KR20220138399A - 엑토뉴클레오티드 피로포스파타제/포스포디에스테라제 1(enpp1)의 억제제 및 이의 사용 방법 - Google Patents

엑토뉴클레오티드 피로포스파타제/포스포디에스테라제 1(enpp1)의 억제제 및 이의 사용 방법 Download PDF

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스리니바스 라오 카시바틀라
라만 쿠마르 카라쿤틀라
알렉시스 웨스턴
트라슨 토드
수닐 샤르마
모한 라오 카디게
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스팅레이 테라퓨릭스, 인크.
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Abstract

화합물 및 이의 제조 방법, 및 예컨대 엑토뉴클레오타이드 피로포스파타제/포스포디에스테라제-1(ENPP1)을 표적화함으로써 암, 박테리아 또는 바이러스 질환을 치료하기 위한, 치료제 또는 예방제로서의 이의 용도.

Description

엑토뉴클레오티드 피로포스파타제/포스포디에스테라제 1(ENPP1)의 억제제 및 이의 사용 방법
본 발명은 일반적으로 엑토뉴클레오타이드 피로포스파타제/포스포디에스테라제(ENPP1: ectonucleotide pyrophosphatase/phosphodiesterase)의 억제제에 관한 것이다. 본 발명은 화학식 1 또는 화학식 2의 화합물을 함유하는 약학적 조성물 및 ENPP1이 과발현되는 다양한 유형의 인간 암을 치료하기 위해 상기 화합물 또는 조성물을 사용하는 방법, 심혈관, 당뇨병, 비만, NASH, 녹내장, 항바이러스, 항박테리아 및 항섬유증 치료제에 관한 것이다. 본 발명은 또한 상기 화합물 및 이의 약학적 염을 제조하는 방법에 관한 것이다.
엑토뉴클레오타이드 피로포스파타제/포스포디에스테라제(ENPP) 패밀리 구성원은 7개의 이소형, 즉, ENPP1 내지 7을 포함하며, 이들은 II형 막관통 당단백질 또는 세포외 효소이다. 370개 초과의 단백질 표적으로부터의 질량 분석 및 단백질체학 분석을 통해, 높은 가수분해 활성을 나타내는 최고 히트(hit) 중 하나로서 세포외 단백질인 ENPP1이 식별되었다. ATP는 ENPP1의 식별된 기질이며, 이것은 AMP와 PPi로 가수분해된다. CD73은 AMP를 아데노신 및 무기 인산염(Pi)으로 전환시킨다. 동역학 실험 데이터는 ENPP1이 ATP를 가수분해할 수 있음을 나타낸다. 이러한 엑토뉴클레오타이드 효소는 뉴클레오사이드 5'-모노포스페이트를 생성하는, 세포외 뉴클레오타이드, 예컨대 트리포스페이트, 올리고뉴클레오타이드에서의 피로인산염(PPi) 및 포스포디에스테르 결합의 가수분해에 관여한다. 주요 이소형 중 하나인 ENPP1(원형질 세포막 당단백질-1, PC-1)은 여러 생리학적 과정, 예컨대 발달, 형성 및 이동뿐만 아니라 병태생리학적 상태에도 관여한다. 정상 유방 상피에 대비해 유방암에서 비정상적인 ENPP1 발현이 검출되었으며, 이것은 골 전이(약 80%의 경우에서 발생함), 호지킨 림프종, 간세포 암종, 여포성 림프종, 교모세포종의 발생 가능성에 대한 증거이며 다른 악성 종양 조직의 가능성에 대한 증거이다.
최근 보고서들은, ENPP1의 기질인 환형 디뉴클레오타이드(CDN: cyclic dinucleotide)는 인터페론 유전자의 STING-의존적 활성화를 통해 선천 면역을 자극한다는 것을 암시하고 있다. STING 경로 활성화의 ENPP1 억제는, 다양한 암에 대한 유망한 면역치료제인 항 PD-1 또는 PD-L1과 같은 체크포인트 억제제의 것과 유사하게, 종양 억제에 중요하다. 또한, ENPP1의 돌연변이는 유아 동맥 석회화(유아기의 일반 동맥 석회화(generalized arterial calcification of infancy) 또는 GACI), 척추 후종 인대 골화증, 인슐린 신호전달 및 내성을 포함한 여러 장애와 관련이 있었다. ENPP1 발현은 뼈와 연골에서 높으며, 폐 및 신장 섬유증과 관련이 있다. ENPP1의 발현과 성상세포 종양의 정도 사이에도 상관관계가 발견되었다. 또 다른 연구는, ENPP1이 교모세포종 줄기-유사 세포의 미분화 및 증식 상태를 유지하는 데 필요하다고 보고하였다. 따라서, ENPP1은 신규한 항암, 심혈관, 당뇨병, 비만, NASH, 녹내장 및 항섬유증 치료제의 개발을 위한 매력적인 약물가능성 표적이다.
ENPP1 활성의 중요성은 MDA-MB231 세포에 대한 시험관내 세포 효능에서 및 직접 결합 분석 둘 모두에서 추가로 조사되었다. ENPP1의 siRNA 기반 녹다운은 세포 특이적 실험 및 생체내 실험 둘 모두에서 이것의 촉매 활성을 유의하게 감소시켰다. 이들 실험은 siRNA로 처리하면 ENPP1 활성이 소멸됨을 입증하였다. 이것은 특정 질환에서의 이 표적의 유효성을 추가로 뒷받침한다. 최근에, 내인성 cGAMP의 비스포스포티오네이트 유사체가 ENPP1 포스포디에스테라제에 의한 가수분해에 내성이 있으며, 특히 환형 디뉴클레오타이드(CDN)는 ENPP1 활성 및 동시적인 STING 활성화 응답을 억제하는 메커니즘에 의해 인간 THP1 세포에서 IFN-β 분비를 유도하는 데 더 강력하다는 것이 밝혀졌다.
ENPP1 발현은 정상 유방 상피에 비해 인간 원발성 유방 종양에서 두드러지며, 가장 높은 수준은 유방-골 전이에서 관찰된다는 것에 대한 충분한 증거가 존재한다. 이러한 데이터는 유방-골 전이에서의 ENPP1의 잠재적 역할을 뒷받침할 뿐만 아니라 유방암에 대한 잠재적인 예후 마커로서의 역할도 뒷받침한다. 보다 최근에는, ENPP1이 폐암에서 상향조절되는 것이 입증되었다. 폐암 세포주 HCC827 및 A549에서의 ENPP1의 녹다운은 억제된 클론원성 형성, 시험관내에서의 부착-비의존성 성장 및 생체내 종양 형성을 초래하였다. 표적 검증 실험의 이러한 결과는, 암에 대한 신규한 면역치료제 개발을 위한 ENPP1의 약리학적 역할을 명확히 뒷받침한다.
또한, ENPP1 활성은 박테리아 및/또는 바이러스에 의해 유발되는 질환에도 관련되어 있으므로, ENPP1의 조절제는 박테리아 및/또는 바이러스 질환 및 병태를 치료하는 데 사용될 수 있다.
일 양태에서, 본 발명은 하기와 같은 화학식 I 또는 화학식 II의 화합물 또는 이의 이성질체, 수화물, 용매화물, 다형체, 호변 이성질체 또는 약학적으로 허용 가능한 염에 관한 것이며:
Figure pct00001
,
상기 식에서,
X는 N 또는 CR11이고;
Y는 -CR4R5-, -NR6-, -N(CH2)mO-, -O-, -S-, -S(O)-, -S(O)2, 아릴 및 헤테로아릴로 구성된 군으로부터 선택되고; m은 2 또는 3이고;
L은 C1-C5 알킬 및 C1-C5 알케닐로 구성된 군으로부터 선택되고;
각각의 R1, R2 및 R3은 수소, 할로겐, CN, ORa, -C(=O)NRbRc, -NRbRc, -C(=O)Rd, 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬 및 헤테로시클로알킬로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고;
각각의 Ra는 수소, 저급 알킬, -(CH2)n-C(=O)NRbRc, 아르알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클로알킬 및 시클로알킬로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고;
n은 1 내지 3의 정수이고;
각각의 Rb 및 Rc는 수소, 저급 알킬, 및 저급 아릴, 헤테로시클로알킬, 또는 시클로알킬로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고;
각각의 Rd는 -ORe 및 저급 알킬로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고;
각각의 Re는 수소, 저급 알킬 및 저급 아릴로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고;
R11은 수소, 할로겐, COOEt, COOH 및 CN으로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고;
R4, R5 및 R6은 수소 및 저급 알킬로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된다.
화학식 II의 화합물은 하기와 같으며:
Figure pct00002
,
상기 식에서,
X는 N 또는 CR11이고;
Z는 C 또는 N이고;
W는 C1-C5 알킬, -C(=O)-(CH2)n-, -(C1-C5 알킬)-N-; NH, 및 하기와 같은 직접 결합으로 구성된 군으로부터 선택되고:
Figure pct00003
;
각각의 R1, R2 및 R3은 수소, 할로겐, CN, ORa, -C(=O)NRbRc, -NRbRc, -C(=O)Rd, 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬 및 헤테로시클로알킬로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고;
각각의 Ra는 수소, 저급 알킬, 및 -(CH2)n-C(=O)NRbRc, 아르알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클로알킬, 시클로알킬로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고;
n은 1 내지 3의 정수이고;
각각의 Rb 및 Rc는 수소, 저급 알킬, 및 저급 아릴, 헤테로시클로알킬, 또는 시클로알킬로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고;
각각의 Rd는 -ORe 및 저급 알킬로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고;
각각의 Re는 수소, 저급 알킬 및 저급 아릴로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고;
R11은 수소, 할로겐, COOEt, COOH 및 CN으로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고;
R7, R8 및 R9는 H, 할로겐 및 저급 알킬로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고; R8 및 R9는 또한, 하기와 같이, 1 또는 2개의 원자로 7원 고리를 가로질러 브릿지를 형성할 수 있으며:
Figure pct00004
R10은 수소 및 CF3으로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된다.
본 발명은 상기에 정의된 치환기의 임의의 조합을 포함하는 임의의 화합물 또는 구조를 포함한다.
바람직한 일 실시형태에서, 화학식 I의 Y는 피리디닐이다.
바람직한 일 실시형태에서, 화학식 I 또는 화학식 II의 X는 C-CN이다.
바람직한 일 실시형태에서, 화학식 I의 Y는 NR6이다.
바람직한 일 실시형태에서, 화학식 I 및 화학식 II의 화합물에서, R1, R2 및 R3은 CH3O 및 H로 구성된 군으로부터 선택된다.
바람직한 일 실시형태에서, 화학식 II의 화합물에서, Z는 N이다.
바람직한 일 실시형태에서, 화학식 II의 화합물에서, W는 -4,5-이미다졸, 2-옥사졸, 3-피롤; 피라졸 및 티아졸로 구성된 군으로부터 선택된다.
바람직한 일 실시형태에서, 화학식 II의 화합물에서, X는 N이다.
바람직한 일 실시형태에서, 화학식 II의 화합물에서, X는 C-CN이다.
바람직한 일 실시형태에서, 화학식 II의 화합물에서, R7, R8 및 R9는 H 및 할로겐으로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된다.
바람직한 일 실시형태에서, 화학식 II의 화합물에서, R7은 할로겐, 보다 바람직하게는 F이다.
바람직한 일 실시형태에서,
상기 화합물은 화학식 I을 가지며;
X는 N이고;
Y는 피리디닐, C1-C5 알킬, O, N 및 S로 구성된 군으로부터 선택되고;
L은, 선택적으로 치환된 C1-C5 알킬이고;
R1 및 R2는 모두 CH3O이다.
또 다른 바람직한 실시형태에서,
상기 화합물은 화학식 II를 가지며;
X는 N이고;
Z는 N이고;
W는, 선택적으로 치환된 C1-C5 알킬, -C(=O)-(CH2)-, -(선택적으로 치환된 C1-C5 알킬)-N; 및 직접 결합으로 구성된 군으로부터 선택되고;
R1 및 R2는 모두 CH3O이다.
제공되는 화합물의 예는 하기와 같다:
Figure pct00005
,
Figure pct00006
,
Figure pct00007
,
Figure pct00008
,
Figure pct00009
,
Figure pct00010
,
Figure pct00011
,
Figure pct00012
,
Figure pct00013
,
Figure pct00014
,
Figure pct00015
,
Figure pct00016
,
Figure pct00017
,
Figure pct00018
,
Figure pct00019
,
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본 발명은 또한 상기 화합물의 수화물, 용매화물, 다형체, 이성질체, 호변 이성질체, 상기 화합물의 약학적으로 허용 가능한 염 및 상기 호변 이성질체의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함한다.
본 발명은 또한 상기 화합물을 포함하는 약학적 제제, 약제, 약학적 제제, 약제, 화합물을 제조하는 방법, 및 제공된 약학적 제제 및 화합물을 사용하여 환자를 치료하는 방법을 제공한다.
본 발명의 화합물은 구조-기반 계산 도킹 및 결합 자유 에너지에 의해 식별되었다.
본원은 또한 치료적 유효량의 개시된 화합물 및 약학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는 약학적 조성물을 개시한다.
본원은 또한 개시된 화합물을 제조하는 합성 방법을 개시한다. 추가적인 양태에서, 본원은 개시된 합성 방법의 생성물을 개시한다.
본원은 또한 포유동물에서 ENPP1 활성 기능장애와 관련된 장애를 치료하는 방법을 제공하며, 이는 상기 포유동물에게 치료적 유효량의 개시된 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 호변 이성질체, 이성질체, 수화물, 용매화물, 또는 다형체를 투여하는 단계를 포함한다.
본원은 또한 포유동물에서 ENPP1 활성을 억제하는 방법을 제공하며, 이는 상기 포유동물에게 치료적 유효량의 적어도 하나의 개시된 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 호변 이성질체, 이성질체, 수화물, 용매화물, 또는 다형체를 투여하는 단계를 포함한다.
본원은 또한 적어도 하나의 세포에서 ENPP1 활성을 억제하는 방법을 제공하며, 이는 상기 적어도 하나의 세포를 유효량의 적어도 하나의 개시된 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 호변 이성질체, 이성질체, 수화물, 용매화물, 또는 다형체와 접촉시키는 단계를 포함한다.
본원은 또한 포유동물에서 면역치료 반응을 유도함으로써 상기 포유동물에서 ENPP1 활성 기능장애와 관련된 장애를 치료하는 방법을 제공하며, 이는 상기 포유동물에게 치료적 유효량의 개시된 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 호변 이성질체, 이성질체, 수화물, 용매화물, 또는 다형체를 투여하는 단계를 포함하며, 여기서 이 화합물은 ENPP1 활성과 관련된 장애의 치료에 유익한 면역치료 반응을 유발한다. 이러한 장애는 ENPP1 활성이 연루된 임의의 유형의 암 또는 박테리아 및/또는 바이러스에 의해 유발되는 임의의 질환일 수 있지만, 이에 제한되지는 않는다. 본 발명의 화합물에 의해 치료될 수 있는 질환 및 병태는 암, 심혈관 질환, 당뇨병, 비만, NASH, 녹내장, 섬유증 항바이러스, 항박테리아 및 항섬유증 치료제를 포함하지만 이에 제한되지는 않는다.
본원은 또한, 약학적으로 허용 가능한 담체 및 유효량의 개시된 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 호변 이성질체, 이성질체, 수화물, 용매화물 또는 다형체를 포함하는 약학적 조성물을 개시한다.
본원은 또한 적어도 하나의 개시된 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 호변 이성질체, 이성질체, 수화물, 용매화물 또는 다형체를 포함하는 키트를 개시한다.
본원은 또한 약제를 제조하는 방법을 개시하며, 이는 적어도 하나의 개시된 화합물 또는 적어도 하나의 개시된 생성물을 약학적으로 허용 가능한 담체 또는 희석제와 조합하는 단계를 포함한다. 추가적인 양태에서, 본 발명은 ENPP1 활성 기능장애와 관련된 장애의 치료를 위한 약제의 제조에서의 개시된 화합물의 용도에 관한 것이다. 추가적인 양태에서, 본 발명은 비제어된 세포 증식 장애(disorder of uncontrolled cellular proliferation)의 치료를 위한 약제의 제조에서의 개시된 화합물의 용도에 관한 것이다.
본원은 또한, 포유동물에서의 ENPP1 기능장애와 관련된 장애의 치료를 위한 약제의 제조에서의 개시된 화합물 또는 개시된 생성물의 용도를 개시한다.
본 발명의 양태들이 시스템 법정 종류(system statutory class)와 같은 특정 법정 종류로 기술되고 청구될 수 있지만, 이는 단지 편의상이고, 당업자는 본 발명의 각각의 양태가 임의의 법정 종류로 기술되고 청구될 수 있음을 이해할 것이다. 달리 명시적으로 언급되지 않는 한, 본원에 제시된 임의의 방법 또는 양태는 이의 단계들이 특정 순서로 수행될 것을 요구하는 것으로 해석되도록 의도된 것은 아니다. 따라서, 방법 청구항이 청구범위 또는 설명에서 그 단계들이 특정 순서로 제한되어야 한다는 것을 구체적으로 언급하지 않는 경우, 어떤 면에서든지 특정 순서가 추론되도록 의도된 것은 아니다. 이것은 단계의 배열 또는 작업 흐름에 관한 논리의 문제, 문법적 구성 또는 구두법으로부터 추론되는 있는 그대로의 의미, 또는 본 명세서에 기술된 양태들의 수 또는 유형을 포함한, 해석을 위한 임의의 가능한 비명시적 근거에도 적용된다.
도 1은 본 발명의 화합물에 의한 형질감염된 HEK293T 세포 용해물의 ENPP 억제의 도표를 나타낸다.
도 2는 HPAC 세포에서의 면역 침윤 분석 결과를 나타낸다.
도 3은 래트에서의 화합물 015-HCl의 PK 프로파일을 나타낸다.
도 4a는 화합물 015-HCl에 의한 종양의 생체내 억제를 나타낸다.
도 4b는 방사선 치료와 조합된 화합물 015-HCl에 의한 종양의 생체내 억제를 나타낸다.
A. 정의
본원에서 사용될 때, 유기 화합물을 포함한 화합물의 명명법은 통상 명칭, 명명법에 대한 IUPAC, IUBMB 또는 CAS 권장 사항을 사용하여 제공될 수 있다. 하나 이상의 입체화학적 특징이 존재하는 경우, 입체화학에 대한 칸-인골드-프렐로그(Cahn-Ingold-Prelog) 규칙을 사용하여 입체화학적 우선 순위, E/Z 표기 등을 지정할 수 있다. 당업자는, 이름이 제시되면, 명명 규칙을 사용하는 화합물 구조의 체계적 환원에 의해 또는 ChemDrawTM(Cambridgesoft Corporation, 미국 소재)와 같은 상업적으로 입수 가능한 소프트웨어에 의해, 화합물의 구조를 용이하게 확인할 수 있다.
본 명세서 및 첨부된 청구범위에서 사용될 때, 단수형은, 문맥이 명확하게 달리 지시하지 않는 한, 복수의 지시 대상을 포함한다. 따라서, 예컨대, "작용기", "알킬" 또는 "잔기"에 대한 언급은 2개 이상의 이러한 작용기, 알킬 또는 잔기의 혼합물을 포함한다.
범위는 본원에서 "약" 하나의 특정 값으로부터 및/또는 "약" 다른 특정 값까지로서 표현될 수 있다. 이러한 범위가 표현된 경우, 추가적인 양태는 하나의 특정 값으로부터 및/또는 다른 특정 값까지를 포함한다. 유사하게, 값이 선행사 "약"의 사용에 의해 근사치로 표현된 경우, 상기 특정 값은 추가적인 양태를 형성한다는 것이 이해될 것이다. 각각의 범위의 종점은, 다른 종점과 관련하여 및 다른 종점과 독립적으로, 둘 모두에서 유의하다는 것이 추가로 이해될 것이다. 또한, 본원에 개시된 다수의 값이 존재하고 각각의 값은 또한 상기 값 자체뿐만 아니라 "약" 이러한 특정 값으로서 본원에 개시되는 것으로 이해된다. 예컨대, 값 "10"이 개시된 경우, "약 10"도 또한 개시된 것이다. 또한, 2개의 특정 단위 사이의 각각의 단위 또한 개시된 것으로 이해된다. 예컨대, 10과 15가 개시된 경우, 11, 12, 13, 및 14도 개시된 것이다.
본 명세서 및 최종 청구범위에서의 조성물 내의 특정 요소 또는 성분의 중량부에 대한 언급은, 상기 요소 또는 성분과 중량부로 표현된 조성물 또는 물품 내의 임의의 다른 요소 또는 성분 간의 중량 관계를 나타낸다. 따라서, 2 중량부의 성분 X 및 5 중량부의 성분 Y를 함유하는 화합물에서, X 및 Y는 2:5의 중량비로 존재하며, 추가적인 성분이 상기 화합물 내에 포함되는지 여부에 관계없이, 이러한 비율로 존재한다.
일정 성분의 중량%(wt.%)는, 특별히 달리 언급되지 않는 한, 해당 성분이 포함된 제제 또는 조성물의 총 중량을 기준으로 한다.
본원에서 사용될 때, 용어 "ENPP1"은 엑토뉴클레오타이드 피로포스파타제/포스포디에스테라제를 지칭한다.
본원에서 사용될 때, 용어 "선택적인(optional)" 또는 "선택적으로(optionally)"는 이후에 기술되는 사건 또는 상황이 발생할 수 있거나 발생할 수 없음을 의미하며, 해당 설명은 상기 사건 또는 상황이 발생하는 경우와 발생하지 않는 경우를 포함한다.
본원에서 사용될 때, 용어 "대상체"는 척추동물, 예컨대 포유동물, 어류, 새, 파충류 또는 양서류일 수 있다. 따라서, 본원에 개시된 방법의 대상체는 인간, 비인간 영장류, 말, 돼지, 토끼, 개, 양, 염소, 소, 고양이, 기니피그 또는 설치류일 수 있다. 상기 용어는 특정 연령이나 성별을 나타내지 않는다. 따라서, 수컷인지 암컷인지에 관계없이, 성체 및 갓 태어난 대상체뿐만 아니라 태아도 포함되는 것으로 의도된다. 일 양태에서, 상기 대상체는 포유동물이다. 환자는 질환 또는 장애에 걸린 대상체를 지칭한다. 용어 "환자"는 인간 및 수의과 대상체를 포함한다. 개시된 방법의 일부 양태에서, 상기 대상체는, 상기 투여 단계 전에 ENPP1 기능장애와 관련된 비제어된 세포 증식 장애의 치료가 필요한 것으로 진단되었다. 개시된 방법의 일부 양태에서, 상기 대상체는, 상기 투여 단계 전에 ENPP1의 억제가 필요한 것으로 진단되었다.
본원에서 사용될 때, 용어 "치료"는 질환, 병리학적 병태 또는 장애를 치유, 개선, 안정화 또는 예방하려는 의도로 환자를 의학적으로 관리하는 것을 지칭한다. 이 용어는 적극 치료, 즉, 특히 질환, 병리학적 병태 또는 장애의 개선을 위한 치료를 포함하며, 원인 치료, 즉, 관련 질환, 병리학적 병태 또는 장애의 원인을 제거하기 위한 치료도 또한 포함한다. 또한, 이 용어는 완화 치료, 즉, 상기 질환, 병리학적 병태 또는 장애의 치유보다는 증상의 완화를 위해 고안된 치료; 예방 치료, 즉, 관련 질환, 병리학적 병태 또는 장애의 발생을 최소화하거나 부분적으로 또는 완전히 억제하기 위한 치료; 및 지지 치료, 즉, 관련 질환, 병리학적 병태 또는 장애를 개선하기 위한 또 다른 특정 요법을 보완하기 위해 사용되는 치료를 포함한다. 다양한 양태에서, 상기 용어는 포유동물(예컨대, 인간)을 포함한 대상체에 대한 임의의 치료를 포함하며, (i) 상기 질환에 걸리기 쉬울 수 있지만 아직 이것을 갖는 것으로 진단되지는 않은 대상체에서 상기 질환이 발생하는 것을 예방하는 것; (ii) 상기 질환을 억제하는 것, 즉 이의 발생을 저지하는 것; 또는 (iii) 상기 질환을 완화하는 것, 즉, 상기 질환의 퇴행을 유발하는 것을 포함한다. 일 양태에서, 상기 대상체는 영장류와 같은 포유동물이고, 추가적인 양태에서, 상기 대상체는 인간이다. 용어 "대상체"는 또한 길들여진 동물(예컨대 고양이, 개 등), 가축(예컨대 소, 말, 돼지, 양, 염소 등) 및 실험 동물(예컨대 마우스, 토끼, 래트, 기니피그, 초파리, 제브라 피시 등)을 포함한다.
본원에서 사용될 때, 용어 "예방하다" 또는 "예방하는"은 특히 사전 행동에 의해, 무언가가 발생하는 것을 배제, 회피, 제거, 사전 방지, 중지 또는 방해하는 것을 지칭한다. 본원에서 감소, 억제 또는 예방이 사용되는 경우, 달리 구체적으로 지시되지 않는 한, 나머지 다른 두 단어의 사용이 또한 명시적으로 개시되어 있는 것으로 이해된다.
본원에서 사용될 때, 용어 "진단된"은 당업자, 예컨대 의사에 의해 신체 검사를 받았으며 본원에 개시된 화합물, 조성물 또는 방법에 의해 진단 또는 치료될 수 있는 병태를 갖는 것으로 밝혀졌음을 의미한다. 예컨대, "비제어된 세포 증식 장애를 갖는 것으로 진단된"은 당업자, 예컨대 의사에 의해 신체 검사를 받았으며 ENPP1을 억제할 수 있는 화합물 또는 조성물에 의해 진단 또는 치료될 수 있는 병태를 갖는 것으로 밝혀졌음을 의미한다. 추가적인 예로서, "ENPP1의 억제가 필요한 것으로 진단된"은 당업자, 예컨대 의사에 의해 신체 검사를 받았으며 ENPP1 기능장애를 특징으로 하는 병태를 갖는 것으로 밝혀졌음을 지칭한다. 이러한 진단은, 본원에 논의된 바와 같은, 비제어된 세포 증식 장애, 암 등과 같은 장애에 관한 것일 수 있다. 예컨대, "ENPP1 기능장애와 관련된 하나 이상의, 비제어된 세포 증식 장애의 치료가 필요한 것으로 진단된"은 당업자, 예컨대 의사에 의해 신체 검사를 받았으며 ENPP1 기능장애와 관련된 하나 이상의, 비제어된 세포 증식 장애를 갖는 것으로 밝혀졌음을 의미한다.
본원에서 사용될 때, "장애에 대한 치료가 필요한 것으로 식별된" 등의 문구는 상기 장애의 치료에 대한 필요에 기초한 대상체의 선택을 지칭한다. 예컨대, 대상체는 당업자에 의한 조기 진단에 기초하여 장애(예컨대, ENPP1의 기능장애와 관련된 장애)의 치료를 필요로 하는 것으로 식별될 수 있으며, 그 이후 상기 장애에 대한 치료를 받을 수 있다. 일 양태에서, 상기 식별은 상기 진단을 하는 사람과 상이한 사람에 의해 수행될 수 있는 것으로 고려된다. 추가적인 양태에서, 상기 투여는, 후속하여 상기 투여를 수행한 사람에 의해 수행될 수 있는 것으로 또한 고려된다.
본원에서 사용될 때, 용어 "투여하는" 및 "투여"는 약학적 제제를 대상체에게 제공하는 임의의 방법을 지칭한다. 이러한 방법은 당업자에게 널리 공지되어 있으며, 경구 투여, 경피 투여, 흡입에 의한 투여, 비강 투여, 국소 투여, 질내 투여, 안구 투여, 이내 투여, 뇌내 투여, 직장 투여, 설하 투여, 협측 투여, 요도내 투여, 및 정맥내 투여, 동맥내 투여, 근육내 투여 및 피하 투여와 같은 주사제를 포함한 비경구 투여를 포함하지만 이에 제한되지는 않는다. 투여는 연속적이거나 간헐적일 수 있다. 다양한 양태에서, 제제는 치료적으로 투여될 수 있으며; 즉, 기존 질환 또는 병태를 치료하기 위해 투여될 수 있다. 추가적인 다양한 양태에서, 제제는 예방적으로 투여될 수 있으며; 즉, 질환 또는 병태의 예방을 위해 투여될 수 있다.
본원에서 사용될 때, 용어 "접촉"은, 개시된 화합물이 직접적으로; 즉, 표적 자체와 상호작용함으로써, 또는 간접적으로; 즉, 표적의 활성이 의존하는 또 다른 분자, 보조 인자, 인자 또는 단백질과 상호작용함으로써 표적(예컨대, 수용체, 세포 등)의 활성에 영향을 미칠 수 있는 방식으로, 상기 화합물과 세포, 표적 수용체 또는 다른 생물학적 개체를 결합시키는 것을 지칭한다.
본원에서 사용될 때, 용어 "유효량" 및 "유효한 양"은 원하는 결과를 달성하거나 바람직하지 않은 병태에 영향을 미치기에 충분한 양을 지칭한다. 예컨대, "치료적 유효량"은 원하는 치료 결과를 달성하거나 바람직하지 않은 증상에 영향을 주기에 충분하지만, 부작용을 유발하기에는 일반적으로 불충분한 양을 지칭한다. 임의의 특정 환자에 대한 특정 치료적 유효량 수준은 치료되는 장애 및 상기 장애의 중증도; 사용된 특정 조성물; 환자의 연령, 체중, 일반적인 건강, 성별 및 식이; 투여 시간; 투여 경로; 사용된 특정 화합물의 배출 속도; 치료 기간; 사용된 특정 화합물 및 의학 분야에 널리 공지된 유사 인자와 조합하여 또는 동시에 사용되는 약물을 포함한 다양한 인자에 따라 달라질 것이다. 예컨대, 원하는 치료 효과를 달성하는 데 필요한 수준보다 더 낮은 수준으로 화합물의 투여량을 시작하고 원하는 효과가 달성될 때까지 투여량을 점진적으로 증가시키는 것은 당업계의 기술의 범위 내에 속한다. 필요한 경우, 유효 일일 투여량은 투여 목적을 위해 다중 투여량으로 분할될 수 있다. 그 결과, 단일 투여량 조성물은 일일 투여량을 이루기 위해 이러한 양 또는 이의 약수배(submultiple)를 함유할 수 있다. 임의의 금기(contraindication)가 있는 경우, 투여량은 의사 각자에 의해 조정될 수 있다. 투여량은 달라질 수 있고, 일일 1회 이상의 투여량 투여로, 하루 또는 수 일 동안 투여될 수 있다. 지침은 특정 부류의 제약품을 위한 적절한 투여량에 관한 문헌에서 찾을 수 있다. 추가적인 다양한 양태에서, 제제는 "예방적 유효량", 즉, 질환 또는 병태의 예방에 효과적인 양으로 투여될 수 있다.
본원에서 사용될 때, "EC50"은 생물학적 과정의, 또는 단백질, 아단위, 세포 기관, 리보뉴클레오단백질 등을 포함한, 과정의 성분의, 50% 효능작용 또는 활성화를 위해 필요한 물질(예컨대 화합물 또는 약물)의 농도를 지칭하도록 의도된다. 일 양태에서, EC50은, 본원의 다른 곳에 추가로 정의된 바와 같이, 50% 효능작용 또는 생체내 활성을 위해 필요한 물질의 농도를 지칭할 수 있다. 추가적인 양태에서, EC50은 기준선과 최대 반응 간의 중간지점에서 반응을 유발하는 효능제 또는 활성화제의 농도를 지칭한다.
본원에서 사용될 때, "IC50"은 생물학적 과정의, 또는 단백질, 아단위, 세포 기관, 리보뉴클레오단백질 등을 포함한, 과정의 성분의, 50% 억제를 위해 필요한 물질(예컨대 화합물 또는 약물)의 농도를 지칭하도록 의도된다. 예컨대, IC50은 생체내 50% 억제를 위해 필요한 물질의 농도를 지칭할 수 있거나, 또는 상기 억제는, 본원의 다른 곳에 추가로 정의된 바와 같이, 시험관내에서 측정된다. 대안적으로, IC50 은 물질의 최대 절반(50%) 억제 농도(IC: inhibitory concentration)를 지칭한다. 상기 억제는 AN3 CA, BT-20, BT-549, HCT 116, HER218, MCF7, MDA-MB-231, MDA-MB-235, MDA-MB-435S, MDA-MB-468, PANC-1, PC-3, SK-N-MC, T-47D, 및 U-87 MG와 같은 세포주에서 측정될 수 있다.
용어 "약학적으로 허용 가능한"은 생물학적으로 또는 다른 방식으로 바람직하지 않은 것이 아닌, 즉, 허용되지 않는 수준의 바람직하지 않은 생물학적 효과를 유발하거나 해로운 방식으로 상호작용하지 않는 물질을 의미한다.
본원에서 사용될 때, 용어 "안정한"은, 생산, 검출, 및 특정 양태에서, 회수, 정제, 및 본원에 개시된 목적 중 하나 이상을 위한 사용을 허용하는 조건에 적용시키는 경우, 실질적으로 변하지 않는 화합물을 지칭한다.
본원에서 사용될 때, 용어 "유도체"는, 모화합물(예컨대 본원에 개시된 화합물)의 구조로부터 유도된 구조를 가지며, 그 구조가 본원에 기술된 것들과 충분히 유사하고, 그 유사성을 기준으로, 청구된 화합물과 동일하거나 유사한 활성 및 용도를 나타내거나, 전구체로서, 청구된 화합물과 동일하거나 유사한 활성 및 용도를 유도할 것으로 당업자에 의해 예상되는 화합물을 지칭한다. 예시적인 유도체는 모화합물의 염, 에스테르, 아미드, 에스테르 또는 아미드의 염 및 N-산화물을 포함한다.
본원에서 사용될 때, 용어 "약학적으로 허용 가능한 담체"는 멸균 수용액 또는 비수용액, 분산액, 현탁액 또는 에멀젼뿐만 아니라, 사용 직전에 주사 가능한 멸균 용액 또는 분산액으로 재구성하기 위한 멸균 산제도 지칭한다. 적합한 수성 및 비수성 담체, 희석제, 용매 또는 비히클의 예는 물, 에탄올, 폴리올(예컨대 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜 등), 카르복시메틸셀룰로스 및 이들의 적합한 혼합물, 식물성 오일(예컨대 올리브 오일) 및 에틸 올레에이트와 같은 주사 가능한 유기 에스테르를 포함한다. 적당한 유동성은, 예컨대, 레시틴과 같은 피복 물질을 사용하고, 분산액의 경우 요구되는 입자 크기를 유지하고, 계면활성제를 사용함으로써 유지될 수 있다. 이들 조성물은 또한 방부제, 습윤제, 유화제 및 분산제와 같은 보조제를 함유할 수 있다. 미생물 작용의 예방은 파라벤, 클로로부탄올, 페놀, 소르브산 등과 같은 다양한 항박테리아제 및 항진균제를 포함시킴으로써 보장될 수 있다. 또한 당, 염화나트륨 등과 같은 등장성 제제를 포함시키는 것이 바람직할 수 있다. 주사 가능한 약학적 형태의 장기 흡수는 흡수를 지연시키는 알루미늄 모노스테아레이트 및 젤라틴과 같은 제제를 포함시킴으로써 유발할 수 있다. 주사 가능한 데포(depot) 형태는 폴리락티드-폴리글리콜라이드, 폴리(오르토에스테르) 및 폴리(무수물)와 같은 생분해성 중합체에서 약물의 마이크로캡슐 매트릭스를 형성시킴으로써 제조된다. 약물 대 중합체의 비 및 사용된 특정 중합체의 성질에 따라, 약물 방출 속도는 제어될 수 있다. 주사 가능한 데포 제제는 또한 체조직과 양립 가능한 리포좀 또는 마이크로에멀젼 중에 약물을 포집시킴으로써 제조된다. 상기 주사 가능한 제제는, 예컨대, 박테리아-보유 필터를 통해 여과시키거나, 사용 직전에 멸균수 또는 다른 주사 가능한 멸균 매질 중에 용해시키거나 분산시킬 수 있는 멸균 고체 조성물 형태로 멸균화제를 혼입시킴으로써 멸균될 수 있다. 적합한 비활성 담체는 락토스와 같은 당을 포함할 수 있다. 바람직하게는, 활성 성분 입자의 적어도 95 중량%가 0.01 내지 10 마이크로미터 범위의 유효 입자 크기를 갖는다.
본 명세서 및 최종 특허청구범위에서 사용될 때, 화학 종의 잔기는, 특정 반응식에서 화학 종으로부터 수득된 생성물 또는 후속적 제제 또는 화학 생성물인 모이어티(moiety)를 언급하며, 상기 모이어티가 상기 화학 종으로부터 실제로 수득되는지의 여부에는 상관없다. 따라서, 폴리에스테르에서의 에틸렌 글리콜 잔기는, 에틸렌 글리콜이 상기 폴리에스테르를 제조하기 위해 사용되었는지의 여부에 상관없이, 상기 폴리에스테르 내의 하나 이상의 -OCH2CH2O- 단위를 지칭한다. 유사하게, 폴리에스테르에서의 세바스산 잔기는, 상기 잔기가 상기 폴리에스테르를 얻기 위해 세바스산 또는 이의 에스테르를 반응시킴으로써 수득되는지의 여부에 상관없이, 상기 폴리에스테르 내의 하나 이상의 -CO(CH2)8CO- 모이어티를 지칭한다.
본원에서 사용될 때, 용어 "치환된"은 유기 화합물의 모든 허용 가능한 치환기를 포함하는 것으로 고려된다. 광범위한 양태에서, 상기 허용 가능한 치환기는 유기 화합물의 비환형 및 환형, 분지형 및 비분지형, 카르보시클릭 및 헤테로시클릭 및 방향족 및 비방향족 치환기를 포함한다. 예시적인 치환기는, 예컨대, 하기에 기술된 것들을 포함한다. 상기 허용 가능한 치환기는 적합한 유기 화합물에 대해 하나 이상일 수 있고 동일하거나 상이할 수 있다. 본 개시내용의 목적을 위해, 헤테로원자, 예컨대, 질소는 헤테로원자의 원자가를 충족시키는 본원에 기술된 유기 화합물의 수소 치환기 및/또는 임의의 허용 가능한 치환기를 가질 수 있다. 이 개시내용은 유기 화합물의 허용 가능한 치환기에 의해 임의의 방식으로 제한되는 것으로 의도되지 않는다. 또한, 상기 용어 "치환" 또는 "~로 치환된"은, 이러한 치환이 치환된 원자의 허용 가능한 원자가에 따르며, 상기 치환이 안정한 화합물, 예컨대, 재배열, 고리화, 제거 등과 같은 변형을 자발적으로 거치지 않는 화합물을 유도한다는 암시적 조건을 포함한다. 또한, 특정 양태에서, 달리 명시적으로 나타내지 않는 한, 개별 치환기는 추가로 선택적으로 치환될 수 있다(즉, 추가로 치환되거나 비치환됨).
다양한 용어들의 정의에서, R1, R2, R3 등 및 Ra, Rb, Rc, Rd 등은 다양한 특정 치환기를 나타내는 일반적인 부호로서 본원에서 사용된다. 이들 부호들은 임의의 치환기일 수 있지만 본원에 기술된 것들로 제한되지 않으며, 일례에서 이들이 특정 치환기로 정의되는 경우, 또 다른 예에서 이들은 몇몇 다른 치환기로 정의될 수 있다.
본원에서 사용될 때, 용어 "알킬"은 1 내지 24개의 탄소원자의 분지형 또는 비분지형 포화 탄화수소기, 예컨대, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, s-부틸, t-부틸, n-펜틸, 이소펜틸, s-펜틸, 네오펜틸, 헥실, 헵틸, 옥틸, 노닐, 데실, 도데실, 테트라데실, 헥사데실, 에이코실, 테트라코실 등이다. 상기 알킬기는 환형 또는 비환형일 수 있다. 상기 알킬기는 분지형 또는 비분지형일 수 있다. 상기 알킬기는 또한 치환되거나 비치환될 수 있다. 예컨대, 상기 알킬기는 본원에 기술된 바와 같은, 알킬, 시클로알킬, 알콕시, 아미노, 에테르, 할라이드, 히드록시, 니트로, 실릴, 설포-옥소 또는 티올을 포함하지만 이에 제한되지는 않는 하나 이상의 기로 치환될 수 있다. "저급 알킬"기는 1 내지 6개(예컨대, 1 내지 4개)의 탄소 원자를 함유하는 알킬기이다.
예컨대, "C1-C3 알킬"기는 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필 및 시클로프로필로부터, 또는 이들의 하위 집합으로부터 선택될 수 있다. 특정 양태에서, 상기 "C1-C3 알킬"기는 선택적으로 추가로 치환될 수 있다. 추가적인 예로서, "C1-C4 알킬"기는 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, 시클로프로필, n-부틸, i-부틸, s-부틸, t-부틸 및 시클로부틸, 또는 이들의 하위 집합으로부터 선택될 수 있다. 특정 양태에서, 상기 "C1-C4 알킬"기는 선택적으로 추가로 치환될 수 있다. 추가적인 예로서, "C1-C6 알킬"기는 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, 시클로프로필, n-부틸, i-부틸, s-부틸, t-부틸, 시클로부틸, n-펜틸, i-펜틸, s-펜틸, t-펜틸, 네오펜틸, 시클로펜틸, n-헥실, i-헥실, 3-메틸펜탄, 2,3-디메틸부탄, 네오헥산 및 시클로헥산, 또는 이들의 하위 집합으로부터 선택될 수 있다. 특정 양태에서, 상기 "C1-C6 알킬"기는 선택적으로 추가로 치환될 수 있다. 추가적인 예로서, "C1-C8 알킬"기는 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, 시클로프로필, n-부틸, i-부틸, s-부틸, t-부틸, 시클로부틸, n-펜틸, i-펜틸, s-펜틸, t-펜틸, 네오펜틸, 시클로펜틸, n-헥실, i-헥실, 3-메틸펜탄, 2,3-디메틸부탄, 네오헥산, 시클로헥산, 헵탄, 시클로헵탄, 옥탄 및 시클로옥탄, 또는 이들의 하위 집합으로부터 선택될 수 있다. 특정 양태에서, 상기 "C1-C8 알킬"기는 선택적으로 추가로 치환될 수 있다. 추가적인 예로서, "C1-C12 알킬"기는 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, 시클로프로필, n-부틸, i-부틸, s-부틸, t-부틸, 시클로부틸, n-펜틸, i-펜틸, s-펜틸, t-펜틸, 네오펜틸, 시클로펜틸, n-헥실, i-헥실, 3-메틸펜탄, 2,3-디메틸부탄, 네오헥산, 시클로헥산, 헵탄, 시클로헵탄, 옥탄, 시클로옥탄, 노난, 시클로노난, 데칸, 시클로데칸, 운데칸, 시클로운데칸, 도데칸 및 시클로도데칸, 또는 이들의 하위 집합으로부터 선택될 수 있다. 특정 양태에서, 상기 "C1-C12 알킬"기는 선택적으로 추가로 치환될 수 있다.
본 명세서 전반에 걸쳐, "알킬"은 일반적으로, 비치환된 알킬기와 치환된 알킬기 둘 모두를 지칭하는 데 사용되지만, 치환된 알킬기는 또한 구체적으로, 상기 알킬기 상의 특정 치환기(들)를 식별함으로써 본원에서 지칭된다. 예컨대, 용어 "할로겐화 알킬" 또는 "할로알킬"은 구체적으로, 하나 이상의 할라이드, 예컨대, 불소, 염소, 브롬 또는 요오드로 치환된 알킬기를 지칭한다. 용어 "알콕시알킬"은 구체적으로, 하기에 기술된 바와 같은, 하나 이상의 알콕시기로 치환된 알킬기를 지칭한다. 용어 "알킬아미노"는 구체적으로, 하기에 기술된 바와 같은, 하나 이상의 아미노기 등으로 치환된 알킬기를 나타낸다. "알킬"이 일례에서 사용되고 "알킬알코올"과 같은 특정 용어가 또 다른 예에서 사용되는 경우, 용어 "알킬"이 "알킬알코올" 등과 같은 특정 용어 또한 지칭하는 것이 아니라는 것을 암시하도록 의도된 것이 아니다.
이러한 관행은 본원에 기술된 다른 기들에도 사용된다. 즉, "시클로알킬"과 같은 용어는 비치환된 및 치환된 시클로알킬 모이어티 둘 모두를 지칭하는 반면, 치환된 모이어티 또한 구체적으로 본원에서 식별될 수 있으며; 예컨대, 특정한 치환된 시클로알킬은, 예컨대, "알킬시클로알킬"로 지칭될 수 있다. 유사하게, 치환된 알콕시는 구체적으로, 예컨대, "할로겐화 알콕시"로 지칭될 수 있으며, 특정한 치환된 알케닐은, 예컨대, "알케닐알코올" 등일 수 있다. 또한, "시클로알킬"과 같은 일반 용어 및 "알킬시클로알킬"과 같은 특정 용어를 사용하는 관행은, 상기 일반 용어가 상기 특정 용어를 또한 포함하는 것이 아니라는 것을 암시하도록 의도된 것이 아니다.
본원에서 사용될 때, 용어 "시클로알킬"은 적어도 3개의 탄소 원자로 구성된 비방향족 탄소계 고리이다. 시클로알킬기의 예는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 노르보르닐 등을 포함하지만 이에 제한되지는 않는다. 용어 "헤테로시클로알킬"은 상기에 정의된 시클로알킬기의 한 유형이며, 용어 "시클로알킬"의 의미 내에 포함되고, 여기서 상기 고리의 탄소 원자 중 적어도 하나는, 예컨대 이에 제한되지는 않지만, 질소, 산소, 황 또는 인과 같은 헤테로원자로 대체된다. 상기 시클로알킬기 및 헤테로시클로알킬기는 치환 또는 비치환될 수 있다. 상기 시클로알킬기 및 헤테로시클로알킬기는 본원에 기술된 바와 같은 알킬, 시클로알킬, 알콕시, 아미노, 에테르, 할라이드, 히드록시, 니트로, 실릴, 설포-옥소, 니트릴, 설폰아미드 또는 티올을 포함하지만 이에 제한되지는 않는 하나 이상의 기로 치환될 수 있다.
본원에서 사용될 때, 용어 "아릴"은 벤젠, 나프탈렌, 페닐, 비페닐, 페녹시벤젠 등을 포함하지만 이에 제한되지는 않는 임의의 탄소계 방향족기를 함유하는 기이다. 용어 "아릴"은 또한 "헤테로아릴"을 포함하며, 이것은 방향족기의 고리 내에 혼입된 적어도 하나의 헤테로원자를 갖는 방향족기를 함유하는 기로 정의된다. 헤테로원자의 예는 질소, 산소, 황 및 인을 포함하지만 이에 제한되지는 않는다. 마찬가지로, 용어 "아릴"에도 포함되는 용어인 "비-헤테로아릴"은 헤테로원자를 함유하지 않는 방향족기를 함유하는 기를 정의한다. 상기 아릴기는 치환 또는 비치환될 수 있다. 상기 아릴기는 본원에 정의된 바와 같은 알킬, 시클로알킬, 알콕시, 알케닐, 시클로알케닐, 알키닐, 시클로알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 알데히드, 아미노, 카르복실산, 에스테르, 에테르, 할라이드, 히드록시, 케톤, 아지드, 니트로, 실릴, 설포-옥소, 니트릴, 설폰아미드 또는 티올을 포함하지만 이에 제한되지는 않는 하나 이상의 기로 치환될 수 있다. 용어 "비아릴"은 아릴기의 특정 유형이며, "아릴"의 정의 내에 포함된다. 비아릴은 나프탈렌에서와 같이 융합된 환 구조를 통해 함께 결합되어 있는 2개의 아릴기를 지칭하거나, 또는 비페닐에서와 같이 하나 이상의 탄소-탄소 결합을 통해 결합된다.
본원에서 사용될 때, 용어 "할로겐" "할라이드" 및 "할로"는 할로겐인 불소, 염소, 브롬 및 요오드를 지칭한다. 다양한 양태에서, 할로겐은 플루오로, 클로로, 브로모 및 요오도로부터 선택될 수 있는 것으로 또한 고려된다. 예컨대, 할로겐은 플루오로, 클로로 및 브로모로부터 선택될 수 있다. 추가적인 예로서, 할로겐은 플루오로 및 클로로로부터 선택될 수 있다. 추가적인 예로서, 할로겐은 클로로 및 브로모로부터 선택될 수 있다. 추가적인 예로서, 할로겐은 브로모 및 요오도로부터 선택될 수 있다. 추가적인 예로서, 할로겐은 클로로, 브로모 및 요오도로부터 선택될 수 있다. 일 양태에서, 할로겐은 플루오로일 수 있다. 추가적인 양태에서, 할로겐은 클로로일 수 있다. 또 다른 추가적인 양태에서, 할로겐은 브로모이다. 또 다른 추가적인 양태에서, 할로겐은 요오도이다.
