CN111321225A - 一种基于lncRNA评分体系在预测肿瘤免疫治疗效果中的应用 - Google Patents

一种基于lncRNA评分体系在预测肿瘤免疫治疗效果中的应用 Download PDF

Info

Publication number
CN111321225A
CN111321225A CN202010134831.3A CN202010134831A CN111321225A CN 111321225 A CN111321225 A CN 111321225A CN 202010134831 A CN202010134831 A CN 202010134831A CN 111321225 A CN111321225 A CN 111321225A
Authority
CN
China
Prior art keywords
lncrna
prognosis
score
immunotherapy
tumor
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
CN202010134831.3A
Other languages
English (en)
Other versions
CN111321225B (zh
Inventor
姚和瑞
宋尔卫
余运芳
区绮云
李岸霖
张文达
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Sun Yat Sen Memorial Hospital Sun Yat Sen University
Original Assignee
Sun Yat Sen Memorial Hospital Sun Yat Sen University
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Sun Yat Sen Memorial Hospital Sun Yat Sen University filed Critical Sun Yat Sen Memorial Hospital Sun Yat Sen University
Priority to CN202010134831.3A priority Critical patent/CN111321225B/zh
Publication of CN111321225A publication Critical patent/CN111321225A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN111321225B publication Critical patent/CN111321225B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Images

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12Q—MEASURING OR TESTING PROCESSES INVOLVING ENZYMES, NUCLEIC ACIDS OR MICROORGANISMS; COMPOSITIONS OR TEST PAPERS THEREFOR; PROCESSES OF PREPARING SUCH COMPOSITIONS; CONDITION-RESPONSIVE CONTROL IN MICROBIOLOGICAL OR ENZYMOLOGICAL PROCESSES
    • C12Q1/00—Measuring or testing processes involving enzymes, nucleic acids or microorganisms; Compositions therefor; Processes of preparing such compositions
    • C12Q1/68—Measuring or testing processes involving enzymes, nucleic acids or microorganisms; Compositions therefor; Processes of preparing such compositions involving nucleic acids
    • C12Q1/6876—Nucleic acid products used in the analysis of nucleic acids, e.g. primers or probes
    • C12Q1/6883—Nucleic acid products used in the analysis of nucleic acids, e.g. primers or probes for diseases caused by alterations of genetic material
    • C12Q1/6886—Nucleic acid products used in the analysis of nucleic acids, e.g. primers or probes for diseases caused by alterations of genetic material for cancer
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12Q—MEASURING OR TESTING PROCESSES INVOLVING ENZYMES, NUCLEIC ACIDS OR MICROORGANISMS; COMPOSITIONS OR TEST PAPERS THEREFOR; PROCESSES OF PREPARING SUCH COMPOSITIONS; CONDITION-RESPONSIVE CONTROL IN MICROBIOLOGICAL OR ENZYMOLOGICAL PROCESSES
    • C12Q2600/00—Oligonucleotides characterized by their use
    • C12Q2600/106—Pharmacogenomics, i.e. genetic variability in individual responses to drugs and drug metabolism
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12Q—MEASURING OR TESTING PROCESSES INVOLVING ENZYMES, NUCLEIC ACIDS OR MICROORGANISMS; COMPOSITIONS OR TEST PAPERS THEREFOR; PROCESSES OF PREPARING SUCH COMPOSITIONS; CONDITION-RESPONSIVE CONTROL IN MICROBIOLOGICAL OR ENZYMOLOGICAL PROCESSES
    • C12Q2600/00—Oligonucleotides characterized by their use
    • C12Q2600/118—Prognosis of disease development
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12Q—MEASURING OR TESTING PROCESSES INVOLVING ENZYMES, NUCLEIC ACIDS OR MICROORGANISMS; COMPOSITIONS OR TEST PAPERS THEREFOR; PROCESSES OF PREPARING SUCH COMPOSITIONS; CONDITION-RESPONSIVE CONTROL IN MICROBIOLOGICAL OR ENZYMOLOGICAL PROCESSES
    • C12Q2600/00—Oligonucleotides characterized by their use
    • C12Q2600/156—Polymorphic or mutational markers
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12Q—MEASURING OR TESTING PROCESSES INVOLVING ENZYMES, NUCLEIC ACIDS OR MICROORGANISMS; COMPOSITIONS OR TEST PAPERS THEREFOR; PROCESSES OF PREPARING SUCH COMPOSITIONS; CONDITION-RESPONSIVE CONTROL IN MICROBIOLOGICAL OR ENZYMOLOGICAL PROCESSES
    • C12Q2600/00—Oligonucleotides characterized by their use
    • C12Q2600/178—Oligonucleotides characterized by their use miRNA, siRNA or ncRNA

