呈灰白色固體狀之4-氯-6,7-二甲氧基-2-(吡啶-4-基)喹唑啉(0.22 g，41%)。LC-MS (ES) m/z = 302.1 [M+H]+ 。步驟 5 ： 合成 N -( 2 -( 1 -( 6 , 7 - 二甲氧基 - 2 -( 吡啶 - 4 - 基 ) 喹唑啉 - 4 - 基 ) 哌啶 - 4 - 基 ) 乙基 ) 磺醯胺
程序：向4-氯-6,7-二甲氧基-2-(吡啶-4-基)喹唑啉(0.15 g，0.49 mmol)於二甲基甲醯胺(6 mL)中之攪拌溶液中添加氯化4-(2-(胺磺醯基胺基)乙基)哌啶-1-鎓(0.18 g，0.74 mmol)且添加1 M碳酸鉀水溶液(0.2 mL，1.49 mmol)且加熱反應混合物至90℃維持2小時。藉由TLC監測反應進程。反應混合物用水(20 mL)稀釋，用二氯甲烷(2×40 mL)萃取。合併之有機層用鹽水(20 mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下蒸發，獲得粗化合物。粗殘餘物藉由使用90%乙酸乙酯/己烷的梯度管柱層析純化，得到呈白色固體狀之N-(2-(1-(6,7-二甲氧基-2-(吡啶-4-基)喹唑啉-4-基)哌啶-4-基)乙基)磺醯胺(0.18 g，58%)。1 HNMR (400 MHz, DMSO-d6 ): δ 8.70-8.72 (m, 2H), 8.29-8.30 (m, 2H), 7.31 (s, 1H), 7.16 (s, 1H), 6.43-6.45 (m, 3H), 4.30-4.33 (m, 2H), 3.95 (s, 3H), 3.92 (s, 3H), 3.17 (t,J = 12 Hz, 2H), 2.94-2.96 (m, 2H), 1.83-1.86 (m, 2H), 1.74 (b, 1H), 1.48-1.50 (m, 2H), 1.32-1.38 (m, 2H)。LC-MS (ES) m/z = 473.2 [M+H]+ 。HPLC純度：99.73%。實例 7 ： N -( 4 -( 4 -( 2 -( 胺磺醯基胺基 ) 乙基 ) 哌啶 - 1 - 基 ) 嘧啶 - 2 - 基 ) 菸鹼醯胺 步驟 1 ： 合成 N -( 4 - 氯嘧啶 - 2 - 基 ) 菸鹼醯胺
程序 ： 在0℃下，向2-胺基-4-氯嘧啶(0.5 g，0.38 mmol)於THF (25 mL)中之攪拌溶液中添加1 M LiHMDS之THF溶液(7.7 mL，0.77 mmol)且所得反應混合物在室溫下攪拌30分鐘，隨後添加菸鹼酸甲酯(0.10 g，0.77 mmol)於THF中之溶液且在室溫下攪拌反應混合物4小時。藉由使用5%甲醇/DCM作為溶離劑的TLC監測反應完成之後，反應混合物用氯化銨飽和水溶液淬滅且用乙酸乙酯(2*50 mL)萃取且分離出有機層。合併之有機層經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下蒸發。所得粗物質藉由使用5%甲醇/DCM作為溶離劑的combiflash純化器純化，得到N-(4-氯嘧啶-2-基)菸鹼醯胺(0.08 g，9%)。1 HNMR (400 MHz, DMSO-d6 ): δ 11.5 (s, 1H), 9.05-9.06 (m, 1H), 8.74-8.75 (m, 1H), 8.69 (d,J = 5.2 Hz, 1H), 8.26 (d,J = 8 Hz, 1H), 7.51-7.54 (m, 1H), 7.43 (d,J = 5.2 Hz, 1H)。LC-MS (ES) m/z = 235.1 [M+H]+ 步驟 2 ： 合成 N -( 4 -( 4 -( 2 -( 胺磺醯基胺基 ) 乙基 ) 哌啶 - 1 - 基 ) 嘧啶 - 2 - 基 ) 菸鹼醯胺
程序 ： 向N-(4-氯嘧啶-2-基)菸鹼醯胺(0.08 g，0.34 mmol)於DMF (4 mL)中之攪拌溶液中添加(2-(哌啶-4-基)乙基)磺醯胺鹽酸鹽(0.124 g，0.51 mmol)及碳酸鉀水溶液(0.14 g，1.02 mmol)且所得反應混合物在100℃下攪拌12小時。藉由使用5% MeOH-DCM作為溶離劑的TLC來監測反應進程。反應完成之後，用水(20 mL)淬滅且用乙酸乙酯(2×30 mL)萃取。合併之有機層用鹽水(30 mL)洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下蒸發。所得粗物質藉由使用5% MeOH-DCM作為溶離劑的combiflash純化器純化，得到呈淺黃色固體狀之N-(4-(4-(2-(胺磺醯基胺基)乙基)哌啶-1-基)嘧啶-2-基)菸鹼醯胺(0.003 g，22%)。1 HNMR (400 MHz, DMSO-d6 ): δ 10.59 (s, 1H), 8.95 (s, 1H), 8.68-8.69 (m, 1H), 8.15-8.20 (m, 1H), 8.03-8.05 (m, 1H), 7.47-7.50 (m, 1H), 6.53 (d,J = 6 Hz, 1H), 6.43 (m, 2H), 6.39 (m, 1H), 4.25-4.35 (m, 2H), 2.87-2.92 (m, 2H), 2.79 (t,J = 12.4 Hz, 2H), 1.60-1.75 (m, 3H), 1.35-1.45 (m, 2H), 0.95-1.05 (m, 2H)。LC-MS (ES) m/z = 406.2 [M+H]+ 實例 8 ： N -( 2 -( 1 -( 6 , 7 - 二甲氧基 - 2 - 苯基喹唑啉 - 4 - 基 ) 哌啶 - 4 - 基 ) 乙基 ) 磺醯胺 步驟 1 ： 合成 2 - 胺基 - 4 , 5 - 二甲氧基苯甲醯胺
程序 ： 在0℃下，向2-胺基-4,5-二甲氧基苯甲酸(5 g，25.35 mmol)於四氫呋喃(100 mL)中之攪拌溶液中逐滴添加EDC.HCl (9.72 g，50.71 mmol)、HOBt (6.85 g，50.71 mmol)及N-甲基嗎啉(5.13 g，50.71 mmol)，接著添加氫氧化銨(5.58 mL)，在室溫下攪拌反應混合物16小時。藉由TLC監測反應進程。接著，反應物用冰冷水(100 mL)淬滅且用乙酸乙酯(3×100 mL)萃取，合併之有機層用鹽水(50 mL)洗滌。有機層經硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下蒸發，獲得粗化合物。粗殘餘物藉由使用70%乙酸乙酯/己烷的梯度管柱層析純化，得到呈黃色固體狀之2-胺基-4,5-二甲氧基苯甲醯胺(4 g，80%)。LC-MS (ES) m/z = 197.1 [M+H]+ 。步驟 2 ：合成 2 - 苯甲醯胺基 - 4 , 5 - 二甲氧基苯甲醯胺
程序：在0℃下，向苯甲酸(0.93 g，7.64 mmol)於氯仿(20 mL)中之攪拌溶液中逐份添加EDC.HCl (1.17 g，6.11 mmol)，攪拌反應混合物45分鐘且接著添加2-胺基-4,5-二甲氧基苯甲醯胺(1 g，5.09 mmol)及三乙胺(1.78 mL，12.74 mmol)且在室溫下攪拌反應混合物16小時。藉由TLC監測反應進程。反應物接著用5% HCl (60 mL)洗滌，隨後用飽和NaHCO3 (60 mL)及水(80 mL)洗滌。有機層經硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下蒸發，獲得呈粗化合物形式之灰白色固體狀2-苯甲醯胺基-4,5-二甲氧基苯甲醯胺(1 g，66%)。粗化合物不經純化即用於下一步驟。步驟 3 ：合成 6 , 7 - 二甲氧基 - 2 - 苯基喹唑啉 - 4 ( 3H )- 酮
程序 ：使2-苯甲醯胺基-4,5-二甲氧基苯甲醯胺(1 g，3.32 mmol)於2 N氫氧化鈉(15 mL)中之攪拌溶液回流至70℃維持16小時。藉由TLC監測反應進程。反應混合物使用1 N HCl酸化以調節至約pH 2且用乙酸乙酯(60 mL)萃取。有機層經硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下蒸發，獲得呈粗化合物形式的灰白色固體狀6,7-二甲氧基-2-苯基喹唑啉-4(3H)-酮(0.82 g，87%)。LC-MS (ES) m/z = 283.1 [M+H]+ 。粗化合物不經純化即用於下一步驟。步驟 4 ：合成 4 - 氯 - 6 , 7 - 二甲氧基 - 2 - 苯基喹唑啉
程序 ： 在0℃，向6,7-二甲氧基-2-苯基喹唑啉-4(3H)-酮(0.3 g，1.06 mmol)於二甲基甲醯胺(0.5 mL)中之攪拌溶液中添加亞硫醯氯(1 mL)且使反應混合物回流4小時。藉由TLC監測反應進程。在減壓下蒸發溶劑，且殘餘物用飽和NaHCO3 淬滅且用二氯甲烷(100 mL)萃取，經硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下蒸發，獲得粗化合物。粗殘餘物藉由使用12%乙酸乙酯/己烷的梯度管柱層析純化，得到呈灰白色固體狀之4-氯-6,7-二甲氧基-2-苯基喹唑啉(0.26 g，82%)。LC-MS (ES) m/z = 301.2 [M+H]+ 。步驟 5 ： 合成 N -( 2 -( 1 -( 6 , 7 - 二甲氧基 - 2 - 苯基喹唑啉 - 4 - 基 ) 哌啶 - 4 - 基 ) 乙基 ) 磺醯胺
程序：向4-氯-6,7-二甲氧基-2-苯基喹唑啉(0.15 g，0.49 mmol)於二甲基甲醯胺(4 mL)中之攪拌溶液中添加氯化4-(2-(胺磺醯基胺基)乙基)哌啶-1-鎓(0.15 g，0.74 mmol)，添加1 M碳酸鉀水溶液(0.13 g，0.99 mmol)且加熱反應混合物至90℃維持16小時。藉由TLC監測反應進程。反應混合物用水(20 mL)稀釋，用二氯甲烷(2×40 mL)萃取。合併之有機層用鹽水(20 mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下蒸發，獲得粗化合物。粗殘餘物藉由使用80%乙酸乙酯/己烷的梯度管柱層析純化，得到呈白色固體狀之N-(2-(1-(6,7-二甲氧基-2-苯基喹唑啉-4-基)哌啶-4-基)乙基)磺醯胺(0.065 g，28%)。1 HNMR (400 MHz, DMSO-d6 ): δ 8.43-8.45 (m, 2H), 7.44-7.49 (m, 3H), 7.26 (s, 1H), 7.13 (s, 1H), 6.41-6.44 (m, 3H), 4.24-4.28 (m, 2H), 3.94 (s, 3H), 3.90 (s, 3H), 3.08-3.15 (m, 2H), 2.92-2.97 (m, 2H), 1.82-1.85 (m, 2H), 1.72 (b, 1H), 1.46-1.51 (m, 2H), 1.36-1.41 (m, 2H)。LC-MS (ES) m/z = 472.2 [M+H]+ 。HPLC純度99.64%。實例 9 ： N -( 2 -( 1 -( 6 -( 苯并 [ d ] 噁唑 - 6 - 基 ) 嘧啶 - 4 - 基 ) 哌啶 - 4 - 基 ) 乙基 ) 磺醯胺 步驟 4 ：合成 6 -( 6 - 氯嘧啶 - 4 - 基 ) 苯并 [ d ] 噁唑
程序：向4,6-二氯嘧啶(0.5 g，3.35 mmol)於1,4-二噁烷(5 mL)中之攪拌溶液中添加6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)苯并[d]噁唑(0.82 g，3.35 mmol)，反應混合物用氬氣淨化，添加碳酸鉀(1.39 g，10.06 mmol)，隨後添加Pd(PPh3 )4 (0.19 g，0.16 mmol)且在密封管中、在100℃下加熱12小時。藉由TLC監測反應進程。添加水(100 mL)至反應混合物中且用乙酸乙酯(3×100 mL)萃取，合併之有機層用鹽水(50 mL)洗滌。有機層經硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下蒸發，獲得粗化合物。粗殘餘物藉由使用15%乙酸乙酯/己烷的梯度管柱層析純化，得到呈灰白色固體狀之6-(6-氯嘧啶-4-基)苯并[d]噁唑(0.61 g，78%)。LC-MS (ES) m/z = 232.0 [M+H]+ 。步驟 5 ： 合成 N -( 2 -( 1 -( 6 -( 苯并 [ d ] 噁唑 - 6 - 基 ) 嘧啶 - 4 - 基 ) 哌啶 - 4 - 基 ) 乙基 ) 磺醯胺
程序 ： 向6-(6-氯嘧啶-4-基)苯并[d]噁唑(0.15 g，0.64 mmol)於二甲基甲醯胺(5 mL)中之攪拌溶液中添加三乙胺(0.27 mL，1.94 mmol)，隨後添加氯化4-(2-(胺磺醯基胺基)乙基)哌啶-1-鎓(0.23 g，0.97 mmol)且加熱至90℃維持2小時。藉由TLC監測反應進程。接著反應物用水(100 mL)稀釋且用二氯甲烷(2×50 mL)萃取，合併之有機層用鹽水(50 mL)洗滌。有機層經硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下蒸發，獲得粗化合物。粗殘餘物藉由使用5%甲醇/二氯甲烷的梯度管柱層析純化，得到呈白色固體狀之N-(2-(1-(6-(苯并[d]噁唑-6-基)嘧啶-4-基)哌啶-4-基)乙基)磺醯胺(0.04 g，15%)。1 HNMR (400 MHz, DMSO-d6 ): δ 8.81 (s, 1H), 8.55 (s, 2H), 8.25 (d,J = 8 Hz, 1H), 7.86 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 7.40 (s, 1H), 6.39-6.43 (m, 3H), 4.55-4.58 (m, 2H), 2.89-2.94 (m, 4H), 1.73-1.76 (m, 3H), 1.41-1.42 (m, 2H), 1.07-1.07 (m, 2H); LC-MS (ES) m/z =403.1 [M+H]+ ; HPLC純度: 99.73%。實例 10 ： 合成 N -( 2 -( 1 -( 6 -( 苯并 [ d ][ 1 , 3 ] 二氧雜環戊烯 - 5 - 基 ) 嘧啶 - 4 - 基 ) 哌啶 - 4 - 基 ) 乙基 ) 磺醯胺 步驟 1 ： 合成 4 -( 苯并 [ d ][ 1 , 3 ] 二氧雜環戊烯 - 5 - 基 )- 6 - 氯嘧啶
程序 ： 向苯并[d][1,3]二氧雜環戊烯-5-基酸(1 g，6.026 mmol)及4,6-二氯嘧啶(0.94 g，6.309 mmol)於乙二醇二甲醚/水(10 mL)中之攪拌溶液中添加K2 CO3 (0.7 g，5.072 mmol)及Pd(OAc)2 (0.067 g，0.299 mmol)，隨後添加三苯膦(1.24 g，4.732 mmol)。在90℃下攪拌反應混合物16小時。藉由TLC監測反應進程。反應混合物用水(20 mL)稀釋，用乙酸乙酯(2×50 mL)萃取。合併之有機層用鹽水(10 mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下蒸發。粗殘餘物藉由使用乙酸乙酯/己烷的combiflash純化，得到呈白色固體狀之4-(苯并[d][1,3]二氧雜環戊烯-5-基)-6-氯嘧啶(0.8 g，88.88%)。1 HNMR (400 MHz, CDCl3 ): δ 8.95(s, 1H),7.63 (t,J = 5.6 Hz, 3H), 6.92 (d,J = 8.4 Hz, 1H),6.06 (s, 2H)。LC-MS (ES) m/z = 235.1 [M+H]+ 步驟 2 ： 合成 N -( 2 -( 1 -( 6 -( 苯并 [ d ][ 1 , 3 ] 二氧雜環戊烯 - 5 - 基 ) 嘧啶 - 4 - 基 ) 哌啶 - 4 - 基 ) 乙基 ) 磺醯胺
程序 ： 向4-(苯并[d][1,3]二氧雜環戊烯-5-基)-6-氯嘧啶(0.15 g，0.638 mmol)於DMF (10 mL)中之攪拌溶液中添加N-(2-(哌啶-4-基)乙基)磺醯胺鹽酸鹽(0.158 g，0.763 mmol)、0.1M K2 CO3 之H2 O溶液(12.7 mL，1.275 mmol)。反應混合物在90℃下攪拌16小時，藉由TLC監測反應。反應混合物用乙酸乙酯(30 mL)稀釋，用水(2×10 mL)洗滌，隨後用鹽水(10 mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下蒸發。粗殘餘物藉由使用2.5%甲醇/二氯甲烷的combiflash純化，得到呈灰白色固體狀之N-(2-(1-(6-(苯并[d][1,3]二氧雜環戊烯-5-基)嘧啶-4-基)哌啶-4-基)乙基)磺醯胺(0.05 g，19.37%)。1 HNMR (400 MHz, DMSO-d6 ): δ 8.46 (s, 1H),7.73 (d,J = 8.4 Hz, 2H), 7.19 (s, 1H), 6.98 (d,J = 7.6 Hz, 1H), 6.38-6.42 (m, 3H), 6.07 (s, 2H), 4.51 (d,J = 13.2 Hz, 2H), 2.84-2.91 (m, 4H), 1.71 (d,J = 12 Hz, 4H),1.40 (d,J = 6.8 Hz, 2H), 1.05 (d,J = 11.6 Hz, 2H), HPLC純度98.54 %。LC-MS (ES) m/z = 403.2 [M+H]+ 實例 11 ： N -( 2 -( 1 -( 2 -( 吡啶 - 2 - 基胺基 ) 嘧啶 - 4 - 基 ) 哌啶 - 4 - 基 ) 乙基 ) 磺醯胺 步驟 1 ：合成 4 - 氯 - N -( 吡啶 - 2 - 基 ) 嘧啶 - 2 - 胺 .
程序 ： 向Xanthphos (0.17 g，0.30 mmol)於甲苯(25 mL)中之攪拌溶液中添加Pd2 (dba)3 (0.14 g，0.15 mmol)且反應混合物用氮氣淨化30分鐘。接著在60℃下加熱反應混合物。一旦達到溫度，則在惰性氛圍下、在60℃下添加第三丁醇鈉(1.1 g，11.5 mmol)及2-溴吡啶(1.1 mL，11.5 mmol)。最後添加2-胺基-4-氯嘧啶(1 g，7.70 mmol)且所得反應混合物在110℃下加熱12小時。藉由使用20%乙酸乙酯/己烷作為溶離劑的TLC監測反應完成之後，反應物用乙酸乙酯(50 mL)稀釋且經由矽藻土過濾，濾液用水(2*30 mL)及鹽水(30 mL)洗滌且分離出有機層。合併之有機層經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下蒸發。所得粗物質藉由使用20%乙酸乙酯/己烷作為溶離劑的combiflash純化器純化，得到4-氯-N-(吡啶-2-基)嘧啶-2-胺(1.3 g，81%)。1 HNMR (400 MHz, DMSO-d6 ): δ 10.21 (s, 1H), 8.48 (d,J = 4.8 Hz, 1H), 8.26-8.32 (m, 1H), 8.11 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 7.76 (t,J = 8 Hz, 1H), 7.0-7.08 (m, 2H)。LC-MS (ES) m/z = 207.1 [M+H]+ 步驟 2 ： 合成 N -( 2 -( 1 -( 2 -( 吡啶 - 2 - 基胺基 ) 嘧啶 - 4 - 基 ) 哌啶 - 4 - 基 ) 乙基 ) 磺醯胺
程序 ： 向4-氯-N-(吡啶-2-基)嘧啶-2-胺(0.1 g，0.48 mmol)於DMF (5 mL)中之攪拌溶液中添加(2-(哌啶-4-基)乙基)磺醯胺鹽酸鹽(0.14 g，0.58 mmol)及碳酸鉀(0.132 g，0.96 mmol)水溶液且所得反應混合物在100℃下攪拌12小時。藉由使用5% MeOH-DCM作為溶離劑的TLC監測反應進程。反應完成之後，用水(20 mL)淬滅且用乙酸乙酯(2×30 mL)萃取。合併之有機層用鹽水(30 mL)洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下蒸發。所得粗物質藉由使用5% MeOH-DCM作為溶離劑的combiflash純化器純化，得到N-(2-(1-(2-(吡啶-2-基胺基)嘧啶-4-基)哌啶-4-基)乙基)磺醯胺(0.096 g，52%)。1 HNMR (400 MHz, DMSO-d6 ): δ 8.82 (s, 1H), 8.20 (s, 2H), 7.95 (d,J = 5.6 Hz, 1H), 7.68 (t,J = 7.6 Hz, 1H), 6.88-6.92 (m, 1H), 6.42 (s, 2H), 6.36-6.40 (m, 1H), 6.32-6.36 (m, 1H), 4.30-4.40 (m, 2H), 2.80-2.95 (m, 4H), 1.60-1.75 (m, 3H), 1.35-1.45 (m, 2H), 1.0-1.10 (m, 2H)。LC-MS (ES) m/z = 378.2 [M+H]+ 實例 12 ： N -( 2 -( 1 -( 2 -( 吡啶 - 3 - 基胺基 ) 嘧啶 - 4 - 基 ) 哌啶 - 4 - 基 ) 乙基 ) 磺醯胺 步驟 1 ： 4 - 氯 - N -( 吡啶 - 3 - 基 ) 嘧啶 - 2 - 胺
程序 ： 向Xanthphos (0.087 g，0.15 mmol)於甲苯(20 mL)中之攪拌溶液中添加Pd2 (dba)3 (0.069 g，0.076 mmol)且反應混合物用氮氣淨化30分鐘。接著在60℃下加熱反應混合物。一旦達到溫度，則在60℃下、在惰性氛圍下添加第三丁醇鈉(0.36 g，5.70 mmol)及3-溴吡啶(0.54 mL，5.70 mmol)。最後添加2-胺基-4-氯嘧啶(0.5 g，3.80 mmol)且所得反應混合物在110℃下加熱12小時。藉由使用30%乙酸乙酯/己烷作為溶離劑的TLC監測反應完成之後，反應物用乙酸乙酯(50 mL)稀釋且經由矽藻土過濾，濾液用水(2*30 mL)及鹽水(30 mL)洗滌且分離出有機層。合併之有機層經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下蒸發。所得粗物質藉由使用30%乙酸乙酯/己烷作為溶離劑的combiflash純化器純化，得到4-氯-N-(吡啶-3-基)嘧啶-2-胺(0.12 g，15%)。1 HNMR (400 MHz, DMSO-d6 ): δ 10.17 (s, 1H), 8.82-8.84 (m, 1H), 8.45 (d,J = 5.2 Hz, 1H), 8.18 (d,J = 4.4 Hz, 1H), 8.12 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 7.30-7.36 (m, 1H), 7.0 (d,J = 5.2 Hz, 1H)。LC-MS (ES) m/z = 207.0 [M+H]+ 步驟 2 ： N -( 2 -( 1 -( 2 -( 吡啶 - 3 - 基胺基 ) 嘧啶 - 4 - 基 ) 哌啶 - 4 - 基 ) 乙基 ) 磺醯胺
程序 ： 向4-氯-N-(吡啶-3-基)嘧啶-2-胺(0.1 g，0.48 mmol)於DMF (5 mL)中之攪拌溶液中添加(2-(哌啶-4-基)乙基)磺醯胺鹽酸鹽(0.14 g，0.58 mmol)及碳酸鉀(0.132 g，0.96 mmol)水溶液且所得反應混合物在100℃下攪拌12小時。藉由使用5% MeOH-DCM作為溶離劑的TLC監測反應進程。反應完成之後，用水(20 mL)淬滅且用乙酸乙酯(2×30 mL)萃取。合併之有機層用鹽水(30 mL)洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下蒸發。所得粗物質藉由使用5% MeOH-DCM作為溶離劑的combiflash純化器純化，得到呈灰白色固體狀之N-(2-(1-(2-(吡啶-3-基胺基)嘧啶-4-基)哌啶-4-基)乙基)磺醯胺(0.086 g，47%)。1 HNMR (400 MHz, DMSO-d6 ): δ 9.13 (s, 1H), 8.83 (s, 1H), 8.11 (d,J = 8 Hz, 1H), 8.04-8.08 (m, 1H), 7.93 (d,J = 6 Hz, 1H), 7.20-7.26 (m, 1H), 6.42 (s, 2H), 6.36-6.40 (m, 1H), 6.28 (d,J = 6 Hz, 1H), 4.25-4.35 (m, 2H), 2.80-2.95 (m, 4H), 1.60-1.75 (m, 3H), 1.35-1.45 (m, 2H), 1.0-1.15 (m, 2H)。LC-MS (ES) m/z = 378.2 [M+H]+ 實例 13 ： N -( 2 -( 1 -( 2 -( 吡啶 - 4 - 基胺基 ) 嘧啶 - 4 - 基 ) 哌啶 - 4 - 基 ) 乙基 ) 磺醯胺 步驟 1 ： 4 -( 2 -((( 苯甲氧基 ) 羰基 ) 胺基 ) 乙基 ) 哌啶 - 1 - 甲酸第三丁酯
程序 ： 在0℃下，向4-(2-胺基乙基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(4 g，17.5 mmol)於THF (80 mL)中之攪拌溶液中添加碳酸氫鈉(4.4 g，52.5 mmol)之水(10 mL)溶液，隨後添加氯甲酸苯甲酯(3.7 mL，26.2 mmol)且所得反應混合物在室溫下攪拌12小時。藉由使用30% EtOAc/正己烷作為溶離劑的TLC監測反應進程。反應物接著用水(30 mL)淬滅且用乙酸乙酯(2×50 mL)萃取。合併之有機層用鹽水(50 mL)洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下蒸發。粗物質藉由使用30%乙酸乙酯/正己烷作為溶離劑的combiflash純化器純化，得到呈灰白色固體狀之4-(2-(((苯甲氧基)羰基)胺基)乙基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(6 g，94%)。1 HNMR (400 MHz, DMSO-d6 ): δ 7.29-7.40 (m, 5H), 7.16-7.40 (m, 1H), 5.11 (s, 2H), 3.80-3.95 (m, 2H), 2.95-3.05 (m, 2H), 2.60-2.75 (m, 2H), 1.55-1.65 (m, 2H), 1.37 (s, 9H), 1.30-1.36 (m, 3H), 0.85-0.95 (m, 2H)。LC-MS (ES) m/z = 263.2 [M+H-100]+ 步驟 2 ： ( 2 -( 哌啶 - 4 - 基 ) 乙基 ) 胺基甲酸苯甲酯鹽酸鹽
程序：在0℃，向4-(2-(((苯甲氧基)羰基)胺基)乙基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(6 g，16.5 mmol)於DCM (30 mL)中之攪拌溶液中添加4 M HCl之二噁烷溶液(15 mL)且所得反應混合物在室溫下攪拌5小時。藉由TLC監測反應進程。反應完成之後，在減壓下蒸發反應混合物。所得殘餘物用甲苯(2*50 mL)濕磨，得到呈灰白色固體狀之(2-(哌啶-4-基)乙基)胺基甲酸苯甲酯鹽酸鹽(4.53 g，92%)。1 HNMR (400 MHz, DMSO-d6 ): δ 8.44 (bs, 2H), 7.29-7.37 (m, 5H), 7.18-7.22 (m, 1H), 4.99 (s, 2H), 3.20 (d,J = 12.4 Hz, 2H), 3.01 (q,J = 6.8 Hz, 2H), 2.76 (t,J = 12.8 Hz, 2H), 1.77 (d,J = 13.2 Hz, 2H), 1.45-1.55 (m, 1H), 1.34 (q,J = 6.8 Hz, 2H), 1.15-1.30 (m, 2H)。LC-MS (ES) m/z = 263.2 [M+H]+ 步驟 3 ： ( 2 -( 1 -( 2 - 氯嘧啶 - 4 - 基 ) 哌啶 - 4 - 基 ) 乙基 ) 胺基甲酸苯甲酯
程序 ： 向(2-(哌啶-4-基)乙基)胺基甲酸苯甲酯鹽酸鹽(1 g，3.30 mmol)於DMF中之攪拌溶液中添加2,4-二氯嘧啶(0.74 g，5.0 mmol)，隨後添加碳酸鉀(1.36 g，9.90 mmol)於水(1 mL)中之水溶液且所得反應混合物在100℃加熱12小時。藉由使用30%乙酸乙酯/正己烷作為溶離劑的TLC監測反應完成後，向反應混合物中添加水(30 mL)且用乙酸乙酯(2*50 mL)萃取且分離出有機層。合併之有機層用鹽水(30 mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下蒸發。所得粗物質藉由使用30%乙酸乙酯/正己烷作為溶離劑的combiflash純化器純化，得到(2-(1-(2-氯嘧啶-4-基)哌啶-4-基)乙基)胺基甲酸苯甲酯(1 g，80%)。1 HNMR (400 MHz, DMSO-d6 ): δ 7.99 (d,J = 6 Hz, 1H), 7.29-7.37 (m, 5H), 7.16-7.22 (m, 1H), 6.79 (d,J = 6 Hz, 1H), 4.99 (s, 2H), 4.25-4.35 (m, 2H), 2.97-3.12 (m, 2H), 2.80-2.90 (m, 2H), 1.65-1.75 (m, 2H), 1.55-1.65 (m, 1H), 1.30-1.40 (m, 2H), 0.99-1.07 (m, 2H)。LC-MS (ES) m/z = 375.2 [M+H]+ 步驟 4 ： ( 2 -( 1 -( 2 -( 吡啶 - 4 - 基胺基 ) 嘧啶 - 4 - 基 ) 哌啶 - 4 - 基 ) 乙基 ) 胺基甲酸苯甲酯
程序 ： 向(2-(1-(2-氯嘧啶-4-基)哌啶-4-基)乙基)胺基甲酸苯甲酯(0.8 g，2.10 mmol)於DME (20 mL)中之攪拌溶液中添加4-胺基吡啶(0.4 g，4.20 mmol)及磷酸三鉀(1.33 g，6.30 mmol)及xanthphos (0.12 g，0.21 mmol)且所得反應混合物用氮氣淨化30分鐘，隨後在惰性氛圍下添加Pd2 (dba)3 (0.096 g，0.10 mmol)且反應混合物在100℃加熱12小時。藉由使用5%甲醇/二氯甲烷作為溶離劑的TLC監測反應完成之後，經由矽藻土過濾反應混合物；濾液用水(30 mL)稀釋且用乙酸乙酯(2*50 mL)萃取且分離出有機層。合併之有機層用鹽水(30 mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下蒸發。所得粗物質藉由使用5%甲醇/二氯甲烷作為溶離劑的combiflash純化器純化，得到呈灰白色固體狀之(2-(1-(2-(吡啶-4-基胺基)嘧啶-4-基)哌啶-4-基)乙基)胺基甲酸苯甲酯(0.52 g，56%)。1 HNMR (400 MHz, DMSO-d6 ): δ 9.42 (s, 1H), 8.26 (d,J = 6.4 Hz, 1H), 7.98 (d,J = 6 Hz, 1H), 7.67 (d,J = 6.4 Hz, 1H), 7.27-7.36 (m, 5H), 7.18-7.24 (m, 1H), 6.35 (d,J = 6.4 Hz, 1H), 4.99 (s, 2H), 4.30-4.40 (m, 2H), 3.04 (q,J = 6.8 Hz, 2H), 2.85 (t,J = 12 Hz, 2H), 1.73 (d,J = 12.8 Hz, 2H), 1.55-1.65 (m, 1H), 1.35 (q,J = 6.8 Hz, 2H), 1.01-1.09 (m, 2H)。LC-MS (ES) m/z = 433.4 [M+H]+ 步驟 5 ： 4 -( 4 -( 2 - 胺基乙基 ) 哌啶 - 1 - 基 )- N -( 吡啶 - 4 - 基 ) 嘧啶 - 2 - 胺
程序 ： 向(2-(1-(2-(吡啶-4-基胺基)嘧啶-4-基)哌啶-4-基)乙基)胺基甲酸苯甲酯(0.2 g，0.46 mmol)於甲醇(10 mL)中之攪拌溶液中添加10%鈀/碳(0.05 g)且所得反應混合物在室溫下攪拌12小時。藉由使用5%甲醇/二氯甲烷作為溶離劑的TLC監測反應完成之後，經由矽藻土過濾反應混合物，在減壓下蒸發濾液，得到呈淺黃色半固體狀之4-(4-(2-胺基乙基)哌啶-1-基)-N-(吡啶-4-基)嘧啶-2-胺(0.12 g，粗物質)。1 HNMR (400 MHz, DMSO-d6 ): δ 9.42 (s, 1H), 8.26 (d,J = 6.4 Hz, 1H), 7.98 (d,J = 6 Hz, 1H), 7.67 (d,J = 6.4 Hz, 1H), 7.27-7.36 (m, 5H), 7.18-7.24 (m, 1H), 6.35 (d,J = 6.4 Hz, 1H), 4.99 (s, 2H), 4.30-4.40 (m, 2H), 3.04 (q,J = 6.8 Hz, 2H), 2.85 (t,J = 12 Hz, 2H), 1.73 (d,J = 12.8 Hz, 2H), 1.55-1.65 (m, 1H), 1.35 (q,J = 6.8 Hz, 2H), 1.01-1.09 (m, 2H)。LC-MS (ES) m/z = 299.0 [M+H]+ 步驟 6 ： 合成 ( N -( 2 -( 1 -( 2 -( 吡啶 - 4 - 基胺基 ) 嘧啶 - 4 - 基 ) 哌啶 - 4 - 基 ) 乙基 ) 胺磺醯基 ) 胺基甲酸第三丁酯
程序 ： 在0℃下，向4-(4-(2-胺基乙基)哌啶-1-基)-N-(吡啶-4-基)嘧啶-2-胺(0.12 g，0.40 mmol)於1,2-二氯乙烷(6 mL)及1,3-二甲基-3,4,5,6-四氫-2-嘧啶酮(1 mL)中的經攪拌溶液中添加N,N-二異丙基乙胺(0.2 mL，1.20 mmol)且所得反應混合物在0℃攪拌10分鐘，隨後添加(第三丁氧基羰基)((4-(二甲基亞胺基)吡啶-1(4H)-基)磺醯基)醯胺(0.13 g，0.44 mmol)且反應混合物在室溫下攪拌12小時。藉由使用5%甲醇/二氯乙烷作為溶離劑的TLC監測反應完成後，向反應混合物中添加水(20 mL)且用二氯乙烷(2*50 mL)萃取且分離出有機層。合併之有機層用鹽水(30 mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下蒸發。所得粗物質藉由使用5%甲醇/二氯乙烷作為溶離劑的combiflash純化器純化，得到(N-(2-(1-(2-(吡啶-4-基胺基)嘧啶-4-基)哌啶-4-基)乙基)胺磺醯基)胺基甲酸第三丁酯(0.11 g，52%)。1 HNMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 10.79 (s, 1H), 9.45 (s, 1H), 8.26 (d,J = 5.6 Hz, 1H), 7.98 (d,J = 6 Hz, 1H), 7.68 (d,J = 6 Hz, 2H), 7.42-7.48 (m, 1H), 6.36 (d,J = 6 Hz, 1H), 4.30-4.45 (m, 2H), 2.78-2.93 (m, 4H), 1.65-1.75 (m, 3H), 1.41 (s, 9H), 1.35-1.40 (m, 2H), 1.0-1.1 (m, 2H)。LC-MS (ES) m/z = 478.2 [M+H]+ 步驟 7 ： N -( 2 -( 1 -( 2 -( 吡啶 - 4 - 基胺基 ) 嘧啶 - 4 - 基 ) 哌啶 - 4 - 基 ) 乙基 ) 磺醯胺
程序 ： 在0℃下，向(N-(2-(1-(2-(吡啶-4-基胺基)嘧啶-4-基)哌啶-4-基)乙基)胺磺醯基)胺基甲酸第三丁酯於1,4-二噁烷(6 mL)中之攪拌溶液中添加4 M HCl之二噁烷溶液(4 mL)且所得反應混合物在室溫下攪拌12小時。藉由使用10%甲醇/二氯乙烷作為溶離劑的TLC監測反應完成後，在減壓下蒸發反應混合物。將所得殘餘物溶解於水(5 mL)中且水層用乙酸乙酯(2*10 mL)洗滌。另外，水層用飽和碳酸氫鈉水溶液鹼化約pH 8至9，並用5% MeOH-DCM (3*50 mL)萃取及分離出有機層。合併之有機層經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下蒸發。所得粗物質藉由使用5%甲醇/二氯乙烷作為溶離劑的製備型HPLC純化，得到呈灰白色固體狀之N-(2-(1-(2-(吡啶-4-基胺基)嘧啶-4-基)哌啶-4-基)乙基)磺醯胺(0.009 g，11%)。1 HNMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 9.50 (s, 1H), 8.27 (d,J = 5.2 Hz, 2H), 7.98 (d,J = 6 Hz, 1H), 7.70 (d,J = 6.8 Hz, 2H), 6.43 (s, 2H), 6.38 (t,J = 7.2 Hz, 2H), 4.30-4.40 (m, 2H), 2.85-2.95 (m, 4H), 1.60-1.75 (m, 3H), 1.35-1.45 (m, 2H), 1.0-1.15 (m, 2H)。LC-MS (ES) m/z = 378.2 [M+H]+ 實例 14 ： 合成 N -( 2 -( 1 -( 2 -( 吡啶 - 3 - 基 ) 嘧啶 - 4 - 基 ) 哌啶 - 4 - 基 ) 乙基 ) 磺醯胺 步驟 1 ： 合成 ( 2 -( 1 -( 2 -( 吡啶 - 3 - 基 ) 嘧啶 - 4 - 基 ) 哌啶 - 4 - 基 ) 乙基 ) 胺基甲酸苯甲酯