또한, 특정 양태에서, 유사 할로겐(pseudohalogen)(예컨대 트리플레이트, 메실레이트, 토실레이트, 브로실레이트 등)이 할로겐 대신에 사용될 수 있는 것으로 고려된다. 예컨대, 특정 양태에서, 할로겐은 유사 할로겐으로 대체될 수 있다. 추가적인 예로서, 유사 할로겐은 트리플레이트, 메실레이트, 토실레이트 및 브로실레이트로부터 선택될 수 있다. 일 양태에서, 유사 할로겐은 트리플레이트이다. 추가적인 양태에서, 유사 할로겐은 메실레이트이다. 추가적인 양태에서, 유사 할로겐은 토실레이트이다. 추가적인 양태에서, 유사 할로겐은 브로실레이트이다.
본원에서 사용될 때, 용어 "헤테로사이클"은, 고리 구성원 중 적어도 하나가 탄소가 아닌, 단환 및 다환 방향족 또는 비방향족 고리 시스템을 지칭한다. 헤테로사이클은 아제티딘, 디옥산, 푸란, 이미다졸, 이소티아졸, 이속사졸, 모르폴린, 옥사졸, 1,2,3-옥사디아졸, 1,2,5-옥사디아졸 및 1,3,4-옥사디아졸을 포함한 옥사졸, 피페라진, 피페리딘, 피라진, 피라졸, 피리다진, 피리딘, 피리미딘, 피롤, 피롤리딘, 테트라히드로푸란, 테트라히드로피란, 1,2,4,5-테트라진을 포함한 테트라진, 1,2,3,4-테트라졸 및 1,2,4,5-테트라졸을 포함한 테트라졸, 1,2,3-티아디아졸, 1,2,5-티아디아졸 및 1,3,4-티아디아졸을 포함한 티아디아졸, 티아졸, 티오펜, 1,3,5-트리아진 및 1,2,4-트리아진을 포함한 트리아진, 1,2,3-트리아졸, 1,3,4-트리아졸을 포함하는 트리아졸 등을 포함한다.
본원에서 사용될 때, 용어 "히드록실"은 화학식 -OH로 표시된다.
본원에서 사용될 때, "R1," "R2," "R3," "Rn"(여기서 n은 정수임)은, 독립적으로, 상기에 열거된 기 중 하나 이상을 갖는다. 예컨대, R1이 직쇄 알킬기인 경우, 상기 알킬기의 수소 원자 중 하나는 히드록실기, 알콕시기, 알킬기, 할라이드 등으로 선택적으로 치환될 수 있다. 선택되는 기에 따라, 제1기는 제2기 내에 혼입될 수 있거나, 또는 대안적으로, 상기 제1기는 상기 제2기에 펜던트(즉, 부착)될 수 있다. 예컨대, 문구 "아미노기를 포함하는 알킬기"에서, 상기 아미노기는 상기 알킬기의 주쇄 내에 혼입될 수 있다. 대안적으로, 상기 아미노기는 상기 알킬기의 주쇄에 부착될 수 있다. 선택되는 기(들)의 성질은, 상기 제1기가 상기 제2기에 혼입 또는 부착되는지 여부를 결정할 것이다.
본원에서 기술된 바와 같이, 본 발명의 화합물은 "선택적으로 치환된" 모이어티를 함유할 수 있다. 일반적으로, 달리 명시적으로 언급되지 않는 한, 화학기는, "선택적으로 치환된"이라고 명시적으로 명시되어 있는지 여부에 관계없이, 치환될 수 있다. 일반적으로, 용어 "선택적으로"가 앞에 있는지 여부에 상관없이, 용어 "치환된"은 지정된 모이어티의 하나 이상의 수소가 적합한 치환기로 대체됨을 의미한다. 달리 나타내지 않는 한, "선택적으로 치환된" 기는 상기 기의 각각의 치환 가능한 위치에서 적합한 치환기를 가질 수 있고, 임의의 특정 구조에서의 하나 초과의 위치가 명시된 기로부터 선택된 하나 초과의 치환기로 치환될 수 있는 경우, 상기 치환기는 모든 위치에서 동일하거나 상이할 수 있다. 본 발명에 의해 구상되는 치환기들의 조합은 바람직하게는, 안정한 또는 화학적으로 실현가능한 화합물의 형성을 유도하는 것들이다. 또한, 특정 양태에서, 명시적으로 달리 나타내지 않는 한, 개별 치환기는 추가로 선택적으로 치환될 수 있는 것으로(즉, 추가로 치환되거나 비치환됨) 고려된다.
본원에 기술된 화합물은 하나 이상의 이중 결합을 함유할 수 있고, 따라서 잠재적으로, 시스/트랜스(E/Z) 이성질체뿐만 아니라 다른 형태 이성질체들도 생성한다. 달리 언급되지 않는 한, 본 발명은 모든 가능한 이러한 이성질체뿐만 아니라 이러한 이성질체의 혼합물도 포함한다.
달리 언급되지 않는 한, 쐐기 또는 점선으로서가 아니라 단지 실선으로 나타낸 화학적 결합을 갖는 화학식은 각각의 가능한 이성질체, 예컨대, 각각의 거울상 이성질체 및 부분입체 이성질체, 및 이성질체의 혼합물, 예컨대, 라세미 또는 스칼레믹(scalemic) 혼합물을 고려한다. 본원에 기술된 화합물은 하나 이상의 비대칭 중심을 함유할 수 있고, 따라서 잠재적으로, 부분입체 이성질체 및 광학 이성질체를 생성한다. 달리 언급되지 않는 한, 본 발명은 모든 가능한 이러한 부분입체 이성질체 및 이들의 라세미 혼합물, 이들의 실질적으로 순수한 분리된 거울상 이성질체, 모든 가능한 기하학적 이성질체, 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함한다. 입체 이성질체의 혼합물뿐만 아니라 단리된 특정 입체 이성질체도 또한 포함된다. 이러한 화합물을 제조하기 위해 사용되는 합성 절차 동안에, 또는 당업자에게 공지된 라세미화 또는 에피머화 절차를 사용하는 데 있어서, 이러한 절차의 생성물은 입체 이성질체의 혼합물일 수 있다.
모든 거울상 이성질체는 SFC 컬럼으로 분리되었으며 그 입체 화학은 잠정적이다.
많은 유기 화합물은 평면 편광의 평면을 회전시키는 능력을 갖는 광학 활성 형태로 존재한다. 광학 활성 화합물을 기술하는 데 있어서, 접두어 D 및 L 또는 R 및 S는 이의 키랄 중심(들)에 대한 분자의 절대 배위를 나타내는 데 사용된다. 접두어 d 및 l 또는 (+) 및 (-)는 화합물에 의한 평면 편광의 회전 표시를 표시하는데 사용되며, (-) 또는 l은 상기 화합물이 좌선성임을 의미한다. (+) 또는 d가 앞에 표시된 화합물은 우선성이다. 특정 화학적 구조에 대해, 입체 이성질체로 불리는 이들 화합물은, 이들이 서로 겹쳐질 수 없는 거울상인 것을 제외하고는 동일하다. 특정 입체 이성질체는 또한 거울상 이성질체로도 지칭될 수 있으며, 이러한 이성질체의 혼합물은 종종 거울상 이성질체 혼합물로 불린다. 거울상 이성질체의 50:50 혼합물은 라세미 혼합물로 지칭된다.
본원에 기술된 많은 화합물들은 하나 이상의 키랄 중심을 가질 수 있고, 따라서 상이한 거울상 이성질체 형태로 존재할 수 있다. 원하는 경우, 키랄 탄소는 별표(*)로 표시될 수 있다. 개시된 화학식에서 키랄 탄소로의 결합이 직선으로 도시되는 경우, 키랄 탄소의 (R) 및 (S) 배위 둘 모두, 및 따라서 이의 거울상 이성질체 및 혼합물 둘 모두가 상기 화학식에 포괄되는 것으로 이해된다. 당업계에서 사용되는 바와 같이, 키랄 탄소에 대한 절대 배위를 특정하고자 하는 경우, 키랄 탄소로의 결합들 중 하나는 쐐기(평면 위의 원자로의 결합)로 도시될 수 있고, 다른 하나는 짧은 평행선의 시리즈 또는 쐐기(평면 아래의 원자로의 결합)로 도시될 수 있다. 상기 칸-인골드-프렐로그 시스템을 사용하여 하기와 같은 키랄 탄소에 (R) 또는 (S) 배위를 할당할 수 있다.
Figure pct00073
본원에 기술된 화합물은 이의 천연 동위원소 존재비 및 비-천연 존재비 둘 모두로 원자를 포함한다. 개시된 화합물은, 하나 또는 그 이상의 원자가 자연에서 전형적으로 관찰되는 원자 질량 또는 질량수와 상이한 원자 질량 또는 질량수를 갖는 원자로 대체된다는 사실을 제외하고는, 기술된 화합물과 동일한 동위원소-표지된 또는 동위원소-치환된 화합물일 수 있다. 본 발명의 화합물에 혼입될 수 있는 동위원소의 예는 수소, 탄소, 질소, 산소, 인, 불소 및 염소의 동위원소, 예컨대 각각 2 H, 3 H, 13 C, 14 C, 15 N, 18 O, 17 O, 35 S, 18F 및 36 Cl을 포함한다. 화합물은 이의 전구약물, 및 전술된 동위원소를 함유하는 상기 화합물 또는 상기 전구약물의 약학적으로 허용 가능한 염을 추가로 포함하고/하거나, 다른 원자의 다른 동위원소가 본 발명의 범위 내에 속한다. 본 발명의 특정 동위원소-표지된 화합물, 예컨대, 3 H 및 14 C와 같은 방사성 동위원소가 혼입된 것들은 약물 및/또는 기질 조직 분포 분석에 유용하다. 삼중수소형태, 즉, 3 H, 및 탄소-14, 즉, 14 C 동위원소가 이들의 제조 용이성 및 검출능 때문에 특히 선호된다. 추가로, 중수소, 즉, 2 H와 같은 더 무거운 동위원소로의 치환은 보다 큰 대사적 안정성, 예컨대, 증가된 생체내 반감기 또는 감소된 투여량 요구 조건으로부터 비롯되는 특정한 치료적 장점을 제공할 수 있고, 따라서 일부 상황에서 바람직할 수 있다. 본 발명의 동위원소-표지된 화합물 및 이의 전구약물은 일반적으로, 하기 절차를 수행함에 의해, 비-동위원소-표지된 시약을 용이하게 입수 가능한 동위원소-표지된 시약으로 대체함으로써 제조될 수 있다.
본 발명에 기술된 화합물은 용매화물로서 존재할 수 있다. 일부 경우에서, 상기 용매화물을 제조하는 데 사용되는 용매는 수용액이고, 따라서 상기 용매화물은 종종 수화물로 지칭된다. 상기 화합물은, 예컨대, 용매 또는 수용액으로부터의 결정화에 의해 수득될 수 있는 수화물로서 존재할 수 있다. 이와 관련하여, 1개, 2개, 3개 또는 임의의 숫자의 용매화물 또는 물 분자가 본 발명에 따른 화합물과 조합되어 용매화물 및 수화물을 형성할 수 있다. 달리 언급되지 않는 한, 본 발명은 모든 가능한 이러한 용매화물을 포함한다.
또한, 본원에 기술된 특정 화합물들은 호변 이성질체의 평형 상태로 존재할 수 있는 것으로 또한 이해된다. 예컨대, α-수소를 갖는 케톤은 케토 형태 및 에놀 형태의 평형 상태로 존재할 수 있다.
Figure pct00074
Figure pct00075
마찬가지로, N-수소를 갖는 아미드는 아미드 형태 및 이미드산 형태의 평형 상태로 존재할 수 있다. 달리 언급되지 않는 한, 본 발명은 모든 가능한 이러한 호변 이성질체를 포함한다.
화학 물질은 다형성 형태 또는 변형물로 명명되는 질서의 상이한 상태로 존재하는 고체를 형성하는 것으로 알려져 있다. 다형성 물질의 다양한 변형물은 물리적 특성이 크게 상이할 수 있다. 본 발명에 따른 화합물은 상이한 다형성 형태로 존재할 수 있고 특정 변형물은 준-안정성일 수 있다. 달리 언급되지 않는 한, 본 발명은 모든 가능한 이러한 다형성 형태를 포함한다.
일부 양태에서, 화합물의 구조는 하기 화학식으로 표시될 수 있고:
Figure pct00076
,
이는 하기 화학식과 동일한 것으로 이해되며:
Figure pct00077
,
상기 식에서 n은 전형적으로 정수이다. 즉, R n 은 5개의 독립적인 치환기, 즉, R n (a), R n (b), R n (c), R n (d), R n (e)를 나타내는 것으로 이해된다. "독립적인 치환기"란 각각의 R 치환기가 독립적으로 정의될 수 있음을 의미한다. 예를 들어, 일례에서 R n (a)이 할로겐인 경우, R n (b)는 상기 예에서 필수적으로 할로겐인 것은 아니다.
본원에 기술된 특정 물질, 화합물, 조성물 및 성분은 상업적으로 구입될 수 있거나, 당업자에게 일반적으로 공지된 기술을 사용하여 용이하게 합성될 수 있다. 예컨대, 개시된 화합물 및 조성물을 제조하는 데 사용되는 출발 물질 및 시약은 상업적 공급업체, 예컨대, Sigma-Aldrich Chemical Co.(위스콘신주 밀워키 소재), Acros Organics(뉴저지주 모리스 플레인스 소재), Fisher Scientific (필라델피아주 피츠버그 소재), 또는 Sigma (미주리주 세인트루이스 소재)로부터 입수 가능하거나, 또는 예컨대, 문헌[Fieser and Fieser’s Reagents for Organic Synthesis, Volumes 1-17 (John Wiley and Sons, 1991)]; 문헌[Rodd’s Chemistry of Carbon Compounds, Volumes 1-5 and Supplementals (Elsevier Science Publishers, 1989)]; 문헌[Organic Reactions, Volumes 1-40 (John Wiley and Sons, 1991)]; 문헌[March’s Advanced Organic Chemistry, (John Wiley and Sons, 4th Edition)]; 및 문헌[Larock’s Comprehensive Organic Transformations (VCH Publishers Inc., 1989)]에 제시된 절차에 따른 당업자에게 공지된 방법으로 제조된다.
달리 명시적으로 언급되지 않는 한, 본원에 제시된 임의의 방법은 이의 단계들이 특정 순서로 수행될 것을 요구하는 것으로 해석되도록 의도된 것은 아니다. 따라서, 방법 청구항이 실제로 이의 단계들이 따라야 하는 순서를 언급하지 않는 경우 또는 청구범위 또는 명세서에 상기 단계들이 특정 순서로 제한되어야만 하는 것으로 달리 구체적으로 언급되어 있지 않은 경우, 어떤 면에서든지 특정 순서가 추론되도록 의도된 것은 아니다. 이것은 단계의 배열 또는 작업 흐름에 관한 논리의 문제, 문법적 구성 또는 구두법으로부터 추론되는 있는 그대로의 의미, 및 본 명세서에 기술된 실시형태들의 수 또는 유형을 포함한, 해석을 위한 임의의 가능한 비명시적 근거에도 적용된다.
본원은 본 발명의 조성물을 제조하는 데 사용되는 성분뿐만 아니라 본원에 개시된 방법에서 사용되는 조성물 자체도 개시한다. 이들 및 다른 물질이 본원에 개시되며, 이들 물질의 조합, 하위 집합, 상호작용, 군 등이 개시된 경우, 이들 화합물의 각각의 다양한 개별적 및 총체적 조합 및 순열에 대한 구체적인 언급이 명시적으로 개시되지 않을 수 있지만, 각각은 본원에서 구체적으로 고려되고 기술된 것으로 이해된다. 예컨대, 특정 화합물이 개시되고 논의되며, 상기 화합물을 포함한 많은 분자들에 대해 이루어질 수 있는 많은 변형이 논의되는 경우, 구체적으로 달리 지시되지 않는 한, 상기 화합물의 각각의 및 모든 조합과 순열 및 가능한 변형들이 구체적으로 고려된다. 분자 A, B 및 C의 부류가 개시되고, 분자 D, E 및 F의 부류뿐만 아니라 조합 분자의 예 A-D가 개시된 경우, 각각이 개별적으로 언급되지 않더라도, 각각은 개별적으로 및 집합적으로 고려되며, 이는 조합 A-E, A-F, B-D, B-E, B-F, C-D, C-E, 및 C-F가 개시된 것으로 고려됨을 의미한다. 마찬가지로, 이들의 임의의 하위 집합 또는 조합이 또한 개시된다. 따라서, 예컨대, A-E, B-F, 및 C-E의 하위 그룹이 개시된 것으로 고려될 것이다. 이러한 개념은, 본 발명의 조성물을 제조하고 사용하는 방법에서의 단계들을 포함하지만 이에 제한되지는 않는 본원의 모든 양태에 적용된다. 따라서, 수행될 수 있는 다양한 추가적인 단계가 존재하는 경우, 이들 추가적인 단계 각각은 본 발명의 방법의 임의의 특정 실시형태 또는 실시형태들의 조합으로 수행될 수 있는 것으로 이해된다.
본원에 개시된 조성물은 특정 기능을 갖는 것으로 이해된다. 본원은 개시된 기능을 수행하기 위한 특정 구조적 요건들을 개시하며, 개시된 구조와 관련된 동일한 기능을 수행할 수 있는 다양한 구조들이 존재하며, 이들 구조는 전형적으로 동일한 결과를 달성하는 것으로 이해된다.
B. 화합물
일 양태에서, 본 발명은 ENPP1의 억제제로서 유용한 화합물에 관한 것이다. 더욱이, 일 양태에서, 본 발명의 화합물은 비제어된 세포 증식 장애의 치료에 유용하다. 추가적인 양태에서, 비제어된 세포 증식 장애는 암 또는 종양이다. 또 다른 추가적인 양태에서, 비제어된 세포 증식 장애는 본원에 추가로 기술된 바와 같은, ENPP1 기능장애와 연관된다.
또 다른 양태에서, 본 발명의 화합물은 박테리아 또는 바이러스 기원의 질환의 치료에 유용하다. 따라서, 일 양태에서, 본 발명은 박테리아 또는 바이러스에 의해 유발되는 질환을 치료하는 방법을 제공하며, 이는 대상체에게 치료적 유효량의 본 발명의 화합물을 투여하는 단계를 포함한다.
각각의 개시된 유도체는 선택적으로 추가로 치환될 수 있는 것으로 고려된다. 임의의 하나 이상의 유도체가 본 발명에서 선택적으로 생략될 수 있음이 또한 고려된다. 개시된 화합물은 개시된 방법에 의해 제공될 수 있는 것으로 이해된다. 개시된 화합물은 개시된 사용 방법에 사용될 수 있는 것으로 또한 이해된다.
1. 구조
일 양태에서, 본 발명은 화학식 I 또는 화학식 II의 화합물 또는 이의 이성질체, 수화물, 용매화물, 다형체, 호변 이성질체 또는 약학적으로 허용 가능한 염에 관한 것이며:
Figure pct00078
,
상기 식에서,
X는 N 또는 CR11이고;
Y는 -CR4R5-, -NR6-, -N(CH2)mO-, -O-, -S-, -S(O)-, -S(O)2, 아릴 및 헤테로아릴로 구성된 군으로부터 선택되고; m은 2 또는 3이고;
L은 C1-C5 알킬 및 C1-C5 알케닐로 구성된 군으로부터 선택되고;
각각의 R1, R2 및 R3은 수소, 할로겐, CN, ORa, -C(=O)NRbRc, -NRbRc, -C(=O)Rd, 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬 및 헤테로시클로알킬로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고;
각각의 Ra는 수소, 저급 알킬, -(CH2)n-C(=O)NRbRc, 아르알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클로알킬 및 시클로알킬로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고;
n은 1 내지 3의 정수이고;
각각의 Rb 및 Rc는 수소, 저급 알킬, 및 저급 아릴, 헤테로시클로알킬, 또는 시클로알킬로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고;
각각의 Rd는 -ORe 및 저급 알킬로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고;
각각의 Re는 수소, 저급 알킬 및 저급 아릴로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고;
R11은 수소, 할로겐, COOEt, COOH 및 CN으로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고;
R4, R5 및 R6은 수소 및 저급 알킬로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된다.
화학식 II의 화합물은 하기와 같으며:
Figure pct00079
,
상기 식에서,
X는 N 또는 CR11이고;
Z는 C 또는 N이고;
W는 C1-C5 알킬, -C(=O)-(CH2)n-, -(C1-C5 알킬)-N-; NH, 및 하기와 같은 직접 결합으로 구성된 군으로부터 선택되고:
Figure pct00080
;
각각의 R1, R2 및 R3은 수소, 할로겐, CN, ORa, -C(=O)NRbRc, -NRbRc, -C(=O)Rd, 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬 및 헤테로시클로알킬로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고;
각각의 Ra는 수소, 저급 알킬, 및 -(CH2)n-C(=O)NRbRc, 아르알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클로알킬, 시클로알킬로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고;
n은 1 내지 3의 정수이고;
각각의 Rb 및 Rc는 수소, 저급 알킬, 및 저급 아릴, 헤테로시클로알킬, 또는 시클로알킬로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고;
각각의 Rd는 -ORe 및 저급 알킬로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고;
각각의 Re는 수소, 저급 알킬 및 저급 아릴로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고;
R11은 수소, 할로겐, COOEt, COOH 및 CN으로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고;
R7, R8 및 R9는 H, 할로겐 및 저급 알킬로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고; R8 및 R9는 또한, 하기와 같이, 1 또는 2개의 원자로 7원 고리를 가로질러 브릿지를 형성할 수 있으며:
Figure pct00081
R10은 수소 및 CF3으로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된다.
본 발명은 상기에 정의된 치환기의 임의의 조합을 포함하는 임의의 화합물 또는 구조를 포함한다.
바람직한 일 실시형태에서, 화학식 I의 Y는 피리디닐이다.
바람직한 일 실시형태에서, 화학식 I 또는 화학식 II의 X는 C-CN이다.
바람직한 일 실시형태에서, 화학식 I의 Y는 NR6이다.
바람직한 일 실시형태에서, 화학식 I 및 화학식 II의 화합물에서, R1, R2 및 R3은 CH3O 및 H로 구성된 군으로부터 선택된다.
바람직한 일 실시형태에서, 화학식 II의 화합물에서, Z는 N이다.
바람직한 일 실시형태에서, 화학식 II의 화합물에서, W는 -4,5-이미다졸, 2-옥사졸, 3-피롤; 피라졸 및 티아졸로 구성된 군으로부터 선택된다.
바람직한 일 실시형태에서, 화학식 II의 화합물에서, X는 N이다.
바람직한 일 실시형태에서, 화학식 II의 화합물에서, X는 C-CN이다.
바람직한 일 실시형태에서, 화학식 II의 화합물에서, R7, R8 및 R9는 H 및 할로겐으로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된다.
바람직한 일 실시형태에서, 화학식 II의 화합물에서, R7은 할로겐, 보다 바람직하게는 F이다.
바람직한 일 실시형태에서, 화학식 II의 화합물에서, R8 및 R9는 모두 할로겐이다.
바람직한 일 실시형태에서,
상기 화합물은 화학식 I을 가지며;
X는 N이고;
Y는 피리디닐, C1-C5 알킬, O, N 및 S로 구성된 군으로부터 선택되고;
L은, 선택적으로 치환된 C1-C5 알킬이고;
R1 및 R2는 모두 CH3O이다.
또 다른 바람직한 실시형태에서,
상기 화합물은 화학식 II를 가지며;
X는 N이고;
Z는 N이고;
W는, 선택적으로 치환된 C1-C5 알킬, -C(=O)-(CH2)-, -(선택적으로 치환된 C1-C5 알킬)-N; 및 직접 결합으로 구성된 군으로부터 선택되고;
R1 및 R2는 모두 CH3O이다.
제공되는 화합물의 예는 하기와 같다:
Figure pct00082
,
Figure pct00083
,
Figure pct00084
,
Figure pct00085
,
Figure pct00086
,
Figure pct00087
,
Figure pct00088
,
Figure pct00089
,
Figure pct00090
,
Figure pct00091
,
Figure pct00092
,
Figure pct00093
,
Figure pct00094
,
Figure pct00095
,
Figure pct00096
,
Figure pct00097
,
Figure pct00098
,
Figure pct00099
,
Figure pct00100
,
Figure pct00101
,
Figure pct00102
,
Figure pct00103
,
Figure pct00104
,
Figure pct00105
,
Figure pct00106
,
Figure pct00107
,
Figure pct00108
,
Figure pct00109
,
Figure pct00110
,
Figure pct00111
,
Figure pct00112
,
Figure pct00113
,
Figure pct00114
,
Figure pct00115
,
Figure pct00116
,
Figure pct00117
,
Figure pct00118
,
Figure pct00119
,
Figure pct00120
,
Figure pct00121
,
Figure pct00122
,
Figure pct00123
,
Figure pct00124
,
Figure pct00125
,
Figure pct00126
,
Figure pct00127
,
Figure pct00128
,
Figure pct00129
,
Figure pct00130
,
Figure pct00131
,
Figure pct00132
,
Figure pct00133
,
Figure pct00134
,
Figure pct00135
,
Figure pct00136
,
Figure pct00137
,
Figure pct00138
,
Figure pct00139
,
Figure pct00140
,
Figure pct00141
,
Figure pct00142
,
Figure pct00143
,
Figure pct00144
,
Figure pct00145
,
Figure pct00146
,
Figure pct00147
,
Figure pct00148
, 및
Figure pct00149
.
본 발명은 또한 치료적 유효량의 본 발명의 화합물 중 임의의 것 및 약학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는 약학적 조성물을 제공한다.
본 발명은 또한 포유동물에서 비제어된 세포 증식 장애를 치료하는 방법을 제공하며, 상기 방법은 상기 포유동물에게 유효량의 본 발명의 화합물 중 임의의 것을 투여하는 단계를 포함한다.
본 발명은 또한 포유동물에서 ENPP1 활성을 감소시키는 방법을 제공하며, 상기 방법은 상기 포유동물에게 유효량의 본 발명의 화합물 중 임의의 것을 투여하는 단계를 포함한다.
본 발명은 또한 포유동물에서 ENPP1 활성을 억제하는 방법을 제공하며, 상기 방법은 상기 포유동물에게 유효량의 본 발명의 화합물 중 임의의 것을 투여하는 단계를 포함한다.
C. 상기 화합물을 제조하는 방법
일 양태에서, 본 발명은 ENPP1의 억제제로서 유용한 화합물을 제조하는 방법에 관한 것이다. 추가적인 양태에서, 개시된 제조 방법의 생성물은 ENPP1 활성의 조절제이다.
본 발명의 화합물은, 문헌에 공지되어 있거나, 실험 섹션에서 예시되어 있거나 당업자에게 자명한 다른 표준 조작 이외에 하기 반응식에 도시된 바와 같은 반응을 사용함으로써 제조될 수 있다. 명확성을 위해, 다중 치환기가 본원에 개시된 정의 하에 허용 가능한 경우, 단일 치환기를 갖는 예가 도시된다.
본 발명의 화합물을 제조하는 데 사용되는 반응은, 문헌에 또는 당업자에게 공지된 다른 표준 조작 이외에 하기 반응식에 도시된 바와 같은 반응을 사용함에 의해 제조된다. 하기 실시예는 본 발명이 보다 완전하게 이해될 수 있도록 제공되고, 단지 예시적인 것이며, 제한하는 것으로서 해석되지 않아야 한다.
일 양태에서, 개시된 화합물은 본원에 기술된 합성 방법의 생성물을 포함한다. 추가적인 양태에서, 개시된 화합물은 본원에 기술된 합성 방법에 의해 생성된 화합물을 포함한다. 또 다른 추가적인 양태에서, 본 발명은 치료적 유효량의 개시된 방법의 생성물 및 약학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는 약학적 조성물을 포함한다. 또 다른 추가적인 양태에서, 본 발명은 약제를 제조하는 방법을 포함하며, 이는 개시된 화합물 중 임의의 것의 적어도 하나의 화합물 또는 개시된 방법의 적어도 하나의 생성물을 약학적으로 허용 가능한 담체 또는 희석제와 조합하는 단계를 포함한다.
반응 조건 및 성분의 양이 언급되지 않은 경우, 이를 결정하는 것은 당업계의 기술 범위 내에 속하는 것으로 여겨진다. 각각의 개시된 방법은 추가적인 단계, 조작, 및/또는 성분을 추가로 포함할 수 있는 것으로 고려된다. 임의의 하나 이상의 단계, 조작, 및/또는 성분이 본 발명에서 선택적으로 생략될 수 있는 것으로 또한 고려된다. 개시된 방법을 사용하여 개시된 화합물을 제공할 수 있는 것으로 이해된다. 또한, 개시된 방법의 생성물이 개시된 사용 방법에 사용될 수 있는 것으로 이해된다.
D. 약학적 조성물
일 양태에서, 본 발명은 개시된 화합물을 포함하는 약학적 조성물에 관한 것이다. 즉, 치료적 유효량의 적어도 하나의 개시된 화합물 또는 개시된 방법의 적어도 하나의 생성물 및 약학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는 약학적 조성물이 제공될 수 있다.
추가적인 양태에서, 본 발명은 약학적으로 허용 가능한 담체 및 유효량의 개시된 합성 방법의 생성물을 포함하는 약학적 조성물에 관한 것이다. 추가적인 양태에서, 상기 유효량은 치료적 유효량이다. 추가적인 양태에서, 상기 유효량은 예방적 유효량이다. 추가적인 양태에서, 상기 화합물은 개시된 화합물이다.
특정 양태에서, 개시된 약학적 조성물은 활성 성분으로서의 개시된 화합물(이의 약학적으로 허용 가능한 염(들) 포함), 약학적으로 허용 가능한 담체, 및 선택적으로, 다른 치료 성분 또는 보조제를 포함한다. 본 발명의 조성물은 경구, 직장, 국소 및 비경구(피하, 근육내 및 정맥내 포함) 투여에 적합한 것들을 포함하지만, 임의의 특정 경우에서의 가장 적합한 경로는 특정 숙주, 및 활성 성분이 투여되고 있는 병태의 성질 및 중증도에 따라 결정될 것이다. 상기 약학적 조성물은 단위 투여 형태로 편리하게 제공될 수 있고 약학 분야에 널리 공지된 임의의 방법에 의해 제조될 수 있다.
본원에서 사용될 때, 용어 "약학적으로 허용 가능한 염"은 약학적으로 허용 가능한 무독성 염기 또는 산으로부터 제조된 염을 지칭한다. 본 발명의 화합물이 산성인 경우, 이의 상응하는 염은 무기 염기 및 유기 염기를 포함한 약학적으로 허용 가능한 비독성 염기로부터 편리하게 제조될 수 있다. 이러한 무기 염기로부터 유도된 염은 알루미늄, 암모늄, 칼슘, 구리(제2구리 및 제1구리), 제2철, 제1철, 리튬, 마그네슘, 망간(제2망간 및 제1망간), 칼륨, 나트륨, 아연 염 등을 포함한다. 암모늄, 칼슘, 마그네슘, 칼륨 및 나트륨 염이 특히 바람직하다. 약학적으로 허용 가능한 유기 비독성 염기로부터 유도된 염은 1차, 2차 및 3차 아민의 염뿐만 아니라 환형 아민 및 치환된 아민, 예컨대, 자연 발생의 치환된 아민 및 합성된 치환된 아민을 포함한다. 염을 형성할 수 있는 다른 약학적으로 허용 가능한 유기 비독성 염기는 이온 교환 수지, 예컨대 아르기닌, 베타인, 카페인, 콜린, N,N'-디벤질에틸렌디아민, 디에틸아민, 2-디에틸아미노에탄올, 2-디메틸아미노에탄올, 에탄올아민, 에틸렌디아민, N-에틸모르폴린, N-에틸피페리딘, 글루카민, 글루코사민, 히스티딘, 히드라브아민, 이소프로필아민, 리신, 메틸글루카민, 모르폴린, 피페라진, 피페리딘, 폴리아민 수지, 프로카인, 퓨린, 테오브로민, 트리에틸아민, 트리메틸아민, 트리프로필아민, 트로메타민 등을 포함한다.
본원에서 사용될 때, 용어 "약학적으로 허용 가능한 비독성 산"은 무기산, 유기산, 및 이로부터 제조된 염, 예컨대 아세트산, 벤젠설폰산, 벤조산, 캄포르설폰산, 시트르산, 에탄설폰산, 푸마르산, 글루콘산, 글루탐산, 브롬화수소산, 염산, 이세티온산, 락트산, 말레산, 말산, 만델산, 메탄설폰산, 점액산, 질산, 파모산, 판토텐산, 인산, 숙신산, 황산, 타르타르산, p-톨루엔설폰산 등을 포함한다. 시트르산, 브롬화수소산, 염산, 말레산, 인산, 황산 및 타르타르산이 바람직하다.
실제로, 본 발명의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은, 통상적인 약학적 배합 기술에 따라 약학적 담체와 친밀하게 혼합되어 활성 성분으로서 조합될 수 있다. 상기 담체는, 예컨대, 경구 또는 비경구(정맥내 포함) 투여용의 원하는 제제의 형태에 따라 매우 다양한 형태를 취할 수 있다. 따라서, 본 발명의 약학적 조성물은 소정량의 활성 성분을 각각 함유하는 캡슐, 샤셋(cachet)또는 정제와 같이 경구 투여에 적합한 개별 단위로서 제공될 수 있다. 추가로, 상기 조성물은 산제로서, 과립으로서, 용액으로서, 수성 액체 중의 현탁액으로서, 비수성 액체로서, 수중유 에멀젼으로서 또는 유중수 액체 에멀젼으로서 제공될 수 있다. 상기에 제시된 통상적인 투여 형태 이외에, 본 발명의 화합물 및/또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염(들)은 또한 제어 방출 수단 및/또는 전달 장치에 의해 투여될 수 있다. 상기 조성물은 약학 방법 중 임의의 것에 의해 제조될 수 있다. 일반적으로, 상기 방법은 활성 성분을, 하나 이상의 필수 성분을 구성하는 담체와 회합시키는 단계를 포함한다. 일반적으로, 상기 조성물은 활성 성분을 액체 담체 또는 미분된 고체 담체 또는 둘 모두와 균일하게 및 친밀하게 혼합함으로써 제조된다. 이어서, 상기 생성물은 원하는 제공 형태로 편리하게 성형될 수 있다.
따라서, 본 발명의 약학적 조성물은 약학적으로 허용 가능한 담체, 및 본 발명의 화합물 또는 상기 화합물의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함할 수 있다. 본 발명의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 또한 하나 이상의 다른 치료적 활성 화합물과 조합되어 약학적 조성물 내에 포함될 수 있다.
사용되는 약학적 담체는 예컨대 고체, 액체 또는 기체일 수 있다. 고체 담체의 예는 락토스, 테라 알바, 수크로스, 탈크, 젤라틴, 한천, 펙틴, 아카시아, 마그네슘 스테아레이트 및 스테아르산을 포함한다. 액체 담체의 예는 당 시럽, 땅콩유, 올리브유 및 물이다. 기체 담체의 예는 이산화탄소 및 질소를 포함한다.
경구 투여 형태용 조성물을 제조하는 데 있어서, 임의의 편리한 약학적 매질이 사용될 수 있다. 예컨대, 물, 글리콜, 오일, 알코올, 향미제, 방부제, 착색제등을 사용하여 현탁액, 엘릭시르 및 용액과 같은 경구 액체 제제를 형성할 수 있고, 전분, 당, 미정질 셀룰로스, 희석제, 과립제, 윤활제, 결합제, 붕해제 등과 같은 담체를 사용하여 산제, 캡슐 및 정제와 같은 경구 고체 제제를 형성할 수 있다. 투여의 용이성 때문에, 정제 및 캡슐이, 고체 약학적 담체가 사용되는 바람직한 경구 투여 단위이다. 선택적으로, 정제는 표준 수성 또는 비수성 기술로 피복될 수 있다.
본 발명의 조성물을 함유하는 정제는, 선택적으로 하나 이상의 보조 성분 또는 보조제와 함께, 압축 또는 성형함으로써 제조될 수 있다. 압축 정제는 적합한 기계에서, 선택적으로 결합제, 윤활제, 불활성 희석제, 계면활성제 또는 분산제와 조합된, 산제 또는 과립과 같은 자유-유동 형태의 활성 성분을 압축시킴으로써 제조될 수 있다. 성형 정제는 적합한 기계에서 불활성 액체 희석제로 습윤화된 분말형 화합물의 혼합물을 성형시킴으로써 제조될 수 있다.
본 발명의 약학적 조성물은 활성 성분으로서의 본 발명의 화합물(또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염), 약학적으로 허용 가능한 담체 및 선택적으로, 하나 이상의 추가적인 치료제 또는 보조제를 포함한다. 본 발명의 조성물은 경구, 직장, 국소 및 비경구(피하, 근육내 및 정맥내 포함) 투여에 적합한 조성물을 포함하지만, 임의의 특정 경우에서의 가장 적합한 경로는 특정 숙주, 및 활성 성분이 투여되고 있는 병태의 성질 및 중증도에 따라 결정될 것이다. 상기 약학적 조성물은 단위 투여 형태로 편리하게 제공될 수 있고 약학 분야에 널리 공지된 임의의 방법에 의해 제조될 수 있다.
비경구 투여에 적합한 본 발명의 약학적 조성물은 물 중의 활성 화합물의 용액 또는 현탁액으로서 제조될 수 있다. 예컨대, 히드록시프로필셀룰로스와 같은 적합한 계면활성제가 포함될 수 있다. 분산액은 또한 글리세롤, 액체 폴리에틸렌 글리콜 및 오일 중의 이들의 혼합물로 제조될 수 있다. 또한, 미생물의 해로운 성장을 예방하기 위해 방부제가 포함될 수 있다.
주사용으로 적합한 본 발명의 약학적 조성물은 멸균 수용액 또는 분산액을 포함한다. 추가로, 상기 조성물은 이러한 주사 가능한 멸균 용액 또는 분산액의 즉석 제조를 위한 멸균 산제의 형태일 수 있다. 모든 경우에서, 최종 주사 가능한 형태는 멸균된 것이어야 하고, 용이한 주사능력을 위해 효과적으로 유동성이어야 한다. 상기 약학적 조성물은 제조 및 저장 조건 하에서 안정해야 하고; 따라서, 바람직하게는 박테리아 및 진균류와 같은 미생물의 오염 작용으로부터 보존되어야만 한다. 상기 담체는, 예컨대, 물, 에탄올, 폴리올(예컨대 글리세롤, 프로필렌 글리콜 및 액체 폴리에틸렌 글리콜), 식물성 오일 및 이들의 적합한 혼합물을 함유하는 용매 또는 분산 매질일 수 있다.
본 발명의 약학적 조성물은, 예컨대, 에어로졸, 크림, 연고, 로션, 살포제, 구강 세척제, 가글 등과 같은 국소용으로 적합한 형태일 수 있다. 추가로, 상기 조성물은 경피 장치용으로 적합한 형태일 수 있다. 이들 제제는 통상적인 처리 방법을 통해 본 발명의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 사용하여 제조될 수 있다. 일례로서, 크림 또는 연고는 원하는 농도를 갖는 크림 또는 연고를 생성하기 위해 약 5 중량% 내지 약 10 중량%의 화합물과 함께 친수성 물질 및 물을 혼합함으로써 제조된다.
본 발명의 약학적 조성물은 담체가 고체인 직장 투여에 적합한 형태일 수 있다. 상기 혼합물은 단위 투여 좌제를 형성하는 것이 바람직할 수 있다. 적합한 담체는 코코아 버터 및 당업계에서 일반적으로 사용되는 다른 물질을 포함한다. 상기 좌제는 먼저 상기 조성물을 연질화되거나 용융된 담체(들)와 혼합하고, 이어서 냉각하고 금형에서 성형함으로써 편리하게 형성될 수 있다.
전술된 담체 성분 이외에, 전술된 약학적 제제는, 적합한 경우, 하나 이상의 추가적인 담체 성분, 예컨대, 희석제, 완충제, 향미제, 결합제, 계면활성제, 증점제, 윤활제, 방부제(항산화제 포함) 등을 포함할 수 있다. 추가로, 상기 제제가 의도된 수용자의 혈액과 등장성인 제제가 되도록 하기 위해 다른 보조제가 포함될 수 있다. 본 발명의 화합물 및/또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 함유하는 조성물은 또한 산제 또는 액체 농축물 형태로 제조될 수 있다.
ENPP1 단백질 활성의 억제 또는 음성 조절을 필요로 하는 치료 조건에서, 적절한 투여량 수준은 일반적으로 환자 체중 kg당 1일 약 0.01 내지 500 mg일 것이며, 단일 또는 다중 투여량으로 투여될 수 있다. 바람직하게는, 투여량 수준은 1일 약 0.1 내지 약 250 mg/kg; 보다 바람직하게는 1일 0.5 내지 100 mg/kg이다. 적합한 투여량 수준은 1일 약 0.01 내지 250 mg/kg, 1일 약 0.05 내지 100 mg/kg, 또는 1일 약 0.1 내지 50 mg/kg일 수 있다. 이 범위 내에서, 투여량은 1일 0.05 내지 0.5, 0.5 내지 5.0 또는 5.0 내지 50 mg/kg일 수 있다. 경구 투여를 위해, 상기 조성물은 바람직하게는, 치료될 환자의 투여량의 증상적 조정을 위해, 1.0 내지 1000 mg의 활성 성분, 특히 1.0, 5.0, 10, 15, 20, 25, 50, 75, 100, 150, 200, 250, 300, 400, 500, 600, 750, 800, 900 및 1000 mg의 활성 성분을 함유하는 정제 형태로 제공된다. 상기 화합물은 1일 1회 내지 4회, 바람직하게는 1일 1회 또는 2회의 요법으로 투여될 수 있다. 이 투여 요법은 최적의 치료 반응을 제공하도록 조정될 수 있다.
그러나, 임의의 특정 환자에 대한 특정 투여량 수준은 다양한 인자에 따라 결정될 수 있는 것으로 이해된다. 이러한 인자는 환자의 연령, 체중, 일반적인 건강, 성별 및 식이를 포함한다. 다른 인자는 투여 시간 및 경로, 배출 속도, 약물 조합, 치료 중인 특정 질환의 유형 및 중증도를 포함한다.
본 발명은 추가로, 포유동물(예컨대 사람)에서 ENPP1 단백질 활성을 억제하거나 음성적으로 조절하기 위한(예컨대, 비제어된 세포 증식 장애, 또는 ENPP1 기능장애과 관련된 하나 이상의 신경퇴행성 장애의 치료) 약물을 제조하는 방법에 관한 것이며, 이는 하나 이상의 개시된 화합물, 생성물 또는 조성물을 약학적으로 허용 가능한 담체 또는 희석제와 조합하는 단계를 포함한다. 따라서, 일 양태에서, 본 발명은 또한 약제를 제조하는 방법을 개시하며, 이는 적어도 하나의 개시된 화합물 또는 적어도 하나의 개시된 생성물을 약학적으로 허용 가능한 담체 또는 희석제와 조합하는 단계를 포함한다.
개시된 약학적 조성물은 전술된 병리학적 병태의 치료에 일반적으로 적용되는 다른 치료적 활성 화합물을 추가로 포함할 수 있다.
개시된 조성물은 개시된 화합물로부터 제조될 수 있는 것으로 이해된다. 개시된 조성물이 개시된 사용 방법에 사용될 수 있는 것으로 또한 이해된다.
E. 상기 화합물 및 조성물을 사용하는 방법
개시된 화합물은, 화학식 I 또는 II의 화합물 또는 다른 약물이 유용성을 갖는 전술된 질환, 장애 및 병태의 치료, 예방, 제어, 개선 또는 이의 위험의 감소에서, 단일 제제로서 또는 하나 이상의 다른 약물과 조합하여 사용될 수 있으며, 여기서 약물을 함께 조합하는 것은 약물 단독보다 안전하고 효과적이다. 다른 약물(들)은, 개시된 화합물과 동시에 또는 순차적으로, 이를 위해 일반적으로 사용되는 경로 및 양으로 투여될 수 있다. 개시된 화합물이 하나 이상의 다른 약물과 동시에 사용되는 경우, 이러한 약물 및 개시된 화합물을 함유하는 단위 투여 형태의 약학적 조성물이 바람직하다. 그러나, 상기 조합 요법은 중첩된 일정으로 투여될 수도 있다. 또한, 하나 이상의 활성 성분과 개시된 화합물의 조합은 단일 제제로서보다 더 효과적일 것으로 구상된다.
본 발명의 약학적 조성물 및 방법은 전술된 병리학적 병태의 치료에 일반적으로 적용되는 본원에 언급된 다른 치료적 활성 화합물을 추가로 포함할 수 있다.
1. 치료 방법
본원에 개시된 화합물은 환자 또는 대상체가 ENPP1의 억제 또는 음성 조절로부터 이익을 얻을 다양한 장애를 치료, 예방, 개선, 제어하거나 또는 이의 위험을 감소시키는 데 유용하다. 일 양태에서, 본원은 대상체에서 장애를 치료 또는 예방하는 방법을 제공하며, 이는 상기 대상체에게 적어도 하나의 개시된 화합물; 적어도 하나의 개시된 약학적 조성물; 및/또는 적어도 하나의 개시된 생성물을 상기 대상체에서 상기 장애를 치료하는 데 효과적인 투여량 및 양으로 투여하는 단계를 포함한다.
일 양태에서, 본원은 또한 대상체에서 ENPP1 억제가 이로울 것으로 예측되는 하나 이상의 장애를 치료하는 방법을 제공하며, 이는 상기 대상체에게 적어도 하나의 개시된 화합물; 적어도 하나의 개시된 약학적 조성물; 및/또는 적어도 하나의 개시된 생성물을 상기 대상체에서 상기 장애를 치료하는 데 효과적인 투여량 및 양으로 투여하는 단계를 포함한다.
일 양태에서, 본원은 비제어된 세포 증식 장애를 치료하는 방법을 제공하며, 이는 대상체에게 적어도 하나의 개시된 화합물; 적어도 하나의 개시된 약학적 조성물; 및/또는 적어도 하나의 개시된 생성물을 상기 대상체에서 상기 장애를 치료하는 데 효과적인 투여량 및 양으로 투여하는 단계를 포함한다. 일 양태에서, 본원은 신경퇴행성 장애를 치료 또는 예방하는 방법을 제공하며, 이는 대상체에게 적어도 하나의 개시된 화합물; 적어도 하나의 개시된 약학적 조성물; 및/또는 적어도 하나의 개시된 생성물을 상기 대상체에서 상기 장애를 치료하는 데 효과적인 투여량 및 양으로 투여하는 단계를 포함한다. 본원은 또한 포유동물에서 장애를 치료하는 방법을 제공하며, 이는 상기 포유동물에게 적어도 하나의 개시된 화합물, 조성물 또는 약제를 투여하는 단계를 포함한다.
본 발명은 ENPP1 억제가 치료적 효과를 가질 것으로 예측되는 환자(예컨대 인간)에서의 질환 또는 장애, 예컨대 비제어된 세포 증식 장애(예컨대 암) 및 신경퇴행성 장애, 예컨대, 알츠하이머병, 헌팅턴병 및 파킨슨병, 박테리아 및/또는 바이러스(DNA 및 RNA 바이러스 포함)에 의해 유발되는 질환을 하나 이상의 개시된 화합물 또는 생성물을 투여함으로써 치료하기 위한 기술된 화학적 조성물의 용도에 관한 것이다.
본 발명의 화합물은 또한 면역요법에 사용될 수 있다. 일 실시형태에서, 본 발명의 화합물은 면역요법을 통해, 비제어된 세포 증식 장애, 및/또는 박테리아 및/또는 바이러스에 의해 유발되는 질환을 치료하며, 이는 상기 화합물이 이들 질환의 치료를 유발하는 면역치료 반응을 유도함을 의미한다.
본원에 개시된 화합물은 다양한 비제어된 세포 증식 장애를 치료, 예방, 개선, 제어하거나 또는 이의 위험을 감소시키는 데 유용하다.
