CN111315778A - 结合nkg2d、cd16和肿瘤相关抗原的蛋白质 - Google Patents

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Abstract

描述了结合NKG2D受体、CD16和肿瘤相关抗原的多特异性结合蛋白，以及可用于治疗癌症的药物组合物和治疗方法。

Description

结合NKG2D、CD16和肿瘤相关抗原的蛋白质
与相关申请的交叉引用
本申请要求2017年8月23日提交的其公开内容为所有目的整体通过引用并入本文的美国临时专利申请号62/549,201、2017年9月14日提交的其公开内容为所有目的整体通过引用并入本文的美国临时专利申请号62/558,509、2017年9月14日提交的美国临时专利申请号62/558,510、2017年9月14日提交的其公开内容为所有目的整体通过引用并入本文的美国临时专利申请号62/558,511、2017年9月14日提交的其公开内容为所有目的整体通过引用并入本文的美国临时专利申请号62/558,514、2017年10月2日提交的其公开内容为所有目的整体通过引用并入本文的美国临时专利申请号62/566,828、2017年11月3日提交的其公开内容为所有目的整体通过引用并入本文的美国临时专利申请号62/581,357和2017年12月20日提交的其公开内容为所有目的整体通过引用并入本文的美国临时专利申请号62/608,384的利益和优先权。
序列表
本申请含有以ASCII格式电子提交并整体通过引用并入本文的序列表。所述在2018年8月22日生成的ASCII拷贝被命名为DFY-034WO_SL.txt，大小为448,772字节。
技术领域
本发明涉及结合到NKG2D、CD16和肿瘤相关抗原的多特异性结合蛋白。
背景技术
尽管在文献中已报道了治疗癌症的大量研究尝试和科学进展，但这种疾病依然是显著的健康问题。一些最频繁被诊断到的癌症包括前列腺癌、乳腺癌、肺癌和结肠直肠癌。前列腺癌是男性中最常见的癌症形式。乳腺癌仍然是女性中主导的死亡原因。血液和骨髓癌症、包括多发性骨髓瘤、白血病和淋巴瘤，也是频繁被诊断到的癌症类型。当前用于这些癌症的治疗方案不对所有患者有效和/或可能具有实质性严重副作用。其他类型的癌症对于使用现有治疗方案治疗来说也仍然具有挑战性。
癌症免疫疗法是理想的，因为它们是高度特异性的并且可以使用患者自己的免疫系统来促进癌细胞的破坏。融合蛋白例如双特异性T-细胞衔接器是文献中描述的结合到肿瘤细胞和T-细胞以促进肿瘤细胞破坏的癌症免疫疗法。结合到某些肿瘤相关抗原和结合到某些免疫细胞的抗体在文献中已有描述。参见例如WO 2016/134371和WO 2015/095412。
自然杀伤(NK)细胞是先天性免疫系统的组成部分，占循环淋巴细胞的大约15％。NK细胞事实上浸润所有组织，并且最初因它们不需前期致敏即可杀伤肿瘤细胞的能力而被表征。激活的NK细胞通过与细胞毒性T细胞相似的手段杀伤靶细胞，即通过含有穿孔素和颗粒酶的细胞溶解颗粒以及通过死亡受体途径。激活的NK细胞还分泌炎性细胞因子例如IFN-γ和促进其他白细胞向靶组织的召集的趋化因子。
NK细胞通过它们表面上的各种不同激活和抑制受体对信号做出响应。例如，当NK细胞遇到健康的自体细胞时，它们的活性通过杀伤细胞免疫球蛋白样受体(KIR)的激活而被抑制。或者，当NK细胞遇到外来细胞或癌细胞时，它们通过它们的激活受体(例如NKG2D、NCR、DNAM1)而被激活。NK细胞也通过它们表面上的CD16受体被某些免疫球蛋白的恒定区激活。NK细胞对激活的总体灵敏度取决于刺激性和抑制性信号的总和。
趋化因子介导主要与细胞归巢和迁移相关的大量生理和病理过程。人类趋化因子系统目前包括超过40种趋化因子和18种趋化因子受体。CXCR4是研究最多的趋化因子受体之一。它是一种352个氨基酸的视紫红质样G蛋白偶联受体，选择性结合趋化因子CXCL12，并通过多种不同途径介导趋化性、细胞内钙的提高、细胞粘附、存活、增殖和基因转录。CXCR4在超过23种不同类型的人类癌症包括肾癌、肺癌、脑癌、前列腺癌、乳腺癌、胰腺癌、卵巢癌和黑素瘤中过表达，并且这种异常表达通过多种信号传导途径强烈促进肿瘤增殖、迁移和侵入。CXCR4在例如急性髓系白血病和多发性骨髓瘤中，在恶性细胞向骨髓中的生态位的归巢中也是重要的，所述归巢已被描述促进对化疗的耐药性。
调节性T细胞(Treg)针对自体免疫提供保护，但在癌症中，Treg甚至浸润最早的肿瘤病变，并破坏抗肿瘤效应性T细胞。Treg的发育和体内平衡严重依赖于白介素-2(IL-2)，并且大多数Treg表达高水平的CD25这种IL-2受体的细胞表面α链。已显示CD25单克隆抗体在体内剥夺CD25+Treg，并增强肿瘤免疫力和免疫疗法。因此，CD25阻断代表了一种在癌症患者中绕过免疫抑制的主要组分的方法，所述癌症包括急性髓系白血病、慢性淋巴细胞性白血病、成胶质细胞瘤、膀胱癌、结肠癌、生殖细胞肿瘤、肺癌、骨肉瘤、黑素瘤、卵巢癌、多发性骨髓瘤、头颈部癌、肾细胞癌和乳腺癌。
在Treg上高表达的抗原可用于靶向特定抗原的抗癌疗法中，用于剥夺肿瘤中驻留的Treg并因此在癌症患者中减轻免疫抑制。这些抗原包括：CCR8，其特异性结合到CC趋化因子家族的细胞因子并对其做出响应；CD7，也被称为leu-9或GP40，其是一种细胞表面糖蛋白；CTLA4，也被称为CD152，其是一种蛋白受体，并起到免疫检查点的作用；CX3CR1，也被称为分形趋化因子受体或G蛋白偶联受体13(GPR13)，其是趋化因子CX3CL1的受体；ENTPD1，也被称为CD39或NTPDase1，其是一种外核苷酸酶，催化三磷酸和二磷酸核苷酸的γ-和β-磷酸酯残基水解成单磷酸核苷酸衍生物；HAVCR2，也被称为TIM-3；IL1R2，也被称为CD121b，其是白介素-1α(IL1A)、白介素-1β(IL1B)和白介素1受体拮抗剂(IL1Ra)的受体，阻止它们结合到它们的常规受体并由此抑制它们的信号转导；PDCD1LG2，也被称为B7DC、CD273或PD-L2，其是PD-1的配体并负调控T细胞激活；TIGIT，其是Treg上的一种免疫受体并起到免疫检查点的作用；TNFRSF4，也被称为CD134或OX40；TNFRSF8，也被称为CD30；TNFRSF9，也被称为CD137；GEM，GTP结合蛋白的RAD/GEM家族的一个成员；NT5E，也被称为CD73，其将AMP转变成腺苷；和TNFRSF18，也被称为GITR或CD357。
VLA4、CD44、CD13、CD15、CD47和CD81与各种不同的肿瘤相关。非常晚期抗原-4(VLA-4)是一种关键的粘附分子，其充当细胞外基质蛋白纤连蛋白和细胞反受体VCAM-1的受体。它被大量造血起源的细胞表达，并在细胞免疫应答中具有关键作用，例如通过在炎性位点处介导白细胞系留、滚动、结合和最后跨过血管壁的迁移。此外，VLA-4在白血病细胞和不同实体肿瘤例如急性髓系白血病、多发性骨髓瘤、慢性淋巴细胞性白血病、乳腺癌、成胶质细胞瘤中表达。
CD44是一种跨膜糖蛋白，其在细胞-细胞相互作用、细胞粘附和迁移中具有各种不同的功能。它也在几种癌症包括急性髓系白血病、乳腺癌、头颈部癌、卵巢癌、前列腺癌和黑素瘤中丰富表达。
CD13，也被称为氨肽酶N，是一种Zn2+依赖性膜结合的外肽酶，偏好性地降解具有N-端中性氨基酸的蛋白质和肽。CD13已与急性髓系白血病、肺癌、胰腺癌、肝癌和胃癌中的恶性肿瘤发生例如肿瘤细胞侵入、分化、增殖和凋亡、迁移和血管生成相关联。
CD15(3-岩藻糖基-N-乙酰基-乳糖胺)是一种糖类粘附分子，其可以表达在糖蛋白、糖脂和蛋白聚糖上。它在患有急性髓系白血病、霍奇金淋巴瘤、慢性淋巴细胞性白血病、急性成淋巴细胞性白血病、肺癌和甲状腺癌的患者中表达。
CD47(也被称为整合蛋白相关蛋白)是一种遍在表达的免疫球蛋白超家族的糖蛋白，在自我识别中发挥关键作用。各种不同的实体和血液癌症利用CD47表达以便避开免疫根除，并且它的过表达在临床上与不良预后相关。已证实，CD47的过表达发生在几乎所有类型的肿瘤中，其中一些包括急性髓系白血病、多发性骨髓瘤、B细胞淋巴瘤、T细胞淋巴瘤、卵巢癌、肺癌、膀胱癌和乳腺癌。
CD81是一种已知与整合蛋白复合的细胞表面糖蛋白。它是四次跨膜蛋白家族的成员，所述家族的大多数成员是以存在4个疏水性结构域为特征，并介导在细胞发育、激活、生长和迁移的调控中发挥作用的信号转导事件的细胞表面蛋白。CD81参与各种不同的重要细胞过程，例如膜组织、蛋白质转运、细胞融合和细胞-细胞相互作用。也已显示CD81对肿瘤生长和转移有贡献，并且在大多数类型的癌症包括急性髓系白血病、多发性骨髓瘤、淋巴瘤、乳腺癌、肺癌、前列腺癌、黑素瘤和脑癌中表达。
CD23是属于钙依赖性凝集素超家族的一种II型整合膜蛋白。它存在于成熟B细胞、激活的巨噬细胞、嗜曙红细胞、滤泡树突状细胞和血小板上。CD23也在大多数B细胞恶性肿瘤包括慢性淋巴细胞性白血病和非霍奇金淋巴瘤中过表达。
CD40是一种肿瘤坏死因子受体(TNFR)家族的分子，其在整个B-细胞发育中表达，并与细胞存活和分化相关。CD40在正常健康细胞上的广泛表达转化为它在各种不同肿瘤上的广泛表达。已显示，CD40广泛表达在黑素瘤、前列腺癌、肺癌以及鼻咽癌、膀胱癌、宫颈癌、卵巢癌和肾癌上。在大多数B细胞恶性肿瘤和其他血液恶性肿瘤例如非霍奇金淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤、慢性淋巴细胞性白血病、多发性骨髓瘤、弥漫性大B细胞淋巴瘤和滤泡性淋巴瘤上，也已报道了CD40表达。
CD70是肿瘤坏死因子超家族的成员，主要表达在激活的淋巴细胞上。CD70与CD27相互作用以调控B和T细胞功能。在正常的非淋巴系组织中，CD70仅表达在胸腺髓质的基质细胞和成熟的树突状细胞上。CD70也持续表达在一部分B细胞恶性肿瘤上，包括非霍奇金淋巴瘤和慢性淋巴细胞性白血病、T细胞淋巴瘤、肾癌、成胶质细胞瘤和头颈部癌。
CD79a蛋白与相关的CD79b蛋白一起，形成与B-细胞中的膜结合免疫球蛋白相结合的二聚体，形成B-细胞抗原受体(BCR)。CD79a/b异二聚体在B细胞发育和功能中发挥多种多样的作用。它通过跨膜区与免疫球蛋白重链非共价结合，从而与免疫球蛋白轻链一起形成BCR。CD79a/b异二聚体与免疫球蛋白重链的结合为BCR的表面表达和BCR诱导的钙通量和蛋白质酪氨酸磷酸化所需。CD79a/b蛋白在B-细胞的整个生命周期中存在于B-细胞的表面上，并且不存在于所有其他健康细胞上。当B-细胞转化成活性浆细胞时所述蛋白质仍然存在，并且也存在于事实上所有的B-细胞恶性肿瘤中，包括B-细胞淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、慢性淋巴细胞性白血病、多发性骨髓瘤、弥漫性大B细胞淋巴瘤和滤泡性淋巴瘤。