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Pathology (AREA)
  • Analytical Chemistry (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Wood Science & Technology (AREA)
  • Physics & Mathematics (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Measuring Or Testing Involving Enzymes Or Micro-Organisms (AREA)
  • Investigating Or Analysing Biological Materials (AREA)

Abstract

本发明提供了一组预测肿瘤免疫治疗疗效或预后的lncRNA，共包括29个于lncRNA，以及基于lncRNA的评分公式。本发明还提供了一种预测肿瘤免疫治疗疗效或预后的方法，该方法通过lncRNA评分公式将lncRNA分为高分组和低分组，然后对接受免疫治疗的肿瘤患者的疗效和预测进行评估。本发明的lncRNA评分体系较传统的指标具有更好的敏感性和准确性。

Description

一种基于lncRNA评分体系在预测肿瘤免疫治疗效果中的应用
技术领域
本发明属于生物医药领域，具体涉及一种基于lncRNA评分体系及其在预测肿瘤免疫治疗效果中的应用。
背景技术
免疫治疗迅速发展，免疫检查点抑制剂尤其是PD-1/PD-L1抑制剂、CTLA-4抑制剂已经改变了包括肺癌、乳腺癌、膀胱癌、黑色素瘤等许多实体肿瘤的治疗情况，并且在一些难治性肿瘤中表现出持久的应答率，成为目前抗实体肿瘤治疗的研究热点。然而在部分接受治疗的患者中，免疫治疗表现出无反应及严重免疫相关副作用。为了优化免疫疗法的使用，精准预测性生物标志物的发现或精准疗效与预后预测体系的建立具有重要的意义。
自免疫治疗发展以来，作为最广泛采用的疗效预测因子，PD-L1表达已在许多临床试验中进行了研究。目前，普遍以1％的PD-L1表达量作为临界值将患者分为PD-L1阳性(≥1％)患者和PD-L1阴性(＜1％)患者。在包括Keynote-052、Checkmate024等多个研究中显示，免疫治疗临床疗效在PD-L1阳性中优于PD-L1阴性患者。同时，免疫细胞上PD-L1表达更能普遍反映由γ干扰素(IFN-γ)诱导的适应性调节，伴随着肿瘤浸润淋巴细胞和效应T细胞的增加。而肿瘤细胞上PD-L1表达反映了PD-L1基因的表观遗传失调，与免疫浸润不良、硬化/纤维增生基质和间充质分子特征所描述的独特组织学相关。肿瘤细胞或免疫细胞上的PD-L1表达可以独立地减弱抗癌免疫力，并强调免疫细胞在调节抗肿瘤T细胞应答中的功能重要性。
此外，研究发现肿瘤细胞突变可以产生新抗原，其能被免疫系统识别，提高针对肿瘤的T细胞活性，从而增强检查点抑制剂的功效。肿瘤携带的突变越多，特异性肿瘤新抗原将表达的越多，从而允许免疫系统很容易地将其与非癌细胞相区别。因此，对肿瘤突变负荷(TMB)的检测也成了预测免疫治疗疗效的一个指标。同时，目前研究发现细胞毒性T淋巴细胞(CTL)表达与多种免疫分子密切相关，包括多种免疫细胞、免疫检查点和人类白细胞抗原，但尚未有明确的研究结论。
如上所述，PD-L1表达与TMB被认为是较为可靠的疗效预测生物标志物。但是，有研究发现尽管PD-L1表达作为抗PD-1/PD-L1免疫治疗相关标志物具有生物学意义，但仍有相当部分PD-L1表达阴性的肿瘤患者对PD-L1抑制剂有临床疗效，限制了部分患者潜在的生存获益。故不能仅以PD-L1表达为指导来区分最佳受益患者。同时，PD-L1免疫组织化学检测作为抗PD-1/PD-L1治疗疗效预测标志物可靠性差可能是多变量的结果。首先，PD-L1表达受多种机制调节，包括MAPK和PI3K或Akt途径，转录因子HIF1、STAT3和NFkB以及表观遗传因子。也可以由肿瘤微环境中其他免疫细胞表达。PD-L1表达可以是暂时性的，并且可以存在患者之间甚至肿瘤内PD-L1表达异质性。因此，在一个时间点或仅在一个肿瘤部位或一个肿瘤的一部分进行肿瘤采样，可能不能准确反映患者PD-1或PD-L1的状态。其次，PD-L1有免疫组织化学抗体、检查技术、检测环境和不同的PD-L1阳性阈值。例如，22C3抗PD-L1抗体克隆用于评估pembrolizumab研究中的PD-L1表达，而抗体28-8克隆用于nivolumab研究。这些研究中PD-L1表达阳性阈值各不相同，其中一些使用1％或更多阈值，另一些使用50％或更多阈值。然而，没有研究报道阳性预测值或阴性预测值接近100％。而针对TMB指标，有研究发现一些具有高负荷体细胞突变(TMB-High)的肿瘤对免疫检查点抑制剂无反应。因此，TMB能否成为预测免疫治疗疗效的关键很可能在于突变的质量而不是数量。除了总突变和新抗原肿瘤负荷之外，新抗原肿瘤内异质性低对免疫疗法反应也非常重要。
在我们团队的研究中，首次发现了长链非编码RNA(lncRNA)与预测抗肿瘤免疫治疗的总体存活率和反应性具有极强的相关性，并且具有高度客观性、准确性及重复性的特点。因此，我们团队构建了一个基于lncRNA评分体系，并将该评分与PD-L1表达，TMB和CTL集成在一起，以期能够推动抗肿瘤免疫治疗的应用，为恶性肿瘤患者抗免疫治疗的疗效与预后提供预测指标。
