CN113721018B - 用于预测肺腺癌预后的标志物及其应用 - Google Patents

用于预测肺腺癌预后的标志物及其应用 Download PDF

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Abstract

本发明涉及一种用于预测肺腺癌预后的标志物及其应用，该标志物为IL7R、IL5RA、IL20RB、IL11和IL22RA1的组合，将该标志物的表达水平代入肺腺癌患者预后评分模型中，计算出风险评分，根据评分高低预测肺腺癌患者的总体生存，并为筛选出适合特定免疫检查点抑制剂治疗的肺腺癌患者提供依据。本发明需要检测的指标较少，仅需要检测患者样本内的IL7R、IL5RA、IL20RB、IL11和IL22RA1表达水平，即可预测肺腺癌预后，指导临床医生对高风险患者提供积极治疗；并且该发明指导临床医生对低风险患者采用CTLA4或TIM3免疫检查点抑制剂治疗提供依据。

Description

用于预测肺腺癌预后的标志物及其应用
技术领域
本发明涉及临床应用领域，特别涉及一种用于预测肺腺癌预后的标志物及其应用。
背景技术
目前，在全球范围内肺癌仍然是恶性肿瘤的主要类型，是癌症相关死亡的重要原因。作为肺癌的主要分子亚型，肺腺癌(LUAD)占肺癌的40％以上。尽管包括分子靶向药物和免疫检查点抑制剂在内的肺癌治疗策略取得了长足进步，但肺癌的5年生存率仍然较低。因此，有必要找到一种能够特异性预测患者生存率的方法，以及能够作为肿瘤治疗反应的标志物，以针对不同肺腺癌患者给予最合适的个性化治疗。
近年来，随着多组学的发展，许多使用不同表达谱和生物信息学的研究为LUAD患者提供了多种预后评估方法。但是，这些研究中使用的参数来自全基因组和转录组数据，未考虑肿瘤生物学过程中各种分子家族的内在影响因素，这可能会导致计算偏倚。此外，这些方法只是简单的数学模型，可能无法反映肿瘤本身的内在特征。
随着程序性死亡受体1(PD1)、程序性死亡受体配体1(PD-L1)等多种免疫检查点抑制剂(ICIs)的成功应用，肺癌的治疗取得了许多创新。许多大样本量的队列研究已经明确了PD1/PD-L1在免疫抑制中的作用及其作为肿瘤进展的预后生物标志物或预测免疫反应的生物标志物的能力。然而，仍然超过一半的患者对抗PD1/PD-L1免疫疗法无反应，这表明有更多的分子信号通路参与肿瘤免疫的调控，并且这些分子对PD1/PD-L1等免疫检查点信号通路存在相关性。
发明内容
为准确地对肺腺癌患者进行分层，对特定患者能够采取有效的治疗措施，为解决超过一半的肺腺癌患者对抗PD1/PD-L1免疫疗法无反应的问题，本发明提供一种标志物，用于精准预测肺腺癌患者预后，并为患者选择合适的免疫检查点抑制剂治疗提供了依据，可用于准确预测肺腺癌患者是否适合细胞毒性T淋巴细胞相关抗原4(CTLA4)或粘结构蛋白3(TIM3)抑制剂治疗。
本发明提供的技术方案具体如下：
第一方面，提供一种标志物，该标志物为白细胞介素-7受体(IL7R)、白介素5受体α(IL5RA)、白介素20受体β链抗体(IL20RB)、人白介素11(IL11)和白细胞介素22受体A1(IL22RA1)的组合，用于预测肺腺癌患者预后或判断肺腺癌患者是否适合靶向CTLA4或TIM3的免疫治疗方法。
第二方面，提供一种用于检测上述标志物的检测试剂，筛选出适合抗CTLA4或TIM3免疫检查点抑制剂治疗的肺腺癌人群，用于预测肺腺癌患者是否适合靶向CTLA4或TIM3的免疫治疗方法。
第三方面，提供一种包括上述检测试剂的试剂盒，用于预测肺腺癌患者预后或用于预测肺腺癌患者是否适合靶向CTLA4或TIM3的免疫治疗方法。