程序 ： 向(2-(1-(2-氯嘧啶-4-基)哌啶-4-基)乙基)胺基甲酸苯甲酯(0.36 g，0.96 mmol)於1,4-二噁烷(10 mL)中之攪拌溶液中添加吡啶-3-基酸(0.17 g，1.40 mmol)及碳酸鉀(0.39 g，2.80 mmol)且所得反應混合物用氮氣淨化30分鐘，隨後在惰性氛圍下添加Pd(PPh3 )4 (0.11 g，0.096 mmol)且反應混合物在100℃加熱12小時。反應完成之後，經由矽藻土過濾反應混合物；濾液用水(30 mL)稀釋且用乙酸乙酯(2×50 mL)萃取。合併之有機層用鹽水(30 mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下蒸發。所得粗物質藉由使用5%甲醇/二氯甲烷作為溶離劑的combiflash純化器純化，得到呈灰白色固體狀之(2-(1-(2-(吡啶-3-基)嘧啶-4-基)哌啶-4-基)乙基)胺基甲酸苯甲酯(0.26 g，65%)。1 HNMR (400 MHz, DMSO-d6 ): δ 9.42 (s, 1H), 8.62-8.68 (m, 1H), 8.57 (d,J = 8 Hz, 1H), 8.27 (d,J = 6 Hz, 1H), 7.46-7.52 (m, 1H), 7.28-7.38 (m, 5H), 7.18-7.24 (m, 1H), 6.79 (d,J = 6.4 Hz, 1H), 4.99 (s, 2H), 4.45-4.55 (m, 2H), 3.05-3.10 (m, 2H), 2.90 (t,J = 12.4 Hz, 2H), 1.75-1.85 (m, 2H), 1.55-1.65 (m, 1H), 1.36 (q,J = 6.8 Hz, 2H), 1.05-1.15 (m, 2H)。LC-MS (ES) m/z = 418.2 [M+H]+ 步驟 2 ： 合成 2 -( 1 -( 2 -( 吡啶 - 3 - 基 ) 嘧啶 - 4 - 基 ) 哌啶 - 4 - 基 ) 乙 - 1 - 胺
程序 ： 向(2-(1-(2-(吡啶-3-基)嘧啶-4-基)哌啶-4-基)乙基)胺基甲酸苯甲酯(0.26 g，0.62 mmol)於甲醇(10 mL)中之攪拌溶液中添加10%鈀/碳(0.03 g)且所得反應混合物在室溫下、在氫氣氛圍下攪拌12小時。藉由使用5%甲醇/二氯甲烷作為溶離劑的TLC監測反應完成之後，經由矽藻土過濾反應混合物，在減壓下蒸發濾液，得到呈無色半固體狀之2-(1-(2-(吡啶-3-基)嘧啶-4-基)哌啶-4-基)乙-1-胺(0.17 g，粗物質)。LC-MS(ES) m/z = 284.2 [M+H]+ 步驟 3 ： 合成 N -( 2 -( 1 -( 2 -( 吡啶 - 3 - 基 ) 嘧啶 - 4 - 基 ) 哌啶 - 4 - 基 ) 乙基 ) 磺醯胺 程序 ： 在0℃下，向2-(1-(2-(吡啶-3-基)嘧啶-4-基)哌啶-4-基)乙-1-胺(0.17 g，0.59 mmol)於DCM (10 mL)中之攪拌溶液中添加三乙胺(0.24 mL，1.77 mmol)且所得反應混合物在0℃攪拌10分鐘，隨後添加胺磺醯氯(0.10 g，0.89 mmol)且在室溫下攪拌反應混合物12小時。反應完成後，反應混合物用水(20 mL)淬滅且用二氯乙烷(2×50 mL)萃取。合併之有機層用鹽水(30 mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下蒸發。所得粗物質藉由使用5%甲醇/二氯乙烷作為溶離劑的combiflash純化器純化，得到呈灰白色固體狀之N-(2-(1-(2-(吡啶-3-基)嘧啶-4-基)哌啶-4-基)乙基)磺醯胺(0.005 g，2%)。1 HNMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 9.42 (s, 1H), 8.62-8.66 (m, 1H), 8.57 (d,J = 7.6 Hz, 1H), 8.27 (d,J = 6.4 Hz, 1H), 7.46-7.50 (m, 1H), 6.80 (d,J = 6.4 Hz, 1H), 6.43 (s, 2H), 6.36-6.42 (m, 1H), 4.45-4.55 (m, 2H), 2.85-2.95 (m, 4H), 1.65-1.80 (m, 3H), 1.35-1.45 (m, 2H), 1.05-1.15 (m, 2H), 1.0-1.1 (m, 2H)。LC-MS (ES) m/z = 363.3 [M+H]+ ; HPLC純度: 99.21%。實例 15 ： N -( 2 -( 1 -( 5 , 6 - 二甲基嘧啶 - 4 - 基 ) 哌啶 - 4 - 基 ) 乙基 ) 磺醯胺
程序 ： 向4-氯-5,6-二甲基嘧啶(0.1 g，0.70 mmol)於DMF (5 mL)中之攪拌溶液中添加(2-(哌啶-4-基)乙基)磺醯胺鹽酸鹽(0.2 g，0.84 mmol)及碳酸鉀(0.145 g，1.05 mmol)水溶液且所得反應混合物在90℃下攪拌12小時。藉由TLC監測反應進程。反應物接著用水(20 mL)淬滅且用乙酸乙酯(2×30 mL)萃取。合併之有機層用鹽水(30 mL)洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下蒸發。所得粗物質藉由使用甲醇/二氯甲烷的combiflash純化器純化，得到N-(2-(1-(5,6-二甲基嘧啶-4-基)哌啶-4-基)乙基)磺醯胺(0.085 g，38%)。1 HNMR (400 MHz, DMSO-d6 ): δ 8.36 (s, 1H), 6.42 (s, 2H), 6.38 (t,J = 6.4 Hz, 1H), 3.61-3.65 (m, 2H), 2.90 (q,J = 6.4 Hz, 2H), 2.73 (t,J = 12 Hz, 2H), 2.29 (s, 3H), 2.07 (s, 3H), 1.65-1.75 (m, 2H), 1.45-1.57(m, 1H), 1.42 (q,J = 6.8 Hz, 2H), 1.15-1.25 (m, 2H)。LC-MS (ES) m/z = 314.2 [M+H]+ 實例 16 ： N -( 2 -( 1 -( 6 - 甲基嘧啶 - 4 - 基 ) 哌啶 - 4 - 基 ) 乙基 ) 磺醯胺
程序 ： 向化合物(2-(哌啶-4-基)乙基)磺醯胺鹽酸鹽(0.1 g，0.41 mmol)於DMF (4 mL)中之攪拌溶液中添加4-氯-6-甲基嘧啶(0.058 g，0.45 mmol)及碳酸鉀(0.113 g，0.82 mmol)水溶液且所得反應混合物在90℃下攪拌12小時。藉由TLC監測反應進程。反應物接著用水(20 mL)淬滅且用乙酸乙酯(2×30 mL)萃取。合併之有機層用鹽水(30 mL)洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下蒸發。所得粗物質藉由使用乙酸乙酯/正己烷的combiflash純化器純化，得到N-(2-(1-(6-甲基嘧啶-4-基)哌啶-4-基)乙基)磺醯胺(0.011 g，11.4%)。1 HNMR (400 MHz, DMSO-d6 ): δ 8.31 (s, 1H), 6.65 (s, 1H), 6.42 (s, 2H), 6.36-6.39 (m, 1H), 4.30-4.40 (m, 2H), 2.89 (q,J = 7.2 Hz, 2H), 2.81 (t,J = 11.2 Hz, 2H), 2.21(s, 3H), 1.62-1.70 (m, 3H), 1.38 (q,J = 7.2 Hz, 2H), 0.96-1.05 (m, 2H)。LC-MS (ES) m/z = 300.1 [M+H]+ 實例 17 ： N -( 2 -( 1 -( 5 - 甲基嘧啶 - 4 - 基 ) 哌啶 - 4 - 基 ) 乙基 ) 磺醯胺
程序 ： 向化合物(2-(哌啶-4-基)乙基)磺醯胺鹽酸鹽(0.1 g，0.41 mmol)於DMF (4 mL)中之攪拌溶液中添加4-氯-5-甲基嘧啶(0.058 g，0.45 mmol)及碳酸鉀(0.113 g，0.82 mmol)水溶液且所得混合物在90℃下攪拌12小時。藉由TLC監測反應進程。反應物接著用水(20 mL)淬滅且用乙酸乙酯(2×30 mL)萃取。合併之有機層用鹽水(30 mL)洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下蒸發。所得粗物質藉由使用乙酸乙酯/正己烷的combiflash純化器純化，得到N-(2-(1-(5-甲基嘧啶-4-基)哌啶-4-基)乙基)磺醯胺(0.012 g，9.83%)。1 HNMR (400 MHz, DMSO-d6 ): δ 8.44 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 6.42 (s, 2H), 6.39 (t,J = 6 Hz, 1 H), 3.93 (d,J = 13.2 Hz, 1H), 2.90 (q,J = 7.2 Hz, 2H), 2.80 (t,J = 12.4 Hz, 2H), 2.15 (s, 3H), 1.70 (d,J = 12.8 Hz, 2H), 1.58-1.63 (m, 1H), 1.41(q,J = 6.8 Hz, 2H), 1.11-1.21 (m, 2H)。LC-MS (ES) m/z = 300.1 [M+H]+ 實例 18 ： 合成 N -( 2 -( 1 -( 嘧啶 - 4 - 基 ) 哌啶 - 4 - 基 ) 乙基 ) 磺醯胺
程序 ： 向4-氯嘧啶(0.1 g，0.66 mmol)於DMF (3 mL)中之攪拌溶液中添加N-(2-(哌啶-4-基)乙基)磺醯胺鹽酸鹽(0.2 g，0.72 mmol)、0.1 M K2 CO3 之H2 O溶液(9.9 mL，0.99 mmol)。反應混合物在90℃下攪拌16小時且藉由TLC監測。反應混合物用乙酸乙酯(30 mL)稀釋，用水(2×10 mL)洗滌，隨後用鹽水(10 mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下蒸發。粗殘餘物藉由使用2.5%甲醇/二氯甲烷的combiflash純化，得到呈白色固體狀之N-(2-(1-(嘧啶-4-基)哌啶-4-基)乙基)磺醯胺(0.04 g，21%)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 8.43 (s, 1H), 8.10 (d,J = 6.0 Hz, 1H), 6.78 (d,J = 6.4 Hz, 1H), 6.43 (s, 2H), 6.39 (t,J = 5.6 Hz, 1H), 6.35 (d,J = 12 Hz, 2H), 2.92 - 2.81 (m, 4H), 1.72 - 1.64 (m, 3H), 1.42 - 1.37 (m, 2H), 1.07 - 0.98 (m, 2H); LC-MS (ES) m/z = 286.1 [M+H]+ ; HPLC純度: 99.53%實例 19 ： 合成 6 , 7 - 二甲氧基 - 4 -( 4 -( 2 -( 胺磺醯基胺基 ) 乙基 ) 哌啶 - 1 - 基 ) 喹啉 - 3 - 甲醯胺 步驟 1 ： 合成 ( 2 -( 1 -( 3 - 氰基 - 6 , 7 - 二甲氧喹啉 - 4 - 基 ) 哌啶 - 4 - 基 ) 乙基 ) 胺基甲酸苯甲酯
程序 ： 向4-氯-6,7-二甲氧喹啉-3-甲腈(0.8 g，3.22 mmol)於1,4-二噁烷(30 mL)中之攪拌溶液中添加(2-(哌啶-4-基)乙基)胺基甲酸苯甲酯鹽酸鹽(1.0 g，3.54 mmol)、碳酸銫(3.15 g，9.67 mmol)及BINAP (0.4 g，0.64 mmol)，所得混合物用氬氣脫氣15分鐘且添加Pd2 (dba)3 (0.29 g，0.32 mmol)，再脫氣10分鐘。在120℃下攪拌反應混合物16小時。藉由TLC監測反應進程。反應混合物經由矽藻土床過濾且濾液用乙酸乙酯(30 mL)稀釋，用水(2×10 mL)洗滌，隨後用鹽水溶液(10 mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下蒸發。粗殘餘物藉由使用20-30%乙酸乙酯/己烷的combiflash純化，得到呈淺黃色固體狀之(2-(1-(3-氰基-6,7-二甲氧喹啉-4-基)哌啶-4-基)乙基)胺基甲酸苯甲酯(0.9 g，59%)。LC-MS (ES) m/z = 475.23 [M+H]+ 。步驟 2 ： 合成 ( 2 -( 1 -( 3 - 胺甲醯基 - 6 , 7 - 二甲氧喹啉 - 4 - 基 ) 哌啶 - 4 - 基 ) 乙基 ) 胺基甲酸苯甲酯
程序 ： 在0℃下，向(2-(1-(3-氰基-6,7-二甲氧喹啉-4-基)哌啶-4-基)乙基)胺基甲酸苯甲酯(0.37 g，0.78 mmol)於EtOH (10 mL)中之攪拌溶液中添加氫氧化鈉(0.062 g，1.56 mmol)及35% H2 O2 之H2 O溶液(5 mL)。所得混合物在室溫下攪拌16小時。藉由TLC監測反應進程。蒸發反應混合物且所得殘餘物用乙酸乙酯(30 mL)稀釋。有機層用水(2×10 mL)洗滌，隨後用鹽水(10 mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下蒸發，得到呈無色液體狀之(2-(1-(3-胺甲醯基-6,7-二甲氧喹啉-4-基)哌啶-4-基)乙基)胺基甲酸苯甲酯(0.35 g，92%)。LC-MS (ES) m/z = 493.2 [M+H]+ 。步驟 3 ：合成 4 -( 4 -( 2 - 胺基乙基 ) 哌啶 - 1 - 基 )- 6 , 7 - 二甲氧喹啉 - 3 - 甲醯胺
程序 ： 向(2-(1-(3-胺甲醯基-6,7-二甲氧喹啉-4-基)哌啶-4-基)乙基)胺基甲酸苯甲酯(0.35 g，0.71 mmol)於甲醇:DMF (9:1 mL)中之攪拌溶液中添加10%鈀/碳(0.05 g)且所得反應混合物在室溫下、在氫氣氛圍下攪拌6小時。藉由TLC監測反應進程。反應混合物經由矽藻土過濾；在減壓下濃縮有機層，得到呈無色液體狀之4-(4-(2-胺基乙基)哌啶-1-基)-6,7-二甲氧喹啉-3-甲醯胺(0.2 g，80%)。LC-MS (ES) m/z =359.2 [M+H]+ 。步驟 4 ： 合成 4 -( 4 -( 2 -( 氫磺醯基胺基 ) 乙基 ) 哌啶 - 1 - 基 )- 6 , 7 - 二甲氧基喹啉 - 3 - 甲醯胺
程序 ： 在0℃下，向4-(4-(2-胺基乙基)哌啶-1-基)-6,7-二甲氧喹啉-3-甲醯胺(0.16 g，0.44 mmol)於乙腈(10 mL)中之攪拌溶液中添加胺基磺酸4-硝基苯酯(0.11 g，0.53 mmol)、N,N-二異丙基乙胺(0.23 mL，1.34 mmol)。在室溫下攪拌反應混合物6小時，藉由TLC監測反應。在減壓下蒸發反應混合物。粗殘餘物藉由製備型HPLC純化，得到呈白色固體狀之4-(4-(2-(氫磺醯基胺基)乙基)哌啶-1-基)-6,7-二甲氧基喹啉-3-甲醯胺(0.065 g，34%)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ): δ 8.39 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.28 (d,J = 7.6 Hz, 2H), 6.47 - 6. 42 (m, 3H), 3.90 (s, 6H), 3.33 - 3.27 (m, 1H), 3.15 - 3.09 (m, 3H), 2.95 (d,J = 6.0 Hz, 2H), 1.78 (d,J = 8.4 Hz, 2H), 1.63 - 1.50 (m, 3H), 1.42 (t,J = 9.2 Hz, 2H); LC-MS (ES) m/z = 438.2 [M+H]+ ; HPLC純度: 98.99%。實例 20 ： 合成 N -( 2 -( 1 -( 3 - 氰基 - 6 , 7 - 二甲氧喹啉 - 4 - 基 ) 哌啶 - 4 - 基 ) 乙基 ) 磺醯胺 步驟 1 ： 合成 ( 2 -( 1 -( 3 - 氰基 - 6 , 7 - 二甲氧喹啉 - 4 - 基 ) 哌啶 - 4 - 基 ) 乙基 ) 胺基甲酸苯甲酯
程序 ： 向4-氯-6,7-二甲氧喹啉-3-甲腈(0.8 g，3.22 mmol)於1,4-二噁烷(30 mL)中之攪拌溶液中添加(2-(哌啶-4-基)乙基)胺基甲酸苯甲酯鹽酸鹽(1.0 g，3.54 mmol)、碳酸銫(3.15 g，9.67 mmol)及BINAP (0.4 g，0.64 mmol)，所得混合物用氬氣脫氣15分鐘且添加Pd2 (dba)3 (0.29 g，0.32 mmol)，再脫氣10分鐘。所得混合物在120℃攪拌16小時。藉由TLC監測反應進程。反應混合物經由矽藻土床過濾且濾液用乙酸乙酯(30 mL)稀釋，用水(2×10 mL)洗滌，隨後用鹽水(10 mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下蒸發。粗殘餘物藉由使用20-30%乙酸乙酯/己烷的combiflash純化，得到呈淺黃色固體狀之(2-(1-(3-氰基-6,7-二甲氧喹啉-4-基)哌啶-4-基)乙基)胺基甲酸苯甲酯(0.9 g，59%)。LC-MS (ES) m/z =475.23 [M+H]+ 。步驟 2 ：合成 4 -( 4 -( 2 - 胺基乙基 ) 哌啶 - 1 - 基 )- 6 , 7 - 二甲氧喹啉 - 3 - 甲腈
程序 ： 向(2-(1-(3-氰基-6,7-二甲氧喹啉-4-基)哌啶-4-基)乙基)胺基甲酸苯甲酯(0.5 g，4.21 mmol)於甲醇(10 mL)中之攪拌溶液中添加10%鈀/碳(0.25 g)且所得反應混合物在室溫下、在氫氣氛圍下攪拌6小時。藉由TLC監測反應進程。反應混合物經由矽藻土過濾；在減壓下濃縮有機層，得到呈無色液體狀之4-(4-(2-胺基乙基)哌啶-1-基)-6,7-二甲氧喹啉-3-甲腈(0.185 g，52%)。LC-MS (ES) m/z =341.19 [M+H]+ 。步驟 3 ： 合成 N -( 2 -( 1 -( 3 - 氰基 - 6 , 7 - 二甲氧喹啉 - 4 - 基 ) 哌啶 - 4 - 基 ) 乙基 ) 磺醯胺
程序 ： 在0℃下，向4-(4-(2-胺基乙基)哌啶-1-基)-6,7-二甲氧喹啉-3-甲腈(0.2 g，0.58 mmol)於二氯甲烷/DMF (10 mL:5 mL)中之攪拌溶液中添加胺磺醯氯(0.13 g，1.76 mmol)、三乙胺(0.24 mL，1.76 mmol)。在室溫下攪拌反應混合物16小時，藉由TLC監測反應。反應混合物用二氯甲烷(20 mL)稀釋，用水(2×10 mL)洗滌，隨後用鹽水(10 mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下蒸發。粗殘餘物藉由使用80%乙酸乙酯/己烷的combiflash純化，得到呈灰白色固體狀之N-(2-(1-(3-氰基-6,7-二甲氧喹啉-4-基)哌啶-4-基)乙基)磺醯胺(0.01 g，4%)。1 HNMR (400 MHz, DMSO-d6 ): δ 8.57 (s, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.20 (s, 1H),6.46 (m, 3H), 3.93 (s, 3H), 3.92 (s, 3H), 3.73 (d,J = 12.4 Hz, 2H), 3.39 - 3.33 (m, 2H), 2.97 - 2.94 (m, 2H), 1.86 (d,J = 11.2 Hz, 2H), 1.75 - 1.65 (m, 1H), 1.52 (q,J = 7.2 Hz, 2H), 1.47 - 1.42 (m, 2H); LC-MS (ES) m/z =420.16 [M+H]+ ; HPLC純度: 99.8%。實例 21 ： 合成 N -{ 2 -[ 1 -( 6 , 7 - 二甲氧基異喹啉 - 1 - 基 ) 哌啶 - 4 - 基 ] 乙基 } 胺基磺醯胺 步驟 1 ：合成 N -( 2 , 2 - 二乙氧基乙基 )- 3 , 4 - 二甲氧基苯甲醯胺
程序 ： 在0℃，向3,4-二甲氧基苯甲酸(2 g，10.98 mmol)於THF (20 mL)中之攪拌溶液中添加2,2-二乙氧基乙-1-胺(1.6 g，12.08 mmol)、HATU (8.35 g，21.97 mmol)及N , N - 二異丙基乙胺(5.67 mL，32.96 mmol)且所得反應混合物在室溫下攪拌16小時。藉由使用50% EtOAc/正己烷作為溶離劑的TLC監測反應進程。反應物接著用冰冷水(30 mL)淬滅且用乙酸乙酯(2×30 mL)萃取。合併之有機層用鹽水(20 mL)洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下蒸發。粗殘餘物藉由使用30%乙酸乙酯/己烷的combiflash純化，得到N-(2,2-二乙氧基乙基)-3,4-二甲氧基苯甲醯胺(1.5 g，46%)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ): δ 8.41 - 8.35 (m, 1H), 7.46 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 7.44 (s, 1H), 6.99 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 4.60 (t,J = 5.2 Hz, 1H), 3.79 (s, 6H), 3.78 - 3.75 (m, 2H), 3.67 - 3.59 (m, 2H), 3.51 - 3.43 (m, 2H), 1.12 (d,J = 9.6 Hz, 6H)。步驟 2 ：合成 6 , 7 - 二甲氧基異喹啉 - 1 ( 2H )- 酮
程序 ： N-(2,2-二乙氧基乙基)-3,4-二甲氧基苯甲醯胺(0.1 g，0.33 mmol)於80% H2 SO4 (1.0 mL)中之攪拌溶液在100℃攪拌16小時。藉由TLC監測反應進程。反應完成後，反應混合物用冰冷水稀釋，用固體碳酸鈉中和且用乙酸乙酯(2×20 mL)萃取。合併之有機層用鹽水(10 mL)洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下蒸發。粗殘餘物藉由使用3%甲醇/二氯甲烷的combiflash純化，得到6,7-二甲氧基異喹啉-1(2H)-酮(0.03 g，43%)。LC-MS (ES) m/z = 205.9 [M+H]+ 步驟 3 ： 合成三氟甲烷磺酸 6 , 7 - 二甲氧基異喹啉 - 1 - 基酯
程序 ： 在0℃下，向6,7-二甲氧基異喹啉-1(2H)-酮(0.11 g，0.53 mmol)於二氯甲烷(10 mL)中之攪拌溶液中添加三氟甲磺酸酐(0.13 mL，0.80 mmol)及吡啶(0.086 mL，1.07 mmol)。所得混合物在室溫下攪拌2小時。藉由TLC監測反應進程。反應物接著用水(20 mL)淬滅且用乙酸乙酯(2×20 mL)萃取。合併之有機層用鹽水(10 mL)洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下蒸發，得到呈淺黃色固體狀之三氟甲烷磺酸6,7-二甲氧基異喹啉-1-基酯(0.09 g，50%)。LC-MS (ES) m/z = 338.0 [M+H]+ 。步驟 4 ： 合成 N -( 2 -( 1 -( 6 , 7 - 二甲氧基異喹啉 - 1 - 基 ) 哌啶 - 4 - 基 ) 乙基 ) 磺醯胺
程序 ： 在室溫下，向三氟甲烷磺酸6,7-二甲氧基異喹啉-1-基酯(0.09 g，0.26 mmol)於DMF (5 mL)中之攪拌溶液中添加氯化4-(2-(胺磺醯基胺基)乙基)哌啶-1-鎓(0.081 g，0.29 mmol)、N,N-二異丙基乙胺(0.11 mL，0.66 mmol)。反應混合物在100℃下攪拌16小時且藉由TLC監測。反應完成之後，反應混合物用冰冷水(20 mL)稀釋且用乙酸乙酯(2×20 mL)萃取。合併之有機層用鹽水(10 mL)洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下蒸發。粗殘餘物藉由製備型HPLC純化，得到呈灰白色固體狀之N-(2-(1-(6,7-二甲氧基異喹啉-1-基)哌啶-4-基)乙基)磺醯胺(0.006 g，6%)。1 HNMR (400 MHz, DMSO-d6 ): δ 7.93 (s, 1H), 7.27 - 7. 24 (m, 3H), 6.44 - 6.42 (m, 3H), 3.90 (s, 6H), 3.65 - 3.62 (m, 2H), 2.96 - 2.94 (m, 2H), 2.85 - 2.75 (m, 2H), 1.83 - 1.80 (m, 2H), 1.65 - 1.42 (m, 5H); LC-MS (ES) m/z = 395.2 [M+H]+ ; HPLC純度: 99.73%。實例 22 ： N -( 2 -( 1 -( 7 - 甲基 - 7H - 嘌呤 - 6 - 基 ) 哌啶 - 4 - 基 ) 乙基 ) 磺醯胺 步驟 1 ：合成 6 - 氯 - 7 - 甲基 - 7H - 嘌呤
程序 ： 向6-氯-7H-嘌呤(1 g，6.469 mmol)於無水THF (20 mL)中之攪拌溶液中添加MeMgCl (0.53 g，7.086 mmol)，隨後添加碘甲烷(1.3 g，9.158 mmol)。在70℃下攪拌反應混合物12小時。藉由TLC監測反應進程。反應混合物用水(20 mL)稀釋，用乙酸乙酯(2×50 mL)萃取。合併之有機層用鹽水(10 mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下蒸發。粗殘餘物藉由使用甲醇/二氯甲烷的combiflash純化，得到呈白色固體狀之6-氯-7-甲基-7H-嘌呤(0.4 g，36.46%)。1 HNMR (400 MHz, DMSO-d6 ): δ 8.75 (s, 1H),8.71 (s, 1H), 3.96 (s, 3H)。LC-MS (ES) m/z = 169.1 [M+H]+ 步驟 2 ： 合成 N-(2-(1-(9- 甲基 -9H- 嘌呤 -6- 基 ) 哌啶 -4- 基 ) 乙基 ) 磺醯胺
程序 ： 向6-氯-7-甲基-7H-嘌呤(0.1 g，0.598 mmol)於DMF (10 mL)中之攪拌溶液中添加N-(2-(哌啶-4-基)乙基)磺醯胺鹽酸鹽(0.135 g，0.65 mmol)、0.1 M K2 CO3 之H2 O溶液(8.8 mL，0.88 mmol)。反應混合物在90℃下攪拌16小時，藉由TLC監測反應。反應混合物用乙酸乙酯(30 mL)稀釋，用水(2×10 mL)洗滌，隨後用鹽水(10 mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下蒸發。粗殘餘物藉由使用2.5%甲醇/二氯甲烷的combiflash純化，得到呈灰白色固體狀之N-(2-(1-(7-甲基-7H-嘌呤-6-基)哌啶-4-基)乙基)磺醯胺(0.04 g，19.80%)。1 HNMR (400 MHz, DMSO-d6 ): δ 8.42 (s, 1H), 8.35(s, 1H), 6.40-6.47 (m, 3H), 3.95 (s, 3H), 3.78 (d,J = 12.8 Hz, 2H), 2.89-2.91(m, 4H), 1.77(d,J = 11.6 Hz, 2H), 1.61 (s, 1H), 1.43-1.48 (m, 2H), 1.32 (m, 2H)。HPLC純度100.00%。LC-MS (ES) m/z = 340 [M+H]+ 實例 23 ： 合成 N -( 2 -( 1 -( 9H - 嘌呤 - 6 - 基 ) 哌啶 - 4 - 基 ) 乙基 ) 磺醯胺
程序 ： 向6-氯-9H-嘌呤(0.1 g，0.649 mmol)於DMF (3 mL)中之攪拌溶液中添加N-(2-(哌啶-4-基)乙基)磺醯胺鹽酸鹽(0.19 g，0.714 mmol)、0.1M K2 CO3 之H2 O溶液(9.74 mL，0.974 mmol)。將反應混合物在90℃下攪拌16小時且藉由TLC監測反應。反應混合物用乙酸乙酯(30 mL)稀釋，用水(2×10 mL)洗滌，隨後用鹽水(10 mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下蒸發。粗殘餘物藉由使用70%乙酸乙酯/己烷的combiflash純化，得到呈灰白色固體狀之(0.1 g，47%)的N-(2-(1-(9H-嘌呤-6-基)哌啶-4-基)乙基)磺醯胺。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 12.92 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 8.06 (s,1H), 6.43 (s,2H), 6.39 (t,J = 6.0 Hz, 1H), 5.42 - 5.28 (m, 2H), 3.05 - 2.98 (m, 2H), 2.90 (q,J = 6.4 Hz, 2H), 1.78 - 1.62 (m, 3H), 1.43 - 1.39 (m, 2H), 1.14 - 1.08 (m, 2H); LC-MS (ES) m/z = 326.3 [M+H]+ 實例 24 ： N -( 2 -( 1 -( 9 - 甲基 - 9H - 嘌呤 - 6 - 基 ) 哌啶 - 4 - 基 ) 乙基 ) 磺醯胺 步驟 1 ： 合成 6 - 氯 - 9 - 甲基 - 9H - 嘌呤
程序：向6-氯-9H-嘌呤(1 g，6.469 mmol)於DMF (10 mL)中之攪拌溶液中添加Cs2 CO3 (2.31 g，7.107 mmol)，隨後添加碘甲烷(0.80 mL，12.93 mmol)。在室溫下攪拌反應混合物3小時。藉由TLC監測反應進程。反應混合物用水(20 mL)稀釋，用乙酸乙酯(2×50 mL)萃取。合併之有機層用鹽水(10 mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下蒸發。粗殘餘物藉由使用甲醇/二氯甲烷的combiflash純化，得到呈灰白色固體狀之6-氯-9-甲基-9H-嘌呤(0.1 g，4.76%)。1 HNMR (400 MHz, DMSO-d6 ): δ 8.76 (s, 1H),8.62 (s, 1H), 3.84 (s, 3H)。LC-MS (ES) m/z = 169.1 [M+H]+ 步驟 2 ： 合成 N-(2-(1-(9- 甲基 -9H- 嘌呤 -6- 基 ) 哌啶 -4- 基 ) 乙基 ) 磺醯胺
程序 ： 向6-氯-9-甲基-9H-嘌呤(0.1 g，0.595 mmol)於DMF (10 mL)中之攪拌溶液中添加N-(2-(哌啶-4-基)乙基)磺醯胺鹽酸鹽(0.135 g，0.65 mmol)、0.1 M K2 CO3 之H2 O溶液(8.8 mL，0.88 mmol)。反應混合物在90℃下攪拌16小時，藉由TLC監測反應。反應混合物用乙酸乙酯(30 mL)稀釋，用水(2×10 mL)洗滌，隨後用鹽水(10 mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下蒸發。粗殘餘物藉由使用2.5%甲醇/二氯甲烷的combiflash純化，得到呈灰白色固體狀之N-(2-(1-(9-甲基-9H-嘌呤-6-基)哌啶-4-基)乙基)磺醯胺(0.026 g，12.87%)。1 HNMR (400 MHz, DMSO-d6 ): δ 8.19 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 6.37-6.42 (m, 3H), 5.33 (s, 2H), 3.69 (s, 3H), 3.03 (d,J = 11.2 Hz, 2H), 2.90 (q,J1 = 6.8 Hz,J2 = 7.2 Hz, 2H), 1.74 (d,J = 12 Hz, 3H), 1.39 (q,J1 = 6.8 Hz,J2 = 6.8 Hz, 2H), 1.10 (t,J = 10.8 Hz, 2H)。LC-MS (ES) m/z = 340.2 [M+H]+ 實例 25 ： 合成 N -( 2 -( 1 -( 1 - 甲基 - 1H - 吡唑并 [ 3 , 4 - d ] 嘧啶 - 4 - 基 ) 哌啶 - 4 - 基 ) 乙基 ) 磺醯胺 步驟 1 ： 合成 4 - 氯 - 1 - 甲基 - 1H - 吡唑并 [ 3 , 4 - d ] 嘧啶 ：
程序 ： 向4-氯-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶(1.0 g，6.49 mmol)於DMF (20 mL)中之攪拌溶液中添加碘甲烷(0.48 mL，7.79 mmol)、碳酸銫(2.5 g，7.79 mmol)。所得混合物在室溫下攪拌16小時。藉由TLC監測反應進程。反應混合物用冰水(20 mL)稀釋且用乙酸乙酯(2×30 mL)萃取。合併之有機層用鹽水(10 mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下蒸發。粗殘餘物藉由使用15%乙酸乙酯/己烷的combiflash純化，得到呈白色固體狀之4-氯-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶(0.5 g，46%)。LC-MS (ES) m/z = 169.1 [M+H]+ 步驟 2 ： 合成 N -( 2 -( 1 -( 1 - 甲基 - 1H - 吡唑并 [ 3 , 4 - d ] 嘧啶 - 4 - 基 ) 哌啶 - 4 - 基 ) 乙基 ) 磺醯胺 ：
程序：向4-氯-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶(0.1 g，0.59 mmol)於DMF (3 mL)中之攪拌溶液中添加N-(2-(哌啶-4-基)乙基)磺醯胺鹽酸鹽(0.18 g，0.65 mmol)、0.1 M K2 CO3 之H2 O溶液(8.9 mL，0.89 mmol)。將反應混合物在90℃下攪拌16小時且藉由TLC監測反應。反應混合物用乙酸乙酯(30 mL)稀釋，用水(2×10 mL)洗滌，隨後用鹽水(10 mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下蒸發。粗殘餘物藉由使用70%乙酸乙酯/己烷的combiflash純化，得到呈白色固體狀之N-(2-(1-(1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)哌啶-4-基)乙基)磺醯胺(0.065 g，32%)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 8.24 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 6.43 (s, 1H), 6.40 (t,J = 6.4 Hz, 2H), 4.75 - 4.62 (m, 2H), 3.88 (s, 3H), 3.18 - 3.08 (m, 2H), 2.91 (q,J = 6.4 Hz, 2H), 1. 18 - 1.75 (m, 3H), 1.41 (q,J = 7.2 Hz, 2H), 1.11 (q,J = 8.4 Hz, 2H); LC-MS (ES) m/z = 340.2 [M+H]+ ; HPLC純度: 99.46。實例 26 ： 合成 N -( 2 -( 1 -( 1 - 苯基 - 1H - 吡唑并 [ 3 , 4 - d ] 嘧啶 - 4 - 基 ) 哌啶 - 4 - 基 ) 乙基 ) 磺醯胺 步驟 1 ： 合成 4 - 氯 - 1 - 苯基 - 1H - 吡唑并 [ 3 , 4 - d ] 嘧啶
程序：向4,6-二氯嘧啶-5-甲醛(0.1 g，0.56 mmol)於ACN (3 mL)中之攪拌溶液中添加苯肼(0.061 g，0.56 mmol)。反應混合物在微波中、在150℃攪拌20分鐘。藉由TLC監測反應進程。在減壓下蒸發反應混合物。粗殘餘物藉由使用5%乙酸乙酯/己烷的combiflash純化，得到呈白色固體狀之4-氯-1-苯基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶(0.04 g，31%)。LC-MS (ES) m/z =231.04 [M+H]+ 。步驟 2 ： 合成 N -( 2 -( 1 -( 1 - 苯基 - 1H - 吡唑并 [ 3 , 4 - d ] 嘧啶 - 4 - 基 ) 哌啶 - 4 - 基 ) 乙基 ) 磺醯胺
程序 ： 向4-氯-1-苯基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶(0.04 g，0.17 mmol)於DMF (2 mL)中之攪拌溶液中添加N-(2-(哌啶-4-基)乙基)磺醯胺鹽酸鹽(0.053 g，0.19 mmol)、0.1M K2 CO3 之H2 O (4.3 mL，0.43 mmol)。將反應混合物在90℃下攪拌16小時且藉由TLC監測反應。反應混合物用乙酸乙酯(20 mL)稀釋，用水(2×10 mL)洗滌，隨後用鹽水(10 mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下蒸發。粗殘餘物藉由使用70%甲醇/二氯甲烷的combiflash純化，得到呈白色固體狀之N-(2-(1-(1-苯基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)哌啶-4-基)乙基)磺醯胺(0.02 g，29%)。1 HNMR (400 MHz, DMSO-d6 ): δ 8.55 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.15 (d,J = 8.0 Hz, 2H), 7.53 (t,J = 7.6 Hz, 2H), 7.34 (t,J = 6.8 Hz, 1H),6.44 - 6.40 (m, 3H), 4.82 - 4.62 (m, 2H),3.18 - 3.15 (m, 2H), 2.92 (q,J = 6.8 Hz, 2H), 1.85 - 1.79 (m, 3H), 1.43 (q,J = 6.4 Hz, 2H), 1.22 - 1.16 (m, 2H); LC-MS (ES) m/z =402.16 [M+H]+ ；HPLC純度: 98.67%。實例 27 ： 合成 N -( 2 -( 1 -( 1H - 吡唑并 [ 4 , 3 - d ] 嘧啶 - 7 - 基 ) 哌啶 - 4 - 基 ) 乙基 ) 磺醯胺 步驟 1 ： 合成 7 - 氯 - 1H - 吡唑并 [ 4 , 3 - d ] 嘧啶
程序 ： 向1H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-7-醇(0.2 g，1.47 mmol)於亞硫醯氯(4.2 mL)中之攪拌溶液中添加DMF (0.2 mL)。在90℃下攪拌反應混合物1小時。藉由TLC監測反應進程。反應混合物用乙酸乙酯(50 mL)稀釋，用飽和碳酸氫鈉(30 mL)洗滌，隨後用鹽水(30 mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下蒸發，提供呈淺黃色固體狀之7-氯-1H-吡唑并[4,3-d]嘧啶(0.05 g，22%)。LC-MS (ES) m/z =168.9 [M+H]+ 。步驟 2 ： 合成 N -( 2 -( 1 -( 1H - 吡唑并 [ 4 , 3 - d ] 嘧啶 - 7 - 基 ) 哌啶 - 4 - 基 ) 乙基 ) 磺醯胺