发明内容
本发明的目的在于克服上述现有技术的不足之处而提供一种基于lncRNA评分体系预测瘤免疫治疗疗效和预后的方法。
为实现上述目的，本发明采取的技术方案为：
第一方面本发明提供了一组预测肿瘤免疫治疗疗效或预后的长链非编码RNA(lncRNA)，其包括：DLGAP1-AS1、RAMP2-AS1、BVES-AS1、LIPE-AS1、LINC01118、FGD5-AS1、AL513365.2、EMC1-AS1、FTX、SNHG15、TMEM147-AS1、TTN-AS1、FLG-AS1、CDKN2B-AS1、USP2-AS1、SBF2-AS1、AC113382.1、NOP14-AS、AC012636.1、LINC01605、PCAT1、BRWD1-AS2、USP3-AS1、VPS9D1-AS1、AC093249.6、SNHG8、FUT8-AS1、NKILA、SLFNL1-AS1。
第二方面本发明提供了一种预测肿瘤免疫治疗疗效或预后的评分体系，所述体系包括如权利要求1所述的lncRNA。
进一步地，所述体系包括以下计算公式：
LncRNA得分＝–(DLGAP1-AS1×0.0388404669)–(RAMP2-AS1×0.1155662963)–(BVES-AS1×0.0553720312)–(LIPE-AS1×0.1033882346)+(LINC01118×0.0796557151)–(FGD5-AS1×0.0289597115)–(AL513365.2×0.20586808)–(EMC1-AS1×0.0694844742)+(FTX×0.0852566063)+(SNHG15×0.1004314629)–(TMEM147-AS1×0.0720185014)+(TTN-AS1×0.0540188921)+(FLG-AS1×0.0526396975)–(CDKN2B-AS1×0.0064524961)+(USP2-AS1×0.0747066713)–(SBF2-AS1×0.1293691962)–(AC113382.1×0.2179618875)+(NOP14-AS1×0.0644565543)+(AC012636.1×0.1939511817)–(LINC01605×0.0168478032)+(PCAT1×0.1453946597)+(BRWD1-AS2×0.0298250867)–(USP3-AS1×0.0691270103)+(VPS9D1-AS1×0.0003103997)–(AC093249.6×0.0139283015)–(SNHG8×0.0014401603)–(FUT8-AS1×0.0852427371)+(NKILA×0.1318600645)–(SLFNL1-AS1×0.0472823654)。
第三方面本发明提供了一种基于lncRNA评分体系预测瘤免疫治疗疗效和预后的方法，包括以下步骤：
(1)收集肿瘤患者数据；
(2)筛选与接受免疫治疗患者的生存具有显著相关性的长链非编码RNA(lncRNA)；
(3)建立lncRNA评分公式；
(4)获得lncRNA评分，根据获得的评分将lncRNA分为高评分组和低评分组；
(5)通过lncRNA评分高低预测临床肿瘤免疫治疗疗效或预后，lncRNA评分高判定肿瘤免疫治疗疗效和预后较好；lncRNA评分低则判定肿瘤免疫治疗疗效和预后较差。
进一步地，所述步骤(1)中的数据包括肿瘤患者的所有lncRNA基因表达、CTL表达量、免疫基因表达以及患者生存预后的信息数据。
进一步地，所述步骤(2)中筛选lncRNA的具体方法为：通过单变量Cox回归模型检验筛选lncRNA，当其P值<0.05时，认定该lncRNA与接受免疫治疗患者的生存具有显著相关性。
进一步地，所述步骤(3)中建立lncRNA评分公式的具体方法为：使用LASSO算法从步骤(2)筛选出的lncRNA中鉴定出29个lncRNA以构建有效的评分体系。
进一步地，所述步骤(3)中的29个lncRNA包括：DLGAP1-AS1、RAMP2-AS1、BVES-AS1、LIPE-AS1、LINC01118、FGD5-AS1、AL513365.2、EMC1-AS1、FTX、SNHG15、TMEM147-AS1、TTN-AS1、FLG-AS1、CDKN2B-AS1、USP2-AS1、SBF2-AS1、AC113382.1、NOP14-AS、AC012636.1、LINC01605、PCAT1、BRWD1-AS2、USP3-AS1、VPS9D1-AS1、AC093249.6、SNHG8、FUT8-AS1、NKILA、SLFNL1-AS1。
进一步地，所述步骤(3)中的lncRNA评分公式为：