본원은 또한 개시된 화합물, 조성물 또는 약제의 사용 방법을 제공한다. 일 양태에서, 상기 사용 방법은 장애의 치료에 관한 것이다. 추가적인 양태에서, 개시된 화합물은, 상기 화합물 또는 다른 약물이 유용성을 갖는 전술된 질환, 장애 및 병태의 치료, 예방, 제어, 개선 또는 이의 위험의 감소에서, 단일 제제로서 또는 하나 이상의 다른 약물과 조합하여 사용될 수 있으며, 여기서 약물을 함께 조합하는 것은 약물 단독보다 안전하고 효과적이다. 다른 약물(들)은, 개시된 화합물과 동시에 또는 순차적으로, 이를 위해 일반적으로 사용되는 경로 및 양으로 투여될 수 있다. 개시된 화합물이 하나 이상의 다른 약물과 동시에 사용되는 경우, 이러한 약물 및 개시된 화합물을 함유하는 단위 투여 형태의 약학적 조성물이 바람직하다. 그러나, 상기 조합 요법은 중첩된 일정으로 투여될 수도 있다. 또한, 하나 이상의 활성 성분과 개시된 화합물의 조합은 단일 제제로서보다 더 효과적일 수 있는 것으로 구상된다.
제공된 화합물로 치료할 수 있는 장애의 예는 비제어된 세포 증식 장애를 포함한다. 또 다른 추가적인 양태에서, 상기 비제어된 세포 증식 장애는 암이다. 또 다른 추가적인 양태에서, 상기 암은 백혈병이다. 또 다른 추가적인 양태에서, 상기 암은 육종이다. 또 다른 추가적인 양태에서, 상기 암은 고형 종양이다. 또 다른 추가적인 양태에서, 상기 암은 림프종이다.
암은, 전형적으로 비조절된 세포 증식을 특징으로 하는 포유동물에서의 생리학적 상태를 지칭하거나 기술하는 것으로 이해된다. 상기 암은 다중 약물 내성(MDR: multi-drug resistant) 또는 약물 민감성일 수 있다. 암의 예는 암종, 림프종, 아세포종, 육종 및 백혈병을 포함하지만 이에 제한되지는 않는다. 이러한 암의 보다 구체적인 예는 유방암, 전립선암, 결장암, 편평 세포암, 소세포 폐암, 비소세포 폐암, 위장암, 췌장암, 자궁경부암, 난소암, 복강암, 간암, 예컨대, 간 암종, 방광암, 결장직장암, 자궁내막 암종, 신장암 및 갑상선암을 포함한다.
다양한 양태에서, 암의 추가적인 예는 기저세포 암종, 담관암, 골암, 뇌 및 CNS 암, 융모막암종, 결합조직암, 식도암, 안암, 두경부암, 위암, 상피내 신생물, 후두암, 호지킨 및 비호지킨 림프종을 포함한 림프종, 흑색종, 골수종, 신경아세포종, 구강암(예컨대 입술, 혀, 입 및 인두), 망막아종, 횡문근육종, 직장암, 호흡기암, 육종, 피부암, 위암, 고환암, 자궁암, 비뇨기계암뿐만 아니라 다른 암종 및 육종이다.
추가적인 양태에서, 상기 암은 혈액암이다. 또 다른 추가적인 양태에서, 상기 혈액암은 급성 골수 백혈병(AML: acute myeloid leukemia), 급성 림프아세포성 백혈병(ALL: acute lymphoblastic leukemia), 만성 골수성 백혈병(CML: chronic myeloid leukemia), 만성 림프성 백혈병(CLL: chronic lymphocytic leukemia), 모발상세포 백혈병, 만성 골수단구 백혈병(CMML: chronic myelomonocytic leukemia), 소아기 골수단구 백혈병(JMML: juvenile myelomonocytic leukemia), 호지킨 림프종, 비호지킨 림프종, 다발성 골수종, 고립 골수종, 국한 골수종 및 골수외성 골수종으로부터 선택된다. 또 다른 추가적인 양태에서, 상기 암은 만성 림프성 백혈병, 소림프구 림프종, B-세포 비호지킨 림프종 및 대형 B-세포 림프종으로부터 선택된다.
추가적인 양태에서, 상기 암은 뇌암이다. 또 다른 추가적인 양태에서, 상기 뇌암은 신경교종, 수아세포종, 원시 신경외 배엽성 종양(PNET: primitive neuroectodermal tumor), 청신경종, 신경교종, 수막종, 뇌하수체 선종, 신경초종, CNS 림프종, 원시 신경외 배엽성 종양, 두개인두종, 척색종, 수아세포종, 뇌 신경아세포종, 중추 신경세포종, 송과체세포종, 송과체아세포종, 비정형 기형종의 횡문근양 종양, 연골육종, 연골종, 맥락총암, 맥락얼기 유두종, 두개인두종, 배태이형성성 신경 상피종, 신경절세포종, 배세포종, 혈관모세포종, 혈관주위세포종, 및 전이성 뇌종양으로부터 선택된다. 또 다른 추가적인 양태에서, 상기 신경교종은 뇌실막세포종, 성상세포종, 희돌기교종, 및 핍지성상세포종으로부터 선택된다. 보다 더 추가적인 양태에서, 상기 신경교종은 청소년 모양세포 성상세포종, 뇌실막하 거대세포 성상세포종, 신경절교종, 뇌실막하 세포종, 다형성 황색별세포종, 역형성 성상세포종, 다형성 교모세포종, 뇌간 신경교종, 희돌기교종, 뇌실막세포종, 핍지성상세포종, 소뇌 성상세포종, 결합조직형성 영아 성상세포종, 뇌실막하 거대세포 성상세포종, 확산 성상세포종, 혼합된 신경교종, 광학 신경교종, 대뇌신경아교종증, 다초점 신경교종성 종양, 다형성 다중심 교모세포종 종양, 부신경절종, 및 신경절교종으로부터 선택된다.
일 양태에서, 상기 암은 혈액, 뇌, 비뇨생식관, 위장관, 결장, 직장, 유방, 신장, 림프계, 위, 폐, 췌장 및 피부의 암으로부터 선택된 암일 수 있다. 추가적인 양태에서, 상기 암은 전립선암, 다형성 교포세포종, 자궁 내막암, 유방암 및 결장암으로부터 선택된다. 추가적인 양태에서, 상기 암은 유방, 난소, 전립선, 두부, 경부 및 신장의 암으로부터 선택된다. 또 다른 추가적인 양태에서, 상기 암은 혈액, 뇌, 비뇨생식관, 위장관, 결장, 직장, 유방, 간, 신장, 림프계, 위, 폐, 췌장 및 피부의 암으로부터 선택된다. 또 다른 추가적인 양태에서, 상기 암은 폐 및 간의 암으로부터 선택된다. 또 다른 추가적인 양태에서, 상기 암은 유방, 난소, 고환 및 전립선의 암으로부터 선택된다. 또 다른 추가적인 양태에서, 상기 암은 유방의 암이다. 또 다른 추가적인 양태에서, 상기 암은 난소의 암이다. 또 다른 추가적인 양태에서, 상기 암은 전립선의 암이다. 또 다른 추가적인 양태에서, 상기 암은 고환의 암이다.
다양한 양태에서, ENPP1 기능장애와 관련된 장애는 신경퇴행성 장애를 포함한다. 추가적인 양태에서, 상기 신경퇴행성 질환은 알츠하이머병, 파킨슨병 및 헌팅턴병으로부터 선택된다.
상기 화합물은 추가로, 본원에 언급된 질환, 장애 및 병태의 예방, 치료, 제어, 개선 또는 이의 위험의 감소를 위한 방법에 유용하다. 상기 화합물은 추가로, 다른 제제와 조합되어, 전술된 질환, 장애 및 병태를 예방, 치료, 억제, 개선하거나 또는 이의 위험을 감소시키는 방법에 유용하다.
본 발명은 추가로, 암을 포함한 비제어된 세포 증식 장애와 관련하여 치료 결과를 개선시키기 위한 ENPP1 억제제의 투여에 관한 것이다. 즉, 일 양태에서, 본 발명은 보조치료적 방법에 관한 것이며, 이는 암 치료와 관련하여 유효량 및 유효 투여량의 본 발명의 적어도 하나의 화합물을 포유동물에게 투여하는 단계를 포함한다.
추가적인 양태에서, 투여는 암 치료와 관련하여 치료 결과를 개선한다. 암 치료와 관련된 투여는 연속적이거나 간헐적일 수 있다. 투여는 치료와 동시에 할 필요는 없고, 치료 전, 치료 동안 및/또는 치료 후에 수행할 수 있다. 예컨대, 암 치료는 상기 화합물의 투여 전 또는 후 1, 2, 3, 4, 5, 6 또는 7일 내에 제공될 수 있다. 추가적인 예로서, 암 치료는 상기 화합물의 투여 전 또는 후 1, 2, 3 또는 4주 내에 제공될 수 있다. 또 다른 추가적인 예로서, 인지 또는 행동 치료는 투여된 화합물의 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 또는 10 반감기 기간 내에 투여 전 또는 후에 제공될 수 있다.
일 양태에서, 개시된 화합물은 개시된 화합물 또는 다른 약물이 유용성을 가질 수 있는 질환 또는 병태의 치료, 예방, 제어, 개선 또는 이의 위험의 감소에서, 하나 이상의 다른 약물과 조합하여 사용될 수 있고, 여기서 상기 약물을 함께 조합하는 것은 약물 단독보다 안전하고 효과적이다. 이러한 다른 약물(들)은, 본 발명의 화합물과 동시에 또는 순차적으로, 이를 위해 일반적으로 사용되는 경로 및 양으로 투여될 수 있다. 본 발명의 화합물이 하나 이상의 다른 약물과 동시에 사용되는 경우, 이러한 다른 약물과 개시된 화합물을 함유하는 단위 투여 형태의 약학적 조성물이 바람직하다. 그러나, 상기 조합 요법은 또한 개시된 화합물 및 하나 이상의 다른 약물이 상이한 중첩된 일정으로 투여되는 요법을 포함할 수 있다. 또한, 하나 이상의 다른 활성 성분과 조합하여 사용되는 경우, 개시된 화합물 및 다른 활성 성분은, 각각이 단독으로 사용되는 경우보다 낮은 투여량으로 사용될 수 있는 것으로 고려된다. 일 실시형태에서, 본 발명은 화학식 I 또는 화학식 II의 화합물이 방사선 요법과 함께 사용되는 조합 요법에 관한 것이다. 방사선 요법은 본 발명의 화합물의 투여와 동시에, 그 전에 또는 그 후에 수행될 수 있다.
따라서, 상기 약학적 조성물은 본 발명의 화합물 이외에 하나 이상의 다른 활성 성분을 함유하는 것들을 포함한다.
상기 조합은 개시된 화합물과 하나의 다른 활성 화합물뿐만 아니라 둘 이상의 다른 활성 화합물의 조합도 포함한다. 마찬가지로, 개시된 화합물은, 개시된 화합물이 유용성을 갖는 질환 또는 병태의 예방, 치료, 제어, 개선 또는 이의 위험의 감소에 사용되는 다른 약물과 조합하여 사용될 수 있다. 이러한 다른 약물은, 본 발명의 화합물과 동시에 또는 순차적으로, 이를 위해 일반적으로 사용되는 경로 및 양으로 투여될 수 있다. 본 발명의 화합물이 하나 이상의 다른 약물과 동시에 사용되는 경우, 개시된 화합물 이외에 이러한 다른 약물을 함유하는 약학적 조성물이 바람직하다. 따라서, 상기 약학적 조성물은 본 발명의 화합물 이외에 또한 하나 이상의 다른 활성 성분을 함유하는 것들을 포함한다.
개시된 화합물 대 제2 활성 성분의 중량비는 다양할 수 있고, 각각의 성분의 유효 투여량에 따라 결정될 것이다. 일반적으로 각각의 유효 투여량이 사용될 것이다. 따라서, 예컨대, 본 발명의 화합물이 또 다른 제제와 조합되는 경우, 개시된 화합물 대 다른 제제의 중량비는 일반적으로 약 1000:1 내지 약 1:1000, 바람직하게는 약 200:1 내지 약 1:200일 것이다. 본 발명의 화합물 및 다른 활성 성분의 조합 또한 일반적으로, 전술된 범위 내에 속할 것이지만, 각각의 경우에서, 각각의 활성 성분의 유효 투여량이 사용되어야 한다.
이러한 조합에서, 개시된 화합물 및 다른 활성제는 개별적으로 또는 함께 투여될 수 있다. 한 요소의 투여는 다른 제제(들)의 투여 전에, 이와 동시에 또는 그 후에 수행될 수 있다.
따라서, 본 발명의 화합물은 단독으로 사용될 수 있거나, 또는 해당 적응증에서 이로운 것으로 공지된 다른 제제, 또는 개시된 화합물의 효능, 안전성, 편리성을 증가시키거나 원치 않는 부작용 또는 독성을 감소시키는 효소 또는 수용체에 영향을 미치는 다른 약물과 조합하여 사용될 수 있다. 본 발명의 화합물 및 다른 제제는 동시 요법 또는 고정된 조합으로 공동투여될 수 있다.
일 양태에서, 상기 화합물은 항암 치료제 또는 다른 공지된 치료제와 조합하여 사용될 수 있다.
ENPP1의 억제 또는 음성 조절을 필요로 하는 병태의 치료에서, 적절한 투여량 수준은 일반적으로 환자 체중 kg당 1일 약 0.01 내지 1000 mg일 것이며, 단일 또는 다중 투여량으로 투여될 수 있다. 바람직하게는, 투여량 수준은 1일 약 0.1 내지 약 250 mg/kg; 보다 바람직하게는 1일 약 0.5 내지 약 100 mg/kg이다. 적합한 투여량 수준은 1일 약 0.01 내지 250 mg/kg, 1일 약 0.05 내지 100 mg/kg, 또는 1일 약 0.1 내지 50 mg/kg일 수 있다. 이러한 범위 내에서, 투여량은 1일 0.05 내지 0.5, 0.5 내지 5 또는 5 내지 50 mg/kg일 수 있다. 경구 투여를 위해, 상기 조성물은 바람직하게는, 치료될 환자에 대한 투여량의 증상적 조정을 위해, 1.0 내지 1000 mg의 활성 성분, 특히 1.0, 5.0, 10, 15, 20, 25, 50, 75, 100, 150, 200, 250, 300, 400, 500, 600, 750, 800, 900, 및 1000 mg의 활성 성분을 함유하는 정제 형태로 제공된다. 상기 화합물은 1일 1회 내지 4회, 바람직하게는 1일 1회 또는 2회의 요법으로 투여될 수 있다. 이 투여 요법은 최적의 치료 반응을 제공하도록 조정될 수 있다. 그러나, 임의의 특정 환자에 대한 특정 투여량 수준 및 투여 빈도는 다양할 수 있고, 사용되는 특정 화합물의 활성, 상기 화합물의 대사적 안정성 및 작용 기간, 연령, 체중, 일반적인 건강, 성별, 식이, 투여 방식 및 시간, 배출 속도, 약물 조합, 특정 병태의 중증도 및 치료 중인 숙주를 포함한 다양한 인자에 따라 결정될 것으로 이해된다.
따라서, 일 양태에서, 본 발명은 적어도 하나의 세포에서 ENPP1을 억제하거나 음성적으로 조절하는 방법에 관한 것이며, 이는 상기 적어도 하나의 세포를, 예컨대 상기 적어도 하나의 세포에서, ENPP1 활성 반응을 조절하거나 활성화시키기에 효과적인 양의 본 발명의 적어도 하나의 화합물과 접촉시키는 단계를 포함한다. 추가적인 양태에서, 상기 세포는 포유동물, 예컨대 인간이다. 추가적인 양태에서, 상기 세포는 상기 접촉 단계 전에 대상체로부터 단리되었다. 추가적인 양태에서, 접촉은 대상체에 대한 투여를 통한 것이다.
a. 비제어된 세포 증식 장애의 치료
일 양태에서, 본 발명은 포유동물에서 비제어된 세포 증식 장애를 치료하는 방법에 관한 것이며, 상기 방법은 상기 포유동물에게 유효량의 적어도 하나의 개시된 화합물 또는 화합물을 제조하기 위한 개시된 방법의 생성물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 수화물, 용매화물 또는 다형체를 투여하여 비제어된 세포 증식 장애를 치료하는 단계를 포함한다.
또 다른 추가적인 양태에서, 상기 유효량은 치료적 유효량이다. 또 다른 추가적인 양태에서, 상기 유효량은 예방적 유효량이다.
추가적인 양태에서, 상기 포유동물은 인간이다. 또 다른 추가적인 양태에서, 상기 방법은 비제어된 세포 증식 장애의 치료를 필요로 하는 포유동물을 식별하는 단계를 추가로 포함한다. 또 다른 추가적인 양태에서, 상기 포유동물은 상기 투여 단계 전에 비제어된 세포 증식 장애의 치료를 필요로 하는 것으로 진단되었다.
추가적인 양태에서, 상기 비제어된 세포 증식 장애는 암이다. 또 다른 추가적인 양태에서, 상기 암은 백혈병이다. 또 다른 추가적인 양태에서, 상기 암은 육종이다. 또 다른 추가적인 양태에서, 상기 암은 고형 종양이다. 또 다른 추가적인 양태에서, 상기 암은 림프종이다. 또 다른 추가적인 양태에서, 상기 암은 만성 림프성 백혈병, 소림프구 림프종, B-세포 비호지킨 림프종 및 대형 B-세포 림프종으로부터 선택된다. 또 다른 추가적인 양태에서, 상기 암은 혈액, 뇌, 비뇨생식관, 위장관, 결장, 직장, 유방, 간, 신장, 림프계, 위, 폐, 췌장 및 피부의 암으로부터 선택된다. 또 다른 추가적인 양태에서, 상기 암은 폐 및 간의 암으로부터 선택된다. 또 다른 추가적인 양태에서, 상기 암은 유방, 난소, 고환 및 전립선의 암으로부터 선택된다. 또 다른 추가적인 양태에서, 상기 암은 유방의 암이다. 또 다른 추가적인 양태에서, 상기 암은 난소의 암이다. 또 다른 추가적인 양태에서, 상기 암은 전립선의 암이다. 또 다른 추가적인 양태에서, 상기 암은 고환의 암이다.
실시예
F. 실험
하기 실시예는 본원에 청구된 화합물, 조성물, 물품, 장치 및/또는 방법이 제조되고 평가되는 방법에 대한 완전한 개시 및 설명을 당업자에게 제공하기 위해 제시되며, 오직 본 발명을 예시하도록 의도되며, 본 발명자들이 이들의 발명으로 간주하는 범위를 제한하도록 의도되지 않는다. 숫자(예컨대, 양, 온도 등)와 관련하여 정확성을 보장하기 위해 노력했지만, 일부 오차와 편차가 고려되어야 한다. 달리 표시되지 않는 한, 부는 중량부이고, 온도는 °C 단위 또는 주위 온도이며, 압력은 대기압 또는 그 부근이다.
본 발명의 화합물을 제조하는 몇 가지 방법이 하기 실시예에서 설명된다. 출발 물질 및 필요한 중간체는, 몇몇 경우에서 상업적으로 입수 가능하거나, 또는 문헌의 절차에 따라 또는 본원에 설명된 바와 같이 제조될 수 있다.
본 발명의 하기의 예시적인 화합물을 합성하였다. 실시예는 본원에서 본 발명을 설명하기 위해 제공되는 것이며, 어떠한 방식으로든지 발명을 제한하는 것으로서 해석되지 않아야 한다. 실시예는 전형적으로, IUPAC 명명 협약에 따라, 유리 염기 형태로 기술된다. 그러나, 실시예 중 일부는 염 형태로 수득되거나 단리되었다.
실시예 중 일부는 하나 이상의 거울상 이성질체 또는 부분입체 이성질체의 라세미 혼합물로서 수득되었다. 화합물은 개별 거울상 이성질체를 단리하기 위해 당업자에 의해 분리될 수 있다. 분리는, 화합물의 라세미 혼합물을 거울상 이성질체적으로 순수한 화합물에 커플링시켜 부분입체 이성질체 혼합물을 형성한 다음, 분별 결정 또는 크로마토그래피와 같은 표준 방법에 의해 개별 부분입체 이성질체를 분리함으로써 수행될 수 있다. 화합물의 라세미 또는 부분입체 혼합물은 또한, 키랄 고정상을 사용하여 크로마토그래피 방법으로 직접 분리될 수 있다.
실험 화학
합성 반응식, 방법 및 절차:
일반 반응식 1:
Figure pct00150
Figure pct00151
실시예 1: (N-(3-((6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일)옥시)프로필)설파미드)의 합성:
단계 1: tert-부틸 (N-(3-히드록시프로필)설파모일)카르바메이트의 합성
Figure pct00152
디클로로메탄(20 ml) 중의 3-아미노프로판-1-올(1)(500 mg, 6.666 mmol)의 교반 용액에 디이소프로필에틸아민(1.9 mL, 9.999 mmol) 및 N-(1-(N-(tert-부톡시카르보닐)설파모일)피리딘-4(1H)-일리덴)-N-메틸메탄아미늄(2)(2.25 g, 7.385 mmol)을 0°C에서 첨가한 다음, 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응의 진행을 TLC로 모니터링하였다. 반응 완료 후, 유기 용매를 감압 하에 완전히 증류 제거하여 미정제 화합물을 수득하였다. 디클로로메탄 중의 3% 메탄올을 용리함으로써, 미정제 화합물을 100 내지 200 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피를 통해 정제하여 반순수 화합물을 수득하였다. 이 반순수 물질을 석유 에테르 중의 50% 에틸 아세테이트로 세척하여 tert-부틸 (N-(3-히드록시프로필)설파모일)카르바메이트(3)(650 mg, 2.559 mmol, 38% 수율)을 황백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.77 (s, 1H), 7.45 (t, 1H), 4.44 (t, 1H), 3.40 (d, 2H), 2.91 (d, 2H), 1.60-1.57 (t, 2H), 1.41 (s, 9H)
상기 일반 절차를 사용하여 하기 화합물들을 합성하였다.
Figure pct00153
단계 2: tert-부틸 (N-(3-((6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일)옥시)프로필)설파모일)카르바메이트의 합성
Figure pct00154
디클로로메탄(20 ml) 중의 tert-부틸 (N-(3-히드록시프로필)설파모일)카르바메이트(4)(900 mg, 3.897 mmol)의 교반 용액에 60% NaH(212 mg, 5.314 mmol)를 첨가한 다음, 환류 하에 30분 동안 교반하였다. 이어서, 실온에서 4-클로로-6,7-디메톡시퀴나졸린(3)(795 mg, 3.542 mmol)을 첨가하고 환류 하에 16시간 동안 다시 교반하였다. 반응의 진행을 TLC로 모니터링하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물에 물(200 mL)을 첨가하고 에틸 아세테이트(2 x 100 mL)로 추출하였다. 조합된 유기층을 염수 용액(100 mL)으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조하고, 감압 하에 농축하였다. 100% 에틸 아세테이트를 용리함으로써 미정제 화합물을 100 내지 200 실리카겔 컬럼 크로마토그래피를 통해 정제하여 tert-부틸 (N-(3-((6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일)옥시)프로필)설파모일)카르바메이트(5)(700 mg, 1.583 mmol, 44% 수율)를 담황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.85 (s, 1H), 8.60 (s, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.31 (d, 2H), 4.55 (t, 2H), 3.92 (d, 6H), 3.12 (d, 2H), 2.01 (m, 2H), 1.37 (s, 9H). LC-MS: M/Z: 442.9 (M+1)
상기 일반 절차를 사용하여 하기 화합물들을 합성하였다.
Figure pct00155
단계 3: (N-(3-((6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일)옥시)프로필)설파미드)의 합성
Figure pct00156
1,4-디옥산(2 ml) 중의 tert-부틸 (N-(3-((6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일)옥시)프로필)설파모일)카르바메이트(200 mg, 0.452 mmol)의 교반 용액에 디옥산(8 mL) 중의 4 M HCl을 0°C에서 첨가한 다음, 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응의 진행을 TLC로 모니터링하였다. 반응 완료 후, 유기 용매를 감압 하에 완전히 증류 제거하여 미정제 화합물을 수득하였다. 미정제 화합물을 분취 HPLC 방법을 통해 정제하여 (N-(3-((6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일)옥시)프로필)설파미드)(목표-12)의 순수한 화합물(120 mg, 0.35 mmol, 78% 수율)을 담황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.93 (s, 1H), 7.42 (d, 2H), 6.57 (bs, 2H), 4.67 (t, 2H), 3.96 (d, 6H), 3.10 (t, 2H), 2.06 (t, 2H).
상기 일반 절차를 사용하여 하기 화합물들을 합성하였다.
Figure pct00157
또한, 실시예 1의 일반 절차에 따라 화합물 052를 제조하였다.
Figure pct00158
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.93 (s, 1H), 7.42 (d, 2H), 6.57 (bs, 2H), 4.67 (t, 2H), 3.96 (d, 6H), 3.10 (t, 2H), 2.06 (t, 2H). LCMS 342.9; MW 378.83.
일반 반응식 2:
Figure pct00159
Figure pct00160
Figure pct00161
Figure pct00162
실시예 2: N-(3-((6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일)아미노)프로필 설파미드 염산염
단계 1: N1-(6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일)프로판-1,3-디아민
Figure pct00163
테트라히드로푸란(20 ml) 중의 4-클로로-6,7-디메톡시퀴나졸린(2 g, 8.9 mmol)의 교반 용액에 프로판-1,3-디아민(3.7 mL, 44.50 mmol)을 실온에서 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응의 진행을 TLC로 모니터링하였다. 반응 완료 후, 유기 용매를 감압 하에 완전히 증류 제거하여 미정제 화합물을 수득하였다. 물 중의 40% 아세토니트릴을 용리함으로써 미정제 화합물을 그레이스(Grace) 역상 크로마토그래피를 통해 정제하여 N1-(6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일)프로판-1,3-디아민의 순수한 화합물(500 mg, 1.908 mmol, 21% 수율)을 담갈색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO) 8.3 (s, 1H), 8.0 (brs, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.05 (s, 1H), 3.86 (s, 6H), 3.55-3.46 (m, 2H), 2.64 (t, 3H), 1.75-1.68 (m, 2H).
1.98 (s, 2H), 1.15 (d, 9H).
상기 일반 절차들을 사용하여 하기 화합물들을 합성하였다.
Figure pct00164
단계 2: tert-부틸 (N-(3-((6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일)아미노)프로필)설파모일)카르바메이트의 합성
Figure pct00165
디클로로메탄(40 ml) 중의 N1-(6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일)프로판-1,3-디아민(500 mg, 1.90 mmol)의 교반 용액에 디이소프로필에틸아민(1.65 mL, 9.50 mmol) 및 N-(1-(N-(tert-부톡시카르보닐)설파모일)피리딘-4(1H)-일리덴)-N-메틸메탄아미늄 클로라이드(640 mg, 1.90 mmol)를 실온에서 첨가한 다음, 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응의 진행을 TLC로 모니터링하였다. 반응 완료 후, 유기 용매를 감압 하에 완전히 증류 제거하여 미정제 화합물을 수득하였다. 디클로로메탄 중의 2% 메탄올을 용리함으로써 미정제 화합물을 콤비-플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 tert-부틸 (N-(3-((6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일)아미노)프로필)설파모일)카르바메이트(600 mg, 1.36 mmol, 71% 수율)를 황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO) 10.83 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 7.89 (t, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.06 (s, 1H) 3.87 (s, 6H), 3.55-3.50 (m, 2H), 2.98-2.93 (m, 2H), 1.82 (t, 2H), 1.36 (s, 9H). LCMS: (M+H+): m/Z: 441.9
상기 일반 절차를 사용하여 하기 화합물들을 합성하였다.
Figure pct00166
단계 3: N-(3-((6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일)아미노)프로필)설파미드 염산염의 합성
1,4-디옥산(0.5 ml) 중의 tert-부틸 (N-(3-((6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일)아미노)프로필)설파모일)카르바메이트(200 mg, 0.453 mmol)의 교반 용액에 디옥산(2 mL) 중의 4 M HCl을 실온에서 첨가한 다음, 50°C에서 16시간 동안 교반하였다. 반응의 진행을 TLC로 모니터링하였다. 반응 완료 후, 유기 용매를 감압 하에 완전히 증류 제거하여 미정제 화합물을 수득하였다. 미정제 화합물을 분취 HPLC를 통해 정제하여 (N-(3-((6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일)아미노)프로필)설파미드 염산염의 순수한 화합물(100 mg, 0.293 mmol, 65% 수율)을 황백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO) 14.42 (brs, 1H), 9.99 (s, 1H), 8.79 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.23 (s, 1H), 6.61 (s, 1H), 6.53 (s, 1H), 3.94 (s, 6H), 3.73-3.71 (m, 2H), 2.97-2.96 (m, 2H), 1.90-1.86 (m, 2H). LCMS: (M+H+): m/Z: 341.9
상기 일반 절차를 사용하여 하기 화합물들을 합성하였다:
Figure pct00167
또한, 상기 일반 절차를 사용하여 화합물 055를 합성하였다:
Figure pct00168
1H NMR 400 MHz, DMSO) 14.42 (brs, 1H), 9.99 (s, 1H), 8.79 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.23 (s, 1H), 6.61 (s, 1H), 6.53 (s, 1H), 3.94 (s, 6H), 3.73-3.71 (m, 2H), 2.97-2.96 (m, 2H), 1.90-1.86 (m, 2H). LCMS 341.9. MW. 377.84
화합물 006의 합성
Figure pct00169
단계-1: 4-((3-아미노프로필)아미노)-6,7-디메톡시퀴놀린-3-카르보니트릴(3)의 합성
Figure pct00170
THF(15 mL) 중의 4-클로로-6,7-디메톡시퀴놀린-3-카르보니트릴(1)(150 mg, 0.60 mmol)의 교반 용액에 프로판-1,3-디아민 (2)(223 mg, 3.02 mmol)을 첨가한 다음, 반응 혼합물을 50°C에서 20시간 동안 교반하였다. 반응의 진행을 TLC로 모니터링하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 완전히 증류 제거하고 셀라이트에 흡수시키고 ACN/물 시스템을 사용하여 역상 그레이스를 수행하여 4-((3-아미노프로필)아미노)-6,7-디메톡시퀴놀린-3-카르보니트릴(250 mg)을 백색 고체로서 수득하였다.
분석 데이터: 1H NMR (400 MHz, DMSO): δ 8.37 (s, 1H), 8.19 (brs, 1H), 7.9 (brs, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.22 (s, 1H), 3.99-3.89 (m, 7H), 3.83 (q, 2H), 2.87 (t, 2H), 1.99 (t, 2H).
단계-2: tert-부틸 (N-(3-((3-시아노-6,7-디메톡시퀴놀린-4-일)아미노)프로필)설파모일)카르바메이트(5)의 합성
Figure pct00171
DCM(10 mL) 중의 4-((3-아미노프로필)아미노)-6,7-디메톡시퀴놀린-3-카르보니트릴 (3)(150 mg, 0.52 mmol)의 교반 용액에 N-(1-(N-(tert-부톡시카르보닐)설파모일)피리딘-4(1H)-일리덴)-N-메틸메탄아미늄 클로라이드 (4)(193 mg, 0.57 mmol)를 천천히 첨가한 다음, 동일한 온도에서 DIPEA(0.3 ml, 0.78 mmol)를 첨가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응의 진행을 TLC로 모니터링하였다. 반응 혼합물을 실리카에 직접 흡수시키고 슬러리로 전환시켰다. DCM 중의 2 내지 3% MeOH를 용리함으로써 미정제 물질을 콤비-플래시 크로마토그래피를 통해 정제하여 tert-부틸 (N-(3-((3-시아노-6,7-디메톡시퀴놀린-4-일)아미노)프로필)설파모일)카르바메이트 (5)(100 mg)를 백색 고체로서 수득하였다.
분석 데이터: LCMS: (M+H)+: m/Z: 466.2
단계-3: 화합물 006의 합성:
Figure pct00172
디클로로메탄(3 ml) 중의 tert-부틸 (N-(3-((3-시아노-6,7-디메톡시퀴놀린-4-일)아미노)프로필)설파모일)카르바메이트 (5)(95 mg, 0.40 mmol)의 교반 용액에 디옥산(2 mL) 중의 4 M HCl을 0°C에서 첨가한 다음, 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응의 진행을 TLC로 모니터링하였다. 반응 완료 후, 유기 용매를 감압 하에 완전히 증류 제거하였다. 미정제 화합물을 분취 HPLC로 정제하여 화합물 006(10 mg)을 백색 고체로서 수득하였다.
분석 데이터: 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ: 8.33 (s, 1H), 7.79 (t, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.21 (s, 1H), 6.60 (brs, 2H), 6.53 (brs, 2H), 3.90-3.89 (m, 6H), 3.78 (q, 2H), 2.99 (q, 2H), 1.92 (p, 2H).
LCMS: (M+H) +: m/Z: 366.2.
화합물 007의 합성:
Figure pct00173
단계-1: 4-((4-아미노부틸)아미노)-6,7-디메톡시퀴놀린-3-카르보니트릴(3)의 합성:
Figure pct00174
THF(8 mL) 중의 4-클로로-6,7-디메톡시퀴놀린-3-카르보니트릴 (1)(200 mg, 0.80 mmol)의 교반 용액에 부탄-1,4-디아민 (2)(411 mg, 4.03 mmol)을 첨가한 다음, 반응 혼합물을 50°C에서 20시간 동안 교반하였다. 반응의 진행을 TLC로 모니터링하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 완전히 증류 제거하고 셀라이트에 흡수시키고 ACN/물 시스템을 사용하여 역상 그레이스를 수행하여 4-((4-아미노부틸)아미노)-6,7-디메톡시퀴놀린-3-카르보니트릴 (3)(220 mg)을 백색 고체로서 수득하였다.
분석 데이터: 1H NMR (400 MHz, DMSO): δ 8.37 (s, 2H), 8.32 (s, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.21 (s, 1H), 3.90-3.89 (m, 7H), 3.76 (t, 2H), 2.79 (t, 2H), 1.78-1.73 (m, 2H), 1.67-1.64 (m, 2H).
단계-2: tert-부틸 (N-(4-((3-시아노-6,7-디메톡시퀴놀린-4-일)아미노)부틸)설파모일)카르바메이트(5)의 합성:
Figure pct00175
DCM(10 mL) 중의 4-((4-아미노부틸)아미노)-6,7-디메톡시퀴놀린-3-카르보니트릴(3)(220 mg, 0.73 mmol)의 교반 용액에 N-(1-(N-(tert-부톡시카르보닐)설파모일)피리딘-4(1H)-일리덴)-N-메틸메탄아미늄 클로라이드(4)(296 mg, 0.88 mmol)를 천천히 첨가한 다음, 동일한 온도에서 DIPEA(0.4 ml, 2.19 mmol)를 첨가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응의 진행을 TLC로 모니터링하였다. 반응 혼합물을 실리카에 직접 흡수시키고 슬러리로 전환시켰다. DCM 중의 2 내지 3% MeOH를 용리함으로써 미정제 물질을 콤비-플래시 크로마토그래피를 통해 정제하여 tert-부틸 (N-(4-((3-시아노-6,7-디메톡시퀴놀린-4-일)아미노)부틸)설파모일)카르바메이트(5)(100 mg)를 백색 고체로서 수득하였다.
분석 데이터: 1H NMR (400 MHz, DMSO): δ 8.46-8.44 (m, 1H), 8.31 (s, 1H), 7.82 (t, 1H), 7.60-7.57 (m, 2H), 7.20 (s, 1H), 3.90-3.89 (m, 6H), 3.72 (q, 2H), 2.92-2.91 (m, 2H), 1.73-1.70 (m, 2H), 1.58-1.54 (m, 2H).
LCMS: (M+H)+: m/Z: 480
단계-3: 화합물 007의 합성:
Figure pct00176
디클로로메탄(3 ml) 중의 tert-부틸 (N-(4-((3-시아노-6,7-디메톡시퀴놀린-4-일)아미노)부틸)설파모일)카르바메이트(5)(100 mg, 0.20 mmol)의 교반 용액에 디옥산(1 mL) 중의 4 M HCl을 0°C에서 첨가한 다음, 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응의 진행을 TLC로 모니터링하였다. 반응 완료 후, 유기 용매를 감압 하에 완전히 증류 제거하였다. 미정제 화합물을 분취 HPLC로 정제하여 화합물 007(10 mg)을 백색 고체로서 수득하였다.
분석 데이터: 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ: 8.35-8.31 (m, 2H), 7.86 (t, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.20 (s, 1H), 6.50 (t, 2H), 6.46 (s, 1H), 3.90-3.89 (m, 6H), 3.73 (q, 2H), 2.90 (q, 2H), 1.75-1.71 (m, 2H), 1.61-1.53 (m, 2H).
LCMS: (M+H) +: m/Z: 380.24.
화합물 008의 합성 반응식:
Figure pct00177
단계-1: 4-((5-아미노펜틸)아미노)-6,7-디메톡시퀴놀린-3-카르보니트릴(3)의 합성:
Figure pct00178
THF(8 mL) 중의 4-클로로-6,7-디메톡시퀴놀린-3-카르보니트릴 (1)(200 mg, 0.80 mmol)의 교반 용액에 부탄-1,4-디아민 (2)(411.2 mg, 4.03 mmol)을 첨가한 다음, 반응 혼합물을 50°C에서 20시간 동안 교반하였다. 반응의 진행을 TLC로 모니터링하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 완전히 증류 제거하고 셀라이트에 흡수시키고 ACN/물 시스템을 사용하여 역상 그레이스를 수행하여 4-((5-아미노펜틸)아미노)-6,7-디메톡시퀴놀린-3-카르보니트릴 (3)(200 mg)을 백색 고체로서 수득하였다.
분석 데이터: 1H NMR (400 MHz, DMSO): δ 8.48 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 7.98 (brs, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.19 (s, 1H), 3.90-3.89 (m, 6H), 3.72-3.71 (m, 2H), 2.60-2.56 (m, 2H), 1.73-1.66 (m, 2H), 1.48-1.21 (m, 4H).
LCMS: (M+H)+: m/Z: 315.23
단계-2: tert-부틸 (N-(5-((3-시아노-6,7-디메톡시퀴놀린-4-일)아미노)펜틸)설파모일)카르바메이트(5)의 합성:
Figure pct00179
DCM(10 mL) 중의 4-((5-아미노펜틸)아미노)-6,7-디메톡시퀴놀린-3-카르보니트릴(3)(220 mg, 0.63 mmol)의 교반 용액에 N-(1-(N-(tert-부톡시카르보닐)설파모일)피리딘-4(1H)-일리덴)-N-메틸메탄아미늄 클로라이드(4)(266 mg, 0.76 mmol)를 천천히 첨가한 다음, 동일한 온도에서 DIPEA(0.17 ml, 0.95 mmol)를 첨가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응의 진행을 TLC로 모니터링하였다. 반응 혼합물을 실리카에 직접 흡수시키고 슬러리로 전환시켰다. DCM 중의 2 내지 3% MeOH를 용리함으로써 미정제 물질을 콤비-플래시 크로마토그래피를 통해 정제하여 tert-부틸 (N-(5-((3-시아노-6,7-디메톡시퀴놀린-4-일)아미노)펜틸)설파모일)카르바메이트(5)(130 mg)를 백색 고체로서 수득하였다.
분석 데이터: 1H NMR (400 MHz, DMSO): δ 10.75 (s, 1h), 8.31 (s, 1H), 7.82 (t, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.51 (brs, 1H), 7.20 (s, 1H), 3.90-3.89 (m, 6H), 3.71 (q, 2H), 2.87 (q, 2H), 1.72-1.64 (m, 2H), 1.58-1.47 (m, 2H), 1.22 (m, 2H).
LCMS: (M+H)+: m/Z: 494.2
단계-3: 화합물 008의 합성:
Figure pct00180
디클로로메탄(4 ml) 중의 tert-부틸 (N-(5-((3-시아노-6,7-디메톡시퀴놀린-4-일)아미노)펜틸)설파모일)카르바메이트(5)(130 mg, 0.20 mmol)의 교반 용액에 0°C에서 디옥산(1.5 mL) 중의 4 M HCl을 첨가한 다음, 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응의 진행을 TLC로 모니터링하였다. 반응 완료 후, 유기 용매를 감압 하에 완전히 증류 제거하였다. 미정제 화합물을 분취 HPLC로 정제하여 화합물 008(10 mg)을 백색 고체로서 수득하였다.
분석 데이터: 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ: 8.31 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.84 (t, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.20 (s, 1H), 6.45-6.44 (m, 3H), 3.90-3.89 (m, 6H), 3.72 (q, 2H), 2.86 (q, 2H), 3.01 (t, 2H), 1.73-1.65 (m, 2H), 1.55-1.48 (m, 2H), 1.43-1.40 (m, 2H).
LCMS: (M+H) +: m/Z: 394.2.
화합물 009 및 010의 합성 반응식
Figure pct00181
N1-(7-(벤질옥시)-6-메톡시퀴나졸린-4-일)부탄-1,4-디아민(3)의 합성
Figure pct00182
테트라히드로푸란(20 mL) 중의 7-(벤질옥시)-4-클로로-6-메톡시퀴나졸린(1)(1 g, 3.33 mmol)의 교반 용액에 부탄-1,4-디아민(2)(1.5 g, 16.66 mmol)을 실온에서 첨가하고 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응의 진행을 TLC로 모니터링하였다. 반응 완료 후, 유기 용매를 감압 하에 완전히 증류 제거하여 미정제 화합물을 수득하였다. 물 중의 40% 아세토니트릴을 용리함으로써 미정제 화합물을 그레이스 역상 크로마토그래피를 통해 정제하여 N1-(7-(벤질옥시)-6-메톡시퀴나졸린-4-일) 부탄-1,4-디아민(3)의 순수한 화합물(1 g, 0.284 mmol, 85% 수율)을 담갈색의 진한 액체로서 수득하였다.
분석 데이터: 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.29 (s, 1H), 7.95-7.98 (m, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.32-7.48 (m, 5H), 7.15 (s, 1H), 5.22 (s, 2H), 3.87 (s, 3H), 3.47-3.51 (m, 2H), 2.56-2.59 (m, 2H), 1.62-1.66 (m, 2H), 1.41-1.44 (m, 2H).
LCMS: (M+H+): m/z: 353.2
tert-부틸 (N-(4-((7-(벤질옥시)-6-메톡시퀴나졸린-4-일)아미노)부틸)설파모일)카르바메이트(Int-5)의 합성
Figure pct00183
디클로로메탄(20 mL) 중의 N1-(7-(벤질옥시)-6-메톡시퀴나졸린-4-일)부탄-1,4-디아민(3)(1.0 g, 2.84 mmol)의 교반 용액에 디이소프로필에틸아민(1.5 mL, 8.52 mmol) 및 N-(1-(N-(tert-부톡시카르보닐)설파모일)피리딘-4(1H)-일리덴)-N-메틸메탄아미늄(4)(957 mg, 2.84 mmol)을 실온에서 첨가한 다음, 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응의 진행을 TLC로 모니터링하였다. 반응 완료 후, 유기 용매를 감압 하에 완전히 증류 제거하여 미정제 화합물을 수득하였다. DCM 중의 10% MeOH를 용리함으로써 미정제 화합물을 콤비-플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하여(Int-5)(1.1 g, 2.07 mmol, 73% 수율)를 담황색 고체로서 수득하였다.
분석 데이터: 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.83 (br s, 1H), 8.3 (s, 1H), 7.93 (brs, 1H),7.59- 7.561(m, 2H), 7.46-7.61 (d, 2H), 7.32-7.42(m, 3H), 7.16 (s, 1H), 5.226 (s, 2H), 4.03 (s, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.46-3.50 (m, 2H), 2.89-2.93 (m, 2H), 1.62-1.66 (m, 2H), 1.52-1.54 (m, 2H), 1.38 (s, 9H).
LCMS: (M+H) +: m/Z: 532.2
tert-부틸 (N-(4-((7-히드록시-6-메톡시퀴나졸린-4-일)아미노)부틸)설파모일)카르바메이트(Int-6)의 합성
Figure pct00184
메탄올(15 mL) 및 EtOAc(2.5 mL)중의 tert-부틸 (N-(4-((7-(벤질옥시)-6-메톡시퀴나졸린-4-일)아미노)부틸)설파모일)카르바메이트(5)(1 g, 1.88 mmol)의 교반 용액에 10% Pd/C(100 mg)를 첨가하고 반응 혼합물을 풍선 수소 분위기 하에 실온에서 6시간 동안 교반하였다. 반응의 진행을 TLC로 모니터링하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 셀라이트층을 디클로로메탄(100 mL) 중의 5% 메탄올로 세척하였다. 여과액을 감압 하에 농축하여 tert-부틸 (N-(4-((7-히드록시-6-메톡시퀴나졸린-4-일)아미노)부틸)설파모일)카르바메이트(6)(800 mg, 1.81 mmol, 96% 수율)를 담황색 고체로서 수득하였다.
분석 데이터: 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.13 (br s, 1H), 8.24 (s, 1H), 7.83 (brs, 1H),7.54- 7.57 (m, 2H), 6.92 (s, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.45-3.50 (m, 2H), 2.88-2.93 (m, 2H), 1.59-1.65 (m, 2H), 1.50-1.53 (m, 2H), 1.38 (s, 9H).
LCMS: (M+H+): m/Z: 442.2
화합물 009의 제조
Figure pct00185
1,4-디옥산(1.0 mL) 중의 Int-6(100 mg, 0.226 mmol)의 교반 용액에 디옥산(2.0 mL) 중의 4 M HCl을 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 6시간 동안 교반하였다. 반응의 진행을 TLC로 모니터링하였다. 반응 완료 후, 유기 용매를 감압 하에 완전히 증류 제거하여 미정제 화합물을 수득하였다. 미정제 화합물을 분취 HPLC 방법을 통해 정제하여 화합물 009의 순수한 화합물(50 mg, 0.146 mmol, 64% 수율)을 황백색 고체로서 수득하였다.
분석 데이터: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 14.27 (brs, 1H), 11.41 (s, 1H), 9.80 (s, 1H), 8.70 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.19 (s, 1H), 6.47-6.51 (m, 3H), 3.93 (s, 3H), 3.61-3.68 (m, 2H), 2.87-2.92 (m, 2H), 1.66-1.71 (m, 2H), 1.49-1.57 (m, 2H), 1.23-1.28 (m, 2H).
LCMS: (M+H) +: m/Z: 342.1
화합물 010의 제조
Figure pct00186
1,4-디옥산(1.0 mL) 중의 Int-5(100 mg, 0.188 mmol)의 교반 용액에 디옥산(2.0 mL) 중의 4 M HCl을 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 6시간 동안 교반하였다. 반응의 진행을 TLC로 모니터링하였다. 반응 완료 후, 유기 용매를 감압 하에 완전히 증류 제거하여 미정제 화합물을 수득하였다. 미정제 화합물을 분취 HPLC 방법을 통해 정제하여 Int-5의 순수한 화합물(50 mg, 1.16 mmol, 61% 수율)을 황백색 고체로서 수득하였다.
분석 데이터: 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.3 (s, 1H), 8.14 (s, 2H), 7.92 (m, 1H), 7.6 (s, 1H), 7.47-7.49 (d, 2H), 7.39-7.41 (t, 2H), 7.35-7.37 (m, 1H), 7.17 (s, 1H),6.45 (s, 1H), 5.23 (s, 2H), 3.89 (s, 3H), 3.50-3.51 (m, 2H), 2.89-2.94 (m, 2H), 1.66-1.70 (m, 2H), 1.54-1.56 (m, 2H).
LCMS: (M+H) +: m/Z: 432.2
화합물 011의 합성 반응식
Figure pct00187
4-((4-((N-(tert-부톡시카르보닐)설파모일)아미노)부틸)아미노)-6-메톡시퀴나졸린-7-일 트리플루오로메탄설포네이트(Int-5)
Figure pct00188
디클로로메탄(20 mL) 중의 Int-6(500 mg, 1.13 mmol)의 교반 용액에 트리에틸아민(0.475 mL, 3.39 mmol) 및 1,1,1-트리플루오로-N-페닐-N-((트리플루오로메틸)설포닐)메탄설폰아미드(2)(445 mg, 1.24 mmol)를 0°C에서 첨가한 다음, 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 반응의 진행을 TLC로 모니터링하였다. 반응 완료 후, 유기 용매를 감압 하에 완전히 증류 제거하고, 미정제 물질에 물(200 mL)을 첨가하고 디클로로메탄(2 x 200 mL)으로 분배하였다. 조합된 유기층을 염수 용액(200 mL)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조하고, 감압 하에 농축하였다. 석유 에테르 중의 70% 에틸 아세테이트를 용리함으로써 미정제 물질을 콤비-플래시 크로마토그래피로 정제하여 4-((4-((N-(tert-부톡시카르보닐)설파모일)아미노)부틸)아미노)-6-메톡시퀴나졸린-7-일 트리플루오로메탄설포네이트(Int-5)(450 mg, 0.785 mmol, 2단계에 걸쳐 69% 수율)를 담황색 고체로서 수득하였다.