程序 ： 向7-氯-1H-吡唑并[4,3-d]嘧啶(0.05 g，0.32 mmol)於DMF (3 mL)中之攪拌溶液中添加N-(2-(哌啶-4-基)乙基)磺醯胺鹽酸鹽(0.099 g，0.35 mmol)、0.1 M K2 CO3 之H2 O (4.8 mL，0.48 mmol)。將反應混合物在90℃下攪拌16小時且藉由TLC監測反應。反應混合物用乙酸乙酯(20 mL)稀釋，用水(2×10 mL)洗滌，隨後用鹽水(10 mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下蒸發。粗殘餘物藉由使用15%甲醇/二氯甲烷的combiflash純化，得到呈白色固體狀之N-(2-(1-(1H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-7-基)哌啶-4-基)乙基)磺醯胺(0.065 g，32%)。1 HNMR (400 MHz, DMSO-d6 ): δ 14.22 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 6.44 - 6.40 (m, 3H), 3.18 - 3.04 (m, 2H), 2.91 (q,J = 6.8 Hz, 4H), 1.80 - 1.77 (m, 3H), 1.46 - 1.38 (m, 2H), 1.16 - 1.08 (m, 2H); LC-MS (ES) m/z = 326.13 [M+H]+ ;HPLC純度: 99.51%。實例 28 ：合成 N -( 2 -( 6 , 7 - 二甲氧基喹唑啉 - 4 - 基 )- 1 , 2 , 3 , 4 - 四氫異喹啉 - 5 - 基 ) 磺醯胺 步驟 5 ： 合成 N -( 2 -( 6 , 7 - 二甲氧基喹唑啉 - 4 - 基 )- 1 , 2 , 3 , 4 - 四氫異喹啉 - 5 - 基 ) 甲磺醯胺
程序 ： 在0℃，向2-(6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-5-胺(0.06 g，0.17 mmol)於二氯甲烷(10 mL)中之攪拌溶液中添加三乙胺(0.075 mL，0.53 mmol)，隨後添加胺磺醯氯(0.041 g，0.35 mmol)且將反應混合物在室溫下攪拌12小時。藉由TLC監測反應進程。接著反應物用水(100 mL)稀釋且用二氯甲烷(2×50 mL)萃取，合併之有機層用鹽水(50 mL)洗滌。有機層經硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下蒸發，獲得粗化合物。粗殘餘物藉由使用4%甲醇/二氯甲烷的梯度管柱層析純化，得到呈白色固體狀之N-(2-(6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-5-基)磺醯胺(0.08 g，59%)。1 HNMR (400 MHz, DMSO-d6 ): δ8.55 (bs, 1H), 8.52 (s, 1H),7.29 (d,J = 7.6 Hz, 1H), 7.21(s, 2H),7.18 (t,J = 8 Hz, 1H), 7.18 (d,J = 7.6 Hz, 1H), 6.90 (s, 2H), 4.77 (s, 2H), 3.93 (s, 3H), 3.92 (s, 3H), 3.87 (t,J = 5.6 Hz, 2H), 3.13 (t,J = 5.2 Hz, 2H).LC-MS (ES) m/z = 416.1 [M+H]+ 。HPLC純度99.66%實例 29 ： 8 -( 6 , 7 - 二甲氧基喹唑啉 - 4 - 基 )- 2 , 8 - 二氮雜螺 [ 4 . 5 ] 癸烷 - 2 - 磺醯胺 步驟 1 ： 合成 8 -( 6 , 7 - 二甲氧基喹唑啉 - 4 - 基 )- 2 , 8 - 二氮雜螺 [ 4 . 5 ] 癸烷 - 2 - 甲酸第三丁酯
程序：向4-氯-6,7-二甲氧基喹唑啉(0.2 g，0.890 mmol)於DMF (10 mL)中之攪拌溶液中添加K2 CO3 (0.368 g，2.666 mmol)，隨後2,8-二氮螺[4.5]癸烷-2-甲酸第三丁酯鹽酸鹽(0.235 g，0.977 mmol)。在90℃下攪拌反應混合物16小時。藉由TLC監測反應進程。反應混合物用水(20 mL)稀釋，用乙酸乙酯(2×50 mL)萃取。合併之有機層用鹽水(10 mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下蒸發。粗殘餘物用乙醚洗滌，得到呈灰白色固體狀之8-(6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基)-2,8-二氮雜螺[4.5]癸烷-2-甲酸第三丁酯(0.35 g，粗物質)。1 HNMR (400 MHz, DMSO-d6 ): δ 8.49 (s, 1H), 7.93 (s, 2H), 7.18 (s, 1H), 7.10 (s, 1H), 3.98 (d,J = 8.0 Hz, 6H), 3.57 (s, 3H), 3.27 (t,J = 11.6 Hz, 2H), 3.16 (s, 2H), 1.78 (s, 2H), 1.68 (t,J = 4.8 Hz, 4H), 1.38 (s, 9H)。LC-MS (ES) m/z = 430 [M+H]+ 步驟 2 ：合成 8 -( 6 , 7 - 二甲氧基喹唑啉 - 4 - 基 )- 2 , 8 - 二氮雜螺 [ 4 . 5 ] 癸烷鹽酸鹽
程序 ： 接著向8-(6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基)-2,8-二氮雜螺[4.5]癸烷-2-甲酸第三丁酯(0.3 g，6.493 mmol)於二噁烷(10.0 ml)中的溶液中添加4 N HCl之二噁烷(5 mL，48.39 mmol)。在室溫下攪拌反應混合物3小時，在減壓下濃縮反應混合物，得到呈白色固體狀之所需粗化合物(0.15 g，65.50%)。1 HNMR (400 MHz, DMSO-d6 ): δ 9.34 (bs,2H),8.74(s,1H),7.30(d,J = 8.4 Hz, 2H), 4.11 (d,J = 13.6 Hz, 2H), 4.04 (s,2H), 3.95(d,J = 12.8 Hz, 6H), 3.26 (t,J = 5.6 Hz, 2H), 3.07 (s,2H), 1.91 (t,J = 7.6 Hz, 2H), 1.78 (s, 4H)。LC-MS (ES) m/z = 329 [M-H]- 步驟 3 ： 合成 8 -( 6 , 7 - 二甲氧基喹唑啉 - 4 - 基 )- 2 , 8 - 二氮雜螺 [ 4 . 5 ] 癸烷 - 2 - 磺醯胺
程序：向8-(6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基)-2,8-二氮雜螺[4.5]癸烷鹽酸鹽(0.15 g，0.457 mmol)於二氯甲烷(20 mL)中之攪拌溶液中添加三乙胺(0.3 mL，2.970 mmol)，隨後添加胺磺醯氯(0.140 g，1.217 mmol)。在室溫下攪拌反應混合物16小時，藉由TLC監測反應。反應混合物用水(50 mL)稀釋，用二氯甲烷(2×50 mL)萃取。合併之有機層用鹽水(10 mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下蒸發。粗殘餘物藉由使用甲醇/二氯甲烷的combiflash純化，得到呈灰白色固體狀之8-(6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基)-2,8-二氮雜螺[4.5]癸烷-2-磺醯胺(0.065 g，18.5%)。1 HNMR (400 MHz, DMSO-d6 ): δ 8.50 (s, 1H), 7.18 (s, 1H), 7.10 (s, 1H), 6.71 (s, 2H), 3.89 (d,J = 7.2 Hz, 6H), 3.58-3.63 (m, 4H), 3.21 (t,J = 7.2 Hz, 2H), 3.05 (s, 2H), 1.71-1.76 (m, 4H), 1.21 (s, 1H)。HPLC純度99.90%。LC-MS (ES) m/z = 407[M+H]+ 實例 30 ： 7 -( 6 , 7 - 二甲氧基喹唑啉 - 4 - 基 )- 2 , 7 - 二氮雜螺 [ 3 . 5 ] 壬烷 - 2 - 磺醯胺 步驟 1 ： 合成 7 -( 6 , 7 - 二甲氧基喹唑啉 - 4 - 基 )- 2 , 7 - 二氮雜螺 [ 3 . 5 ] 壬烷 - 2 - 甲酸第三丁酯
程序 ：向4-氯-6,7-二甲氧基喹唑啉(0.2 g，0.89 mmol)於DMF (10 mL)中之攪拌溶液中添加K2 CO3 (0.184 g，1.33 mmol)，隨後添加2-(第三丁氧基羰基)-2,7-二氮雜螺[3.5]壬-7-鎓鹽酸鹽(0.221 g，0.979 mmol)。在90℃下攪拌反應混合物16小時。藉由TLC監測反應進程。反應混合物用水(20 mL)稀釋，用乙酸乙酯(2×50 mL)萃取。合併之有機層用鹽水(10 mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下蒸發。粗殘餘物藉由使用乙酸乙酯/己烷的combiflash純化，得到呈灰白色固體之7-(6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基)-2,7-二氮雜螺[3.5]壬烷-2-甲酸第三丁酯(0.3 g，81%)。LC-MS (ES) m/z =415.2 [M+H]+ 步驟 2 ： 合成氯化 7 -( 6 , 7 - 二甲氧基喹唑啉 - 4 - 基 )- 2 , 7 - 二氮雜螺 [ 3 . 5 ] 壬 - 2 - 鎓
程序：向單頸燒瓶中饋入7-(6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基)-2,7-二氮雜螺[3.5]壬烷-2-甲酸第三丁酯(0.3 g，0.724 mmol)及4 N HCl之二噁烷溶液(3 mL)。在室溫下攪拌反應混合物2小時，接著在減壓下濃縮反應混合物，得到呈白色固體狀之氯化7-(6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基)-2,7-二氮雜螺[3.5]壬-2-鎓(0.25 g粗物質)。LC-MS (ES) m/z = 315.2 [M+H]+ 步驟 3 ： 合成 7 -( 6 , 7 - 二甲氧基喹唑啉 - 4 - 基 )- 2 , 7 - 二氮雜螺 [ 3 . 5 ] 壬烷 - 2 - 磺醯胺
程序 ： 向氯化7-(6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基)-2,7-二氮雜螺[3.5]壬-2-鎓(0.25 g粗物質，0.796 mmol)於二氯甲烷(20 mL)中之攪拌溶液中添加三乙胺(0.44 mL，3.18 mmol)，隨後添加胺磺醯氯(0.275 g，2.38 mmol)。在室溫下攪拌反應混合物16小時，藉由TLC監測反應。反應混合物用水(50 mL)稀釋，用二氯甲烷(2×50 mL)萃取。合併之有機層經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下蒸發。粗殘餘物藉由使用甲醇/二氯甲烷作為溶離劑的combiflash純化。所得固體用乙腈及乙醚洗滌兩次，得到呈灰白色固體狀之7-(6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基)-2,7-二氮雜螺[3.5]壬烷-2-磺醯胺[0.02 g，6%(2個步驟)]。1 HNMR (400 MHz, DMSO-d6 ):8.50 (s, 1H),7.19 (s, 1H),7.09 (s, 1H), 6.87 (s, 2H), 3.90 (s, 3H), 3.89 (s, 3H), 3.54-3.51 (m, 8H),3.54-3.51(m, 8H), 1.88 (m, 4H)。LC-MS m/z計算值[M+H]+ 394.1, HPLC純度98.23%。實例 31 ：合成 2 -( 6 , 7 - 二甲氧基喹唑啉 - 4 - 基 )- 1 , 2 , 3 , 4 - 四氫異喹啉 - 5 - 磺醯胺 步驟 1 ：合成異喹啉 - 5 - 磺醯氯
程序 ： 向化合物異喹啉-5-磺酸(2 g，9.559 mmol)於POCl3 (15 mL)中之攪拌溶液中添加PCl5 (2.98 g，14.338 mmol)。所得混合物在120℃下攪拌20小時。藉由TLC監測反應進程。反應物接著用二氯甲烷(100 mL)淬滅且攪拌15分鐘。過濾所形成的固體且殘餘物用二氯甲烷洗滌，在減壓下乾燥，得到呈淺黃色固體狀之標題化合物(1.2 g，粗物質)。LC-MS m/z = 228.0 [M+H]+ 。步驟 2 ：異喹啉 - 5 - 磺醯胺
程序 ： 在0℃下，向化合物異喹啉-5-磺醯氯(0.5 g，2.192 mmol)於四氫呋喃(10 mL)中之攪拌溶液中添加氫氧化銨溶液(0.26 mL，6.578 mmol)且在室溫下攪拌1.5小時。藉由TLC監測反應進程。反應物接著用水(10 mL)淬滅且用5%甲醇/二氯甲烷(3×50 mL)萃取，將合併之有機層用水(10 mL)及鹽水(10 mL)洗滌。有機層經硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下蒸發，藉由使用8%甲醇/二氯甲烷的combiflash純化器純化，得到呈灰白色固體狀之異喹啉-5-磺醯胺(0.35 g，76% (2個步驟))。1 HNMR (400 MHz, DMSO-d6 ): δ 9.45 (s, 1H), 8.66 (d,J =5.6 Hz, 1H), 8.42-8.32 (m, 3H), 7.82-7.78 (m, 1H), 7.74 (s, 2H)。LC-MS m/z = 209.1 [M+H]+ 。步驟 3 ： 1 , 2 , 3 , 4 - 四氫異喹啉 - 5 - 磺醯胺
程序 ： 在0℃下，向異喹啉-5-磺醯胺(0.35 g，1.680 mmol)於冰乙酸(3 mL)中之攪拌溶液中添加硼氫化鈉(0.31 g，8.403 mmol)。在室溫下攪拌反應混合物20小時。藉由TLC監測反應進程，反應混合物接著用氫氧化銨溶液(pH =7)淬滅，用水(10 mL)稀釋且用二氯甲烷(3×50 mL)萃取，合併之有機層用水(20 mL)洗滌，隨後用鹽水(10 mL)洗滌，有機層經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下蒸發且用正戊烷、乙醚洗滌，得到呈灰白色固體狀之1,2,3,4-四氫異喹啉-5-磺醯胺(0.25 g，70.2%)。1 HNMR (400 MHz, DMSO-d6 ): δ 7.67 (d,J =7.6 Hz, 1H), 7.30-7.21 (m, 4H), 3.89 (s, 1H), 3.03-3.02 (m, 2H), 2.95-2.92 (m, 2H), 1.08 (t,J = 6.8 Hz, 1H)。LC-MS m/z = 213.1 [M+H]+ 。步驟 4 ：合成化合物 2 -( 6 , 7 - 二甲氧基喹唑啉 - 4 - 基 )- 1 , 2 , 3 , 4 - 四氫異喹啉 - 5 - 磺醯胺
程序 ： 在室溫下，向化合物1,2,3,4-四氫異喹啉-5-磺醯胺(0.15 g，0.706 mmol)於DMF (3 mL)中之攪拌溶液中添加三乙胺(0.29 mL，2.119 mmol)及4-氯-6,7-二甲氧基喹唑啉(0.174 g，0.777 mmol)。在80℃下攪拌反應混合物15小時。藉由TLC監測反應進程。反應物接著用水(10 mL)淬滅且用5%甲醇/二氯甲烷(3×50 mL)萃取，將合併之有機層用水(10 mL)及鹽水(10 mL)洗滌。有機層經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下蒸發，藉由使用12%甲醇/二氯甲烷的combiflash純化器純化，得到呈灰白色固體狀之2-(6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-5-磺醯胺(0.09 g，32%)。1 HNMR (400 MHz, DMSO-d6 ): δ 8.53 (s, 1H), 7.77 (d,J = 7.6 Hz, 1H), 7.51 (d,J = 7.2 Hz, 1H), 7.43 (bs, 2H), 7.39-7.35 (m, 1H), 7.23 (d,J = 8.0 Hz, 2H), 4.89 (s, 2H), 3.94-3.92 (m, 8H), 3.45-3.44 (m, 2H)。m/z = 401.1[M+H]+ , HPLC純度 = 99.65% (254nm)。實例 32 ： 7 -( 6 , 7 - 二甲氧基喹唑啉 - 4 - 基 )- 3 , 4 - 二氫異喹啉 - 2 ( 1H )- 磺醯胺 步驟 2 ： 合成 7 -( 4 , 4 , 5 , 5 - 四甲基 - 1 , 3 , 2 - 二氧雜硼雜環戊烷 - 2 - 基 )- 3 , 4 - 二氫異喹啉 - 2 ( 1H )- 甲酸第三丁酯
程序：向7-溴-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-甲酸第三丁酯(1.0 g，3.2029 mmol)於二噁烷(30 mL)中的溶液中添加乙酸鉀(0.943 g，9.6089 mmol)及4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-聯(1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷)(0.976 g，3.8435 mmol)。所得混合物用氬氣淨化15分鐘。向反應混合物中添加[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)與二氯甲烷(0.13 g，0.1601 mmol)的錯合物且再次淨化5分鐘且在密封管中、在80℃下攪拌12小時。藉由TLC監測反應進程。使反應混合物冷卻至室溫，在減壓下濃縮。粗殘餘物藉由使用乙酸乙酯/正己烷的combiflash純化，得到呈無色液體狀之7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-甲酸第三丁酯(1.1 g，不純)。LC-MS m/z計算值[M+H]+ 358.23, 實驗值258.2。步驟 3 ：合成 7 -( 6 , 7 - 二甲氧基喹唑啉 - 4 - 基 )- 3 , 4 - 二氫異喹啉 - 2 ( 1H )- 甲酸第三丁酯
程序 ： 向7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-甲酸第三丁酯(1.0 g，2.7834 mmol)於二噁烷(25 mL)及水(2.5 mL)中的溶液中添加4-氯-6,7-二甲氧基喹唑啉(0.5 g，2.2267 mmol)及碳酸鉀(1.15 g，8.3502 mmol)。所得混合物用氬氣淨化15分鐘。向反應混合物中添加肆(三苯膦)鈀(0)(0.16 g，0.1391 mmol)且再次淨化5分鐘且允許在密封管中、在100℃攪拌12小時。藉由TLC監測反應進程。反應混合物用水淬滅，用乙酸乙酯萃取，用水及鹽水洗滌。有機層經硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下蒸發。粗殘餘物藉由使用乙酸乙酯/正己烷的combiflash純化，得到呈白色固體狀之7-(6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-甲酸第三丁酯(0.89 g，不純)。LC-MS m/z計算值[M+H]+ 422.20, 實驗值422.4步驟 4 ：合成 6 , 7 - 二甲氧基 - 4 -( 1 , 2 , 3 , 4 - 四氫異喹啉 - 7 - 基 ) 喹唑啉
程序：在0℃下，向圓底燒瓶中之化合物7-(6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-甲酸第三丁酯(0.5 g，1.1862 mmol)中添加4 M HCl之二噁烷溶液(15 mL)且反應混合物在室溫下攪拌3小時。藉由TLC監測反應進程。在減壓下蒸發反應混合物。粗殘餘物藉由使用甲醇/二氯甲烷的combiflash純化，得到呈黃色固體狀之6,7-二甲氧基-4-(1,2,3,4-四氫異喹啉-7-基)喹唑啉(0.39 g，不純)。LC-MS m/z計算值[M+H]+ 322.15, 實驗值322.3步驟 5 ： 合成 (( 7 -( 6 , 7 - 二甲氧基喹唑啉 - 4 - 基 )- 3 , 4 - 二氫異喹啉 - 2 ( 1H )- 基 ) 磺醯基 ) 胺基甲酸第三丁酯
程序 ： 在0℃下，向6,7-二甲氧基-4-(1,2,3,4-四氫異喹啉-7-基)喹唑啉(0.25 g，0.7776 mmol)於二氯甲烷(25 mL)中之攪拌溶液中添加三乙胺(0.32 mL，2.3328 mmol)且攪拌15分鐘。在0℃下，向反應混合物中添加(第三丁氧基羰基)((4-(二甲基亞胺基)吡啶-1(4H)-基)磺醯基)醯胺(0.234 g，0.7776 mmol)。在室溫下攪拌反應混合物12小時。藉由TLC監測反應進程。反應混合物用二氯甲烷稀釋且用水洗滌，隨後用鹽水溶液洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，在減壓下蒸發。粗殘餘物藉由使用甲醇/二氯甲烷的combiflash純化，得到呈白色固體狀之((7-(6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基)磺醯基)胺基甲酸第三丁酯(0.229 g，不純)。LC-MS m/z計算值[M+H]+ 501.18, 實驗值499.3步驟 6 ：合成 7 -( 6 , 7 - 二甲氧基喹唑啉 - 4 - 基 )- 3 , 4 - 二氫異喹啉 - 2 ( 1H )- 磺醯胺
程序 ： 在0℃下，向圓底燒瓶中之化合物((7-(6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基)磺醯基)胺基甲酸第三丁酯(0.15 g，0.2997 mmol)中添加4 M HCl之二噁烷溶液(25 mL)且反應混合物在室溫下攪拌12小時。藉由TLC監測反應進程。在減壓下蒸發反應混合物。粗殘餘物藉由使用甲醇/二氯甲烷的combiflash純化，得到呈灰白色固體狀之7 -(6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-磺醯胺(0.145 g，6% (6個步驟的產率))。1 HNMR (400 MHz, DMSO-d6 ) : δ 9.09 (s, 1H), 7.63 (d,J = 7.2 Hz, 2H), 7.42 (s, 1H), 7.38 (d,J = 7.6 Hz, 1H), 7.32 (s, 1H), 6.92 (s, 2H), 4.32 (s, 2H),3.99 (s, 3H),3.83 (s, 3H), 3.35-3.32 (m, 2H), 3.03 (d,J = 5.2 Hz, 2H), LC-MS m/z計算值[M+H]+ 401.12, 實驗值401.1實例 33 ： N -( 3 -( 2 -(( 6 , 7 - 二甲氧基喹唑啉 - 4 - 基 ) 胺基 ) 乙基 ) 苯基 ) 磺醯胺 步驟 1 ： 2 -( 3 - 硝苯 ) 乙 - 1 - 胺鹽酸鹽
程序 ： 在0℃下，向2-(3-硝苯)乙腈(2 g，12.3 mmol)於THF (20 mL)中之攪拌溶液中逐滴添加硼烷二甲硫醚複合物(12.3 mL，24.6 mmol)且所得反應混合物在60℃下加熱1小時。藉由使用50% EtOAc/正己烷作為溶離劑的TLC監測反應完成。反應混合物接著在0℃用甲醇淬滅，直至發泡逸出停止且在減壓下蒸發反應混合物。將所得殘餘物溶解於甲醇(25 mL)中，接著添加4 M HCl之二噁烷溶液(2 mL)且在65℃下加熱30分鐘。隨後在減壓下蒸發反應混合物。所得固體用乙醚(2*20 mL)濕磨，在真空壓力下乾燥，得到呈灰白色固體狀之2-(3-硝基苯基)乙-1-胺鹽酸鹽(2 g，粗物質)。LC-MS (ES) m/z = 167.1 [M+H]+ 步驟 2 ： 6 , 7 - 二甲氧基 - N -( 3 - 硝基苯乙基 ) 喹唑啉 - 4 - 胺
程序 ： 在室溫下，向2-(3-硝基苯基)乙-1-胺鹽酸鹽(0.5 g，2.40 mmol)於DMF (12 mL)中的攪拌溶液中添加碳酸鉀(0.66 g，4.80 mmol)之水(2.5 mL)溶液，隨後添加4-氯-6,7-二甲氧基喹唑啉(0.60 g，2.70 mmol)且所得反應混合物在90℃下加熱12小時。藉由使用5%甲醇/DCM的TLC監測反應完成後，向反應混合物中添加水(20 mL)且用乙酸乙酯(2*50 mL)萃取且分離出有機層。合併之有機層用鹽水(30 mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下蒸發。所得粗物質藉由使用5% MeOH/DCM的combiflash純化器純化，得到呈黃色固體狀之6,7-二甲氧基-N-(3-硝基苯乙基)喹唑啉-4-胺(0.6 g，68%)。1 HNMR (400 MHz, DMSO-d6 ): δ 8.33 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 8.05 (d,J = 8 Hz, 1H), 7.94-8.0(m, 1H), 7.71(d,J = 7.6 Hz, 1H), 7.56 (t,J = 8 Hz, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.06 (s, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.84 (s, 3H), 3.79 (q,J = 6.4 Hz, 2H), 3.10 (t,J = 7.2 Hz, 2H)。LC-MS (ES) m/z = 355.1 [M+H]+ 步驟 3 ：苯甲基 N -( 3 - 胺基苯乙基 )- 6 , 7 - 二甲氧基喹唑啉 - 4 - 胺
程序 ： 向6,7-二甲氧基-N-(3-硝基苯乙基)喹唑啉-4-胺(0.2 g，5.60 mmol)於MeOH (10 mL)-EtOH (10 mL)中之攪拌溶液中添加10%鈀/碳(0.03 g)且所得反應混合物在室溫下、在氫氣氛圍下攪拌1小時。藉由使用5%甲醇/二氯甲烷作為溶離劑的TLC監測反應完成後，經由矽藻土過濾反應混合物；在減壓下濃縮有機層，得到呈黃色固體狀之所要粗化合物苯甲基N-(3-胺基苯乙基)-6,7-二甲氧基喹唑啉-4-胺(0.2 g，粗物質)。LC-MS (ES) m/z = 325.2 [M+H]+ 步驟 4 ： N -( 3 -( 2 -(( 6 , 7 - 二甲氧基喹唑啉 - 4 - 基 ) 胺基 ) 乙基 ) 苯基 ) 磺醯胺
程序 ： 在0℃下，向苯甲基N-(3-胺基苯乙基)-6,7-二甲氧基喹唑啉-4-胺(0.2 g，0.61 mmol)於DCM (10 mL)中之攪拌溶液中添加三乙胺(0.25 mL，1.83 mmol)且所得反應混合物在0℃攪拌5分鐘，隨後添加胺磺醯氯(0.14 g，1.20 mmol)且所得反應混合物在室溫下攪拌12小時。藉由使用5%甲醇/二氯甲烷作為溶離劑的TLC監測反應完成。反應混合物接著用水(10 mL)淬滅且用乙酸乙酯(2*30 mL)萃取。合併之有機層用鹽水(20 mL)洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下蒸發。所得粗物質藉由使用5%甲醇/二氯甲烷作為溶離劑的combiflash純化器純化，得到N-(3-(2-((6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基)胺基)乙基)苯基)磺醯胺(0.016 g，6.4%)。1 HNMR (400 MHz, DMSO-d6 ): δ 9.38 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.12 (bs, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.18 (t,J = 8 Hz, 1H), 7.07 (s, 2H), 7.0-7.04 (m, 3H), 6.87 (d,J = 7.6 Hz, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.86 (s, 3H), 3.70 (q,J = 6.4 Hz, 2H), 2.89 (t,J = 7.6 Hz, 2H)。LC-MS (ES) m/z = 404.1 [M+H]+ 實例 34 ： 合成 N -( 4 -((( 6 , 7 - 二甲氧基喹唑啉 - 4 - 基 ) 胺基 ) 甲基 ) 苯基 ) 磺醯胺三氟乙酸鹽 ： 步驟 1 ：合成 ( 4 - 胺基苯甲基 ) 胺基甲酸第三丁酯
程序：在0℃下，向4-(胺基甲基)苯胺(2 g，16.37 mmol)於1,4-二噁烷(30 mL)及水(15 mL)中之攪拌溶液中添加三乙胺(2.74 mL，19.64 mmol)，隨後添加Boc酸酐(3.95 g，18.00 mmol)且將反應混合物在室溫下攪拌12小時。藉由TLC監測反應進程。在減壓下蒸發溶劑且用水(40 mL)稀釋，用乙酸乙酯(2×150 mL)萃取。合併之有機層用鹽水(40 mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下蒸發，獲得粗化合物。粗殘餘物藉由使用乙酸乙酯/己烷的combiflash純化，得到呈淡黃色固體狀之(4-胺基苯甲基)胺基甲酸第三丁酯(2.1 g，58%)。LC-MS (ES) m/z = 167.1 [M-55]+ 步驟 2 ：合成 ( 4 -( 胺磺醯基胺基 ) 苯甲基 ) 胺基甲酸第三丁酯
程序：在0℃下，向(4-胺基苯甲基)胺基甲酸第三丁酯(0.5 g，2.24 mmol)於二氯甲烷(15 mL)中之攪拌溶液中添加三乙胺(0.94 mL，6.74 mmol)，隨後添加胺磺醯氯(0.52 g，4.49 mmol)且將反應混合物在室溫下攪拌12小時。藉由TLC監測反應進程。在減壓下蒸發溶劑且用水(20 mL)稀釋，用二氯甲烷(2×40 mL)萃取。合併之有機層用鹽水(20 mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下蒸發，獲得粗化合物。粗殘餘物藉由使用乙酸乙酯/己烷的combiflash純化，得到呈灰白色固體狀之(4-(胺磺醯基胺基)苯甲基)胺基甲酸第三丁酯(0.5 g，74%)。LC-MS (ES) m/z = 300.1 [M-H]+ 。步驟 3 ：合成 N -( 4 -( 胺基甲基 ) 苯基 ) 磺醯胺鹽酸鹽
程序：在0℃，向(4-(胺磺醯基胺基)苯甲基)胺基甲酸第三丁酯(0.5 g，1.65 mmol)於二噁烷(15 mL)中之攪拌溶液中添加4 M HCl之二噁烷(5 mL)且在室溫下將反應混合物攪拌12小時。藉由TLC監測反應進程。在減壓下蒸發溶劑，獲得呈褐色固體狀之粗化合物(0.45 g，粗物質)。粗殘餘物不經純化即用於下一步驟。LC-MS (ES) m/z = 200.0 [M-H]+ 。步驟 4 ： 合成 N -( 4 -((( 6 , 7 - 二甲氧基喹唑啉 - 4 - 基 ) 胺基 ) 甲基 ) 苯基 ) 磺醯胺三氟乙酸鹽
程序：向N-(4-(胺基甲基)苯基)磺醯胺鹽酸鹽(0.3 g，1.26 mmol)及4-氯-6,7-二甲氧基喹唑啉(0.42 g，1.89 mmol)於二甲基甲醯胺(8 mL)中之攪拌溶液中添加1 M碳酸鉀水溶液(3.8 mL，3.78 mmol)且加熱反應混合物至90℃維持16小時。藉由TLC監測反應進程。反應混合物用水(20 mL)稀釋，用二氯甲烷(2×40 mL)萃取。合併之有機層用鹽水(20 mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下蒸發，獲得粗化合物。藉由製備型HPLC純化粗殘餘物。條件：管柱：Intersil ODS 3V (250mmx4.6mmx5mic)，移動相(A)：0.1% TFA/水；移動相(B)：ACN；流量：1.0 mL/min，得到呈白色固體狀之N-(4-(((6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基)胺基)甲基)苯基)磺醯胺三氟乙酸鹽(0.12 g，10%)。1 HNMR (400 MHz, DMSO-d6 ): δ 14.2 (bs, 1H), 9.95 (s, 1H), 9.45 (s, 1H), 8.77 (s, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.29 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.18 (s, 1H), 7.12 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.02 (s, 2H), 4.84 (d, J = 5.2 Hz, 2H), 3.94 (s, 3H), 3.91 (s, 3H)。LC-MS (ES) m/z = 390.1 [M+H]+ 。HPLC純度99.66%。實例 35 ： 合成 N -( 2 -( 1 -( 喹唑啉 - 4 - 基 ) 哌啶 - 4 - 基 ) 乙基 ) 磺醯胺
程序 ： 向4-氯喹唑啉(0.1 g，0.609 mmol)於DMF (3 mL)中之攪拌溶液中添加N-(2-(哌啶-4-基)乙基)磺醯胺鹽酸鹽(0.18 g，0.67 mmol)、0.1M K2 CO3 之H2 O (9.1 mL，0.91 mmol)溶液。將反應混合物在90℃下攪拌16小時且藉由TLC監測反應。反應混合物用乙酸乙酯(30 mL)稀釋，用水(2×10 mL)洗滌，隨後用鹽水(10 mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下蒸發。粗殘餘物藉由使用90%乙酸乙酯/己烷的combiflash純化，得到呈灰白色固體狀之N-(2-(1-(喹唑啉-4-基)哌啶-4-基)乙基)磺醯胺(0.08 g，40%)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 8.57 (s, 1H), 7.93 (d,J = 7.6 Hz, 1H), 7.80 (s, 2H), 7.53 - 7.49 (s, 1H), 6.44 - 6.40 (m, 3H), 4.27 (d,J = 13.2 Hz, 2H), 3.16 - 3.08 (m, 2H), 2.93 (q,J = 6.8 Hz, 2H), 1.81 - 1.72 (m, 3H), 1.47 (q,J = 6.4 Hz, 2H), 1.37 - 1.22 (m, 2H); LC-MS (ES) m/z = 336.2 [M+H]+ ; HPLC純度: 99.96%實例 36 ： 合成 N -( 1 -( 6 -( 3 , 4 - 二甲氧基苯基 ) 嘧啶 - 4 - 基 ) 哌啶 - 4 - 基 ) 磺醯胺 步驟 1 ：合成 4 - 氯 - 6 -( 3 , 4 - 二甲氧基苯基 ) 嘧啶
程序 ： 向4,6-二氯嘧啶(1.0 g，6.71 mmol)於1,4-二噁烷(10 mL)中之攪拌溶液中添加(3,4-二甲氧基苯基)酸(0.85 g，4.69 mmol)、碳酸鉀(1.25 g，9.06 mmol，於14 mL H2 O中)，所得混合物用氬氣脫氣15分鐘且添加Pd(PPh3 )4 (0.19 g，0.16 mmol)，再脫氣10分鐘。所得混合物在90℃下攪拌16小時。藉由TLC監測反應進程。反應混合物經由矽藻土床過濾且濾液用乙酸乙酯(30 mL)稀釋，用水(2×10 mL)洗滌，隨後用鹽水(10 mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下蒸發。粗殘餘物藉由使用18%乙酸乙酯/己烷的combiflash純化，得到呈灰白色固體狀之4-氯-6-(3,4-二甲氧基苯基)嘧啶(0.47 g，28%)。LC-MS (ES) m/z =251.05 [M+H]+ 。步驟 2 ： 合成 N -( 1 -( 6 -( 3 , 4 - 二甲氧基苯基 ) 嘧啶 - 4 - 基 ) 哌啶 - 4 - 基 ) 磺醯胺
程序 ： 向4-氯-6-(3,4-二甲氧基苯基)嘧啶(0.1 g，0.39 mmol)於DMF (3 mL)中之攪拌溶液中添加N-(哌啶-4-基甲基)磺醯胺鹽酸鹽(0.099 g，0.39 mmol)、0.1 M K2 CO3 之H2 O溶液(9.9 mL，0.99 mmol)。反應混合物在90℃下攪拌16小時，藉由TLC監測反應。反應混合物用乙酸乙酯(20 mL)稀釋，用水(2×10 mL)洗滌，隨後用鹽水(10 mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下蒸發。粗殘餘物藉由使用60-70%乙酸乙酯/己烷的combiflash純化，得到呈灰白色固體狀之N-(1-(6-(3,4-二甲氧基苯基)嘧啶-4-基)哌啶-4-基)磺醯胺(0.05 g，29%，經歷2個步驟)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ): δ 8.50 (s, 1H), 7.75 (dd,J = 8.4, 2.0 Hz, 1H), 7.70 (s, 1H),7.23 (s, 1H), 7.02 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 6.60 (d,J = 7.6 Hz, 1H), 6.52 (s, 2H), 4.38 (d,J = 13.2 Hz, 2H), 3.83 (s, 3H), 3.80 (s, 3H), 3.40 - 3.39 (m, 1H), 3.09 (t,J = 11.6 Hz, 2H), 1.94 (d,J = 10.8 Hz, 2H), 1.43 - 1.38 (m, 2H); LC-MS (ES) m/z =394.15 [M+H]+ ; HPLC純度99.56%。實例 37 ： 合成 N -(( 1 -( 6 -( 3 , 4 - 二甲氧基苯基 ) 嘧啶 - 4 - 基 ) 哌啶 - 4 - 基 ) 甲基 ) 磺醯胺 步驟 1 ： 合成 4 -(( 胺磺醯基胺基 ) 甲基 ) 哌啶 - 1 - 甲酸第三丁酯