LncRNA得分＝–(DLGAP1-AS1×0.0388404669)–(RAMP2-AS1×0.1155662963)–(BVES-AS1×0.0553720312)–(LIPE-AS1×0.1033882346)+(LINC01118×0.0796557151)–(FGD5-AS1×0.0289597115)–(AL513365.2×0.20586808)–(EMC1-AS1×0.0694844742)+(FTX×0.0852566063)+(SNHG15×0.1004314629)–(TMEM147-AS1×0.0720185014)+(TTN-AS1×0.0540188921)+(FLG-AS1×0.0526396975)–(CDKN2B-AS1×0.0064524961)+(USP2-AS1×0.0747066713)–(SBF2-AS1×0.1293691962)–(AC113382.1×0.2179618875)+(NOP14-AS1×0.0644565543)+(AC012636.1×0.1939511817)–(LINC01605×0.0168478032)+(PCAT1×0.1453946597)+(BRWD1-AS2×0.0298250867)–(USP3-AS1×0.0691270103)+(VPS9D1-AS1×0.0003103997)–(AC093249.6×0.0139283015)–(SNHG8×0.0014401603)–(FUT8-AS1×0.0852427371)+(NKILA×0.1318600645)–(SLFNL1-AS1×0.0472823654).
进一步地，所述步骤(4)中通过survminer方法取得的阈值-1.41划分高评分组和低评分组。
本发明的有益效果：本发明的lncRNA评分体系相较于现有的免疫疗效预测指标，包括TMB、PD-L1表达及CTL更具有优势。在后续的对比试验中通过与使用单个变量相比，TMB、PD-L1表达及CTL的AUC值(12个月＝0.63；20个月＝0.68)没有显着改善。而lncRNA模型中具有更好的患者OS预测能力(AUC：12个月＝0.81；20个月＝0.80)，因此，本发明的lncRNA评分体系较传统的指标具有更好的敏感性和准确性。
附图说明
图1为本发明所述预测方法的技术路线示意图。
图2为筛选出的与生存显著相关的49个lncRNA。
图3为最佳阈值-1.41划分出lncRNA高评分组和低评分组示意图(Distribution表示分布；Density表示密度；Maximally selected rank statistics表示最大的选择计算区域；Standardized log-rank statistic表示标准化的log-rank统计；Cutpoint表示截值点；LncRNA score表示LncRNA评分)。
图4为IMvigor210试验中患者lncRNA获得的评分与OS相关性生存分析曲线。
图5为IMvigor210试验中患者lncRNA获得的评分与疾病客观缓解率相关性示意图(response为有反应；no respone为无反应；weight为权重)。
图6为IMvigor210试验中患者lncRNA获得的评分与疾病控制率相关性示意图(DCR表示Disease Control Rate疾病控制率；PD表示疾病进展)。
图7为TCGA队列中lncRNA得分与OS相关性生存分析曲线图。
图8为lncRNA评分与TMB、PD-L1、CTL对预测免疫治疗疗效和预测的敏感性和准确性的比较结果示意图(sensitivity为敏感度；Specificity为特异度)。
具体实施方式
为了更加简洁明了的展示本发明的技术方案、目的和优点，下面结合具体实施例及其附图对本发明做进一步的详细描述。
实施例1
本实施例提供一种基于lncRNA评分体系预测瘤免疫治疗疗效和预后的方法，包括以下步骤：
步骤1：收集肿瘤患者数据；
数据来源：
有348例来自IMvigor 210试验(NCT02951767/NCT02108652，http://research-pub.gene.com/IMvigor210CoreBiologies)的PD-L1抑制剂阿特珠单抗(Atezolizumab)治疗的膀胱癌患者和70例黑色素瘤患者来自TCGA免疫疗法研究小组(https://xenabrowser.net/datapages/？cohort＝GDC％20TCGA％20Melanoma％20(SKCM)&removeHub＝https％3A％2F％2Fxena.treehouse.gi.ucsc.edu％3A443)。此外，我们在癌症基因组图谱(TCGA)数据库中纳入了来自多队列研究的513例肺腺癌患者，493例肺鳞状细胞癌患者，1082例乳腺癌患者，406例膀胱癌患者和457例黑色素瘤患者。所有研究患者的相关数据并进行数据质量控制和规范化处理。每个研究患者数据均包括其所有的lncRNA基因表达、CTL表达量、肿瘤微环境免疫分子表达和基因表达及患者的生存预后信息数据。
步骤2：筛选长链非编码RNA(lncRNA)；
通过对来自IMvigor210试验的348个接受免疫治疗的膀胱癌患者的421个lncRNA作为训练队列，进行单变量Cox回归模型检验筛选lncRNA。当其P值<0.05时便认为该lncRNA与接受免疫治疗患者的生存具有显著相关性。由此，我们共筛选出49个与患者生存具有显著相关性的lncRNA(如图2)。
步骤3：建立lncRNA评分公式；
在接受IMvigor210试验的348个患者中使用LASSO算法从49个lncRNA中筛选出与生存预后最相关的29个LncRNA以构建有效的评分体系。为了建立与免疫治疗生存相关的lncRNA评分，对筛选出的这29个lncRNA，使用LASSO回归模型算法建立公式(以IMvigor210试验为训练队列)，并使用了黑色素瘤免疫治疗队列作为验证队列。通过使用OS作为预测变量，重复此过程10,000次以构建具有相应LASSO系数加权的lncRNA评分公式，见公式1：