CD80是介导免疫激活和抑制两者的免疫辅助调控蛋白的B7家族的成员。具体来说，最近已显示CD80通过与B7-H1相互作用，在支持免疫抑制中发挥重要作用。已显示，在滤泡性淋巴瘤的实质上所有病例中，在弥漫性大B-细胞淋巴瘤、边缘区淋巴瘤、套细胞淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤和慢性淋巴细胞性白血病的大多数病例中，CD80表达在恶性B细胞上。
CRLF2是一种I型细胞因子受体，也被称为胸腺基质淋巴细胞生成素(TSLP)受体(TSLPR)。它与TSLP和IL7R形成有功能的复合体，能够通过STAT3、STAT5和JAK2途径的激活刺激细胞增殖，并与造血系统的发育相关。已显示，CRLF2在B细胞恶性肿瘤包括急性成淋巴细胞性白血病、非霍奇金淋巴瘤、慢性淋巴细胞性白血病中过表达。
多发性骨髓瘤是浆细胞的癌症，所述浆细胞是负责生产抗体的白细胞类型。表面抗原SLAMF7、CD138和CD38在多发性骨髓瘤中普遍过表达。SLAMF7(也被称为CD319)是信号传导淋巴细胞激活分子(SLAM)家族受体的成员，并在免疫细胞调控中发挥重要作用。CD138是一种硫酸乙酰肝素蛋白聚糖，对终末分化的正常浆细胞特异。它在多发性骨髓瘤中高表达，控制肿瘤细胞存活、生长、粘附和骨细胞分化。CD38是一种多功能胞外酶，催化环ADP-核糖(cADPR)从NAD+的合成和向ADP-核糖的水解。靶向SLAMF7、CD138或CD38的单克隆抗体已被用作多发性骨髓瘤的疗法。
T-细胞淋巴瘤和白血病是侵袭性强、对治疗有抗性、预后不良的癌症。T-细胞受体或TCR是在T细胞或T淋巴细胞的表面上发现的分子，其负责识别作为结合到主要组织相容性复合物(MHC)分子的肽的抗原片段。TCR由两条不同的蛋白链构成。在人类中，在95％的T细胞中，TCR由α链和β链构成，而在5％的T细胞中，TCR由γ和δ(γ/δ)链构成。TCR的β-恒定区包含2个功能上一致的基因：TRBC1(T细胞受体β恒定区1)和TRBC2(T细胞受体β恒定区2)。每个T-细胞仅仅表达这些基因之一。因此，正常的T-细胞将是表达TRBC1或2的个体细胞的混合物。克隆的T-细胞癌症整体表达TRBC1或TRBC2，其可被用于治疗T细胞癌症。
白细胞免疫球蛋白样受体(LILR)是主要在淋巴系和骨髓单核细胞上表达的至少13种受体的家族。它们被分成两个亚家族LILRB和LILRA，其分别参与免疫系统的抑制和刺激。LILRB具有5个成员LILRB1-LILRB5，它们主要表达在造血谱系细胞中并抑制各种不同类型的免疫细胞的激活。除了白细胞之外，LILRB和相关受体也被肿瘤细胞表达，并被提出具有直接的肿瘤维持活性。例如，LILRB1在人类急性髓系白血病(AML)细胞(特别是在单核AML细胞中)、肿瘤B细胞(包括B细胞白血病、B细胞淋巴瘤和多发性骨髓瘤细胞)、T细胞白血病和淋巴瘤细胞以及胃癌细胞上表达。LILRB2，也被称为LIR-2、ILT-4、MIR-10和CD85d，在AML细胞例如单核细胞亚型、慢性成淋巴细胞性白血病(CLL)细胞、原发性导管和小叶乳腺癌细胞以及人类非小细胞肺癌细胞上表达。LILRB3在髓系白血病、B淋巴系白血病和骨髓瘤细胞上表达。LILRB4在AML细胞例如M4和M5亚型和约50％的B细胞慢性淋巴细胞性白血病(B-CLL)细胞上表达。LILRB在肺癌、胃癌、乳腺癌和胰腺癌细胞上被特异性表达或上调。
发明内容
本发明提供了结合到肿瘤相关抗原(选自表15中提供的抗原中的任一者)并结合到自然杀伤细胞上的NKG2D受体和CD16受体的多特异性结合蛋白。这些蛋白质可以结合超过一种NK激活受体，并且可以阻断天然配体与NKG2D的结合。在某些实施方式中，所述蛋白质可以在人类和其他物种例如啮齿动物和食蟹猴中激活NK细胞。本发明的各个不同方面和实施方式将在下文中更详细描述。
因此，本发明的一个方面提供了一种蛋白质，其包含：结合NKG2D的第一抗原结合位点；结合CXCR4的第二抗原结合位点；和抗体Fc结构域、其足以结合CD16的部分或结合CD16的第三抗原结合位点。所述抗原结合位点可以各自包含抗体重链可变结构域和抗体轻链可变结构域(例如像在抗体中那样排列或融合在一起以形成scFv)，或者一个或多个所述抗原结合位点可以是单域抗体，例如VHH抗体如骆驼抗体或VNAR抗体如在软骨鱼中发现的。
本发明提供了结合NKG2D受体、CD16和选自下述的抗原的多特异性结合蛋白：CXCR4，CD25，VLA4，CD44，CD13，CD15，CD47，CD81，CD23，CD40，CD70，CD79a，CD79b，CD80，CRLF2，SLAMF7，CD38，CD138，T-细胞受体β-1链C区(TRBC1)，T-细胞受体β-2链C区(TRBC2)，选自LILRB1、LILRB2、LILRB3、LILRB4、LILRB5、LILRA1、LILRA2、LILRA3、LILRA4、LILRA5和LILRA6的白细胞免疫球蛋白样受体家族成员，选自CC趋化因子受体8(CCR8)、分化抗原簇7(CD7)、细胞毒性T-淋巴细胞相关蛋白4(CTLA4)、CX3C趋化因子受体1(CX3CR1)、胞外核苷酸三磷酸二磷酸水解酶-1(ENTPD1)、甲肝病毒细胞受体2(HAVCR2)、II型白介素1受体(IL-1R2)、程序化细胞死亡1配体2(PDCD1LG2)、具有Ig和ITIM结构域的T细胞免疫受体(TIGIT)、肿瘤坏死因子受体超家族成员4(TNFRSF4)、肿瘤坏死因子受体超家族成员8(TNFRSF8)、肿瘤坏死因子受体超家族成员9(TNFRSF9)、GTP结合蛋白GEM、胞外5'-核苷酸酶(NT5E)和肿瘤坏死因子超家族成员18(TNFRSF18)的调节性T细胞表达的蛋白。
在某些实施方式中，所述结合到NKG2D的第一抗原结合位点可以包含与SEQ IDNO：1相关的重链可变结构域，例如通过具有与SEQ ID NO：1至少90％(例如90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％)同一性的氨基酸序列，和/或包含与SEQ ID NO：1的CDR1(SEQ ID NO：105)、CDR2(SEQ ID NO：106)和CDR3(SEQ ID NO：107)序列相同的氨基酸序列。所述与SEQ ID NO：1相关的重链可变结构域可以与各种不同的轻链可变结构域偶联，以形成NKG2D结合位点。例如，所述包含与SEQ ID NO：1相关的重链可变结构域的第一抗原结合位点还可以包含选自与SEQ ID NO：2、4、6、8、10、12、14、16、18、20、22、24、26、28、30、32、34、36、38和40相关的序列中的任一者的轻链可变结构域。例如，所述第一抗原结合位点包含具有与SEQ ID NO：1至少90％(例如90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％)同一性的氨基酸序列的重链可变结构域，和具有与选自SEQID NO：2、4、6、8、10、12、14、16、18、20、22、24、26、28、30、32、34、36、38和40的序列中的任一者至少90％(例如90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％)同一性的氨基酸序列的轻链可变结构域。
可选地，所述第一抗原结合位点可以包含与SEQ ID NO：41相关的重链可变结构域和与SEQ ID NO：42相关的轻链可变结构域。例如，所述第一抗原结合位点的重链可变结构域可以与SEQ ID NO：41至少90％(例如90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％)同一性，和/或包含与SEQ ID NO：41的CDR1(SEQ ID NO：43)、CDR2(SEQID NO：44)和CDR3(SEQ ID NO：45)序列相同的氨基酸序列。同样地，所述第二抗原结合位点的轻链可变结构域可以与SEQ ID NO：42至少90％(例如90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％)同一性，和/或包含与SEQ ID NO：42的CDR1(SEQ ID NO：46)、CDR2(SEQ ID NO：47)和CDR3(SEQ ID NO：48)序列相同的氨基酸序列。
在其他实施方式中，所述第一抗原结合位点可以包含与SEQ ID NO：49相关的重链可变结构域和与SEQ ID NO：50相关的轻链可变结构域。例如，所述第一抗原结合位点的重链可变结构域可以与SEQ ID NO：49至少90％(例如90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％)同一性，和/或包含与SEQ ID NO：49的CDR1(SEQ ID NO：51)、CDR2(SEQ ID NO：52)和CDR3(SEQ ID NO：53)序列相同的氨基酸序列。同样地，所述第二抗原结合位点的轻链可变结构域可以与SEQ ID NO：50至少90％(例如90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％)同一性，和/或包含与SEQ ID NO：50的CDR1(SEQ ID NO：54)、CDR2(SEQ ID NO：55)和CDR3(SEQ ID NO：56)序列相同的氨基酸序列。
可选地，所述第一抗原结合位点可以包含与SEQ ID NO：57相关的重链可变结构域和与SEQ ID NO：58相关的轻链可变结构域，例如通过具有分别与SEQ ID NO：57至少90％(例如90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％)同一性和与SEQID NO：58至少90％(例如90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％)同一性的氨基酸序列。
在另一个实施方式中，所述第一抗原结合位点可以包含与SEQ ID NO：59相关的重链可变结构域和与SEQ ID NO：60相关的轻链可变结构域，例如，所述第一抗原结合位点的重链可变结构域可以与SEQ ID NO：59至少90％(例如90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％)同一性，和/或包含与SEQ ID NO：59的CDR1(SEQ ID NO：517)、CDR2(SEQ ID NO：518)和CDR3(SEQ ID NO：519)序列相同的氨基酸序列。同样地，所述第二抗原结合位点的轻链可变结构域可以与SEQ ID NO：60至少90％(例如90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％)同一性，和/或包含与SEQ ID NO：60的CDR1(SEQ ID NO：520)、CDR2(SEQ ID NO：521)和CDR3(SEQ ID NO：355)序列相同的氨基酸序列。