具体地，该试剂盒包括一个肺腺癌患者预后评分模型，该模型包括一个数学公式：风险评分＝-0.09948×IL7R表达水平+-0.51191×IL5RA表达水平+0.09591×IL20RB表达水平+0.28446×IL11表达水平+0.2596×IL22RA1表达水平。
该试剂盒的预测方法包括如下步骤：
(1)检测肺腺癌患者样本中IL7R、IL5RA、IL20RB、IL11、IL22RA1的表达水平；
(2)将步骤(1)的检测结果代入所述数学公式中，计算出风险评分；
(3)当风险评分≥中位值时，判定肺腺癌患者预后较差、不适合抗CTLA4或TIM3的免疫检查点抑制剂治疗；当风险评分＜中位值时，判定患者预后较好、适合抗CTLA4或TIM3的免疫检查点抑制剂治疗。
具体地，中位值为0.968578517。
具体地，肺腺癌患者样本为组织或体液，体液优选为血液。
第四方面，提供一种用于预测肺腺癌预后的系统，该系统包括：
获取模块，用于获取IL7R、IL5RA、IL20RB、IL11和IL22RA1的表达水平；
预测模块，用于根据上述获取模块获得的表达水平预测肺腺癌患者的风险评分，并输出风险评分；上述预测模块包括一个肺腺癌患者预后评分模型，该模型包括一个数学公式：风险评分＝-0.09948×IL7R表达水平+-0.51191×IL5RA表达水平+0.09591×IL20RB表达水平+0.28446×IL11表达水平+0.2596×IL22RA1表达水平；
其中，获取模块与预测模块之间通过无线和/或有线方式连接。
该系统在能准确预测肺腺癌患者预后的同时，还为患者选择合适的免疫检查点抑制剂治疗提供了依据。该系统还用于预测肺腺癌患者是否适合靶向CTLA4或TIM3的免疫治疗方法。
第五方面，提供上述标志物在制备上述检测试剂中或上述试剂盒中的应用。
第六方面，提供上述标志物在制备上述用于预测肺腺癌预后的系统中的应用。
本发明具有如下有益效果：
1.本发明提供的标志物为IL7R、IL5RA、IL20RB、IL11和IL22RA1的组合，为白介素及其受体家族，首次基于白介素及其受体家族的分子表达量筛选出肺癌的独立危险因素，并根据筛选结果首次构建了与白介素及其受体相关的肿瘤预后肺腺癌患者预后评分模型，仅需要检测患者肿瘤组织内这5种标志物表达水平，将其带入肺腺癌患者预后评分模型，根据风险评分，即可预测肺腺癌患者预后及预测肺腺癌患者是否适合靶向CTLA4或TIM3的免疫治疗方法。
2.本发明基于以上标志物组合和肺腺癌患者预后评分模型的预测肺腺癌患者预后或预测肺腺癌患者是否适合靶向CTLA4或TIM3的免疫治疗方法的手段，与现有技术基于TIDE、TMB、IFNG、Exclusion、Merck18、CD8、Dysfunction作为标志物的模型相比，具有强大的预测患者预后的能力。
附图说明
为了更清楚地说明本发明实施例中的技术方案，下面将对实施例描述中所需要使用的附图作简单地介绍，显而易见地，下面描述中的附图仅仅是本发明的一些实施例，对于本领域普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动的前提下，还可以根据这些附图获得其他的附图。
图1展示了5个独立队列1312例肺腺癌患者的生存年限与风险评分之间的关系；图1a代表TCGA数据库，图1b代表GSE31210队列，图1c代表GSE30219队列，图1d代表GSE72094队列，图1e代表GSE13213队列。
图2展示了实施例1建立的模型与现有技术模型预测肺腺癌患者预后的能力对比；图2a展示了实施例1建立的模型时1年生存率与风险评分的关系曲线；图2b代表实施例1建立的模型的时间依赖性AUC值(ROC曲线下面积)；图2c代表现有技术的模型时1年生存率与风险评分的关系曲线；图2d代表现有技术的模型的时间依赖性AUC值；图2a、图2c中箭头代表模型的ROC曲线，ROC曲线下面积越大表明预测效能越好；图2b、图2d中箭头代表该模型的AUC值，AUC值越大，预测效能越好。