公式1：基于29个lncRNA的评分公式：
LncRNA得分＝–(DLGAP1-AS1×0.0388404669)–(RAMP2-AS1×0.1155662963)–(BVES-AS1×0.0553720312)–(LIPE-AS1×0.1033882346)+(LINC01118×0.0796557151)–(FGD5-AS1×0.0289597115)–(AL513365.2×0.20586808)–(EMC1-AS1×0.0694844742)+(FTX×0.0852566063)+(SNHG15×0.1004314629)–(TMEM147-AS1×0.0720185014)+(TTN-AS1×0.0540188921)+(FLG-AS1×0.0526396975)–(CDKN2B-AS1×0.0064524961)+(USP2-AS1×0.0747066713)–(SBF2-AS1×0.1293691962)–(AC113382.1×0.2179618875)+(NOP14-AS1×0.0644565543)+(AC012636.1×0.1939511817)–(LINC01605×0.0168478032)+(PCAT1×0.1453946597)+(BRWD1-AS2×0.0298250867)–(USP3-AS1×0.0691270103)+(VPS9D1-AS1×0.0003103997)–(AC093249.6×0.0139283015)–(SNHG8×0.0014401603)–(FUT8-AS1×0.0852427371)+(NKILA×0.1318600645)–(SLFNL1-AS1×0.0472823654)
步骤4：获得lncRNA评分，将lncRNA分为高评分组和低评分组
根据lncRNA评分公式计算得出lncRNA评分，用survminer方法取得最佳阈值为-1.41，将lncRNA评分结果分为lncRNA高评分和lncRNA低评分两组(如图3)。
步骤5：通过lncRNA评分预测临床肿瘤免疫治疗疗效或预后
在IMvigor210试验队列中，将lncRNA评分与患者的OS、ORR和DCR指标预测能力分别进行相关性验证。由结果可知，与lncRNA评分高的患者相比，无论是OS生存分析(HR＝0.32，95％CI：0.24-0.42；P<0.001)(如图4)，还是ORR客观缓解率(lncRNA高评分：29.7％，lncRNA低评分：9.7％)与DCR疾病控制率(lncRNA高评分：54.4％，lncRNA低评分：24.3％)的占比比较，lncRNA评分低的患者具有更显著的免疫治疗临床获益。
实施例2 lncRNA评分体系在泛瘤肿中的验证
将上述lncRNA评分分组(高、低评分组)在对所获取的其他瘤肿患者数据，包括黑色素瘤患者457例、肺腺癌患者513例、493例肺鳞状细胞癌患、1082例乳腺癌患者和406例膀胱癌患者，对上述过程(实施例1中的步骤)进行重复验证分析。
结果显示，在其他多个瘤肿队列OS的生存分析验证中，lncRNA得分低的相比lncRNA得分高的患者具有更好的OS获益(肺腺癌：HR＝0.66，95％CI：0.49-0.90，P＝0.008；肺鳞状细胞癌：HR＝0.75，95％CI：0.57-0.98，P＝0.036；乳腺癌：HR＝0.61，95％CI：0.44-0.84，P＝0.002；HER-2阳性乳腺癌：HR＝0.38，95％CI：0.15-0.97，P＝0.035；膀胱癌：HR＝0.60，95％CI：0.44-0.83，P＝0.002；黑色素瘤：HR＝0.70，95％CI：0.53-0.91，P＝0.007)(如图5)。因此，本发明通过lncRNA评分公式将lncRNA进行分组的方法，也能对泛瘤种患者的抗肿瘤免疫治疗疗效和预后进行有效地预测。
实施例3 lncRNA评分公式预测免疫治疗疗效和预测的敏感性和准确性
为了验证lncRNA评分体系相较于现有的免疫疗效预测指标(包括TMB、PD-L1表达及CTL)是否具有优势，我们使用ROC分析比较了TMB，PD-L1表达，CTL和lncRNA评分的临床实用性。在IMvigor试验队列中以12个月OS为标准的ROC分析结果可知，lncRNA评分体系(AUC＝0.79)优于TMB，PD-L1表达和CTL单个指标对接受免疫治疗患者OS获益的预测效果(TMB：AUC＝0.55；PD-L1：AUC＝0.62；CTL：AUC＝0.60)。在以20个月OS为标准的ROC分析可获得同样的结论。我们通过组合TMB，PD-L1表达和CTL建立了模型。但是，与使用单个变量相比，该模型的AUC值(12个月＝0.63；20个月＝0.68)没有显着改善。我们进一步在该模型中添加了lncRNA，以构建基于逻辑回归一种新颖的多组学联合预测模型，并在IMvigor 210试验患者中验证发现它具有更好的患者OS预测能力(AUC：12个月＝0.81；20个月＝0.80)(如图6)。
以上所述实施例仅表达了本发明的几种实施方式，其描述较为具体和详细，但并不能因此而理解为对发明专利范围的限制。应当指出的是，对于本领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明构思的前提下，还可以做出若干变形和改进，这些都属于本发明的保护范围。因此，本发明专利的保护范围应以所附权利要求为准。