在某些实施方式中，所述结合到NKG2D的第一抗原结合位点可以包含与SEQ IDNO：61相关的重链可变结构域和与SEQ ID NO：62相关的轻链可变结构域。例如，所述第一抗原结合位点的重链可变结构域可以与SEQ ID NO：61至少90％(例如90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％)同一性，和/或包含与SEQ ID NO：61的CDR1(SEQID NO：63)、CDR2(SEQ ID NO：64)和CDR3(SEQ ID NO：65)序列相同的氨基酸序列。同样地，所述第二抗原结合位点的轻链可变结构域可以与SEQ ID NO：62至少90％(例如90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％)同一性，和/或包含与SEQ ID NO：62的CDR1(SEQ ID NO：66)、CDR2(SEQ ID NO：67)和CDR3(SEQ ID NO：68)序列相同的氨基酸序列。
在某些实施方式中，所述第一抗原结合位点可以包含与SEQ ID NO：69相关的重链可变结构域和与SEQ ID NO：70相关的轻链可变结构域。例如，所述第一抗原结合位点的重链可变结构域可以与SEQ ID NO：69至少90％(例如90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％)同一性，和/或包含与SEQ ID NO：69的CDR1(SEQ ID NO：71)、CDR2(SEQ ID NO：72)和CDR3(SEQ ID NO：73)序列相同的氨基酸序列。同样地，所述第二抗原结合位点的轻链可变结构域可以与SEQ ID NO：70至少90％(例如90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％)同一性，和/或包含与SEQ ID NO：70的CDR1(SEQ ID NO：74)、CDR2(SEQ ID NO：75)和CDR3(SEQ ID NO：76)序列相同的氨基酸序列。
在某些实施方式中，所述第一抗原结合位点可以包含与SEQ ID NO：77相关的重链可变结构域和与SEQ ID NO：78相关的轻链可变结构域。例如，所述第一抗原结合位点的重链可变结构域可以与SEQ ID NO：77至少90％(例如90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％)同一性，和/或包含与SEQ ID NO：77的CDR1(SEQ ID NO：79)、CDR2(SEQ ID NO：80)和CDR3(SEQ ID NO：81)序列相同的氨基酸序列。同样地，所述第二抗原结合位点的轻链可变结构域可以与SEQ ID NO：78至少90％(例如90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％)同一性，和/或包含与SEQ ID NO：78的CDR1(SEQ ID NO：82)、CDR2(SEQ ID NO：83)和CDR3(SEQ ID NO：84)序列相同的氨基酸序列。
在某些实施方式中，所述第一抗原结合位点可以包含与SEQ ID NO：85相关的重链可变结构域和与SEQ ID NO：86相关的轻链可变结构域。例如，所述第一抗原结合位点的重链可变结构域可以与SEQ ID NO：85至少90％(例如90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％)同一性，和/或包含与SEQ ID NO：85的CDR1(SEQ ID NO：87)、CDR2(SEQ ID NO：88)和CDR3(SEQ ID NO：89)序列相同的氨基酸序列。同样地，所述第二抗原结合位点的轻链可变结构域可以与SEQ ID NO：86至少90％(例如90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％)同一性，和/或包含与SEQ ID NO：86的CDR1(SEQ ID NO：90)、CDR2(SEQ ID NO：91)和CDR3(SEQ ID NO：92)序列相同的氨基酸序列。
在某些实施方式中，所述第一抗原结合位点可以包含与SEQ ID NO：93相关的重链可变结构域和与SEQ ID NO：94相关的轻链可变结构域。例如，所述第一抗原结合位点的重链可变结构域可以与SEQ ID NO：93至少90％(例如90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％)同一性，和/或包含与SEQ ID NO：93的CDR1(SEQ ID NO：95)、CDR2(SEQ ID NO：96)和CDR3(SEQ ID NO：97)序列相同的氨基酸序列。同样地，所述第二抗原结合位点的轻链可变结构域可以与SEQ ID NO：94至少90％(例如90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％)同一性，和/或包含与SEQ ID NO：94的CDR1(SEQ ID NO：98)、CDR2(SEQ ID NO：99)和CDR3(SEQ ID NO：100)序列相同的氨基酸序列。
在某些实施方式中，所述第一抗原结合位点可以包含与SEQ ID NO：101相关的重链可变结构域和与SEQ ID NO：102相关的轻链可变结构域，例如通过具有分别与SEQ IDNO：101至少90％(例如90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％)同一性和与SEQ ID NO：102至少90％(例如90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％)同一性的氨基酸序列。
在某些实施方式中，所述第一抗原结合位点可以包含与SEQ ID NO：103相关的重链可变结构域和与SEQ ID NO：104相关的轻链可变结构域，例如通过具有分别与SEQ IDNO：103至少90％(例如90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％)同一性和与SEQ ID NO：104至少90％(例如90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％)同一性的氨基酸序列。
在某些实施方式中，所述第二抗原结合位点可以结合到CXCR4，并且可以包含与SEQ ID NO：109相关的重链可变结构域和与SEQ ID NO：110相关的轻链可变结构域。例如，所述第二抗原结合位点的重链可变结构域可以与SEQ ID NO：109至少90％(例如90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％)同一性，和/或包含与SEQ IDNO：109的CDR1(SEQ ID NO：111)、CDR2(SEQ ID NO：112)和CDR3(SEQ ID NO：113)序列相同的氨基酸序列。同样地，所述第二抗原结合位点的轻链可变结构域可以与SEQ ID NO：110至少90％(例如90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％)同一性，和/或包含与SEQ ID NO：110的CDR1(SEQ ID NO：114)、CDR2(SEQ ID NO：115)和CDR3(SEQID NO：116)序列相同的氨基酸序列。
在某些实施方式中，所述第二抗原结合位点可以结合到CXCR4，并且可以包含与SEQ ID NO：117相关的重链可变结构域和与SEQ ID NO：118相关的轻链可变结构域。例如，所述第二抗原结合位点的重链可变结构域可以与SEQ ID NO：117至少90％(例如90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％)同一性，和/或包含与SEQ IDNO：117的CDR1(SEQ ID NO：119)、CDR2(SEQ ID NO：120)和CDR3(SEQ ID NO：121)序列相同的氨基酸序列。同样地，所述第二抗原结合位点的轻链可变结构域可以与SEQ ID NO：118至少90％(例如90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％)同一性的,和/或包含与SEQ ID NO：118的CDR1(SEQ ID NO：122)、CDR2(SEQ ID NO：123)和CDR3(SEQID NO：124)序列相同的氨基酸序列。
在某些实施方式中，所述第二抗原结合位点可以结合到CXCR4，并且可以包含与SEQ ID NO：125相关的重链可变结构域和与SEQ ID NO：126相关的轻链可变结构域。例如，所述第二抗原结合位点的重链可变结构域可以与SEQ ID NO：125至少90％(例如90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％)同一性，和/或包含与SEQ IDNO：125的CDR1(SEQ ID NO：127)、CDR2(SEQ ID NO：128)和CDR3(SEQ ID NO：129)序列相同的氨基酸序列。同样地，所述第二抗原结合位点的轻链可变结构域可以与SEQ ID NO：126至少90％(例如90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％)同一性，和/或包含与SEQ ID NO：126的CDR1(SEQ ID NO：130)、CDR2(SEQ ID NO：131)和CDR3(SEQID NO：132)序列相同的氨基酸序列。
在某些实施方式中，所述第二抗原结合位点可以结合到CXCR4，并且可以包含与SEQ ID NO：522相关的重链可变结构域和与SEQ ID NO：526相关的轻链可变结构域。例如，所述第二抗原结合位点的重链可变结构域可以与SEQ ID NO：522至少90％(例如90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％)同一性，和/或包含与SEQ IDNO：522的CDR1(SEQ ID NO：523)、CDR2(SEQ ID NO：524)和CDR3(SEQ ID NO：525)序列相同的氨基酸序列。同样地，所述第二抗原结合位点的轻链可变结构域可以与SEQ ID NO：526至少90％(例如90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％)同一性，和/或包含与SEQ ID NO：526的CDR1(SEQ ID NO：527)、CDR2(SEQ ID NO：528)和CDR3(SEQID NO：529)序列相同的氨基酸序列。