LCMS: (M+H+): m/Z: 574.1
화합물 011의 제조
Figure pct00189
밀봉된 튜브에서, 디옥산(2 mL) 및 물(05 mL) 중의 4-((4-((N-(tert-부톡시카르보닐)설파모일)아미노)부틸)아미노)-6-메톡시퀴나졸린-7-일 트리플루오로메탄설포네이트(Int-5)(50 mg, 0.349 mmol)의 교반 용액에 tert-부틸 5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸-1-카르복실레이트(33 mg, 0.113 mmol) 및 세슘 플루오라이드(40 mg, 0.26 mmol)를 첨가한 다음, 반응 혼합물을 30분 동안 탈기시켰다. 그런 다음, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(100 mg, 0.0087 mmol)을 첨가하고 5분 동안 다시 탈기시키고 반응 혼합물을 100°C에서 5시간 동안 교반하였다. 반응의 진행을 TLC로 모니터링하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 물(100 mL)에 붓고 셀라이트를 통해 여과하였다. 셀라이트층을 디클로로메탄(100 mL) 중의 10% 메탄올로 세척하고 두 층을 분리하였다. 유기층을 염수 용액(200 mL)으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조하고, 감압 하에 농축하였다. 미정제 물질을 분취 HPLC 방법으로 정제하여 (화합물 011)(10 mg, 0.127 mmol, 29%)을 황백색 고체로서 수득하였다.
분석 데이터: 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 12.96 (brs, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.23 (brs, 1H), 8.13 (s, 2H), 7.74 (s, 2H), 6.88 (d, 1H), 6.495 (t, 1H), 6.46 (s, 2H), 4.0 (s, 3H), 3.53-3.58 (q, 2H), 2.90-2.95 (q, 2H), 1.66-1.72 (m, 2H), 1.55-1.59 (m, 2H).
LCMS: (M+H+): m/Z: 392.1
일반 반응식 3
Figure pct00190
Figure pct00191
실시예 3: N-(4-((6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일)티오)부틸)설파미드 염산염
단계 1: 6,7-디메톡시퀴나졸린-4-티올의 합성
Figure pct00192
에탄올(5 ml) 중의 4-클로로-6,7-디메톡시퀴나졸린(500 mg, 2.2 mmol)의 교반 용액에 티오 우레아(338 mg, 4.44 mmol)를 실온에서 첨가하고 반응 혼합물을 환류 하에 4시간 동안 교반하였다. 반응의 진행을 TLC로 모니터링하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 실온에서 침전시켰다. 형성된 고체를 여과하여, 원하는 화합물인 6,7-디메톡시퀴나졸린-4-티올(400 mg, 1.801 mmol, 80% 수율)을 담갈색 고체로서 수집하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 13.67 (s, 1H), 8.09-8.10 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.16 (s, 1H), 3.93 (s, 3H), 3.89 (s, 3H). LCMS: (M+H) +: m/Z: 222.9
단계 2: 2-(4-((6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일)티오)부틸)이소인돌린-1,3-디온의 합성
Figure pct00193
DMF(10 ml) 중의 6,7-디메톡시퀴나졸린-4-티올(1 g, 4.5 mmol)의 교반 용액에 탄산칼륨(684 mg, 4.95 mmol) 및 2-(4-브로모부틸)이소인돌린-1,3-디온(1.27 g, 4.5 mmol)을 첨가한 다음, 90°C에서 6시간 동안 교반하였다. 반응의 진행을 TLC로 모니터링하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 물에 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 분리하고 물로 세척하고 감압 하에 농축하여 2-(4-((6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일)티오)부틸)이소인돌린-1,3-디온의 순수한 화합물(800 mg, 1.891 mmol, 42% 수율)을 담갈색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.75 (s, 1H), 7.81-7.82 (m, 4H), 7.26 (s, 1H), 7.13 (s, 1H), 3.95 (s, 3H), 3.91 (s, 3H), 3.61 (t, 2H), 3.30-3.36 (m, 2H), 1.75 (m, 4H). LCMS: (M+H) +: m/Z: 424.2.
상기 절차를 사용하여 하기 화합물을 합성하였다.
Figure pct00194
단계 3: 4-((6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일)티오)부탄-1-아민의 합성
Figure pct00195
에탄올(30 ml) 중의 2-(4-((6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일)티오)부틸)이소인돌린-1,3-디온(1.1 g, 2.60 mmol)의 교반 용액에 90%의 히드라진 수화물(0.163 mL, 5.2 mmol)을 실온에서 첨가한 다음, 반응 혼합물을 환류 하에 2시간 동안 교반하였다. 반응의 진행을 TLC로 모니터링하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각하였고 침전물이 형성되었다. 여과를 통해 고체를 수집하여 4-((6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일)티오)부탄-1-아민(700 mg, 2.389 mmol, 92% 수율)을 담갈색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.81 (s, 1H), 7.29 (s, 1H), 7.16 (s, 1H), 3.95 (s, 3H), 3.92 (s, 3H), 3.35 (t, 2H), 2.67 (t, 2H), 1.77-1.71 (m, 2H), 1.62-1.56 (m, 2H). LCMS: (M+H) +: m/Z: 294.1
상기 절차를 사용하여 하기 화합물을 합성하였다.
Figure pct00196
단계-4: tert-부틸 (N-(4-((6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일)티오)부틸)설파모일)카르바메이트
Figure pct00197
디클로로메탄(20 ml) 중의 4-((6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일)티오)부탄-1-아민(5)(550 mg, 1.87 mmol)의 교반 용액에 디이소프로필에틸아민(1.6 mL, 9.38 mmol) 및 N-(1-(N-(tert-부톡시카르보닐)설파모일)피리딘-4(1H)-일리덴)-N-메틸메탄아미늄 클로라이드(4)(337 mg, 1.87 mmol)를 실온에서 첨가한 다음, 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응의 진행을 TLC로 모니터링하였다. 반응 완료 후, 유기 용매를 감압 하에 완전히 증류 제거하여 미정제 화합물을 수득하였다. 석유 에테르 중의 60% 에틸 아세테이트를 용리함으로써 미정제 화합물을 콤비-플래시 컬럼 크로마토그래피를 사용하여 정제하여 tert-부틸 (N-(4-((6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일)티오)부틸)설파모일)카르바메이트(6)(150 mg, 0.317 mmol, 17% 수율)를 백색 고체로서 수득하였다.
분석 데이터: 1H NMR (400 MHz, DMSO)δ: 10.79 (s, H), 8.82 (s, 1H), 7.62-7.59 (t, 1H), 7.30 (s, 1H), 7.17 (s, 1H), 3.95 (s, 3H), 3.93 (s, 3H), 3.34(t, 2H), 2.94-2.90 (m, 2H), 1.77-1.70 (m, 2H), 1.64-1.59 (m, 2H), 1.39 (s, 9H).
LCMS: (M+H) +: m/Z: 473.2
Figure pct00198
단계-5: N-(4-((6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일)티오)부틸)설파미드 염산염
Figure pct00199
1,4-디옥산(1.0 ml) 중의 tert-부틸 (N-(4-((6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일)티오)부틸)설파모일)카르바메이트(6)(100 mg, 0.211 mmol)의 교반 용액에 디옥산(2 mL) 중의 4 M HCl을 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응의 진행을 TLC로 모니터링하였다. 반응 완료 후, 유기 용매를 감압 하에 완전히 증류 제거하여 미정제 화합물을 수득하였다. 분취 HPLC 방법을 통해 미정제 화합물을 정제하여 N-(4-((6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일)티오)부틸)설파미드 염산염의 순수한 화합물(30 mg, 0.08 mmol, 25% 수율)을 황백색 고체로서 수득하였다.
분석 데이터: 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.83 (s, 1H), 7.30 (s, 1H), 7.18 (s, 1H), 6.53-6.47 (m, 3H), 3.95 (s, 3H), 3.93 (s, 3H), 3.37-3.32 (m, 2H), 2.93-2.88 (m, 2H), 1.77-1.72 (m, 2H), 1.66-1.60 (m, 2H).
LCMS: (M+H) +: m/Z: 373.23
상기 일반 절차를 사용하여 하기 화합물을 합성하였다.
Figure pct00200
또한, 상기 일반 절차를 사용하여 화합물 058을 합성하였다.
Figure pct00201
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.83 (s, 1H), 7.30 (s, 1H), 7.18 (s, 1H), 6.53-6.47 (m, 3H), 3.95 (s, 3H), 3.93 (s, 3H), 3.37-3.32 (m, 2H), 2.93-2.88 (m, 2H), 1.77-1.72 (m, 2H), 1.66-1.60 (m, 2H). LCMS 373.23. MW. 408.92
또한, 상기 일반 절차를 사용하여 화합물 059를 합성하였다.
Figure pct00202
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.82 (s, 1H), 7.30 (s, 1H), 7.18 (s, 1H), 6.45 (s, 3H), 3.95 (s, 3H), 3.93 (s, 3H), 3.34 (t, 2H), 2.86 (d, 2H), 1.72 (t, 2H), 1.48 (brs, 4H). LCMS 387.1. MW. 422.94
화합물 013 및 014의 합성 반응식:
Figure pct00203
단계-1: 4-메르캅토-6,7-디메톡시퀴놀린-3-카르보니트릴(2)의 합성:
Figure pct00204
에탄올(30 mL) 중의 4-클로로-6,7-디메톡시퀴놀린-3-카르보니트릴(1)(2000 mg, 8.06 mmol)의 교반 용액에 티오우레아(920 mg, 12.08 mmol)를 첨가한 다음, 6시간 동안 환류시켰다. 반응의 진행을 TLC로 모니터링하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 완전히 증류 제거하고 실리카 상에 흡수시키고 메탄올/DCM을 사용하여 그레이스 컬럼 크로마토그래피를 수행하여 4-메르캅토-6,7-디메톡시퀴놀린-3-카르보니트릴(2)(1300 mg)을 연분홍색 고체로서 수득하였다.
분석 데이터: 1H NMR (400 MHz, DMSO): δ 13.51 (brs, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.09 (s, 1H), 3.91-3.88 (m, 6H).
LCMS: (M+H) +: m/Z: 247.1
단계-2: 4-((4-(1,3-디옥소이소인돌린-2-일)부틸)티오)-6,7-디메톡시퀴놀린-3-카르보니트릴(4)의 합성:
Figure pct00205
DMF(10 mL) 중의 4-메르캅토-6,7-디메톡시퀴놀린-3-카르보니트릴(2)(450 mg, 1.8 mmol)의 교반 용액에 실온에서2-(4-브로모부틸)이소인돌린-1,3-디온(3)(513 mg, 1.8 mmol)을 천천히 첨가한 다음, K2CO3(277 mg, 2.01 mmol)을 첨가하였다. 첨가 후, 반응 혼합물을 6시간 동안 90°C로 가열하였다. 반응의 진행을 TLC로 모니터링하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 빙냉수에 직접 붓고 교반하였다. 침전된 고체를 여과하고 물로 다시 세척하고 임의의 추가적인 정제 없이 건조하여 4-((4-(1,3-디옥소이소인돌린-2-일)부틸)티오)-6,7-디메톡시퀴놀린-3-카르보니트릴(4)(600 mg)을 담갈색 고체로서 수득하였다.
분석 데이터: 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ: 8.86 (s, 1H), 7.81-7.75 (m, 4H), 7.66 (s, 1H), 7.41 (s, 1H), 3.97-3.96 (m, 6H), 3.49 (t, 2H), 3.21 (t, 2H), 1.72-1.65 (m, 2H), 1.50-1.43 (m, 2H).
LCMS: (M+H) +: m/Z: 448.26
단계-3: 4-((4-아미노부틸)티오)-6,7-디메톡시퀴놀린-3-카르보니트릴(5)의 합성:
Figure pct00206
EtOH(10 mL) 중의 4-((4-(1,3-디옥소이소인돌린-2-일)부틸)티오)-6,7-디메톡시퀴놀린-3-카르보니트릴(4)(550 mg, 1.2 mmol)의 교반 용액에 히드라진 수화물(0.19 ml, 3.7 mmol)을 첨가한 다음, 2시간 동안 환류시켰다. 반응의 진행을 TLC로 모니터링하였다. 완료 후, 반응 혼합물을 셀라이트에 직접 흡수시키고 슬러리로 전환시켰다. 40% ACN/물 시스템을 용리함으로써 미정제 물질을 역상 그레이스 컬럼 크로마토그래피를 통해 정제하여 4-((4-아미노부틸)티오)-6,7-디메톡시퀴놀린-3-카르보니트릴(5)(80 mg)을 담황색 액체로서 수득하였다.
분석 데이터: 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ: 8.91 (s, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.50 (s, 1H), 3.99-3.96 (m, 6H), 3.20-3.15 (m, 2H), 2.45-2.44 (m, 2H), 1.53-1.41 (m, 4H).
LCMS: (M+H) +: m/Z: 318.2
단계-4: tert-부틸 (N-(4-((3-시아노-6,7-디메톡시퀴놀린-4-일)티오)부틸)설파모일)카르바메이트(7)의 합성:
Figure pct00207
DCM(10 mL) 중의 4-((4-아미노부틸)티오)-6,7-디메톡시퀴놀린-3-카르보니트릴(5)(80 mg, 0.25 mmol)의 교반 용액에 N-(1-(N-(tert-부톡시카르보닐)설파모일)피리딘-4(1H)-일리덴)-N-메틸메탄아미늄 클로라이드(4)(85 mg, 0.25 mmol)를 천천히 첨가한 다음, 동일한 온도에서 DIPEA(0.07 ml, 0.375 mmol)를 첨가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응의 진행을 TLC로 모니터링하였다. 반응 혼합물을 실리카에 직접 흡수시키고 슬러리로 전환시켰다. 헥산 중의 70% EtOAc를 용리함으로써 미정제 물질을 콤비-플래시 크로마토그래피를 통해 정제하여 tert-부틸 (N-(4-((3-시아노-6,7-디메톡시퀴놀린-4-일)티오)부틸)설파모일)카르바메이트(5)(90 mg)를 백색 고체로서 수득하였다.
분석 데이터: 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ: 10.73 (s, 1H), 8.92 (s, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.55-7.50 (m, 2H), 3.99-3.98 (m, 6H), 3.19-3.17 (m, 2H), 2.82-2.81 (m, 2H), 1.53-1.52 (m, 4H), 1.37 (s, 9H).
LCMS: (M+H) +: m/Z: 497.2
단계-5: 화합물 013의 합성:
Figure pct00208
디클로로메탄(3 ml) 중의 tert-부틸 (N-(4-((3-시아노-6,7-디메톡시퀴놀린-4-일)티오)부틸)설파모일)카르바메이트(7)(90 mg, 0.18 mmol)의 교반 용액에 디옥산(1 mL) 중의 4 M HCl을 0°C에서 첨가한 다음, 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응의 진행을 TLC로 모니터링하였다. 반응 완료 후, 유기 용매를 감압 하에 완전히 증류 제거하였다. 미정제 화합물을 분취 HPLC로 정제하여 화합물 013(25 mg)을 황백색의 솜털 모양의 고체로서 수득하였다.
분석 데이터: 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ: 8.92 (s, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.51 (s, 1H), 6.45-6.42 (m, 3H), 6.45 (t, 1H) 3.99-3.98 (m, 6H), 3.21-3.17 (m, 2H), 2.82-2.77 (m, 2H), 1.55-1.53 (m, 4H).
LCMS: (M+H) +: m/Z: 397.1.
단계-6: 4-((5-(1,3-디옥소이소인돌린-2-일)펜틸)티오)-6,7-디메톡시퀴놀린-3-카르보니트릴(9)의 합성:
Figure pct00209
DMF(10 mL) 중의 4-메르캅토-6,7-디메톡시퀴놀린-3-카르보니트릴(2)(450 mg, 1.8 mmol)의 교반 용액에 실온에서 2-(5-브로모펜틸)이소인돌린-1,3-디온 (8)(540 mg, 1.8 mmol)을 천천히 첨가한 다음, K2CO3(273 mg, 1.98 mmol)을 첨가하였다. 첨가 후, 반응 혼합물을 6시간 동안 90°C로 가열하였다. 반응의 진행을 TLC로 모니터링하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 빙냉수에 직접 붓고 교반하였다. 침전된 고체를 여과하고 물로 다시 세척하고 임의의 추가적인 정제 없이 건조하여 4-((5-(1,3-디옥소이소인돌린-2-일)펜틸)티오)-6,7-디메톡시퀴놀린-3-카르보니트릴 (9)(600 mg)를 담갈색 고체로서 수득하였다.
분석 데이터: 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ: 8.89 (s, 1H), 7.81-7.75 (m, 4H), 7.69 (s, 1H), 7.48 (s, 1H), 3.98-3.96 (m, 6H), 3.49 (t, 2H), 3.17 (t, 2H), 1.56-1.46 (m, 4H), 1.40-1.36 (m, 2H).
LCMS: (M+H) +: m/Z: 462.1
단계-7: 4-((5-아미노펜틸)티오)-6,7-디메톡시퀴놀린-3-카르보니트릴(10)의 합성:
Figure pct00210
DCM:MeOH(1:1)(10 mL) 중의 4-((5-(1,3-디옥소이소인돌린-2-일)펜틸)티오)-6,7-디메톡시퀴놀린-3-카르보니트릴(9)(600 mg, 1.3 mmol)의 교반 용액에 1,2 디에틸아민(0.43 ml, 6.5 mmol)을 첨가한 다음, 40°C에서 16시간 동안 가열하였다. 반응의 진행을 TLC로 모니터링하였다. 완료 후, 반응 혼합물을 셀라이트에 직접 흡수시키고 슬러리로 전환시켰다. 30 내지 40% ACN/물 시스템을 용리함으로써 미정제 물질을 역상 그레이스 컬럼 크로마토그래피를 통해 정제하여 4-((5-아미노펜틸)티오)-6,7-디메톡시퀴놀린-3-카르보니트릴(10)(200 mg)을 담황색 액체로서 수득하였다.
분석 데이터: LCMS: (M+H) +: m/Z: 332.2
단계-8: tert-부틸 (N-(5-((3-시아노-6,7-디메톡시퀴놀린-4-일)티오)펜틸)설파모일)카르바메이트(11)의 합성:
Figure pct00211
DCM(10 mL) 중의 4-((5-아미노펜틸)티오)-6,7-디메톡시퀴놀린-3-카르보니트릴(10)(200 mg, 0.60 mmol)의 교반 용액에 N-(1-(N-(tert-부톡시카르보닐)설파모일)피리딘-4(1H)-일리덴)-N-메틸메탄아미늄 클로라이드(4)(338 mg, 0.6 mmol)를 천천히 첨가한 다음, 동일한 온도에서 DIPEA(0.16 ml, 0.9 mmol)를 첨가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응의 진행을 TLC로 모니터링하였다. 반응 혼합물을 실리카에 직접 흡수시키고 슬러리로 전환시켰다. 헥산 중의 70 내지 80% EtOAc를 용리함으로써 미정제 물질을 콤비-플래시 크로마토그래피를 통해 정제하여 tert-부틸 (N-(5-((3-시아노-6,7-디메톡시퀴놀린-4-일)티오)펜틸)설파모일)카르바메이트(11)(90 mg)를 백색 고체로서 수득하였다.
분석 데이터: 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ: 10.73 (s, 1H), 8.92 (s, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.55-7.50 (m, 2H), 4.00-3.98 (m, 6H), 3.18-3.14 (m, 2H), 2.80-2.79 (m, 2H), 1.45-1.41 (m, 2H), 1.37 (m, 13H).
LCMS: (M+H) +: m/Z: 511.2
단계-9: 화합물 014의 합성:
Figure pct00212
디클로로메탄(2 ml) 중의 tert-부틸 (N-(5-((3-시아노-6,7-디메톡시퀴놀린-4-일)티오)펜틸)설파모일)카르바메이트 (11)(90 mg, 0.176 mmol)의 교반 용액에 디옥산(1 mL) 중의 4 M HCl을 0°C에서 첨가한 다음, 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응의 진행을 TLC로 모니터링하였다. 반응 완료 후, 유기 용매를 감압 하에 완전히 증류 제거하였다. 미정제 화합물을 분취 HPLC로 정제하여 화합물 014(29 mg)를 황백색의 솜털 모양의 고체로서 수득하였다.
분석 데이터: 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ: 8.93 (s, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.51 (s, 1H), 6.41-6.39 (m, 3H), 4.09-3.99 (m, 6H), 3.19 (t, 2H), 2.80-2.78 (m, 2H), 1.51-1.49 (m, 2H), 1.48-1.40 (m, 4H).
LCMS: (M+H) +: m/Z: 411.1.
일반 반응식 4:
Figure pct00213
Figure pct00214
Figure pct00215
Figure pct00216
실시예 4: N-(5-((6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일)(메틸)아미노)펜틸)설파미드
단계-1: tert-부틸 (5-(1,3-디옥소이소인돌린-2-일)펜틸)카르바메이트
Figure pct00217
톨루엔(10 mL) 중의 tert-부틸 (5-아미노펜틸)카르바메이트(1)(500 mg, 2.47 mmol)의 교반 용액에 이소벤조푸란-1,3-디온(2)(366 mg, 2.47 mmol)을 첨가한 다음, 반응 혼합물을 16시간 동안 환류 하에 교반하였다. 반응의 진행을 TLC로 모니터링하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 감압 하에 완전히 증류 제거하여 미정제 화합물을 수득하였다. 석유 에테르 중의 20% 에틸 아세테이트를 용리함으로써 미정제 물질을 콤비-플래시 컬럼 크로마토그래피를 통해 정제하여 tert-부틸 (5-(1,3-디옥소이소인돌린-2-일)펜틸)카르바메이트(500 mg, 1.506 mmol, 61% 수율)를 백색 고체로서 수득하였다.
분석 데이터: 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 7.86-7.80 (m, 4H), 6.74 (t, 1H), 3.56-3.52 (t, 2H), 2.88-2.83 (m, 2H), 1.58-1.54 (m, 2H), 1.38-1.32 (m, 11H), 1.23-1.20 (m, 2H).
LCMS: (M+Na) +: m/Z: 355.41
단계-2: tert-부틸 (5-(1,3-디옥소이소인돌린-2-일)펜틸)(메틸)카르바메이트
Figure pct00218
N,N'-디메틸포름아미드(20 mL) 중의 tert-부틸 (5-(1,3-디옥소이소인돌린-2-일)펜틸)카르바메이트(3)(2 g, 6.024 mmol)의 교반 용액에 60% NaH(723 mg, 30.12 mmol)을 0°C에서 천천히 첨가한 다음, 동일한 온도에서 메틸 요오다이드(8.5 g, 60.24 mmol)를 첨가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응의 진행을 TLC로 모니터링하였다. 반응 혼합물을 빙냉수(500 mL)에 붓고 에틸 아세테이트(2 x 400 mL)로 추출하였다. 조합된 유기층을 염수 용액(400 mL)으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조하고, 감압 하에 농축하였다. 석유 에테르 중의 20% 에틸 아세테이트를 용리함으로써 미정제 물질을 콤비-플래시 크로마토그래피를 통해 정제하여 tert-부틸 (5-(1,3-디옥소이소인돌린-2-일)펜틸)(메틸)카르바메이트(4)(1.44 g, 4.161 mmol, 69% 수율)의 혼합물을 백색 고체로서 수득하였다.
분석 데이터: 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 7.86-7.80 (m, 4H), 3.57-3.54 (t, 2H), 3.12-3.08 (t, 2H), 2.71 (s, 3H), 1.63-1.56 (m, 2H), 1.48-1.43 (m, 2H), 1.32 (s, 9H), 1.20-1.17 (m, 2H).
LCMS: (M-Boc) +: m/Z: 247.2
단계-3: 2-(5-(메틸아미노)펜틸)이소인돌린-1,3-디온 염산염
Figure pct00219
디클로로메탄(15 ml) 중의 tert-부틸 4-(2-((N-(tert-부톡시카르보닐)설파모일)아미노)에틸)-3,4-디히드로퀴놀린-1(2H)-카르복실레이트(4)(1.8 g, 5.202 mmol)의 교반 용액에 디옥산(6.75 mL) 중의 4 M HCl을 0°C에서 첨가한 다음, 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응의 진행을 TLC로 모니터링하였다. 반응 완료 후, 유기 용매를 감압 하에 완전히 증류 제거하였다. 디에틸 에테르(100 mL)로 분쇄(trituration)함으로써 미정제 화합물을 정제하여 2-(5-(메틸아미노)펜틸)이소인돌린-1,3-디온 염산염(5)(1.3 g, 4.609 mmol, 89% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다.
분석 데이터: 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.32 (brs, 2H), 7.87-7.82 (m, 4H), 3.58-3.55 (t, 2H), 2.83 (m, 2H), 1.63-1.53 (m, 4H), 1.33-1.28 (m, 2H).
LCMS: (M+H) +: m/Z: 247.2
단계-4: 2-(5-((6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일)(메틸)아미노)펜틸)이소인돌린-1,3-디온
Figure pct00220
아세토니트릴(15 ml) 중의 2-(5-(메틸아미노)펜틸)이소인돌린-1,3-디온 염산염(5)(1.2 g, 4.25 mmol)의 교반 용액에 탄산칼륨(1.76 g, 13.5 mmol) 및 4-클로로-6,7-디메톡시퀴나졸린(6)(953 mg, 4.25 mmol)을 첨가한 다음, 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응의 진행을 TLC로 모니터링하였다. 반응 완료 후, 물(200 mL)을 첨가하고 에틸 아세테이트(2 x 150 mL)로 추출하였다. 조합된 유기층을 염수 용액(100 mL)으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조하고, 감압 하에 농축하였다. 헥산 중의 40% 에틸 아세테이트를 용리함으로써 미정제 물질을 콤비-플래시 컬럼 크로마토그래피를 통해 정제하여 2-(5-((6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일)(메틸)아미노)펜틸)이소인돌린-1,3-디온(7)(650 mg, 1.497 mmol, 44% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다.
분석 데이터: 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.35 (s, 1H), 7.84-7.79 (m, 4H), 7.21 (s, 1H), 7.11 (s, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.82 (s, 3H), 3.60-3.54 (m, 2H), 3.21 (s, 3H), 1.78-1.75 (m, 2H), 1.65-1.59 (m, 2H), 1.34-1.28 (m, 2H).
LCMS: (M+H) +: m/Z: 435.2
단계-5: N1-(6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일)-N1-메틸펜탄-1,5-디아민
Figure pct00221
에탄올(15 ml) 중의 2-(5-((6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일)(메틸)아미노)펜틸)이소인돌린-1,3-디온(7)(545 mg, 1.126 mmol)의 교반 용액에 히드라진 수화물(0.18 mL, 3.378 mmol)을 첨가한 다음, 반응 혼합물을 80°C에서 2시간 동안 교반하였다. 반응의 진행을 TLC로 모니터링하였다. 반응 완료 후, 침전된 고체를 여과하고, 잔류물을 에탄올(20 mL)로 세척하고, 여과액을 농축하여 미정제 화합물을 수득하였다. 물 중의 0.1% 포름산 중의 14% 아세토니트릴을 용리함으로써 미정제 화합물을 그레이스 역상 방법을 통해 정제하여 N1-(6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일)-N1-메틸펜탄-1,5-디아민(8)(330 mg, 1.085 mmol, 86% 수율)을 무색 고무질 액체로서 수득하였다.
분석 데이터: 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.38 (s, 1H), 7.25 (s, 1H), 7.14 (s, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.90 (s, 3H), 3.60-3.56 (t, 2H), 3.22-3.21 (s, 3H), 1.76-1.72 (m, 2H), 1.38-1.30 (m, 4H).
LCMS: (M+H) +: m/Z: 305.2
단계-6: tert-부틸 (N-(5-((6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일)(메틸)아미노)펜틸)설파모일)카르바메이트
Figure pct00222
디클로로메탄(10 ml) 중의 N1-(6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일)-N1-메틸펜탄-1,5-디아민(8)(360 mg, 1.2 mmol)의 교반 용액에 디이소프로필에틸아민(0.3 mL, 1.81 mmol) 및 N-(1-(N-(tert-부톡시카르보닐)설파모일)피리딘-4(1H)-일리덴)-N-메틸메탄아미늄 클로라이드(9)(491 mg, 1.45 mmol)를 0°C에서 첨가한 다음, 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응의 진행을 TLC로 모니터링하였다. 반응 완료 후, 유기 용매를 감압 하에 완전히 증류 제거하여 미정제 화합물을 수득하였다. 디클로로메탄 중의 2% 메탄올을 용리함으로써 미정제 물질을 60 내지 120 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피를 통해 정제하여 tert-부틸 (N-(5-((6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일)(메틸)아미노)펜틸)설파모일)카르바메이트(10)(200 mg, 0.414 mmol, 35% 수율)를 갈색 고체로서 수득하였다.
분석 데이터: 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 11.0-10.0 (brs, 1H), 8.38 (s, 1H), 7.25 (s, 1H), 7.22 (m, 1H), 7.14 (s, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.87 (s, 3H), 3.59-3.55 (t, 2H), 3.22-3.21 (s, 3H), 1.75-1.71 (m, 2H), 1.50-1.45 (m, 2H), 1.38 (s, 9H), 1.31-1.24 (m, 1H). LCMS: (M+H) +: m/Z: 484.2
단계 7: N-(5-((6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일)(메틸)아미노)펜틸)설파미드(화합물 061)
Figure pct00223
디클로로메탄(6 ml) 중의 tert-부틸 (N-(5-((6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일)(메틸)아미노)펜틸)설파모일)카르바메이트(10)(200 mg, 0.414 mmol)의 교반 용액에 디옥산(4 mL) 중의 4 M HCl을 0°C에서 첨가한 다음, 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응의 진행을 TLC로 모니터링하였다. 완료 후, 유기 용매를 감압 하에 완전히 증류 제거하여 미정제 화합물을 수득하였다. 미정제 물질을 분취 HPLC 방법을 통해 정제하여 N-(5-((6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일)(메틸)아미노)펜틸)설파미드(90 mg, 0.235 mmol, 57% 수율)(화합물 061)를 황백색 고체로서 수득하였다.
분석 데이터: 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.39 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.26 (s, 1H), 7.14 (s, 1H), 6.44 (m, 3H), 3.90 (s, 3H), 3.88 (s, 3H), 3.60-3.56 (t, 2H), 2.88-2.83 (m, 2H), 1.77-1.71 (m, 2H), 1.52-1.46 (m, 2H), 1.37-1.31 (m, 2H). LCMS: (M+H) +: m/Z: 384.2
일반 반응식 5:
Figure pct00224
Figure pct00225
실시예 5: 4-(6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일)-1,4-디아제판-1-설폰아미드 염산염(화합물 015)
단계-1: tert-부틸 4-(6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일)-1,4-디아제판-1-카르복실레이트
Figure pct00226
아세토니트릴(25 ml) 중의 4-클로로-6,7-디메톡시퀴나졸린(1)(2 g, 8.904 mmol)의 교반 용액에 탄산칼륨(2.4 g, 17.809 mmol) 및 tert-부틸 1,4-디아제판-1-카르복실레이트(2)(1.96 g, 9.795 mmol)를 첨가한 다음, 80°C에서 16시간 동안 교반하였다. 반응의 진행을 TLC로 모니터링하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 감압 하에 완전히 증류 제거하였다. 디클로로메탄 중의 5% 메탄올을 용리함으로써 미정제 물질을 콤비-플래시 크로마토그래피를 통해 정제하여 tert-부틸 4-(6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일)-1,4-디아제판-1-카르복실레이트(3)(2.7 g, 6.958 mmol, 78% 수율)를 담황색 고체로서 수득하였다.
분석 데이터: 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.38 (s, 1H), 7.14 (s, 1H), 7.25 (s, 1H), 3.97-3.94 (t, 2H), 3.89-3.84 (m, 8H), 3.59 (d, 2H), 3.41 (s, 2H), 1.98 (s, 2H), 1.15 (d, 9H).
단계-2: 4-(1,4-디아제판-1-일)-6,7-디메톡시퀴나졸린 염산염
Figure pct00227
디옥산(2 ml) 중의 tert-부틸 4-(6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일)-1,4-디아제판-1-카르복실레이트(3)(200 mg, 0.742 mmol)의 교반 용액에 디옥산(8 mL) 중의 4 M HCl을 0°C에서 첨가한 다음, 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응의 진행을 TLC로 모니터링하였다. 반응 완료 후, 유기 용매를 감압 하에 완전히 증류 제거하였다. 디에틸 에테르(20 mL)로 분쇄함으로써 미정제 물질을 정제하여 4-(1,4-디아제판-1-일)-6,7-디메톡시퀴나졸린 염산염(4)(115 mg, 0.355 mmol, 68% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다.
분석 데이터: 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.33 (s, 2H), 8.79 (s, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.35 (s, 1H), 4.19 (s, 2H), 4.29 (s, 2H), 3.97-3.93 (m, 6H), 3.17 (d, 2H), 2.77-2.31 (m, 2H).
단계-3: tert-부틸 ((4-(6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일)-1,4-디아제판-1-일)설포닐)카르바메이트
Figure pct00228
디클로로메탄(10 ml) 중의 4-(1,4-디아제판-1-일)-6,7-디메톡시퀴나졸린 염산염(4)(500 mg, 1.508 mmol)의 교반 용액에 디이소프로필에틸아민(0.5 mL, 2.262 mmol) 및 N-(1-(N-(tert-부톡시카르보닐)설파모일)피리딘-4(1H)-일리덴)-N-메틸메탄아미늄(5)(508 mg, 1.508 mmol)를 0°C에서 첨가한 다음, 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응의 진행을 TLC로 모니터링하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 감압 하에 완전히 증류 제거하여 미정제 화합물을 수득하였다. 디클로로메탄 중의 5% 메탄올을 용리함으로써, 미정제 물질을 100 내지 200 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피를 통해 정제하여 반순수 화합물을 수득하였다. 석유 에테르 중의 50% 에틸 아세테이트로 분쇄함으로써 이 반순수 물질을 다시 정제하여 tert-부틸 ((4-(6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일)-1,4-디아제판-1-일)설포닐)카르바메이트(6)(350 mg, 0.686 mmol, 44% 수율)를 황백색 고체로서 수득하였다.
분석 데이터: 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 11.07 (brs, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.21 (s, 1H), 3.88-3.95 (m, 10H), 3.65-3.68 (t, 2H), 3.42-3.45 (t, 2H), 2.06 (d, 2H), 1.33-1.36 (s, 9H). LCMS: (M+H+): m/Z: 468.15
단계-4: 4-(6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일)-1,4-디아제판-1-설폰아미드 염산염(화합물 015-HCl)
Figure pct00229
디옥산(2 ml) 중의 tert-부틸 ((4-(6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일)-1,4-디아제판-1-일)설포닐)카르바메이트(6)(300 mg, 0.646 mmol)의 교반 용액에 디옥산(8 mL) 중의 4 M HCl을 0°C에서 첨가한 다음, 실온에서 6시간 동안 교반하였다. 반응의 진행을 TLC로 모니터링하였다. 반응 완료 후, 유기 용매를 감압 하에 완전히 증류 제거하였다. 디클로로메탄(50 mL) 중의 5% 메탄올로 분쇄함으로써 미정제 물질을 정제하여 4-(6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일)-1,4-디아제판-1-설폰아미드 염산염(120 mg, 0.327 mmol, 51% 수율)을 황백색 고체로서 수득하였다.
분석 데이터: 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.75 (s, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.34 (s, 1H), 6.84 (s, 1H), 4.18-4.22 (m, 4H), 3.94 (s, 3H), 3.96 (s, 3H), 3.59 (m, 2H), 3.28-3.31 (t, 2H), 2.08 (brs, 2H).
LCMS: (M+H+): m/Z: 368.1
화합물 015-MES의 합성 반응식
4-(6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일)-1,4-디아제판-1-설폰아미드 메탄설포네이트(015-MES)
Figure pct00230
아세토니트릴(2 ml) 및 물 중의 4-(6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일)-1,4-디아제판-1-설폰아미드(100 mg, 0.272 mmol)(트리에틸아민과 함께 2시간 동안 교반함으로써 HCl염으로부터 화합물 015의 유리 염기를 제조함)의 교반 용액에 메탄 설폰산(26 mg, 0.272 mmol)을 첨가한 다음, 반응 혼합물을 동결건조 하에 16시간 동안 유지하여 4-(6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일)-1,4-디아제판-1-설폰아미드 메탄 설포네이트(화합물 015-MES)(115 mg, 0.248 mmol, 91% 수율)를 황백색 고체로서 수득하였다.
분석 데이터: 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 14.150 (bs, 1H), 8.699 (s, 1H), 7.401 (s, 1H), 7.183 (s, 1H), 6.819 (s, 1H), 4.141-4.166 (m, 4H), 3.961 (s, 3H), 3.930 (s, 3H), 3.559-3.591 (m, 2H), 3.320 (m, 2H), 2.279 (s, 3H), 2.061-2.103 (m, 2H).
LCMS: (M+H+): m/Z: 368.16.
화합물 016의 합성 반응식
Figure pct00231
tert-부틸 4-(3-시아노-6,7-디메톡시퀴놀린-4-일)-1,4-디아제판-1-카르복실레이트(3)의 합성
Figure pct00232
아세토니트릴(15 ml) 중의 4-클로로-6,7-디메톡시퀴놀린-3-카르보니트릴(1)(750 mg, 3.0 mmol)의 교반 용액에 탄산칼륨(834 mg, 6.0 mmol) 및 tert-부틸 1,4-디아제판-1-카르복실레이트(2)(904 mg, 4.5 mmol)를 첨가한 다음, 80°C에서 16시간 동안 교반하였다. 반응의 진행을 TLC로 모니터링하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물에 물(100 mL)을 첨가하고 에틸 아세테이트(2 X 100 mL)로 추출하였다. 조합된 유기층을 염수 용액(100 mL)으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조하고, 감압 하에 농축하였다. 미정제 화합물을 콤비-플래시 크로마토그래피를 통해 정제하여 tert-부틸 4-(3-시아노-6,7-디메톡시퀴놀린-4-일)-1,4-디아제판-1-카르복실레이트의 순수한 화합물(450 mg, 1.09 mmol, 38% 수율)을 담황색 고체로서 수득하였다.
분석 데이터: 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.67 (s, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.31 (s, 1H), 3.94 (s, 6H), 3.59-3.62 (m, 6H), 3.46-3.3.53 (m, 2H),2.05 (s, 2H), 1.43 (s, 9H).
LCMS: (M+H) +: m/Z: 413.2
4-(1,4-디아제판-1-일)-6,7-디메톡시퀴놀린-3-카르보니트릴 염산염(4)의 합성
Figure pct00233
디옥산(2 ml) 중의 tert-부틸 4-(3-시아노-6,7-디메톡시퀴놀린-4-일)-1,4-디아제판-1-카르복실레이트(3)(450 mg, 1.09 mmol)의 교반 용액에 디옥산(3 mL) 중의 4 M HCl을 0°C에서 첨가한 다음, 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 반응의 진행을 TLC로 모니터링하였다. 반응 완료 후, 유기 용매를 감압 하에 완전히 증류 제거하였다. 미정제 잔류물을 에테르로 세척하여 4-(1,4-디아제판-1-일)-6,7-디메톡시퀴놀린-3-카르보니트릴 염산염(4)(400 mg, 1.28 mmol, 92% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다.
LCMS: (M+H) +: m/Z: 313.31
tert-부틸 ((4-(3-시아노-6,7-디메톡시퀴놀린-4-일)-1,4-디아제판-1-일)설포닐)카르바메이트(6)의 합성
Figure pct00234
디클로로메탄(3 mL) 중의 4-(1,4-디아제판-1-일)-6,7-디메톡시퀴놀린-3-카르보니트릴 염산염(4)(150 mg, 0.48 mmol)의 교반 용액에 디이소프로필에틸아민(0.25 mL, 1.44 mmol) 및 N-(1-(N-(tert-부톡시카르보닐)설파모일)피리딘-4(1H)-일리덴)-N-메틸메탄아미늄(5)(243 mg, 0.72 mmol)을 실온에서 첨가한 다음, 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응의 진행을 TLC로 모니터링하였다. 반응 완료 후, 유기 용매를 감압 하에 완전히 증류 제거하여 미정제 화합물을 수득하였다. 석유 에테르 중의 60% 에틸 아세테이트를 용리함으로써 미정제 화합물을 콤비-플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 tert-부틸 ((4-(3-시아노-6,7-디메톡시퀴놀린-4-일)-1,4-디아제판-1 -일)설포닐)카르바메이트(6)(100 mg, 0.203 mmol, 42% 수율)를 황색 고체로서 수득하였다.
분석 데이터: 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 11.07 (s, 1H), 8.69 (S, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.34 (s, 1H), 3.92-3.94 (s, 6H), 3.58-3.68 (m, 8H), 2.08 (m, 2H), 1.43 (s, 9H).
LCMS: (M+H) +: m/Z: 492.24
화합물 016의 제조
Figure pct00235
1,4-디옥산(2.0 mL) 중의 tert-부틸 ((4-(3-시아노-6,7-디메톡시퀴놀린-4-일)-1,4-디아제판-1-일)설포닐)카르바메이트(6)(100 mg, 0.203 mmol)의 교반 용액에 디옥산(2.0 mL) 중의 4 M HCl을 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응의 진행을 TLC로 모니터링하였다. 반응 완료 후, 유기 용매를 감압 하에 완전히 증류 제거하여 미정제 화합물을 수득하였다. 미정제 화합물을 분취 HPLC 방법을 통해 정제하여 화합물 016의 순수한 화합물(35 mg, 0.089 mmol, 41% 수율)을 담황색 고체로서 수득하였다.
분석 데이터: 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.67 (s, 1H), 7.37 (d, 2H), 6.83 (s, 2H), 3.94 (s, 6H), 3.63-3.67 (m, 4H), 3.44-3.51 (m, 4H), 2.08 (m, 2H).
LCMS: (M+H) +: m/Z: 392.2
화합물 017의 합성 반응식
Figure pct00236
메틸 4-(4-(N-(tert-부톡시카르보닐)설파모일)-1,4-디아제판-1-일)-6-메톡시퀴나졸린-7-카르복실레이트(2)의 합성
Figure pct00237
N,N'-디메틸포름아미드(2 mL) 및 메탄올(10 mL) 중의 4-(4-(N-(tert-부톡시카르보닐)설파모일)-1,4-디아제판-1-일)-6-메톡시퀴나졸린-7-일 트리플루오로메탄설포네이트(1)(200 mg, 0.342 mmol)의 교반 용액에 트리에틸아민(103.6 mg, 1.026 mmol)을 첨가한 다음, 반응 혼합물을 30분 동안 탈기시켰다. 이어서, 팔라듐(II) 아세테이트(3.8 mg, 0.017 mmol) 및 잔트포스(xantphos)(10 mg, 0.017 mmol)를 첨가하고 5분 동안 다시 탈기시키고, 반응 혼합물을 CO 기체 풍선 압력 하에 80°C에서 6시간 동안 교반하였다. 반응의 진행을 TLC로 모니터링하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 감압 하에 완전히 증류 제거하고, 미정제 물질에 에틸 아세테이트(50 mL)를 첨가하고 셀라이트를 통해 여과하였다. 과량의 에틸 아세테이트(50 mL)로 셀라이트층을 세척하였다. 그런 다음, 물(100 mL)을 첨가하고 추출하였다. 유기층을 염수 용액(100 mL)으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조하고, 감압 하에 농축하였다. 미정제 물질을 분취 HPLC 방법으로 정제하여 메틸 4-(4-(N-(tert-부톡시카르보닐)설파모일)-1,4-디아제판-1-일)-6-메톡시퀴나졸린-7-카르복실레이트(2)(70 mg, 0.141 mmol, 41%)를 갈색 고체로서 수득하였다.
분석 데이터: 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.493 (s, 1H), 7.952 (s, 1H), 7.392 (s, 1H), 4.008-4.024 (m, 4H), 3.938 (s, 3H), 3.865 (s, 3H), 3.691-3.718 (t, 2H), 3.446-3.476 (t, 2H), 2.099 (m, 2H), 1.363(s, 9H).
메틸 6-메톡시-4-(4-설파모일-1,4-디아제판-1-일)퀴나졸린-7-카르복실레이트 염산염(Int-4)의 합성
Figure pct00238
디옥산(4 mL) 중의 4 M HCl과 메틸 4-(4-(N-(tert-부톡시카르보닐)설파모일)-1,4-디아제판-1-일)-6-메톡시퀴나졸린-7-카르복실레이트(2)(70 mg, 0.545 mmol)의 교반 용액을 16시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응의 진행을 TLC로 모니터링하였다. 반응 완료 후, 유기 용매를 감압 하에 완전히 증류 제거하였다. 디클로로메탄(5 mL) 중의 5% 메탄올로 분쇄함으로써 미정제 물질을 정제하여 메틸 6-메톡시-4-(4-설파모일-1,4-디아제판-1-일)퀴나졸린-7-카르복실레이트 염산염(Int-4)(55 mg, 0.127 mmol, 90% 수율)을 황백색 고체로서 수득하였다.
분석 데이터: 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.486 (s, 1H), 7.948 (s, 1H), 7.406 (s, 1H), 3.990-4.040 (m, 4H), 3.937 (s, 3H), 3.865 (s, 3H), 3.523-3.548 (t, 2H), 3.274-3.293 (t, 2H), 2.103 (m, 2H).
LCMS: (M+H+): m/Z: 396.1
6-메톡시-4-(4-설파모일-1,4-디아제판-1-일)퀴나졸린-7-카르복실산(화합물 017)의 합성
Figure pct00239
테트라히드로푸란(3 ml) 및 물(1 mL) 중의 메틸 6-메톡시-4-(4-설파모일-1,4-디아제판-1-일)퀴나졸린-7-카르복실레이트 염산염(Int-4)(55 mg, 0.139 mmol)의 교반 용액에 수산화리튬 일수화물(29 mg, 0.696 mmol)을 0°C에서 첨가한 다음, 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 완료 후, 유기 용매를 감압 하에 증류 제거하였다. 미정제 잔류물에 물(20 mL)을 첨가하고 30%의 시트르산 용액(10 mL)으로 산성화하였다. 그런 다음, 디클로로메탄(50 mL) 중의 10% 메탄올로 추출하고 감압 하에 농축하여 미정제 화합물을 수득하였다. 미정제 화합물을 분취 HPLC 방법을 통해 정제하여 순수한 화합물인 6-메톡시-4-(4-설파모일-1,4-디아제판-1-일)퀴나졸린-7-카르복실산(화합물 017)(10 mg, 0.03 mmol, 11% 수율)을 황백색 고체로서 수득하였다.
분석 데이터: 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 13.237 (bs, 1H), 8.470 (s, 1H), 7.848 (bs, 1H), 7.363 (s, 1H), 6.787 (s, 1H), 3.980-4.033 (m, 4H), 3.923 (s, 3H), 3.522-3.547 (t, 2H), 3.280 (t, 2H), 2.072-2.102 (m, 2H).
LCMS: (M+H+): m/Z: 382
화합물 018의 합성 반응식
Figure pct00240
Figure pct00241
tert-부틸 4-(7-(벤질옥시)-6-메톡시퀴나졸린-4-일)-1,4-디아제판-1-카르복실레이트(3)의 합성
Figure pct00242
아세토니트릴(5 ml) 중의 7-(벤질옥시)-4-클로로-6-메톡시퀴나졸린(1)(250 mg, 0.831 mmol)의 교반 용액에 탄산칼륨(229 mg, 1.66 mmol) 및 tert-부틸 1,4-디아제판-1-카르복실레이트(2)(249 mg, 1.24 mmol)를 첨가한 다음, 80°C에서 16시간 동안 교반하였다. 반응의 진행을 TLC로 모니터링하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물에 물을 첨가하였고, 고체가 형성되었다. 여과에 의해 고체를 수집하여 tert-부틸 4-(7-(벤질옥시)-6-메톡시퀴나졸린-4-일)-1,4-디아제판-1-카르복실레이트(3)의 순수한 화합물(380 mg, 0.818 mmol, 98%)을 백색 고체로서 수득하였다.