Claims (10)

1.一组预测肿瘤免疫治疗疗效或预后的lncRNA，其特征在于，其包括：DLGAP1-AS1、RAMP2-AS1、BVES-AS1、LIPE-AS1、LINC01118、FGD5-AS1、AL513365.2、EMC1-AS1、FTX、SNHG15、TMEM147-AS1、TTN-AS1、FLG-AS1、CDKN2B-AS1、USP2-AS1、SBF2-AS1、AC113382.1、NOP14-AS、AC012636.1、LINC01605、PCAT1、BRWD1-AS2、USP3-AS1、VPS9D1-AS1、AC093249.6、SNHG8、FUT8-AS1、NKILA、SLFNL1-AS1。
2.一种预测肿瘤免疫治疗疗效或预后的评分体系，其特征在于，所述体系包括如权利要求1所述的lncRNA。
3.如权利要求2所述的评分体系，其特征在于，所述体系包括以下计算公式：
LncRNA 得分＝–(DLGAP1-AS1×0.0388404669)–(RAMP2-AS1×0.1155662963)–(BVES-AS1×0.0553720312)–(LIPE-AS1×0.1033882346)+(LINC01118×0.0796557151)–(FGD5-AS1×0.0289597115)–(AL513365.2×0.20586808)–(EMC1-AS1×0.0694844742)+(FTX×0.0852566063)+(SNHG15×0.1004314629)–(TMEM147-AS1×0.0720185014)+(TTN-AS1×0.0540188921)+(FLG-AS1×0.0526396975)–(CDKN2B-AS1×0.0064524961)+(USP2-AS1×0.0747066713)–(SBF2-AS1×0.1293691962)–(AC113382.1×0.2179618875)+(NOP14-AS1×0.0644565543)+(AC012636.1×0.1939511817)–(LINC01605×0.0168478032)+(PCAT1×0.1453946597)+(BRWD1-AS2×0.0298250867)–(USP3-AS1×0.0691270103)+(VPS9D1-AS1×0.0003103997)–(AC093249.6×0.0139283015)–(SNHG8×0.0014401603)–(FUT8-AS1×0.0852427371)+(NKILA×0.1318600645)–(SLFNL1-AS1×0.0472823654)。
4.一种预测肿瘤免疫治疗预后的方法，其特征在于，包括以下步骤：(1)收集肿瘤患者数据；
(2)筛选与接受免疫治疗患者的生存具有显著相关性的长链非编码RNA(lncRNA)；
(3)建立lncRNA评分公式；
(4)获得lncRNA评分，根据获得的评分将lncRNA分为高评分组和低评分组；
(5)通过lncRNA评分高低预测临床肿瘤免疫治疗疗效或预后，lncRNA评分高判定肿瘤免疫治疗疗效和预后较好；lncRNA评分低则判定肿瘤免疫治疗疗效和预后较差。
5.如权利要求4所述的方法，其特征在于，所述步骤(1)中的数据包括肿瘤患者的所有lncRNA基因表达、CTL表达量、免疫基因表达以及患者生存预后的信息数据。
6.如权利要求4所述的方法，其特征在于，所述步骤(2)中筛选lncRNA的具体方法为：通过单变量Cox回归模型检验筛选lncRNA，当其P值<0.05时，认定该lncRNA与接受免疫治疗患者的生存具有显著相关性。
7.如权利要求4所述的方法，其特征在于，所述步骤(3)中建立lncRNA评分公式的具体方法为：使用LASSO算法从步骤(2)筛选出的lncRNA中鉴定出29个lncRNA以构建有效的评分体系。
8.如权利要求7所述的方法，其他特征在于，所述步骤(3)中的29个lncRNA包括：DLGAP1-AS1、RAMP2-AS1、BVES-AS1、LIPE-AS1、LINC01118、FGD5-AS1、AL513365.2、EMC1-AS1、FTX、SNHG15、TMEM147-AS1、TTN-AS1、FLG-AS1、CDKN2B-AS1、USP2-AS1、SBF2-AS1、AC113382.1、NOP14-AS、AC012636.1、LINC01605、PCAT1、BRWD1-AS2、USP3-AS1、VPS9D1-AS1、AC093249.6、SNHG8、FUT8-AS1、NKILA、SLFNL1-AS1。
9.如权利要求8所述的方法，其特征在于，所述步骤(3)中的lncRNA评分公式为：
LncRNA 得分＝–(DLGAP1-AS1×0.0388404669)–(RAMP2-AS1×0.1155662963)–(BVES-AS1×0.0553720312)–(LIPE-AS1×0.1033882346)+(LINC01118×0.0796557151)–(FGD5-AS1×0.0289597115)–(AL513365.2×0.20586808)–(EMC1-AS1×0.0694844742)+(FTX×0.0852566063)+(SNHG15×0.1004314629)–(TMEM147-AS1×0.0720185014)+(TTN-AS1×0.0540188921)+(FLG-AS1×0.0526396975)–(CDKN2B-AS1×0.0064524961)+(USP2-AS1×0.0747066713)–(SBF2-AS1×0.1293691962)–(AC113382.1×0.2179618875)+(NOP14-AS1×0.0644565543)+(AC012636.1×0.1939511817)–(LINC01605×0.0168478032)+(PCAT1×0.1453946597)+(BRWD1-AS2×0.0298250867)–(USP3-AS1×0.0691270103)+(VPS9D1-AS1×0.0003103997)–(AC093249.6×0.0139283015)–(SNHG8×0.0014401603)–(FUT8-AS1×0.0852427371)+(NKILA×0.1318600645)–(SLFNL1-AS1×0.0472823654).
10.如权利要求4所述的方法，其特征在于，所述步骤(4)中通过survminer方法取得的阈值-1.41划分高评分组和低评分组。
CN202010134831.3A 2020-03-02 2020-03-02 一种基于lncRNA评分体系在预测肿瘤免疫治疗效果中的应用 Active CN111321225B (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN202010134831.3A CN111321225B (zh) 2020-03-02 2020-03-02 一种基于lncRNA评分体系在预测肿瘤免疫治疗效果中的应用