在某些实施方式中，所述第二抗原结合位点可以结合到CD25，并且可以包含与SEQID NO：134相关的重链可变结构域和与SEQ ID NO：135相关的轻链可变结构域。例如，所述第二抗原结合位点的重链可变结构域可以与SEQ ID NO：134至少90％(例如90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％)同一性，和/或包含与SEQ ID NO：134的CDR1(SEQ ID NO：136)、CDR2(SEQ ID NO：137)和CDR3(SEQ ID NO：138)序列相同的氨基酸序列。同样地，所述第二抗原结合位点的轻链可变结构域可以与SEQ ID NO：135至少90％(例如90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％)同一性，和/或包含与SEQ ID NO：135的CDR1(SEQ ID NO：139)、CDR2(SEQ ID NO：140)和CDR3(SEQ IDNO：141)序列相同的氨基酸序列。
在某些实施方式中，所述第二抗原结合位点可以结合到CD25，并且可以包含与SEQID NO：142相关的重链可变结构域和与SEQ ID NO：143相关的轻链可变结构域。例如，所述第二抗原结合位点的重链可变结构域可以与SEQ ID NO：142至少90％(例如90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％)同一性，和/或包含与SEQ ID NO：142的CDR1(SEQ ID NO：144)、CDR2(SEQ ID NO：145)和CDR3(SEQ ID NO：146)序列相同的氨基酸序列。同样地，所述第二抗原结合位点的轻链可变结构域可以与SEQ ID NO：143至少90％(例如90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％)同一性，和/或包含与SEQ ID NO：143的CDR1(SEQ ID NO：147)、CDR2(SEQ ID NO：148)和CDR3(SEQ IDNO：149)序列相同的氨基酸序列。
在某些实施方式中，所述第二抗原结合位点可以结合到CD25，并且可以包含与SEQID NO：150相关的重链可变结构域和与SEQ ID NO：151相关的轻链可变结构域。例如，所述第二抗原结合位点的重链可变结构域可以与SEQ ID NO：150至少90％(例如90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％)同一性，和/或包含与SEQ ID NO：150的CDR1(SEQ ID NO：152)、CDR2(SEQ ID NO：153)和CDR3(SEQ ID NO：154)序列相同的氨基酸序列。同样地，所述第二抗原结合位点的轻链可变结构域可以与SEQ ID NO：151至少90％(例如90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％)同一性，和/或包含与SEQ ID NO：151的CDR1(SEQ ID NO：155)、CDR2(SEQ ID NO：156)和CDR3(SEQ IDNO：157)序列相同的氨基酸序列。
在某些实施方式中，所述第二抗原结合位点可以结合到VLA4，并且可以包含与SEQID NO：166相关的重链可变结构域和与SEQ ID NO：167相关的轻链可变结构域。例如，所述第二抗原结合位点的重链可变结构域可以与SEQ ID NO：166至少90％(例如90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％)同一性，和/或包含与SEQ ID NO：166的CDR1(SEQ ID NO：168)、CDR2(SEQ ID NO：169)和CDR3(SEQ ID NO：170)序列相同的氨基酸序列。同样地，所述第二抗原结合位点的轻链可变结构域可以与SEQ ID NO：167至少90％(例如90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％)同一性，和/或包含与SEQ ID NO：167的CDR1(SEQ ID NO：171)、CDR2(SEQ ID NO：172)和CDR3(SEQ IDNO：173)序列相同的氨基酸序列。
在某些实施方式中，所述第二抗原结合位点可以结合到CD44，并且可以包含与SEQID NO：174相关的重链可变结构域和与SEQ ID NO：175相关的轻链可变结构域。例如，所述第二抗原结合位点的重链可变结构域可以与SEQ ID NO：174至少90％(例如90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％)同一性，和/或包含与SEQ ID NO：174的CDR1(SEQ ID NO：176)、CDR2(SEQ ID NO：177)和CDR3(SEQ ID NO：178)序列相同的氨基酸序列。同样地，所述第二抗原结合位点的轻链可变结构域可以与SEQ ID NO：175至少90％(例如90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％)同一性，和/或包含与SEQ ID NO：175的CDR1(SEQ ID NO：179)、CDR2(SEQ ID NO：180)和CDR3(SEQ IDNO：181)序列相同的氨基酸序列。
在某些实施方式中，所述第二抗原结合位点可以结合到CD47，并且可以包含与SEQID NO：182相关的重链可变结构域和与SEQ ID NO：183相关的轻链可变结构域。例如，所述第二抗原结合位点的重链可变结构域可以与SEQ ID NO：182至少90％(例如90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％)同一性，和/或包含与SEQ ID NO：182的CDR1(SEQ ID NO：184)、CDR2(SEQ ID NO：185)和CDR3(SEQ ID NO：186)序列相同的氨基酸序列。同样地，所述第二抗原结合位点的轻链可变结构域可以与SEQ ID NO：183至少90％(例如90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％)同一性，和/或包含与SEQ ID NO：183的CDR1(SEQ ID NO：187)、CDR2(SEQ ID NO：188)和CDR3(SEQ IDNO：189)序列相同的氨基酸序列。
在某些实施方式中，所述第二抗原结合位点可以结合到CD23，并且可以包含与SEQID NO：197相关的重链可变结构域和与SEQ ID NO：198相关的轻链可变结构域。例如，所述第二抗原结合位点的重链可变结构域可以与SEQ ID NO：197至少90％(例如90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％)同一性，和/或包含与SEQ ID NO：197的CDR1(SEQ ID NO：199)、CDR2(SEQ ID NO：200)和CDR3(SEQ ID NO：201)序列相同的氨基酸序列。同样地，所述第二抗原结合位点的轻链可变结构域可以与SEQ ID NO：198至少90％(例如90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％)同一性，和/或包含与SEQ ID NO：198的CDR1(SEQ ID NO：202)、CDR2(SEQ ID NO：203)和CDR3(SEQ IDNO：204)序列相同的氨基酸序列。
在某些实施方式中，所述第二抗原结合位点可以结合到CD40，并且可以包含与SEQID NO：205相关的重链可变结构域和与SEQ ID NO：206相关的轻链可变结构域。例如，所述第二抗原结合位点的重链可变结构域可以与SEQ ID NO：205至少90％(例如90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％)同一性，和/或包含与SEQ ID NO：205的CDR1(SEQ ID NO：207)、CDR2(SEQ ID NO：208)和CDR3(SEQ ID NO：209)序列相同的氨基酸序列。同样地，所述第二抗原结合位点的轻链可变结构域可以与SEQ ID NO：206至少90％(例如90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％)同一性，和/或包含与SEQ ID NO：206的CDR1(SEQ ID NO：210)、CDR2(SEQ ID NO：211)和CDR3(SEQ IDNO：212)序列相同的氨基酸序列。
在某些实施方式中，所述第二抗原结合位点可以结合到CD40，并且可以包含与SEQID NO：213相关的重链可变结构域和与SEQ ID NO：214相关的轻链可变结构域。例如，所述第二抗原结合位点的重链可变结构域可以与SEQ ID NO：213至少90％(例如90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％)同一性，和/或包含与SEQ ID NO：213的CDR1(SEQ ID NO：215)、CDR2(SEQ ID NO：216)和CDR3(SEQ ID NO：217)序列相同的氨基酸序列。同样地，所述第二抗原结合位点的轻链可变结构域可以与SEQ ID NO：214至少90％(例如90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％)同一性，和/或包含与SEQ ID NO：214的CDR1(SEQ ID NO：218)、CDR2(SEQ ID NO：219)和CDR3(SEQ IDNO：220)序列相同的氨基酸序列。
在某些实施方式中，所述第二抗原结合位点可以结合到CD40，并且可以包含与SEQID NO：221相关的重链可变结构域和与SEQ ID NO：222相关的轻链可变结构域。例如，所述第二抗原结合位点的重链可变结构域可以与SEQ ID NO：221至少90％(例如90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％)同一性，和/或包含与SEQ ID NO：221的CDR1(SEQ ID NO：223)、CDR2(SEQ ID NO：224)和CDR3(SEQ ID NO：225)序列相同的氨基酸序列。同样地，所述第二抗原结合位点的轻链可变结构域可以与SEQ ID NO：222至少90％(例如90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％)同一性，和/或包含与SEQ ID NO：222的CDR1(SEQ ID NO：226)、CDR2(SEQ ID NO：227)和CDR3(SEQ IDNO：228)序列相同的氨基酸序列。