程序 ： 向4-(胺基甲基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(0.5 g，2.33 mmol)於二氯甲烷(20 mL)中之攪拌溶液中添加胺磺醯氯(0.53 g，4.67 mmol)、三乙胺(0.98 mL，7.00 mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌16小時且藉由TLC監測反應。反應混合物用二氯甲烷(20 mL)稀釋，用水(2×10 mL)洗滌，隨後用鹽水(10 mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下蒸發。粗殘餘物藉由使用50%乙酸乙酯/己烷的combiflash純化，得到呈無色液體狀之4-((胺磺醯基胺基)甲基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(0.15 g，22%)。LC-MS (ES) m/z =294.14 [M+H]+ 。步驟 2 ：合成 N -( 哌啶 - 4 - 基甲基 ) 磺醯胺鹽酸鹽
程序 ： 向4-((胺磺醯基胺基)甲基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(0.15 g，0.51 mmol)於1,4-二噁烷(2 mL)中之攪拌溶液中添加4 M HCl之1,4-二噁烷溶液(5 mL)。將反應混合物在室溫下攪拌4小時且藉由TLC監測反應。在減壓下蒸發反應混合物且與甲苯共蒸餾(兩次)且乾燥，得到呈淺褐色液體狀之N-(哌啶-4-基甲基)磺醯胺鹽酸鹽(0.13 g，粗物質)。LC-MS (ES) m/z =194.09 [M+H]+ 。步驟 3 ： 合成 N -(( 1 -( 6 -( 3 , 4 - 二甲氧基苯基 ) 嘧啶 - 4 - 基 ) 哌啶 - 4 - 基 ) 甲基 ) 磺醯胺
程序 ： 向4-氯-6-(3,4-二甲氧基苯基)嘧啶(0.13 g，0.49 mmol)於DMF (3 mL)中之攪拌溶液中添加N-(哌啶-4-基甲基)磺醯胺鹽酸鹽(0.12 g，0.49 mmol)、0.1 M K2 CO3 之H2 O溶液(12.2 mL，1.22 mmol)。將反應混合物在90℃下攪拌16小時且藉由TLC監測反應。反應混合物用乙酸乙酯(20 mL)稀釋，用水(2×10 mL)洗滌，隨後用鹽水(10 mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下蒸發。粗殘餘物藉由使用70%乙酸乙酯/己烷的combiflash純化，得到呈灰白色固體狀之N-((1-(6-(3,4-二甲氧基苯基)嘧啶-4-基)哌啶-4-基)甲基)磺醯胺(0.045 g，22%，經歷2個步驟)。LC-MS (ES) m/z = 408.16 [M+H]+ 。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ): δ 8.49 (s, 1H), 7.74 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.21 (s, 1H), 7.02 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 6.47 - 6.42 (m, 1H), 6.43 (m, 2H), 4.53 (d,J = 11.6 Hz, 2H), 3.83 (s, 3H), 3.80 (s, 3H), 2.88 (t,J = 12.4 Hz, 2H), 2.80 - 2.75 (m, 2H),1.80 - 1.77 (m, 3H), 1.09 - 1.07 (m, 2H); HPLC純度99.33%。實例 38 ： 合成 N -( 2 -( 1 -( 6 -( 3 , 4 - 二甲氧基苯基 ) 嘧啶 - 4 - 基 ) 哌啶 - 4 - 基 ) 乙基 ) 磺醯胺 步驟 1 ： 合成 4 - 氯 - 6 -( 3 , 4 - 二甲氧基苯基 ) 嘧啶 ：
程序 ： 向4,6-二氯嘧啶(1.0 g，6.71 mmol)於1,4-二噁烷(10 mL)中之攪拌溶液中添加(3,4-二甲氧基苯基)酸(0.85 g，4.69 mmol)、碳酸鉀(1.25 g，9.06 mmol，於14 mL H2 O中)，所得混合物用氬氣脫氣15分鐘且添加Pd(PPh3 )4 (0.19 g，0.16 mmol)，再脫氣10分鐘。所得混合物在90℃下攪拌16小時。藉由TLC監測反應進程。反應混合物經由矽藻土床過濾且用乙酸乙酯(30 mL)稀釋，用水(2×10 mL)洗滌，隨後用鹽水(10 mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下蒸發。粗殘餘物藉由使用18%乙酸乙酯/己烷的combiflash純化，得到呈灰白色固體狀之4-氯-6-(3,4-二甲氧基苯基)嘧啶(0.47 g，28%)。LC-MS (ES) m/z = 251.1 [M+H]+ 步驟 2 ： 合成 N -( 2 -( 1 -( 6 -( 3 , 4 - 二甲氧基苯基 ) 嘧啶 - 4 - 基 ) 哌啶 - 4 - 基 ) 乙基 ) 磺醯胺 ：
程序 ： 向4-氯-6-(3,4-二甲氧基苯基)嘧啶(0.1 g，0.4 mmol)於DMF (3 mL)中之攪拌溶液中添加N-(2-(哌啶-4-基)乙基)磺醯胺鹽酸鹽(0.12 g，0.44 mmol)、0.1 M K2 CO3 之H2 O溶液(6.0 mL，0.6 mmol)。將反應混合物在90℃下攪拌16小時。藉由TLC監測反應進程。反應混合物用乙酸乙酯(30 mL)稀釋，用水(2×10 mL)洗滌，隨後用鹽水(10 mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下蒸發。粗殘餘物藉由使用60-70%乙酸乙酯/己烷的combiflash純化，得到呈白色固體狀之N-(2-(1-(6-(3,4-二甲氧基苯基)嘧啶-4-基)哌啶-4-基)乙基)磺醯胺(0.055 g，34%)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 8.48 (s, 1H), 7.74 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.20 (s, 1H), 7.02 (d,J = 8.8 Hz, 1H), 6.43 (s, 2H), 6.40 (t,J = 6.0 Hz, 1H), 4.43 (d,J = 12.4 Hz, 2H), 3.83 (s, 3H), 3.80 (s, 3H), 2.94 - 2.85 (m, 4H), 1.75 - 1.71 (m, 3H), 1.40 - 1.42 (m, 2H), 1.08 - 1.05 (m, 2H)。LC-MS (ES) m/z = 422.2 [M+H]+ ; HPLC純度: 98.78%實例 39 ：合成 N -( 1 -( 5 , 6 - 二甲基嘧啶 - 4 - 基 ) 哌啶 - 4 - 基 ) 磺醯胺 步驟 1 ：合成 4 -( 胺磺醯基胺基 ) 哌啶 - 1 - 甲酸第三丁酯
程序 ： 在0℃下，向4-胺基哌啶-1-甲酸第三丁酯(0.5 g，2.50 mmol)於二氯甲烷(15 mL)中之攪拌溶液中添加三乙胺(1.05 mL，7.52 mmol)，隨後添加胺磺醯氯(0.57 g，5.01 mmol)且將反應混合物在室溫下攪拌12小時。藉由TLC監測反應進程。接著反應物用水(100 mL)稀釋且用二氯甲烷(2×50 mL)萃取，合併之有機層用鹽水(50 mL)洗滌。有機層經硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下蒸發，獲得呈褐色液體狀之4-(胺磺醯基胺基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(0.4 g，粗物質)。粗化合物不經純化即用於下一步驟。LC-MS (ES) m/z = 180.1 [M+H]+ (deboc)。步驟 2 ：氯化 4 -( 胺磺醯基胺基 ) 哌啶 - 1 - 鎓
程序：在0℃下，向4-(胺磺醯基胺基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(0.4 g，1.43 mmol)於二噁烷(10 mL)中之攪拌溶液中添加4M HCl之二噁烷溶液(1 mL)且將反應混合物在室溫下攪拌12小時。藉由TLC監測反應進程。在減壓下蒸發溶劑，獲得氯化4-(胺磺醯基胺基)哌啶-1-鎓(0.35 g粗物質)。粗殘餘物不經純化即用於下一步驟。LCMS (ES) m/z = 180.1 [M+H]+ 。步驟 3 ：合成 N -( 1 -( 5 , 6 - 二甲基嘧啶 - 4 - 基 ) 哌啶 - 4 - 基 ) 甲磺醯胺
程序：向氯化4-(胺磺醯基胺基)哌啶-1-鎓(0.10 g，0.49 mmol)及4-氯-5,6-二甲基嘧啶(0.06 g，0.41 mmol)於二甲基甲醯胺(4 mL)中之攪拌溶液中添加碳酸鉀(0.17 g，1.24 mmol)且加熱反應混合物至90℃維持16小時。藉由TLC監測反應進程。反應混合物用水(20 mL)稀釋，用二氯甲烷(2×40 mL)萃取。合併之有機層用鹽水(20 mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下蒸發，獲得粗化合物。藉由製備型HPLC純化粗殘餘物。管柱：Intersil ODS 3V (250mmx4.6mmx5mic)，移動相(A)：0.1% TFA/水，移動相(B)：ACN，流量：1.0 mL/min，得到呈白色固體狀之N-(1-(5,6-二甲基嘧啶-4-基)哌啶-4-基)磺醯胺(0.03 g，14%)。1 HNMR (400 MHz, DMSO-d6 ): δ 8.37 (s, 1H), 6.59 (d,J = 7.2 Hz, 1H), 6.46 (s, 2H), 3.58-3.62 (m, 2H), 3.27 (s, 1H), 2.84 (t,J = 11.2 Hz, 2H), 2.30 (s, 3H), 2.07 (s, 3H), 1.92-1.95 (m, 2H), 1.46-1.55 (m, 2H)。LC-MS (ES) m/z = 286.2 [M+H]+ 。HPLC純度: 99.9 %。實例 40 ： N -( 2 -( 4 -( 6 , 7 - 二甲氧基喹唑啉 - 4 - 基 ) 哌嗪 - 1 - 基 ) 乙基 ) 磺醯胺 步驟 1 ：合成 6 , 7 - 二甲氧基 - 4 -( 哌嗪 - 1 - 基 ) 喹唑啉
程序 ： 向4-氯-6,7-二甲氧基喹唑啉(5 g，22.261 mmol)於異丙醇(100 mL)中之攪拌溶液中添加哌嗪(5.883 g，66.789 mmol)且加熱溶液至100℃維持6小時。藉由TLC監測反應進程。冷卻反應混合物且過濾固體，用乙醚洗滌，且在真空下乾燥，得到呈灰白色固體狀之6,7-二甲氧基-4-(哌嗪-1-基)喹唑啉(5.5 g，90.09%)。LC-MS (ES) m/z = 275.2 [M+H]+ 步驟 2 ： 合成 ( 2 -( 4 -( 6 , 7 - 二甲氧基喹唑啉 - 4 - 基 ) 哌嗪 - 1 - 基 ) 乙基 ) 胺基甲酸第三丁酯
程序 ： 向6,7-二甲氧基-4-(哌嗪-1-基)喹唑啉(0.3 g，1.097 mmol)及碳酸鉀(0.379 g，2.743 mmol)於乙腈(9 mL)中之攪拌溶液中添加(2-溴乙基)胺基甲酸第三丁酯(0.368 g，1.646 mmol)且將混合物加熱至回流維持12小時。藉由TLC監測反應進程。濃縮溶劑且用水稀釋殘餘物。有機化合物使用乙酸乙酯(3×30 mL)萃取，經硫酸鈉乾燥，濃縮。粗物質藉由使用甲醇/二氯甲烷的梯度管柱層析加以純化，得到呈無色液體狀之(2-(4-(6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基)哌嗪-1-基)乙基)胺基甲酸第三丁酯(0.250 g，54.58%)。LC-MS (ES) m/z = 418.1 [M+H]+ 步驟 3 ：合成氯化 2 -( 4 -( 6 , 7 - 二甲氧基喹唑啉 - 4 - 基 ) 哌嗪 - 1 - 基 ) 乙 - 1 - 銨
程序 ： 向(2-(4-(6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基)哌嗪-1-基)乙基)胺基甲酸第三丁酯(0.250 g，0.598 mmol)於二氯甲烷(10 mL)中之攪拌溶液中添加二噁烷。在0℃下添加HCl (1.5 mL，4M溶液)且在室溫下攪拌混合物4小時。藉由TLC監測反應進程。過濾反應混合物且固體用二氯甲烷洗滌，在真空下乾燥，得到呈黃色固體狀之氯化2-(4-(6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基)哌嗪-1-基)乙-1-銨(0.2 g，95%)。LC-MS (ES) m/z = 318.0 [M+H]+ 步驟 4 ： 合成 N -( 2 -( 4 -( 6 , 7 - 二甲氧基喹唑啉 - 4 - 基 ) 哌嗪 - 1 - 基 ) 乙基 ) 磺醯胺
程序 ： 在0℃下，向氯化2-(4-(6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基)哌嗪-1-基)乙-1-銨(0.1 g，0.282 mmol)及胺基磺酸4-硝基苯酯(0.073 g，0.339 mmol)於乙腈(3 mL)中之攪拌溶液中添加二異丙基乙胺(0.14 mL，0.843 mmol)且在室溫下攪拌混合物1小時。藉由TLC監測反應進程。濃縮溶劑且用水稀釋殘餘物。有機化合物使用乙酸乙酯(3×20 mL)萃取，經硫酸鈉乾燥，濃縮。粗物質藉由使用甲醇/二氯甲烷的梯度管柱層析加以純化，得到呈灰白色固體狀之N-(2-(4-(6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基)哌嗪-1-基)乙基)磺醯胺(14.28%)。1 HNMR (400 MHz, DMSO-d6 ): δ 8.52 (s, 1H), 7.20 (s, 1H), 7.11 (s, 1H), 6.53 (bs, 2H), 6.25 (t, J = 6 Hz, 1H), 3.91 (s, 3H), 3.89 (s, 3H), 3.59 (m, 4H), 3.06 - 3.01 (m, 2H), 2.61 (m, 4H), 2.52 (m, 2H)。LC-MS (ES) m/z = 397.3 [M+H]+ 。HPLC純度98.99%。實例 41 ： 合成 6 , 7 - 二甲氧基 - 4 -( 5 -(( 4 - 甲基哌嗪 - 1 - 基 ) 磺醯基 )- 3 , 4 - 二氫異喹啉 - 2 ( 1H )- 基 ) 喹唑啉 步驟 1 ：合成異喹啉 - 5 - 磺醯氯：
程序 ： 在0℃下，向異喹啉-5-磺酸(2.0 g，9.569 mmol)於POCl3 (30 mL)中之攪拌溶液中添加PCl5 (2.85 mL，28.708 mmol)。在120℃下攪拌反應混合物24小時。藉由TLC監測反應進程。將反應混合物冷卻至室溫且用DCM (100 mL)稀釋，接著攪拌30分鐘，使固體沈澱，過濾固體且在真空下完全乾燥，得到呈灰白色固體狀之異喹啉-5-磺醯氯(1.3 g，Y：60%)。LC-MS m/z計算值[M+H]+ 228.1。步驟 2 ：合成 5 -(( 4 - 甲基哌嗪 - 1 - 基 ) 磺醯基 ) 異喹啉：
程序 ： 在室溫下，向異喹啉-5-磺醯氯(0.500 g，2.202 mmol)於DCM (10 mL)中的攪拌溶液中添加1-甲基哌嗪 (0.29 mL，2.643 mmol)及NaHCO3 (0.370 g，4.405 mmol)。在室溫下攪拌反應混合物4小時。藉由TLC監測反應。反應混合物用水稀釋且用DCM (2×10 mL)萃取。合併之有機層用鹽水(10 mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下蒸發。粗殘餘物藉由使用甲醇/二氯甲烷的combiflash純化，得到呈灰白色固體狀之5-((4-甲基哌嗪-1-基)磺醯基)異喹啉(0.450 g，Y：70%)。LC-MS m/z計算值[M+H]+ 292.2。步驟 3 ：合成 5 -(( 4 - 甲基哌嗪 - 1 - 基 ) 磺醯基 )- 1 , 2 , 3 , 4 - 四氫異喹啉：
程序 ： 在0℃下，向5-((4-甲基哌嗪-1-基)磺醯基)異喹啉(0.3 g，1.030 mmol)於THF (10 mL)中之攪拌溶液中添加Super氫化物(2.5 mL，2.577 mmol)。在室溫下攪拌反應混合物4小時。藉由TLC監測反應進程。反應混合物用水(10 mL)稀釋，用乙酸乙酯(2×10 mL)萃取。合併之有機層用鹽水(10 mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下蒸發。粗殘餘物藉由使用甲醇/二氯甲烷的combiflash純化，得到5-((4-甲基哌嗪-1-基)磺醯基)-1,2,3,4-四氫異喹啉無色液體(0.250 g，粗物質)。LC-MS m/z計算值[M+H]+ 296.2。步驟 4 ： 合成 6 , 7 - 二甲氧基 - 4 -( 5 -(( 4 - 甲基哌嗪 - 1 - 基 ) 磺醯基 )- 3 , 4 - 二氫異喹啉 - 2 ( 1H )- 基 ) 喹唑啉 ：
程序 ： 在室溫下，向5-((4-甲基哌嗪-1-基)磺醯基)-1,2,3,4-四氫異喹啉(0.200 g，0.677 mmol)於DMF (5 mL)中之攪拌溶液中添加4-氯-6,7-二甲氧基喹唑啉(0.152 g，0.677 mmol)及TEA (0.27 mL，2.003 mmol)。在80℃下攪拌反應混合物4小時。藉由TLC監測反應。反應混合物用水稀釋且用乙酸乙酯(2×10 mL)萃取。合併之有機層用鹽水(10 mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下蒸發。粗殘餘物藉由使用甲醇/二氯甲烷的combiflash純化，得到呈灰白色固體狀之6,7-二甲氧基-4-(5-((4-甲基哌嗪-1-基)磺醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基)喹唑啉(0.060 g，Y：12%)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 :δ 8.54 (s, 1H), 7.75 (d, J =7.6Hz, 1H), 7.63(s, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.27 (s, 1H), 7.23(s, 1H), 4.92 (s, 2H), 3.95 (d, J = 7.2Hz, 7H), 3.41 (s, 2H), 3.083 (s, 4H), 2.337 (s, 4H), 2.158 (s, 4H)。LC-MS (ES) m/z 484.0 [M+H]+ , HPLC純度99.8 %。實例 42 ： 2 -( 1 -( 6 , 7 - 二甲氧基喹唑啉 - 4 - 基 ) 哌啶 - 4 - 基 ) 乙 - 1 - 胺基 ( N - 乙基 - N - 甲基 ) 磺醯胺 步驟 1 ：合成乙基 ( 甲基 ) 胺磺醯氯
程序 ： 向N-甲基乙胺(0.5 g，8.474 mmol)於DCM (20 mL)中之攪拌溶液中添加TEA (1.28 g，12.67 mmol)，隨後添加硫醯氯(1.13 g，8.474 mmol)。在室溫下攪拌反應混合物2小時。藉由TLC監測反應進程。反應混合物用水(20 mL)稀釋，用乙酸乙酯(2×50 mL)萃取。合併之有機層用鹽水(10 mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下蒸發。粗殘餘物用乙醚洗滌，得到呈液體狀之乙基(甲基)胺磺醯氯(0.6 g，46.15%)。步驟 2 ： 合成 2 -( 1 -( 6 , 7 - 二甲氧基喹唑啉 - 4 - 基 ) 哌啶 - 4 - 基 ) 乙 - 1 - 胺基 ( N - 乙基 - N - 甲基 ) 磺醯胺
程序 ： 向2-(1-(6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基)哌啶-4-基)乙-1-胺(0.1 g，0.3164 mmol)於二氯甲烷(10 mL)中之攪拌溶液中添加三乙胺(0.1 g，099 mmol)，隨後添加乙基(甲基)胺磺醯氯(0.049 g，0.3164 mmol)。在室溫下攪拌反應混合物16小時，藉由TLC監測反應。反應混合物用水(50 mL)稀釋，用二氯甲烷(2×50 mL)萃取。合併之有機層用鹽水(10 mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下蒸發。粗殘餘物藉由使用甲醇/二氯甲烷的combiflash純化，得到呈白色固體狀之2-(1-(6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基)哌啶-4-基)乙-1-胺基(N-乙基-N-甲基)磺醯胺(0.04 g，30.76%)。1 HNMR (400 MHz, DMSO-d6 ): δ 8.48 (s, 1H),7.17 (s, 1H), 7.08 (s, 1H), 7.03 (t,J = 5.6 Hz, 1H), 4.11 (d,J = 12.8 Hz, 2H), 3.88-3.90 (m, 6H), 3.02-3.10 (m, 2H),2.99 (t,J = 12 Hz, 2H),2.87-2.92 (m, 2H),2.65(s, 3H),1.75 (d,J = 12 Hz, 2H), 1.66 (s, 1H), 1.41-1.47 (m, 2H), 1.29-1.32 (m, 2H), 1.07 (t,J = 6.8 Hz, 3H)。HPLC純度99.34 %。LC-MS (ES) m/z = 438.2 [M+H]+ 實例 43 ： 合成 N -( 2 -( 1 -( 6 , 7 - 二甲氧喹啉 - 4 - 基 ) 哌啶 - 4 - 基 ) 乙基 ) 磺醯胺 步驟 1 ： 合成 ( 2 -( 1 -( 6 , 7 - 二甲氧喹啉 - 4 - 基 ) 哌啶 - 4 - 基 ) 乙基 ) 胺基甲酸苯甲酯
程序 ： 向4-氯-6,7-二甲氧喹啉(0.3 g，1.34 mmol)於二噁烷中之攪拌溶液中添加(2-(哌啶-4-基)乙基)胺基甲酸苯甲酯鹽酸鹽(0.389 g，1.484 mmol)及Cs2 CO3 (1.3 g，3.99 mmol)。攪拌反應混合物10分鐘，脫氣。最後添加Pd2 (dba)3 (0.123 g，0.1343 mmol)及BINAP (0.167 g，0.268 mmol)。反應混合物在密封管中、在100℃攪拌12小時。藉由TLC監測反應進程。反應混合物用水(20 mL)稀釋，用乙酸乙酯(2×50 mL)萃取。合併之有機層用鹽水(10 mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下蒸發。粗殘餘物藉由使用甲醇/二氯甲烷的combiflash純化，得到呈白色固體狀之(2-(1-(6,7-二甲氧喹啉-4-基)哌啶-4-基)乙基)胺基甲酸苯甲酯(0.45 g，75%)。1 HNMR (400 MHz, DMSO-d6 ): δ 8.45 (d,J = 4.8 Hz, 1H),7.23-7.33 (m, 7H), 7.14 (s, 1H), 6.75-6.89 (m, 1H), 5.00(s, 2H), 3.88 (d,J = 2.4 Hz, 6H), 3.44 (d,J = 11.2 Hz, 2H), 3.08 (d,J = 6.0 Hz, 2H), 2.69 (t,J = 11.2 Hz, 2H), 1.82(d,J = 10.4 Hz, 2H), 1.46 (t,J = 4.0 Hz, 5H)。LC-MS (ES) m/z = 450.2[M+H]+ 步驟 2 ：合成 2 -( 1 -( 6 , 7 - 二甲氧喹啉 - 4 - 基 ) 哌啶 - 4 - 基 ) 乙 - 1 - 胺
程序 ： 在氫氣氛圍下，向(2-(1-(6,7-二甲氧喹啉-4-基)哌啶-4-基)乙基)胺基甲酸苯甲酯(0.4 g，0.8908 mmol)於乙醇(20 ml)中的溶液中添加Pd/C (10%)，接著在室溫下攪拌反應混合物12小時。反應混合物經由矽藻土過濾，用乙酸乙酯洗滌，減壓濃縮濾液，得到粗殘餘物，藉由使用10%甲醇/二氯甲烷作為溶離劑的矽膠管柱層析加以純化，得到呈灰白色固體狀之標題化合物(0.15 g，55.97%)。1 HNMR (400 MHz, CDCl3 ): δ 8.54 (d,J = 4.8 Hz, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.23 (t,J = 9.6 Hz, 1H),6.75 (d,J = 5.2 Hz, 1H),4.20 (s, 6H),3.54 (d,J = 12.4 Hz, 2H), 2.85 (s, 1H), 2.76-2.85 (m, 4H), 1.90 (d,J = 11.2 Hz, 2H),1.60-1.64 (m, 5H),1.41-1.44 (m, 1H)。LC-MS (ES) m/z = 316.2 [M+H]+ 步驟 3 ： 合成 N -( 2 -( 1 -( 6 , 7 - 二甲氧喹啉 - 4 - 基 ) 哌啶 - 4 - 基 ) 乙基 ) 磺醯胺 程序 ： 向2-(1-(6,7-二甲氧喹啉-4-基)哌啶-4-基)乙-1-胺(0.05 g，0.158 mmol)於二氯甲烷(10 mL)中之攪拌溶液中添加三乙胺(0.1 mL，0.396 mmol)，隨後添加胺磺醯氯(0.02 g，0.190 mmol)。在室溫下攪拌反應混合物12小時，藉由TLC監測反應。反應混合物用水(50 mL)稀釋，用二氯甲烷(2×50 mL)萃取。合併之有機層用鹽水(10 mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下蒸發。粗殘餘物藉由使用甲醇/二氯甲烷的combiflash純化，得到N-(2-(1-(6,7-二甲氧喹啉-4-基)哌啶-4-基)乙基)磺醯胺白色固體(0.045 g，72.58%)。1 HNMR (400 MHz, DMSO-d6 ): δ 8.46 (d,J = 5.2 Hz, 1H), 7.28 (s, 1H), 7.16 (s, 1H), 6.86 (d,J = 5.2 Hz, 1H), 6.43 (t,J = 5.6 Hz, 2H), 3.89 (s, 6H), 3.55 (d,J = 11.6 Hz, 2H), 2.93-2.98 (m, 2H), 2.80 (t,J = 12.0 Hz, 2H), 1.82-1.89 (m, 3H), 1.62 (bs, 1H), 1.43-1.54 (m, 4H), 1.22(s, 1H)。HPLC純度99.54 %。LC-MS (ES) m/z =395.2 [M+H]+ 實例 44 ： 合成 N -( 4 , 5 - 二甲氧基 - 2 -( 4 -( 2 -( 胺磺醯基胺基 ) 乙基 ) 哌啶 - 1 - 羰基 ) 苯基 ) 乙醯胺 步驟 1 ：合成 2 - 乙醯胺基 - 4 , 5 - 二甲氧基苯甲酸
程序 ： 在0℃下，向2-胺基-4,5-二甲氧基苯甲酸(0.5 g，2.53 mmol)於二氯甲烷(10 mL)中之攪拌溶液中添加三乙胺(0.54 mL，3.80 mmol)及乙酸酐(0.28 mL，3.04 mmol)且在室溫下攪拌2小時。藉由TLC監測反應進程。反應物接著用水(100 mL)淬滅且用二氯甲烷(2×50 mL)萃取，合併之有機層用鹽水(50 mL)洗滌。有機層經硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下蒸發，獲得粗化合物。粗殘餘物藉由使用3%甲醇/二氯甲烷的梯度管柱層析加以純化，得到呈褐色固體狀之2-乙醯胺基-4,5-二甲氧基苯甲酸(0.30 g，50%)。1 HNMR (400 MHz, DMSO-d6 ): δ 13.28 (s, 1H), 11.12 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 7.04 (s, 1H), 3.78-3.72 (m, 6H), 2.10 (s, 3H)。LC-MS (ES) m/z = 240.1 [M+H]+ 。步驟 2 ： 合成 N -( 4 , 5 - 二甲氧基 - 2 -( 4 -( 2 -( 胺磺醯基胺基 ) 乙基 ) 哌啶 - 1 - 羰基 ) 苯基 ) 乙醯胺
程序 ： 向2-乙醯胺基-4,5-二甲氧基苯甲酸(0.10 g，0.41 mmol)於二甲基甲醯胺(3 mL)中之攪拌溶液中添加二異丙基乙胺(0.23 mL，1.25 mmol)且添加EDC.HCl (0.12 g，0.62 mmol)、HOBt (0.084 g，0.62 mmol)，在室溫下攪拌5分鐘且接著添加N-(2-哌啶-4-基乙基)磺醯胺二鹽酸鹽(0.12 g，0.46 mmol)，加熱至80℃維持2小時。藉由TLC監測反應進程。接著，反應物用冰冷水(100 mL)淬滅且用乙酸乙酯(3×100 mL)萃取，合併之有機層用鹽水(50 mL)洗滌。有機層經硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下蒸發，獲得粗化合物。粗殘餘物藉由使用4%甲醇/二氯甲烷的梯度管柱層析加以純化，得到呈白色固體狀之N-(4,5-二甲氧基-2-(4-(2-(胺磺醯基胺基)乙基)哌啶-1-羰基)苯基)乙醯胺(0.030 g，18%)。1 HNMR (400 MHz, DMSO-d6 ): δ 9.36 (s, 1H), 7.12 (s, 1H), 6.75 (s, 1H), 6.36-6.41 (m, 3H), 4.5 (b, 1H), 3.72 (s, 6H), 3.4 (b, 1H), 2.85-2.90 (m, 2H), 2.65 (b, 1H), 1.96 (s, 3H), 1.57-1.60 (m, 3H), 1.38-1.40 (m, 2H), 1.04-1.11 (m, 2H), 0.92-0.93 (m, 1H)。LC-MS (ES) m/z = 429.2 [M+H]+ 。HPLC純度99.28% (280 nm)。實例 45 ： N -( 2 -( 1 -( 2 -( 二甲基胺基 )- 4 , 5 - 二甲氧基苯甲醯基 ) 哌啶 - 4 - 基 ) 乙基 ) 磺醯胺 步驟 1 ：合成 2 -( 二甲基胺基 )- 4 , 5 - 二甲氧基苯甲酸
程序 ： 向化合物2-胺基-4,5-二甲氧基苯甲酸(1 g，5.071 mmol)於水(3 mL)中之攪拌溶液中添加碳酸鈉(0.429 g，4.057 mmol)及碘甲烷(1.57 mL，25.356 mmol)。使所得混合物回流15小時。過濾所形成的固體且殘餘物用水洗滌且在減壓下乾燥，得到呈灰色固體狀之標題化合物(0.6 g，53%)。1 HNMR (400 MHz, DMSO-d6 ): δ 7.46 (s, 2H), 3.89 (s, 3H), 3.80 (s, 3H), 2.99 (s, 6H)。步驟 2 ： 合成 N -( 2 -( 1 -( 2 -( 二甲基胺基 )- 4 , 5 - 二甲氧基苯甲醯基 ) 哌啶 - 4 - 基 ) 乙基 ) 磺醯胺
程序 ： 向化合物2-(二甲基胺基)-4,5-二甲氧基苯甲酸(0.1 g，0.443 mmol)於THF (10 mL)中之攪拌溶液中添加氯化4-(2-(胺磺醯基胺基)乙基)哌啶-1-鎓(0.11 g，0.488 mmol)、三乙胺(0.31 mL，2.21 mmol)及HATU (0.25 g，0.665 mmol)。在室溫下攪拌所得混合物15小時。藉由TLC監測反應進程。反應物接著用水(10 mL)淬滅且用乙酸乙酯(3×50 mL)萃取。合併之有機層經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下蒸發，藉由使用6%甲醇/二氯甲烷的combiflash純化器純化，得到N-(2-(1-(2-(二甲基胺基)-4,5-二甲氧基苯甲醯基)哌啶-4-基)乙基)磺醯胺(0.06 g，35%)。1 HNMR (400 MHz, DMSO-d6 ): δ 8.53 (s, 1H), 7.77 (d,J = 7.6 Hz, 1H), 7.51 (d,J = 7.2 Hz, 1H), 7.43 (bs, 2H), 7.39-7.35 (m, 1H), 7.23 (d,J = 8.0 Hz, 2H ), 4.89 (s, 2H), 3.94-3.92 (m, 8H), 3.45-3.44 (m, 2H)。m/z = 415.2 [M+H]+ , HPLC = 99.79 (280nm)。實例 46 ： N -( 2 -( 1 -( 2 - 胺基 - 4 , 5 - 二甲氧基苯甲醯基 ) 哌啶 - 4 - 基 ) 乙基 ) 磺醯胺
程序 ： 向化合物2-胺基-4,5-二甲氧基苯甲酸(0.1 g，0.507 mmol)於THF (10 mL)中之攪拌溶液中添加氯化4-(2-(胺磺醯基胺基)乙基)哌啶-1-鎓(0.135 g，0.557 mmol)、三乙胺(0.35 mL，2.53 mmol)及HATU (0.289 g，0.760 mmol)。在室溫下攪拌所得混合物15小時。藉由TLC監測反應進程。反應物接著用水(10 mL)淬滅且用乙酸乙酯(3×50 mL)萃取。合併之有機層用水(5 mL)、鹽水(10 mL)洗滌且經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下蒸發，藉由使用8%甲醇/二氯甲烷的combiflash純化器純化，得到N-(2-(1-(2-胺基-4,5-二甲氧基苯甲醯基)哌啶-4-基)乙基)磺醯胺(0.02 g，10%)。1 HNMR (400 MHz, DMSO-d6 ): δ 6.55 (s, 1H), 6.41 (bs, 2H), 6.38-6.37 (m, 1H), 6.35 (s, 1H), 4.86 (s, 2H), 3.98 (bs, 2H), 3.68-3.61 (m, 6H), 2.89-2.86 (m, 2H), 2.82-2.78 (m, 2H), 1.65-1.62 (m, 3H), 1.40-1.39 (m, 2H), 1.07-1.04 (m, 2H)。m/z = 387.2 [M+H]+ , HPLC = 99.34 (280nm)。實例 47 ： N -( 2 -( 1 -( 3 , 4 - 二甲氧基苯甲醯基 ) 哌啶 - 4 - 基 ) 乙基 ) 磺醯胺
程序 ： 向化合物N -(2-(哌啶-4-基)乙基)磺醯胺鹽酸鹽(0.15 g，0.615 mmol)於二甲基甲醯胺(5 mL)中之攪拌溶液中添加1 M K2 CO3 (1.2 mL，1.23 mmol)且加熱至90℃，接著在90℃下添加3,4-二甲氧基苯甲醯氯(0.185 g，0.923 mmol)且攪拌1.0小時。藉由TLC監測反應進程。反應物接著用水淬滅且用乙酸乙酯(2×50 mL)萃取，合併之有機層用水(30 mL)洗滌，隨後用鹽水(30 mL)洗滌且有機層經硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下蒸發。 注意：- 粗殘餘物藉由使用乙酸乙酯/正己烷的combiflash層析加以純化且用6 %乙酸乙酯/正己烷溶離，得到呈灰白色固體之N -(2-(1-(3,4-二甲氧基苯甲醯基)哌啶-4-基)乙基)磺醯胺(0.03 g，8.7%)。1 HNMR (400 MHz, DMSO-d6 ): δ 6.89 - 6.97 (m, 3H), 6.39 (t,J = 5.6 Hz, 3 H), 3.76 (d,J = 6.8 Hz, 6H), 2.86 - 2.91(m, 5H), 1.63 (s, 3H), 1.41 (d,J = 6.8 Hz, 2 H), 1.22 (s, 1H), 1.05 (d,J = 10.4 Hz, 2 H)。 LC-MS (ES) m/z = 372.3 [M+H]+ 實例 48 ： 合成 N -( 2 -( 1 -( 3 - 甲氧基苯甲醯基 ) 哌啶 - 4 - 基 ) 乙基 ) 磺醯胺
程序 ： 向4-(2-(胺磺醯基胺基)乙基)哌啶-1-鎓(0.1 g，0.410 mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(4 mL)中之攪拌溶液中添加1 M碳酸鉀(0.82 mL，0.82 mmol)及3-甲氧基苯甲醯氯(0.104 g，0.615 mmol)。所得混合物在80℃攪拌16.0個小時。藉由TLC (5%甲醇/二氯甲烷)監測反應進程。接著在真空下蒸餾反應混合物。粗殘餘物藉由使用甲醇/二氯甲烷的梯度管柱層析加以純化，得到呈灰白色固體狀之N-(2-(1-(3-甲氧基苯甲醯基)哌啶-4-基)乙基)磺醯胺(0.037 g，26%)。1 HNMR (400 MHz, DMSO-d6 ): δ 7.32 (t,J = 8 Hz, 1H), 6.99 - 6.96 (m, 1H), 6.89 - 6.86 (m, 2H), 6.42 - 6.37 (m, 3H), 4.43 (bs, 1H), 3.75 (s, 3H), 3.49 (bs, 1H), 2.94 (bs, 1H), 2.91 - 2.86 (m, 2H), 2.71(bs, 1H), 1.69 - 1.6 (m, 3H), 1.43 - 1.38 (m, 2H), 1.05 (bs, 2H)。LC-MS (ES) m/z = 342.1 [M+H]+ 。實例 49 ： 合成 N -( 2 -( 1 -( 4 - 甲氧基苯甲醯基 ) 哌啶 - 4 - 基 ) 乙基 ) 磺醯胺