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN202010134831.3A CN111321225B (zh) 2020-03-02 2020-03-02 一种基于lncRNA评分体系在预测肿瘤免疫治疗效果中的应用

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN111321225A true CN111321225A (zh) 2020-06-23
CN111321225B CN111321225B (zh) 2021-08-17

Family

ID=71169161

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN202010134831.3A Active CN111321225B (zh) 2020-03-02 2020-03-02 一种基于lncRNA评分体系在预测肿瘤免疫治疗效果中的应用

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN111321225B (zh)

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN111755126A (zh) * 2020-06-28 2020-10-09 北京肿瘤医院(北京大学肿瘤医院) 一种免疫治疗疗效预测方法及装置
CN112852968A (zh) * 2021-04-08 2021-05-28 杨文琳 基于免疫相关lncRNA构建三阴性乳腺癌风险预测方法
CN115831216A (zh) * 2022-08-26 2023-03-21 中山大学孙逸仙纪念医院 一种基于肿瘤免疫微环境的肿瘤免疫治疗疗效预测模型及其构建方法

Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN105316341A (zh) * 2015-12-08 2016-02-10 浙江理工大学 一种LncRNA及其在作为前列腺癌检测标记物或前列腺癌预后复发标记物中的应用
CN107858434A (zh) * 2017-12-22 2018-03-30 复旦大学附属肿瘤医院 lncRNA在肝癌诊断以及预后预测中的应用
WO2018152432A1 (en) * 2017-02-17 2018-08-23 Cornell University Single sperm gene expression and mutation analysis for prediction of diseases
CN108707668A (zh) * 2018-03-29 2018-10-26 北京大学 一种长非编码rna snhg15及其在制备诊疗癌症药物中的应用
WO2019169336A1 (en) * 2018-03-02 2019-09-06 The Johns Hopkins University Methods for prostate cancer detection
CN110331197A (zh) * 2019-01-23 2019-10-15 蔡耿明 lncRNA在制备预测头颈鳞状细胞癌预后的产品中的应用