图3展示了模型风险评分与免疫检查点CTLA4和TIM3表达水平的相关性分析；图3a展示了模型风险评分与CTLA4表达水平之间的关系；图3b展示了低风险组和高风险组患者CTLA4表达水平对比；图3c展示了模型风险评分与TIM3表达水平之间的关系；图3d展示了低风险组和高风险组患者TIM3表达水平对比。
具体实施方式
为使本发明实施例的目的、技术方案和优点更加清楚，下面将结合本发明实施例中的附图，对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例是本发明的一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动的前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
以下实施例基于肺腺癌转录组数据，利用Cox风险比例肺腺癌患者预后评分模型和最小绝对收缩选择算法筛选出影响肺腺癌预后的独立白介素及其受体分子作为标志物组合。根据各标志物在肺腺癌预后中的作用比例构建肺腺癌患者预后评分模型。经过多个独立队列的验证，证明了该模型具有强大的肺腺癌预后预测价值，并通过与目前已经证实可以用于肺癌免疫治疗反应的生物标志物比较，发现本发明建立的基于肺腺癌患者预后评分模型表现出了更高的预测能力。
实施例1：标志物的筛选、模型的建立
(1)从TCGA数据库下载带有预后信息的肺腺癌转录组数据，提取87个白介素及其受体分子家族，利用R软件(“RVersion 3.6.1”)及“limma”程序包筛选出肿瘤组织和癌旁组织中27差异性表达的白介素分子家族成员；利用Cox单因素回归分析鉴定出7个危险白介素分子。
(2)根据步骤(1)中的患者资料及筛选出的白介素分子表达情况，进一步进行LASSO回归分析，缩小变量为5个(IL7R、IL5RA、IL20RB、IL11、IL22RA1)，依据这五个变量，构建肺腺癌患者预后评分模型。具体方法采用R语言(“RVersion 3.6.1”)及“survival”程序包和“glmnet”程序包。
(3)构建肺腺癌患者预后评分模型。患者的风险评分(risk score)计算公式如下：
Figure BDA0003215789960000071
式中，n表示独立危险因素的个数，β表示风险系数，x表示每个独立危险因素对应的值，βk表示第k个危险因素对应的风险系数，xk表示第k个危险因素对应的值。
本实施例中，我们首先用R语言(“RVersion 3.6.1”)及“survival”程序包计算出LUAD患者5个危险因素(IL7R、IL5RA、IL20RB、IL11、IL22RA1)在患者病情进展中各自所占的比重(风险系数β)，每个系数乘以对应的危险因素值，所得结果求和即为该患者的风险评分(risk score)；得到的风险评分计算公式如下：
risk score＝-0.09948×IL7R+-0.51191×IL5RA+0.09591×IL20RB+0.28446×IL11+0.2596×IL22RA1
(1)接着，根据风险评分对患者排序，然后根据中位数或约登指数(风险评分最佳临界值)将患者分为2组。在该模型的建立训练集中，小于等于中位值(0.968578517)的被纳入低风险组(Low riskgroup)，大于0.968578517的被纳入高风险组(High-risk group)。
实施例2：肺腺癌患者预后评分模型的可靠性验证
为了验证实施例1建立的肺腺癌患者预后评分模型的可靠性，我们对LUAD中IL家族的表达水平和临床特征进行了系统分析。