在某些实施方式中，所述第二抗原结合位点可以结合到CD40，并且可以包含与SEQID NO：229相关的重链可变结构域和与SEQ ID NO：230相关的轻链可变结构域。例如，所述第二抗原结合位点的重链可变结构域可以与SEQ ID NO：229至少90％(例如90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％)同一性，和/或包含与SEQ ID NO：229的CDR1(SEQ ID NO：231)、CDR2(SEQ ID NO：232)和CDR3(SEQ ID NO：233)序列相同的氨基酸序列。同样地，所述第二抗原结合位点的轻链可变结构域可以与SEQ ID NO：230至少90％(例如90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％)同一性，和/或包含与SEQ ID NO：230的CDR1(SEQ ID NO：234)、CDR2(SEQ ID NO：235)和CDR3(SEQ IDNO：236)序列相同的氨基酸序列。
在某些实施方式中，所述第二抗原结合位点可以结合到CD70，并且可以包含与SEQID NO：237相关的重链可变结构域和与SEQ ID NO：238相关的轻链可变结构域。例如，所述第二抗原结合位点的重链可变结构域可以与SEQ ID NO：237至少90％(例如90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％)同一性，和/或包含与SEQ ID NO：237的CDR1(SEQ ID NO：239)、CDR2(SEQ ID NO：240)和CDR3(SEQ ID NO：241)序列相同的氨基酸序列。同样地，所述第二抗原结合位点的轻链可变结构域可以与SEQ ID NO：238至少90％(例如90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％)同一性，和/或包含与SEQ ID NO：238的CDR1(SEQ ID NO：242)、CDR2(SEQ ID NO：243)和CDR3(SEQ IDNO：244)序列相同的氨基酸序列。
在某些实施方式中，所述第二抗原结合位点可以结合到CD79b，并且可以包含与SEQ ID NO：245相关的重链可变结构域和与SEQ ID NO：246相关的轻链可变结构域。例如，所述第二抗原结合位点的重链可变结构域可以与SEQ ID NO：245至少90％(例如90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％)同一性，和/或包含与SEQ IDNO：245的CDR1(SEQ ID NO：247)、CDR2(SEQ ID NO：248)和CDR3(SEQ ID NO：249)序列相同的氨基酸序列。同样地，所述第二抗原结合位点的轻链可变结构域可以与SEQ ID NO：246至少90％(例如90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％)同一性，和/或包含与SEQ ID NO：246的CDR1(SEQ ID NO：250)、CDR2(SEQ ID NO：251)和CDR3(SEQID NO：252)序列相同的氨基酸序列。
在某些实施方式中，所述第二抗原结合位点可以结合到CD80，并且可以包含与SEQID NO：253相关的重链可变结构域和与SEQ ID NO：254相关的轻链可变结构域。例如，所述第二抗原结合位点的重链可变结构域可以与SEQ ID NO：253至少90％(例如90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％)同一性，和/或包含与SEQ ID NO：253的CDR1(SEQ ID NO：255)、CDR2(SEQ ID NO：256)和CDR3(SEQ ID NO：257)序列相同的氨基酸序列。同样地，所述第二抗原结合位点的轻链可变结构域可以与SEQ ID NO：254至少90％(例如90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％)同一性，和/或包含与SEQ ID NO：254的CDR1(SEQ ID NO：258)、CDR2(SEQ ID NO：259)和CDR3(SEQ IDNO：260)序列相同的氨基酸序列。
在某些实施方式中，所述第二抗原结合位点可以结合到CRLF2，并且可以包含与SEQ ID NO：261相关的重链可变结构域和与SEQ ID NO：262相关的轻链可变结构域。例如，所述第二抗原结合位点的重链可变结构域可以与SEQ ID NO：261至少90％(例如90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％)同一性，和/或包含与SEQ IDNO：261的CDR1(SEQ ID NO：263)、CDR2(SEQ ID NO：264)和CDR3(SEQ ID NO：265)序列相同的氨基酸序列。同样地，所述第二抗原结合位点的轻链可变结构域可以与SEQ ID NO：262至少90％(例如90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％)同一性，和/或包含与SEQ ID NO：262的CDR1(SEQ ID NO：266)、CDR2(SEQ ID NO：267)和CDR3(SEQID NO：268)序列相同的氨基酸序列。
在某些实施方式中，所述第二抗原结合位点可以结合到SLAMF7，并且可以包含与SEQ ID NO：272相关的重链可变结构域和与SEQ ID NO：273相关的轻链可变结构域。例如，所述第二抗原结合位点的重链可变结构域可以与SEQ ID NO：272至少90％(例如90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％)同一性，和/或包含与SEQ IDNO：272的CDR1(SEQ ID NO：274)、CDR2(SEQ ID NO：275)和CDR3(SEQ ID NO：276)序列相同的氨基酸序列。同样地，所述第二抗原结合位点的轻链可变结构域可以与SEQ ID NO：273至少90％(例如90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％)同一性，和/或包含与SEQ ID NO：273的CDR1(SEQ ID NO：277)、CDR2(SEQ ID NO：278)和CDR3(SEQID NO：279)序列相同的氨基酸序列。
在某些实施方式中，所述第二抗原结合位点可以结合到SLAMF7，并且可以包含与SEQ ID NO：280相关的重链可变结构域和与SEQ ID NO：281相关的轻链可变结构域。例如，所述第二抗原结合位点的重链可变结构域可以与SEQ ID NO：280至少90％(例如90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％)同一性，和/或包含与SEQ IDNO：280的CDR1(SEQ ID NO：282)、CDR2(SEQ ID NO：283)和CDR3(SEQ ID NO：284)序列相同的氨基酸序列。同样地，所述第二抗原结合位点的轻链可变结构域可以与SEQ ID NO：281至少90％(例如90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％)同一性，和/或包含与SEQ ID NO：281的CDR1(SEQ ID NO：285)、CDR2(SEQ ID NO：286)和CDR3(SEQID NO：287)序列相同的氨基酸序列。
在某些实施方式中，所述第二抗原结合位点可以结合到CD138，并且可以包含与SEQ ID NO：288相关的重链可变结构域和与SEQ ID NO：289相关的轻链可变结构域。例如，所述第二抗原结合位点的重链可变结构域可以与SEQ ID NO：288至少90％(例如90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％)同一性，和/或包含与SEQ IDNO：288的CDR1(SEQ ID NO：290)、CDR2(SEQ ID NO：291)和CDR3(SEQ ID NO：292)序列相同的氨基酸序列。同样地，所述第二抗原结合位点的轻链可变结构域可以与SEQ ID NO：289至少90％(例如90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％)同一性，和/或包含与SEQ ID NO：289的CDR1(SEQ ID NO：293)、CDR2(SEQ ID NO：294)和CDR3(SEQID NO：295)序列相同的氨基酸序列。
在某些实施方式中，所述第二抗原结合位点可以结合到CD38，并且可以包含与SEQID NO：296相关的重链可变结构域和与SEQ ID NO：297相关的轻链可变结构域。例如，所述第二抗原结合位点的重链可变结构域可以与SEQ ID NO：296至少90％(例如90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％)同一性，和/或包含与SEQ ID NO：296的CDR1(SEQ ID NO：298)、CDR2(SEQ ID NO：299)和CDR3(SEQ ID NO：300)序列相同的氨基酸序列。同样地，所述第二抗原结合位点的轻链可变结构域可以与SEQ ID NO：297至少90％(例如90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％)同一性，和/或包含与SEQ ID NO：297的CDR1(SEQ ID NO：301)、CDR2(SEQ ID NO：302)和CDR3(SEQ IDNO：303)序列相同的氨基酸序列。