Patent Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN105316341A (zh) * 2015-12-08 2016-02-10 浙江理工大学 一种LncRNA及其在作为前列腺癌检测标记物或前列腺癌预后复发标记物中的应用
WO2018152432A1 (en) * 2017-02-17 2018-08-23 Cornell University Single sperm gene expression and mutation analysis for prediction of diseases
CN107858434A (zh) * 2017-12-22 2018-03-30 复旦大学附属肿瘤医院 lncRNA在肝癌诊断以及预后预测中的应用
WO2019169336A1 (en) * 2018-03-02 2019-09-06 The Johns Hopkins University Methods for prostate cancer detection
CN108707668A (zh) * 2018-03-29 2018-10-26 北京大学 一种长非编码rna snhg15及其在制备诊疗癌症药物中的应用
CN110331197A (zh) * 2019-01-23 2019-10-15 蔡耿明 lncRNA在制备预测头颈鳞状细胞癌预后的产品中的应用

Non-Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
SANJEEV MARIATHASAN等: "TGFβ attenuates tumour response to PD-L1 blockade by contributing to exclusion of T cells", 《NATURE》 *
徐丞等: "结直肠癌发病相关关键lncRNA的筛选和鉴定:基于肿瘤基因图谱数据库的生物信息学分析", 《分子影像学杂志》 *
王尧等: "免疫相关LncRNA与膀胱癌预后关系分析及预测模型建立", 《遵义医科大学学报》 *

Cited By (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN111755126A (zh) * 2020-06-28 2020-10-09 北京肿瘤医院(北京大学肿瘤医院) 一种免疫治疗疗效预测方法及装置
CN112852968A (zh) * 2021-04-08 2021-05-28 杨文琳 基于免疫相关lncRNA构建三阴性乳腺癌风险预测方法
CN115831216A (zh) * 2022-08-26 2023-03-21 中山大学孙逸仙纪念医院 一种基于肿瘤免疫微环境的肿瘤免疫治疗疗效预测模型及其构建方法
CN115831216B (zh) * 2022-08-26 2023-08-25 中山大学孙逸仙纪念医院 一种基于肿瘤免疫微环境的肿瘤免疫治疗疗效预测模型及其构建方法

Also Published As

Publication number Publication date
CN111321225B (zh) 2021-08-17

Similar Documents

Publication Publication Date Title
Sun et al. Identification of tumor immune infiltration-associated lncRNAs for improving prognosis and immunotherapy response of patients with non-small cell lung cancer
CN111321225B (zh) 一种基于lncRNA评分体系在预测肿瘤免疫治疗效果中的应用
Chundong et al. Molecular diagnosis of MACC1 status in lung adenocarcinoma by immunohistochemical analysis
CN112011616A (zh) 预测肝细胞癌肿瘤免疫浸润和术后生存时间的免疫基因预后模型
CN113192560A (zh) 一种基于铁死亡进程的肝细胞癌分型体系的构建方法
CN115410713A (zh) 一种基于免疫相关基因的肝细胞癌预后风险预测模型构建
Umu et al. Serum RNAs can predict lung cancer up to 10 years prior to diagnosis
CN115478092A (zh) 用于预测乳腺癌免疫治疗效果的模型
CN111122865A (zh) 一种基于CD11b和CD169蛋白分子的用于肝癌预后预测的标志物
Zhou et al. Epithelial-mesenchymal transition status of circulating tumor cells in breast cancer and its clinical relevance
CN104975082B (zh) 一组用于评估肺癌预后的基因及其应用
CN116206681A (zh) 一种免疫浸润细胞模型的预后基因对价值评价方法
Bellos et al. Evaluation of flow cytometric assessment of myeloid nuclear differentiation antigen expression as a diagnostic marker for myelodysplastic syndromes in a series of 269 patients
CN114787374A (zh) 基于对治疗的分子反应的治疗方法
CN115678984B (zh) 狼疮性肾炎疗效评估用标志物及应用
JP7309141B2 (ja) Ｃ４遺伝子コピー数及び細胞結合性補体活性化産物を用いてループス及びプレループスを同定するための方法並びにシステム
CN113355411A (zh) 一种基于lncRNA标记物的肿瘤免疫分型方法
CN113721018B (zh) 用于预测肺腺癌预后的标志物及其应用
CN113782087B (zh) 一种慢性淋巴细胞白血病sscr风险模型及其建立方法和应用
Guo et al. An exon signature to estimate the tumor mutational burden of right-sided colon cancer patients
CN114015773B (zh) 全身炎症反应指数在胃肠道弥漫性大b细胞淋巴瘤预后评估中的应用
CN115902215A (zh) 一种非小细胞肺癌预后标记物及其应用
CN112481380B (zh) 一种评估晚期膀胱癌抗肿瘤免疫治疗反应性和预后生存的标志物及其应用
CN109402256B (zh) 利用多个免疫调控点分子的表达量评价胶质瘤临床预后的系统
Smolej et al. Quantification of ZAP-70 expression in chronic lymphocytic leukemia: T/B-cell ratio of mean fluorescence intensity provides stronger prognostic value than percentage of positive cells

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
GR01 Patent grant
GR01 Patent grant