程序 ： 向2-(哌啶-4-基)乙-1-胺(0.1 g，0.410 mmol)於DMF (5 mL)中之攪拌溶液中添加1 M K2 CO3 溶液(1.0 mL)及4-甲氧基苯甲醯氯(0.08 mL，0.615 mmol)。在90℃下攪拌反應混合物1小時。藉由TLC監測反應進程。反應混合物用水(5 mL)稀釋，用乙酸乙酯(2×10 mL)萃取。合併之有機層用鹽水(7 mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下蒸發。粗殘餘物藉由使用甲醇/二氯甲烷的combiflash純化，得到呈灰白色固體狀之N-(2-(1-(4-甲氧基苯甲醯基)哌啶-4-基)乙基)磺醯胺(0.021 g，產率：15%)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 :δ 7.31 (d,J = 7.2Hz, 2H), 6.95 (d, 2H), 6.42-6.37 (m, 3H), 4.43 (s, 1H), 3.72(s, 3H), 2.91-2.86 (m, 3H), 1.62 (s, 3H), 1.43-1.38 (m, 2H), 1.22 (s, 1H), 1.12-1.0(s, 2H)。LC-MS (ES) m/z = 342.1[M+H]+ , HPLC純度98.07%。實例 50 ：合成 N -( 2 -( 1 -( 苯甲醯基 ) 哌啶 - 4 - 基 ) 乙基 ) 磺醯胺
程序 ： 向2-(哌啶-4-基)乙-1-胺(0.1 g，0.410 mmol)於DMF (5 mL)中之攪拌溶液中添加1 M K2 CO3 溶液(1.0 mL)及苯甲醯氯(0.086 g，0.615 mmol)。在90℃下攪拌反應混合物1小時。藉由TLC監測反應進程。反應混合物用水(5 mL)稀釋，用乙酸乙酯(2×10 mL)萃取。合併之有機層用鹽水(7 mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下蒸發。粗殘餘物藉由使用甲醇/二氯甲烷的combiflash純化，得到呈灰白色固體狀之N-(2-(1-(苯甲醯基)哌啶-4-基)乙基)磺醯胺(0.014 g，產率：11%)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 :δ 7.41 (d,J = 3.6Hz, 3H), 7.33 (d, J =3.6Hz, 2H), 6.39(t, J =12, 3H), 4.43 (s, 1H), 3.49 (s, 1H), 2.91-2.86 (m, 3H), 2.71 (s, 1H), 1.62(s, 3H), 1.41(t, J =7.2, 3H), 1.06 (s, 2H)。LC-MS (ES) m/z= 312.1[M+H]+ , HPLC純度99.5%。實例 51 ： N -( 1 -( 6 , 7 - 二甲氧基喹唑啉 - 4 - 基 ) 哌啶 - 4 - 基 ) 磺醯胺
程序：向4-氯-6,7-二甲氧基喹唑啉(0.1 g，0.44 mmol)及N-(哌啶-4-基)磺醯胺鹽酸鹽(0.124 g，0.578 mmol)於異丙醇(4 mL)中之攪拌溶液中添加二異丙基乙胺(0.38 mL，2.20 mmol)且加熱溶液至回流維持4小時。藉由TLC監測反應進程。濃縮溶劑且用水稀釋殘餘物。有機化合物使用5%甲醇/二氯甲烷溶劑(3×20 mL)萃取，經硫酸鈉乾燥且濃縮。粗產物藉由使用甲醇/乙酸乙酯的梯度管柱層析加以純化，得到呈灰白色固體之N-(1-(6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基)哌啶-4-基)磺醯胺(0.035 g，21%)。1 HNMR (400 MHz, DMSO-d6 ): δ 8.50 (s, 1H), 7.19 (s, 1H), 7.08 (s, 1H), 6.64 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.51 (bs, 2H), 4.08 -4.05 (m, 2H), 3.91 (s, 3H), 3.89 (s, 3H), 3.38 - 3.32 (m, 1H), 3.18 - 3.12 (m, 2H), 2.04 - 2.01 (m, 2H), 1.64 -1.61 (m, 2H)。LC-MS (ES) m/z = 368.1 [M+H]+ HPLC純度99.5%。實例 52 ： N -( 2 -( 4 -( 6 , 7 - 二甲氧基喹唑啉 - 4 - 基 ) 哌嗪 - 1 - 基 )- 2 - 側氧基乙基 ) 磺醯胺 步驟 1 ：合成 6 , 7 - 二甲氧基 - 4 -( 哌嗪 - 1 - 基 ) 喹唑啉
程序 ： 向4-氯-6,7-二甲氧基喹唑啉(5 g，22.261 mmol)於異丙醇(100 mL)中之攪拌溶液中添加哌嗪(5.883 g，66.789 mmol)且加熱溶液至100℃維持6小時。藉由TLC監測反應進程。冷卻反應混合物且過濾固體，用乙醚洗滌，且在真空下乾燥，得到呈灰白色固體狀之6,7-二甲氧基-4-(哌嗪-1-基)喹唑啉(5.5 g，90.1%)。LC-MS (ES) m/z =275.2 [M+H]+ 步驟 2 ： 合成 ( 2 -( 4 -( 6 , 7 - 二甲氧基喹唑啉 - 4 - 基 ) 哌嗪 - 1 - 基 )- 2 - 側氧基乙基 ) 胺基甲酸第三丁酯
程序 ： 向6,7-二甲氧基-4-(哌嗪-1-基)喹唑啉(1 g，3.64 mmol)於DMA (10 mL)中之攪拌溶液中添加(第三丁氧基羰基)甘胺酸(0.766 g，4.37 mmol)、DIPEA (1.9 mL，10.92 mmol)及HATU (1.66 g，4.37 mmol)。在室溫下攪拌所得混合物16小時。藉由TLC監測反應進程。反應物接著用水(10 mL)淬滅且用乙酸乙酯(3×50 mL)萃取。合併之有機層經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下蒸發，藉由使用1-10%甲醇/二氯甲烷的combiflash純化，得到呈灰白色固體狀之(2-(4-(6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基)哌嗪-1-基)-2-側氧基乙基)胺基甲酸第三丁酯(0.8 g，51%)。LC-MS (ES) m/z = 432.2 [M+H]+ 步驟 3 ： 合成 2 - 胺基 - 1 -( 4 -( 6 , 7 - 二甲氧基喹唑啉 - 4 - 基 ) 哌嗪 - 1 - 基 ) 乙 - 1 - 酮鹽酸鹽
程序 ： 在0℃下，向(2-(4-(6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基)哌嗪-1-基)-2-側氧基乙基)胺基甲酸第三丁酯(0.25 g，0.579 mmol)於二噁烷(5 mL)中之攪拌溶液中添加二噁烷.HCl (20 mL，4N溶液)且在室溫下攪拌溶液2小時。藉由TLC監測反應進程。在真空下乾燥反應混合物。粗物質用乙酸乙酯及乙醚洗滌且接著在真空下乾燥，得到呈灰白色固體狀之2-胺基-1-(4-(6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基)哌嗪-1-基)乙-1-酮鹽酸鹽(0.2 g，94%)。1 HNMR (400 MHz, DMSO-d6_ D2O): δ 8.63 (s, 1H), 7.29 (s, 1H), 7.19 (s, 1H), 4.01 (m, 4H), 3.93 (s, 3H), 3.9 (s, 3H), 3.84 (bs, 2H), 3.82 (bs, 1H), 3.63 (m, 3H); LC-MS (ES) m/z = 332.2 [M+H]+ ; HPLC純度99.59 %。步驟 4 ： 合成 ( N -( 2 -( 4 -( 6 , 7 - 二甲氧基喹唑啉 - 4 - 基 ) 哌嗪 - 1 - 基 )- 2 - 側氧基乙基 ) 胺磺醯基 ) 胺基甲酸第三丁酯
程序 ： 向氯化2-(4-(6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基)哌嗪-1-基)-2-側氧基乙烷-1-銨於二氯乙烷(20 mL)中之攪拌溶液(0.1 g，0.27 mmol)中添加(第三丁氧基羰基)((4-(二甲基亞胺基)吡啶-1(4H)-基)磺醯基)醯胺(0.089 g，0.297 mmol)及二異丙基亞乙基二胺(0.142 mL，0.81 mmol)。在室溫下攪拌反應混合物48小時，藉由TLC監測反應。反應混合物用二氯甲烷(50 mL)稀釋，用水(2×30 mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下蒸發。0.2 g粗殘餘物藉由使用1-10%甲醇/DCM的combiflash純化，得到呈灰白色固體狀之(N-(2-(4-(6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基)哌嗪-1-基)-2-側氧基乙基)胺磺醯基)胺基甲酸第三丁酯(0.11 g，39%)。LC-MS (ES) m/z = 510.57 [M]+ 步驟 5 ： 合成 N -( 2 -( 4 -( 6 , 7 - 二甲氧基喹唑啉 - 4 - 基 ) 哌嗪 - 1 - 基 )- 2 - 側氧基乙基 ) 磺醯胺
程序 ： 向(N-(2-(4-(6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基)哌嗪-1-基)-2-側氧基乙基)胺磺醯基)胺基甲酸第三丁酯(0.08 g，0.156 mmol)於無水DCM (10 mL)中之攪拌溶液中添加TFA (0.12 mL，1.56 mmol)。在室溫下攪拌反應混合物48小時，藉由TLC監測反應。在減壓下蒸發反應混合物且將粗物質溶解於DCM中。有機層用飽和NaHCO3 溶液、鹽水溶液洗滌且經無水硫酸鈉乾燥。在減壓下蒸發有機層。粗殘餘物藉由使用1-15%甲醇/DCM的combiflash純化，得到呈灰白色固體狀之N-(2-(4-(6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基)哌嗪-1-基)-2-側氧基乙基)磺醯胺(0.03 g，37%)。1 HNMR (400 MHz, DMSO-d6 ): δ 8.55 (s, 1H), 7.22 (s, 1H), 7.16 (s, 1H), 6.58 (bs, 2H), 6.21 (t, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.91 (s, 3H), 3.85 (d,J =5.2 Hz, 2H), 3.66-3.64 (m, 8H); LC-MS (ES) m/z = 410.45 [M]+ ; HPLC純度: 99.38%。實例 53 ： 合成 N -( 4 -(( 6 , 7 - 二甲氧喹啉 - 4 - 基 ) 氧基 ) 苯基 ) 環丙烷磺醯胺 ： 步驟 1 ： 6 , 7 - 二甲氧基 - 4 -( 4 - 硝基苯氧基 ) 喹啉 .
程序 ： 向4-氯-6,7-二甲氧喹啉(2.5 g，11.177 mmol)於二苯醚(30 mL)中之攪拌溶液中添加4-硝基苯酚(1.7 g，12.29 mmol)。所得混合物在140℃攪拌12個小時。藉由TLC監測反應進程。反應完成後，將反應混合物冷卻至0℃；所形成的固體用正己烷及乙醚洗滌。過濾沈澱物且在真空下乾燥，得到呈灰白色固體狀之6,7-二甲氧基-4-(4-硝基苯氧基)喹啉(3.22 g，粗物質)。粗化合物未經純化即用於下一步驟。LC-MS (ES) m/z = 327.0 [M+H]+ 。步驟 2 ： 4 -(( 6 , 7 - 二甲氧喹啉 - 4 - 基 ) 氧基 ) 苯胺 .
程序 ： 向6,7-二甲氧基-4-(4-硝基苯氧基)喹啉(3.22 g，9.86 mmol)於甲醇(20 mL)中之攪拌溶液中添加10%鈀/碳。所得混合物在室溫下攪拌4小時。藉由TLC監測反應進程。反應完成後，經由矽藻土過濾反應混合物，在減壓下蒸發濾液，得到呈灰白色固體狀之4-((6,7-二甲氧喹啉-4-基)氧基)苯胺(1.95 g，粗物質)。所得粗化合物未經純化即用於下一步驟。LC-MS (ES) m/z = 297.3 [M+H]+ 。步驟 3 ： N -( 4 -(( 6 , 7 - 二甲氧喹啉 - 4 - 基 ) 氧基 ) 苯基 ) 環丙烷磺醯胺
程序 ： 在室溫下，向4-((6,7-二甲氧喹啉-4-基)氧基)苯胺(1.4 g，4.72 mmol)於二氯甲烷(20 mL)中之攪拌溶液中添加吡啶(3.04 mL，37.79 mmol)且攪拌10分鐘。添加環丙烷磺醯氯(2.4 mL，23.62 mmol)。所得混合物在室溫下攪拌2天。藉由TLC監測反應進程。反應混合物在減壓下蒸發，淡紅色粗產物用二氯甲烷(100 mL)稀釋且用水(2×50 mL)洗滌，將合併之有機層分離，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下蒸發，得到粗產物。粗產物藉由使用矽膠管柱的combiflash層析(使用甲醇/DCM作為溶離劑)加以純化。所需產物用8至10%甲醇/DCM溶離，得到呈淡紅色固體狀之N-(4-((6,7-二甲氧喹啉-4-基)氧基)苯基)環丙烷磺醯胺(1 g，48%)。固體用乙醚(2×5 mL)洗滌且接著在50℃乾燥30分鐘。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ): δ 9.80 (s, 1H), 8.53 (bs, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.40 - 7.35 (m,3H), 7.26 (d,J = 8.4 Hz, 2H), 6.53 (d,1H), 3.95 (s, 3H), 3.93 (s, 3H), 2.05 (bs, 1H), 0.95 - 0.93 (m, 4H)。LC-MS (ES) m/z = 401.3 [M+H]+ , HPLC純度: 99.7 % (254 nm)。實例 54 ： N -( 4 -(( 7 - 甲氧基喹啉 - 4 - 基 ) 氧基 ) 苯基 ) 磺醯胺： 步驟 1 ： 4 -(( 7 - 甲氧基喹啉 - 4 - 基 ) 氧基 ) 苯胺：
程序 ： 向4-氯-7-甲氧基喹啉(0.5 g，2.58 mmol)、4-胺基苯酚(0.30 g，2.84 mmol)於無水DMF (5 mL)中之攪拌溶液中添加碳酸銫(2.52 g，7.74 mmol)且在100℃攪拌16小時。藉由TLC監測反應進程。將反應混合物冷卻至室溫且在攪拌下逐滴緩慢添加至冷水(約10℃，4 L)中。沈澱出灰色固體且在室溫下繼續攪拌1小時。過濾固體且用DM水(2×50 mL)洗滌。在真空下乾燥固體2小時。接著將所得固體溶解於10% MeOH/DCM (20 mL)中。分離出有機層，經無水硫酸鈉乾燥且蒸發，得到呈褐色固體狀之粗產物。使用100-200矽膠、以甲醇/二氯甲烷作為溶離劑來純化粗產物。用2至2.5%甲醇/二氯甲烷溶離所需產物。將合併之溶離份蒸發，得到呈灰白色固體狀之4-((7-甲氧基喹啉-4-基)氧基)苯胺(0.5 g，72.46%)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ): δ 8.53 (d,J = 5.2 Hz, 1H), 8.17 (d,J = 9.2 Hz, 1H), 7.35 (d,J = 1.6 Hz, 1H), 7.24-7.21 (m, 1H), 6.90 (d,J = 8.8 Hz, 2H), 6.64 (d,J = 8.4 Hz, 2H), 6.36 (d,J = 5.2 Hz, 1H), 5.11 (br s, 2H), 3.90 (s, 3H)。LC-MS (ES) m/z = 267.1[M+H]+ 。步驟 2 ： N -( 4 -(( 7 - 甲氧基喹啉 - 4 - 基 ) 氧基 ) 苯基 ) 磺醯胺：
程序：在室溫下，向4-((7-甲氧基喹啉-4-基)氧基)苯胺(0.5 g，1.87 mmol)及胺基磺酸4-硝基苯酯(0.61 g，2.81 mmol)於乙腈(10 mL)中之攪拌溶液中添加DIPEA (1.63 mL，0.0093 mmol)。在室溫下攪拌反應混合物16小時。藉由TLC監測反應進程。過濾所形成的黃色沈澱物，用乙腈(10 mL)洗滌，隨後用乙醚(2×20 mL)洗滌。所得淺黃色固體用乙酸乙酯濕磨。固體在真空下乾燥2小時，得到呈白色固體狀之N-(4-((7-甲氧基喹啉-4-基)氧基)苯基)磺醯胺(0.58 g，89.4%)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ): δ 9.56 (s, 1H), 8.57 (d,J = 5.2 Hz, 1H), 8.18 (d,J = 9.2 Hz, 1H), 7.37 (s, 1H), 7.28-7.25 (m,2H), 7.19 (d,J = 8.8 Hz, 2H), 7.18 (s, 2H), 6.40 (d,J = 5.2 Hz, 1H), 3.91 (s, 3H).1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ): δ 9.56 (s, 1H), 8.57 (d,J = 5.2 Hz, 1H), 8.18 (d,J = 9.2 Hz, 1H), 7.37 (s, 1H), 7.28-7.25 (m,3H), 7.19 (d,J = 8.8 Hz, 2H), 7.18 (s, 2H), 6.40 (d,= 5.2 Hz, 1H), 3.91 (s, 3H)。LC-MS (ES) m/z = 345.9 [M+H]+ , HPLC純度99.00% (254 nm)。實例 55 ： N -( 4 -( 7 - 甲氧基喹啉 - 4 - 基 ) 苯甲基 ) 磺醯胺： 步驟 1 ： ( 4 -( 7 - 甲氧基喹啉 - 4 - 基 ) 苯甲基 ) 胺基甲酸第三丁酯：
程序 ： 向4-氯-7-甲氧基喹啉(0.1 g，0.518 mmol)、(4-(((第三丁氧基羰基)胺基)甲基)苯基)硼酸(0.130 g，0.518 mmol)於二噁烷及水(5 mL)中之攪拌溶液中添加碳酸鉀(0.179 g，1.295 mmol)。混合物用氬氣淨化15分鐘，接著在室溫下添加肆(三苯基膦)鈀(0)(0.030 g，0.025 mmol)。在110℃下攪拌反應混合物16小時。藉由TLC監測反應進程。將反應混合物冷卻至室溫，經由矽藻土過濾反應混合物且在減壓下濃縮濾液，得到粗化合物。粗化合物藉由使用2%甲醇/二氯甲烷作為溶離劑的combiflash純化器加以純化，得到呈灰白色固體狀之(4-(7-甲氧基喹啉-4-基)苯甲基)胺基甲酸第三丁酯(0.120 g，64%)。LC-MS (ES) m/z = 365.1 [M+H]+ 。步驟 2 ： ( 4 -( 7 - 甲氧基喹啉 - 4 - 基 ) 苯基 ) 甲胺：
程序 ： 在0℃下，向(4-(7-甲氧基喹啉-4-基)苯甲基)胺基甲酸第三丁酯(0.150 g，0.411 mmol)於DCM (10 mL)中之攪拌溶液中添加4 M HCl之二噁烷溶液(2 mL)。在室溫下攪拌反應混合物4小時。藉由TLC監測反應進程。在減壓下濃縮反應混合物，得到粗化合物，用乙醚及正戊烷洗滌粗產物，得到呈灰白色固體狀之(4-(7-甲氧基喹啉-4-基)苯基)甲胺.HCl (0.110 g，60%)。LC-MS (ES) m/z = 265.1 [M+H]+ 。步驟 3 ： N -( 4 -( 7 - 甲氧基喹啉 - 4 - 基 ) 苯甲基 ) 磺醯胺：
程序 ： 向(4-(7-甲氧基喹啉-4-基)苯基)甲胺鹽酸鹽(0.1 g，0.333 mmol)於乙腈(10 mL)中之攪拌溶液中添加二異丙基乙胺(0.11 mL，0.66 mmol)且攪拌5分鐘。接著在室溫下添加胺基磺酸4-硝基苯酯(0.080 g，0.366 mmol)，且攪拌3小時。藉由TLC監測反應進程。用水淬滅反應且化合物用乙酸乙酯(2×10 mL)萃取，合併之有機層經硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下蒸發，得到粗化合物。所得粗產物藉由使用4%甲醇/二氯甲烷作為溶離劑的combiflash純化器來純化，得到呈灰白色固體狀之N-(4-(7-甲氧基喹啉-4-基)苯甲基)磺酸醯胺(0.050 g，44%)。1 HNMR (400 MHz, DMSO-d6 ): δ 8.83(d,J = 4.0 Hz, 1H), 7.74(d,J = 9.2 Hz, 1H), 7.54 - 7.46 (m, 5H), 7.27 - 7.22 (m, 2H), 7.15 (s, 1H), 6.66 (s, 2H), 4.17 (d,J = 6.0 Hz, 2H), 3.92 (s, 3H)。LC-MS (ES) m/z = 344.2[M-H]+ , HPLC純度99.71% (220 nm)。實例 56 ： 4 -((( 6 - 氟 - 7 - 甲氧基喹啉 - 4 - 基 ) 胺基 ) 甲基 ) 苯磺醯胺： 步驟 1 ： 5 -((( 4 - 氟 - 3 - 甲氧基苯基 ) 胺基 ) 亞甲基 )- 2 , 2 - 二甲基 - 1 , 3 - 二噁烷 - 4 , 6 - 二酮
程序 ： 在室溫下，向4-氟-3-甲氧基苯胺(3 g，21.25 mmol)於ACN (30 mL)中之攪拌溶液中添加米氏酸(3.9 g，27.63 mmol)及原甲酸三甲酯(3.25 mL，29.75 mmol)。將所得混合物加熱至80℃維持16小時。藉由TLC監測反應進程。將反應混合物冷卻至室溫且在減壓下蒸發溶劑。粗產物用正戊烷(3×50 mL)濕磨且傾析，乾燥，得到呈褐色固體狀之5-(((4-氟-3-甲氧基苯基)胺基)亞甲基)-2,2-二甲基-1,3-二噁烷-4,6-二酮(6 g，粗物質)。LC-MS (ES) m/z = 293.9 [M-H]+ 步驟 2 ： 6 - 氟 - 7 - 甲氧基喹啉 - 4 ( 1H )- 酮
程序 ： 將5-(((4-氟-3-甲氧基苯基)胺基)亞甲基)-2,2-二甲基-1,3-二噁烷-4,6-二酮(6.5 g，22.01 mmol)於Dowtherm (150 mL)中之攪拌溶液加熱至200℃維持1小時。藉由TLC監測反應進程。將反應混合物冷卻至室溫且用正戊烷(3×70 mL)濕磨且傾析，乾燥，得到呈褐色固體狀之6-氟-7-甲氧基喹啉-4(1H)-酮(3 g，粗物質)。LC-MS (ES) m/z = 194.1 [M+H]+ 步驟 3 ： 4 - 氯 - 6 - 氟 - 7 - 甲氧基喹啉
程序 ： 在0℃下，向6-氟-7-甲氧基喹啉-4(1H)-酮(3 g，15.54 mmol)於ACN (100 mL)、DIPEA (6 mL)中之攪拌溶液中添加POCl3 (15 mL)。所得反應混合物加熱至80℃維持16小時。藉由TLC監測反應進程。在減壓下蒸發溶劑且用冰冷水(50 mL)稀釋且用NaHCO3 中和且用乙酸乙酯(3×50 mL)萃取。合併之有機層經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下蒸發，藉由使用15-20% EtOAc/己烷的combiflash純化器純化，得到呈灰白色固體狀之4-氯-6-氟-7-甲氧基喹啉(1.1 g，34.37%)。1 HNMR (400 MHz, DMSO-d6 ): δ 8.67 (d,J = 4.4 Hz, 1H), 7.85 (d,J = 11.2 Hz, 1H), 7.53 (d,J = 8 Hz, 1H), 7.39 (d,J = 4.8 Hz, 1H), 4.04 (s, 3H)。LC-MS (ES) m/z = 212.1 [M+H]+ 步驟 4 ： 4 -((( 6 - 氟 - 7 - 甲氧基喹啉 - 4 - 基 ) 胺基 ) 甲基 ) 苯磺醯胺
程序 ： 在室溫下，向4-氯-6-氟-7-甲氧基喹啉(0.6 g，2.843 mmol)、4-(胺基甲基)苯磺醯胺(0.68 g，3.696 mmol)於1-甲氧基2-丙醇(25 mL)中之攪拌溶液中添加PTSA (0.24 g，1.421 mmol)。將所得混合物加熱至120℃維持72小時。藉由TLC監測反應進程。在減壓下蒸發反應混合物，得到粗產物。粗化合物藉由使用3-5%甲醇/二氯甲烷的combiflash純化器加以純化。濃縮含有化合物的溶離份且將所得固體溶解於10%甲醇/二氯甲烷(300 mL)中，用水(50 mL)洗滌。有機層在減壓下蒸發且用ACN (2×20 mL)濕磨，得到呈灰白色固體狀之4-(((6-氟-7-甲氧基喹啉-4-基)胺基)甲基)苯磺醯胺(0.16 g，16%)。1 HNMR (400 MHz, DMSO-d6 ): δ 8.21 (d,J = 5.2 Hz, 1H), 8.10 (d,J = 13.6 Hz, 1H), 7.76-7.74 (m, 3H), 7.52 (d,J = 8.4 Hz, 2H), 7.33 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 7.25 (s, 2H), 6.19 (d,J = 5.6 Hz, 1H), 4.57 (d,J = 5.6 Hz, 2H), 3.93 (s, 3H)。LC-MS (ES) m/z =362.0 [M+H]+ 。HPLC純度99.11% (254 nm)。實例 57 ： 8 -( 3 - 氰基 - 6 - 氟 - 7 - 甲氧基喹啉 - 4 - 基 )- 2 , 8 - 二氮雜螺 [ 4 . 5 ] 癸烷 - 2 - 磺醯胺 ： 步驟 1 ： 2 - 氰基 - 3 -(( 4 - 氟 - 3 - 甲氧基苯基 ) 胺基 ) 丙烯酸乙酯
程序 ： 在密封管中，向4-氟-3-甲氧基苯胺(1.0 g，7.09 mmol)於甲苯(10 mL)中之攪拌溶液中添加2-氰基-3-((4-氟-3-甲氧基苯基)胺基)丙烯酸乙酯(1.2 g，7.09 mmol)。在120℃攪拌反應混合物4小時。將反應混合物冷卻至室溫且所沈澱的固體在真空下過濾。殘餘物用甲苯充分洗滌且在真空下乾燥，獲得呈褐色固體狀之2-氰基-3-((4-氟-3-甲氧基苯基)胺基)丙烯酸乙酯，其為E 與Z 異構體之混合物(1.8 g，95%)。1 HNMR (400 MHz, DMSO-d6 ): δ 10.69 - 10.67 (m, 2H), 8.46 (d,J = 14.4 Hz, 1H), 8.29 (s, 1H), 7.37 (d,J = 6.8 Hz, 1H), 7.21 - 7.18 (m, 3H), 7.0 - 6.93 (m, 2H), 4.21 - 4.14 (m, 4H), 3.84 (s, 3H), 3.83 (s, 3H), 1.26 - 1.19 (m, 6H)。LC-MS (ES) m/z = 265.1 [M+H]+ 步驟 2 ： 6 - 氟 - 4 - 羥基 - 7 - 甲氧基喹啉 - 3 - 甲腈
程序 ： 將2-氰基-3-((4-氟-3-甲氧基苯基)胺基)丙烯酸乙酯(1.8 g，6.81 mmol)於Dowtherm (20.0 ml)中的攪拌溶液加熱至250℃維持6小時。將反應混合物冷卻至室溫且添加正己烷且攪拌30分鐘。所沈澱的固體在真空下過濾。殘餘物用正己烷充分洗滌且在真空下乾燥，獲得呈褐色固體狀之6-氟-4-羥基-7-甲氧基喹啉-3-甲腈(1.0 g粗物質)。LC-MS (ES) m/z = 219.1 [M+H]+ 步驟 3 ： 4 - 氯 - 6 - 氟 - 7 - 甲氧基喹啉 - 3 - 甲腈 程序 ： 將6-氟-4-羥基-7-甲氧基喹啉-3-甲腈(1.0 g，4.58 mmol)於POCl3 (10.0 ml)中的攪拌溶液加熱至100℃維持6小時。將反應混合物冷卻至室溫且完全蒸發，獲得粗化合物，用飽和碳酸氫鈉溶液鹼化且用乙酸乙酯萃取。有機層經硫酸鈉乾燥且蒸發，獲得呈黃色固體狀之4-氯-6-氟-7-甲氧基喹啉-3-甲腈(0.5 g，46%)。1 HNMR (400 MHz, DMSO-d6 ): δ 9.11 (s, 1H), 8.07 (d,J = 11.6 Hz, 1H), 7.76 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 4.14 (s, 3H)。步驟 4 ： 8 -( 3 - 氰基 - 6 - 氟 - 7 - 甲氧基喹啉 - 4 - 基 )- 2 , 8 - 二氮雜螺 [ 4 . 5 ] 癸烷 - 2 - 甲酸第三丁酯
程序 ： 向4-氯-6-氟-7-甲氧基喹啉-3-甲腈(0.3 g，1.27 mmol)於IPA (10.0 ml)中之攪拌溶液中添加2,8-二氮螺[4.5]癸烷-2-甲酸第三丁酯鹽酸鹽(0.39 g，1.40 mmol)，隨後添加DIPEA (0.65 mL，3.81 mmol)。反應混合物在密封管中、在90℃下加熱16小時。將反應混合物冷卻至室溫且蒸發，獲得粗化合物，經由矽膠急驟管柱層析加以純化。化合物用50% EtOAc:己烷溶離。蒸發純溶離份，獲得呈灰白色固體狀之8-(3-氰基-6-氟-7-甲氧基喹啉-4-基)-2,8-二氮雜螺[4.5]癸烷-2-甲酸第三丁酯(0.3 g，54%)。1 HNMR (400 MHz, DMSO-d6 ): δ 8.67 (s, 1H), 7.73 (d,J = 12.4 Hz, 1H), 7.54 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 4.0 (s, 3H), 3.6 - 3.5 (m, 4H), 3.4 - 3.3 (m, 2H), 3.20 - 3.15 (m, 2H), 1.81 - 1.74 (m, 6H), 1.39 (s, 9HLC-MS (ES) m/z = 441.2 [M+H]+ 。步驟 5 ： 合成 6 - 氟 - 7 - 甲氧基 - 4 -( 2 , 8 - 二氮螺 [ 4 . 5 ] 癸 - 8 - 基 ) 喹啉 - 3 - 甲腈
程序 ： 在0℃下，向8-(3-氰基-6-氟-7-甲氧基喹啉-4-基)-2,8-二氮雜螺[4.5]癸烷-2-甲酸第三丁酯(0.3 g，0.681 mmol)於DCM (10.0 ml)中之攪拌溶液中添加4M HCl之1,4-二噁烷溶液(10 mL)。使反應混合物升溫至室溫且攪拌16小時。完全蒸發溶劑，獲得粗化合物，在正戊烷中研磨且在真空下過濾。充分地洗滌殘餘物且在真空下乾燥，獲得呈黃色固體狀之6-氟-7-甲氧基-4-(2,8-二氮螺[4.5]癸-8-基)喹啉-3-甲腈(0.2 g，87%)。1 HNMR (400 MHz, DMSO-d6 ): δ 9.22 (s, 1H), 8.83 (s, 1H), 7.80 (d,J = 12.8 Hz, 1H), 7.59 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 4.01 (s, 3H), 3.68 - 3.65 (m, 4H), 3.29 - 3.26 (m, 2H), 3.12 - 3.09 (m, 2H), 1.96 - 1.81 (m, 6H)。LC-MS (ES) m/z = 341.4 [M+H]+ 步驟 6 ： 8 -( 3 - 氰基 - 6 - 氟 - 7 - 甲氧基喹啉 - 4 - 基 )- 2 , 8 - 二氮雜螺 [ 4 . 5 ] 癸烷 - 2 - 磺醯胺
程序 ： 向6-氟-7-甲氧基-4-(2,8-二氮螺[4.5]癸-8-基)喹啉-3-甲腈(0.2 g，0.58 mmol)於乙腈(10 mL)中之攪拌溶液中添加DIPEA (0.3 mL，1.76 mmol)且在室溫下攪拌5分鐘。添加胺基磺酸4-硝基苯酯(0.13 g，0.58 mmol)且在室溫下攪拌16小時。藉由TLC監測反應進程。將反應混合物完全蒸發，獲得粗化合物，經由矽膠急驟管柱層析加以純化。用3% MeOH:DCM溶離化合物。蒸發純溶離份，獲得呈灰白色固體狀之8-(3-氰基-6-氟-7-甲氧基喹啉-4-基)-2,8-二氮雜螺[4.5]癸烷-2-磺醯胺(0.07 g，24%)。1 HNMR (400 MHz, DMSO-d6 ): δ 8.68 (s, 1H), 7.72 (d,J = 12.8 Hz, 1H), 7.55 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 6.73 (s, 2H), 4.0 (s, 3H), 3.56 - 3.55 (m, 4H), 3.22 (t,J = 7.2 Hz, 2H), 3.10 (s, 2H), 1.85 - 1.78 (m, 6H)。LC-MS (ES) m/z = 420.3 [M+H]+ 。HPLC純度: 98.62 % (254 nm)。實例 58 ： 4 -(( 7 - 甲氧基喹啉 - 4 - 基 ) 氧基 ) 苯磺醯胺： 步驟 1 ： 4 - 羥基苯磺醯胺：
程序 ： 在0℃下，向4-胺基苯磺醯胺(2.0 g，0.0116 mmol)於水(16 mL)及濃H2 SO4 (8 mL)中之攪拌溶液中添加亞硝酸鈉(0.8 g，0.0116 mmol)且在室溫下攪拌1小時。接著將反應混合物加熱至100℃維持2小時。將反應混合物冷卻至室溫且接著在0℃ (冰箱中)保存隔夜。過濾所形成的晶體且用乙醚洗滌。所得濾液用乙醚(3×25 mL)萃取且經硫酸鈉乾燥，在減壓下蒸發溶劑，得到呈淺黃色固體狀之4-羥基苯磺醯胺(1.0 g)。所得固體用飽和檸檬酸溶液酸化且用乙酸乙酯(3×25 mL)萃取。合併有機層且經硫酸鈉乾燥。在減壓下蒸發溶劑，得到呈淺黃色固體狀之4-羥基苯磺醯胺(1.6 g，80%)。1 HNMR (400 MHz, DMSO-d6 ): δ 10.21(bs, 1H), 7.62 (d,J = 8.4 Hz, 2 H), 7.07(bs, 2H), 6.85 (d,J = 8.0 Hz, 2 H)。步驟 2 ： 4 -(( 7 - 甲氧基喹啉 - 4 - 基 ) 氧基 ) 苯磺醯胺：
程序 ： 向4-羥基苯磺醯胺(1 g，0.0057 mmol)於乙醇(15 mL)中之攪拌溶液中添加三乙胺(3.2 mL，0.0231 mmol)且攪拌5分鐘，隨後添加4-氯-7-甲氧基喹啉(1.1 g，0.00578 mmol)且在90℃下攪拌16小時。藉由TLC監測反應進程。在減壓下蒸發溶劑，得到粗化合物。粗殘餘物藉由使用甲醇/二氯甲烷(1-3.5%)的combiflash純化，得到呈灰白色固體狀之4-((7-甲氧基喹啉-4-基)氧基)苯磺醯胺(48.5 mg，2.5%)。1 HNMR (400 MHz, DMSO-d6 ): δ 8.67(d,J = 5.2 Hz, 1 H), 8.1(d,J = 9.2 Hz, 1 H), 7.91(d,J = 8.8 Hz, 2 H), 7.43-7.39(m, 5H), 7.29-7.26 (m, 1H), 6.65(d,J = 5.2 Hz, 1 H), 3.92(s, 3H)。LC-MS (ES) m/z = 331.0 [M+H]+ 。HPLC純度- 99.95% (254 nm)。實例 59 ： N -( 1 -( 7 - 甲氧基喹啉 - 4 - 基 ) 吲哚啉 - 5 - 基 ) 磺醯胺： 步驟 1 ： 7 - 甲氧基 - 4 -( 5 - 硝基吲哚啉 - 1 - 基 ) 喹啉 ：
程序 ： 向4-氯-7-甲氧基喹啉(0.05 g，0.25 mmol)於1,4-二噁烷(5 mL)中之攪拌溶液中添加5-硝基吲哚啉(0.046 g，0.28 mmol)、碳酸銫(0.25 g，0.77 mmol)及Xanthphos (0.029 g，0.051 mmol)。所得混合物用氬氣淨化15分鐘且添加Pd2 (dba)3 (0.023 g，0.025 mmol)且混合物再淨化10分鐘。所得混合物在100℃下攪拌16小時。藉由TLC監測反應進程。反應混合物經由矽藻土床過濾且濾液用乙酸乙酯(20 mL)稀釋，用水(2×10 mL)洗滌，隨後用鹽水(10 mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下蒸發。粗物質藉由使用55-60%乙酸乙酯/己烷的combiflash純化，得到呈黃色固體狀之7-甲氧基-4-(5-硝基吲哚啉-1-基)喹啉(0.12 g，75%)。1 HNMR (400 MHz, DMSO-d6 ): δ 8.83 (d,J = 4.4 Hz, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.91 (d,J = 8.8 Hz, 1H), 7.73 (d,J = 9.2 Hz, 1 H), 7.46 (s, 1H), 7.36 (d,J = 4.8 Hz, 1H), 7.23 (d,J = 9.2 Hz, 1H), 6.24 (d,J = 8.8 Hz, 1H), 4.26 (t,J = 8.4 Hz, 2H), 3.93 (s, 3H), 3.32 (t,J = 8.4 Hz, 2H); LCMS (ES) m/z = 322.1 [M+H]+ 步驟 2 ： 1 -( 7 - 甲氧基喹啉 - 4 - 基 ) 吲哚啉 - 5 - 胺
程序 ： 向7-甲氧基-4-(5-硝基吲哚啉-1-基)喹啉(0.12 g，0.37 mmol)於甲醇:THF (5:5 mL)中之攪拌溶液中添加10%鈀/碳(0.05 g)且所得反應混合物在室溫下、在氫氣氛圍下攪拌2小時。藉由TLC監測反應進程。過濾反應混合物，在減壓下濃縮有機層，得到呈黃色固體狀之1-(7-甲氧基喹啉-4-基)吲哚啉-5-胺(0.07 g，64%)。1 HNMR (400 MHz, DMSO-d6 ): δ 8.54 (s, 1H), 7.85 (d,J = 9.2 Hz, 1H), 7.30 (s, 1 H), 7.10 (d,J = 8.8 Hz, 1H), 7.01 (s, 1H), 6.56 (s, 1H), 6.35 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 6.26 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 4.69 (s, 2H), 3.97 (t,J = 7.2 Hz, 2H) 3.89 (s, 3H), 3.00 (t,J = 6.8 Hz, 2H); LCMS (ES) m/z = 292.1 [M+H]+ 步驟 3 ： N -( 1 -( 7 - 甲氧基喹啉 - 4 - 基 ) 吲哚啉 - 5 - 基 ) 磺醯胺
程序 ： 在0℃下，向1-(7-甲氧基喹啉-4-基)吲哚啉-5-胺(0.07 g，0.24 mmol)於乙腈(10 mL)中之攪拌溶液中添加胺基磺酸4-硝基苯酯(0.062 g，0.28 mmol)及N,N-二異丙基乙胺(0.12 mL，0.72 mmol)。在室溫下攪拌反應混合物16小時，藉由TLC監測反應。在減壓下蒸發反應混合物。粗殘餘物藉由使用ZORBAX XDB C18 (150mmX4.6mmX5um)管柱的製備型HPLC、以0.1%氨水/ACN作為移動相來純化，得到呈淺黃色固體狀之N-(1-(7-甲氧基喹啉-4-基)吲哚啉-5-基)磺醯胺(0.048 g，54%)。1 HNMR (400 MHz, DMSO-d6 ): δ 8.96 (s, 1H), 8.64 (d,J = 4.8 Hz, 1H), 7.81 (d,J = 9.2 Hz, 1H), 7.36 (s, 1H), 7.14 - 7.12 (m, 3 H), 6.84 (s, 1H), 6.79 (d,J = 8.4 Hz, 2H), 6.36 (d,J = 8.4, Hz, 1H), 4.03 (t,J = 7.6 Hz, 2H), 3.91 (s, 3H), 3.13 (t,J = 8.0 Hz, 2H); LCMS (ES) m/z = 368.9 [M-H]+ ; HPLC純度: 99.52%。實例 60 ： 7 -( 6 , 7 - 二甲氧基 - 3 - 甲基喹啉 - 4 - 基 )- 3 , 4 - 二氫異喹啉 - 2 ( 1H )- 磺醯胺： 步驟 1 ： 7 -( 6 , 7 - 二甲氧基 - 3 - 甲基喹啉 - 4 - 基 )- 3 , 4 - 二氫異喹啉 - 2 ( 1H )- 甲酸第三丁酯