在某些实施方式中，所述第二抗原结合位点可以结合到CD38，并且可以包含与SEQID NO：304相关的重链可变结构域和与SEQ ID NO：305相关的轻链可变结构域。例如，所述第二抗原结合位点的重链可变结构域可以与SEQ ID NO：304至少90％(例如90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％)同一性，和/或包含与SEQ ID NO：304的CDR1(SEQ ID NO：306)、CDR2(SEQ ID NO：307)和CDR3(SEQ ID NO：308)序列相同的氨基酸序列。同样地，所述第二抗原结合位点的轻链可变结构域可以与SEQ ID NO：305至少90％(例如90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％)同一性，和/或包含与SEQ ID NO：305的CDR1(SEQ ID NO：309)、CDR2(SEQ ID NO：310)和CDR3(SEQ IDNO：311)序列相同的氨基酸序列。
在某些实施方式中，所述第二抗原结合位点可以结合到CD7，并且可以包含与SEQID NO：325相关的重链可变结构域。例如，所述第二抗原结合位点的重链可变结构域可以与SEQ ID NO：325至少90％(例如90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％)同一性，和/或包含与SEQ ID NO：325的CDR1(SEQ ID NO：326)、CDR2(SEQ ID NO：327)和CDR3(SEQ ID NO：328)序列相同的氨基酸序列。
在某些实施方式中，所述第二抗原结合位点可以结合到CD7，并且可以包含与SEQID NO：329相关的重链可变结构域。例如，所述第二抗原结合位点的重链可变结构域可以与SEQ ID NO：329至少90％(例如90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％)同一性，和/或包含与SEQ ID NO：329的CDR1(SEQ ID NO：330)、CDR2(SEQ ID NO：331)和CDR3(SEQ ID NO：332)序列相同的氨基酸序列。
在某些实施方式中，所述第二抗原结合位点可以结合到CTLA4，并且可以包含与SEQ ID NO：333相关的重链可变结构域和与SEQ ID NO：334相关的轻链可变结构域。例如，所述第二抗原结合位点的重链可变结构域可以与SEQ ID NO：333至少90％(例如90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％)同一性，和/或包含与SEQ IDNO：333的CDR1(SEQ ID NO：335)、CDR2(SEQ ID NO：336)和CDR3(SEQ ID NO：337)序列相同的氨基酸序列。同样地，所述第二抗原结合位点的轻链可变结构域可以与SEQ ID NO：334至少90％(例如90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％)同一性，和/或包含与SEQ ID NO：334的CDR1(SEQ ID NO：338)、CDR2(SEQ ID NO：339)和CDR3(SEQID NO：340)序列相同的氨基酸序列。
在某些实施方式中，所述第二抗原结合位点可以结合到CTLA4，并且可以包含与SEQ ID NO：341相关的重链可变结构域和与SEQ ID NO：342相关的轻链可变结构域。例如，所述第二抗原结合位点的重链可变结构域可以与SEQ ID NO：341至少90％(例如90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％)同一性，和/或包含与SEQ IDNO：341的CDR1(SEQ ID NO：343)、CDR2(SEQ ID NO：344)和CDR3(SEQ ID NO：345)序列相同的氨基酸序列。同样地，所述第二抗原结合位点的轻链可变结构域可以与SEQ ID NO：342至少90％(例如90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％)同一性，和/或包含与SEQ ID NO：342的CDR1(SEQ ID NO：346)、CDR2(SEQ ID NO：347)和CDR3(SEQID NO：348)序列相同的氨基酸序列。
在某些实施方式中，所述第二抗原结合位点可以结合到CX3CR1，并且可以包含与SEQ ID NO：349相关的重链可变结构域。例如，所述第二抗原结合位点的重链可变结构域可以与SEQ ID NO：349至少90％(例如90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％)同一性，和/或包含与SEQ ID NO：349的CDR1(SEQ ID NO：350)、CDR2(SEQ IDNO：351)和CDR3(SEQ ID NO：352)序列相同的氨基酸序列。
在某些实施方式中，所述第二抗原结合位点可以结合到CX3CR1，并且可以包含与SEQ ID NO：353相关的重链可变结构域。例如，所述第二抗原结合位点的重链可变结构域可以与SEQ ID NO：353至少90％(例如90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％)同一性，和/或包含与SEQ ID NO：353的CDR1(SEQ ID NO：354)、CDR2(SEQ IDNO：356)和CDR3(SEQ ID NO：357)序列相同的氨基酸序列。
在某些实施方式中，所述第二抗原结合位点可以结合到ENTPD1，并且可以包含与SEQ ID NO：358相关的重链可变结构域和与SEQ ID NO：359相关的轻链可变结构域。例如，所述第二抗原结合位点的重链可变结构域可以与SEQ ID NO：358至少90％(例如90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％)同一性，和/或包含与SEQ IDNO：358的CDR1(SEQ ID NO：360)、CDR2(SEQ ID NO：361)和CDR3(SEQ ID NO：362)序列相同的氨基酸序列。同样地，所述第二抗原结合位点的轻链可变结构域可以与SEQ ID NO：359至少90％(例如90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％)同一性，和/或包含与SEQ ID NO：359的CDR1(SEQ ID NO：363)、CDR2(SEQ ID NO：364)和CDR3(SEQID NO：365)序列相同的氨基酸序列。
在某些实施方式中，所述第二抗原结合位点可以结合到ENTPD1，并且可以包含与SEQ ID NO：366相关的重链可变结构域和与SEQ ID NO：367相关的轻链可变结构域。例如，所述第二抗原结合位点的重链可变结构域可以与SEQ ID NO：366至少90％(例如90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％)同一性，和/或包含与SEQ IDNO：366的CDR1(SEQ ID NO：368)、CDR2(SEQ ID NO：369)和CDR3(SEQ ID NO：370)序列相同的氨基酸序列。同样地，所述第二抗原结合位点的轻链可变结构域可以与SEQ ID NO：367至少90％(例如90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％)同一性，和/或包含与SEQ ID NO：367的CDR1(SEQ ID NO：371)、CDR2(SEQ ID NO：372)和CDR3(SEQID NO：373)序列相同的氨基酸序列。
在某些实施方式中，所述第二抗原结合位点可以结合到HAVCR2，并且可以包含与SEQ ID NO：374相关的重链可变结构域和与SEQ ID NO：375相关的轻链可变结构域。例如，所述第二抗原结合位点的重链可变结构域可以与SEQ ID NO：374至少90％(例如90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％)同一性，和/或包含与SEQ IDNO：374的CDR1(SEQ ID NO：376)、CDR2(SEQ ID NO：377)和CDR3(SEQ ID NO：378)序列相同的氨基酸序列。同样地，所述第二抗原结合位点的轻链可变结构域可以与SEQ ID NO：375至少90％(例如90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％)同一性，和/或包含与SEQ ID NO：375的CDR1(SEQ ID NO：379)、CDR2(SEQ ID NO：380)和CDR3(SEQID NO：381)序列相同的氨基酸序列。
在某些实施方式中，所述第二抗原结合位点可以结合到HAVCR2，并且可以包含与SEQ ID NO：382相关的重链可变结构域和与SEQ ID NO：383相关的轻链可变结构域。例如，所述第二抗原结合位点的重链可变结构域可以与SEQ ID NO：382至少90％(例如90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％)同一性，和/或包含与SEQ IDNO：382的CDR1(SEQ ID NO：384)、CDR2(SEQ ID NO：385)和CDR3(SEQ ID NO：386)序列相同的氨基酸序列。同样地，所述第二抗原结合位点的轻链可变结构域可以与SEQ ID NO：383至少90％(例如90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％)同一性，和/或包含与SEQ ID NO：383的CDR1(SEQ ID NO：387)、CDR2(SEQ ID NO：388)和CDR3(SEQID NO：389)序列相同的氨基酸序列。
在某些实施方式中，所述第二抗原结合位点可以结合到PDCDILG2，并且可以包含与SEQ ID NO：390相关的重链可变结构域和与SEQ ID NO：391相关的轻链可变结构域。例如，所述第二抗原结合位点的重链可变结构域可以与SEQ ID NO：390至少90％(例如90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％)同一性，和/或包含与SEQ IDNO：390的CDR1(SEQ ID NO：392)、CDR2(SEQ ID NO：393)和CDR3(SEQ ID NO：394)序列相同的氨基酸序列。同样地，所述第二抗原结合位点的轻链可变结构域可以与SEQ ID NO：391至少90％(例如90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％)同一性，和/或包含与SEQ ID NO：391的CDR1(SEQ ID NO：395)、CDR2(SEQ ID NO：396)和CDR3(SEQID NO：397)序列相同的氨基酸序列。