LCMS: (M+H) +: m/Z: 465.3
tert-부틸 4-(7-히드록시-6-메톡시퀴나졸린-4-일)-1,4-디아제판-1-카르복실레이트(4)
Figure pct00243
메탄올(3 mL) 및 EtOAc(2 mL) 중의 tert-부틸 4-(7-(벤질옥시)-6-메톡시퀴나졸린-4-일)-1,4-디아제판-1-카르복실레이트(3)(400 mg, 0.862 mmol)의 교반 용액에 10% Pd/C(40 mg)를 첨가하고 반응 혼합물을 풍선 수소 분위기 하에 실온에서 6시간 동안 교반하였다. 반응의 진행을 TLC로 모니터링하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고 셀라이트층을 디클로로메탄(50 mL) 중의 5% 메탄올로 세척하였다. 여과액을 감압 하에 농축하여 tert-부틸 4-(7-히드록시-6-메톡시퀴나졸린-4-일)-1,4-디아제판-1-카르복실레이트(4)(300 mg, 0.802 mmol, 98% 수율)를 담청색 고체로서 수득하였다.
LCMS: (M+H+): m/Z: 375.2
tert-부틸 4-(7-(2-아미노-2-옥소에톡시)-6-메톡시퀴나졸린-4-일)-1,4-디아제판-1-카르복실레이트(6)의 합성
Figure pct00244
아세토니트릴(5 mL) 중의 tert-부틸 4-(7-히드록시-6-메톡시퀴나졸린-4-일)-1,4-디아제판-1-카르복실레이트(4)(250 mg, 0.668 mmol)의 교반 용액에 탄산칼륨(276 mg, 2.0 mmol) 및 2-브로모아세트아미드(5)(184 mg, 1.33 mmol)를 첨가한 다음, 80°C에서 16시간 동안 교반하였다. 반응의 진행을 TLC로 모니터링하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물에 물(100 mL)을 첨가하고 에틸 아세테이트(2 X 100 mL)로 추출하였다. 조합된 유기층을 염수 용액(100 mL)으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조하고, 감압 하에 농축하였다. 미정제 화합물을 콤비-플래시 크로마토그래피를 통해 정제하여 tert-부틸 4-(7-(2-아미노-2-옥소에톡시)-6-메톡시퀴나졸린-4-일)-1,4-디아제판-1-카르복실레이트(6)의 순수한 화합물(200 mg, 0.462 mmol, 71% 수율)을 담갈색 시럽으로서 수득하였다.
LCMS: (M+H+): m/Z: 432.3
2-((4-(1,4-디아제판-1-일)-6-메톡시퀴나졸린-7-일)옥시)아세트아미드 염산염(7)의 합성
Figure pct00245
디옥산(1 ml) 중의 tert-부틸 4-(7-(2-아미노-2-옥소에톡시)-6-메톡시퀴나졸린-4-일)-1,4-디아제판-1-카르복실레이트(6)(200 mg, 0.462 mmol)의 교반 용액에 디옥산(2 mL) 중의 4 M HCl을 0°C에서 첨가한 다음, 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응의 진행을 TLC로 모니터링하였다. 반응 완료 후, 유기 용매를 감압 하에 완전히 증류 제거하였다. 미정제 잔류물을 에테르로 세척하여 2-((4-(1,4-디아제판-1-일)-6-메톡시퀴나졸린-7-일)옥시)아세트아미드 염산염(7)(150 mg, 0.451 mmol, 88% 수율)를 황색 고체로서 수득하였다.
분석 데이터: 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.23 (br s, 1H), 8.77 (s, 1H), 7.46-7.47 (m, 1H), 7.01-7.26 (m, 2H), 4.74 (s, 3H), 4.19-4.26 (m, 4H), 3.94 (s, 3H), 3.71 (d, 2H),3.45 (m, 2H), 3.18-3.3.19 (m, 2H), 2.24 (m, 2H).
tert-부틸 ((4-(7-(2-아미노-2-옥소에톡시)-6-메톡시퀴나졸린-4-일)-1,4-디아제판-1-일)설포닐)카르바메이트(8)의 합성
Figure pct00246
디클로로메탄(3 mL) 중의 2-((4-(1,4-디아제판-1-일)-6-메톡시퀴나졸린-7-일)옥시)아세트아미드 염산염(7)(150 mg, 0.451 mmol)의 교반 용액에 디이소프로필에틸아민(0.24 mL, 1.36 mmol) 및 N-(1-(N-(tert-부톡시카르보닐)설파모일)피리딘-4(1H)-일리덴)-N-메틸메탄아미늄(5)(168 mg, 0.49 mmol)을 실온에서 첨가한 다음, 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응의 진행을 TLC로 모니터링하였다. 반응 완료 후, 유기 용매를 감압 하에 완전히 증류 제거하여 미정제 화합물을 수득하였다. 석유 에테르 중의 60% 에틸 아세테이트를 용리함으로써 미정제 화합물을 콤비-플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 tert-부틸 ((4-(7-(2-아미노-2-옥소에톡시)-6-메톡시퀴나졸린-4-일)-1,4-디아제판-1-일)설포닐)카르바메이트(9)(150 mg, 0.294 mmol, 65% 수율)를 황색 고체로서 수득하였다.
LCMS: (M+H) +: m/Z: 511.2
화합물 018의 합성:
Figure pct00247
1,4-디옥산(1.0 mL) 중의 tert-부틸 ((4-(7-(2-아미노-2-옥소에톡시)-6-메톡시퀴나졸린-4-일)-1,4-디아제판-1-일)설포닐)카르바메이트(9)(150 mg, 0.294 mmol)의 교반 용액에 디옥산(2.0 mL) 중의 4 M HCl을 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응의 진행을 TLC로 모니터링하였다. 반응 완료 후, 유기 용매를 감압 하에 완전히 증류 제거하여 미정제 화합물을 수득하였다. 미정제 화합물을 분취 HPLC 방법을 통해 정제하여 화합물 018의 순수한 화합물(15 mg, 0.036 mmol, 12% 수율)을 황백색 고체로서 수득하였다.
분석 데이터: 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.39 (s, 1H), 7.42-7.47 (dd, 2H), 7.26 (s, 1H), 7.03 (s, 1H), 6.77 (s, 1H), 4.63 (s, 2H), 3.91-3.97 (m, 7H), 3.48-3.51 (m, 2H), 3.24-3.27 (m, 3H), 2.05-2.08 (m, 2H).
LCMS: (M+H) +: m/Z: 411.1
화합물 019, 020, 021, 및 022의 합성 반응식
Figure pct00248
7-(벤질옥시)-4-(1,4-디아제판-1-일)-6-메톡시퀴나졸린 염산염(2)의 합성
Figure pct00249
디옥산(10 mL) 중의 4 M HCl과 tert-부틸 4-(7-(벤질옥시)-6-메톡시퀴나졸린-4-일)-1,4-디아제판-1-카르복실레이트(1)(1 g, 2.155 mmol)의 교반 용액을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응의 진행을 TLC로 모니터링하였다. 반응 완료 후, 유기 용매를 감압 하에 완전히 증류 제거하였다. 펜탄(50 mL)으로 분쇄함으로써 미정제 물질을 정제하여 7-(벤질옥시)-4-(1,4-디아제판-1-일)-6-메톡시퀴나졸린 염산염(2)(600 mg, 1.5 mmol, 70% 수율)을 황백색 고체로서 수득하였다.
분석 데이터:
LCMS: (M+H+): m/Z: 365.2
tert-부틸 ((4-(7-(벤질옥시)-6-메톡시퀴나졸린-4-일)-1,4-디아제판-1-일)설포닐)카르바메이트(6)의 합성
Figure pct00250
디클로로메탄(20 mL) 중의 7-(벤질옥시)-4-(1,4-디아제판-1-일)-6-메톡시퀴나졸린 염산염(2)(1 g, 2.497 mmol)의 교반 용액에 디이소프로필에틸아민(805 mg, 6.242 mmol) 및 N-(1-(N-(tert-부톡시카르보닐)설파모일)피리딘-4(1H)-일리덴)-N-메틸메탄아미늄(3)(841 mg, 2.497 mmol)을 0°C에서 첨가한 다음, 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응의 진행을 TLC로 모니터링하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 감압 하에 완전히 증류 제거하여 미정제 화합물을 수득하였다. 디클로로메탄 중의 5% 메탄올을 용리함으로써, 미정제 물질을 100 내지 200 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피를 통해 정제하여 반순수 화합물을 수득하였다. 석유 에테르 중의 50% 에틸 아세테이트로 분쇄함으로써 이 반순수 물질을 다시 정제하여 tert-부틸 ((4-(7-(벤질옥시)-6-메톡시퀴나졸린-4-일)-1,4-디아제판-1-일)설포닐)카르바메이트(4)(1.2 g, 2.21 mmol, 89% 수율)를 황백색 고체로서 수득하였다.
분석 데이터: LCMS: (M+H+): m/Z: 544.15
tert-부틸 ((4-(7-히드록시-6-메톡시퀴나졸린-4-일)-1,4-디아제판-1-일)설포닐)카르바메이트(5)의 합성
Figure pct00251
에탄올(30 mL) 중의 tert-부틸 ((4-(7-(벤질옥시)-6-메톡시퀴나졸린-4-일)-1,4-디아제판-1-일)설포닐)카르바메이트(4)(1.2 g, 2.21 mmol)의 교반 용액에 10% Pd/C(200 mg)를 첨가하고, 반응 혼합물을 풍선 수소 분위기 하에 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응의 진행을 TLC로 모니터링하였다. 완료 후, 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고 셀라이트층을 디클로로메탄(100 mL) 중의 5% 메탄올로 세척하였다. 여과액을 감압 하에 농축하여 tert-부틸 ((4-(7-히드록시-6-메톡시퀴나졸린-4-일)-1,4-디아제판-1-일)설포닐)카르바메이트(5)의 반순수 화합물(1.1 g, 미정제)을 황백색 고체로서 수득하였다.
분석 데이터: 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.341 (bs, 1H), 8.345 (s, 1H), 7.205 (s, 1H), 7.027 (s, 1H), 4.330-4.356 (t, 2H), 3.890-3.924 (m, 5H), 3.661 (t, 2H), 2.054-2.061 (m, 1H), 1.247-1.366 (m, 9H).
4-(4-(N-(tert-부톡시카르보닐)설파모일)-1,4-디아제판-1-일)-6-메톡시퀴나졸린-7-일 트리플루오로메탄설포네이트(7)의 합성
Figure pct00252
디클로로메탄(15 mL) 중의 tert-부틸 ((4-(7-히드록시-6-메톡시퀴나졸린-4-일)-1,4-디아제판-1-일)설포닐)카르바메이트(5)(1.1 g, 2.428 mmol)의 교반 용액에 트리에틸아민(0.85 mL, 6.07 mmol) 및 1,1,1-트리플루오로-N-페닐-N-((트리플루오로메틸)설포닐)메탄설폰아미드(6)(1.3 g, 3.642 mmol)를 0°C에서 첨가한 다음, 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 반응의 진행을 TLC로 모니터링하였다. 반응 완료 후, 유기 용매를 감압 하에 완전히 증류 제거하고, 미정제 물질에 물(200 mL)을 첨가하고 디클로로메탄(2 x 200 mL)으로 분배하였다. 조합된 유기층을 염수 용액(200 mL)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조하고, 감압 하에 농축하였다. 석유 에테르 중의 70% 에틸 아세테이트를 용리함으로써 미정제 물질을 콤비-플래시 크로마토그래피로 정제하여 4-(4-(N-(tert-부톡시카르보닐)설파모일)-1,4-디아제판-1-일)-6-메톡시퀴나졸린-7-일 트리플루오로메탄설포네이트(7)(750 mg, 1.282 mmol, 2단계에 걸쳐 58% 수율)를 황백색 고체로서 수득하였다.
분석 데이터: 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 11.021 (s, 1H), 8.514 (s, 1H), 7.847 (s, 1H), 7.566 (s, 1H), 3.990-4.031 (m, 8H), 3.707 (s, 2H), 3.443 (s, 2H), 2.080 (bs, 2H), 1.342 (s, 9H).
4-(6-메톡시-7-(1H-피롤-3-일)퀴나졸린-4-일)-1,4-디아제판-1-설폰아미드(화합물 019)의 합성
Figure pct00253
밀봉된 튜브에서, 디옥산(7 mL) 및 물(2 mL) 중의 4-(4-(N-(tert-부톡시카르보닐)설파모일)-1,4-디아제판-1-일)-6-메톡시퀴나졸린-7-일 트리플루오로메탄설포네이트(7)(200 mg, 0.342 mmol)의 교반 용액에 (1-(트리이소프로필실릴)-1H-피롤-3-일)보론산(119 mg, 0.446 mmol) 및 세슘 플루오라이드(104 mg, 0.684 mmol)를 첨가한 다음, 반응 혼합물을 30분 동안 탈기시켰다. 그런 다음, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(20 mg, 0.0017 mmol)을 첨가하고 5분 동안 다시 탈기시키고, 반응 혼합물을 65°C에서 3시간 동안 교반하였다. 반응의 진행을 TLC로 모니터링하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 물(100 mL)에 붓고 셀라이트를 통해 여과하였다. 셀라이트층을 디클로로메탄(100 mL) 중의 10% 메탄올로 세척하고 두 층을 분리하였다. 유기층을 염수 용액(200 mL)으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조하고, 감압 하에 농축하였다. 미정제 물질을 분취 HPLC 방법으로 정제하여 4-(6-메톡시-7-(1H-피롤-3-일)퀴나졸린-4-일)-1,4-디아제판-1-설폰아미드(화합물 019)(30 mg, 0.074 mmol, 22%)를 갈색 고체로서 수득하였다.
분석 데이터: 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.984 (s, 1H), 8.332 (s, 1H), 8.180 (s, 1H), 7.832 (s, 1H), 7.493 (s, 1H), 7.288 (s, 1H), 6.833 (s, 1H), 6.650 (s, 1H), 3.838 (m, 8H), 3.499 (t, 2H), 3.251-3.277 (t, 2H), 2.068 (m, 2H).
LCMS: (M+H+): m/Z: 403.1
화합물 023, 024 및 025의 합성 반응식:
Figure pct00254
Figure pct00255
단계-1: 에틸 4-(4-(tert-부톡시카르보닐)-1,4-디아제판-1-일)-6,7-디메톡시퀴놀린-3-카르복실레이트(3)의 합성:
Figure pct00256
DMF(40 mL) 중의 에틸 4-클로로-6,7-디메톡시퀴놀린-3-카르복실레이트(1)(4.2 g, 4.2 mmol)의 교반 용액에 tert-부틸 1,4-디아제판-1-카르복실레이트(4.2 ml, 4.2 mmol) 및 K2CO3(3.9 g, 28 mmol)를 첨가한 다음, 80°C로 16시간 동안 환류 하에 가열하였다. 반응의 진행을 TLC로 모니터링하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 빙냉수에 직접 붓고 교반하였다. 침전된 고체를 여과하고 물로 다시 세척하고 임의의 추가적인 정제 없이 건조하여 에틸 4-(4-(tert-부톡시카르보닐)-1,4-디아제판-1-일)-6,7-디메톡시퀴놀린-3-카르복실레이트(3)(5.5 g)을 담황색 고체로서 수득하였다.
분석 데이터: 1H NMR (400 MHz, DMSO): 8.68 (s, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.37 (s, 1H), 4.34 (q, 2H), 3.93 (s, 6H), 3.59-3.54 (m, 4H), 3.26-3.19 (m, 4H), 1.97-1.92 (m, 2H), 1.43-1.32 (m, 11H).
LCMS: (M+H) +: m/Z: 247.1
단계-2: 에틸 4-(1,4-디아제판-1-일)-6,7-디메톡시퀴놀린-3-카르복실레이트 염산염(4)의 합성:
Figure pct00257
1,4 디옥산(50 mL) 중의 4-(4-(tert-부톡시카르보닐)-1,4-디아제판-1-일)-6,7-디메톡시퀴놀린-3-카르복실레이트(3)(5.5 g, 1.8 mmol)의 교반 용액에 1,4-디옥산(50 ml) 중의 4.0 M HCl을 0°C에서 천천히 첨가하고, 천천히 실온이 되게 하고, 2시간 동안 교반하였다. 반응 완료 후, 휘발성 유기물을 감압 하에 제거하고, DCM으로 3회 공동-증류하고, 에테르로 분쇄하여 황백색 고체인 에틸 4-(1,4-디아제판-1-일)-6,7-디메톡시퀴놀린-3-카르복실레이트 염산염(4)(4.2 g)을 수득하였다. 반응의 진행을 TLC로 모니터링하였다.
분석 데이터: LCMS: (M+H) +: m/Z: 360
단계-3: 에틸 4-(4-(N-(tert-부톡시카르보닐)설파모일)-1,4-디아제판-1-일)-6,7-디메톡시퀴놀린-3-카르복실레이트(6):
Figure pct00258
DCM(30 mL) 중의 4-((4-아미노부틸)티오)-6,7-디메톡시퀴놀린-3-카르보니트릴(4)(2 g, 5.56 mmol)의 교반 용액에 N-(1-(N-(tert-부톡시카르보닐)설파모일)피리딘-4(1H)-일리덴)-N-메틸메탄아미늄 클로라이드(5)(2.06 g, 6.1 mmol)를 천천히 첨가한 다음, 동일한 온도에서 DIPEA(2.68 ml, 0.375 mmol)를 첨가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응의 진행을 TLC로 모니터링하였다. 반응 혼합물을 실리카에 직접 흡수시키고 슬러리로 전환시켰다. 헥산 중의 90% EtOAc를 용리함으로써 미정제 물질을 콤비-플래시 크로마토그래피를 통해 정제하여 에틸 4-(4-(N-(tert-부톡시카르보닐)설파모일)-1,4-디아제판-1-일)-6,7-디메톡시퀴놀린-3-카르복실레이트(6)(1.1 g)를 백색 고체로서 수득하였다.
분석 데이터: 1H NMR (400 MHz, DMSO): 8.72 (s, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.37 (s, 1H), 4.36 (q, 2H), 3.93 (s, 6H), 3.59-3.52 (m, 4H), 3.22-3.09 (m, 4H), 1.97-1.96 (m, 2H), 1.47 (s, 9H), 1.36 (t, 3H).
LCMS: (M+H) +: m/Z: 539.2
단계-4: 에틸 6,7-디메톡시-4-(4-설파모일-1,4-디아제판-1-일)퀴놀린-3-카르복실레이트(7)(화합물 023)의 합성
Figure pct00259
디클로로메탄(3 ml) 중의 에틸 4-(4-(N-(tert-부톡시카르보닐)설파모일)-1,4-디아제판-1-일)-6,7-디메톡시퀴놀린-3-카르복실레이트(7)(300 mg, 0.56 mmol)의 교반 용액에 TFA(3 mL)를 0°C에서 첨가한 다음, 동일한 온도에서 4시간 동안 교반하였다. 반응의 진행을 TLC로 모니터링하였다. 반응 완료 후, 수성 NaHCO3를 사용하여 TFA를 중화시키고, 10% MeOH/DCM으로 추출하고, 건조 및 농축하였다. 수득된 고체를 분쇄하여 에틸 6,7-디메톡시-4-(4-설파모일-1,4-디아제판-1-일)퀴놀린-3-카르복실레이트 (7)(화합물 023)(250 mg)를 담황색 고체로서 수득하였다.
분석 데이터: 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ: 8.72 (s, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.37 (s, 1H), 6.79 (s, 2H), 4.36 (q, 2H), 3.93 (s, 6H), 3.44-3.43 (m, 4H), 3.42-3.33 (m, 4H), 1.97-1.96 (m, 2H), 1.36 (t, 3H).
LCMS: (M+H) +: m/Z: 439.2
단계-5: 6,7-디메톡시-4-(4-설파모일-1,4-디아제판-1-일)퀴놀린-3-카르복실산(화합물 024)의 합성:
Figure pct00260
THF:H2O(3:1) 중의 에틸 6,7-디메톡시-4-(4-설파모일-1,4-디아제판-1-일)퀴놀린-3-카르복실레이트 (7)(250 mg, 0.57 mmol)의 교반 용액에 LiOH(119 mg, 2.85 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 첨가 후, 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응의 진행을 TLC로 모니터링하였다. 반응 완료 후, 휘발성 유기물을 증발시키고 에테르로 분쇄하여 169 mg의 6,7-디메톡시-4-(4-설파모일-1,4-디아제판-1-일)퀴놀린-3-카르복실산 (7)을 수득하였다. 분취 HPLC를 위해 69 mg의 7을 제출하였다. HPLC 정제 후, 6,7-디메톡시-4-(4-설파모일-1,4-디아제판-1-일)퀴놀린-3-카르복실산 (화합물 024)(26 mg)을 담황색 고체로서 수득하였다.
분석 데이터: 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ: 13.36 (brs, 1H), 8.74 (s, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.35 (s, 1H), 6.79 (s. 1H), 3.93 (s, 6H), 3.45-3.38 (m, 8H), 1.95 (brs, 2H).
LCMS: (M+H) +: m/Z: 411.2
단계-6: 6,7-디메톡시-4-(4-설파모일-1,4-디아제판-1-일)퀴놀린-3-카르복사미드(화합물 025)의 합성:
Figure pct00261
THF(3 ml) 중의 6,7-디메톡시-4-(4-설파모일-1,4-디아제판-1-일)퀴놀린-3-카르복실산 (7)(100 mg, 0.24 mmol)의 교반 용액에 SOCl2(0.026 ml, 0.36 mmol)를 0°C에서 첨가하였다. 1시간 후, 반응 혼합물을 동일한 온도에서 10분 동안 NH3(기체)으로 퍼징하고 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응의 진행을 TLC로 모니터링하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물 내의 침전물을 10% MeOH/DCM으로 세척하고, 여과액을 건조 및 환원하여 미정제 물질 약 85 mg을 수득하였다. HPLC 정제 후, 6,7-디메톡시-4-(4-설파모일-1,4-디아제판-1-일)퀴놀린-3-카르복사미드 (화합물 025)(9 mg)를 담황색 고체로서 수득하였다.
분석 데이터: 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ: 8.50 (s, 1H), 7.99 (brs, 1H), 7.57 (brs, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.33 (s, 1H), 6.77 (s, 2H), 3.93-3.91 (m, 6H), 3.45-3.42 (m, 4H), 3.37-3.35 (m, 4H), 1.95 (brs, 2H).
4-(6-메톡시-7-(1H-피라졸-4-일)퀴나졸린-4-일)-1,4-디아제판-1-설폰아미드(화합물 020)의 합성
Figure pct00262
밀봉된 튜브에서, 디옥산(5 mL) 및 물(1.5 mL) 중의 4-(4-(N-(tert-부톡시카르보닐)설파모일)-1,4-디아제판-1-일)-6-메톡시퀴나졸린-7-일 트리플루오로메탄설포네이트(7)(100 mg, 0.171 mmol)의 교반 용액에 tert-부틸 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸-1-카르복실레이트(9)(65 mg, 0.222 mmol) 및 세슘 플루오라이드(78 mg, 0.513 mmol)를 첨가한 다음, 반응 혼합물을 30분 동안 탈기시켰다. 그런 다음, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(20 mg, 0.0017 mmol)을 첨가하고 5분 동안 다시 탈기시키고, 반응 혼합물을 90°C에서 6시간 동안 교반하였다. 반응의 진행을 TLC로 모니터링하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하였다. 셀라이트층을 에틸 아세테이트(100 mL)로 세척하였다. 그런 다음 물(100 mL)을 첨가하고 과량의 에틸 아세테이트(100 mL)로 추출하였다. 유기층을 염수 용액(100 mL)으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조하고, 감압 하에 농축하였다. 미정제 물질을 분취 HPLC 방법으로 정제하여 4-(6-메톡시-7-(1H-피라졸-4-일)퀴나졸린-4-일)-1,4-디아제판-1-설폰아미드(화합물 020)(10 mg, 0.024 mmol, 15%)를 갈색 고체로서 수득하였다.
분석 데이터: 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 13.134 (s, 1H), 8.457 (s, 1H), 8.273 (s, 1H), 8.233 (s, 1H), 7.751 (bs, 1H), 7.405 (s, 1H), 6.916 (s, 1H), 6.799 (s, 1H), 3.996-4.042 (m, 8H), 3.534-3.555 (t, 2H), 2.097-2.141 (t, 2H), 2.068 (m, 2H).
LCMS: (M+H+): m/Z: 404.2.
4-(7-히드록시-6-메톡시퀴나졸린-4-일)-1,4-디아제판-1-설폰아미드 염산염(화합물 021)의 합성
Figure pct00263
디옥산(3 mL) 중의 4 M HCl과 tert-부틸 ((4-(7-히드록시-6-메톡시퀴나졸린-4-일)-1,4-디아제판-1-일)설포닐)카르바메이트(5)(100 mg, 0.221 mmol)의 교반 용액을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응의 진행을 TLC로 모니터링하였다. 반응 완료 후, 유기 용매를 감압 하에 완전히 증류 제거하였다. 미정제 물질을 분취 HPLC 방법을 통해 정제하여 4-(7-히드록시-6-메톡시퀴나졸린-4-일)-1,4-디아제판-1-설폰아미드 염산염(화합물 021)(600 mg, 1.5 mmol, 70% 수율)를 황백색 고체로서 수득하였다.
분석 데이터: 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 14.348 (bs, 1H), 11.608 (s, 1H), 8.693 (s, 1H), 7.415 (s, 1H), 7.245 (s, 1H), 6.842 (s, 2H), 4.176-4.200 (m, 4H), 3.933 (s, 3H), 3.555-3.580 (m, 2H), 3.275-3.301 (t, 2H), 2.078 (m, 2H).
LCMS: (M+H+): m/Z: 354.1.
4-(6-메톡시퀴나졸린-4-일)-1,4-디아제판-1-설폰아미드(화합물 022)의 합성
Figure pct00264
밀봉된 튜브에서, N,N'-디메틸포름아미드(2 mL) 중의 4-(4-(N-(tert-부톡시카르보닐)설파모일)-1,4-디아제판-1-일)-6-메톡시퀴나졸린-7-일 트리플루오로메탄설포네이트(7)(100 mg, 0.171 mmol)의 교반 용액에 포름산(9)(0.064 mL, 1.196 mmol), 트리에틸아민(34 mg, 0.342 mmol)을 첨가한 다음, 반응 혼합물을 30분 동안 탈기시켰다. 이어서, 팔라듐(II) 아세테이트(2 mg, 0.0085 mmol) 및 잔트포스(5 mg, 0.0085 mmol)를 첨가하고 5분 동안 다시 탈기시키고, 반응 혼합물을 100°C에서 16시간 동안 교반하였다. 반응의 진행을 TLC로 모니터링하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하였다. 셀라이트층을 에틸 아세테이트(100 mL)로 세척하였다. 그런 다음 물(100 mL)을 첨가하고 과량의 에틸 아세테이트(100 mL)로 추출하였다. 유기층을 염수 용액(100 mL)으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조하고, 감압 하에 농축하였다. 미정제 물질을 분취 HPLC 방법으로 정제하여 4-(6-메톡시퀴나졸린-4-일)-1,4-디아제판-1-설폰아미드(화합물 022)(10 mg, 0.024 mmol, 15%)를 갈색 고체로서 수득하였다.
분석 데이터: 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.444 (s, 1H), 7.704-7.727 (d, 1H), 7.447-7.477 (dd, 1H), 7.310-7.316 (d, 1H), 6.789 (s, 2H), 3.953-4.013 (m, 4H), 3.891 (s, 3H), 3.521-3.534 (t, 2H), 3.268-3.296 (t, 2H), 2.088-2.096 (m, 2H).
LCMS: (M+H+): m/Z: 338
화합물 026 및 027의 합성 반응식
Figure pct00265
4-(3,6-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-3-일)-6,7-디메톡시퀴나졸린 화합물과 4-(3,6-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-6-일)-6,7-디메톡시퀴나졸린(3 & 3A)의 합성
Figure pct00266
t-BuOH(120 mL) 중의 4-클로로-6,7-디메톡시퀴나졸린(1)(1 g, 4.891 mmol)의 교반 용액에 탄산세슘(5.6 g, 17.119 mmol) 및 3,6-디아자비시클로[3.2.1]옥탄(2)(900 mg, 4.891 mmol)을 첨가한 다음, 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응의 진행을 TLC로 모니터링하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 감압 하에 완전히 증류 제거하였다. 미정제 물질을 디에틸 에테르로 분쇄함으로써 정제하여 4-(3,6-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-3-일)-6,7-디메톡시퀴나졸린 화합물과 4-(3,6-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-6-일)-6,7-디메톡시퀴나졸린(3 & 3A)(1.1 g 미정제)을 백색 고체로서 수득하였다.
LCMS: (M+H+): m/Z: 301.2
tert-부틸 ((3-(6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일)-3,6-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-6-일)설포닐)카르바메이트(5) 및 tert-부틸 ((6-(6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일)-3,6-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-3-일)설포닐)카르바메이트(5A)의 합성
Figure pct00267
디클로로메탄(20 mL) 중의 4-(3,6-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-3-일)-6,7-디메톡시퀴나졸린 화합물과 4-(3,6-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-6-일)-6,7-디메톡시퀴나졸린(3 & 3A)(1.1 g, 3.666 mmol)의 교반 용액에 디이소프로필에틸아민(0.95 mL, 5.499 mmol) 및 N-(1-(N-(tert-부톡시카르보닐)설파모일)피리딘-4(1H)-일리덴)-N-메틸메탄아미늄(4)(1.23 g, 3.66 mmol)을 0°C에서 첨가한 다음, 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응의 진행을 TLC로 모니터링하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 감압 하에 완전히 증류 제거하여 미정제 화합물을 수득하였다. 디클로로메탄 중의 3% 메탄올을 용리함으로써 미정제 물질을 100 내지 200 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피를 통해 정제하여 이성질체인 순수한 화합물 tert-부틸 ((3-(6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일)-3,6-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-6-일)설포닐)카르바메이트(5)(500 mg, 1.041 mmol, 28% 수율) 및 tert-부틸 ((6-(6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일)-3,6-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-3-일)설포닐)카르바메이트(5A)(150 mg, 0.312 mmol, 8% 수율)를 황백색 고체로서 수득하였다.
분석 데이터:
Cpd-5: 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.324 (s, 1H), 8.144 (s, 1H), 6.732-7.616 (m, 3H), 4.853-4.920 (dt, 1H), 4.287-4.351 (m,1H), 4.127-4.155 (d, 1H), 3.961-3.989 (d, 1H), 3.896 (s, 7H), 3.588-3.616 (d, 1H), 3.413-3.439 (d, 1H), 3.174-3.199 (d, 1H), 2.886-3.012 (dd, 1H), 2.713-2.771 (m, 2H), 2.004 (m, 2H), 1.650-1.785 (dd, 1H), 1.117-1.287 (d, 8H).
LCMS: (M+H+): m/Z: 480.2
Cpd-5B: 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.965-10.971 (brs, 1H), 8.700-8.718 (d, 1H), 7.680-7.725 (d, 1H), 7.211 (s, 1H), 6.793 (s, 1H), 5.027-5.102 (d, 1H), 4.515-4.526 (m, 1H), 4.026-4.120 (d, 1H), 3.944-3.959 (d, 6H), 3.439-3.575 (d, 1H), 3.102-3.251 (m, 3H), 2.844-2.942 (m, 2H), 2.045-2.072 (m, 1H), 1.757-1.912 (s, 1H), 1.232 (s, 5H).
LCMS: (M+H+): m/Z: 480.2
3-(6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일)-3,6-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-6-설폰아미드 염산염(화합물 026)의 합성
Figure pct00268
디옥산(4 mL) 중의 4 M HCl과 tert-부틸 ((3-(6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일)-3,6-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-6-일)설포닐)카르바메이트(5)의 교반 용액(100 mg, 0.208 mmol)을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응의 진행을 TLC로 모니터링하였다. 반응 완료 후, 유기 용매를 감압 하에 완전히 증류 제거하였다. 미정제 물질을 디클로로메탄(50 mL) 중의 5% 메탄올로 분쇄함으로써 정제하여 3-(6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일)-3,6-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-6-설폰아미드 염산염(화합물 026)(70 mg, 0.168 mmol, 81% 수율)을 황백색 고체로서 수득하였다.
분석 데이터: 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 14.287 (bs, 1H), 8.743 (s, 1H), 7.740 (s, 1H), 7.26 (s, 1H), 6.812 (s, 2H), 5.118 (s, 1H), 4.483-4.536 (bs, 1H), 4.148 (s, 1H), 3.966 (s, 3H), 3.971 (s, 3H), 3.826-3.847 (d, 1H), 3.441-3.470 (d, 1H), 2.919-2.947 (d, 1H), 2.856 (brs, 2H), 2.050-2.077 (m, 1H), 1.768-1.797 (d, 1H).
LCMS: (M+H+): m/Z: 380.2
6-(6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일)-3,6-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-3-설폰아미드 염산염(화합물 027)의 합성
Figure pct00269
디옥산(4 mL) 중의 4 M HCl과 tert-부틸 ((6-(6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일)-3,6-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-3-일)설포닐)카르바메이트(5A)(100 mg, 0.208 mmol)의 교반 용액을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응의 진행을 TLC로 모니터링하였다. 반응 완료 후, 유기 용매를 감압 하에 완전히 증류 제거하였다. 미정제 물질을 디클로로메탄(50 mL) 중의 5% 메탄올로 분쇄함으로써 정제하여 6-(6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일)-3,6-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-3-설폰아미드 염산염(화합물 027)(70 mg, 0.168 mmol, 81% 수율)을 황백색 고체로서 수득하였다.
분석 데이터: 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 14.229 (bs, 1H), 8.724 (s, 1H), 7.733 (s, 1H), 7.243 (s, 1H), 6.802 (s, 2H), 5.111 (s, 1H), 4.498 (bs, 1H), 4.113-4.116 (d, 1H), 3.971 (s, 6H), 3.832-3.854 (d, 1H), 3.444-3.469 (d, 1H), 2.919-2.946 (d, 1H), 2.825-2.853 (brs, 2H), 2.046-2.074 (m, 1H), 1.764-1.793 (d, 1H).
LCMS: (M+H+): m/Z: 380.1
화합물 028의 합성 반응식
4-(6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일)-1,4-디아제판-1-설폰아미드(화합물 028)의 합성
Figure pct00270
N,N'-디메틸포름아미드(5 mL) 및 물(5 mL) 중의 tert-부틸 ((4-(7-히드록시-6-메톡시퀴나졸린-4-일)-1,4-디아제판-1-일)설포닐)카르바메이트(1)(200 mg, 0.441 mmol)의 교반 용액에 2-클로로-2,2-디플루오로아세트산, 나트륨염(335 mg, 2.207 mmol) 및 탄산세슘(719 mg, 2.205 mmol)을 첨가한 다음, 반응 혼합물을 16시간 동안 100°C에서 교반하였다. 반응의 진행을 TLC로 모니터링하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물에 물(100 mL)을 첨가하고 에틸 아세테이트(2 X 50 mL)로 추출하였다. 조합된 유기층을 염수 용액(100 mL)으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조하고, 감압 하에 농축하였다. 미정제 물질을 분취 HPLC 방법으로 정제하여 4-(6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일)-1,4-디아제판-1-설폰아미드(화합물 028)(10 mg, 0.027 mmol, 5%)를 황백색 고체로서 수득하였다.
분석 데이터: 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.460 (s, 1H), 7.425-7.470 (m, 3H), 6.796 (s, 2H), 3.979-4.001 (m, 4H), 3.959 (s, 3H), 3.509-3.535 (t, 2H), 3.261-3.289 (t, 2H), 2.084 (m, 2H).
LCMS: (M+H+): m/Z: 404.1
화합물 029의 합성 반응식:
Figure pct00271
4-(6,6-디플루오로-1,4-디아제판-1-일)-6,7-디메톡시퀴나졸린(3)의 합성
Figure pct00272
t-부탄올(25 mL) 중의 4-클로로-6,7-디메톡시퀴나졸린(1)(160 mg, 0.695 mmol)의 교반 용액에 탄산칼륨(288 mg, 2.085 mmol) 및 6,6-디플루오로-1,4-디아제판(2)(218 mg, 1.043 mmol)를 첨가한 다음, 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응의 진행을 TLC로 모니터링하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 감압 하에 완전히 증류 제거하였다. 미정제 물질에 디클로로메탄 중의 10% 메탄올을 첨가하고 여과하였다. 여과액을 감압 하에 농축하여 4-(6,6-디플루오로-1,4-디아제판-1-일)-6,7-디메톡시퀴나졸린(3)(180 mg, 미정제)을 황백색 고체로서 수득하였다.
LCMS: (M+H+): m/Z: 325.2
tert-부틸 ((4-(6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일)-6,6-디플루오로-1,4-디아제판-1-일)설포닐)카르바메이트(5)의 합성
Figure pct00273
디클로로메탄(5 ml) 중의 4-(6,6-디플루오로-1,4-디아제판-1-일)-6,7-디메톡시퀴나졸린(3)(150 mg, 0.463 mmol)의 교반 용액에 디이소프로필에틸아민(90 mg, 0.694 mmol) 및 N-(1-(N-(tert-부톡시카르보닐)설파모일)피리딘-4(1H)-일리덴)-N-메틸메탄아미늄(4)(171 mg, 0.509 mmol)을 0°C에서 첨가한 다음, 16시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응의 진행을 TLC로 모니터링하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 감압 하에 완전히 증류 제거하여 미정제 화합물을 수득하였다. 디클로로메탄 중의 3% 메탄올을 용리함으로써 미정제 물질을 100 내지 200 콤비-플래시 크로마토그래피를 통해 정제하여 tert-부틸 ((4-(6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일)-6,6-디플루오로-1,4-디아제판-1-일)설포닐)카르바메이트(5)(200 mg, 0.397 mmol, 86% 수율)를 황백색 고체로서 수득하였다.
LCMS: (M+H+): m/Z: 504.2
4-(6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일)-6,6-디플루오로-1,4-디아제판-1-설폰아미드 염산염(화합물 029)의 합성
Figure pct00274
디옥산 중의 4 M HCl(10 mL)과 tert-부틸 ((4-(6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일)-6,6-디플루오로-1,4-디아제판-1-일)설포닐)카르바메이트(5)(170 mg, 0.338 mmol)의 교반 용액을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응의 진행을 TLC로 모니터링하였다. 반응 완료 후, 유기 용매를 감압 하에 완전히 증류 제거하였다. 미정제 물질을 디클로로메탄(5 mL) 중의 5% 메탄올로 분쇄함으로써 정제하여 4-(6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일)-6,6-디플루오로-1,4-디아제판-1-설폰아미드 염산염(화합물 029)(20 mg, 0.045 mmol, 13% 수율)을 황백색 고체로서 수득하였다.
분석 데이터: 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.558 (s, 1H), 7.251 (s, 1H), 7.181 (s, 1H), 7.098 (s, 2H), 4.388-4.456 (t, 2H), 3.935 (s, 6H), 3.878-3.903 (t, 3H), 3.789-3.822 (d, 2H), 3.720-3.755 (m, 2H).
LCMS: (M+H+): m/Z: 404.22
화합물 030의 합성 반응식
Figure pct00275
4-(1,4-디아제판-1-일)-6,7-디메톡시퀴놀린(3)의 합성
Figure pct00276
에탄올(20 ml) 중의 4-클로로-6,7-디메톡시퀴놀린(1)(2 g, 8.9686 mmol)의 교반 용액에 탄산칼륨(2.4 g, 17.9372 mmol) 및 1,4-디아제판(2)(2.7 g, 26.9058 mmol)을 첨가한 다음, 90°C 온도에서 4일 동안 교반하였다. 반응의 진행을 TLC로 모니터링하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 감압 하에 완전히 증류 제거하였다. 미정제 물질에 디클로로메탄 중의 10% 메탄올을 첨가하고 여과하였다. 여과액을 감압 하에 농축하여 4-(1,4-디아제판-1-일)-6,7-디메톡시퀴놀린(3)(1 g)을 황백색 고체로서 수득하였다.
분석 데이터:
LCMS: (M+H+): m/Z: 288.2.
tert-부틸 ((4-(6,7-디메톡시퀴놀린-4-일)-1,4-디아제판-1-일)설포닐)카르바메이트(5)의 합성
Figure pct00277
디클로로메탄(5 mL) 중의 4-(1,4-디아제판-1-일)-6,7-디메톡시퀴놀린(3)(150 mg, 0.0522 mmol)의 교반 용액에 디이소프로필에틸아민(0.13 mL, 0.7839 mmol) 및 N-(1-(N-(tert-부톡시카르보닐)설파모일)피리딘-4(1H)-일리덴)-N-메틸메탄아미늄(4)(176 mg, 0.0522 mmol)을 0°C에서 첨가한 다음, 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응의 진행을 TLC로 모니터링하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 감압 하에 완전히 증류 제거하여 미정제 화합물을 수득하였다. 디클로로메탄 중의 3% 메탄올을 용리함으로써 미정제 물질을 100 내지 200 콤비-플래시 크로마토그래피를 통해 정제하여 tert-부틸 ((4-(6,7-디메톡시퀴놀린-4-일)-1,4-디아제판-1-일)설포닐)카르바메이트(5)(100 mg, 41% 수율)를 황백색 고체로서 수득하였다.
분석 데이터:
LCMS: (M+H+): m/Z: 466.13
4-(6,7-디메톡시퀴놀린-4-일)-1,4-디아제판-1-설폰아미드(화합물 030)의 합성
Figure pct00278
디옥산(5 mL) 중의 4 M HCl과 tert-부틸 ((4-(6,7-디메톡시퀴놀린-4-일)-1,4-디아제판-1-일)설포닐)카르바메이트(5)(90 mg, 0.1931 mmol)의 교반 용액을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응의 진행을 TLC로 모니터링하였다. 반응 완료 후, 유기 용매를 감압 하에 완전히 증류 제거하였다. 미정제 물질을 디클로로메탄(5 mL) 중의 5% 메탄올로 분쇄함으로써 정제하여 4-(6,7-디메톡시퀴놀린-4-일)-1,4-디아제판-1-설폰아미드(화합물 030)(40 mg, 57% 수율)를 황백색 고체로서 수득하였다.
분석 데이터: 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.42 (d, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.35 (s, 1H), 6.98 (d, 1H), 6.86 (s, 2H), 3.94-3.99 (m, 10H), 3.56 (t, 2H), 2.13 (s, 2H).
LCMS: (M+H+): m/Z: 367.28
화합물 031의 합성 반응식:
Figure pct00279
4-(1,4-디아제판-1-일)-6,7-디메톡시-2-(트리플루오로메틸)퀴나졸린(3)의 합성
Figure pct00280
t-부탄올(10 ml) 중의 4-클로로-6,7-디메톡시-2-(트리플루오로메틸)퀴나졸린(1)(150 mg, 0.512 mmol)의 교반 용액에 탄산칼륨(71 mg, 0.512 mmol) 및 1,4-디아제판(2)(102 mg, 1.025 mmol)을 첨가한 다음, 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응의 진행을 TLC로 모니터링하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 감압 하에 완전히 증류 제거하였다. 미정제 물질에 디클로로메탄 중의 10% 메탄올을 첨가하고 여과하였다. 여과액을 감압 하에 농축하여 4-(1,4-디아제판-1-일)-6,7-디메톡시-2-(트리플루오로메틸)퀴나졸린(3)(170 mg, 미정제)을 황백색 고체로서 수득하였다.
분석 데이터: 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 7.380 (s, 1H), 7.312 (s, 1H), 3.903-3.969 (m, 10H), 3.044-3.069 (t, 2H), 2.793-2.820 (t, 2H), 1.947 (bs, 2H).
tert-부틸 ((4-(6,7-디메톡시-2-(트리플루오로메틸)퀴나졸린-4-일)-1,4-디아제판-1-일)설포닐)카르바메이트(5)의 합성
Figure pct00281
디클로로메탄(5 ml) 중의 4-(1,4-디아제판-1-일)-6,7-디메톡시-2-(트리플루오로메틸)퀴나졸린(3)(150 mg, 0.421 mmol)의 교반 용액에 디이소프로필에틸아민(81 mg, 0.632 mmol) 및 N-(1-(N-(tert-부톡시카르보닐)설파모일)피리딘-4(1H)-일리덴)-N-메틸메탄아미늄(4)(142 mg, 0.421 mmol)을 0°C에서 첨가한 다음, 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응의 진행을 TLC로 모니터링하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 감압 하에 완전히 증류 제거하여 미정제 화합물을 수득하였다. 디클로로메탄 중의 3% 메탄올을 용리함으로써 미정제 물질을 100 내지 200 콤비-플래시 크로마토그래피를 통해 정제하여 tert-부틸 ((4-(6,7-디메톡시-2-(트리플루오로메틸)퀴나졸린-4-일)-1,4 -디아제판-1-일)설포닐)카르바메이트(5)(190 mg, 0.355 mmol, 84% 수율)를 황백색 고체로서 수득하였다.
분석 데이터: 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 11.094 (bs, 1H), 7.330 (d, 2H), 4.009-4.019 (m, 4H), 3.940 (s, 3H), 3.924 (s, 3H), 3.699-3.712 (t, 3H), 3.435 (t, 2H), 2.072 (bs, 2H), 1.343 (s, 9H).
4-(6,7-디메톡시-2-(트리플루오로메틸)퀴나졸린-4-일)-1,4-디아제판-1-설폰아미드 염산염(화합물 031)의 합성
Figure pct00282
디옥산(10 mL) 중의 4 M HCl과 tert-부틸 ((4-(6,7-디메톡시-2-(트리플루오로메틸)퀴나졸린-4-일)-1,4-디아제판-1-일)설포닐)카르바메이트(5)(160 mg, 0.299 mmol)의 교반 용액을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응의 진행을 TLC로 모니터링하였다. 반응 완료 후, 유기 용매를 감압 하에 완전히 증류 제거하였다. 미정제 물질을 디클로로메탄(5 mL) 중의 5% 메탄올로 분쇄함으로써 정제하여 4-(6,7-디메톡시-2-(트리플루오로메틸)퀴나졸린-4-일)-1,4-디아제판-1-설폰아미드 염산염(화합물 031)(100 mg, 0.212 mmol, 71% 수율)을 황백색 고체로서 수득하였다.
분석 데이터: 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 7.340 (s, 1H), 6.802 (bs, 2H), 3.992-4.040 (m, 4H), 3.939 (s, 3H), 3.924 (s, 3H), 3.516-3.556 (t, 2H), 3.261-3.289 (t, 2H), 2.063-2.090 (m, 2H).
LCMS: (M+H+): m/Z: 436.33
일반 반응식 6:
Figure pct00283
Figure pct00284
실시예 6: (N-(2-(4-(6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일)-1,4-디아제판-1-일)에틸)설파미드 염산염
단계-1A: 2-(4-(6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일)-1,4-디아제판-1-일)아세토니트릴
Figure pct00285
N,N'-디메틸포름아미드(10 ml) 중의 4-(1,4-디아제판-1-일)-6,7-디메톡시퀴나졸린(1)(1 g, 3.472 mmol)의 교반 용액에 탄산칼륨(1.4 g, 10.416 mmol) 및 2-브로모아세토니트릴(0.83 g, 6.944 mmol)을 첨가한 다음, 90°C에서 16시간 동안 교반하였다. 반응의 진행을 TLC로 모니터링하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 감압 하에 완전히 증류 제거하였다. 석유 에테르 중의 80% 에틸 아세테이트를 용리함으로써 미정제 물질을 콤비-플래시 크로마토그래피를 통해 정제하여 2-(4-(6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일)-1,4-디아제판-1-일) 아세토니트릴(2)(0.93 g, 2.844 mmol, 68% 수율)을 담갈색 고체로서 수득하였다.
분석 데이터: 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.40 (s, 1H), 7.27 (s, 1H), 7.14 (s, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.90 (s, 3H), 3.94-3.92 (m, 4H), 3.79 (s, 2H), 2.93 (t, 2H), 2.69-2.66 (m, 2H), 2.05-2.04 (m, 2H). LCMS: (M+H+): m/Z: 328.2
단계-1B: 3-(4-(6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일)-1,4-디아제판-1-일)프로판니트릴
Figure pct00286
에탄올(15 ml) 중의 4-(1,4-디아제판-1-일)-6,7-디메톡시퀴나졸린(1)(1 g, 3.472 mmol)의 교반 용액에 아크릴로니트릴(0.68 mL, 10.416 mmol)을 첨가한 다음, 45°C에서 16시간 동안 교반하였다. 반응의 진행을 TLC로 모니터링하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 감압 하에 완전히 증류 제거하였다. 디클로로메탄 중의 5% 메탄올을 용리함으로써 미정제 물질을 콤비-플래시 크로마토그래피를 통해 정제하여 3-(4-(6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일)-1,4-디아제판-1-일)프로판니트릴(3)(1 g, 2.932 mmol, 85% 수율)을 적색의 고무질 액체로서 수득하였다.