程序 ： 向4-氯-6,7-二甲氧基-3-甲基喹啉(0.19 g，0.799 mmol)於1,4-二噁烷(20 mL)及水(4 mL)中之攪拌溶液中添加7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-甲酸第三丁酯(0.31 g，0.879 mmol)、K2 CO3 (0.33 g，2.397 mmol)且將反應混合物在密封管中用氬氣脫氣10分鐘。向此反應混合物中添加Pd(PPh3 )4 (0.09 mL，0.079 mmol)且加熱至100℃維持15小時。藉由TLC監測反應進程。將反應混合物冷卻至室溫，添加乙酸乙酯(100 mL)。分離出有機層且用水、鹽水洗滌且經無水硫酸鈉乾燥。所得濾液在減壓下蒸發，得到粗殘餘物。粗產物藉由使用1-3%甲醇/DCM的梯度管柱層析加以純化，得到呈無色黏液狀之7-(6,7-二甲氧基-3-甲基喹啉-4-基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-甲酸第三丁酯(0.145 g，粗物質)。LC-MS (ES) m/z = 435.2[M+H]+ 步驟 2 ：合成 6 , 7 - 二甲氧基 - 3 - 甲基 - 4 -( 1 , 2 , 3 , 4 - 四氫異喹啉 - 7 - 基 ) 喹啉鹽酸鹽
程序 ： 向7-(6,7-二甲氧基-3-甲基喹啉-4-基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-甲酸第三丁酯(0.145 g，0.334 mmol)於1,4-二噁烷(1 mL)中之攪拌溶液中添加4 M HCl之二噁烷溶液(3 mL)。在室溫下攪拌反應混合物15小時。藉由TLC監測反應進程。蒸發溶劑且殘餘物用乙醚洗滌，隨後用戊烷洗滌且在減壓下乾燥，得到呈灰白色固體狀之6,7-二甲氧基-3-甲基-4-(1,2,3,4-四氫異喹啉-7-基)喹啉鹽酸鹽(0.1 g，84%)。LC-MS (ES) m/z = 335.1[M+H]+ 步驟 3 ： 7 -( 6 , 7 - 二甲氧基 - 3 - 甲基喹啉 - 4 - 基 )- 3 , 4 - 二氫異喹啉 - 2 ( 1H )- 磺醯胺
程序 ： 在0℃下，向6,7-二甲氧基-3-甲基-4-(1,2,3,4-四氫異喹啉-7-基)喹啉鹽酸鹽(0.1 g，0.2701 mmol)及胺基磺酸4-硝基苯酯(0.076 g，0.351 mmol)於乙腈(10 mL)中之攪拌溶液中添加N,N-二異丙基乙胺(0.14 mL，0.810 mmol)。在室溫下攪拌反應混合物15小時。藉由TLC監測反應進程。濃縮溶劑，且所得殘餘物用水稀釋且用DCM (3×30 mL)萃取。有機層經硫酸鈉乾燥且濃縮。粗產物藉由使用12%甲醇/二氯甲烷的梯度管柱層析加以純化。合併含有化合物的溶離份且濃縮且藉由製備型HPLC (Inertsil ODS 3V (150mm×4.6mm×5mic)，移動相(A)：0.1%氨水，移動相(B)：ACN，流量：1.0 mL/min)進一步純化，得到呈灰白色固體狀之7-(6,7-二甲氧基-3-甲基喹啉-4-基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-磺醯胺(0.014 g，12%)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ): δ 8.63(s, 1H), 7.38(s, 1H), 7.35(d,J =8.0 Hz, 1H), 7.14-7.11(m, 2H), 6.90(s, 2H), 6.66(s, 1H), 4.26(s, 2H), 3.90(s, 3H), 3.61(s, 3H), 3.34-3.31(m, 2H), 3.08-2.59 (m, 2H), 2.15 (s, 3H); LC-MS (ES) m/z =414.1[M+H]+ ;. HPLC純度99.78 % (254 nm)。實例 61 ： N -( 4 -( 6 , 7 - 二甲氧喹啉 - 4 - 基 ) 苯甲基 )- N - 甲基磺醯胺： 步驟 1 ： ( 4 -( 6 , 7 - 二甲氧喹啉 - 4 - 基 ) 苯甲基 ) 胺基甲酸第三丁酯
程序 ： 4-氯-6,7-二甲氧喹啉(0.5 g，2.242 mmol)、(4-((第三丁氧基羰基)胺基)甲基)苯基)酸(0.56 g，2.242 mmol)及碳酸鉀(0.92 g，6.726 mmol)於1,4-二噁烷(10 mL)及水(3 mL)中之攪拌溶液用氮氣脫氣10分鐘，接著添加肆(三苯基膦)鈀(0)(0.13 g，0.1121 mmol)且在100℃加熱12小時。將反應混合物冷卻至室溫，經由矽藻土床過濾，將濾液乾燥且濃縮，得到粗產物。粗物質藉由矽膠裝填的急驟管柱、以30%乙酸乙酯/己烷作為溶離劑來純化。收集純溶離份且濃縮，得到呈灰白色固體狀之(4-(6,7-二甲氧喹啉-4-基)苯甲基)胺基甲酸第三丁酯(0.62 g，70%)。1 HNMR (400 MHz, DMSO-d6 ): δ 8.69 (d,J = 3.6 Hz, 1H), 7.65 - 7.55 (m, 1H), 7.55 - 7.50 (m, 2H), 7.50 - 7.40 (m, 3H), 7.23 (d,J = 3.6 Hz, 1H), 7.15 (s, 1H), 4.23 (d,J = 4.8 Hz, 2H), 3.94 (s, 3H), 3.73 (s, 3H), 1.40 (s, 9H)。LC-MS (ES) m/z = 395.1 [M+H]+。步驟 2 ： 1 -( 4 -( 6 , 7 - 二甲氧喹啉 - 4 - 基 ) 苯基 )- N - 甲基甲胺鹽酸鹽
程序 ： 在0℃下，向(4-(6,7-二甲氧喹啉-4-基)苯甲基)胺基甲酸第三丁酯(0.42 g，1.065 mmol)於DMF (10 mL)中之攪拌溶液中添加60%氫化鈉(0.051 g，1.279 mmol)且攪拌15分鐘。在0℃下添加碘甲烷(0.1 mL，1.598 mmol)。攪拌反應混合物30分鐘，且接著用冰水淬滅，用乙酸乙酯萃取。有機層經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮，得到呈褐色黏液狀之(4-(6,7-二甲氧喹啉-4-基)苯甲基)(甲基)胺基甲酸第三丁酯(0.4 g，91.97%)。LC-MS (ES) m/z = 409.1 [M+H]+ 。 在0℃下，向胺基甲酸酯(0.4 g，0.980 mmol)於DCM (10 mL)中之攪拌溶液中添加4 M HCl之1,4-二噁烷(20 mL)且在室溫下攪拌隔夜。濃縮反應混合物，得到1-(4-(6,7-二甲氧喹啉-4-基)苯基)-N-甲基甲胺鹽酸鹽(0.4 g粗物質)。LC-MS (ES) m/z = 309.1 [M+H]+ 。步驟 3 ： N -( 4 -( 6 , 7 - 二甲氧喹啉 - 4 - 基 ) 苯甲基 )- N - 甲基磺醯胺
程序 ： 向化合物1-(4-(6,7-二甲氧喹啉-4-基)苯基)-N-甲基甲胺鹽酸鹽(0.4 g，1.1627 mmol)於乙腈(10 mL)中之攪拌溶液中添加DIPEA (0.62 mL，3.488 mmol)且攪拌5分鐘。在室溫下添加胺基磺酸4-硝基苯酯(0.33 g，1.511 mmol)，在室溫下攪拌隔夜。濃縮反應混合物。用水及乙酸乙酯稀釋殘餘物。分離出有機層且經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮，得到粗產物。粗產物藉由矽膠裝填的急驟管柱、以3%甲醇/DCM作為溶離劑來純化。收集純溶離份且濃縮，得到呈灰白色固體狀之N-(4-(6,7-二甲氧喹啉-4-基)苯甲基)-N-甲基磺醯胺(95 mg，21%)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ): δ 8.69 (d,J = 4.8 Hz, 1H), 7.58 (d,J = 8.4 Hz, 2H), 7.52 (d,J = 7.6 Hz, 2H), 7.44 (s,1H), 7.25 (d,J = 4.4 Hz, 1H), 7.16 (s, 1H), 6.90 (s, 2H), 4.18 (s, 2H), 3.93 (s, 3H), 3.74 (s, 3H), 2.60 (s, 3H), LC-MS (ES) m/z = 388.1 [M+H]+ , HPLC純度99.87% (254 nm)。實例 62 ： N -( 2 - 氟 - 4 -( 7 - 甲氧基喹啉 - 4 - 基 ) 苯甲基 ) 磺醯胺： 步驟 1 ： 2 - 氟 - 4 -( 7 - 甲氧基喹啉 - 4 - 基 ) 苯甲腈：
程序 ： 向4-氯-7-甲氧基喹啉(0.6 g，3.108 mmol)於二噁烷(20 mL)及水(5 mL)中之攪拌溶液中添加(4-氰基-3-氟苯基)酸(0.51 g，3.108 mmol)及碳酸鉀(1.25 g，9.324 mmol)，所得混合物用氮氣脫氣10分鐘。添加肆(三苯膦)鈀(0.18 g，0.155 mmol)且在密封管中、在100℃下加熱隔夜。藉由TLC監測反應進程。將反應混合物冷卻至室溫，用水及乙酸乙酯稀釋。分離出有機層且經硫酸鈉乾燥。蒸發溶劑，得到粗產物，藉由使用40%乙酸乙酯/己烷的急驟層析加以純化，得到呈黃色固體狀之2-氟-4-(7-甲氧基喹啉-4-基)苯甲腈(0.6 g，70%)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.89 (d,J = 4.4 Hz, 1H), 7.79 (t,J = 7.2 Hz, 7.6 Hz, 1H), 7.64 (d,J = 9.2 Hz, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.41 - 7.36 (m, 2H), 7.22 - 7.16 (m, 2H), 3.98 (s, 3H)。LC-MS (ES) m/z = 279.0[M+H]+ 步驟 2 ： ( 2 - 氟 - 4 -( 7 - 甲氧基喹啉 - 4 - 基 ) 苯基 ) 甲胺
程序 ： 在0℃下，在10分鐘期間內，向2-氟-4-(7-甲氧基喹啉-4-基)苯甲腈(0.3 g，1.079 mmol)於四氫呋喃(30 mL)中之攪拌溶液中逐滴緩慢添加硼烷二甲基硫醚(0.404 g，0.5 mL，5.395 mmol)。在室溫下攪拌反應混合物隔夜。藉由TLC監測反應進程。將反應混合物冷卻至0℃且緩慢地用甲醇淬滅，接著在70℃下加熱0.5小時。在減壓下蒸發反應混合物，得到呈黑色固體狀之(2-氟-4-(7-甲氧基喹啉-4-基)苯基)甲胺(0.3 g，粗物質)。LC-MS (ES) m/z = 283.1 [M+H]+ 步驟 3 ： N -( 2 - 氟 - 4 -( 7 - 甲氧基喹啉 - 4 - 基 ) 苯甲基 ) 磺醯胺
程序 ： 向(2-氟-4-(7-甲氧基喹啉-4-基)苯基)甲胺(0.3 g，1.063 mmol)於乙腈(10 mL)中之攪拌溶液中添加DIPEA (0.55 mL，3.191 mmol)且攪拌5分鐘。在室溫下添加胺基磺酸4-硝基苯酯(0.2 g，1.59 mmol)，在室溫下攪拌24小時。藉由TLC監測反應進程。在減壓下蒸發反應混合物，得到粗產物，藉由使用5-10% MeOH/DCM作為溶離劑的急驟層析加以純化。收集純溶離份且蒸發，得到不純產物。再次藉由使用Inertsil ODS 3V管柱的製備型HPLC、以0.1%氨水/乙腈作為移動相來純化，得到呈灰白色固體狀之N-(2-氟-4-(7-甲氧基喹啉-4-基)苯甲基)磺醯胺(0.015 g，10%)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ): δ 8.85 (d,J = 4.4 Hz, 1H), 7.74 (d,J = 9.2 Hz, 1H), 7.66 (t,J = 8.2 Hz, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.37 - 7.23 (m, 4H), 7.16 (bs, 1H), 6.69 (bs, 2H), 4.21 (s, 2H), 3.92 (s, 3H)。LC-MS (ES) m/z = 362.0 [M+H]+ , HPLC純度99.74% (254 nm)。實例 63 ： N -( 4 -( 7 - 甲氧基 - 1 , 8 - 㖠啶 - 4 - 基 ) 苯甲基 ) 磺醯胺： 步驟 1 ： 5 -((( 6 - 甲氧基吡啶 - 2 - 基 ) 胺基 ) 亞甲基 )- 2 , 2 - 二甲基 - 1 , 3 - 二噁烷 - 4 , 6 - 二酮
程序 ： 米氏酸(3.49 g，24 mmol)於原甲酸三乙酯(40 mL)中的溶液在105℃下加熱2小時。添加6-甲氧基吡啶-2-胺(3.0 g，24.1 mmol)且所得反應混合物在105℃下進一步加熱10小時。藉由使用30%乙酸乙酯/己烷作為溶離劑的TLC監測反應進程。冷卻反應混合物至室溫。過濾反應混合物中所形成的固體且在真空壓力下乾燥，得到呈褐色固體狀之5-(((6-甲氧基吡啶-2-基)胺基)亞甲基)-2,2-二甲基-1,3-二噁烷-4,6-二酮(3.5 g，52%)。1 HNMR (400 MHz, DMSO-d6 ): δ 11.30 (d,J = 10.0 Hz, 1H), 9.16 (d,J = 11.6 Hz, 1H), 7.76 (t,J = 8.0 Hz, 1H), 7.18 (d,J = 7.6 Hz, 1H), 6.68 (d,J = 8 Hz, 1H), 3.89 (s, 3H), 1.66 (s, 6H)。LC-MS (ES) m/z = 279 [M+H]+ 步驟 2 ： 7 - 甲氧基 - 1 , 8 - 㖠啶 - 4 ( 1H )- 酮
程序 ： 5-(((6-甲氧基吡啶-2-基)胺基)亞甲基)-2,2-二甲基-1,3-二噁烷-4,6-二酮(3.5 g，12 mmol)於Dowtherm (30 mL)中的溶液在220℃下加熱4小時。藉由TLC監測反應進程。將反應混合物冷卻至室溫且過濾所沈澱的固體。殘餘物用正己烷充分地洗滌且在真空下乾燥，獲得7-甲氧基-1,8-㖠啶-4(1H)-酮(2.0 g，92%)。1 HNMR (400 MHz, DMSO-d6 ): δ 11.91 (bs, 1H), 8.27 (d,J = 8.8 Hz, 1H), 7.74 - 7.71 (m, 1H), 6.76 (d,J = 8.8 Hz, 1H), 6.01 (d,J = 7.2 Hz, 1H), 3.94 (s, 3H)。LC-MS (ES) m/z = 177.1 [M+H]+ 。步驟 3 ： 5 - 氯 - 2 - 甲氧基 - 1 , 8 - 㖠啶
程序 ： 向7-甲氧基-1,8-㖠啶-4(1H)-酮(0.4 g，2.2 mmol)於亞硫醯氯(15 mL)中的懸浮液中添加一滴DMF且將混合物加熱至回流維持2小時。藉由TLC監測反應進程。在減壓下濃縮混合物。殘餘物藉由飽和碳酸氫鈉溶液鹼化且用乙酸乙酯萃取。有機層經硫酸鈉乾燥且蒸發，獲得呈褐色固體狀之5-氯-2-甲氧基-1,8-㖠啶(0.92 g，81.8%)。LC-MS (ES) m/z = 195.0 [M+H]+ 。步驟 4 ： ( 4 -( 7 - 甲氧基 - 1 , 8 - 㖠啶 - 4 - 基 ) 苯甲基 ) 胺基甲酸第三丁酯
程序 ： 向4-氯-6,7-二甲氧基喹唑啉(0.3 g，1.5 mmol)於甲苯(15 mL)及水(5 mL)中之攪拌溶液中添加碳酸鉀(0.635 g，4.6 mmol)且用氬氣脫氣10分鐘。向上述溶液中添加(4-(((第三丁氧基羰基)胺基)甲基)苯基)酸(0.770 g，3.01 mmol)及肆(三苯基膦)鈀(0)(0.09 g，0.07 mmol)且在100℃加熱16小時。藉由TLC監測反應進程。反應混合物用水稀釋，使用乙酸乙酯(3×20 mL)萃取，有機層經硫酸鈉乾燥且蒸發，獲得粗產物，藉由矽膠急驟管柱層析加以純化。用50% EtOAc/己烷溶離出化合物。蒸發純溶離份，獲得呈白色固體狀之(4-(7-甲氧基-1,8-㖠啶-4-基)苯甲基)胺基甲酸第三丁酯(0.350 g，62.01%)。1 HNMR (400 MHz, DMSO-d6 ): δ 8.91 (d,J = 4.4 Hz 1H), 8.12 (d,J = 9.2 Hz, 1H), 7.59 -7.52 (m, 1H), 7.49-7.38 (m, 5H), 7.08 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 4.22 (d,J = 6.4 Hz, 2H), 4.0 (s, 3H), 1.39 (s, 9H)。LC-MS (ES) m/z = 366.1 [M+H]+ 步驟 4 ： ( 4 -( 7 - 甲氧基 - 1 , 8 - 㖠啶 - 4 - 基 ) 苯基 ) 甲胺鹽酸鹽
程序 ：在0℃下，向(4-(7-甲氧基-1,8-㖠啶-4-基)苯甲基)胺基甲酸第三丁酯(0.350 g，0.95 mmol)於二氯甲烷(15 mL)中之攪拌溶液中添加HCl之1,4-二噁烷溶液(3.5 mL，4 M溶液)。將反應混合物逐漸升溫至室溫且攪拌16小時。藉由TLC監測反應進程。在減壓下濃縮反應混合物，得到呈白色固體狀之(4-(7-甲氧基-1,8-㖠啶-4-基)苯基)甲胺鹽酸鹽(0.25 g，80%)。1 HNMR (400 MHz, DMSO-d6 ): δ 9.05 (d,J = 4.8 Hz 1H), 8.53 (bs, 3H), 8.18 (d,J = 9.2 Hz, 1H), 7.73 (d,J = 8 Hz, 2H), 7.64 (d,J = 7.2 Hz, 2H), 7.28 (d,J = 9.2 Hz, 1H), 4.14 (d,J = 6 Hz, 2H), 4.09 (s, 3H)。LC-MS (ES) m/z = 266.1 [M+H]+ 步驟 5 ： N -( 4 -( 7 - 甲氧基 - 1 , 8 - 㖠啶 - 4 - 基 ) 苯甲基 ) 磺醯胺
程序 ： 在0℃下，向(4-(7-甲氧基-1,8-㖠啶-4-基)苯基)甲胺(0.250 g，0.94 mmol)與胺基磺酸4-硝基苯酯(0.407 g，1.84 mmol)於乙腈(10 mL)中之攪拌溶液中添加N,N-二異丙基乙胺(0.23 mL，1.41 mmol)且在室溫下攪拌混合物16小時。藉由TLC監測反應進程。蒸發溶劑，且粗物質藉由矽膠急驟管柱層析加以純化。用4-5% MeOH/DCM溶離出化合物。將含有純化合物的溶離份蒸發，獲得呈灰白色固體狀之N-(4-(7-甲氧基-1,8-㖠啶-4-基)苯甲基)磺醯胺(0.049 g，14%)1 HNMR (400 MHz, DMSO-d6 ): δ 8.92 (d,J = 4Hz, 1H), 8.12 (d,J = 9.2 Hz, 1H), 7.54 (d,J = 8 Hz, 2H), 7.48 (d,J = 8 Hz, 2H), 7.39 (d,J = 4.8 Hz, 1H), 7.15-7.08 (m, 2H), 6.64 (s,2H), 4.18 (d,J = 6.4 Hz, 2H), 4.03 (s, 3H)。LC-MS (ES) m/z =345.0 [M+H]+ 。HPLC純度99.03 % (254 nm)。實例 64 - 80 ： 如針對實例1-63所述合成實例64-80。 實例 81 ： N -( 4 -(( 6 , 7 - 二甲氧基喹唑啉 - 4 - 基 ) 氧基 ) 苯甲基 ) 環丙烷磺醯胺 ： 步驟 1 ： 4 -(( 6 , 7 - 二甲氧基喹唑啉 - 4 - 基 ) 氧基 ) 苯甲腈
程序 ： 向4-氯-6,7-二甲氧基喹唑啉(0.5 g，2.2257 mmol)於DMF (5 mL)中之攪拌溶液中添加4-羥基苯甲腈(0.29 g，2.44 mmol)，隨後添加K2 CO3 (0.92 g，6.677 mmol)且在80℃下加熱15小時。藉由TLC監測反應進程。反應混合物用冰水淬滅且過濾。固體用水洗滌，隨後用己烷洗滌，得到呈灰白色固體狀之4-((6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基)氧基)苯甲腈(0.68 g，88%)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ): δ 8.57(s, 1H), 7.97(d,J =8.4 Hz, 2H), 7.58-7.55 (m, 3H), 7.40(s, 1H), 3.98(s, 3 H), 3.96(s, 3H); LC-MS (ES) m/z =308.0 [M+H]+ 。步驟 2 ： ( 4 -(( 6 , 7 - 二甲氧基喹唑啉 - 4 - 基 ) 氧基 ) 苯基 ) 甲胺 程序 ： 向4-((6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基)氧基)苯甲腈(0.2 g，0.650 mmol)於THF (5 mL)中之攪拌溶液中添加1 M硼烷之THF (1.95 mL，1.952 mmol)。允許反應混合物在60℃下攪拌3小時。藉由TLC監測反應進程。反應物接著用1.25 M HCl淬滅且再次回流2小時。使混合物冷卻至室溫，將所沈澱的固體過濾且用乙醚洗滌且乾燥，得到呈黃色固體狀之(4-((6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基)氧基)苯基)甲胺(0.08 g，粗物質)。LC-MS (ES) m/z = 312.1[M+H]+ 步驟 3 ： N -( 4 -(( 6 , 7 - 二甲氧基喹唑啉 - 4 - 基 ) 氧基 ) 苯甲基 ) 環丙烷磺醯胺
程序 ： 在0℃下，向(4-((6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基)氧基)苯基)甲胺(0.08 g，0.256 mmol)於乙腈(5 mL)中之攪拌溶液中添加環丙烷磺醯氯(0.04 mL，0.333 mmol)，隨後添加N,N-二異丙基乙胺(0.13 mL，0.770 mmol)。接著在室溫下攪拌反應混合物15小時。藉由TLC監測反應進程。蒸發溶劑，得到粗產物。粗殘餘物藉由使用1-6%甲醇/二氯甲烷的梯度管柱層析加以純化，得到呈灰白色固體狀之N-(4-((6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基)氧基)苯甲基)環丙烷磺醯胺(0.015 g，14%)。1 HNMR (400 MHz, DMSO-d6 ): δ 8.51(s, 1H), 7.70-7061(m, 1H), 7.54(s, 1H), 7.44(d,J =8.4 Hz, 2H), 7.37(s, 1H), 7.27(d,J =8.8Hz, 2H), 4.23(d,J =6.4 Hz, 2H), 3.97(s, 3H), 3.96(s, 3H), 2.48(m, 1H), 0.91-0.90(m, 4H); LC-MS (ES) m/z =416.3[M+H]+ ;HPLC純度98.81%。實例 82 ： N -( 4 -( 1 -(( 6 , 7 - 二甲氧基喹唑啉 - 4 - 基 ) 胺基 ) 乙基 ) 苯基 ) 環丙烷磺醯胺 ： 步驟 1 ： N -( 1 -( 4 - 溴苯基 ) 乙基 )- 6 , 7 - 二甲氧基喹唑啉 - 4 - 胺
程序 ： 向4-氯-6,7-二甲氧基喹唑啉(0.5 g，2.231 mmol)於DMF (5 mL)中之攪拌溶液中添加1-(4-溴苯基)乙-1-胺(0.53 g，2.67 mmol)，隨後添加三乙胺(0.93 g，6.695 mmol)且在80℃下加熱15小時。藉由TLC監測反應進程。反應混合物用冰水淬滅且過濾。固體用水洗滌，隨後用戊烷洗滌，得到呈灰白色固體狀之N-(1-(4-溴苯基)乙基)-6,7-二甲氧基喹唑啉-4-胺(0.65 g，75%)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ): δ 8.24(s, 1H), 8.05(d,J =7.6 Hz, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.48(d,J =8.4 Hz, 2H), 7.36(d,J =8.4 Hz, 2H), 7.06(s, 1H), 5.54-5.50(m, 1H), 3.91(s, 3H), 3.87(s, 3H), 1.55(t,J =6.8 Hz, 3H); LC-MS (ES) m/z =389.0 [M+2H]+ 。步驟 2 ： N -( 1 -( 4 - 胺基苯基 ) 乙基 )- 6 , 7 - 二甲氧基喹唑啉 - 4 - 胺
程序： 在高壓釜中，向N-(1-(4-溴苯基)乙基)-6,7-二甲氧基喹唑啉-4-胺(0.5 g，1.28 mmol)於氫氧化銨(50 mL)中的攪拌溶液中添加Cu粉(0.04 g，0.064 mmol)且在100℃下加熱15小時。藉由TLC監測反應進程。將反應混合物冷卻至室溫，用10%甲醇/二氯甲烷稀釋且經由矽藻土床過濾。收集濾液且分離出有機層且經無水Na2 SO4 乾燥。所得濾液在減壓下蒸發，得到呈灰白色固體狀之N-(1-(4-胺基苯基)乙基)-6,7-二甲氧基喹唑啉-4-胺(0.4 g，粗物質)。LC-MS (ES) m/z =325.1 [M+H]+ 。步驟 3 ： N -( 4 -( 1 -(( 6 , 7 - 二甲氧基喹唑啉 - 4 - 基 ) 胺基 ) 乙基 ) 苯基 ) 環丙烷磺醯胺
程序 ： 向N-(1-(4-胺基苯基)乙基)-6,7-二甲氧基喹唑啉-4-胺(0.1 g，0.308 mmol)於DCM (10 mL)中之攪拌溶液中添加吡啶(0.07 mL，0.924 mmol)及DMAP (0.01 g，0.154 mmol)，隨後添加環丙烷磺醯氯(0.05 g，0.369 mmol)，且在室溫下攪拌15小時。藉由TLC監測反應進程。反應混合物用10%甲醇/二氯甲烷稀釋且用水洗滌。有機層經硫酸鈉乾燥且濃縮。粗產物藉由使用4-10%甲醇/二氯甲烷的梯度管柱層析加以純化，得到呈灰白色固體狀之N-(4-(1-((6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基)胺基)乙基)苯基)環丙烷磺醯胺(0.015 g，11%)。1 HNMR (400 MHz, DMSO-d6 ): δ 9.57(s, 1H), 8.25(s, 1H), 8.01(d,J =6.4 Hz, 1H), 7.72(s, 1H), 7.35(d,J =8.4Hz, 2H), 7.15(d,J =8.4 Hz, 2H), 7.06(s, 1H), 5.58-5.55(m, 1H), 3.90(s, 3H), 3.87(s, 3H), 2.50-2.48(m, 1H), 1.55(d,J =6.8 Hz, 3H), 0.89-0.88(m, 4H);LC-MS (ES) m/z =429.3[M+H]+ ;HPLC純度99.77%。實例 83 ： N -( 4 -( 3 - 氰基 - 6 - 甲氧基 - 1 , 7 - 㖠啶 - 4 - 基 ) 苯甲基 ) 環丙烷磺醯胺： 步驟 1 ： ( 6 - 甲氧基吡啶 - 3 - 基 ) 胺基甲酸第三丁酯
程序 ： 向6-甲氧基吡啶-3-胺(10 g，80.554 mmol)於1,4-二噁烷(110 mL)中之攪拌溶液中添加二碳酸二-第三丁酯(19.33 g，88.609 mmol)且加熱溶液至回流維持30分鐘。藉由TLC監測反應進程。將反應混合物傾於冰冷水上，使用乙酸乙酯(3×40 mL)萃取，且經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮，得到粗產物。粗產物藉由使用乙酸乙酯/正己烷的梯度管柱層析加以純化，得到呈灰白色固體狀之(6-甲氧基吡啶-3-基)胺基甲酸第三丁酯(14.0 g，77.49%)。1 HNMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.00 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.80 (bs, 1H), 6.70 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.35 (m, 1H), 3.90 (s, 3H), 1.50 (s, 9H)。LC-MS (ES) m/z = 225.0 [M+H]+ 步驟 2 ： 5 -(( 第三丁氧基羰基 ) 胺基 ) - 2 - 甲氧基異菸鹼酸
程序 ： 在-78℃下，向(6-甲氧基吡啶-3-基)胺基甲酸第三丁酯(7 g，31.231 mmol)及四甲基乙二胺(14.05 mL，93.640 mmol)於乙醚(140 mL)中之攪拌溶液中添加n-BuLi (46.82 mL，3 eq，2 M於環己烷中的溶液)且在-10℃下攪拌混合物3小時。再冷卻至-78℃之後，將乾燥的二氧化碳氣體鼓泡且攪拌5分鐘。讓所得懸浮液達到室溫且用水稀釋。分離出有機層且用稀氫氧化銨溶液洗滌。合併之水層用稀HCl酸化至pH 6。過濾所得沈澱物，在真空下乾燥，得到呈灰白色固體狀之5-((第三丁氧基羰基)胺基)-2-甲氧基異菸鹼酸(7.2 g，85.99%)。1 HNMR (400 MHz, DMSO-d6 ): δ 9.37 (bs, 1H), 8.67 (s, 1H), 7.11 (s, 1H), 3.84 (s, 3H), 1.44 (s, 9H)。LC-MS (ES) m/z = 269.1 [M+H]+ 步驟 3 ： 5 -(( 第三丁氧基羰基 ) 胺基 ) - 2 - 甲氧基異菸鹼酸甲酯
程序 ： 在0℃下，向5-((第三丁氧基羰基)胺基)-2-甲氧基異菸鹼酸(6.7 g，24.974 mmol)於甲醇/二氯甲烷(6.7 mL/67 mL)中之攪拌溶液中添加TMS-重氮甲烷(31.2 mL，2.5 eq)且在相同溫度下攪拌混合物4小時。藉由TLC監測反應進程。濃縮反應混合物，且殘餘物用水稀釋，使用乙酸乙酯(40 mL×3)萃取，有機層經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮，得到粗產物。粗產物藉由使用乙酸乙酯/正己烷的梯度管柱層析加以純化，得到呈灰白色固體狀之5-((第三丁氧基羰基)胺基)-2-甲氧基異菸鹼酸甲酯(4.5 g，63.82%)。1 HNMR (400 MHz, CDCl3): δ 9.24 (bs, 1H), 9.18 (s, 1H), 7.23 (s, 1H), 3.93 (s, 3H), 3.92 (s, 3H), 1.52 (s, 9H). LC-MS (ES) m/z = 283.1步驟 4 ： 5 - 胺基 - 2 - 甲氧基異菸鹼酸甲酯鹽酸鹽
程序 ： 在0℃下，向5-((第三丁氧基羰基)胺基)-2-甲氧基異菸鹼酸甲酯(3.7 g，13.106 mmol)於二氯甲烷(40 mL)中的攪拌溶液中添加HCl.二噁烷(32.76 mL，4M溶液)且在室溫下攪拌混合物15小時。藉由TLC監測反應進程。濃縮反應混合物且過濾固體，用正己烷洗滌，在真空下乾燥，得到呈黃色固體狀之5-胺基-2-甲氧基異菸鹼酸甲酯鹽酸鹽(2.8 g，97.73%)。LC-MS (ES) m/z = 183.1 [M+H]+ 步驟 5 ： ( E )- 5 -((( 二甲基胺基 ) 亞甲基 ) 胺基 )- 2 - 甲氧基異菸鹼酸甲酯
程序 ： 在室溫下，向5-胺基-2-甲氧基異菸鹼酸甲酯鹽酸鹽(2.8 g，12.806 mmol)及二甲基甲醯胺(11.2 mL，4個體積)於氯仿(56 mL，20個體積)中之攪拌溶液中逐滴添加亞硫醯氯(10.3 mL，3.7個體積)。在室溫下攪拌反應混合物30分鐘。藉由TLC監測反應進程。將反應混合物傾於冰冷水上且水層用飽和碳酸氫鈉溶液中和。反應混合物用氯仿(30 mL×3)萃取，經硫酸鈉乾燥且濃縮，得到粗產物，其不經進一步純化即用於下一步驟(3 g，粗物質)。LC-MS (ES) m/z = 238.1步驟 6 ： 4 - 羥基 - 6 - 甲氧基 - 1 , 7 - 㖠啶 - 3 - 甲腈
程序 ： 在-78℃下，在氬氣氛圍下，向正丁基鋰(18.9 mL，3 eq，2M於環己烷中)於四氫呋喃(20 mL)中之攪拌溶液中逐滴添加含有乙腈(2.66 mL，50.572 mmol)的四氫呋喃(10 mL)。所得反應混合物在-78℃下攪拌30分鐘。在-78℃下，向所得白色懸浮液中添加(E)-5-(((二甲基胺基)亞甲基)胺基)-2-甲氧基異菸鹼酸甲酯(3 g，12.644 mmol，於20 mL四氫呋喃中)溶液且在室溫下攪拌反應混合物12小時。將反應混合物冷卻至-78℃且將冰乙酸(3.63 mL，63.213 mmol)添加至上述溶液中且所得混合物在室溫下攪拌2小時。藉由TLC監測反應進程。反應混合物用水稀釋且過濾固體。粗產物藉由使用甲醇/二氯甲烷的梯度管柱層析加以純化，得到呈黑色固體狀之4-羥基-6-甲氧基-1,7-㖠啶-3-甲腈(0.5 g)。1 HNMR (400 MHz, DMSO-d6 ): δ 13.08 (bs, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.73 (s, 1H), 7.26 (s, 1H), 3.84 (s, 3H)。LC-MS (ES) m/z = 202.1[M+H]+ 步驟 7 ： 4 - 氯 - 6 - 甲氧基 - 1 , 7 - 㖠啶 - 3 - 甲腈
程序 ： 向4-羥基-6-甲氧基-1,7-㖠啶-3-甲腈(0.450 g，2.236 mmol)於乙腈(20 mL)中之懸浮液中添加氧氯化磷(0.62 mL，6.704 mmol)及二異丙基乙胺(2.34 mL，13.415 mmol)。加熱溶液至回流維持3小時。藉由TLC監測反應進程。濃縮反應混合物，得到粗物質。粗物質藉由使用乙酸乙酯/正己烷的梯度管柱層析加以純化，得到呈黃色固體狀之4-氯-6-甲氧基-1,7-㖠啶-3-甲腈(0.250 g，50.91%)。1 HNMR (400 MHz, CDCl3): δ 9.31 (s, 1H), 8.82 (s, 1H), 7.36 (s, 1H), 4.12 (s, 3H)。LC-MS (ES) m/z = 220.1 [M+H]+ 步驟 8 ： ( 4 -( 3 - 氰基 - 6 - 甲氧基 - 1 , 7 - 㖠啶 - 4 - 基 ) 苯甲基 ) 胺基甲酸第三丁酯
程序 ： 向4-氯-6-甲氧基-1,7-㖠啶-3-甲腈(0.2 g，0.910 mmol)於甲苯/水(16 mL/2 mL)中之攪拌溶液中添加碳酸氫鈉(0.229 g，2.731 mmol)、(4-(((第三丁氧基羰基)胺基)甲基)苯基)酸(0.342 g，1.365 mmol)且混合物用氬氣脫氣10分鐘。向上述溶液中添加肆(三苯基膦)鈀(0)(0.105 g，0.09 mmol)且在110℃下加熱12小時。藉由TLC監測反應進程。將反應混合物冷卻且用水稀釋，使用乙酸乙酯(3×20 mL)萃取，經硫酸鈉乾燥，濃縮。粗產物藉由使用乙酸乙酯/正己烷的梯度管柱層析加以純化，得到呈黃色固體狀之(4-(3-氰基-6-甲氧基-1,7-㖠啶-4-基)苯甲基)胺基甲酸第三丁酯(0.325 g，91.54%)。LC-MS (ES) m/z = 391.4 [M+H]+ 步驟 9 ： 4 -( 4 -( 胺基甲基 ) 苯基 )- 6 - 甲氧基 - 1 , 7 - 㖠啶 - 3 - 甲腈鹽酸鹽
程序 ： 在0℃下，向(4-(3-氰基-6-甲氧基-1,7-㖠啶-4-基)苯甲基)胺基甲酸第三丁酯(0.250 g，0.640 mmol)於二氯甲烷(25 mL)中的攪拌溶液中添加HCl.二噁烷(1.6 mL，4M溶液)且在室溫下攪拌混合物15小時。藉由TLC監測反應進程。過濾反應混合物且固體用二氯甲烷洗滌，在真空下乾燥，得到呈黃色固體狀之4-(4-(胺基甲基)苯基)-6-甲氧基-1,7-㖠啶-3-甲腈鹽酸鹽(0.150 g，71.77%)。LC-MS (ES) m/z = 291 [M+H]+ 步驟 10 ： N -( 4 -( 3 - 氰基 - 6 - 甲氧基 - 1 , 7 - 㖠啶 - 4 - 基 ) 苯甲基 ) 環丙烷磺醯胺
程序 ： 在0℃下，向4-(4-(胺基甲基)苯基)-6-甲氧基-1,7-㖠啶-3-甲腈鹽酸鹽(0.075 g，0.229 mmol)及N,N-二異丙基乙胺(0.2 mL，1.145 mmol)於乙腈(6 mL)中之攪拌溶液中添加環丙烷磺醯氯(0.035 mL，0.341 mmol)且在室溫下攪拌混合物8小時。藉由TLC監測反應進程。濃縮溶劑，且殘餘物用水稀釋，用乙酸乙酯(3×10 mL)萃取，經硫酸鈉乾燥，濃縮。粗物質藉由使用甲醇/二氯甲烷的梯度管柱層析加以純化，得到呈灰白色固體狀之N-(4-(3-氰基-6-甲氧基-1,7-㖠啶-4-基)苯甲基)環丙烷磺醯胺(0.028 g，31.11%)。1 HNMR (400 MHz, DMSO-d6 ): δ 9.33 (s, 1H), 9.13 (s, 1H), 7.77 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 8 Hz, 2H), 7.59 (d, J = 8 Hz, 2H), 6.75 (s, 1H), 4.34 (d, J = 6 Hz, 2H), 3.93 (s, 3H), 2.48 (m, 1 H), 0.89 - 0.87 (m, 4 H), LC-MS (ES) m/z = 393.0 [M+H]+ HPLC純度99.88 %。實例 84 ： N -( 4 -(( 6 - 氟 - 7 - 甲氧基喹啉 - 4 - 基 ) 胺基 ) 苯基 ) 環丙烷磺醯胺 步驟 1 ： N1 -( 6 - 氟 - 7 - 甲氧基喹啉 - 4 - 基 ) 苯 - 1 , 4 - 二胺：