在某些实施方式中，所述第二抗原结合位点可以结合到PDCDILG2，并且可以包含与SEQ ID NO：398相关的重链可变结构域和与SEQ ID NO：399相关的轻链可变结构域。例如，所述第二抗原结合位点的重链可变结构域可以与SEQ ID NO：398至少90％(例如90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％)同一性，和/或包含与SEQ IDNO：398的CDR1(SEQ ID NO：400)、CDR2(SEQ ID NO：401)和CDR3(SEQ ID NO：402)序列相同的氨基酸序列。同样地，所述第二抗原结合位点的轻链可变结构域可以与SEQ ID NO：399至少90％(例如90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％)同一性，和/或包含与SEQ ID NO：399的CDR1(SEQ ID NO：403)、CDR2(SEQ ID NO：404)和CDR3(SEQID NO：405)序列相同的氨基酸序列。
在某些实施方式中，所述第二抗原结合位点可以结合到TIGIT，并且可以包含与SEQ ID NO：406相关的重链可变结构域和与SEQ ID NO：407相关的轻链可变结构域。例如，所述第二抗原结合位点的重链可变结构域可以与SEQ ID NO：406至少90％(例如90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％)同一性，和/或包含与SEQ IDNO：406的CDR1(SEQ ID NO：408)、CDR2(SEQ ID NO：409)和CDR3(SEQ ID NO：410)序列相同的氨基酸序列。同样地，所述第二抗原结合位点的轻链可变结构域可以与SEQ ID NO：407至少90％(例如90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％)同一性，和/或包含与SEQ ID NO：407的CDR1(SEQ ID NO：411)、CDR2(SEQ ID NO：412)和CDR3(SEQID NO：413)序列相同的氨基酸序列。
在某些实施方式中，所述第二抗原结合位点可以结合到TIGIT，并且可以包含与SEQ ID NO：414相关的重链可变结构域和与SEQ ID NO：415相关的轻链可变结构域。例如，所述第二抗原结合位点的重链可变结构域可以与SEQ ID NO：414至少90％(例如90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％)同一性，和/或包含与SEQ IDNO：414的CDR1(SEQ ID NO：416)、CDR2(SEQ ID NO：417)和CDR3(SEQ ID NO：418)序列相同的氨基酸序列。同样地，所述第二抗原结合位点的轻链可变结构域可以与SEQ ID NO：415至少90％(例如90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％)同一性，和/或包含与SEQ ID NO：415的CDR1(SEQ ID NO：419)、CDR2(SEQ ID NO：420)和CDR3(SEQID NO：421)序列相同的氨基酸序列。
在某些实施方式中，所述第二抗原结合位点可以结合到TNFRSF4，并且可以包含与SEQ ID NO：422相关的重链可变结构域和与SEQ ID NO：423相关的轻链可变结构域。例如，所述第二抗原结合位点的重链可变结构域可以与SEQ ID NO：422至少90％(例如90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％)同一性，和/或包含与SEQ IDNO：422的CDR1(SEQ ID NO：424)、CDR2(SEQ ID NO：425)和CDR3(SEQ ID NO：426)序列相同的氨基酸序列。同样地，所述第二抗原结合位点的轻链可变结构域可以与SEQ ID NO：423至少90％(例如90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％)同一性，和/或包含与SEQ ID NO：423的CDR1(SEQ ID NO：427)、CDR2(SEQ ID NO：428)和CDR3(SEQID NO：429)序列相同的氨基酸序列。
在某些实施方式中，所述第二抗原结合位点可以结合到TNFRSF4，并且可以包含与SEQ ID NO：430相关的重链可变结构域和与SEQ ID NO：431相关的轻链可变结构域。例如，所述第二抗原结合位点的重链可变结构域可以与SEQ ID NO：430至少90％(例如90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％)同一性，和/或包含与SEQ IDNO：430的CDR1(SEQ ID NO：432)、CDR2(SEQ ID NO：433)和CDR3(SEQ ID NO：434)序列相同的氨基酸序列。同样地，所述第二抗原结合位点的轻链可变结构域可以与SEQ ID NO：431至少90％(例如90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％)同一性，和/或包含与SEQ ID NO：431的CDR1(SEQ ID NO：435)、CDR2(SEQ ID NO：436)和CDR3(SEQID NO：437)序列相同的氨基酸序列。
在某些实施方式中，所述第二抗原结合位点可以结合到TNFRSF8，并且可以包含与SEQ ID NO：438相关的重链可变结构域和与SEQ ID NO：439相关的轻链可变结构域。例如，所述第二抗原结合位点的重链可变结构域可以与SEQ ID NO：438至少90％(例如90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％)同一性，和/或包含与SEQ IDNO：438的CDR1(SEQ ID NO：440)、CDR2(SEQ ID NO：441)和CDR3(SEQ ID NO：442)序列相同的氨基酸序列。同样地，所述第二抗原结合位点的轻链可变结构域可以与SEQ ID NO：439至少90％(例如90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％)同一性，和/或包含与SEQ ID NO：439的CDR1(SEQ ID NO：443)、CDR2(SEQ ID NO：444)和CDR3(SEQID NO：445)序列相同的氨基酸序列。
在某些实施方式中，所述第二抗原结合位点可以结合到TNFRSF8，并且可以包含与SEQ ID NO：446相关的重链可变结构域和与SEQ ID NO：447相关的轻链可变结构域。例如，所述第二抗原结合位点的重链可变结构域可以与SEQ ID NO：446至少90％(例如90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％)同一性，和/或包含与SEQ IDNO：446的CDR1(SEQ ID NO：448)、CDR2(SEQ ID NO：449)和CDR3(SEQ ID NO：450)序列相同的氨基酸序列。同样地，所述第二抗原结合位点的轻链可变结构域可以与SEQ ID NO：447至少90％(例如90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％)同一性，和/或包含与SEQ ID NO：447的CDR1(SEQ ID NO：451)、CDR2(SEQ ID NO：452)和CDR3(SEQID NO：453)序列相同的氨基酸序列。
在某些实施方式中，所述第二抗原结合位点可以结合到TNFRSF9，并且可以包含与SEQ ID NO：454相关的重链可变结构域和与SEQ ID NO：455相关的轻链可变结构域。例如，所述第二抗原结合位点的重链可变结构域可以与SEQ ID NO：454至少90％(例如90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％)同一性，和/或包含与SEQ IDNO：454的CDR1(SEQ ID NO：456)、CDR2(SEQ ID NO：457)和CDR3(SEQ ID NO：458)序列相同的氨基酸序列。同样地，所述第二抗原结合位点的轻链可变结构域可以与SEQ ID NO：455至少90％(例如90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％)同一性，和/或包含与SEQ ID NO：455的CDR1(SEQ ID NO：459)、CDR2(SEQ ID NO：460)和CDR3(SEQID NO：461)序列相同的氨基酸序列。
在某些实施方式中，所述第二抗原结合位点可以结合到TNFRSF9，并且可以包含与SEQ ID NO：462相关的重链可变结构域和与SEQ ID NO：463相关的轻链可变结构域。例如，所述第二抗原结合位点的重链可变结构域可以与SEQ ID NO：462至少90％(例如90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％)同一性，和/或包含与SEQ IDNO：462的CDR1(SEQ ID NO：464)、CDR2(SEQ ID NO：465)和CDR3(SEQ ID NO：466)序列相同的氨基酸序列。同样地，所述第二抗原结合位点的轻链可变结构域可以与SEQ ID NO：463至少90％(例如90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％)同一性，和/或包含与SEQ ID NO：463的CDR1(SEQ ID NO：467)、CDR2(SEQ ID NO：468)和CDR3(SEQID NO：469)序列相同的氨基酸序列。
在某些实施方式中，所述第二抗原结合位点可以结合到NST5，并且可以包含与SEQID NO：470相关的重链可变结构域和与SEQ ID NO：471相关的轻链可变结构域。例如，所述第二抗原结合位点的重链可变结构域可以与SEQ ID NO：470至少90％(例如90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％)同一性，和/或包含与SEQ ID NO：470的CDR1(SEQ ID NO：472)、CDR2(SEQ ID NO：473)和CDR3(SEQ ID NO：474)序列相同的氨基酸序列。同样地，所述第二抗原结合位点的轻链可变结构域可以与SEQ ID NO：471至少90％(例如90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％)同一性，和/或包含与SEQ ID NO：471的CDR1(SEQ ID NO：475)、CDR2(SEQ ID NO：476)和CDR3(SEQ IDNO：477)序列相同的氨基酸序列。