분석 데이터: 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.36 (s, 1H), 7.26 (s, 1H), 7.13 (t, 2H), 3.89-3.85 (m, 10H), 2.96-2.94 (m, 2H), 2.74-2.69 (m, 4H), 2.65-2.62 (m, 2H), 2.00 (m, 2H). LCMS: (M+H) +: m/Z: 342.2
단계-2: 2-(4-(6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일)-1,4-디아제판-1-일)에탄-1-아민
Figure pct00287
1,4-디옥산(18 mL) 및 물(10 ml) 중의 2-(4-(6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일)-1,4-디아제판-1-일)아세토니트릴(2)(900 mg, 2.752 mmol)의 교반 용액에 수산화리튬 일수화물(231 mg, 5.504 mmol), 라니(Raney) Ni(936 mg) 및 10% Pd/C(295 mg)를 첨가하고, 반응 혼합물을 풍선 수소 분위기 하에 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응의 진행을 TLC로 모니터링하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고 셀라이트층을 디클로로메탄(100 mL) 중의 10% 메탄올로 세척하였다. 여과액을 감압 하에 농축하여 미정제 화합물을 수득하였다. 물 중의 0.1% 포름산 중의 20% 아세토니트릴을 용리함으로써 미정제 물질을 그레이스 역상 컬럼 크로마토그래피를 통해 정제하여 2-(4-(6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일)-1,4-디아제판-1-일)에탄-1-아민(3)(100 mg, 0.302, 11%)을 적갈색 고무질 액체로서 수득하였다.
분석 데이터: LCMS: (M+H+): m/Z: 332.24
상기 일반 절차를 사용하여 하기 화합물을 합성하였다:
Figure pct00288
단계-3: tert-부틸 (N-(2-(4-(6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일)-1,4-디아제판-1-일)에틸)설파모일)카르바메이트
Figure pct00289
디클로로메탄(5 ml) 중의 2-(4-(6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일)-1,4-디아제판-1-일)에탄-1-아민(3)(100 mg, 0.302 mmol)의 교반 용액에 디이소프로필에틸아민(60 mg, 0.453 mmol) 및 N-(1-(N-(tert-부톡시카르보닐)설파모일)피리딘-4(1H)-일리덴)-N-메틸메탄아미늄 클로라이드(4)(102 mg, 0.302 mmol)를 0°C에서 첨가한 다음, 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응의 진행을 TLC로 모니터링하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 감압 하에 완전히 증류 제거하여 미정제 화합물을 수득하였다. 디클로로메탄 중의 5% 메탄올을 용리함으로써 미정제 물질을 콤비-플래시 컬럼 크로마토그래피를 통해 정제하여 tert-부틸 (N-(2-(4-(6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일)-1,4-디아제판-1-일)에틸)설파모일)카르바메이트(5)(90 mg, 0.176 mmol, 58% 수율)를 갈색 고체로서 수득하였다.
분석 데이터: 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.37 (s, 1H), 7.26 (s, 1H), 7.18 (m, 1H), 7.14 (s, 1H), 3.89-3.87 (d, 10H), 3.00-2.97 (m, 4H), 2.75-2.68 (m, 2H), 2.66-2.62 (m, 2H), 2.04-2.01 (m, 2H), 1.39 (s, 9H). LCMS: (M+H+): m/Z: 511.21
상기 일반 절차를 사용하여 하기 화합물을 합성하였다.
Figure pct00290
단계-4: (N-(2-(4-(6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일)-1,4-디아제판-1-일)에틸)설파미드 염산염(화합물 063)
Figure pct00291
디옥산(2 ml) 중의 tert-부틸 (N-(2-(4-(6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일)-1,4-디아제판-1-일)에틸)설파모일)카르바메이트(5)(90 mg, 0.176 mmol)의 교반 용액에 디옥산(8 mL) 중의 4 M HCl을 0°C에서 첨가한 다음, 실온에서 6시간 동안 교반하였다. 반응의 진행을 TLC로 모니터링하였다. 반응 완료 후, 유기 용매를 감압 하에 완전히 증류 제거하였다. 미정제 물질을 분취 HPLC 방법을 통해 정제하여 (N-(2-(4-(6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일)-1,4-디아제판-1-일)에틸)설파미드 염산염(15 mg, 0.036 mmol, 72% 수율)을 황백색 고체로서 수득하였다.
분석 데이터: 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.38 (s, 1H), 7.26 (s, 1H), 7.14 (s, 1H), 6.56 (brs, 2H), 6.26-6.27 (brs, 1H), 3.90 -3.87 (m, 10H), 2.99-96 (m, 4H), 2.03 (m, 2H). LCMS: (M+H+): m/Z: 411.2
Figure pct00292
또한, 전술된 일반 절차에 따라 화합물 062를 제조하였다:
Figure pct00293
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.38 (s, 1H), 7.26 (s, 1H), 7.14 (s, 1H), 6.56 (brs, 2H), 6.26-6.27 (brs, 1H), 3.90 -3.87 (m, 10H), 2.99-96 (m, 4H), 2.03 (m, 2H). LCMS 411.2. MW 446.95.
화합물 032의 합성 반응식:
Figure pct00294
4-(4-(2-(1,3-디옥소이소인돌린-2-일)에틸)-1,4-디아제판-1-일)-6,7-디메톡시퀴놀린-3-카르보니트릴(3)의 합성
Figure pct00295
DMF(5 ml) 중의 4-(1,4-디아제판-1-일)-6,7-디메톡시퀴놀린-3-카르보니트릴 염산염(1)(500 mg, 1.6 mmol)의 교반 용액에 탄산칼륨(662 mg, 4.8 mmol) 및 2-(2-브로모에틸)이소인돌린-1,3-디온(2)(610 mg, 1.76 mmol)을 첨가한 다음, 90°C에서 16시간 동안 교반하였다. 반응의 진행을 TLC로 모니터링하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 물에 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 분리하고 물로 세척한 다음, 유기층을 감압 하에 농축하여 미정제 물질을 수득하였다. 미정제 잔류물을 콤비-플래시 크로마토그래피로 정제하여 4-(4-(2-(1,3-디옥소이소인돌린-2-일)에틸)-1,4-디아제판-1-일)-6,7-디메톡시퀴놀린-3-카르보니트릴(3)의 순수한 화합물(300 mg, 0.618 mmol, 38% 수율)을 갈색 시럽으로서 수득하였다.
LCMS: (M+H) +: m/Z: 486.2
4-(4-(2-아미노에틸)-1,4-디아제판-1-일)-6,7-디메톡시퀴놀린-3-카르보니트릴(4)의 합성
Figure pct00296
EtOH(6 mL) 중의 4-(4-(2-아미노에틸)-1,4-디아제판-1-일)-6,7-디메톡시퀴놀린-3-카르보니트릴(3)(300 mg, 0.61 mmol)의 교반 용액에 90%의 히드라진 수화물(0.06 mL, 1.23 mmol)을 실온에서 첨가한 다음, 반응 혼합물을 환류 하에 2시간 동안 교반하였다. 반응의 진행을 TLC로 모니터링하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 물에 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 분리하여 물로 세척하고, 유기층을 감압 하에 농축하여 미정제 물질을 수득하였다. 미정제 화합물을 콤비-플래시 크로마토그래피로 정제하여 4-(4-(2-아미노에틸)-1,4-디아제판-1-일)-6,7-디메톡시퀴놀린-3-카르보니트릴(4)의 순수한 화합물(100 mg, 0.281 mmol, 45% 수율)을 갈색 시럽으로서 수득하였다.
LCMS: (M+H) +: m/Z: 356.3
tert-부틸 (N-(2-(4-(3-시아노-6,7-디메톡시퀴놀린-4-일)-1,4-디아제판-1-일)에틸)설파모일)카르바메이트(6)의 합성
Figure pct00297
디클로로메탄(2 mL) 중의 4-(4-(2-아미노에틸)-1,4-디아제판-1-일)-6,7-디메톡시퀴놀린-3-카르보니트릴(4)(100 mg, 0.28 mmol)의 교반 용액에 디이소프로필에틸아민(0.146 mL, 0.84 mmol) 및 N-(1-(N-(tert-부톡시카르보닐)설파모일)피리딘-4(1H)-일리덴)-N-메틸메탄아미늄(5)(95 mg, 0.28 mmol)을 실온에서 첨가한 다음, 16시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응의 진행을 TLC로 모니터링하였다. 반응 완료 후, 유기 용매를 감압 하에 완전히 증류 제거하여 미정제 화합물을 수득하였다. DCM 중의 5% MeOH를 용리함으로써 미정제 화합물을 콤비-플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 tert-부틸 (N-(2-(4-(3-시아노-6,7-디메톡시퀴놀린-4-일)-1,4-디아제판-1-일)에틸)설파모일)카르바메이트(6)(80 mg, 0.225 mmol, 53% 수율)를 갈색의 진한 시럽으로서 수득하였다.
LCMS: (M+H) +: m/Z: 535.19
화합물 032의 합성:
Figure pct00298
1,4-디옥산(1.0 mL) 중의 tert-부틸 (N-(2-(4-(3-시아노-6,7-디메톡시퀴놀린-4-일)-1,4-디아제판-1-일)에틸)설파모일)카르바메이트(6)(80 mg, 0.182 mmol)의 교반 용액에 디옥산(2 mL) 중의 4 M HCl을 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 6시간 동안 교반하였다. 반응의 진행을 TLC로 모니터링하였다. 반응 완료 후, 유기 용매를 감압 하에 완전히 증류 제거하여 미정제 화합물을 수득하였다. 미정제 화합물을 분취 HPLC 방법을 통해 정제하여 화합물 032의 순수한 화합물(15 mg, 0.034 mmol, 23% 수율)을 황백색 고체로서 수득하였다.
분석 데이터: 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.62 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.37 (s, 2H), 6.57 (brs, 2H),6.30 (t,1H), 3.94 (d, 6H), 3.71-3.7 (m, 4H), 3.0-3.05 (m, 2H), 2.84-2.89 (m, 4H), 2.67-2.71 (m, 2H), 1.98-2.01 (m, 2H).
LCMS: (M+H) +: m/Z: 435.2
화합물 033의 합성 반응식
Figure pct00299
4-(4-(3-(1,3-디옥소이소인돌린-2-일)프로필)-1,4-디아제판-1-일)-6,7-디메톡시퀴놀린-3-카르보니트릴(3)의 합성
Figure pct00300
DMF(5 mL) 중의 4-(1,4-디아제판-1-일)-6,7-디메톡시퀴놀린-3-카르보니트릴 염산염(1)(500 mg, 1.6 mmol)의 교반 용액에 탄산칼륨(662 mg, 4.8 mmol) 및 2-(3-브로모프로필)이소인돌린-1,3-디온(2)(515 mg, 1.9 mmol)을 첨가한 다음, 90°C에서 16시간 동안 교반하였다. 반응의 진행을 TLC로 모니터링하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 물에 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 분리하고 물로 세척한 다음, 유기층을 감압 하에 농축하여 미정제 물질을 수득하였다. 미정제 잔류물을 콤비-플래시 크로마토그래피로 정제하여 4-(4-(3-(1,3-디옥소이소인돌린-2-일)프로필)-1,4-디아제판-1-일)-6,7-디메톡시퀴놀린-3-카르보니트릴(3)의 순수한 화합물(150 mg, 0.30 mmol, 19% 수율)을 갈색 시럽으로서 수득하였다.
LCMS: (M+H) +: m/Z: 500.34
4-(4-(3-아미노프로필)-1,4-디아제판-1-일)-6,7-디메톡시퀴놀린-3-카르보니트릴(4)의 합성
Figure pct00301
EtOH(3 mL) 중의 4-(4-(3-(1,3-디옥소이소인돌린-2-일)프로필)-1,4-디아제판-1-일)-6,7-디메톡시퀴놀린-3-카르보니트릴(3)(150 mg, 0.3 mmol)의 교반 용액에 90%의 히드라진 수화물(0.03 mL, 0.6 mmol)을 실온에서 첨가한 다음, 반응 혼합물을 환류 하에 4시간 동안 교반하였다. 반응의 진행을 TLC로 모니터링하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 물에 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 분리하여 물로 세척하고, 유기층을 감압 하에 농축하여 미정제 물질을 수득하였다. 미정제 화합물을 콤비-플래시 크로마토그래피로 정제하여 4-(4-(3-아미노프로필)-1,4-디아제판-1-일)-6,7-디메톡시퀴놀린-3-카르보니트릴(4)의 순수한 화합물(100 mg, 0.271 mmol, 90% 수율)을 갈색 시럽으로서 수득하였다.
LCMS: (M+H) +: m/Z: 370.2
tert-부틸 (N-(3-(4-(3-시아노-6,7-디메톡시퀴놀린-4-일)-1,4-디아제판-1-일)프로필)설파모일)카르바메이트(6)의 합성
Figure pct00302
디클로로메탄(2 ml) 중의 4-(4-(3-아미노프로필)-1,4-디아제판-1-일)-6,7-디메톡시퀴놀린-3-카르보니트릴(4)(100 mg, 0.27 mmol)의 교반 용액에 디이소프로필에틸아민(0.14 mL, 0.81 mmol) 및 N-(1-(N-(tert-부톡시카르보닐)설파모일)피리딘-4(1H)-일리덴)-N-메틸메탄아미늄(5)(91 mg, 0.27 mmol)를 실온에서 첨가한 다음, 16시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응의 진행을 TLC로 모니터링하였다. 반응 완료 후, 유기 용매를 감압 하에 완전히 증류 제거하여 미정제 화합물을 수득하였다. DCM 중의 5% MeOH를 용리함으로써 미정제 화합물을 콤비-플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 tert-부틸 (N-(3-(4-(3-시아노-6,7-디메톡시퀴놀린-4-일)-1,4-디아제판 -1-일)프로필)설파모일)카르바메이트(6)(100 mg, 0.182 mmol, 67% 수율)를 갈색 고체로서 수득하였다.
LCMS: (M+H) +: m/Z: 549.31
화합물 033의 합성
Figure pct00303
1,4-디옥산(2.0 ml) 중의 tert-부틸 (N-(3-(4-(3-시아노-6,7-디메톡시퀴놀린-4-일)-1,4-디아제판-1-일)프로필)설파모일)카르바메이트(6)(100 mg, 0.182 mmol)의 교반 용액에 디옥산(2 mL) 중의 4 M HCl을 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 6시간 동안 교반하였다. 반응의 진행을 TLC로 모니터링하였다. 반응 완료 후, 유기 용매를 감압 하에 완전히 증류 제거하여 미정제 화합물을 수득하였다. 미정제 화합물을 분취 HPLC 방법을 통해 정제하여 화합물 033의 순수한 화합물(10 mg, 0.022 mmol, 12% 수율)을 황백색 고체로서 수득하였다.
분석 데이터: 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.60 (s, 1H), 7.30 (s, 1H), 7.36 (s, 2H), 6.47-6.53 (m, 3H), 3.90 (d, 6H), 3.70-3.72 (m, 4H), 2.90-2.95 (m, 2H), 2.78-2.81 (m, 4H), 2.54-2.57 (m, 2H),1.98 (m, 2H), 1.61-1.68 (m, 2H).
LCMS: (M+H) +: m/Z: 449.2
일반 반응식 7:
Figure pct00304
Figure pct00305
실시예 7: (N-(2-(4-(6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일)-1,4-디아제판-1-일)-2-옥소에틸)설파미드 염산염
단계 1: tert-부틸 (2-(4-(6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일)-1,4-디아제판-1-일)-2-옥소에틸)카르바메이트의 합성
Figure pct00306
DMF(5 ml) 중의 4-(1,4-디아제판-1-일)-6,7-디메톡시퀴나졸린(400 mg, 1.38 mmol)의 교반 용액에 DIPEA(0.85 mL, 4.83 mmol), TBTU(531 mg, 1.65 mmol) 및 (tert-부톡시 카르보닐)글리신(267 mg, 1.52 mmol)을 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 16시간 동안 교반하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 물에 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 분리하고 물로 세척한 다음, 유기층을 감압 하에 농축하여 tert-부틸 (2-(4-(6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일)-1,4-디아제판-1-일)-2-옥소에틸)카르바메이트(20)의 순수한 화합물(410 mg, 0.921 mmol, 66% 수율)을 갈색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.41 (d, 1H), 7.21 (d, 1H), 7.16 (d, 1H), 6.72-6.69 (m, 1H), 3.96-3.87 (m, 10H), 3.80-3.76 (m, 4H), 3.56-3.55 (m, 2H), 2.05-1.93 (m, 2H), 1.36-1.33 (m, 9H). LCMS: (M+H) +: m/Z: 446.26
상기 일반 절차를 사용하여 하기 화합물을 합성하였다:
Figure pct00307
단계-2: 2-아미노-1-(4-(6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일)-1,4-디아제판-1-일)에탄-1-온 염산염
Figure pct00308
디옥산(1 ml) 중의 tert-부틸 (2-(4-(6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일)-1,4-디아제판-1-일)-2-옥소에틸)카르바메이트(3)(300 mg, 0.674 mmol)의 교반 용액에 디옥산(3 mL) 중의 4 M HCl을 실온에서 첨가한 다음, 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응의 진행을 TLC로 모니터링하였다. 반응 완료 후, 유기 용매를 감압 하에 완전히 증류 제거하여 2-아미노-1-(4-(6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일)-1,4-디아제판-1-일)에탄-1-온 염산염(4)(250 mg, 0.656 mmol, 91% 수율)을 갈색 고체로서 수득하였다.
분석 데이터: 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 15.07 (brs, 1H), 8.77-8.78 (d, 1H), 8.10 (brs, 3H), 7.47-7.41 (m, 2H), 4.28-4.19 (m, 4H), 4.00-3.84 (m, 13 H), 3.66-3.64 (m, 1H), 2.00-2.10 (m, 2H).
Figure pct00309
단계-3: tert-부틸 (N-(2-(4-(6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일)-1,4-디아제판-1-일)-2-옥소에틸)설파모일)카르바메이트
Figure pct00310
디클로로메탄(20 ml) 중의 2-아미노-1-(4-(6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일)-1,4-디아제판-1-일)에탄-1-온 염산염(4)(250 mg, 0.724 mmol)의 교반 용액에 디이소프로필에틸아민(0.631 mL, 3.62 mmol) 및 N-(1-(N-(tert-부톡시카르보닐)설파모일)피리딘-4(1H)-일리덴)-N-메틸메탄아미늄 클로라이드(4)(293 mg, 0.869 mmol)를 실온에서 첨가한 다음, 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응의 진행을 TLC로 모니터링하였다. 반응 완료 후, 유기 용매를 감압 하에 완전히 증류 제거하여 미정제 화합물을 수득하였다. DCM 중의 5% 메탄올을 용리함으로써 미정제 화합물을 콤비-플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 tert-부틸 (N-(2-(4-(6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일)-1,4-디아제판-1-일)-2-옥소에틸)설파모일)카르바메이트(6)(200 mg, 0.381 mmol, 52% 수율)를 갈색 고체로서 수득하였다. LCMS: (M+H) +: m/Z: 525.2
Figure pct00311
단계-4: (N-(2-(4-(6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일)-1,4-디아제판-1-일)-2-옥소에틸)설파미드 염산염(화합물 064)
Figure pct00312
1,4-디옥산(1.0 ml) 중의 tert-부틸 (N-(2-(4-(6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일)-1,4-디아제판-1-일)-2-옥소에틸)설파모일)카르바메이트(6)(200 mg, 0.381 mmol)의 교반 용액에 디옥산(3 mL) 중의 4 M HCl을 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응의 진행을 TLC로 모니터링하였다. 반응 완료 후, 유기 용매를 감압 하에 완전히 증류 제거하여 미정제 화합물을 수득하였다. 미정제 화합물을 분취 HPLC 방법을 통해 정제하여 (N-(2-(4-(6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일)-1,4-디아제판-1-일)-2-옥소에틸)설파미드 염산염의 순수한 화합물(50 mg, 0.117 mmol, 31% 수율)을 황백색 고체로서 수득하였다.
분석 데이터: 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.42 (d, 1H), 7.22-7.21 (d, 1H), 7.16 (d, 1H), 6.59-6.55 (m, 2H), 6.15-6.14 (m, 1H), 3.98-3.97 (m, 1H), 3.90-3.88 (m, 10H), 3.82-3.78 (m, 3H), 3.76-3.75 (m, 1H), 3.57-3.56 (m, 2H), 2.10-1.95 (m, 2H). LCMS: (M+H) +: m/Z: 425.2
Figure pct00313
또한, 상기 일반 합성에 기초하여 화합물 065를 제조하였다:
Figure pct00314
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 15.07 (brs, 1H), 8.77-8.78 (d, 1H), 8.10 (brs, 3H), 7.47-7.41 (m, 2H), 4.28-4.19 (m, 4H), 4.00-3.84 (m, 13 H), 3.66-3.64 (m, 1H), 2.00-2.10 (m, 2H). LCMS 425.2. MW. 460.93
화합물 034의 합성 반응식
Figure pct00315
tert-부틸 (2-(4-(3-시아노-6,7-디메톡시퀴놀린-4-일)-1,4-디아제판-1-일)-2-옥소에틸)카르바메이트(3)의 합성
Figure pct00316
DMF(4 mL) 중의 4-(1,4-디아제판-1-일)-6,7-디메톡시퀴놀린-3-카르보니트릴 염산염(1)(200 mg, 0.641 mmol)의 교반 용액에 DIPEA(0.335 mL, 1.923 mmol), TBTU(247 mg, 0.769 mmol) 및 (tert-부톡시카르보닐)글리신(123 mg, 0.705 mmol)을 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 16시간 동안 교반하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 물에 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 분리하여 물로 세척한 다음, 유기층을 감압 하에 농축하여 미정제 물질을 수득하였다. 미정제 화합물을 콤비-플래시 크로마토그래피로 정제하여 tert-부틸 (2-(4-(3-시아노-6,7-디메톡시퀴놀린-4-일)-1,4-디아제판-1-일)-2-옥소에틸)카르바메이트(3)(200 mg, 0.426 mmol, 66% 수율)를 황색 고체로서 수득하였다.
분석 데이터: 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.69 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.4 (d, 1H), 7.26 (s, 1H), 6.73-6.77 (m, 1H),4.02-4.00 (m, 8H), 3.80-3.81 (m, 2H), 3.71 (m, 2H), 3.57 (m, 2H), 3.47-3.48 (m, 1H), 2.8 (s, 2H), 2.1 (m, 2H), 1.38 (s, 9H).
4-(4-글리실-1,4-디아제판-1-일)-6,7-디메톡시퀴놀린-3-카르보니트릴 염산염(4)의 합성
Figure pct00317
디옥산(2 ml) 중의 tert-부틸 (2-(4-(3-시아노-6,7-디메톡시퀴놀린-4-일)-1,4-디아제판-1-일)-2-옥소에틸)카르바메이트(3)(300 mg, 0.639 mmol)의 교반 용액에 디옥산(3 mL) 중의 4 M HCl을 0°C에서 첨가한 다음, 실온에서 6시간 동안 교반하였다. 반응의 진행을 TLC로 모니터링하였다. 반응 완료 후, 유기 용매를 감압 하에 완전히 증류 제거하였다. 미정제 잔류물을 에테르로 세척하여 4-(4-글리실-1,4-디아제판-1-일)-6,7-디메톡시퀴놀린-3-카르보니트릴 염산염(4)(250 mg, 0.677 mmol, 96% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다.
LCMS: (M+H) +: m/Z: 370.2
tert-부틸 (N-(2-(4-(3-시아노-6,7-디메톡시퀴놀린-4-일)-1,4-디아제판-1-일)-2-옥소에틸)설파모일)카르바메이트(6)의 합성
Figure pct00318
디클로로메탄(20 voL) 중의 4-(4-글리실-1,4-디아제판-1-일)-6,7-디메톡시퀴놀린-3-카르보니트릴 염산염(4)(250 mg, 0.677 mmol)의 교반 용액에 디이소프로필에틸아민(0.354 mL, 2.03 mmol) 및 N-(1-(N-(tert-부톡시카르보닐)설파모일)피리딘-4(1H)-일리덴)-N-메틸메탄아미늄(5)(251 mg, 0.745 mmol)을 실온에서 첨가한 다음, 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응의 진행을 TLC로 모니터링하였다. 반응 완료 후, 유기 용매를 감압 하에 완전히 증류 제거하여 미정제 화합물을 수득하였다. 석유 에테르 중의 60% 에틸 아세테이트를 용리함으로써 미정제 화합물을 콤비-플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 tert-부틸 (N-(2-(4-(3-시아노-6,7-디메톡시퀴놀린-4-일)-1,4-디아제판-1-일)-2-옥소에틸)설파모일)카르바메이트(6)(200 mg, 0.364 mmol, 54% 수율)를 담황색 고체로서 수득하였다.
LCMS: (M+H) +: m/Z: 549.34
화합물 034의 제조
Figure pct00319
1,4-디옥산(2.0 mL) 중의 tert-부틸 ((4-(3-시아노-6,7-디메톡시퀴놀린-4-일)-1,4-디아제판-1-일)설포닐)카르바메이트(6)(100 mg, 0.203 mmol)의 교반 용액에 디옥산(2.0 mL) 중의 4 M HCl을 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응의 진행을 TLC로 모니터링하였다. 반응 완료 후, 유기 용매를 감압 하에 완전히 증류 제거하여 미정제 화합물을 수득하였다. 미정제 화합물을 분취 HPLC 방법을 통해 정제하여 순수한 화합물 034(35 mg, 0.089 mmol, 41% 수율)를 담황색 고체로서 수득하였다.
분석 데이터: 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.67-8.7 (d, 1H), 7.39-7.40 (d, 1H), 7.26 (s, 1H), 6.62 (d, 2H),6.14-6.15 (m, 1H), 3.92-3.94 (s, 6H), 3.83 (m, 2H), 3.67-3.77 (m, 3H), 3.50-3.59 (m, 3H), 2.06-2.08 (m, 2H).
LCMS: (M+H) +: m/Z: 449.2
화합물 035의 합성 반응식
Figure pct00320
Figure pct00321
Figure pct00322
tert-부틸 4-(3-시아노-6,7-디메톡시퀴놀린-4-일)-1,4-디아제판-1-카르복실레이트(3)의 합성
Figure pct00323
DMF(26 mL) 중의 4-클로로-6,7-디메톡시퀴놀린-3-카르보니트릴(1)(1.3 g, 5.22 mmol)의 교반 용액에 탄산칼륨(1.45 g, 10.44 mmol) 및 tert-부틸 1,4-디아제판-1-카르복실레이트(2)(1.57 g, 7.84 mmol)를 첨가한 다음, 80°C에서 16시간 동안 교반하였다. 반응의 진행을 TLC로 모니터링하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물에 물(100 mL)을 첨가하고 에틸 아세테이트(2 X 100 mL)로 추출하였다. 조합된 유기층을 염수 용액(100 mL)으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조하고, 감압 하에 농축하여 tert-부틸 4-(3-시아노-6,7-디메톡시퀴놀린-4-일)-1,4-디아제판-1-카르복실레이트의 순수한 화합물(1.5 g, 3.64 mmol, 69% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다.
LCMS: (M+H) +: m/Z: 413.2
4-(1,4-디아제판-1-일)-6,7-디메톡시퀴놀린-3-카르보니트릴 염산염(4)의 합성
Figure pct00324
디옥산(2 mL) 중의 tert-부틸 4-(3-시아노-6,7-디메톡시퀴놀린-4-일)-1,4-디아제판-1-카르복실레이트(3)(450 mg, 1.09 mmol)의 교반 용액에 디옥산(3 mL) 중의 4 M HCl을 0°C에서 첨가한 다음, 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 반응의 진행을 TLC로 모니터링하였다. 반응 완료 후, 유기 용매를 감압 하에 완전히 증류 제거하였다. 미정제 잔류물을 에테르로 세척하여 4-(1,4-디아제판-1-일)-6,7-디메톡시퀴놀린-3-카르보니트릴 염산염(4)(400 mg, 1.28 mmol, 92% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다.
LCMS: (M+H) +: m/Z: 313.31
tert-부틸 (3-(4-(3-시아노-6,7-디메톡시퀴놀린-4-일)-1,4-디아제판-1-일)-3-옥소프로필)카르바메이트(6)의 합성
Figure pct00325
DMF(2 ml) 중의 4-(1,4-디아제판-1-일)-6,7-디메톡시퀴놀린-3-카르보니트릴 염산염(4)(100 mg, 0.32 mmol)의 교반 용액에 DIPEA(0.16 mL, 0.96 mmol), TBTU(124 mg, 0.38 mmol) 및 3-((tert-부톡시카르보닐)아미노)프로판산(66 mg, 0.35 mmol)을 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 16시간 동안 교반하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 물에 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 분리하여 물로 세척한 다음, 유기층을 감압 하에 농축하여 미정제 물질을 수득하였다. 미정제 화합물을 콤비-플래시 크로마토그래피로 정제하여 tert-부틸 (3-(4-(3-시아노-6,7-디메톡시퀴놀린-4-일)-1,4-디아제판-1-일)-3-옥소프로필)카르바메이트(6)(100 mg, 0.154 mmol, 66% 수율)를 담갈색 고체로서 수득하였다.
LCMS: (M+H) +: m/Z: 484.3
4-(4-(3-아미노프로파노일)-1,4-디아제판-1-일)-6,7-디메톡시퀴놀린-3-카르보니트릴 염산염(7)의 합성
Figure pct00326
디옥산(1 mL) 중의 tert-부틸 (3-(4-(3-시아노-6,7-디메톡시퀴놀린-4-일)-1,4-디아제판-1-일)-3-옥소프로필)카르바메이트(7)(200 mg, 0.308 mmol)의 교반 용액에 디옥산(2 mL) 중의 4 M HCl을 0°C에서 첨가한 다음, 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 반응의 진행을 TLC로 모니터링하였다. 반응 완료 후, 유기 용매를 감압 하에 완전히 증류 제거하였다. 미정제 잔류물을 에테르로 세척하여 4-(4-(3-아미노프로파노일)-1,4-디아제판-1-일)-6,7-디메톡시퀴놀린-3-카르보니트릴 염산염(7)(150 mg, 0.391 mmol, 91% 수율)을 갈색 고체로서 수득하였다.
LCMS: (M+H) +: m/Z: 384.2
tert-부틸 (N-(3-(4-(3-시아노-6,7-디메톡시퀴놀린-4-일)-1,4-디아제판-1-일)-3-옥소프로필)설파모일)카르바메이트(8)의 합성
Figure pct00327
디클로로메탄(3 mL) 중의 4-(4-(3-아미노프로파노일)-1,4-디아제판-1-일)-6,7-디메톡시퀴놀린-3-카르보니트릴 염산염(7)(150 mg, 0.39 mmol)의 교반 용액에 디이소프로필에틸아민(0.2 mL, 1.17 mmol) 및 N-(1-(N-(tert-부톡시카르보닐)설파모일)피리딘-4(1H)-일리덴)-N-메틸메탄아미늄(145 mg, 0.43 mmol)을 실온에서 첨가한 다음, 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응의 진행을 TLC로 모니터링하였다. 반응 완료 후, 유기 용매를 감압 하에 완전히 증류 제거하여 미정제 화합물을 수득하였다. DCM 중의 5% 메탄올을 용리함으로써 미정제 화합물을 콤비-플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 tert-부틸 (N-(3-(4-(3-시아노-6,7-디메톡시퀴놀린-4-일)-1,4-디아제판 -1-일)-3-옥소프로필)설파모일)카르바메이트(8)(150 mg, 0.266 mmol, 68% 수율)를 갈색 고체로서 수득하였다.
LCMS: (M+H) +: m/Z: 563.3
화합물 035의 합성
Figure pct00328
1,4-디옥산(1.0 mL) 중의 tert-부틸 (N-(3-(4-(3-시아노-6,7-디메톡시퀴놀린-4-일)-1,4-디아제판-1-일)-3-옥소프로필)설파모일)카르바메이트(8)(150 mg, 0.266 mmol)의 교반 용액에 디옥산(2.0 mL) 중의 4 M HCl을 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응의 진행을 TLC로 모니터링하였다. 반응 완료 후, 유기 용매를 감압 하에 완전히 증류 제거하여 미정제 화합물을 수득하였다. 미정제 화합물을 분취 HPLC 방법을 통해 정제하여 화합물 035의 순수한 화합물(30 mg, 0.064 mmol, 24% 수율)을 황백색 고체로서 수득하였다.
분석 데이터: 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.71 (d, 1H), 7.41 (d, 2H), 7.27 (s, 1H), 6.56 (d, 2H), 6.34-6.40 (m, 1H), 3.92-3.94 (m, 6H), 3.78-3.81 (m, 1H), 3.67-3.70 (m, 4H), 3.50-3.59 (m, 4H), 3.10-3.17 (m, 2H), 2.65-2.70 (m, 2H), 2.06-2.07 (m, 2H). LCMS: (M+H) +: m/Z: 463.2
일반 반응식 8
Figure pct00329
Figure pct00330
실시예 8: N-(2-(1-(6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일)아제판-4-일)에틸)설파미드
단계-1A: tert-부틸 4-(시아노메틸렌)아제판-1-카르복실레이트
Figure pct00331
테트라히드로푸란(10 mL) 및 트리에틸아민(475 mg, 4.694 mmol) 중의 tert-부틸 4-옥소아제판-1-카르복실레이트(500 mg, 2.347 mmol)의 교반 용액에 디에틸 (시아노메틸)포스포네이트(436 mg, 2.464 mmol) 및 리튬 브로마이드(245 mg, 2.816 mmol)를 0°C에서 첨가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응의 진행을 TLC로 모니터링하였다. 완료 후, 반응 혼합물을 빙냉수(100 mL)에 붓고 에틸 아세테이트(2 x 100 mL)로 추출하였다. 조합된 유기층을 염수 용액(100 mL)으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조하고, 감압 하에 농축하였다. 석유 에테르 중의 15% 에틸 아세테이트를 용리함으로써 미정제 물질을 100 내지 200 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피를 통해 정제하여 tert-부틸 4-(시아노메틸렌)아제판-1-카르복실레이트(510 mg, 2.161 mmol, 92% 수율)를 무색의 유성 액체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 5.57 - 5.42 (m, 1H), 3.43 (m, 2H), 3.32 (m, 1H), 3.29 (m, 1H), 2.72 (m, 1H), 2.59 - 2.50 (m, 2H), 2.40 (d, 1H), 1.61 (m, 2H), 1.38 (s, 9H).
단계-1B: tert-부틸 4-시아노아제판-1-카르복실레이트
Figure pct00332
N,N'-디메틸포름아미드(1 ml) 중의 tert-부틸 4-옥소아제판-1-카르복실레이트(1)(250 g, 1.173 mmol)의 교반 용액에 1-((이소시아노메틸)설포닐)-4-메틸벤젠(2)(286 mg, 1.467 mmol)을 0°C에서 첨가하였다. 반응 혼합물에 t-부탄올(1 mL) 및 1,2-디메톡시 에탄(1 mL) 중의 칼륨 tert-부톡사이드(262 mg, 2.346 mmol)의 용액을 0°C에서 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응의 진행을 TLC로 모니터링하였다. 완료 후, 반응 혼합물을 빙냉수(50 mL)에 붓고 에틸 아세테이트(2 x 30 mL)로 추출하였다. 조합된 유기층을 염수 용액(50 mL)으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조하고, 감압 하에 농축하였다. 석유 에테르 중의 15% 에틸 아세테이트를 용리함으로써 미정제 물질을 100 내지 200 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피를 통해 정제하여 tert-부틸 4-시아노아제판-1-카르복실레이트(3)(150 mg, 0.669 mmol, 57% 수율)를 담청색 고무질 액체로서 수득하였다.
분석 데이터: 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 3.43-3.37 (m, 2H), 3.27-3.16 (m, 2H), 3.07 (brs, 1H), 1.88-1.85 (m, 2H), 1.73 (brs, 4H), 1.38 (s, 9H).
단계-2: tert-부틸 4-(2-아미노에틸)아제판-1-카르복실레이트
Figure pct00333
1,4-디옥산(15 mL) 및 물(5 ml) 중의 tert-부틸 4-(시아노메틸렌)아제판-1-카르복실레이트(3)(510 mg, 2.161 mmol)의 교반 용액에 수산화리튬 일수화물(200 mg, 4.754 mmol), 라니 Ni(500 mg) 및 10% Pd/C(150 mg)를 첨가하고, 반응 혼합물을 풍선 수소 분위기 하에 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응의 진행을 TLC로 모니터링하였다. 완료 후, 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고 셀라이트층을 디클로로메탄(100 mL) 중의 5% 메탄올로 세척하였다. 여과액을 감압 하에 농축하여 tert-부틸 4-(2-아미노에틸)아제판-1-카르복실레이트(4)의 반순수 화합물(500 mg, 미정제)을 무색 고무질 액체로서 수득하였다.
분석 데이터: 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 3.46 - 3.07 (m, 8H), 2.55 - 2.50 (m, 2H), 1.76 - 1.66 (m, 3H), 1.60 (m, 1H), 1.43 (m, 3H), 1.27 - 1.14 (m, 4H), 1.30 - 1.01 (m, 1H).
Figure pct00334
단계-3: tert-부틸 4-(2-((N-(tert-부톡시카르보닐)설파모일)아미노)에틸)아제판-1-카르복실레이트
Figure pct00335
디클로로메탄(10 ml) 중의 tert-부틸 4-(2-아미노에틸)아제판-1-카르복실레이트(4)(500 mg, 2.066 mmol)의 교반 용액에 디이소프로필에틸아민(400 mg, 3.099 mmol) 및 N-(1-(N-(tert-부톡시카르보닐)설파모일)피리딘-4(1H)-일리덴)-N-메틸메탄아미늄(5)(696 mg, 2.066 mmol)을 0°C에서 첨가한 다음, 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응의 진행을 TLC로 모니터링하였다. 완료 후, 반응 혼합물에 물(100 mL)을 첨가하고 디클로로메탄(2 x 100 mL)으로 추출하였다. 조합된 유기층을 염수 용액(100 mL)으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조하고, 감압 하에 농축하여 미정제 화합물을 수득하였다. 디클로로메탄 중의 2% 메탄올을 용리함으로써, 미정제 물질을 100 내지 200 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피를 통해 정제하여 반순수 화합물을 수득하였다. 이 반순수 물질을 석유 에테르 중의 50% 에틸 아세테이트로 세척하여 tert-부틸 4-(2-((N-(tert-부톡시카르보닐)설파모일)아미노)에틸)아제판-1-카르복실레이트(6)(600 mg, 1.425 mmol, 69% 수율)를 무색 고무질 액체로서 수득하였다.
분석 데이터: 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.76 (s, 1H), 7.50 - 7.45 (m, 1H), 3.41 (m, 1H), 3.24 - 3.19 (m, 2H), 3.12 - 3.03 (m, 1H), 2.87 (d, 2H), 1.70 (m, 2H), 1.57 (m, 1H), 1.39 (m, 25H).
Figure pct00336
단계-4: (N-(2-(아제판-4-일)에틸)설파미드
Figure pct00337
디옥산(5 ml) 중의 tert-부틸 4-(2-((N-(tert-부톡시카르보닐)설파모일)아미노)에틸)아제판-1-카르복실레이트(6)(600 mg, 1.425 mmol)의 교반 용액에 디옥산(15 mL) 중의 4 M HCl을 0°C에서 첨가한 다음, 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응의 진행을 TLC로 모니터링하였다. 완료 후, 유기 용매를 감압 하에 완전히 증류 제거하여 미정제 (N-(2-(아제판-4-일)에틸)설파미드(420 mg, 미정제)를 담갈색 고무질 고체로서 수득하였다.
분석 데이터: 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.94 (d, 2H), 6.34 (넓은 s, 2H), 3.07 (m, 2H), 2.96 (m, 2H), 2.86 (t, 2H), 1.76 (m, 3H), 1.64 (m, 2H), 1.52 - 1.44 (m, 1H), 1.41 - 1.32 (m, 2H), 1.22 (m, 1H).
Figure pct00338
단계-5: N-(2-(1-(6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일)아제판-4-일)에틸)설파미드(화합물 060)
Figure pct00339
아세토니트릴(15 ml) 중의 4-클로로-6,7-디메톡시퀴나졸린(8)(285 mg, 1.273 mmol)의 교반 용액에 탄산칼륨(263 mg, 1.909 mmol) 및 화합물-7(360 mg, 1.4 mmol)을 첨가한 다음, 90°C에서 16시간 동안 교반하였다. 반응의 진행을 TLC로 모니터링하였다. 반응 완료 후, 물(100 mL)을 첨가하고 에틸 아세테이트(2 x 100 mL)로 추출하였다. 조합된 유기층을 염수 용액(100 mL)으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조하고, 감압 하에 농축하였다. 미정제 물질을 분취 HPLC 방법을 통해 정제하여 N-(2-(1-(6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일)아제판-4-일)에틸)설파미드(52 mg, 0.127 mmol, 10% 수율)를 옅은 주황색 고체로서 수득하였다.
분석 데이터: 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.35 (s, 1H), 7.29 (s, 1H), 7.12 (s, 1H), 6.43 (m, 3H), 3.97 (d, 2H), 3.88 (m, 6H), 3.68 (m, 2H), 2.89 (m, 2H), 1.98 (m, 2H), 1.87 (m, 1H), 1.74 (m, 1H), 1.63 (m, 2H), 1.44 (m, 2H), 1.22 (m, 1H).
Figure pct00340
전술된 일반 절차에 따라 화합물 049를 제조하였다:
Figure pct00341
M.W. 409.51
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.35 (s, 1H), 7.29 (s, 1H), 7.12 (s, 1H), 6.43 (m, 3H), 3.97 (d, 2H), 3.88 (m, 6H), 3.68 (m, 2H), 2.89 (m, 2H), 1.98 (m, 2H), 1.87 (m, 1H), 1.74 (m, 1H), 1.63 (m, 2H), 1.44 (m, 2H), 1.22 (m, 1H). LCMS 409.9
화합물 036의 합성 반응식:
Figure pct00342
단계-1: 4-((2-(2-아미노에톡시)에틸)아미노)-6,7-디메톡시퀴놀린-3-카르보니트릴(3)의 합성:
Figure pct00343
THF(15 mL) 중의 4-클로로-6,7-디메톡시퀴놀린-3-카르보니트릴(1)(150 mg, 0.68 mmol)의 교반 용액에 2,2'-옥시비스(에탄-1-아민)(2)(314 mg, 3.4 mmol)을 첨가한 다음, 반응 혼합물을 50°C에서 20시간 동안 교반하였다. 반응의 진행을 TLC로 모니터링하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 완전히 증류 제거하고 셀라이트에 흡수시키고 ACN/물 시스템을 사용하여 역상 그레이스를 수행하여 4-((2-(2-아미노에톡시)에틸)아미노)-6,7-디메톡시퀴놀린-3-카르보니트릴(170 mg)을 백색 고체로서 수득하였다.
분석 데이터: 1H NMR (400 MHz, DMSO): δ 8.36-8.33 (m, 3H), 8.09 (brs, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.21 (s, 1H), 3.95-3.94 (m, 2H), 3.90 (s, 6H), 3.75 (t, 2H), 3.60 (t, 2H), 2.89 (t, 2H).
LCMS: (M+H) +: m/Z: 317.2
단계-2: tert-부틸 (N-(2-(2-((3-시아노-6,7-디메톡시퀴놀린-4-일)아미노)에톡시)에틸)설파모일)카르바메이트(5)의 합성:
Figure pct00344
DCM(10 mL) 중의 4-((2-(2-아미노에톡시)에틸)아미노)-6,7-디메톡시퀴놀린-3-카르보니트릴(3)(170 mg, 0.54 mmol)의 교반 용액에 N-(1 -(N-(tert-부톡시카르보닐)설파모일)피리딘-4(1H)-일리덴)-N-메틸메탄아미늄 클로라이드(4)(163 mg, 0.48 mmol)를 천천히 첨가한 다음, 동일한 온도에서 DIPEA(0.3 ml, 1.6 mmol)를 첨가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응의 진행을 TLC로 모니터링하였다. 반응 혼합물을 실리카에 직접 흡수시키고 슬러리로 전환시켰다. DCM 중의 2 내지 3% MeOH를 용리함으로써 미정제 물질을 콤비-플래시 크로마토그래피를 통해 정제하여 tert-부틸 (N-(2-(2-((3-시아노-6,7-디메톡시퀴놀린-4-일)아미노)에톡시)에틸)설파모일)카르바메이트(5)(90 mg)를 백색 고체로서 수득하였다.
분석 데이터: 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ:10.84 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 7.81 (brs, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.51 (t, 1H), 7.21 (s, 1H), 3.93-3.89 (m, 8H), 3.72 (t, 2H), 3.51 (t, 2H), 3.06-3.01 (m, 2H), 1.35 (s, 9H).
LCMS: (M+H) +: m/Z: 396
단계-3: 화합물 036의 합성:
Figure pct00345
디옥산(3 ml) 중의 tert-부틸 (N-(2-(2-((3-시아노-6,7-디메톡시퀴놀린-4-일)아미노)에톡시)에틸)설파모일)카르바메이트(5)(90 mg, 0.18 mmol)의 교반 용액에 디옥산(1 mL) 중의 4 M HCl을 0°C에서 첨가한 다음, 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응의 진행을 TLC로 모니터링하였다. 반응 완료 후, 유기 용매를 감압 하에 완전히 증류 제거하였다. 미정제 화합물을 분취 HPLC로 정제하여 화합물 036(10 mg)을 백색 고체로서 수득하였다.
분석 데이터: 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ: 8.34 (s, 1H), 7.84 (t, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.22 (s, 1H), 6.52 (brs, 2H), 6.45 (t, 1H) 3.94-3.89 (m, 8H), 3.72 (t, 2H), 3.54 (t, 2H), 3.06 (q, 2H).
LCMS: (M+H) +: m/Z: 396.25.
화합물 037의 합성 반응식
Figure pct00346
4-((4-((N-(tert-부톡시카르보닐)설파모일)아미노)부틸)아미노)-6-메톡시퀴나졸린-7-일 트리플루오로메탄설포네이트(Int-5)의 합성
Figure pct00347
디클로로메탄(20 ml) 중의 Int-6(500 mg, 1.13 mmol)의 교반 용액에 트리에틸아민(0.475 mL, 3.39 mmol) 및 1,1,1-트리플루오로-N-페닐-N-((트리플루오로메틸)설포닐)메탄설폰아미드(2)(445 mg, 1.24 mmol)를 0°C에서 첨가한 다음, 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 반응의 진행을 TLC로 모니터링하였다. 반응 완료 후, 유기 용매를 감압 하에 완전히 증류 제거하고, 미정제 물질에 물(200 mL)을 첨가하고 디클로로메탄(2 X 200 mL)으로 분배하였다. 조합된 유기층을 염수 용액(200 mL)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조하고, 감압 하에 농축하였다. 석유 에테르 중의 70% 에틸 아세테이트를 용리함으로써 미정제 물질을 콤비-플래시 크로마토그래피로 정제하여 4-((4-((N-(tert-부톡시카르보닐)설파모일)아미노)부틸)아미노)-6-메톡시퀴나졸린-7-일 트리플루오로메탄설포네이트(Int-5)(450 mg, 0.785 mmol, 2단계에 걸쳐 69% 수율)를 담황색 고체로서 수득하였다.
LCMS: (M+H+): m/Z: 574.
화합물 037의 제조
Figure pct00348
밀봉된 튜브에서, 디옥산(8 mL) 및 물(2 mL) 중의 4-((4-((N-(tert-부톡시카르보닐)설파모일)아미노)부틸)아미노)-6-메톡시퀴나졸린-7-일 트리플루오로메탄설포네이트(Int-5)(200 mg, 0.349 mmol)의 교반 용액에 3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1-(트리이소프로필실릴)-1H-피롤(121 mg, 0.453 mmol) 및 세슘 플루오라이드(159 mg, 1.047 mmol)를 첨가한 다음, 반응 혼합물을 30분 동안 탈기시켰다. 그런 다음, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(40 mg, 0.034 mmol)을 첨가하고 5분 동안 다시 탈기시키고, 반응 혼합물을 100°C에서 5시간 동안 교반하였다. 반응의 진행을 TLC로 모니터링하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 물(100 mL)에 붓고 셀라이트를 통해 여과하였다. 셀라이트층을 디클로로메탄(100 mL) 중의 10% 메탄올로 세척하고 두 층을 분리하였다. 유기층을 염수 용액(200 mL)으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조하고, 감압 하에 농축하였다. 미정제 물질을 분취 HPLC 방법으로 정제하여(화합물 037)(30 mg, 0.052 mmol, 23%)을 담황색 고체로서 수득하였다.