(2)将5个独立队列(TCGA数据库、GSE31210队列、GSE30219队列、GSE72094队列、GSE13213队列)中1312例肺腺癌样本的IL7R、IL5RA、IL20RB、IL11、IL22RA1表达水平代入实施例1建立的肺腺癌患者预后评分模型，获得风险评分，并分析5个独立队列的1312例肺腺癌患者的生存年限和低风险组、高低风险组的关系，如图1所示，5个独立队列的分析结果均表明高低风险组的肺腺癌患者预后明显较差，低风险组患者表现出明显的生存优势，表明了实施例1建立的肺腺癌患者预后评分模型具有强大的预测肺腺癌预后的能力。
实施例3：肺腺癌患者预后评分模型与现有技术比较
目前，免疫检查点抑制剂治疗反应的标志物有很多，为了体现实施例1建立的PD1、PDL1、CTLA4、LAG3、TIM3作为标志物的肺腺癌患者预后评分模型的优越性，我们将该模型与临床已经认可的TIDE、TMB、IFNG、Exclusion、Merck18、CD8、Dysfunction作为标志物的用于预测肺腺癌预后的模型做了比较。
如图2a、图2c所示，实施例1建立的肺腺癌患者预后评分模型预测效能更好，ROC曲线下面积可以直接反应预测效能，面积越大，预测效能越好。
如图2b、图2d所示，实施例1建立的肺腺癌患者预后评分模型预测效能的时间依赖性AUC值更大(曲线下面积)，实施例1建立的该模型与现有模型在各个时间内对比，都对肺腺癌患者预后能力都更好。
实施例4：风险评分与CTLA4、TIM3表达水平的相关性分析
免疫检查点的表达水平是免疫检查点抑制剂发挥抗肿瘤作用的关键，因此我们对该模型的风险评分(Risk score)与免疫检查点表达水平进行比较，结果显示，图3a和图3c对风险评分与CTLA4和TIM3表达水平做相关性分析，结果显示风险评分与CTLA4和TIM3表达水平呈负相关，图3b和图3d对高风险组和低风险组患者CTLA4、TIM3的表达水平进行比较，结果显示，低评分患者CTLA4和TIM3表达明显升高，该结果表明，低评分患者更适合CTLA4和TIM3抑制剂治疗。通过对该风险评分与当前免疫检查点表达的相关性分析，间接证明了IL7R、IL5RA、IL20RB、IL11、IL22RA1可以作为肺腺癌免疫检查点抑制剂治疗反应的标志物。该模型的风险评分将有助于临床医生对LUAD患者实施个性化治疗。
以上所述仅是本发明的具体实施方式，使本领域技术人员能够理解或实现本发明。对这些实施例的多种修改对本领域的技术人员来说将是显而易见的，本文中所定义的一般原理可以在不脱离本发明的精神或范围的情况下，在其它实施例中实现。因此，本发明将不会被限制于本文所示的这些实施例，而是要符合与本文所申请的原理和新颖特点相一致的最宽的范围。

Claims (3)

1.一种用于预测肺腺癌预后的系统，其特征在于，包括：
获取模块，用于获取标志物的表达水平；所述标志物为IL7R、IL5RA、IL20RB、IL11和IL22RA1的组合；
预测模块，用于根据所述获取模块获得的表达水平预测肺腺癌患者的风险评分，并输出风险评分；所述预测模块包括一个肺腺癌患者预后评分模型，所述肺腺癌患者预后评分模型包括一个数学公式：风险评分=-0.09948×IL7R表达水平+-0.51191×IL5RA表达水平+0.09591×IL20RB表达水平+ 0.28446×IL11表达水平+ 0.2596×IL22RA1表达水平；
其中，所述获取模块与所述预测模块之间通过无线和/或有线方式连接。
2.根据权利要求1所述的用于预测肺腺癌预后的系统，其特征在于：该系统还用于预测肺腺癌患者是否适合靶向CTLA4或TIM3的免疫治疗方法。
3.标志物在制备权利要求1所述的用于预测肺腺癌预后的系统中的应用，所述标志物为IL7R、IL5RA、IL20RB、IL11和IL22RA1的组合。
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