程序 ： 向4-氯-6-氟-7-甲氧基喹啉(0.08 g，0.37 mmol)於1-甲氧基-2-丙醇(5 mL)中之攪拌溶液中添加苯-1,4-二胺(0.045 g，0.41 mmol)及對甲苯磺酸(0.036 g，0.18 mmol)。所得混合物在120℃攪拌16小時。藉由TLC監測反應進程。蒸發反應混合物，將所得殘餘物溶解於15%甲醇/二氯甲烷(30 mL)中，用水(5 mL)洗滌，隨後用鹽水(5 mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下蒸發，得到呈黃色固體狀之粗化合物N1-(6-氟-7-甲氧基喹啉-4-基)苯-1,4-二胺(0.12 g，75%)。粗化合物不經進一步純化即直接用於下一步驟。LCMS (ES) m/z = 284.0 [M+H]+ 步驟 2 ： N -( 4 -(( 6 - 氟 - 7 - 甲氧基喹啉 - 4 - 基 ) 胺基 ) 苯基 ) 環丙烷磺醯胺
程序 ： 在0℃下，向N1-(6-氟-7-甲氧基喹啉-4-基)苯-1,4-二胺(0.08 g，0.28 mmol)於二氯甲烷(5 mL)中之攪拌溶液中添加環丙烷磺醯氯(0.043 mL，0.42 mmol)及吡啶(0.068 mL，0.85 mmol)。在室溫下攪拌反應混合物16小時，藉由TLC監測反應。在減壓下蒸發反應混合物。粗殘餘物藉由使用3-5%甲醇/二氯甲烷的combiflash加以純化，得到呈灰白色固體狀之N-(4-((6-氟-7-甲氧基喹啉-4-基)胺基)苯基)環丙烷磺醯胺(0.02 g，13%，經歷2個步驟)。1 HNMR (400 MHz, DMSO-d6 ): δ 9.61 (s, 1H), 8.70 (s, 1H), 8.34 (d,J = 5.2 Hz, 1H), 8.17 (d,J = 13.2 Hz, 1H), 7.41 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 7.32 - 7.22 (m, 4H), 6.73 (d,J = 4.8 Hz, 1H), 3.97 (s, 3H), 2.61 - 2.55 (m, 1H), 0.93 - 0.84 (m, 4H); LCMS (ES) m/z = 388.3 [M+H]+ ; HPLC純度: 98.94%。實例 85 ： N -( 4 -( 6 , 7 - 二甲氧基喹喏啉 - 2 - 基 ) 苯基 ) 環丙烷磺醯胺 ： 步驟 1 ： ( 4 -( 6 , 7 - 二甲氧基喹喏啉 - 2 - 基 ) 苯基 ) 胺基甲酸第三丁酯 ：
程序 ： 向2-氯-6,7-二甲氧基喹喏啉(0.2 g，0.89 mmol)於乙腈(9 mL)及水(3 mL)中之攪拌溶液中添加(4-((第三丁氧基羰基)胺基)苯基)酸(0.23 g，0.98 mmol)及碳酸鈉(0.28 g，2.67 mmol)。所得混合物用氬氣脫氣15分鐘且添加Pd(PPh3 )4 (0.051 g，0.044 mmol)，再脫氣10分鐘。所得混合物在100℃下攪拌3小時。藉由TLC監測反應進程。反應混合物經由矽藻土床過濾且濾液用乙酸乙酯(20 mL)稀釋，用水(2×10 mL)洗滌，隨後用鹽水(10 mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下蒸發，得到粗產物。粗產物藉由使用40%乙酸乙酯/己烷的combiflash純化，得到呈灰白色固體狀之(4-(6,7-二甲氧基喹喏啉-2-基)苯基)胺基甲酸第三丁酯(0.4 g，73%)。1 HNMR (400 MHz, DMSO-d6 ): δ 9.58 (s, 1H), 9.26 (s, 1H), 8.17 (d,J = 8.8 Hz, 2H), 7.62 (d,J = 8.8 Hz, 2H), 7.40 (d,J = 5.2 Hz, 2H), 4.02 (s, 3H), 4.00 (s, 3H), 1.49 (s, 9H); LCMS (ES) m/z = 382.1 [M+H]+ 步驟 2 ：合成 4 -( 6 , 7 - 二甲氧基喹喏啉 - 2 - 基 ) 鹽酸苯胺：
程序 ： 向(4-(6,7-二甲氧基喹喏啉-2-基)苯基)胺基甲酸第三丁酯(0.3 g，0.78 mmol)於1,4-二噁烷(5 mL)中之攪拌溶液中添加4 M HCl之1,4-二噁烷(10 mL)。反應混合物在室溫下攪拌6小時且藉由TLC監測。反應混合物在減壓下蒸發且與甲苯共蒸餾(兩次)且乾燥，得到呈褐色固體狀之4-(6,7-二甲氧基喹喏啉-2-基)苯胺鹽酸鹽(0.24 g，定量)。LC-MS (ES) m/z = 282.1 [M+H]+ 步驟 3 ： 合成 N -( 4 -( 6 , 7 - 二甲氧基喹喏啉 - 2 - 基 ) 苯基 ) 環丙烷磺醯胺
程序 ： 在0℃下，向4-(6,7-二甲氧基喹喏啉-2-基)苯胺鹽酸鹽(0.12 g，0.37 mmol)於乙腈(10 mL)中之攪拌溶液中添加環丙烷磺醯氯(0.057 mL，0.56 mmol)及N,N-二異丙基乙胺(0.091 mL，1.13 mmol)。在室溫下攪拌反應混合物16小時，藉由TLC監測反應。在減壓下蒸發反應混合物，得到粗產物。粗產物藉由使用60-65%乙酸乙酯/己烷的combiflash純化，得到呈灰白色固體狀之N-(4-(6,7-二甲氧基喹喏啉-2-基)苯基)環丙烷磺醯胺(0.028 g，20%)。1 HNMR (400 MHz, DMSO-d6 ): δ 10.01 (s, 1H), 9.28 (s, 1H), 8.22 (d,J = 8.4 Hz, 2H), 7.41 - 7.37 (m, 4H), 3.98 (s, 3H), 3.97 (s, 3H), 2.70 - 2.65 (m, 1H), 0.97 - 0.95 (m, 4H); LCMS (ES) m/z = 383.9 [M-H]+ ; HPLC純度: 99.01%。實例 86 - 324 、 329 、 330 及 345 - 421 ： 實例86-324、329、330及345-421如針對實例1-63及81-85所述合成。 生物分析 ： 實例 B1 ：使用 cGAMP 受質的 ENPP1 酶分析 ：
外核苷酸焦磷酸酶/磷酸二酯酶1 (ENPP-1)為一種跨膜醣蛋白，其使核苷酸及核苷酸衍生物水解，形成核苷-5'-單磷酸酯。ENPP-1使2'3'-cGAMP (cGAMP)水解，使其裂解成5'-AMP及5'-GMP。反應形成的5'-AMP係使用AMP-Glo® 套組(Promega)偵測。分析套組含有兩種試劑。第一試劑終止酶反應，移除ATP (使用腺苷酸環化酶)，且將所產生的5'-AMP轉化成ADP (使用聚磷酸酯:AMP磷酸轉移酶)。第二試劑將ADP轉化成ATP (使用腺苷酸激酶)且利用螢光素/螢光素酶反應自ATP產生光。所測光量與ENPP1所產生之5'-AMP的量成比例。
將不同濃度的ENPP1抑制劑與每孔5 ng人類ENPP-1酶(R&D Systems)一起在37℃下預培育15分鐘。藉由添加20 µM 2'3'-cGAMP且在37℃下培育30分鐘來起始反應。最終分析反應混合物含有50 mM Tris pH 8.0、250 mM NaCl、0.5 mM CaCl2 、1 µM ZnCl2 及1% DMSO之緩衝液。培育結束時，如下中止反應：添加12 µl AMP-Glo試劑-1且將反應物均勻混合5分鐘，隨後在室溫下培育一小時。接著將25 µl AMP Glo試劑-2添加至反應物中，利用移液管均勻混合，且在室溫下培育一小時以將由試劑-1形成的ADP轉化成ATP及光。利用Perkin Elmer Victor® 儀器量測所產生的光。同時評估最大活性對照樣品(含有酶、受質及緩衝液，缺乏ENPP1抑制劑：MAX)及背景對照樣品(含有酶、受質及緩衝液，加上完全抑制濃度(3 µM)的所提及ENPP1抑制劑，實例333：MIN)，以便如下計算各種化合物濃度下的抑制百分比： 抑制% = (([MAX-MIN] - [化合物-MIN])/[MAX-MIN])*100
藉由在GraphPad Prism® 軟體中利用四參數可變斜率模型擬合抑制曲線來確定抑制百分比相對於化合物濃度的IC50 值。利用鄭-普魯索夫方程式(Cheng-Prusoff equation)，自IC50 值推導出Ki值： Ki = IC50 / (1 + [cGAMP]/Km)， 其中常規地，[cGAMP] = 20 µM且Km = 16 µM實例 B2 ： 使用 TMP - pNP 受質的 ENPP1 酶分析 ：
外核苷酸焦磷酸酶/磷酸二酯酶1 (ENPP-1)為一種跨膜醣蛋白，其使核苷酸及核苷酸衍生物水解，形成核苷-5'-單磷酸酯。ENPP-1使胸苷5'單磷酸對硝基苯酯(TMP-pNP)水解成核苷酸-5'-單磷酸酯及作為發色產物的對硝基苯酚。所形成之對硝基苯酚產物的量係使用其在405 nm下的吸光度來量測，該吸光度與酶活性成正比。將不同濃度的抑制劑與每孔15 ng人類ENPP-1酶(R&D Systems)一起在37℃下預培育15分鐘。藉由添加200 µM TMP-pNP且在37℃下培育10分鐘來起始反應。最終分析反應混合物含有50 mM Tris pH 8.0、250 mM NaCl、0.5 mM CaCl2 、1 µM ZnCl2 及1% DMSO之緩衝液。所形成產物的量係用Tecan® 光譜儀直接量測。同時評估最大活性對照樣品(含有酶、受質及緩衝液，缺乏ENPP1抑制劑：MAX)及背景對照樣品(含有酶、受質及緩衝液，加上完全抑制濃度(3 µM)的所提及ENPP1抑制劑，實例333：MIN)，以便如下計算各種化合物濃度下的抑制百分比： 抑制% = (([MAX-MIN] - [化合物-MIN])/[MAX-MIN])*100
抑制百分比相對於化合物濃度的IC50 值係藉由在GraphPad Prism® 軟體中利用四參數可變斜率模型擬合抑制曲線(抑制百分比相對於抑制劑濃度)來確定。利用鄭-普魯索夫方程式，自IC50 值推導出Ki值： Ki = IC50 / (1 + [TMP-pNP]/Km), 其中常規地，[TMP-pNP] = 200 µM且Km = 151 µM實例 B3 ：使用 AMP - pNP 受質的 ENPP1 酶分析 ： ATP類似物的水解
ENPP1為一種外核苷酸酶，其使STING活化因子2',3'-cGAMP與5'ATP (ATP)均水解。在一些情況下，ENPP-1抑制劑能夠選擇性地阻斷2',3'-cGAMP水解，同時僅最低限度地抑制ATP水解。已證明ATP類似物5'-腺苷單磷酸對硝基苯酯(AMP-pNP)準確地反映了ATP本身對不同類別之ENPP1抑制劑1 的反應且如Lee等人1 所述合成。使用AMP-pNP受質的ENPP1分析係用含有50 mM Tris-HCl (pH 8.5)/250 mM NaCl/0.5 mM CaCl2 /1 µM ZnCl2 /0.1% DMSO的緩衝液執行。添加抑制劑的最終濃度在10 µM與30 pM之間的範圍內，此視化合物而定。在各種抑制劑濃度下，運作雙重複孔。最終分析體積為40 µL且人類重組ENPP1係以每孔60 ng存在。分析始於添加受質(300 µM AMP-pNP最終濃度)，且在37℃下培育20分鐘。接著用Tecan®讀盤器讀取405 nm吸光度。各分析盤亦包括未添加酶的孔(MIN OD)及未添加抑制劑的孔(MAX OD)。接著如下計算各樣品之ENPP1抑制百分比： 抑制% = {[(MAX OD-MIN OD)平均值 - (樣品OD - 平均MIN OD)]/ (MAX OD - MIN OD)平均值} x 100%.
藉由將抑制百分比值輸入GraphPad Prism®軟體中的S形可變斜率非線性回歸模型來計算化合物IC50值。基於內部測定，利用鄭-普魯索夫方程式2 (其中Km 為151 µM)將IC50值換算為Ki值2',3'-cGAMP水解的間接定量
ENPP1使2',3'-cGAMP水解產生產物5'-GMP及5'-AMP。在一些情況下，使用AMP-Glo™分析套組3 來量測在2',3'-cGAMP受質存在下的ENPP1活性，以定量5'-AMP的產生。AMP-Glo™分析套組含有依序添加的兩種試劑。第一種使反應中所產生的5'-AMP轉化為5'ADP。第一種使5'-ADP轉化為5'ATP且使5'-ATP與螢光素酶/螢光素對發生反應而產生發光信號。使用2',3'-cGAMP受質的ENPP1分析係用含有50 mM Tris-HCl (pH 8.5)/250 mM NaCl/0.5 mM CaCl2 /1 µM ZnCl2 /0.1% DMSO的緩衝液執行。添加抑制劑的最終濃度在10 µM與30 pM之間的範圍內，此視化合物而定。在各種抑制劑濃度下，運作雙重複孔。最終分析體積為18 µL且人類重組ENPP1係以每孔5 ng存在。分析始於添加受質(20 µM AMP-pNP最終濃度)，且在37℃下培育30分鐘。為了中止反應，添加12 µl AMP-Glo試劑I且培養盤在室溫下培育60分鐘。接著添加25 µl AMP偵測試劑且在室溫下再次培育孔60分鐘。接著使用讀盤光度計來量測發光信號。各分析盤亦包括未添加酶的孔(MIN OD)及未添加抑制劑的孔(MAX OD)。接著如下計算各樣品之ENPP1抑制百分比： 抑制% = {[(MAX OD-MIN OD)平均值 - (樣品OD - 平均MIN OD)]/(MAX OD - MIN OD)平均值} x 100%.
藉由將抑制百分比值輸入GraphPad Prism®軟體中的S形可變斜率非線性回歸模型來計算化合物IC50 值。基於內部測定，利用鄭-普魯索夫方程式2 (其中Km 為15 µM)將IC50 值換算成Ki值。
受質選擇性比率計算：在上文實例1及2所述的酶分析中確定ENPP1抑制劑向cGAMP及ATP水解的抑制常數(Ki值)。接著如下計算cGAMP水解抑制相對於ATP水解抑制的選擇性比率： cGAMP選擇性比率 = Ki (ATP)/Ki (cGAMP)
選擇化合物的資料展示於表2中：表 2 抑制%：A ≥ 75%；75% ＞ B ≥ 50%；50% ＞ C ≥ 25%；及25% ＞ D。 Ki：* ≤ 100 nm；100 nm ＜ ** ≤ 1 µm；及1 µm ＜ ***。 NA = 無活性。
選擇化合物的資料展示於表3中：表 3 ENPP1抑制：A ≤ 100 nm；100 nm ＜ B ≤ 1 µm；及1 µm ＜ C。實例 B4 ：基於細胞的分析 周邊血液單核球性細胞 ( PBMC )
血液收集 ： 鑑別21-35歲之間的健康男性供者(無進行中的感染或無最近感染；過去的一個月未接種疫苗；無自體免疫/癌症/移植/炎症病史；抽血當天不服用免疫調節藥劑，包括NSAID/COX抑制劑/過敏症藥劑)。 將健康自願者的血液收集於BD Vacutainer®管(肝素鈉)中。
分離：血液用一個體積的1X PBS (得自Gibco的磷酸鹽緩衝鹽水，目錄號10010-023)稀釋；小心地將單核細胞分離試劑(得自Sigma的Histopaque®，目錄號10771)鋪在其下面，達成室溫，且在2000 rpm及室溫下離心25分鐘後停止。將相間層收集於新製50 mL管中。添加三個體積的PBS，且細胞在1600 rpm及室溫下離心10分鐘。傾析上清液，且使離心塊再懸浮且用一個體積的PBS再次洗滌，且在1400 rpm及室溫下離心10分鐘。將離心塊再懸浮於10 mL完全RPMI-1640 (Thermo，目錄號11875093)中且對細胞計數。以100 µl體積將400,000個細胞添加至各孔(96孔圓底細胞培養corning盤，目錄號CLS3799)中且在5% CO2 培育箱中、在37℃下培育隔夜。以每孔50 µL體積添加ENPP1抑制劑且在5% CO2 培育箱中、在37℃下培育30分鐘。以每孔50 µL體積添加活化劑(VACV-70/LyoVec-CDS促效劑，Invivogen目錄號tlrl-vav70c或2'3'-cGAMP，Invivogen目錄號tlrl-nacga23-5)。培養盤在5% CO2 培育箱中、在37℃下培育3、6或19小時。最終體積為每孔200 µL。各種條件均三重複測試。
樣品處理 ( 干擾素 β mRNA ) ：使用Qiagen RNA分離套組(RNeasy®小型套組，Qiagen目錄號74106)，根據製造商說明書，如下文所述進行RNA分離。培育之後，培養盤以1500 rpm離心10分鐘。將離心塊懸浮於套組所提供的100 µl RLT溶解緩衝液中且在-80℃下儲存用於RNA萃取。根據套組方案分離RNA。使用Nanodrop®光譜儀(型號#ND1000，Thermo Fisher)將其定量。使用Bio-Rad cDNA轉化套組(得自Bio-Rad的iScript® cDNA合成套組，目錄號170-8891)將RNA轉化成cDNA。反應體積如下： * 根據RNA濃度調整的體積
反應混合物在Eppendorf熱循環儀(型號#Master Cycler®，Eppendorf)中、在以下條件下培育：
使用得自Bio-Rad的SYBR試劑(目錄號172-5120)定量IFNβ基因轉錄。使用無核酸酶的水將所合成的cDNA稀釋(基於得自Nanodrop資料的產量)以達成10 ng/µl之處理濃度，且取2.5 µl (總共25 ng)作為模板以便經由即時PCR (QuantStudio 6 Flex System®)擴增。干擾素β mRNA含量相對於β-肌動蛋白mRNA歸一化。
反應體積如下：
混合物在QuantStudio 6 Flex System®中如下培育：在95℃下，30秒(變性)；在60℃下，30秒(黏接)；及在72℃下，45秒(延長)，40個擴增循環。在60℃-95℃範圍內，以0.05℃增量進行解鏈曲線分析。
資料分析及解釋：利用相對定量方法分析資料。
檢查擴增曲線圖且調整基線及臨限值以確定擴增曲線的臨限循環數(CT)。
計算各樣品之目標/實驗基因與管家/參考基因之間的Delta Ct( ∆ Ct )值。∆ Ct = Ct ( 目標基因 ) - Ct ( 參考基因 )
計算FOEFOE = 2(- ∆ Ct)
樣品(複本)之間的平均FOE值。
計算變化倍數變化倍數 = 平均 FOE ( 目標基因 )/ 平均 FOE ( 參考基因 )
引子詳情： 人類包皮纖維母細胞
細胞株來源於ATCC (目錄號SCRC-1041)。細胞在含有15%胎牛血清的生長培養基中培養。將其以每孔100,000個(300 μL)接種於48孔盤中，且在37℃、5% CO2 下培育1小時。添加cGAMP (12.5 µM及25 µM最終濃度)之前的30分鐘，添加100 µl化合物(0.05 µM至5 µM最終濃度)。培養盤在37℃、5% CO2 下培育3小時。細胞用PBS洗滌且將250 µl RLT試劑(提供於RNA分離套組(RNeasy小型套組，Qiagen目錄號74106))添加至各孔中。利用此套組，根據指定的方案分離RNA。使用Bio-Rad cDNA轉化套組(iScript® cDNA合成套組，Bio-Rad目錄號170-8891)將RNA轉化成cDNA。在RT-PCR儀器中，利用SYBR綠色染料定量IFNβ基因轉錄。方法及方案與PBMC相同，但其中將干擾素mRNA含量相對於GAPDH mRNA歸一化。
引子詳情：
實例32、54、55、57及58阻斷ENPP1的結果展示於圖 1 至圖 5 中。
縮寫：· IP-10：C-X-C基元趨化因子10 (CXCL10)。· IFNβ：干擾素β。· cGAMP：鳥苷-腺苷2',3'-環狀單磷酸酯。· VACV-70：來源於痘瘡病毒的70個鹼基對寡核苷酸。· PBMC：周邊血液單核細胞。· HFF-1：人類包皮纖維母細胞細胞株。
附圖中包括以下圖式。
圖 1描繪在暴露3小時及19小時時，實例54對ENPP-1的阻斷作用使經VACV-70刺激之PBMC中的IFNβ轉錄增強。
圖 2描繪在暴露3小時及19小時時，實例58對ENPP-1的阻斷作用使經VACV-70刺激之PBMC中的IFNβ轉錄增強。
圖 3描繪實例57對ENPP1的阻斷作用使經cGAMP刺激之人類包皮成纖維細胞(HFF-1)中的IFNβ轉錄增強。
圖 4描繪實例55對ENPP1的阻斷作用使經cGAMP刺激之人類包皮成纖維細胞(HFF-1)中的IFNβ轉錄增強。
圖 5描繪實例32對ENPP1的阻斷作用使經cGAMP刺激之人類包皮成纖維細胞(HFF-1)中的IFNβ轉錄增強。

Claims (144)

  1. 一種式(X)化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體，式(X) 其中 X為-NR7 -、-O-、-S-、-S(=O)-、-S(=O)2 -或-CR8 R9 -； L為一鍵或-CR10 R11 -； L1 為一鍵或-CR13 R14 -； Y1 為-N-或-CR1 -； Y2 為-N-或-CR2 -； Y3 為-N-或-CR3 -； Y4 為-N-或-CR4 -； Y5 為-N-或-CR5 -； R1 、R2 、R3 、R4 、R5 及R6 獨立地為氫、氘、鹵素、-CN、-ORb 、-NO2 、-NRc Rd 、-C(=O)Ra 、-C(=O)ORb 、-C(=O)NRc Rd 、視情況經取代之C1 -C6 烷基、視情況經取代之C2 -C6 烯基、視情況經取代之C2 -C6 炔基、視情況經取代之環烷基、視情況經取代之雜環烷基、視情況經取代之芳基，或視情況經取代之雜芳基； R7 為氫、-CN、-ORb 、-C(=O)Ra 、-C(=O)ORb 、-C(=O)NRc Rd 、-S(=O)Ra 、-S(=O)2 Ra 、-S(=O)2 NRc Rd 、視情況經取代之C1 -C6 烷基、視情況經取代之C2 -C6 烯基、視情況經取代之C2 -C6 炔基、視情況經取代之環烷基、視情況經取代之雜環烷基、視情況經取代之芳基，或視情況經取代之雜芳基； R8 及R9 獨立地為氫、氘、鹵素、-CN、-ORb 、-NO2 、-NRc Rd 、視情況經取代之C1 -C6 烷基、視情況經取代之C2 -C6 烯基、視情況經取代之C2 -C6 炔基、視情況經取代之環烷基，或視情況經取代之雜環烷基； R10 及R11 獨立地為氫、氘、鹵素、-CN、-ORb 、-NO2 、-NRc Rd 、視情況經取代之C1 -C6 烷基、視情況經取代之C2 -C6 烯基、視情況經取代之C2 -C6 炔基、視情況經取代之環烷基、視情況經取代之雜環烷基、視情況經取代之芳基，或視情況經取代之雜芳基； 各R12 獨立地為氘、鹵素、-CN、-ORb 、-NO2 、-NRc Rd 、-C(=O)Ra 、-C(=O)ORb 、-C(=O)NRc Rd 、視情況經取代之C1 -C6 烷基、視情況經取代之C2 -C6 烯基、視情況經取代之C2 -C6 炔基、視情況經取代之環烷基、視情況經取代之雜環烷基、視情況經取代之芳基，或視情況經取代之雜芳基； 或R7 與一個R12 結合在一起形成視情況經取代之雜環烷基或視情況經取代之雜芳基；且其餘R12 獨立地為氘、鹵素、-CN、-ORb 、-NO2 、-NRc Rd 、-C(=O)Ra 、-C(=O)ORb 、-C(=O)NRc Rd 、視情況經取代之C1 -C6 烷基、視情況經取代之C2 -C6 烯基、視情況經取代之C2 -C6 炔基、視情況經取代之環烷基、視情況經取代之雜環烷基、視情況經取代之芳基，或視情況經取代之雜芳基； R13 及R14 獨立地為氫、氘、鹵素、-CN、-ORb 、-NO2 、-NRc Rd 、視情況經取代之C1 -C6 烷基、視情況經取代之C2 -C6 烯基、視情況經取代之C2 -C6 炔基、視情況經取代之環烷基、視情況經取代之雜環烷基、視情況經取代之芳基，或視情況經取代之雜芳基； n為0至4； R15 為氫、氘、C1 -C6 烷基、C1 -C6 鹵烷基、視情況經取代之C2 -C6 烯基、視情況經取代之C2 -C6 炔基、視情況經取代之環烷基，或視情況經取代之雜環烷基； R16 及R17 獨立地為氫、-C(=O)Ra 、-C(=O)ORb 、-C(=O)NRc Rd 、C1 -C6 烷基、C1 -C6 鹵烷基、視情況經取代之C2 -C6 烯基、視情況經取代之C2 -C6 炔基、視情況經取代之環烷基、視情況經取代之雜環烷基、視情況經取代之芳基，或視情況經取代之雜芳基； 各Ra 為視情況經取代之C1 -C6 烷基、視情況經取代之C1 -C6 氘烷基、視情況經取代之C2 -C6 烯基、視情況經取代之C2 -C6 炔基、視情況經取代之環烷基、視情況經取代之雜環烷基、視情況經取代之芳基，或視情況經取代之雜芳基； 各Rb 為氫、視情況經取代之C1 -C6 烷基、視情況經取代之C1 -C6 氘烷基、視情況經取代之C2 -C6 烯基、視情況經取代之C2 -C6 炔基、視情況經取代之環烷基、視情況經取代之雜環烷基、視情況經取代之芳基，或視情況經取代之雜芳基；且 各Rc 及Rd 各自獨立地為氫、氘、視情況經取代之C1 -C6 烷基、視情況經取代之C1 -C6 氘烷基、視情況經取代之C2 -C6 烯基、視情況經取代之C2 -C6 炔基、視情況經取代之環烷基、視情況經取代之雜環烷基、視情況經取代之芳基，或視情況經取代之雜芳基； 或Rc 及Rd 與其所連接之氮原子結合一起形成視情況經取代之雜環烷基； 其限制條件為該化合物不為：。
  2. 如請求項1之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體，其中： X為-NR7 -。
  3. 如請求項1或2之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體，其中： R7 為氫。
  4. 如請求項1之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體，其中： X為-O-。
  5. 如請求項1至4中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體，其中： L為一鍵。
  6. 如請求項1至5中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體，其中： L為-CR8 R9 -。
  7. 如請求項1至4或6中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體，其中： R8 及R9 獨立地為氫、氘、鹵素或視情況經取代之C1 -C6 烷基。
  8. 如請求項1至4或6或7中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體，其中： R8 及R9 獨立地為氫或C1 -C6 烷基。
  9. 如請求項1至8中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體，其中： 各R12 獨立地為氘、鹵素、-CN、-ORb 、-NRc Rd 或C1 -C6 烷基。
  10. 如請求項1至9中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體，其中： 各R12 獨立地為鹵素。
  11. 如請求項1至10中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體，其中： n為0至2。
  12. 如請求項1至11中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體，其中： n為0。
  13. 2、5至8或11中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體，其中： R7 與一個R12 結合在一起形成視情況經取代之雜環烷基。
  14. 如請求項1至13中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體，其中： L1 為一鍵。
  15. 如請求項1至13中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體，其中： L1 為-CR13 R14 -。
  16. 如請求項1至13或15中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體，其中： R13 及R14 獨立地為氫、氘、鹵素或視情況經取代之C1 -C6 烷基。
  17. 如請求項1至13或15或16中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體，其中： R13 及R14 為氫。
  18. 如請求項1至17中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體，其中： R15 為氫、C1 -C6 烷基或環烷基。
  19. 如請求項1至18中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體，其中： R16 及R17 獨立地為氫、C1 -C6 烷基，或環烷基。
  20. 如請求項1至19中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體，其中： R16 及R17 為氫。
  21. 如請求項1至20中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體，其中：為 。
  22. 如請求項1至21中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體，其中：為。
  23. 如請求項1至22中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體，其中： R1 為氫、氘、鹵素、-CN、-ORb 、-NRc Rd 或C1 -C6 烷基。
  24. 如請求項1至23中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體，其中： R1 為氫、鹵素或-CN。
  25. 如請求項1至24中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體，其中： R2 為氫、氘、鹵素、-CN、-ORb 、-NRc Rd 或C1 -C6 烷基。
  26. 如請求項1至25中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體，其中： R2 為氫。
  27. 如請求項1至26中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體，其中： R3 為氫、氘、鹵素、-CN、-ORb 、-NRc Rd 或C1 -C6 烷基。
  28. 如請求項1至27中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體，其中： R3 為氫、-ORb 或鹵素。
  29. 如請求項1至28中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體，其中： R3 為氫或-ORb 。
  30. 如請求項1至29中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體，其中： R4 為氫、氘、鹵素、-CN、-ORb 、-NRc Rd 或C1 -C6 烷基。
  31. 如請求項1至30中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體，其中： R4 為氫或-ORb 。
  32. 如請求項1至31中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體，其中： R4 為-ORb 。
  33. 如請求項1至32中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體，其中： R5 為氫、氘、鹵素、-CN、-ORb 、-NRc Rd 或C1 -C6 烷基。
  34. 如請求項1至33中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體，其中： R5 為氫。
  35. 如請求項1至34中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體，其中： R6 為氫、氘、鹵素、-CN、-ORb 、-NRc Rd 或C1 -C6 烷基。
  36. 如請求項1至35中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體，其中： R6 為氫。
  37. 一種式(VI)化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體，式(VI) 其中 環A為環烷基； X為-NR7 -、-O-、-S-、-S(=O)-或-S(=O)2 -； L為一鍵或-CR8 R9 -； L1 為一鍵或-CR11 R12 -； Y1 為-N-或-CR1 -； Y2 為-N-或-CR2 -； Y3 為-N-或-CR3 -； Y4 為-N-或-CR4 -； Y5 為-N-或-CR5 -； R1 、R2 、R3 、R4 、R5 及R6 獨立地為氫、氘、鹵素、-CN、-ORb 、-NO2 、-NRc Rd 、-C(=O)Ra 、-C(=O)ORb 、-C(=O)NRc Rd 、視情況經取代之C1 -C6 烷基、視情況經取代之C2 -C6 烯基、視情況經取代之C2 -C6 炔基、視情況經取代之環烷基、視情況經取代之雜環烷基、視情況經取代之芳基，或視情況經取代之雜芳基； R7 為氫、-CN、-ORb 、-C(=O)Ra 、-C(=O)ORb 、-C(=O)NRc Rd 、-S(=O)Ra 、-S(=O)2 Ra 、-S(=O)2 NRc Rd 、視情況經取代之C1 -C6 烷基、視情況經取代之C2 -C6 烯基、視情況經取代之C2 -C6 炔基、視情況經取代之環烷基、視情況經取代之雜環烷基、視情況經取代之芳基，或視情況經取代之雜芳基； R8 及R9 獨立地為氫、氘、鹵素、-CN、-ORb 、-NO2 、-NRc Rd 、視情況經取代之C1 -C6 烷基、視情況經取代之C2 -C6 烯基、視情況經取代之C2 -C6 炔基、視情況經取代之環烷基、視情況經取代之雜環烷基、視情況經取代之芳基或視情況經取代之雜芳基； 各R10 獨立地為氘、鹵素、-CN、-ORb 、-NO2 、-NRc Rd 、-C(=O)Ra 、-C(=O)ORb 、-C(=O)NRc Rd 、視情況經取代之C1 -C6 烷基、視情況經取代之C2 -C6 烯基、視情況經取代之C2 -C6 炔基、視情況經取代之環烷基、視情況經取代之雜環烷基、視情況經取代之芳基或視情況經取代之雜芳基； 或R7 與一個R10 結合在一起形成視情況經取代之雜環烷基或視情況經取代之雜芳基；且其餘R10 獨立地為氘、鹵素、-CN、-ORb 、-NO2 、-NRc Rd 、-C(=O)Ra 、-C(=O)ORb 、-C(=O)NRc Rd 、視情況經取代之C1 -C6 烷基、視情況經取代之C2 -C6 烯基、視情況經取代之C2 -C6 炔基、視情況經取代之環烷基、視情況經取代之雜環烷基、視情況經取代之芳基或視情況經取代之雜芳基； n為0至4； R11 及R12 獨立地為氫、氘、鹵素、-CN、-ORb 、-NO2 、-NRc Rd 、視情況經取代之C1 -C6 烷基、視情況經取代之C2 -C6 烯基、視情況經取代之C2 -C6 炔基、視情況經取代之環烷基、視情況經取代之雜環烷基、視情況經取代之芳基或視情況經取代之雜芳基； R13 為氫、-CN、-ORb 、-C(=O)Ra 、-C(=O)ORb 、-C(=O)NRc Rd 、-S(=O)Ra 、-S(=O)2 Ra 、-S(=O)2 NRc Rd 、視情況經取代之C1 -C6 烷基、視情況經取代之C2 -C6 烯基、視情況經取代之C2 -C6 炔基、視情況經取代之環烷基、視情況經取代之雜環烷基、視情況經取代之芳基或視情況經取代之雜芳基； 各R14 獨立地為側氧基、氘、鹵素、-CN、-ORb 、-NO2 、-NRc Rd 、-C(=O)Ra 、-C(=O)ORb 、-C(=O)NRc Rd 、視情況經取代之C1 -C6 烷基、視情況經取代之C2 -C6 烯基、視情況經取代之C2 -C6 炔基、視情況經取代之環烷基、視情況經取代之雜環烷基、視情況經取代之芳基或視情況經取代之雜芳基； m為0至4； 各Ra 為視情況經取代之C1 -C6 烷基、視情況經取代之C1 -C6 氘烷基、視情況經取代之C2 -C6 烯基、視情況經取代之C2 -C6 炔基、視情況經取代之環烷基、視情況經取代之雜環烷基、視情況經取代之芳基，或視情況經取代之雜芳基； 各Rb 為氫、視情況經取代之C1 -C6 烷基、視情況經取代之C1 -C6 氘烷基、視情況經取代之C2 -C6 烯基、視情況經取代之C2 -C6 炔基、視情況經取代之環烷基、視情況經取代之雜環烷基、視情況經取代之芳基，或視情況經取代之雜芳基；且 各Rc 及Rd 各自獨立地為氫、氘、視情況經取代之C1 -C6 烷基、視情況經取代之C1 -C6 氘烷基、視情況經取代之C2 -C6 烯基、視情況經取代之C2 -C6 炔基、視情況經取代之環烷基、視情況經取代之雜環烷基、視情況經取代之芳基，或視情況經取代之雜芳基； 或Rc 及Rd 與其所連接之氮原子結合一起形成視情況經取代之雜環烷基； 其限制條件為該化合物不為：。
  38. 如請求項37之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體，其中： X為-NR7 -。
  39. 如請求項37或38之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體，其中： R7 為氫。
  40. 如請求項37之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體，其中： X為-O-。
  41. 如請求項37至40中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體，其中： L為一鍵。
  42. 如請求項37至40中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體，其中： L為-CR8 R9 -。
  43. 如請求項37至40或42中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體，其中： R8 及R9 獨立地為氫、氘、鹵素或視情況經取代之C1 -C6 烷基。
  44. 如請求項37至40或42或43中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體，其中： R8 及R9 獨立地為氫或C1 -C6 烷基。
  45. 如請求項37至44中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體，其中： 各R10 獨立地為氘、鹵素、-CN、-ORb 、-NRc Rd 或C1 -C6 烷基。
  46. 如請求項37至45中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體，其中： 各R10 獨立地為鹵素。
  47. 如請求項37至46中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體，其中： n為0至2。