분석 데이터: 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 11.13 (s, 1H), 8.625 (brs, 1h), 8.49 (s, 1H), 7.8 (s, 1H), 7.7 (s, 1H), 7.51 (s, 1H), 6.86-6.87 (m, 1H), 6.62-63 (m, 1H), 6.46-6.52 (m, 3H), 4.0 (s, 3H), 3.59-3.61 (q, 2H), 2.92-2.95 (q, 2H), 1.55-1.72 (m, 4H).
LCMS: (M+H+): m/Z: 391.1
화합물 038의 합성 반응식
Figure pct00349
N,N'-디메틸포름아미드(5 ml) 중의 4-클로로-6,7-디메톡시퀴놀린-3-카르보니트릴(1)(100 mg, 0.403 mmol)의 교반 용액에 탄산칼륨(83 mg, 0.443 mmol) 및 화합물-2(114 mg, 0.443 mmol)를 첨가한 다음, 90°C에서 3시간 동안 교반하였다. 반응의 진행을 TLC로 모니터링하였다. 반응 완료 후, 물(100 mL)을 첨가하고 에틸 아세테이트(2 X 100 mL)로 추출하였다. 조합된 유기층을 염수 용액(100 mL)으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조하고, 감압 하에 농축하였다. 미정제 물질을 분취 HPLC 방법을 통해 정제하여 화합물 038(29 mg, 0.067 mmol, 16% 수율)을 황백색 고체로서 수득하였다.
분석 데이터: 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.618 (s, 1H), 7.365 (s, 1H), 7.330 (s, 1H), 6.450 6.467 (d, 3H), 3.94 (s, 3H), 3.931 (s, 3H), 3.671-3.689 (m, 2H), 3.554-3.587 (m, 2H), 2.903-2.953 (m, 2H), 1.820-1.926 (m, 5H), 1.437-1.582 (m, 4H).
LCMS: (M+H+): m/Z: 434.2
SFC를 위해 화합물 038을 제출하였고 2개의 거울상 이성질체로 분리하여 038-Ent-1(17 mg, 0.039 mmol) 및 038-Ent-2(17 mg, 0.039 mmol)를 수득하였다.
038-Ent-1의 분석 데이터: 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.628 (s, 1H), 7.376 (s, 1H), 7.343 (s, 1H), 6.456 (bs, 3H), 3.951 (s, 3H), 3.942 (s, 3H), 3.679-3.722 (t, 2H), 3.580-3.624 (m, 2H), 2.925-2.958 (t, 2H), 1.835-1.935 (m, 5H), 1.423-1.591 (m, 4H).
LCMS: (M+H+): m/Z: 434.2
038-Ent-2의 분석 데이터: 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.627 (s, 1H), 7.376 (s, 1H), 7.342 (s, 1H), 6.462 (bs, 3H), 3.950 (s, 3H), 3.941 (s, 3H), 3.665-3.678 (m, 2H), 3.596-3.615 (m, 2H), 2.940-2.957 (t, 2H), 1.836-2.060 (m, 5H), 1.507-1.523 (m, 4H).
LCMS: (M+H+): m/Z: 434.2
화합물 039의 합성 반응식
Figure pct00350
화합물 039의 제조의 합성:
Figure pct00351
N,N'-디메틸포름아미드(3 ml) 중의 4-클로로-6,7-디메톡시퀴놀린-3-카르보니트릴(8)(150 mg, 0.605 mmol)의 교반 용액에 탄산칼륨(250 mg, 1.814 mmol) 및 화합물-7(220 mg, 0.907 mmol)을 첨가한 다음, 90°C에서 6시간 동안 교반하였다. 반응의 진행을 TLC로 모니터링하였다. 반응 완료 후, 물(100 mL)을 첨가하고 에틸 아세테이트(2 X 100 mL)로 추출하였다. 조합된 유기층을 염수 용액(100 mL)으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조하고, 감압 하에 농축하였다. 미정제 물질을 분취 HPLC 방법을 통해 정제하여 화합물 039(170 mg, 0.405 mmol, 67% 수율)를 황백색 고체로서 수득하였다.
분석 데이터: 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.625 (s, 1H), 7.368 (s, 1H), 7.331 (s, 1H), 6.613-6.644 (t, 1H), 6.483 (s, 2H), 3.94 (s, 3H), 3.931 (s, 3H), 3.544-3.3.688 (m, 4H), 2.788-2.848 (m, 2H), 1.937-2.045 (m, 4H), 1.740-1.793 (m, 1H), 1.511-1.589 (m, 1H), 1.368-1.424 (m, 1H).
LCMS: (M+H+): m/Z: 420.2
SFC를 위해 화합물 039를 제출하였고 2개의 거울상 이성질체로 분리하여 039-Ent-1(25 mg, 0.059 mmol) 및 039-Ent-2(17 mg, 0.04 mmol)를 수득하였다.
039-Ent-1의 분석 데이터: 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.635 (s, 1H), 7.379 (s, 1H), 7.343 (s, 1H), 6.618-6.644 (t, 1H), 6.487 (s, 2H), 3.941 (s, 3H), 3.951 (s, 3H), 3.645-3.672 (m, 4H), 2.801-2.843 (m, 2H), 1.952-2.053 (m, 4H), 1.785-1.825 (m, 1H), 1.551-1.593 (m, 1H), 1.390-1.456 (m, 1H).
LCMS: (M+H+): m/Z: 420.2
039-Ent-2의 분석 데이터: 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.636 (s, 1H), 7.379 (s, 1H), 7.343 (s, 1H), 6.634 (bs, 1H), 6.488 (t, 1H), 6.487 (s, 2H), 3.941 (s, 3H), 3.951 (s, 3H), 3.645-3.672 (m, 4H), 2.801-2.843 (m, 2H), 1.952-2.055 (m, 4H), 1.765-1.825 (m, 1H), 1.553-1.573 (m, 1H), 1.386-1.456 (m, 1H).
LCMS: (M+H+): m/Z: 420
화합물 040-Ent-1의 합성 반응식:
Figure pct00352
1-(6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일)아제판-4-설폰아미드(화합물 040-Ent-1)의 합성
ACN(2 mL) 중의 4-클로로-6,7-디메톡시퀴나졸린(1)(120 mg, 0.5357 mmol)의 교반 용액에 K2CO3(222 mg, 1.6071 mmol)를 첨가한 다음, 90°C에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 완료 후, 미정제 잔류물에 물(10 mL)을 첨가하였다. 그런 다음, 디클로로메탄(30 mL) 중의 10% 메탄올로 추출하고 감압 하에 농축하여 미정제 화합물을 수득하였다. 미정제 화합물을 분취 HPLC 방법을 통해 정제하여 순수한 화합물 1-(6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일)아제판-4-설폰아미드(T-116-Ent-1)(10 mg, 5% 수율)를 황백색 고체로서 수득하였다.
분석 데이터: 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.40 (s, 1H), 7.26 (s, 1H), 7.15 (s, 1H), 6.74 (s, 2H), 4.09 (m, 2H), 3.90 (s, 3H), 3.88 (s, 3H), 3.69-3.80 (m, 2H), 3.69 (m, 1H), 3.01 (p, 2H), 2.30 (m, 1H), 2.08 (p, 2H), 1.91 (m, 1H), 1.60 (m, 1H).
LCMS: (M+H+): m/Z: 367.1
화합물 040-Ent-2의 합성 반응식
Figure pct00353
1-(6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일)아제판-4-설폰아미드(화합물 040-Ent-2)의 합성
ACN(2 mL) 중의 4-클로로-6,7-디메톡시퀴나졸린(1)(120 mg, 0.5357 mmol)의 교반 용액에 K2CO3(222 mg, 1.6071 mmol)를 첨가한 다음, 90°C에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 완료 후, 미정제 잔류물에 물(10 mL)을 첨가하였다. 그런 다음, 디클로로메탄(30 mL) 중의 10% 메탄올로 추출하고 감압 하에 농축하여 미정제 화합물을 수득하였다. 미정제 화합물을 분취 HPLC 방법을 통해 정제하여 순수한 화합물 1-(6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일)아제판-4-설폰아미드(T-116-Ent-2)(10 mg, 5% 수율)를 황백색 고체로서 수득하였다.
분석 데이터: 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.50 (s, 1H), 7.34 (s, 1H), 7.18 (s, 1H), 6.78 (s, 2H), 4.18 (m, 2H), 3.93 (s, 3H), 3.91 (s, 3H), 3.76-3.84 (m, 2H), 3.04 (m, 1H), 3.01 (p, 2H), 2.92 (m, 1H), 2.13 (m, 1H), 1.98 (m, 1H), 1.60 (m, 1H). LCMS: (M+H+): m/Z: 367.1
화합물 041의 합성 반응식
Figure pct00354
Figure pct00355
tert-부틸 4-메틸렌아제판-1-카르복실레이트(2)의 합성
Figure pct00356
디에틸 에테르(5 mL) 중의 메틸트리페닐포스포늄브리미드(2)(227 mg, 0.563 mmol)의 교반 용액에 t-부탄올(63 mg, 0.563 mmol) 중의 1 M의 칼륨 tert-부톡사이드를 첨가하였고, 반응은 황색으로 변한다. 이어서, tert-부틸 4-옥소아제판-1-카르복실레이트(1)(100 mg, 0.469 mmol)을 첨가하고 50°C에서 3시간 동안 교반하였다. 반응의 진행을 TLC로 모니터링하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물에 물(30 mL)을 첨가하고 에틸 아세테이트(2 X 20 mL)로 추출하였다. 조합된 유기층을 염수 용액(40 mL)으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조하고, 감압 하에 농축하였다. 석유 에테르 중의 5% 에틸 아세테이트를 용리함으로써 미정제 화합물을 100 내지 200 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피를 통해 정제하여 tert-부틸 4-메틸렌아제판-1-카르복실레이트(2)(60 mg, 0.284 mmol)를 무색의 유성 액체로서 수득하였다.
분석 데이터: 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 4.732-4.786 (m, 4H), 2.404-2.433 (m, 2H), 2.209-2.239 (t, 2H), 1.655-1.706 (m, 2H), 1.448 (s, 9H).
tert-부틸 4-(브로모메틸)-4-플루오로아제판-1-카르복실레이트(3)의 합성
Figure pct00357
디클로로메탄(50 mL) 중의 tert-부틸 4-메틸렌아제판-1-카르복실레이트(2)(1.9 g, 9.005 mmol)의 교반 용액에 트리에틸아민 트리히드로플루오라이드(3.6 g, 22.52 mmol) 및 N-브로모 숙신이미드(2.4 g, 13.507 mmol)를 0°C에서 첨가한 다음, 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응의 진행을 TLC로 모니터링하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 포화 NaHCO3 용액(100 mL)으로 켄칭하고 과량의 디클로로메탄(2 x 150 mL)으로 추출하였다. 조합된 유기층을 염수 용액(150 mL)으로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 감압 하에 농축하여 미정제 화합물을 수득하였다. 석유 에테르 중의 5% 에틸 아세테이트를 용리함으로써 미정제 물질을 100 내지 200 콤비-플래시 크로마토그래피를 통해 정제하여 tert-부틸 4-(브로모메틸)-4-플루오로아제판-1-카르복실레이트(3)(1.7 g, 5.5 mmol, 61% 수율)를 무색의 유성 액체로서 수득하였다.
분석 데이터: 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 3.500-3.673 (m, 2H), 3.434-3.477 (d, 2H), 3.162-3.269 (m, 4H), 1.980-2.114 (m, 4H), 1.652-1.913 (m, 2H), 1.465 (s, 9H).
tert-부틸 4-(아지도메틸)-4-플루오로아제판-1-카르복실레이트(4)의 합성
Figure pct00358
디메틸 설폭사이드(20 mL) 중의 tert-부틸 4-(브로모메틸)-4-플루오로아제판-1-카르복실레이트(3)(1.5 g, 4.854 mmol)의 교반 용액에 나트륨 아지드(473 mg, 7.281 mmol) 및 나트륨 요오다이드(1 g, 7.281 mmol)을 첨가한 다음, 130°C에서 16시간 동안 교반하였다. 반응의 진행을 TLC로 모니터링하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물에 물(200 mL)을 첨가하고 에틸 아세테이트(2 x 150 mL)로 추출하였다. 조합된 유기층을 염수 용액(200 mL)으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조하고, 감압 하에 농축하여 미정제 화합물을 수득하였다. 석유 에테르 중의 20% 에틸 아세테이트를 용리함으로써 미정제 물질을 콤비-플래시 크로마토그래피를 통해 정제하여 tert-부틸 4-(아지도메틸)-4-플루오로아제판-1-카르복실레이트(4)(600 mg, 2.205 mmol, 45% 수율)를 무색의 유성 액체로서 수득하였다.
분석 데이터: 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 3.508-3.797 (m, 2H), 3.148-3.387 (m, 4H), 1.952-2.158 (m, 3H), 1.648-1.790 (m, 2H), 1.442 (s, 9H).
tert-부틸 4-(아미노메틸)-4-플루오로아제판-1-카르복실레이트(5)의 합성
Figure pct00359
메탄올(20 mL) 중의 tert-부틸 4-(아지도메틸)-4-플루오로아제판-1-카르복실레이트(5)(600 mg, 2.206 mmol)의 교반 용액에 10% Pd/C(60 mg, 10% w/w)를 첨가한 다음, 풍선 수소 분위기 하에 16시간 동안 교반하였다. 반응의 진행을 TLC로 모니터링하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 셀라이트층을 디클로로메탄(50 mL) 중의 10% 메탄올로 세척하였다. 여과액을 감압 하에 농축하여 미정제 화합물을 수득하였다. 석유 에테르 중의 30% 에틸 아세테이트를 용리함으로써 미정제 물질을 콤비-플래시 크로마토그래피를 통해 정제하여 tert-부틸 4-(아미노메틸)-4-플루오로아제판-1-카르복실레이트(5)(400 mg, 1.626 mmol, 74% 수율)를 무색의 유성 액체로서 수득하였다.
분석 데이터: 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 3.106-3.503 (m, 6H), 2.618-2.625 (d, 2H), 2.570-2.576 (d, 1H), 1.490-1.912 (m, 6H), 1.380 (s, 9H).
tert-부틸 4-(((N-(tert-부톡시카르보닐)설파모일)아미노)메틸)-4-플루오로아제판-1-카르복실레이트(7)의 합성
Figure pct00360
디클로로메탄(10 mL) 중의 tert-부틸 4-(아미노메틸)-4-플루오로아제판-1-카르복실레이트(5)(400 mg, 1.626 mmol)의 교반 용액에 디이소프로필에틸아민(315 mg, 2.439 mmol) 및 N-(1-(N-(tert-부톡시카르보닐)설파모일)피리딘-4(1H)-일리덴)-N-메틸메탄아미늄(6)(548 mg, 1.626 mmol)을 0°C에서 첨가한 다음, 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응의 진행을 TLC로 모니터링하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 감압 하에 완전히 증류 제거하여 미정제 화합물을 수득하였다. 디클로로메탄 중의 3% 메탄올을 용리함으로써 미정제 물질을 100 내지 200 콤비-플래시 크로마토그래피를 통해 정제하여 tert-부틸 4-(((N-(tert-부톡시카르보닐)설파모일)아미노)메틸)-4-플루오로아제판-1-카르복실레이트(7)(350 mg, 0.823 mmol, 50% 수율)를 갈색 고체로서 수득하였다.
분석 데이터: 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.827 (s, 1H), 7.858 (bs, 1H), 3.031-3.515 (m, 4H), 1.506-1.977 (m, 6H), 1.381 (s, 9H), 1.406 (s, 9H), 1.218-1.234 (m, 1H).
화합물-8의 합성:
Figure pct00361
디옥산(10 mL) 중의 4 M HCl과 tert-부틸 4-(((N-(tert-부톡시카르보닐)설파모일)아미노)메틸)-4-플루오로아제판-1-카르복실레이트(7)(350 mg, 0.823 mmol)의 교반 용액을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응의 진행을 TLC로 모니터링하였다. 반응 완료 후, 유기 용매를 감압 하에 완전히 증류 제거하여 화합물-8(250 mg, 0.958 mmol, 정량적 수율)을 갈색의 고무질 액체로서 수득하였다.
분석 데이터: 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.088 (bs, 2H), 7.147 (t, 1H), 6.880 (bs, 1H), 6.583 (bs, 1H), 2.994-3.151 (m, 6H), 2.077-2.163 (m, 2H), 1.689-1.945 (m, 4H).
화합물 041의 합성
Figure pct00362
N,N'-디메틸포름아미드(5 ml) 중의 4-클로로-6,7-디메톡시퀴놀린-3-카르보니트릴(9)(80 mg, 0.332 mmol)의 교반 용액에 탄산칼륨(137 mg, 0.996 mmol) 및 화합물-8(130 mg, 0.498 mmol)을 첨가한 다음, 90°C에서 6시간 동안 교반하였다. 반응의 진행을 TLC로 모니터링하였다. 반응 완료 후, 물(100 mL)을 첨가하고 에틸 아세테이트(2 x 100 mL)로 추출하였다. 조합된 유기층을 염수 용액(100 mL)으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조하고, 감압 하에 농축하였다. 미정제 물질을 분취 HPLC 방법을 통해 정제하여 화합물 041(30 mg, 0.068 mmol, 21% 수율)을 황백색 고체로서 수득하였다.
분석 데이터: 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.651 (s, 1H), 7.377 (s, 1H), 7.319 (s, 1H), 6.860-6.895 (t, 1H), 6.567 (s, 2H), 3.945 (s, 3H), 3.937 (s, 3H), 3.811-3.856 (m, 1H), 3.549-3.639 (m, 2H), 3.462-3.500 (m, 1H), 3.073-3.3.137 (dd, 2H), 2.030-2.217 (m, 5H), 1.831-1.862 (bs, 1H).
화합물 042 및 043의 합성 반응식
Figure pct00363
단계-1: tert-부틸 4-(벤질아미노)아제판-1-카르복실레이트(2)의 합성
Figure pct00364
DMF(7.5 mL) 중의 tert-부틸 4-옥소아제판-1-카르복실레이트(1)(1 g, 4.69 mmol)의 교반 용액에 벤질 아민(2.1 ml, 19.2 mmol) 및 STAB(2.1 g, 9.9 mmol)를 0°C에서 첨가한 다음, AcOH(0.5 ml)를 첨가하였다. 그런 다음, 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응의 진행을 TLC로 모니터링하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 빙냉수에 직접 붓고 교반하였다. 유기물을 EtOAc로 3회 추출하고, 조합된 유기물을 염수로 세척하고, 건조하고, 농축하였다. 화합물을 실리카 및 콤비-플래시 크로마토그래피 상에 직접 흡수시켜 tert-부틸 4-(벤질아미노)아제판-1-카르복실레이트(2)(1.2 g, 3.947 mmol, 85% 수율)를 수득하였다.
분석 데이터: LCMS: (M+H) +: m/Z: 305.2
단계-2: tert-부틸 4-아미노아제판-1-카르복실레이트(3)의 합성
Figure pct00365
MeOH(20 mL) 중의 tert-부틸 4-(벤질아미노)아제판-1-카르복실레이트(2)(1.1 g, 3.6 mmol)의 교반 용액에 Pd/C(100 mg)를 첨가하고 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과하였다. 여과액을 감압 하에 농축하여 tert-부틸 4-아미노아제판-1-카르복실레이트(3)의 담황색 액체(600 mg, 2.803 mmol, 71% 수율)를 수득하였다.
분석 데이터: 1H NMR (400 MHz, DMSO): 3.48-3.41 (m, 2H), 3.29-3.27 (m, 1H), 3.10-3.05 (m, 1H), 2.97-2.94 (m, 1H), 1.93-1.89 (m, 1H), 1.85-1.77 (m, 3H), 1.53-1.48 (m, 2H), 1.39 (s, 9H).
단계-3: tert-부틸 4-((N-(tert-부톡시카르보닐)설파모일)아미노)아제판-1-카르복실레이트(5):
Figure pct00366
DCM(30 mL) 중의 tert-부틸 4-아미노아제판-1-카르복실레이트(3)(600 mg, 2.8 mmol)의 교반 용액에 N-(1-(N-(tert-부톡시카르보닐)설파모일)피리딘-4(1H)-일리덴)-N-메틸메탄아미늄 클로라이드(4)(1.4 g, 3.08 mmol)를 천천히 첨가한 다음, 동일한 온도에서 DIPEA(1.5 ml, 8.4 mmol)를 첨가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응의 진행을 TLC로 모니터링하였다. 반응 혼합물을 실리카에 직접 흡수시키고, 헥산 중의 80% EtOAc를 용리함으로써 미정제 물질을 콤비-플래시 크로마토그래피를 통해 정제하여 tert-부틸 4-((N-(tert-부톡시카르보닐)설파모일)아미노)아제판-1-카르복실레이트(5)(650 mg, 1.65 mmol, 59% 수율)를 백색 고체로서 수득하였다.
분석 데이터: 1H NMR (400 MHz, DMSO): 10.77 (s, 1H), 7.68-7.63 (m, 1H), 3.32-3.30 (m, 1H), 3.20-3.10 (m, 4H), 1.89-1.74 (m, 3H), 1.58-1.48 (m, 3H), 1.41-1.38 (m, 18 H).
LCMS: (M-H) +: m/Z: 392.1
단계-4: 4-((N-설파모일)아미노)아제판-염산염(6)의 합성
Figure pct00367
디클로로메탄(10 ml) 중의 tert-부틸 4-((N-(tert-부톡시카르보닐)설파모일)아미노)아제판-1-카르복실레이트(5)(650 mg, 1.6 mmol)의 교반 용액에 디옥산(0.6 mL) 중의 4 M HCl을 0°C에서 첨가한 다음, 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응의 진행을 TLC로 모니터링하였다. 반응 완료 후, 유기 용매를 감압 하에 완전히 증류 제거하였다. 미정제 화합물을 디에틸 에테르로 분쇄하여 4-((N-설파모일)아미노)아제판-염산염(310 mg)을 백색 고체로서 수득하였다.
분석 데이터: 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ: 8.92 (brs, 2H), 6.72-6.70 (brs, 1H), 6.53 (brs, 1H), 3.39-3.37 (s, 1H), 3.16-3.14 (m, 1H), 3.16-3.14 (m, 1H), 3.08-3.05 (m, 1H), 3.05-2.98 (m, 2H), 2.06-2.04 (m, 1H), 1.95-1.90 (m, 1H), 1.87-1.81 (m, 2H), 1.67-1.54 (m, 2H)
단계-5: N-(1-(3-시아노-6,7-디메톡시퀴놀린-4-일)아제판-4-일)설파모일아민(화합물 042)의 합성
Figure pct00368
DMF(5 ml) 중의 4-클로로-6,7-디메톡시퀴놀린-3-카르보니트릴(7)(146 mg, 0.65 mmol)의 교반 용액에 4-((N-설파모일)아미노)아제판-염산염(135 mg, 0.58 mmol) 및 이어서 K2CO3(0.270 mg, 1.96 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 첨가 후, 반응 혼합물을 90°C로 가열하여 16시간 동안 교반하였다. 반응의 진행을 TLC로 모니터링하였다. 반응 완료 후, 물로 켄칭하고 유기물을 EtOAc로 3회 추출하고, 조합된 유기물을 염수로 세척하고 건조하고 감압 하에 농축하여 미정제 물질을 수득하였다. 미정제 화합물을 분취 HPLC를 통해 정제하여 N-(1-(3-시아노-6,7-디메톡시퀴놀린-4-일)아제판-4-일)설파모일아민(화합물 042)(22 mg, 0.054 mmol, 9% 수율)을 담황색의 솜털 모양의 고체로서 수득하였다.
분석 데이터: 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ: 8.62 (s, 1H), 7.36 (s, 1H), 7.32 (s, 1H), 6.72 (d, 1H), 6.51 (s, 2H), 3.94 (s, 6H), 3.62-3.61 (m, 3H), 3.54-3.51 (m, 2H), 2.21-2.10 (m, 2H), 1.93-1.91 (m, 1H), 1.87-1.74 (m, 3H)
LCMS: (M+H) +: m/Z: 406.31
단계-6: N-(1-(6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일)아제판-4-일)설파모일아민(화합물 043)의 합성
Figure pct00369
DMF(5 ml) 중의 4-클로로-6,7-디메톡시퀴나졸린(8)(146 mg, 0.65 mmol)의 교반 용액에 4-((N-설파모일)아미노)아제판-염산염(135 mg, 0.589 mmol) 및 이어서 K2CO3(0.270 mg, 1.96 mmol)을 실온에서 첨가하였다. 첨가 후, 반응 혼합물을 90°C로 가열하여 16시간 동안 교반하였다. 반응의 진행을 TLC로 모니터링하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 물에 붓고 EtOAc로 3회 추출하고 조합된 유기층을 염수로 세척하고 감압 하에 건조하여 미정제 물질을 수득하였다. 미정제 화합물을 분취 HPLC를 통해 정제하여 N-(1-(6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일)아제판-4-일)설파모일아민(화합물 043)(24 mg, 0.062 mmol, 9.6% 수율)을 황백색 고체로서 수득하였다.
분석 데이터: 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ: 8.36 (s, 1H), 7.27 (s, 1H), 7.13 (s, 1H), 6.62 (d, 1H), 6.49 (s, 2H), 3.87-3.96 (m, 8H), 3.63-3.71 (m, 2H), 3.31-3.37 (m, 1H), 2.2-2.25 (m, 1H), 1.95-2.01 (m, 3H), 1.82-1.85 (m, 1H), 1.50-1.58 (m, 1H)
LCMS: (M+H) +: m/Z: 382.19
화합물 044 및 045의 합성 반응식
Figure pct00370
단계-1: tert-부틸 4-(((트리플루오로메틸)설포닐)옥시)-2,3,6,7-테트라히드로-1H-아제핀-1-카르복실레이트(2)의 합성
Figure pct00371
-78°C의 THF(20 mL) 중의 tert-부틸 4-옥소아제판-1-카르복실레이트(1.5 g, 7.04 mmol, 1당량)의 용액에 LiHMDS(7.7 mL, 7.74 mmol)의 1 N 용액을 질소 하에 적가하였다. 혼합물을 20분 동안 교반한 다음, THF(10 mL) 중의 PhNTf2(2.75 g, 7.71 mmol)의 용액을 첨가하였다. 혼합물을 0°C로 가온하고 3시간 동안 교반하였다. 반응물을 농축하고 DCM으로 희석하고, 중성 알루미나를 통해 여과하고, 생성물을 9:1 헥산/EtOAc로 용리하여 tert-부틸 4-(((트리플루오로메틸)설포닐)옥시)-2,3,6,7-테트라히드로-1H-아제핀-1-카르복실레이트(2.1 g, 6.08 mmol, 87% 수율)를 수득하였다.
분석 데이터: 1H NMR (400 MHz, CDCl3): 5.90 (m, 1H), 3.90-3.99 (m, 2H), 3.51-3.60 (m, 2H), 2.56 (m, 1H), 1.92-1.97 (m, 2H), 1.45 (s, 9H)
단계-2: tert-부틸 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-2,3,6,7-테트라히드로-1H-아제핀-1-카르복실레이트(4)의 합성
Figure pct00372
디옥산 중의 tert-부틸 4-(((트리플루오로메틸)설포닐)옥시)-2,3,6,7-테트라히드로-1H-아제핀-1-카르복실레이트(2)(1.5 g, 4.34 mmol)의 교반 용액에 비스(피나콜라토)디보론(3)(1.3 g, 4.9 mmol) 및 칼륨 아세테이트(1.28 g, 12.9 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 혼합물을 질소 하에 15분 동안 탈기시킨 다음, PdCl2(PPh3)2(300 mg, 0.43 mmol)를 실온에서 첨가하고, 혼합물을 5분 동안 다시 탈기시켰다. 반응물을 80°C에서 밤새 교반하고, 농축하고, 에틸 아세테이트로 희석하고, 셀라이트 패드를 통해 여과하고, 여과액을 감압 하에 농축하여 미정제 물질(3 gm)을 수득하였으며, 이것을 다음 단계에 그대로 사용하였다.
단계-3: tert-부틸 4-(6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일)-2,3,6,7-테트라히드로-1H-아제핀-1-카르복실레이트(5)
Figure pct00373
디옥산(7 mL) 및 물(1 ml) 중의 4-클로로-6,7-디메톡시퀴나졸린(208 mg, 0.9 mmol)의 교반 용액에 tert-부틸 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-2,3,6,7-테트라히드로-1H-아제핀-1-카르복실레이트(4)(600 mg 미정제 물질, 1.8 mmol) 및 이어서 Na2CO3(300 mg, 2.7 mmol)를 첨가한 다음, 아르곤으로 30분 동안 탈기시켰다. 이어서, PdCl2(dppf)·DCM(76 mg, 0.09 mmol)을 첨가하고 아르곤으로 5분 동안 다시 퍼징하였다. 반응 혼합물을 16시간 동안 80°C로 가열하였다. 반응의 진행을 TLC로 모니터링하였다. 반응 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과하고, 여과액을 물로 켄칭하고, EtOAc로 3회 추출하고, 조합된 유기 층을 염수 및 물로 세척하였다. 유기층을 감압 하에 농축하여 미정제 물질을 수득하였다. 헥산 중의 90% EtOAc를 용리함으로써 미정제 화합물을 콤비-플래시 크로마토그래피를 통해 정제하여 tert-부틸 4-(6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일)-2,3,6,7-테트라히드로-1H-아제핀-1-카르복실레이트(5)(250 mg, 0.649 mmol, 70% 수율)를 담갈색 고체로서 수득하였다.
분석 데이터: 1H NMR (400 MHz, DMSO): 9.06 (s, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.30-7.30 (m, 1H), 6.19 (t, 1H), 4.11-4.44 (m, 2H), 4.00-4.05 (m, 6H), 3.69-3.74 (m, 2H), 2.81-2.83 (m, 2H), 2.07-2.10 (m, 2H), 1.48 (s, 9H)
LCMS: (M-H) +: m/Z: 386.2
단계-4: 6,7-디메톡시-4-(2,3,6,7-테트라히드로-1H-아제핀-4-일)퀴나졸린 염산염(6)
Figure pct00374
1,4-디옥산(10 mL) 중의 tert-부틸 4-(6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일)-2,3,6,7-테트라히드로-1H-아제핀-1-카르복실레이트(5)(100 mg, 0.83 mmol)의 교반 용액에 1,4-디옥산(1 ml) 중의 4.0 M HCl을 0°C에서 천천히 첨가하고, 천천히 실온이 되도록 하고, 2시간 동안 교반하였다. 반응 완료 후, 휘발성 유기물을 감압 하에 제거하고 DCM으로 3회 공동-증류하고 에테르로 분쇄하여 황백색 고체인 6,7-디메톡시-4-(2,3,6,7-테트라히드로-1H-아제핀-4-일)퀴나졸린 염산염(6)(88 mg, 0.24 mmol, 95% 수율)을 수득하였다.
분석 데이터: LCMS: (M-H) +: m/Z: 286.2
단계-5: tert-부틸 ((4-(6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일)-2,3,6,7-테트라히드로-1H-아제핀-1-일)설포닐)카르바메이트(8)
Figure pct00375
DCM 중의 6,7-디메톡시-4-(2,3,6,7-테트라히드로-1H-아제핀-4-일)퀴나졸린 염산염(6)(90 mg, 0.28 mmol)의 교반 용액에 N-(1-(N-(tert-부톡시카르보닐)설파모일)피리딘-4(1H)-일리덴)-N-메틸메탄아미늄 클로라이드(4)(95 mg, 0.28 mmol) 및 DIPEA(0.146 ml, 0.841 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응의 진행을 TLC로 모니터링하였다. 반응 혼합물을 실리카에 직접 흡수시키고 슬러리로 전환시켰다. 헥산 중의 90% EtOAc를 용리함으로써 미정제 물질을 콤비-플래시 크로마토그래피를 통해 정제하여 tert-부틸 ((4-(6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일)-2,3,6,7-테트라히드로-1H-아제핀-1-일)설포닐)카르바메이트(8)(120 mg, 0258 mmol, 92% 수율)를 황백색 고체로서 수득하였다.
분석 데이터: 1H NMR (400 MHz, DMSO): 11.03 (s, 1H), 8.98 (s, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.34 (s, 1H), 6.15 (t, 1H), 4.17-4.16 (m, 2H), 3.96 (s, 3H), 3.90 (s, 3H), 3.57 (t, 2H), 2.78-2.80 (m, 2H), 2.01-2.03 (m, 2H), 1.38 (s, 9H)
LCMS: (M-H) +: m/Z: 465.2
단계-6: 4-(6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일)-2,3,6,7-테트라히드로-1H-아제핀-1-설폰아미드(화합물 044)의 합성
Figure pct00376
디클로로메탄(5 ml) 중의 tert-부틸 ((4-(6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일)-2,3,6,7-테트라히드로-1H-아제핀-1-일)설포닐)카르바메이트(8)(125 mg, 0.26 mmol)의 교반 용액에 TFA(1.2 mL)를 0°C에서 첨가한 다음, 동일한 온도에서 4시간 동안 교반하였다. 반응의 진행을 TLC로 모니터링하였다. 반응 완료 후, 수성 NaHCO3을 사용하여 TFA를 중화시키고, 10% MeOH/DCM으로 추출하고, 건조하고 감압 하에 농축하여 미정제 물질을 수득하였다. 미정제 화합물을 분취 HPLC에 적용하여 4-(6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일)-2,3,6,7-테트라히드로-1H-아제핀-1-설폰아미드(화합물 044)(70 mg, 0.192 mmol, 70% 수율)를 황백색 고체로서 수득하였다.
분석 데이터: 1H NMR (400 MHz, DMSO): 8.97 (s, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.32 (s, 1H), 6.82 (s, 2H), 6.16 (t, 1H), 4.02-4.00 (m, 2H), 3.96 (s, 3H), 3.98 (s, 6H), 3.51 (t, 2H), 2.82-2.79 (m, 2H), 2.02-1.98 (m, 2H)
LCMS: (M-H) +: m/Z: 365.1
단계-7: tert-부틸 ((4-(6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일)아제판-1-일)설포닐)카르바메이트(9)
Figure pct00377
MeOH(3 mL) 중의 tert-부틸 ((4-(6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일)-2,3,6,7-테트라히드로-1H-아제핀-1-일)설포닐)카르바메이트(8)(250 mg, 0.53 mmol)의 교반 용액에 10% Pd/C(25 mg)를 첨가하고 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과하였다. 여과액을 감압 하에 농축하여 tert-부틸 ((4-(6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일)아제판-1-일)설포닐)카르바메이트(9)(220 mg, 0.472 mmol, 87% 수율)의 담황색 액체를 수득하였다.
분석 데이터: 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ: 11.13 (s, 1H), 8.96 (s, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.32 (s, 1H), 6.97 (d, 2H), 3.96-3.95 (m, 6H), 3.89-3.81 (m, 1H), 3.79-3.64 (m, 1H), 3.58-3.32 (m, 3H), 2.04-1.85 (m, 6H).
LCMS: (M+H) +: m/Z: 467.11
단계-8: 4-(6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일)아제판-1-설폰아미드 염산염(화합물 045)의 합성
Figure pct00378
디클로로메탄(2.5 mL) 중의 tert-부틸 ((4-(6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일)아제판-1-일)설포닐)카르바메이트(9)(250 mg, 0.53 mmol)의 교반 용액에 디옥산(2.5 mL) 중의 4 M HCl을 0°C에서 첨가한 다음, 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응의 진행을 TLC로 모니터링하였다. 미정제 반응 혼합물을 분취 HPLC를 통해 정제하여 4-(6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일)아제판-1-설폰아미드 염산염(화합물 045)(25 mg, 0.062 mmol, 11% 수율)를 황백색 고체로서 수득하였다.
분석 데이터: 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ: 8.96 (s, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.32 (s, 1H), 6.71 (s, 2H), 3.95-3.96 (m, 6H), 3.81-3.83 (m, 1H), 3.47-3.53 (m, 2H), 3.17-3.23 (m, 1H), 2.00-2.04 (m, 2H), 1.85-1.95 (m, 4H)
LCMS: (M+H) +: m/Z: 367.3
일반 반응식 9
Figure pct00379
Figure pct00380
실시예 9: N-((5-(6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일)피리딘-2-일)메틸)설파미드
단계-1: 5-(6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일)피콜리노니트릴
Figure pct00381
밀봉된 튜브에서, 디옥산(50 mL) 및 물(20 mL) 중의 4-클로로-6,7-디메톡시퀴나졸린(1)(1.5 g, 6.67 mmol)의 교반 용액에 (6-시아노피리딘-3-일) 보론산(1.08 g, 0.72 mmol) 및 이어서 탄산나트륨(2.12 g, 20.0 mmol)을 첨가한 다음, 반응 혼합물을 30분 동안 탈기시켰다. 그런 다음, [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II) 디클로로메탄 착물(544 mg, 0.66 mmol)을 첨가하고, 5분 동안 다시 탈기시키고, 반응 혼합물을 100°C에서 16시간 동안 교반하였다. 반응의 진행을 TLC로 모니터링하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 물(100 mL)에 붓고 셀라이트를 통해 여과하였다. 셀라이트층을 디클로로메탄(100 mL) 중의 10% 메탄올로 세척하고 두 층을 분리하였다. 유기층을 염수 용액(200 mL)으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조하고, 감압 하에 농축하였다. 디클로로메탄 중의 3% 메탄올을 용리함으로써 미정제 물질을 콤비-플래시 컬럼 크로마토그래피를 사용하여 정제하여 5-(6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일)피콜리노니트릴(2)(700 mg, 2.39 mmol, 37%)을 갈색 고체로서 수득하였다.
분석 데이터: 1H NMR (400 MHz, DMSO) 9.18 (d, 2H), 8.51(d, 1H), 8.27 (d, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.23 (s, 1H), 4.01 (s, 3H), 3.86 (s, 3H). LCMS: (M+H+): m/Z: 292.9
단계-2: (5-(6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일)피리딘-2-일)메탄아민
Figure pct00382
아세트산(30 mL) 중의 5-(6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일)피콜리노니트릴(2)(500 mg, 1.7 mmol)의 교반 용액에 10% Pd/C(300 mg)를 첨가하고 풍선 수소 분위기 하에 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응의 진행을 TLC로 모니터링하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 통과시키고 셀라이트층을 디클로로메탄(100 mL) 중의 5% 메탄올로 세척하였다. 여과액을 감압 하에 농축하여 (5-(6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일)피리딘-2-일)메탄아민(3)(500 mg, 1.689 mmol, 98% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다.
분석 데이터: 1H NMR (400 MHz, DMSO) 9.15 (s, 1H), 8.97 (s, 1H), 8.29 (d, 1H), 7.70 (d, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.25 (s, 1H), 4.11 (brs, 2H), 4.00 (s, 3H), 3.87 (s, 3H). LCMS: (M+H+): m/Z: 297.0
단계-3: tert-부틸 (N-((5-(6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일)피리딘-2-일)메틸)설파모일)카르바메이트(Int-5)
Figure pct00383
디클로로메탄(40 ml) 중의 (5-(6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일)피리딘-2-일)메탄아민(3)(500 mg, 1.689 mmol)의 교반 용액에 디이소프로필에틸아민(1.65 mL, 10.134 mmol) 및 N-(1-(N-(tert-부톡시카르보닐)설파모일)피리딘-4(1H)-일리덴)-N-메틸메탄아미늄 클로라이드(4)(569 mg, 1.689 mmol)를 실온에서 첨가한 다음, 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응의 진행을 TLC로 모니터링하였다. 반응 완료 후, 유기 용매를 감압 하에 완전히 증류 제거하여 미정제 화합물을 수득하였다. 디클로로메탄 중의 2% 메탄올을 용리함으로써 미정제 화합물을 콤비-플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 tert-부틸 (N-((5-(6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일)피리딘-2-일)메틸)설파모일)카르바메이트(300 mg, 0.631 mmol, 37% 수율)를 황색 고체로서 수득하였다.
분석 데이터: 1H NMR (400 MHz, DMSO) 9.15 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.29 (d, 1H), 7.67(d, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.26 (s, 1H), 4.37(d, 2H), 4.01 (s, 3H), 3.59 (s, 3H), 1.39 (s, 9H). LCMS: (M+H+): m/Z: 475.9
단계-4: N-((5-(6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일)피리딘-2-일)메틸)설파미드(화합물 047)
Figure pct00384
1,4-디옥산(1.0 ml) 중의 tert-부틸 (N-((5-(6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일)피리딘-2-일)메틸)설파모일)카르바메이트(Int-5)(100 mg, 0.210 mmol)의 교반 용액에 디옥산(2.5 mL) 중의 4 M HCl을 실온에서 첨가한 다음, 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응의 진행을 TLC로 모니터링하였다. 반응 완료 후, 유기 용매를 감압 하에 완전히 증류 제거하여 미정제 화합물을 수득하였다. 미정제 화합물을 분취 HPLC를 통해 정제하여 N-((5-(6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일)피리딘-2-일) 메틸)설파미드의 순수한 화합물(30 mg, 0.08 mmol, 38% 수율)(화합물 47)을 황백색 고체로서 수득하였다.
분석 데이터: 1H NMR (400 MHz, DMSO) 9.15 (s, 1H), 8.93 (s, 1H), 8.28 (d, 1H), 7.73 (d, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.30-7.27 (m, 2H), 6.75 (s, 2H), 4.32 (d, 2H), 4.01 (s, 3H), 3.85 (s, 3H). LCMS: (M+H+): m/Z: 375.9; M.W. 411.86.
화합물 046의 합성 반응식
Figure pct00385
Figure pct00386
tert-부틸 ((5-(3-시아노-6,7-디메톡시퀴놀린-4-일)피리딘-2-일)메틸)카르바메이트(2)의 합성
Figure pct00387
3:1의 디옥산:H2O(20 mL) 중의 4-클로로-6,7-디메톡시퀴놀린-3-카르보니트릴(500 mg, 2.01 mmol)의 교반 용액에 Na2CO3(641 mg, 6.04 mmol) 및 tert-부틸 ((5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘-2-일)메틸)카르바메이트(Int-9)(1.3 g, 4.03 mmol)를 실온에서 첨가한 다음, 반응 혼합물을 30분 동안 탈기시켰다. 그런 다음, [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II)(165 mg, 0.2 mmol)을 첨가하고 5분 동안 다시 탈기시키고, 반응 혼합물을 100°C에서 16시간 동안 교반하였다. 반응의 진행을 TLC로 모니터링하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 물(100 mL)에 붓고 셀라이트를 통해 여과하였다. 셀라이트층을 디클로로메탄(100 mL) 중의 10% 메탄올로 세척하고 두 층을 분리하였다. 유기층을 염수 용액(200 mL)으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조하고, 감압 하에 농축하였다. 미정제 물질을 분취 HPLC 방법으로 정제하여 tert-부틸 ((5-(3-시아노-6,7-디메톡시퀴놀린-4-일)피리딘-2-일)메틸)카르바메이트(2)(250 mg, 0.127 mmol, 30%)를 황색 고체로서 수득하였다.
분석 데이터: 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.066 (s, 1H), 8.72 (s, 1H), 8.07-8.09 (dd, 1H), 7.52-7.59 (m, 4H), 6.86 (s, 1H), 4.38-4.41 (m, 2H), 4.01 (s, 3H), 3.74 (s, 3H), 1.43 (s, 9H).
LCMS: (M+H+): m/Z: 421.2
4-(6-(아미노메틸)피리딘-3-일)-6,7-디메톡시퀴놀린-3-카르보니트릴(3)의 합성
Figure pct00388
디옥산(2 mL) 중의 tert-부틸 ((5-(3-시아노-6,7-디메톡시퀴놀린-4-일)피리딘-2-일)메틸)카르바메이트(2)(250 mg, 0.127 mmol)의 교반 용액에 디옥산(4 mL) 중의 4 M HCl을 0°C에서 첨가한 다음, 실온에서 6시간 동안 교반하였다. 반응의 진행을 TLC로 모니터링하였다. 반응 완료 후, 유기 용매를 감압 하에 완전히 증류 제거하였다. 미정제 잔류물을 에테르로 세척하여 4-(6-(아미노메틸)피리딘-3-일)-6,7-디메톡시퀴놀린-3-카르보니트릴(3)(150 mg, 0.451 mmol, 88% 수율)을 담갈색 고체로서 수득하였다.
분석 데이터: 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.1 (s, 1H), 8.89 (s, 1H), 8.45 (brs, 2H), 8.19-8.22 (dd, 1H), 7.76-7.79 (dd, 1H), 7.61 (s, 1H), 6.82 (s, 1H), 4.39-4.41 (m, 2H), 4.02 (s, 3H), 3.74 (s, 3H).
LCMS: (M+H+): m/Z: 321.1
tert-부틸 (N-((5-(3-시아노-6,7-디메톡시퀴놀린-4-일)피리딘-2-일)메틸)설파모일)카르바메이트(5)의 합성
Figure pct00389
디클로로메탄(4 mL) 중의 4-(6-(아미노메틸)피리딘-3-일)-6,7-디메톡시퀴놀린-3-카르보니트릴(3)(200 mg, 0.625 mmol)의 교반 용액에 디이소프로필에틸아민(0.326 mL, 1.87 mmol) 및 N-(1-(N-(tert-부톡시카르보닐)설파모일)피리딘-4(1H)-일리덴)-N-메틸메탄아미늄(4)(210 mg, 0.625 mmol)을 실온에서 첨가한 다음, 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응의 진행을 TLC로 모니터링하였다. 반응 완료 후, 유기 용매를 감압 하에 완전히 증류 제거하여 미정제 화합물을 수득하였다. 석유 에테르 중의 60% 에틸 아세테이트를 용리함으로써 미정제 화합물을 콤비-플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 tert-부틸 (N-((5-(3-시아노-6,7-디메톡시퀴놀린-4-일)피리딘-2-일)메틸)설파모일)카르바메이트(5)(150 mg, 0.30 mmol, 48% 수율)를 황색 고체로서 수득하였다.
LCMS: (M+H) +: m/Z: 499.97
화합물 046의 제조
Figure pct00390
1,4-디옥산(1.0 mL) 중의 tert-부틸 (N-((5-(3-시아노-6,7-디메톡시퀴놀린-4-일)피리딘-2-일)메틸)설파모일)카르바메이트(5)(150 mg, 0.294 mmol)의 교반 용액에 디옥산(2.0 mL) 중의 4 M HCl을 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응의 진행을 TLC로 모니터링하였다. 반응 완료 후, 유기 용매를 감압 하에 완전히 증류 제거하여 미정제 화합물을 수득하였다. 미정제 화합물을 분취 HPLC 방법을 통해 정제하여 화합물 046의 순수한 화합물(85 mg, 0.213 mmol, 66% 수율)을 황백색 고체로서 수득하였다.
분석 데이터: 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.06 (s, 1H), 8.71-8.72 (d, 1H), 8.08-8.11 (dd, 1H), 7.76-7.78 (dd, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.29-7.31 (t, 1H), 6.85 (s, 1H), 6.77 (s, 1H), 4.35 (d, 2H), 4.0 (s, 3H), 3.73 (s, 3H).
LCMS: (M+H) +: m/Z: 400.0
tert-부틸 ((5-브로모피리딘-2-일)메틸)카르바메이트(6)의 합성
Figure pct00391
디클로로메탄(20 mL) 중의 (5-브로모피리딘-2-일)메탄아민(6)(1 g, 5.34 mmol)의 교반 용액에 디이소프로필에틸아민(2.8 mL, 16.04 mmol) 및 디-tert-부틸 디카르보네이트(1.28 mL, 5.88 mmol)를 0°C에서 첨가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응의 진행을 TLC로 모니터링하였다. 완료 후, 반응 혼합물을 빙냉수(500 mL)에 붓고 DCM(2 X 100 mL)으로 추출하였다. 조합된 유기층을 염수 용액(200 mL)으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조하고, 감압 하에 농축하여 tert-부틸 ((5-브로모피리딘-2-일)메틸)카르바메이트(6)(1.0 g, 3.49 mmol, 66% 수율)를 갈색 고체로서 수득하였다.
분석 데이터: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.6 (d, 1H), 8.00-8.03 (dd, 1H), 7.45 (t, 1H), 7.23 (d, 1H), 4.17 (d, 1H), 1.39 (s, 9H).