  48. 如請求項37至47中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體，其中： n為0。
  49. 如請求項37、38、41至44或47中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體，其中： R7 與一個R10 結合在一起形成視情況經取代之雜環烷基。
  50. 如請求項37至49中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體，其中： L1 為一鍵。
  51. 如請求項37至49中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體，其中： L1 為-CR11 R12 -。
  52. 如請求項37至49或51中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體，其中： R11 及R12 獨立地為氫、氘、鹵素或視情況經取代之C1 -C6 烷基。
  53. 如請求項37至49或51或52中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體，其中： R11 及R12 為氫。
  54. 如請求項37至53中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體，其中： R13 為氫、C1 -C6 烷基，或環烷基。
  55. 如請求項37至54中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體，其中： 各R14 獨立地為側氧基、氘、鹵素、-CN、-ORb 、-NRc Rd 或C1 -C6 烷基。
  56. 如請求項37至55中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體，其中： m為0。
  57. 如請求項37至56中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體，其中：為 。
  58. 如請求項37至57中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體，其中：為。
  59. 如請求項37至58中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體，其中： R1 為氫、氘、鹵素、-CN、-ORb 、-NRc Rd 或C1 -C6 烷基。
  60. 如請求項37至59中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體，其中： R1 為氫、鹵素或-CN。
  61. 如請求項37至60中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體，其中： R2 為氫、氘、鹵素、-CN、-ORb 、-NRc Rd 或C1 -C6 烷基。
  62. 如請求項37至61中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體，其中： R2 為氫。
  63. 如請求項37至62中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體，其中： R3 為氫、氘、鹵素、-CN、-ORb 、-NRc Rd 或C1 -C6 烷基。
  64. 如請求項37至63中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體，其中： R3 為氫、-ORb 或鹵素。
  65. 如請求項37至64中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體，其中： R3 為氫或-ORb 。
  66. 如請求項37至65中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體，其中： R4 為氫、氘、鹵素、-CN、-ORb 、-NRc Rd 或C1 -C6 烷基。
  67. 如請求項37至66中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體，其中： R4 為氫或-ORb 。
  68. 如請求項37至67中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體，其中： R4 為-ORb 。
  69. 如請求項37至68中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體，其中： R5 為氫、氘、鹵素、-CN、-ORb 、-NRc Rd 或C1 -C6 烷基。
  70. 如請求項37至69中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體，其中： R5 為氫。
  71. 如請求項37至70中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體，其中： R6 為氫、氘、鹵素、-CN、-ORb 、-NRc Rd 或C1 -C6 烷基。
  72. 如請求項37至71中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體，其中： R6 為氫。
  73. 一種式(VII)化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體，式(VII) 其中 Y1 為-N-或-CR1 -； Y2 為-N-或-CR2 -； Y3 為-N-或-CR3 -； Y4 為-N-或-CR4 -； Y5 為-N-或-CR5 -； R1 、R2 、R3 、R4 、R5 及R6 獨立地為氫、氘、鹵素、-CN、-ORb 、-NO2 、-NRc Rd 、-C(=O)Ra 、-C(=O)ORb 、-C(=O)NRc Rd 、視情況經取代之C1 -C6 烷基、視情況經取代之C2 -C6 烯基、視情況經取代之C2 -C6 炔基、視情況經取代之環烷基、視情況經取代之雜環烷基、視情況經取代之芳基，或視情況經取代之雜芳基； 各R7 獨立地為側氧基、氘、鹵素、-CN、-ORb 、-NO2 、-NRc Rd 、-C(=O)Ra 、-C(=O)ORb 、-C(=O)NRc Rd 、視情況經取代之C1 -C6 烷基、視情況經取代之C2 -C6 烯基、視情況經取代之C2 -C6 炔基、視情況經取代之環烷基、視情況經取代之雜環烷基、視情況經取代之芳基或視情況經取代之雜芳基； n為0至6； 各R8 獨立地為側氧基、氘、鹵素、-CN、-ORb 、-NO2 、-NRc Rd 、-C(=O)Ra 、-C(=O)ORb 、-C(=O)NRc Rd 、視情況經取代之C1 -C6 烷基、視情況經取代之C2 -C6 烯基、視情況經取代之C2 -C6 炔基、視情況經取代之環烷基、視情況經取代之雜環烷基、視情況經取代之芳基或視情況經取代之雜芳基； m為0至4； R9 為OR10 、NR11 R12 、視情況經取代之C1 -C6 烷基、視情況經取代之C2 -C6 烯基、視情況經取代之C2 -C6 炔基、視情況經取代之環烷基、視情況經取代之雜環烷基、視情況經取代之芳基，或視情況經取代之雜芳基； R10 為氫、-C(=O)Ra 、-C(=O)ORb 、-C(=O)NRc Rd 、視情況經取代之C1 -C6 烷基、視情況經取代之C2 -C6 烯基、視情況經取代之C2 -C6 炔基、視情況經取代之環烷基、視情況經取代之雜環烷基、視情況經取代之芳基，或視情況經取代之雜芳基； R11 及R12 獨立地為氫、-C(=O)Ra 、-C(=O)ORb 、-C(=O)NRc Rd 、視情況經取代之C1 -C6 烷基、視情況經取代之C2 -C6 烯基、視情況經取代之C2 -C6 炔基、視情況經取代之環烷基、視情況經取代之雜環烷基、視情況經取代之芳基或視情況經取代之雜芳基； 或R11 及R12 與其所連接之氮原子結合在一起形成視情況經取代之雜環烷基； 各Ra 為視情況經取代之C1 -C6 烷基、視情況經取代之C1 -C6 氘烷基、視情況經取代之C2 -C6 烯基、視情況經取代之C2 -C6 炔基、視情況經取代之環烷基、視情況經取代之雜環烷基、視情況經取代之芳基，或視情況經取代之雜芳基； 各Rb 為氫、視情況經取代之C1 -C6 烷基、視情況經取代之C1 -C6 氘烷基、視情況經取代之C2 -C6 烯基、視情況經取代之C2 -C6 炔基、視情況經取代之環烷基、視情況經取代之雜環烷基、視情況經取代之芳基，或視情況經取代之雜芳基； 各Rc 及Rd 各自獨立地為氫、氘、視情況經取代之C1 -C6 烷基、視情況經取代之C1 -C6 氘烷基、視情況經取代之C2 -C6 烯基、視情況經取代之C2 -C6 炔基、視情況經取代之環烷基、視情況經取代之雜環烷基、視情況經取代之芳基，或視情況經取代之雜芳基； 或Rc 及Rd 與其所連接之氮原子結合一起形成視情況經取代之雜環烷基。
  74. 如請求項73之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體，其中： 各R7 獨立地為側氧基、氘、鹵素、-CN、-ORb 、-NRc Rd 或C1 -C6 烷基。
  75. 如請求項73或74之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體，其中： n為0。
  76. 如請求項73至75中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體，其中： 各R8 獨立地為側氧基、氘、鹵素、-CN、-ORb 、-NRc Rd 或C1 -C6 烷基。
  77. 如請求項73至76中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體，其中： m為0。
  78. 如請求項73至77中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體，其中： R9 為NR11 R12 或視情況經取代之環烷基。
  79. 如請求項73至78中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體，其中： R11 及R12 獨立地為氫或C1 -C6 烷基。
  80. 如請求項73至77中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體，其中： R9 為環烷基。
  81. 如請求項73至80中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體，其中：為 。
  82. 如請求項73至81中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體，其中：為。
  83. 如請求項73至82中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體，其中： R1 為氫、氘、鹵素、-CN、-ORb 、-NRc Rd 或C1 -C6 烷基。
  84. 如請求項73至83中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體，其中： R1 為氫、鹵素或-CN。
  85. 如請求項73至84中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體，其中： R2 為氫、氘、鹵素、-CN、-ORb 、-NRc Rd 或C1 -C6 烷基。
  86. 如請求項73至85中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體，其中： R2 為氫。
  87. 如請求項73至86中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體，其中： R3 為氫、氘、鹵素、-CN、-ORb 、-NRc Rd 或C1 -C6 烷基。
  88. 如請求項73至87中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體，其中： R3 為氫、-ORb 或鹵素。
  89. 如請求項73至88中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體，其中： R3 為氫或-ORb 。
  90. 如請求項73至89中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體，其中： R4 為氫、氘、鹵素、-CN、-ORb 、-NRc Rd 或C1 -C6 烷基。
  91. 如請求項73至90中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體，其中： R4 為氫或-ORb 。
  92. 如請求項73至91中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體，其中： R4 為-ORb 。
  93. 如請求項73至92中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體，其中： R5 為氫、氘、鹵素、-CN、-ORb 、-NRc Rd 或C1 -C6 烷基。
  94. 如請求項73至93中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體，其中： R5 為氫。
  95. 如請求項73至94中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體，其中： R6 為氫、氘、鹵素、-CN、-ORb 、-NRc Rd 或C1 -C6 烷基。
  96. 如請求項73至95中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體，其中： R6 為氫。
  97. 一種式(VIII)化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體，式(VIII) 其中 L為一鍵、-O-、-S-、-S(=O)-、-S(=O)2 -、-O(CR8 R9 )-、-S(CR8 R9 )-或-NR7 (CR8 R9 )-； L1 為一鍵、-O-或-CR11 R12 -； Y1 為-N-或-CR1 -； Y2 為-N-或-CR2 -； Y3 為-N-或-CR3 -； Y5 為-N-或-CR5 -； R1 、R2 、R3 及R5 獨立地為氫、氘、鹵素、-CN、-ORb 、-NO2 、-NRc Rd 、-C(=O)Ra 、-C(=O)ORb 、-C(=O)NRc Rd 、視情況經取代之C1 -C6 烷基、視情況經取代之C2 -C6 烯基、視情況經取代之C2 -C6 炔基、視情況經取代之環烷基、視情況經取代之雜環烷基、視情況經取代之芳基，或視情況經取代之雜芳基； R4 為氫、-C(=O)Ra 、-C(=O)ORb 、-C(=O)NRc Rd 、視情況經取代之C1 -C6 烷基、視情況經取代之C2 -C6 烯基、視情況經取代之C2 -C6 炔基、視情況經取代之環烷基、視情況經取代之雜環烷基、視情況經取代之芳基或視情況經取代之雜芳基； R6 為氫、氘、鹵素、-CN、-ORb 、-NO2 、-C(=O)Ra 、-C(=O)ORb 、-C(=O)NRc Rd 、視情況經取代之C1 -C6 烷基、視情況經取代之C2 -C6 烯基、視情況經取代之C2 -C6 炔基、視情況經取代之環烷基、視情況經取代之雜環烷基、視情況經取代之芳基，或視情況經取代之雜芳基； R7 為氫、-CN、-ORb 、-C(=O)Ra 、-C(=O)ORb 、-C(=O)NRc Rd 、-S(=O)Ra 、-S(=O)2 Ra 、-S(=O)2 NRc Rd 、視情況經取代之C1 -C6 烷基、視情況經取代之C2 -C6 烯基、視情況經取代之C2 -C6 炔基、視情況經取代之環烷基、視情況經取代之雜環烷基、視情況經取代之芳基，或視情況經取代之雜芳基； R8 及R9 獨立地為氫、氘、鹵素、-CN、-ORb 、-NO2 、-NRc Rd 、視情況經取代之C1 -C6 烷基、視情況經取代之C2 -C6 烯基、視情況經取代之C2 -C6 炔基、視情況經取代之環烷基、視情況經取代之雜環烷基、視情況經取代之芳基或視情況經取代之雜芳基； 各R10 獨立地為氘、鹵素、-CN、-ORb 、-NO2 、-NRc Rd 、-C(=O)Ra 、-C(=O)ORb 、-C(=O)NRc Rd 、視情況經取代之C1 -C6 烷基、視情況經取代之C2 -C6 烯基、視情況經取代之C2 -C6 炔基、視情況經取代之環烷基、視情況經取代之雜環烷基、視情況經取代之芳基或視情況經取代之雜芳基； n為0至4； R11 及R12 獨立地為氫、氘、鹵素、-CN、-ORb 、-NO2 、-NRc Rd 、視情況經取代之C1 -C6 烷基、視情況經取代之C2 -C6 烯基、視情況經取代之C2 -C6 炔基、視情況經取代之環烷基、視情況經取代之雜環烷基、視情況經取代之芳基或視情況經取代之雜芳基； 各Ra 為視情況經取代之C1 -C6 烷基、視情況經取代之C1 -C6 氘烷基、視情況經取代之C2 -C6 烯基、視情況經取代之C2 -C6 炔基、視情況經取代之環烷基、視情況經取代之雜環烷基、視情況經取代之芳基，或視情況經取代之雜芳基； 各Rb 為氫、視情況經取代之C1 -C6 烷基、視情況經取代之C1 -C6 氘烷基、視情況經取代之C2 -C6 烯基、視情況經取代之C2 -C6 炔基、視情況經取代之環烷基、視情況經取代之雜環烷基、視情況經取代之芳基，或視情況經取代之雜芳基； 各Rc 及Rd 各自獨立地為氫、氘、視情況經取代之C1 -C6 烷基、視情況經取代之C1 -C6 氘烷基、視情況經取代之C2 -C6 烯基、視情況經取代之C2 -C6 炔基、視情況經取代之環烷基、視情況經取代之雜環烷基、視情況經取代之芳基，或視情況經取代之雜芳基； 或Rc 及Rd 與其所連接之氮原子結合一起形成視情況經取代之雜環烷基； 其限制條件為該化合物不為： 。
  98. 如請求項97之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體，其中： L為-O-。
  99. 如請求項97或98之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體，其中： 各R10 獨立地為氘、鹵素、-CN、-ORb 、-NRc Rd 或C1 -C6 烷基。
  100. 如請求項97至99中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體，其中： n為0。
  101. 如請求項97至100中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體，其中： L1 為一鍵。
  102. 如請求項97至100中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體，其中： L1 為-CR11 R12 -。
  103. 如請求項97至100或102中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體，其中： R11 及R12 獨立地為氫、氘、鹵素或C1 -C6 烷基。
  104. 如請求項97至100或102或103中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體，其中： R11 及R12 為氫。
  105. 如請求項97至104中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體，其中：為 。
  106. 如請求項97至105中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體，其中：為。
  107. 如請求項97至106中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體，其中：為。
  108. 如請求項97至107中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體，其中： R1 為氫、氘、鹵素、-CN、-ORb 、-NRc Rd 或C1 -C6 烷基。
  109. 如請求項97至108中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體，其中： R1 為氫、鹵素或-CN。
  110. 如請求項97至109中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體，其中： R2 為氫、氘、鹵素、-CN、-ORb 、-NRc Rd 或C1 -C6 烷基。
  111. 如請求項97至110中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體，其中： R2 為氫。
  112. 如請求項97至111中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體，其中： R3 為氫、氘、鹵素、-CN、-ORb 、-NRc Rd 或C1 -C6 烷基。
  113. 如請求項97至112中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體，其中： R3 為氫、-ORb 或鹵素。
  114. 如請求項97至113中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體，其中： R3 為氫或-ORb 。
  115. 如請求項97至114中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體，其中： R4 為氫、C1 -C6 烷基或C1 -C6 鹵烷基。
  116. 如請求項97至115中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體，其中： R4 為C1 -C6 烷基或C1 -C6 鹵烷基。
  117. 如請求項97至116中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體，其中： R4 為C1 -C6 烷基。
  118. 如請求項97至117中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體，其中： R5 為氫、氘、鹵素、-CN、-ORb 、-NRc Rd 或C1 -C6 烷基。
  119. 如請求項97至118中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體，其中： R5 為氫。
  120. 如請求項97至119中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體，其中： R6 為氫、氘、鹵素、-CN、-ORb 或C1 -C6 烷基。
  121. 如請求項97至120中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體，其中： R6 為氫。
  122. 一種醫藥組合物，其包含如請求項1至121中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體，及醫藥學上可接受之賦形劑。
  123. 一種治療有需要之受試者中癌症的方法，該方法包含投與如請求項1至121中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體，或如請求項122之醫藥組合物。
  124. 如請求項123之方法，其中該癌症為實體腫瘤。
  125. 如請求項124之方法，其中該實體腫瘤為乳癌、肺癌或神經膠母細胞瘤。
  126. 如請求項123之方法，其中該癌症為血液惡性疾病。
  127. 如請求項126之方法，其中該血液惡性疾病為白血病、淋巴瘤或骨髓瘤。
  128. 如請求項126之方法，其中該血液惡性疾病為B細胞惡性疾病。
  129. 如請求項126之方法，其中該血液惡性疾病為多發性骨髓瘤。
  130. 如請求項123至129中任一項之方法，其中該癌症為復發性或難治性癌症。
  131. 如請求項123至129中任一項之方法，其中該癌症為轉移癌。
  132. 一種治療有需要之受試者中感染的方法，該方法包含投與如請求項1至121中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體，或如請求項122之醫藥組合物。
  133. 如請求項132之方法，其中該感染為病毒感染。
  134. 如請求項133之方法，其中該病毒感染歸因於DNA病毒。
  135. 如請求項133或134之方法，其中該病毒感染歸因於疱疹病毒。
  136. 如請求項135之方法，其中該疱疹病毒選自單純性疱疹病毒1 (HSV-1)、單純性疱疹病毒2 (HSV-2)、水痘帶狀疱疹病毒(VZV)、埃-巴二氏病毒(Epstein-Barr virus，EBV)、人類細胞巨大病毒(HCMV)、人類疱疹病毒6A (HHV-6A)、人類疱疹病毒6B (HHV-6B)、人類疱疹病毒7 (HHV-7)，及卡波西氏肉瘤相關疱疹病毒(Kaposi's sarcoma-associated herpesvirus，KSHV)。
  137. 如請求項135或136之方法，其中該疱疹病毒為單純性疱疹病毒1 (HSV-1)。
  138. 如請求項133或134之方法，其中該病毒感染歸因於逆轉錄病毒。
  139. 如請求項138之方法，其中該逆轉錄病毒為人類免疫缺乏病毒(HIV)。
  140. 如請求項133之方法，其中該病毒感染歸因於肝炎病毒。
  141. 如請求項140之方法，其中該肝炎病毒為B型肝炎病毒(HBV)或D型肝炎病毒(HDV)。
  142. 如請求項133之方法，其中該病毒感染歸因於痘瘡病毒(VACV)、腺病毒，或人類乳突狀瘤病毒(HPV)。
  143. 如請求項133之方法，其中該病毒感染歸因於DNA病毒。
  144. 如請求項133或146之方法，其中該病毒感染歸因於登革熱病毒(dengue fever virus)、黃熱病病毒、伊波拉病毒(ebola virus)、馬堡病毒(Marburg virus)、委內瑞拉腦炎病毒(venezuelan encephalitis virus)或茲卡病毒(zika virus)。
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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP3509589B1 (en) 2016-09-12 2021-11-17 Intra-Cellular Therapies, Inc. Novel uses
CN111372587B (zh) 2017-09-08 2024-01-09 里兰斯坦福初级大学理事会 Enpp1抑制剂以及它们用于治疗癌症的用途
EP3775186A4 (en) * 2018-03-30 2022-01-05 AbbVie Inc. ECTONUCLEOTIDE PYROPHOSPHATE-PHOSPHODIESTERASE (ENPP) CONJUGATES AND THEIR USES
TW202016076A (zh) * 2018-05-31 2020-05-01 南韓商Ｃ＆Ｃ新藥研究所 雜環衍生物及其用途
CN109776413A (zh) * 2019-01-29 2019-05-21 天津科技大学 一种具有降糖活性的异喹啉衍生物和应用
JP2022526295A (ja) * 2019-03-19 2022-05-24 スティングレイ・セラピューティクス・インコーポレイテッド キノリンおよびキナゾリン化合物およびその使用方法
WO2021035257A1 (en) * 2019-08-21 2021-02-25 The Scripps Research Institute Monocyclic agonists of stimulator of interferon genes sting
WO2021046250A1 (en) * 2019-09-03 2021-03-11 Intra-Cellular Therapies, Inc. Methods of treatment
AU2020350190A1 (en) * 2019-09-16 2022-05-12 Aten Porus Lifesciences Pvt. Ltd. 2-amino-s6-substituted thiopurine compounds as inhibitors of the ENPP1 protein
US20230014730A1 (en) 2019-09-23 2023-01-19 Nanjing Zhengxiang Pharmaceuticals Co., Ltd. Phosphodiesterase inhibitors and use
US20230121698A1 (en) * 2019-12-23 2023-04-20 Sanford Burnham Prebys Medical Discovery Institute Ectonucleotide pyrophosphatase/phosphodiesterase 1 (enpp1) modulators and uses thereof
EP4100394A1 (en) * 2020-02-04 2022-12-14 Stingray Therapeutics, Inc. Inhibitors of ectonucleotide pyrophosphatase/phosphodiesterase 1 (enpp1) and methods of use thereof
WO2021203772A1 (en) * 2020-04-09 2021-10-14 Betta Pharmaceuticals Co., Ltd Ectonucleotide pyrophosphatase-phosphodiesterase 1 inhibitors,compositions and uses thereof
TW202208337A (zh) * 2020-05-04 2022-03-01 美商佛拉斯托醫療公司 Ｅｎｐｐ１之亞胺基硫烷酮抑制劑
KR20210136874A (ko) 2020-05-08 2021-11-17 주식회사 티씨노바이오사이언스 엑토뉴클레오티드 피로포스파타아제-포스포디에스터라아제의 저해 활성을 갖는 신규한 프탈라진 유도체 및 이들의 용도
WO2021225407A1 (ko) 2020-05-08 2021-11-11 주식회사 티씨노바이오사이언스 엑토뉴클레오티드 피로포스파타아제-포스포디에스터라아제의 저해 활성을 갖는 신규한 프탈라진 유도체 및 이들의 용도
CN112174958B (zh) * 2020-10-29 2021-07-20 贵州大学 一种吡啶并[2,3-d]嘧啶类化合物及其制备方法和用途
EP4236928A1 (en) * 2020-10-30 2023-09-06 1Cbio, Inc. Ectonucleotide pyrophosphatase-phosphodiesterase-1 (enpp1) inhibitors and uses thereof
KR20230118602A (ko) * 2020-12-09 2023-08-11 스팅레이 테라퓨릭스, 인크. Enpp1 및 cdnp의 억제제로서의 포스포네이트
JP2024504285A (ja) 2020-12-29 2024-01-31 ティーエックスイノ バイオサイエンス インコーポレイテッド エクトヌクレオチドピロホスファターゼ－ホスホジエステラーゼの阻害活性を有する新規のナフチリジノン誘導体及びこれらの用途
KR20220095154A (ko) 2020-12-29 2022-07-06 주식회사 티씨노바이오사이언스 엑토뉴클레오티드 피로포스파타아제-포스포디에스터라아제의 저해 활성을 갖는 신규한 나프티리딘온 유도체 및 이들의 용도
MX2023008761A (es) * 2021-01-29 2023-08-22 Txinno Bioscience Inc Derivado de benzotriazol novedoso que posee actividad inhibitoria contra la ectonucleotido pirofosfatasa - fosfodiesterasa y uso del mismo.
KR20220110118A (ko) 2021-01-29 2022-08-05 주식회사 티씨노바이오사이언스 엑토뉴클레오티드 피로포스파타아제-포스포디에스터라아제의 저해 활성을 갖는 신규한 벤조트리아졸 유도체 및 이들의 용도
WO2022197734A1 (en) * 2021-03-16 2022-09-22 Riboscience Llc Bicyclic heteroaryl boronate derivatives as ectonucleotide pyrophosphatase phosphodiesterase 1 inhibitors
WO2022212488A1 (en) * 2021-03-31 2022-10-06 Riboscience Llc Bicyclic heteroaryl phosphonate derivatives as ectonucleotide pyrophosphatase phosphodiesterase 1 inhibitors
KR102635126B1 (ko) 2021-05-27 2024-02-13 한국과학기술연구원 엑토뉴클레오티드 피로포스파타아제-포스포디에스터라아제의 저해 활성을 갖는 신규한 피롤로피리미딘 유도체 및 이들의 용도
CN117980293A (zh) 2021-09-10 2024-05-03 上海海和药物研究开发股份有限公司 具有enpp1抑制活性的异羟基肟酸类化合物及其用途
AU2022378269A1 (en) * 2021-10-29 2024-03-28 Voronoi Inc. Quinazoline derivative compound and use thereof
WO2023086638A1 (en) * 2021-11-15 2023-05-19 Vir Biotechnology, Inc. Enpp1 modulators and uses thereof
KR20230090463A (ko) 2021-12-15 2023-06-22 한국과학기술연구원 엑토뉴클레오티드 피로포스파타아제-포스포디에스터라아제의 저해 활성을 갖는 신규한 피리도피리미딘 유도체 및 이들의 용도
WO2023212154A1 (en) * 2022-04-29 2023-11-02 Petragen, Inc. Inhibitors of enpp1 and modulation of bone growth
WO2023225001A1 (en) * 2022-05-16 2023-11-23 Vir Biotechnology, Inc. Naphthyridine based enpp1 modulators and uses thereof

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ES2466818T3 (es) * 2003-09-26 2014-06-11 Exelixis, Inc. Moduladores c-Met y métodos de uso
US20070232660A1 (en) * 2006-04-04 2007-10-04 Allergan, Inc. Therapeutic and delivery methods of prostaglandin ep4 agonists
WO2008042867A2 (en) * 2006-09-29 2008-04-10 Emiliem Inc. Modulators of multiple kinases
WO2009127417A1 (en) * 2008-04-16 2009-10-22 MAX-PLANCK-Gesellschaft zur Förderung der Wissenschaften e.V. Quinoline derivatives as axl kinase inhibitors
EP2311809A1 (en) * 2009-10-16 2011-04-20 Max-Planck-Gesellschaft zur Förderung der Wissenschaften e.V. Quinolinyloxyphenylsulfonamides
CA2684017A1 (en) * 2009-10-22 2011-04-22 Universite Laval Ectonucleotidase pyrophosphate/phosphodiesterase-1 (enpp-1) as a target for the treatment of aortic valve stenosis and cardiovascular calcification
WO2014160177A2 (en) * 2013-03-13 2014-10-02 Exelixis, Inc. Quinazoline inhibitors of pi3k
US10654808B2 (en) * 2015-04-07 2020-05-19 Guangdong Raynovent Biotech Co., Ltd. Tyrosine kinase inhibitor and pharmaceutical composition comprising same
KR20190126283A (ko) * 2016-12-22 2019-11-11 마브파마, 인크. 포스포디에스테라아제 저해제 및 미생물 치료 방법

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