LCMS: (M-Boc) +: m/Z:287.0
중간체-9의 제조
Figure pct00392
디옥산(15 ml) 중의 tert-부틸 ((5-브로모피리딘-2-일)메틸)카르바메이트(6)(1 g, 3.49 mmol)의 교반 용액에 KOAc(1.02 g, 10.48 mmol) 및 4,4,4',4',5,5,5',5'-옥타메틸-2,2'-비(1,3,2-디옥사보롤란)(1.77 g, 6.99 mmol)을 실온에서 첨가한 다음, 반응 혼합물을 30분 동안 탈기시켰다. 그런 다음, [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II)(285 mg, 0.34 mmol)을 첨가하고 5분 동안 다시 탈기시키고, 반응 혼합물을 100°C에서 16시간 동안 교반하였다. 반응의 진행을 TLC로 모니터링하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 물(100 mL)에 붓고 셀라이트를 통해 여과하였다. 셀라이트층을 에틸 아세테이트(100 mL)로 세척하고 두 층을 분리하였다. 유기층을 염수 용액(200 mL)으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조하고, 감압 하에 농축하였다. 미정제 물질을 다음 단계에 정제 없이 그대로 사용하여 Int-9(1.1 g, 미정제)를 백색 고체로서 수득하였다.
일반 반응식 10:
Figure pct00393
Figure pct00394
실시예 10: (N-(2-((5-(6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일)피리딘-2-일)아미노)에틸)설파미드 염산염
단계-1: 5-(6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일)피리딘-2-올
Figure pct00395
디옥산(7 mL) 및 물(3 mL) 중의 4-클로로-6,7-디메톡시퀴나졸린(1)(107 mg, 0.48 mmol)의 교반 용액에 (6-히드록시피리딘-3-일)보론산(2)(100 mg, 0.72 mmol) 및 탄산나트륨(0.15 g, 1.44 mmol)을 첨가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 30분 동안 탈기시켰다. 이어서, 클로로 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II) 디클로로메탄 착물(38 mg, 0.048 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 5분 동안 다시 탈기시키고, 반응 혼합물을 110°C에서 16시간 동안 교반하였다. 반응의 진행을 TLC로 모니터링하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 물(100 mL)에 붓고 셀라이트를 통해 여과하였다. 셀라이트층을 디클로로메탄(100 mL) 중의 10% 메탄올로 세척하고 두 층을 분리하였다. 유기층을 염수 용액(100 mL)으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조하고, 감압 하에 농축하였다. 100% 에틸 아세테이트를 용리함으로써 미정제 물질을 100 내지 200 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피를 통해 정제하여 5-(6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일)피리딘-2-올(3)(57 mg, 0.201 mmol, 45%)을 황색 고체로서 수득하였다.
분석 데이터: 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 11.98 (brs, 1H), 9.02 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.38 (d, 2H), 6.52 (d, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.98 (s, 3H). LCMS: (M+H+): m/Z: 283.9
단계-2: 4-(6-클로로피리딘-3-일)-6,7-디메톡시퀴나졸린
Figure pct00396
포스포러스 옥시클로라이드(16 mL)와 5-(6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일)피리딘-2-올(3)(500 mg, 1.766 mmol)의 용액을 110°C에서 2시간 동안 교반하였다. 반응의 진행을 TLC로 모니터링하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 냉각 하에 천천히 포화 NaHCO3용액(100 mL)에 붓고 디클로로메탄 중의 5% 메탄올(2 x 50 mL)로 추출하였다. 조합된 유기층을 염수 용액(100 mL)으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조하고, 감압 하에 농축하여 4-(6-클로로피리딘-3-일)-6,7-디메톡시퀴나졸린(4)(430 mg, 0.305 mmol, 86%)을 황백색 고체로서 수득하였다.
분석 데이터: LCMS: (M+H+): m/Z: 301.9
단계-3: N1-(5-(6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일)피리딘-2-일)에탄-1,2-디아민
Figure pct00397
에틸렌디아민(5 mL)과 4-(6-클로로피리딘-3-일)-6,7-디메톡시퀴나졸린(4)(300 mg, 0.996 mmol)의 용액을 100°C에서 5시간 동안 교반하였다. 반응의 진행을 TLC로 모니터링하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 감압 하에 완전히 증류 제거하여 미정제 화합물을 수득하였다. 디클로로메탄 중의 10% 메탄올을 용리함으로써 미정제 화합물을 콤비-플래시 크로마토그래피를 통해 정제하여 N1-(5-(6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일)피리딘-2-일)에탄-1,2-디아민(5)의 순수한 화합물(130 mg, 0.4 mmol, 40% 수율)을 담갈색 고체로서 수득하였다.
분석 데이터: 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.01 (s, 1H), 8.51 (s, 1H), 7.91 (d, 1H), 7.37 (s, 1H), 7.38 (s, 1H), 6.65 (d, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.98 (s, 3H), 2.69-2.72 (m, 4H). LCMS: (M+H+): m/Z: 326.0
단계-4: tert-부틸 (N-(2-((5-(6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일)피리딘-2-일)아미노)에틸)설파모일)카르바메이트
Figure pct00398
디클로로메탄(8 ml) 중의 N1-(5-(6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일)피리딘-2-일)에탄-1,2-디아민(5)(100 mg, 0.307 mmol)의 교반 용액에 디이소프로필에틸아민(0.1 mL, 0.461 mmol) 및 N-(1-(N-(tert-부톡시카르보닐)설파모일)피리딘-4(1H)-일리덴)-N-메틸메탄아미늄 클로라이드(6)(156 mg, 0.461 mmol)를 0°C에서 첨가한 다음, 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응의 진행을 TLC로 모니터링하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 감압 하에 완전히 증류 제거하여 미정제 화합물을 수득하였다. 디클로로메탄 중의 3% 메탄올을 용리함으로써 미정제 물질을 100 내지 200 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피를 통해 정제하여 tert-부틸 (N-(2-((5-(6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일)피리딘-2-일)아미노)에틸)설파모일)카르바메이트(7)(140 mg, 0.277 mmol, 90% 수율)를 담황색 고체로서 수득하였다.
분석 데이터: 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.92 (bs, 1H), 9.02 (s, 1H), 8.52 (s, 1H), 7.94 (d, 1H), 7.70 (t, 1H), 7.38 (s, 2H), 7.19 (t, 1H), 6.65 (d, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.98 (s, 3H), 3.48-3.46 (m, 2H), 3.09-3.08 (m, 2H), 1.38 (s, 9H). LCMS: (M+H+): m/Z: 504.9
단계-5: (N-(2-((5-(6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일)피리딘-2-일)아미노)에틸)설파미드 염산염(화합물 048)
Figure pct00399
디옥산(2 ml) 중의 tert-부틸 (N-(2-((5-(6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일)피리딘-2-일)아미노)에틸)설파모일)카르바메이트(7)(110 mg, 0.216 mmol)의 교반 용액에 디옥산(8 mL) 중의 4 M HCl을 0°C에서 첨가한 다음, 실온에서 6시간 동안 교반하였다. 반응의 진행을 TLC로 모니터링하였다. 반응 완료 후, 유기 용매를 감압 하에 완전히 증류 제거하였다.
미정제 물질을 분취 HPLC 방법을 통해 정제하여 (N-(2-((5-(6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일)피리딘-2-일)아미노)에틸)설파미드 염산염 염(화합물 048)(41 mg, 0.101 mmol, 46% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다.
분석 데이터: 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.02 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 7.94 (d, 1H), 7.38 (s, 2H), 7.18-7.10 (m, 1H), 6.67-6.63 (m, 2H), 6.57 (s, 2H), 3.98 (s, 3H), 3.88 (s, 3H), 3.48-3.51 (m, 2H), 3.11-3.06 (m, 2H). LCMS: (M+H+): m/Z: 405.1
실시예 10의 일반 절차에 따라 화합물 050을 제조하였다.
Figure pct00400
(400 MHz, DMSO) δ 8.94 (s, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.31 (s, 1H), 6.44 (s, 3H), 3.96 (d, 6H), 3.18 (t, 2H), 2.85 (dd, 2H), 1.85 - 1.73 (m, 2H), 1.56 - 1.46 (m, 2H), 1.42 (d, 2H). LCMS 355.1. MW 390.88
일반 반응식 11:
Figure pct00401
Figure pct00402
Figure pct00403
실시예 11: N-(5-(6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일)펜틸)설파미드
단계-1: (E)-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)펜트-4-엔니트릴
Figure pct00404
밀봉된 튜브에서, 옥탄(7 mL) 중의 펜트-4-인니트릴(1)(500 mg, 6.329 mmol)의 교반 용액에 피나콜 보란(2.4 g, 18.987 mmol) 및 4-(디메틸아미노)벤조산(52 mg, 0.316 mmol)을 첨가한 다음, 반응 혼합물을 100°C에서 16시간 동안 교반하였다. 반응의 진행을 TLC로 모니터링하였다. 완료 후, 반응 혼합물을 여과하고 여과액을 감압 하에 농축하여 (E)-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)펜트-4-엔니트릴(2)의 미정제 화합물(600 mg, 미정제)을 무색의 고무질 고체로서 수득하였다.
분석 데이터: 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 7.93 (s, 1H), 6.47 (dt, 1H), 5.45 (d, 1H), 2.66 - 2.56 (t, 2H), 2.36 (m, 2H), 1.20 (s, 13H).
Figure pct00405
단계-2: 칼륨 (E)-(4-시아노부트-1-엔-1-일)트리플루오로보레이트
Figure pct00406
메탄올(6 mL) 및 물(6 mL) 중의 (E)-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)펜트-4-엔니트릴(2)(600 mg, 2.898 mmol)의 교반 용액에 플루오르화수소칼륨(1.35 g, 17.391 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응의 진행을 TLC로 모니터링하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 감압 하에 완전히 증류 제거하고, 미정제 잔류물에 아세톤(10 mL)을 첨가하고, 원치 않는 고체를 여과 제거하였다. 여과액을 감압 하에 농축하여 미정제 화합물을 수득하였다. 미정제 물질을 디에틸 에테르(50 mL)로 분쇄함으로써 정제하여 칼륨 (E)-(4-시아노부트-1-엔-1-일)트리플루오로보레이트(3)(200 mg, 미정제)를 황백색 고체로서 수득하였다.
분석 데이터: 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 5.47 (dt, 1H), 5.34 (ds, 1H), 2.43 (t, 2H), 2.13 (d, 2H).
단계-3: (E)-5-(6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일)펜트-4-엔니트릴
Figure pct00407
테트라히드로푸란(2.2 mL) 및 물(1.5 mL) 중의 4-클로로-6,7-디메톡시퀴나졸린(4)(200 mg, 0.893 mmol)의 교반 용액에 칼륨 (E)-(4-시아노부트-1-엔-1-일)트리플루오로보레이트(3)(183 mg, 0.982 mmol) 및 인산칼륨(946 mg, 4.465 mmol)을 첨가한 다음, 반응 혼합물을 30분 동안 탈기시켰다. 이어서, 클로로 (2-디시클로헥실포스피노-2',4',6'-트리이소프로필-1,1'-비페닐)[2-(2'-아미노-1,1'-비페닐)]팔라듐(II)(35 mg, 0.044 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 5분 동안 다시 탈기시키고, 반응 혼합물을 50°C에서 16시간 동안 교반하였다. 반응의 진행을 TLC로 모니터링하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 물(100 mL)에 붓고 셀라이트를 통해 여과하였다. 셀라이트층을 디클로로메탄(100 mL) 중의 10% 메탄올로 세척하고 두 층을 분리하였다. 유기층을 염수 용액(100 mL)으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조하고, 감압 하에 농축하였다. 디클로로메탄 중의 2% 메탄올을 용리함으로써 미정제 물질을 100 내지 200 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피를 통해 정제하여 (E)-5-(6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일)펜트-4-엔니트릴(5)(150 mg, 0.557 mmol, 62%)을 갈색 고체로서 수득하였다.
분석 데이터: 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.97 (s, 1H), 7.61 (d, 2H), 7.32 - 7.22 (m, 2H), 3.98 (d, 6H), 2.83 (t, 2H), 2.72 - 2.63 (m, 2H).
상응하는 피나콜 보로네이트로 동일한 반응을 수행하여 하기 중간체를 수득하였다.
Figure pct00408
단계-4: 5-(6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일)펜탄-1-아민
Figure pct00409
1,4-디옥산(25 mL) 및 물(10 ml) 중의 (E)-5-(6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일)펜트-4-엔니트릴(5)(670 mg, 2.49 mmol)의 교반 용액에 수산화리튬 일수화물(230 mg, 5.48 mmol), 라니 Ni(700 mg) 및 10% Pd/C(220 mg)를 첨가하고, 반응 혼합물을 풍선 수소 분위기 하에 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응의 진행을 TLC로 모니터링하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 셀라이트층을 디클로로메탄(100 mL) 중의 5% 메탄올로 세척하였다. 여과물을 감압 하에서 농축하였다. 물 중의 0.1% 포름산 중의 40% 아세토니트릴을 용리함으로써 미정제 화합물을 그레이스 역상 방법을 통해 정제하여 5-(6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일)펜탄-1-아민(4)(200 mg, 0.727 mmol, 29% 수율)을 적갈색의 고무질 액체로서 수득하였다.
분석 데이터: 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.94 (s, 1H), 8.46 (s, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.31 (s, 1H), 3.95 (s, 7H), 3.23 - 3.17 (t, 2H), 2.64 (t, 2H), 1.79 (m, 2H), 1.51 (m, 2H), 1.40 (m, 2H).
Figure pct00410
단계-5: tert-부틸 (N-(5-(6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일)펜틸)설파모일)카르바메이트
Figure pct00411
디클로로메탄(5 ml) 중의 5-(6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일)펜탄-1-아민(6)(200 mg, 0.727 mmol)의 교반 용액에 디이소프로필에틸아민(140 mg, 1.091 mmol) 및 N-(1-(N-(tert-부톡시카르보닐)설파모일)피리딘-4(1H)-일리덴)-N-메틸메탄아미늄(7)(269 mg, 0.8 mmol)을 0°C에서 첨가한 다음, 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응의 진행을 TLC로 모니터링하였다. 완료 후, 반응 혼합물에 물(50 mL)을 첨가하고 디클로로메탄(2 x 50 mL)으로 추출하였다. 조합된 유기층을 염수 용액(50 mL)으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조하고, 감압 하에 농축하여 미정제 화합물을 수득하였다. 디클로로메탄 중의 2% 메탄올을 용리함으로써 미정제 물질을 100 내지 200 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피를 통해 정제하여 tert-부틸 (N-(5-(6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일)펜틸)설파모일)카르바메이트(200 mg, 0.44 mmol, 60% 수율)를 담갈색 고체로서 수득하였다.
분석 데이터: 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.76 (s, 1H), 8.93 (s, 1H), 7.53 (bs, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.31 (s, 1H), 3.96 (s, 6H), 3.18 (t, 2H), 2.89 - 2.81 (m, 2H), 1.83 - 1.72 (m, 2H), 1.51 (m, 2H), 1.39 (m, 11H).
Figure pct00412
단계-6: N-(5-(6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일)펜틸)설파미드(화합물 051)
Figure pct00413
디옥산(2 ml) 중의 tert-부틸 (N-(5-(6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일)펜틸)설파모일)카르바메이트(Int-5)(200 mg, 0.44 mmol)의 교반 용액에 디옥산(7 mL) 중의 4 M HCl을 0°C에서 첨가한 다음, 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응의 진행을 TLC로 모니터링하였다. 반응 완료 후, 유기 용매를 감압 하에 완전히 증류 제거하였다. 미정제 물질을 분취 HPLC 방법을 통해 정제하여 N-(5-(6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일)펜틸)설파미드(50 mg, 0.141 mmol, 29% 수율)를 담황색 고체로서 수득하였다.
분석 데이터: 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.94 (s, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.31 (s, 1H), 6.44 (s, 3H), 3.96 (d, 6H), 3.18 (t, 2H), 2.85 (dd, 2H), 1.85 - 1.73 (m, 2H), 1.56 - 1.46 (m, 2H), 1.42 (d, 2H).
Figure pct00414
시험관내 생물학
실시예 1: ENPP1 분석(TMP)
물질:
분석 완충제: 1 mM CaCl2, 0.2 mM ZnCl2, 50 mM 트리스, pH 9.0
기질: 1.5 mM 티미딘 5'-일인산 이나트륨염 수화물(Sigma: T4510) - 분석 농도: 150 μM
효소: 1 ng/μL 재조합 인간 ENPP-1 단백질(사내 정제됨) - 분석 농도: 5 ng/웰
DMSO
96-웰 투명 분석 플레이트
프로토콜:
약물의 10 포인트 연속 희석물을 분석 완충제에서 10X로 제조하였으며, 최종 분석 농도는 10 μM, 3 μM, 1 μM, 0.3 μM…0 μM이었다. DMSO의 희석물을 대조군으로 포함하였다. 분석 플레이트는 각각의 웰에 이중으로 하기와 같이 설정하였다: 75 μL 분석 완충제 + 10 μL ENPP1 억제제 또는 DMSO 희석물 + 10 μL 기질 + 5 μL 효소(5 ng). 효소와 기질을 웰의 대향면에 첨가하여, 모든 웰이 두 성분 모두를 가질 때까지 상호작용이 없도록 하였다. 플레이트를 10초 동안 부드럽게 원심분리한 다음 37°C에서 45분 동안 배양하였다. Envision 플레이트 판독기를 사용하여 405 nm에서 흡광도를 측정함으로써 반응을 정량화하였다. GraphPad Prism 8.0을 사용하여 데이터를 분석하였다.
결과를 하기 표 1에 제시하였다:
Figure pct00415
Figure pct00416
Figure pct00417
실시예 2: ENPP1 열 이동 분석
물질:
재조합 인간 ENPP-1 단백질(사내 정제됨)
분석 완충제(1 mM CaCl2, 0.2 mM ZnCl2, 50 mM 트리스, pH 9.0)
5000x 사이프로 오렌지(SYPRO Orange)(ThermoFisher 카탈로그 # S6651)
384-웰 PCR 플레이트
프로토콜:
각각의 약물은 분석 완충제에서 10x 용액으로 제조되었으며, 사이프로 오렌지는 물에서 10x 농도로 희석되었다. 웰은 384-웰 PCR 플레이트에서 이중으로 하기와 같이 설정되었다: 14 μL 분석 완충제, 2 μL ENPP1 억제제 또는 DMSO, 2 μL(0.5 μg) ENPP1 단백질. 각각의 웰을 혼합하고 얼음 위에서 5분 동안 배양하였다. 배양 후, 2 μL의 사이프로 오렌지를 각각의 웰에 혼합한 다음, 부드럽게 원심분리하였다. 단백질 용융 반응은 ViiA7 소프트웨어를 사용하여 실행되었으며, 온도는 25°C에서 시작하여 0.05°C/s씩 최고 온도 99°C까지 증가하였다.
Figure pct00418
실시예 3: ENPP2 분석
물질:
분석 완충제: 50 mM 트리스, 10 mM CaCl2, 5 mM MgCl2, 0.02% Brij-35 (v/v), pH 8.5
기질: 20 mM 비스(p-니트로페닐)인산염 나트륨염(BPNPP)(Sigma, 카탈로그 # N3002)
효소: 0.01 ng/μL 재조합 인간 ENPP-2/오토탁신(rhENPP-2)(R&D 카탈로그 # 5255-EN)
DMSO
PF8380 (Selleck S8218)
96-웰 투명 분석 플레이트
프로토콜:
약물의 8 포인트 연속 희석물을 분석 완충제에서 10X로 제조하였으며, 최종 분석 농도는 10 μM, 3 μM, 1 μM, 0.3 μM…0 μM였다. DMSO의 희석물을 대조군으로 포함하였다. 분석 플레이트는 각각의 웰에 이중으로 하기와 같이 설정하였다: 81 μL 분석 완충제 + 10 μL ENPP1 억제제 또는 DMSO + 5 μL 기질 + 5 μL 효소(0.05 ng). 효소와 기질을 웰의 대향면에 첨가하여, 모든 웰이 두 성분 모두를 가질 때까지 상호작용이 없도록 하였다. 플레이트를 10초 동안 부드럽게 원심분리한 다음 37°C에서 10분 동안 배양하였다. Envision을 사용하여 400 nm에서 흡광도를 측정함으로써 반응을 정량화하였다. 분석에 대한 양성 대조군으로서 PF8380을 사용하였다. GraphPad Prism 8.0을 사용하여 데이터를 분석하였다.
Figure pct00419
실시예 4: 세포 기반 ENPP 선택성 분석(TMP)
물질:
HEK293T 세포
배지: 89% DMEM, 10% FBS, 1% 페니실린/스트렙토마이신
형질감염 시약: 폴리에틸렌이민 분지형, 1 mg/ mL(Sigma: 408719)
형질감염 배지: Opti-MEM 환원 혈청 배지(ThermoFisher: 31985088)
플라스미드 구조체:
pCMV6 빈(empty) 구조체(Origene: PS100001)
hENPP1(Origene: RC209222)
hENPP3(Genscript: OHu19400D)
mENPP1(Origene: MR227498)
분석 완충제: 1 mM CaCl2, 0.2 mM ZnCl2, 50 mM 트리스, pH 9.0
기질: 8 mM 티미딘 5'-일인산 이나트륨염 수화물(Sigma 카탈로그 # T7004-1G)
6-웰 조직 배양 처리된 플레이트
96-웰 투명 분석 플레이트
프로토콜:
6-웰 조직 배양 처리된 플레이트에 HEK293T 세포를 웰당 5x105개 세포로 접종하였다. 7 μL의 형질감염 시약, 2 μg의 플라스미드 구조체 및 200 μL의 형질감염 배지를 함유하는 형질감염 혼합물을 실온에서 20분 동안 배양하였다. 형질감염 혼합물을 각각의 웰에 적가하고 37°C/5% CO2에서 48시간 동안 배양하였다. 형질감염된 세포를 트립신처리에 의해 수집하고, 용해시키고, 단백질 농도를 측정하였다. 약물은 분석 완충제에서 10X로 제조되었고 1 μM의 최종 분석 농도에서 시험되었다. 5 μL의 기질을 첨가하기 전에 4°C에서 2시간 동안 10 μL ENPP1 억제제 및 81 μL 분석 완충제과 함께 용해물(3 μg)을 배양하였다. 최종 반응은 37°C에서 45분 동안 배양되었고 Envision 플레이트 판독기를 사용하여 405 nm에서 흡광도를 측정함으로써 정량화되었다. 데이터를 빈 구조체 대조군으로 정규화하였다.
결과를 도 1에 표시하였다.
실시예 5: 용해도 및 안정성 분석
물질:
PBS pH 7.4(카탈로그 #10010-031; Thermo Fisher Scientific),
FaSSIF(pH 6.5), FeSSIF(pH 5.0) 및 FaSSGF(pH 1.6) 수성 완충제(biorelevant.com의 카탈로그 # FFF01, #FASBUF01, # FESBUF01, #FASGBUF01)
프로토콜:
각각의 화합물에 대한 1 mg의 분말을 1 mL의 완충제와 조합하여 1 mg/mL 혼합물을 제조하였다. 이들 샘플을 자기 교반기에서 비드와 함께 실온에서 밤새 교반하였다. 그런 다음, 샘플을 0.45 μ PTFE 주사기 필터를 통해 통과시켰다. 분석 전에 여과액을 상응하는 완충제로 희석하였다. 모든 샘플은 표준물에 대비해 UV-VIS 분광광도법(Thermo Scientific, Nanodrop 8000)에 의해 분석되었다. 샘플을 실온에서 유지하였고, 상응하는 시점에서의 분취량을 UV-VIS 분광광도법 분석에 적용하여 안정성을 측정하였다.
실시예 6: 면역 침투 분석
물질:
HPAC (ATCC 카탈로그 #: CRL-2119)
매트리겔 매트릭스(성장 인자 감소됨)(Matrigel Matrix Growth Factor Reduced)(Corning 카탈로그 #: 354230)
96-웰 스페로이드 마이크로플레이트(96-well Spheroid Microplates): ULA, 둥근 바닥, 흑색 벽 플레이트(Corning 카탈로그 #: 10185-094)
Corning HTS 트랜스웰 96-웰 투과성 지지체(Corning HTS Transwell 96 well permeable supports), 5 μm(Corning 카탈로그 #: 3387)
DMEM, 고포도당, HEPES, 페놀 레드 없음(ThermoFisher Scientific 카탈로그 #: 21063045)
인간 PBMC 말초 혈액 모노(Human PBMC Peripheral Blood Mono), 동결 증폭(Lonza 카탈로그 #: CC-2702)
분자 프로브 CellTracker CM DiI 염료(Molecular Probes CellTracker CM DiI Dye)(ThermoFisher Scientific 카탈로그 #: C7000)
10X 약물
프로토콜:
ATCC 지침에 따라 HPAC 세포를 배양하였다. 실험 첫날에, 96-웰 스페로이드 마이크로플레이트에서 1.5% 매트리겔을 함유하는 50 μL의 배지에 5,000개의 세포를 도말하였다. 세포를 1800 RPM에서 2분 동안 원심분리한 다음 플레이트 진탕기에서 37°C/5% CO2에서 저속으로 72시간 동안 배양하여 웰당 하나의 스페로이드를 형성하였다. 배양 후, 비히클(DMSO) 또는 약물을 함유하는 150 μL의 배지를 각각의 상응하는 웰에 첨가하고 37°C/5% CO2에서 1시간 동안 배양하였다. 배양하는 동안, 인간 PBMCS를 계수하고 제조업체의 프로토콜을 사용하여 분자 프로브 CellTracker CM DiI 염료로 형광 염색하였다. 약물과 함께 1시간 동안 배양한 후, 트랜스웰 플레이트를 스페로이드 플레이트에 부드럽게 넣었다. 그런 다음, PBMC를 세척하고, 각각의 상응하는 웰에 400,000개 세포/100 μL의 배지로 첨가하였다. 37°C/5% CO2에서 48시간 동안 실험을 배양하여 면역 세포가 스페로이드로 침투할 수 있도록 하였다. 배양 후, 트랜스웰을 제거하고 Biotek Cytation5를 사용하여 각각의 스페로이드에 대해 RFP 형광 및 명시야 Z-스택 이미지를 취하였다. 이미지를 압축하고 총 RFP 발현을 평가하였다. GraphPad Prism 8.0을 사용하여 데이터를 분석하였다.
예언적(prophetic) 약학적 조성물 실시예
이들 실시예 전반에 걸쳐 사용될 때, "활성 성분"은 본 발명의 화합물 중 하나 이상, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 다형체, 수화물 및 입체화학적 이성질체 형태에 관한 것이다. 정제, 현탁액, 주사제 및 연고에서의 본 발명의 화합물의 제제의 하기 실시예들은 예언적인 것들이다.
본 발명의 제제를 위한 레시피의 전형적인 실시예를 하기에 제시하였다. 다양한 다른 투여 형태들, 예컨대, 개시된 화합물을 본 발명에 따라 원하는 투여량으로 사용하는 충전된 젤라틴 캡슐, 액체 에멀젼/현탁액, 연고, 좌제 또는 저작성 정제 형태가 본원에 적용될 수 있다. 적합한 투여 형태를 제조하기 위한 다양한 통상적인 기술, 예컨대, 본원 및 표준 참고문헌 텍스트, 예컨대 영국 및 미국 약전, 문헌[Remington’s Pharmaceutical Sciences (Mack Publishing Co.)] 및 문헌[Martindale The Extra Pharmacopoeia (London The Pharmaceutical Press)]에 개시된 것들이 상기 예언적 약학적 조성물을 제조하는 데 사용될 수 있다. 이 참고문헌의 개시 내용은 본원에 참고로 포함된다.
a. 경구 투여용 약학적 조성물
정제는 하기와 같이 제조될 수 있다:
Figure pct00420
대안적으로, 정제당 약 100 mg의 개시된 화합물, 50 mg의 락토스(일수화물), 50 mg의 옥수수 전분(천연), 10 mg의 폴리비닐피롤리돈(PVP 25)(예컨대 BASF(독일 루트비히스하펜 소재)) 및 2 mg의 마그네슘 스테아레이트가 사용된다. 활성 성분, 락토스 및 전분의 혼합물을 물 중의 PVP의 5% 용액(m/m)으로 과립화한다. 건조 후, 과립을 마그네슘 스테아레이트와 5분 동안 혼합한다. 통상적인 정제 프레스(예컨대, 정제 형식: 직경 8 mm, 곡률 반경 12 mm)를 사용하여 이 혼합물을 성형한다. 적용된 성형력은 전형적으로 약 15 kN이다.
대안적으로, 개시된 화합물은 경구용으로 제형화된 현탁액으로 투여될 수 있다. 예컨대, 약 100 내지 5000 mg의 원하는 개시된 화합물, 1000 mg의 에탄올(96%), 400 mg의 잔탄검 및 99 g의 물을 교반하면서 조합한다. 약 10 내지 500 mg의 원하는 개시된 화합물의 단일 투여량이 10 ml의 경구 현탁액으로 제공될 수 있다.
이들 실시예에서, 활성 성분은 동일한 양의 본 발명에 따른 화합물 중 임의의 것, 특히 동일한 양의 예시된 화합물 중 임의의 것으로 대체될 수 있다. 일부 상황에서는, 정제 형태 대신에 캡슐, 예컨대 충전된 젤라틴 캡슐을 사용하는 것이 바람직할 수 있다. 정제 또는 캡슐의 선택 여부는, 부분적으로, 사용되는 특정한 개시된 화합물의 물리화학적 특성에 따라 결정될 것이다.
경구 제제를 제조하기 위한 대안적인 유용한 담체의 예는 락토스, 수크로스, 전분, 활석, 마그네슘 스테아레이트, 결정질 셀룰로스, 메틸 셀룰로스, 히드록시프로필 셀룰로스, 히드록시프로필메틸 셀룰로스, 카르복시메틸 셀룰로스, 글리세린, 알긴산나트륨, 아라비아 고무 등이다. 이러한 대안적인 담체는, 원하는 용해도, 흡수도 및 제조 특성에 필요한 경우, 상기에 제공된 담체를 대체할 수 있다.
인간 용도를 위한 약학적 조성물에 사용하기 위한, 정제당 개시된 화합물의 양은 적절한 동물 모델, 예컨대, 래트 및 적어도 하나의 비설치류 종으로부터 수득된 독성 및 약동학 데이터 둘 모두로부터 결정되고, 인간 임상 시험 데이터에 기반하여 조정된다. 예컨대, 개시된 화합물이 정제 투여 단위당 약 10 내지 1000 mg의 수준으로 존재하는 것이 적절할 수 있다.
b. 주사용 약학적 조성물
비경구 조성물은 하기와 같이 제조될 수 있다:
Figure pct00421
* 활성 성분의 양 및 활성 성분의 형태, 예컨대 활성 성분의 특정 염 형태와 관련하여 생리학적 pH를 유지하는 데 필요한 만큼 조정된 양.
대안적으로, 정맥 주사용 약학적 조성물이 사용될 수 있으며, 이 조성물은 약 100 내지 5000 mg의 개시된 화합물, 15 g의 폴리에틸렌글리콜 400 및 250 g의 염수 중의 물, 및 선택적으로, 최대 약 15%의 Cremophor EL, 및 선택적으로, 최대 15%의 에틸 알코올, 및 선택적으로. 최대 2 당량의 약학적으로 적합한 산, 예컨대 시트르산 또는 염산을 포함한다. 이러한 주사용 조성물의 제조는 하기와 같이 수행될 수 있다: 개시된 화합물 및 폴리에틸렌글리콜 400을 교반하면서 물에 용해시킨다. 용액을 멸균 여과하고(공극 크기 0.22 μm), 무균 조건 하에 가열-멸균된 주입 병에 채운다. 주입 병을 고무 씰로 밀봉한다.
추가적인 실시예에서, 정맥내 주사용 약학적 조성물이 사용될 수 있으며, 이 조성물은 약 10 내지 500 mg의 개시된 화합물, 표준 식염수, 선택적으로, 최대 15 중량%의 Cremophor EL, 및 선택적으로, 최대 15 중량%의 에틸 알코올, 및 선택적으로, 최대 2 당량의 약학적으로 적합한 산, 예컨대 시트르산 또는 염산을 포함한다. 제조는 하기와 같이 수행될 수 있다: 원하는 개시된 화합물을 식염수에 교반하면서 용해시킨다. 선택적으로, Cremophor EL, 에틸 알코올 또는 산을 첨가한다. 용액을 멸균 여과하고(공극 크기 0.22 μm), 무균 조건 하에 가열-멸균된 주입 병에 채운다. 주입 병을 고무 씰로 밀봉한다.
이 실시예에서, 활성 성분은 동일한 양의 본 발명에 따른 화합물 중 임의의 것, 특히 동일한 양의 예시된 화합물 중 임의의 것으로 대체될 수 있다.
인간 용도를 위한 약학적 조성물에 사용하기 위한, 앰플당 개시된 화합물의 양은 적절한 동물 모델, 예컨대, 래트 및 적어도 하나의 비설치류 종으로부터 수득된 독성 및 약동학 데이터 둘 모두로부터 결정되고, 인간 임상 시험 데이터에 기반하여 조정된다. 예컨대, 개시된 화합물이 정제 투여 단위당 약 10 내지 1000 mg의 수준으로 존재하는 것이 적절할 수 있다.
비경구 제제에 적합한 담체는 예컨대, 가용화제 또는 pH 조정제로 작용하는 트리스(히드록시메틸)아미노메탄, 탄산나트륨, 수산화나트륨 등과 함께 사용될 수 있는 물, 생리 식염수 등이다. 상기 비경구 제제는 바람직하게는, 투여 단위당 50 내지 1000 mg의 개시된 화합물을 함유한다.
실시예 7
생체내 방법
연구 I: 수컷 스프라그-돌리(Sprague-Dawley) 래트에서의 정맥내 및 경구 투여 후의 015-HCl의 생체이용률의 측정.
정맥내(IV) 및 경구(PO) 투여 경로로 화합물 015-HCl을 각각 2 및 10 mg/kg으로 투여하였다. 투여 후 24시간까지 혈액 샘플을 수집하고, 015-HCl의 혈액 농도를 LC-MS/MS로 측정하였다. Phoenix WinNonlin(v8.0) 소프트웨어를 사용하여 약동학적 매개변수를 측정하였다.
연구 II: C57BL/6 마우스의 PAN02(마우스 췌관 선암종 모델) 동계 모델에서의 화합물 015-HCl의 항종양 효능
실험 설계:
동물: 암컷 C57BL/6(4 내지 6주령, Charles River Laboratories).
10% 소태아 혈청을 함유하는 DMEM 세포 배양 배지에서 PAN02 세포를 증식시켰다. 세포를 대수 성장 단계에서 수확하고 마우스의 하복부에 피하 이식하였다(1X106). 종양 성장을 매일 모니터링하였고, 종양이 80 내지 100 mm3에 도달한 후, 마우스를 군당 10마리의 동물로 구성된 군으로 무작위화하고, 표 2에 표시된 바와 같이 치료하였다. 종양이 약 2000 mm3에 도달하거나 치료 요법이 완료되거나 체중의 20% 감소에 도달하거나 궤양 및 괴사가 발생했을 때 동물을 안락사시켰다. 종료 시, 종양 샘플과 혈액을 수집하고 바이오마커에 대해 분석하였다.
Figure pct00422
연구 III: C57BL/6 마우스의 MC38(대장 선암종 마우스 모델) 동계 모델에서의 화합물 015-HCl의 항종양 효능
실험 설계:
동물: 암컷 C57BL/6(4 내지 6주령, Charles River Laboratories).
10% 소태아 혈청을 함유하는 RPMI 세포 배양 배지에서 MC38 세포를 증식시켰다. 세포를 대수 성장 단계에서 수확하고 마우스 옆구리에 피하 이식하였다(2x105). 종양 성장을 매일 모니터링하였고, 종양이 약 100 mm3에 도달한 후, 마우스를 군당 10마리의 동물로 구성된 군으로 무작위화하였다. 17일째에, 마우스를 표 3에 나타낸 바와 같이 015-HCl 화합물 또는 비히클로 치료하였다. 18일째에, 2군, 5군 및 6군의 종양 부위에 10 Gy의 단일 국소 방사선을 조사하였다. 종양이 약 2000 mm3에 도달하거나 치료 요법이 완료되거나 체중의 20% 감소에 도달하거나 궤양 및 괴사가 발생했을 때 동물을 안락사시켰다. 종료 시, 종양 샘플과 혈액을 수집하고 바이오마커에 대해 분석하였다.
Figure pct00423
본 발명의 범위 및 사상으로부터 벗어나지 않으면서, 다양한 변형들 및 변경들이 본 발명에서 수행될 수 있다는 것이 당업자에게 명백할 것이다. 본 발명의 다른 실시형태들은 본원에 개시된 본 발명의 명세서 및 실시를 고려하여 당업자에게 명백할 것이다. 본 명세서 및 실시예는 단지 예시적인 것으로 간주되어야 하며, 본 발명의 진정한 범위 및 사상은 하기의 청구범위에 의해 표시된다.

Claims (62)

  1. 화학식 I의 화합물, 또는 이의 이성질체, 수화물, 용매화물, 다형체, 호변 이성질체 또는 약학적으로 허용 가능한 염:
    Figure pct00424
    ,
    상기 식에서,
    X는 N 또는 CR11이고;
    Y는 -CR4R5-, -NR6-, -N(CH2)mO-, -O-, -S-, -S(O)-, -S(O)2, 아릴 및 헤테로아릴로 구성된 군으로부터 선택되고; m은 2 또는 3이고;
    L은 C1-C5 알킬 및 C1-C5 알케닐로 구성된 군으로부터 선택되고;
    각각의 R1, R2 및 R3은 수소, 할로겐, CN, ORa, -C(=O)NRbRc, -NRbRc, -C(=O)Rd, 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬 및 헤테로시클로알킬로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고;
    각각의 Ra는 수소, 저급 알킬, -(CH2)n-C(=O)NRbRc, 아르알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클로알킬 및 시클로알킬로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고;
    n은 1 내지 3의 정수이고;
    각각의 Rb 및 Rc는 수소, 저급 알킬, 및 저급 아릴, 헤테로시클로알킬, 또는 시클로알킬로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고;
    각각의 Rd는 -ORe 및 저급 알킬로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고;
    각각의 Re는 수소, 저급 알킬 및 저급 아릴로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고;
    R11은 수소, 할로겐, COOEt, COOH 및 CN으로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고;
    R4, R5 및 R6은 수소 및 저급 알킬로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택됨.
  2. 화학식 II의 화합물, 또는 이의 이성질체, 수화물, 용매화물, 다형체, 호변 이성질체 또는 약학적으로 허용 가능한 염:
    Figure pct00425
    ,
    상기 식에서,
    X는 N 또는 CR11이고;
    Z는 C 또는 N이고;
    W는 C1-C5 알킬, -C(=O)-(CH2)n-, -(C1-C5 알킬)-N-; NH, 및 하기와 같은 직접 결합으로 구성된 군으로부터 선택되고:
    Figure pct00426
    ;
    각각의 R1, R2 및 R3은 수소, 할로겐, CN, ORa, -C(=O)NRbRc, -NRbRc, -C(=O)Rd, 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬 및 헤테로시클로알킬로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고;
    각각의 Ra는 수소, 저급 알킬, 및 -(CH2)n-C(=O)NRbRc, 아르알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클로알킬, 시클로알킬로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고;
    n은 1 내지 3의 정수이고;
    각각의 Rb 및 Rc는 수소, 저급 알킬, 및 저급 아릴, 헤테로시클로알킬, 또는 시클로알킬로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고;
    각각의 Rd는 -ORe 및 저급 알킬로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고;
    각각의 Re는 수소, 저급 알킬 및 저급 아릴로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고;
    R11은 수소, 할로겐, COOEt, COOH 및 CN으로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고;
    R7, R8 및 R9는 H, 할로겐 및 저급 알킬로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고; R8 및 R9는 또한, 하기와 같이, 1 또는 2개의 원자로 7원 고리를 가로질러 브릿지를 형성할 수 있으며:
    Figure pct00427

    R10은 수소 및 CF3으로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택됨.
  3. 제2항에 있어서, Z가 N인, 화합물.
  4. 제2항에 있어서, W가 -4,5-이미다졸, 2-옥사졸, 3-피롤; 피라졸 및 티아졸로 구성된 군으로부터 선택되는, 화합물.
  5. 제2항에 있어서, R1, R2 및 R3이 CH3O 또는 H로부터 선택되는, 화합물.
  6. 제2항에 있어서, X가 N인, 화합물.
  7. 제2항에 있어서, X가 C-CN인, 화합물.
  8. 제2항에 있어서, R7, R8 및 R9가 H 및 할로겐으로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되는, 화합물.
  9. 제2항에 있어서, R7이 할로겐인, 화합물.
  10. 제9항에 있어서, 상기 할로겐이 F인, 화합물.
  11. 제2항에 있어서, R8 및 R9가 모두 할로겐인, 화합물.
  12. 제11항에 있어서, 상기 할로겐이 F인, 화합물.
  13. 제2항에 있어서,
    X는 N이고;
    Z는 N이고;
    W는 C1-C5 알킬, -C(=O)-(CH2)-, -(C1-C5 알킬)-N; 및 직접 결합으로 구성된 군으로부터 선택되고;
    R1,R2 및 R3은 CH3O 또는 H로부터 선택되는, 화합물.
  14. 제1항에 있어서, X가 C-CN인, 화합물.
  15. 제1항에 있어서, Y가 피리디닐인, 화합물.
  16. 제1항에 있어서, Y가 NR6인, 화합물.
  17. 제1항에 있어서, R1 및 R2가 모두 CH3O인, 화합물.
  18. 제1항에 있어서,
    X는 N이고;
    Y는 피리디닐, O, N 및 S로 구성된 군으로부터 선택되고;
    L은 C1-C5 알킬이고;
    R1, R2 및 R3은 CH3O 또는 H로부터 선택되는, 화합물.
  19. 화합물로서,
    Figure pct00428
    ,
    Figure pct00429
    ,
    Figure pct00430
    ,
    Figure pct00431
    ,
    Figure pct00432
    ,
    Figure pct00433
    ,
    Figure pct00434
    ,
    Figure pct00435
    ,
    Figure pct00436
    ,
    Figure pct00437
    ,
    Figure pct00438
    ,
    Figure pct00439
    ,
    Figure pct00440
    ,
    Figure pct00441
    ,
    Figure pct00442
    ,
    Figure pct00443
    ,
    Figure pct00444
    ,
    Figure pct00445
    ,
    Figure pct00446
    ,
    Figure pct00447
    ,
    Figure pct00448
    ,
    Figure pct00449
    ,
    Figure pct00450
    ,
    Figure pct00451
    ,
    Figure pct00452
    ,
    Figure pct00453
    ,
    Figure pct00454
    ,
    Figure pct00455
    ,
    Figure pct00456
    ,
    Figure pct00457
    ,
    Figure pct00458
    ,
    Figure pct00459
    ,
    Figure pct00460
    ,
    Figure pct00461
    ,
    Figure pct00462
    ,
    Figure pct00463
    ,
    Figure pct00464
    ,
    Figure pct00465
    ,
    Figure pct00466
    ,
    Figure pct00467
    ,
    Figure pct00468
    ,
    Figure pct00469
    ,
    Figure pct00470
    ,
    Figure pct00471
    ,
    Figure pct00472
    ,
    Figure pct00473
    ,
    Figure pct00474
    ,
    Figure pct00475
    ,
    Figure pct00476
    ,
    Figure pct00477
    ,
    Figure pct00478
    ,
    Figure pct00479
    ,
    Figure pct00480
    ,
    Figure pct00481
    ,
    Figure pct00482
    ,
    Figure pct00483
    ,
    Figure pct00484
    ,
    Figure pct00485
    ,
    Figure pct00486
    ,
    Figure pct00487
    ,
    Figure pct00488
    ,
    Figure pct00489
    ,
    Figure pct00490
    ,
    Figure pct00491
    ,
    Figure pct00492
    ,
    Figure pct00493
    ,
    Figure pct00494
    , 및
    Figure pct00495
    로 구성된 군으로부터 선택되는 화합물.
  20. 제1항에 있어서, 하기 구조를 갖는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염:
    Figure pct00496
    .
  21. 제1항에 있어서, 하기 구조를 갖는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염:
    Figure pct00497
    .
  22. 제1항에 있어서, 하기 구조를 갖는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염:
    Figure pct00498
    .
  23. 제1항에 있어서, 하기 구조를 갖는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염:
    Figure pct00499
    .
  24. 제1항에 있어서, 하기 구조를 갖는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염:
    Figure pct00500
    .
  25. 제2항에 있어서, 하기 구조를 갖는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염:
    Figure pct00501
    .
  26. 제2항에 있어서, 하기 구조를 갖는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염:
    Figure pct00502
    .
  27. 제2항에 있어서, 하기 구조를 갖는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염:
    Figure pct00503
    .
  28. 제2항에 있어서, 하기 구조를 갖는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염:
    Figure pct00504
    .
  29. 제2항에 있어서, 하기 구조를 갖는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염:
    Figure pct00505
    .
  30. 제2항에 있어서, 하기 구조를 갖는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염:
    Figure pct00506
    .
  31. 제2항에 있어서, 하기 구조를 갖는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염:
    Figure pct00507
    .
  32. 제2항에 있어서, 하기 구조를 갖는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염:
    Figure pct00508
    .
  33. 제2항에 있어서, 하기 구조를 갖는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염:
    Figure pct00509
    .
  34. 제2항에 있어서, 하기 구조를 갖는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염:
    Figure pct00510
    .
  35. 제2항에 있어서, 하기 구조를 갖는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염:
    Figure pct00511
    .
  36. 제2항에 있어서, 하기 구조를 갖는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염:
    Figure pct00512
    .
  37. 제2항에 있어서, 하기 구조를 갖는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염:
    Figure pct00513
    .
  38. 제1항에 있어서, 하기 구조를 갖는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염:
    Figure pct00514
    .
  39. 제2항에 있어서, 하기 구조를 갖는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염:
    Figure pct00515
    .
  40. 제2항에 있어서, 하기 구조를 갖는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염:
    Figure pct00516
    .
  41. 제1항에 있어서, 하기 구조를 갖는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염:
    Figure pct00517
    .
  42. 제1항에 있어서, 하기 구조를 갖는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염:
    Figure pct00518
    .
  43. 약학적 조성물로서, 치료적 유효량의 제1항의 화합물 및 약학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는 약학적 조성물.
  44. 약학적 조성물로서, 치료적 유효량의 제2항의 화합물 및 약학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는 약학적 조성물.
  45. 포유동물에서 비제어된 세포 증식 장애를 치료하는 방법으로서, 상기 포유동물에게 치료적 유효량의 제1항의 화합물을 투여하는 단계를 포함하는, 포유동물에서 비제어된 세포 증식 장애를 치료하는 방법.
  46. 포유동물에서 비제어된 세포 증식 장애를 치료하는 방법으로서, 상기 포유동물에게 치료적 유효량의 제2항의 화합물을 투여하는 단계를 포함하는, 포유동물에서 비제어된 세포 증식 장애를 치료하는 방법.
  47. 포유동물에서 암을 치료하는 방법으로서, 상기 포유동물에게 치료적 유효량의 제1항의 화합물을 투여하는 단계를 포함하는, 포유동물에서 암을 치료하는 방법.
  48. 포유동물에서 암을 치료하는 방법으로서, 상기 포유동물에게 치료적 유효량의 제2항의 화합물을 투여하는 단계를 포함하는, 포유동물에서 암을 치료하는 방법.
  49. 제47항에 있어서, 상기 암이 고형 종양인, 방법.
  50. 제48항에 있어서, 상기 암이 고형 종양인, 방법.
  51. 제47항에 있어서, 상기 암이 액형 종양인, 방법.
  52. 제48항에 있어서, 상기 암이 액형 종양인, 방법.
  53. 포유동물에서 염증을 치료하는 방법으로서, 상기 포유동물에게 치료적 유효량의 제1항의 화합물을 투여하는 단계를 포함하는, 포유동물에서 염증을 치료하는 방법.
  54. 포유동물에서 염증을 치료하는 방법으로서, 상기 포유동물에게 치료적 유효량의 제2항의 화합물을 투여하는 단계를 포함하는, 포유동물에서 염증을 치료하는 방법.
  55. 제53항에 있어서, 상기 감염이 바이러스 감염인, 방법.
  56. 제54항에 있어서, 상기 감염이 바이러스 감염인, 방법.
  57. 제55항에 있어서, 상기 바이러스 감염이 DNA 바이러스로 인한 것인, 방법.
  58. 제56항에 있어서, 상기 바이러스 감염이 DNA 바이러스로 인한 것인, 방법.
  59. 제55항에 있어서, 상기 바이러스 감염이 RNA 바이러스로 인한 것인, 방법.
  60. 제56항에 있어서, 상기 바이러스 감염이 RNA 바이러스로 인한 것인, 방법.
  61. 제53항에 있어서, 상기 감염이 박테리아 감염인, 방법.
  62. 제54항에 있어서, 상기 감염이 박테리아 감염인, 방법.
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