在某些实施方式中，所述第二抗原结合位点可以结合到NST5，并且可以包含与SEQID NO：478相关的重链可变结构域和与SEQ ID NO：479相关的轻链可变结构域。例如，所述第二抗原结合位点的重链可变结构域可以与SEQ ID NO：478至少90％(例如90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％)同一性，和/或包含与SEQ ID NO：478的CDR1(SEQ ID NO：480)、CDR2(SEQ ID NO：481)和CDR3(SEQ ID NO：482)序列相同的氨基酸序列。同样地，所述第二抗原结合位点的轻链可变结构域可以与SEQ ID NO：479至少90％(例如90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％)同一性，和/或包含与SEQ ID NO：479的CDR1(SEQ ID NO：483)、CDR2(SEQ ID NO：484)和CDR3(SEQ IDNO：485)序列相同的氨基酸序列。
在某些实施方式中，所述第二抗原结合位点可以结合到TNFRSF18，并且可以包含与SEQ ID NO：486相关的重链可变结构域和与SEQ ID NO：487相关的轻链可变结构域。例如，所述第二抗原结合位点的重链可变结构域可以与SEQ ID NO：486至少90％(例如90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％)同一性，和/或包含与SEQ IDNO：486的CDR1(SEQ ID NO：488)、CDR2(SEQ ID NO：489)和CDR3(SEQ ID NO：490)序列相同的氨基酸序列。同样地，所述第二抗原结合位点的轻链可变结构域可以与SEQ ID NO：487至少90％(例如90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％)同一性，和/或包含与SEQ ID NO：487的CDR1(SEQ ID NO：491)、CDR2(SEQ ID NO：492)和CDR3(SEQID NO：493)序列相同的氨基酸序列。
在某些实施方式中，所述第二抗原结合位点可以结合到TNFRSF18，并且可以包含与SEQ ID NO：494相关的重链可变结构域和与SEQ ID NO：495相关的轻链可变结构域。例如，所述第二抗原结合位点的重链可变结构域可以与SEQ ID NO：494至少90％(例如90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％)同一性，和/或包含与SEQ IDNO：494的CDR1(SEQ ID NO：496)、CDR2(SEQ ID NO：497)和CDR3(SEQ ID NO：498)序列相同的氨基酸序列。同样地，所述第二抗原结合位点的轻链可变结构域可以与SEQ ID NO：495至少90％(例如90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％)同一性，和/或包含与SEQ ID NO：495的CDR1(SEQ ID NO：499)、CDR2(SEQ ID NO：500)和CDR3(SEQID NO：501)序列相同的氨基酸序列。
在某些实施方式中，所述第二抗原结合位点包含与所述第一抗原结合位点中存在的轻链可变结构域的氨基酸序列相同的氨基酸序列。
在某些实施方式中，所述蛋白质包含抗体Fc结构域的足以结合CD16的部分，其中所述抗体Fc结构域包含铰链和CH2结构域，和/或与人类IgG抗体的第234-332位氨基酸序列至少90％同一性的氨基酸序列。
还提供了含有这些蛋白质之一的剂型，含有表达这些蛋白质的一种或多种核酸的细胞，和使用这些蛋白质增加肿瘤细胞死亡的方法。
本发明的另一方面提供了一种在患者中治疗癌症的方法。所述方法包括向需要的患者施用治疗有效量的本文中描述的多特异性结合蛋白。使用所述多特异性结合蛋白治疗的示例性癌症包括例如急性髓系白血病、弥漫性大B细胞淋巴瘤、胸腺瘤、腺样囊性癌、胃肠癌、肾癌、乳腺癌、成胶质细胞瘤、肺癌、卵巢癌、脑癌、前列腺癌、胰腺癌和黑素瘤。
附图说明
图1是一种异二聚体多特异性抗体(三特异性结合蛋白(TriNKET))的图示。每个臂可以代表NKG2D结合结构域或肿瘤相关抗原结合结构域。在某些实施方式中，所述NKG2D和所述肿瘤相关抗原结合结构域可以享有共同轻链。
图2是一种异二聚体多特异性抗体的图示。所述NKG2D结合结构域或所述肿瘤相关抗原结合结构域中的任一者可以采取scFv格式(右臂)。
图3是在ELISA测定法中证实了NKG2D结合结构域(作为克隆列出)对人类重组NKG2D的结合亲和力的线图。
图4是在ELISA测定法中证实了NKG2D结合结构域(作为克隆列出)对食蟹猴重组NKG2D的结合亲和力的线图。
图5是在ELISA测定法中证实了NKG2D结合结构域(作为克隆列出)对小鼠重组NKG2D的结合亲和力的线图。
图6是通过流式细胞术证实了NKG2D结合结构域(作为克隆列出)与表达人类NKG2D的EL4细胞的结合的柱状图，示出了平均荧光强度(MFI)与背景相比的倍数(FOB)。
图7是通过流式细胞术证实了NKG2D结合结构域(作为克隆列出)与表达小鼠NKG2D的EL4细胞的结合的柱状图，示出了平均荧光强度(MFI)与背景相比的倍数(FOB)。
图8是通过与天然配体ULBP-6的竞争证实了NKG2D结合结构域(作为克隆列出)对重组人类NKG2D-Fc的特异性结合亲和力的线图。
图9是通过与天然配体MICA的竞争证实了NKG2D结合结构域(作为克隆列出)对重组人类NKG2D-Fc的特异性结合亲和力的线图。
图10是通过与天然配体Rae-1δ的竞争证实了NKG2D结合结构域(作为克隆列出)对重组小鼠NKG2D-Fc的特异性结合亲和力的线图。
图11是通过定量表达人类NKG2D-CD3ζ融合蛋白的TNF-α阳性细胞的百分率显示出人类NKG2D被NKG2D结合结构域(作为克隆列出)激活的柱状图。
图12是通过定量表达人类NKG2D-CD3ζ融合蛋白的TNF-α阳性细胞的百分率显示出小鼠NKG2D被NKG2D结合结构域(作为克隆列出)激活的柱状图。
图13是显示出人类NK细胞被NKG2D结合结构域(作为克隆列出)激活的柱状图。
图14是显示出人类NK细胞被NKG2D结合结构域(作为克隆列出)激活的柱状图。
图15是显示出小鼠NK细胞被NKG2D结合结构域(作为克隆列出)激活的柱状图。
图16是显示出小鼠NK细胞被NKG2D结合结构域(作为克隆列出)激活的柱状图。
图17是显示了NKG2D结合结构域(作为克隆列出)对肿瘤细胞的细胞毒性效应的柱状图。
图18是显示了通过差示扫描荧光测定法测量的NKG2D结合结构域(作为克隆列出)的熔解温度的柱状图。
图19A-19C是NK细胞使用CD16和NKG2D结合的协同激活的柱状图。图19A示出CD107a的水平；图19B示出IFNγ的水平；图19C示出CD107a和IFNγ的水平。图指示了平均值(n＝2)±SD。数据代表了使用5位不同健康供体的5个独立实验。
图20是采取双特异性抗体(Triomab)形式的三特异性结合蛋白(TriNKET)的图示，其是一种维持IgG样形状的三功能、双特异性抗体。该嵌合体由源自于两个亲本抗体的两个半抗体构成，各自具有一条轻链和一条重链。Triomab型可以是含有1/2的大鼠抗体和1/2的小鼠抗体的异二聚体构建体。
图21是采取KiH共同轻链形式的TriNKET的图示，其包含杵臼结构(KIH)技术。KiH是含有结合到靶1和2的2个Fab片段和通过异二聚化突变稳定化的Fc的异二聚体。采取KiH格式的TriNKET可以是具有结合到靶1和靶2的2个Fab片段，含有2个不同重链和与两个重链配对的共同轻链的异二聚体构建体。
图22是采取双可变结构域免疫球蛋白(DVD-IgTM)形式的TriNKET的图示，其将两个单克隆抗体的靶结合结构域通过柔性的天然存在的连接物结合，并产生四价IgG样分子。DVD-IgTM是同二聚体构建体，其中靶向抗原2的可变结构域被融合到靶向抗原1的Fab片段的可变结构域的N端。DVD-IgTM形式含有正常的Fc。
图23是采取正交Fab界面(Ortho-Fab)形式的TriNKET的图示，其是含有融合到Fc的结合到靶1和靶2的2个Fab片段的异二聚体构建体。轻链(LC)-重链(HC)配对通过正交界面来确保。异二聚化通过Fc中的突变来确保。
图24是采取二合一Ig格式的TriNKET的图示。
图25是采取ES形式的TriNKET的图示，其是含有融合到Fc的结合到靶1和靶2的2个不同Fab片段的异二聚体构建体。异二聚化通过Fc中的静电操控突变来确保。
图26是采取Fab片段臂交换形式的TriNKET的图示：通过将重链和附连的轻链(半分子)与来自于另一个分子的重链-轻链对交换来交换Fab臂以产生双特异性抗体的抗体。Fab臂交换形式(cFae)是含有结合到靶1和2的2个Fab片段和通过异二聚化突变稳定化的Fc的异二聚体。
图27是采取SEED体形式的TriNKET的图示，其是含有结合到靶1和2的2个Fab片段和通过异二聚化突变稳定化的Fc的异二聚体。
图28是采取LuZ-Y形式的TriNKET的图示，其中使用亮氨酸拉链来诱导两个不同HC的异二聚化。所述LuZ-Y形式是含有结合到融合到Fc的靶1和2的两个不同scFab的异二聚体。异二聚化通过融合到Fc的C-端的亮氨酸拉链基序来确保。
图29是采取Cov-X体形式的TriNKET的图示。
图30A和30B是采取Kλ体形式的TriNKET的图示，其是具有融合到通过异二聚化突变稳定化的Fc的2个不同Fab片段的异二聚体构建体：靶向抗原1的一个Fab片段含有κLC，并且靶向抗原2的第二个Fab片段含有λLC。图30A是Kλ体的一种形式的示例性图示；图30B是另一种κλ体的示例性图示。
图31是Oasc-Fab异二聚体构建体，其包括结合到靶1的Fab片段和结合到靶2的scFab，两者均融合到Fc结构域。异二聚化通过Fc结构域中的突变来确保。
图32是DuetMab，其是含有结合到抗原1和2的2个不同Fab片段和通过异二聚化突变稳定化的FC的异二聚体构建体。Fab片段1和2含有不同的S-S桥，其确保正确的轻链和重链配对。
图33是CrossmAb，其是具有结合到靶1和2的2个不同Fab片段和通过异二聚化突变稳定化的Fc的异二聚体构建体。CL和CH1结构域与VH和VL结构域被调换，例如CH1与VL内联融合，而CL与VH内联融合。
图34是Fit-Ig，其是一种同二聚体构建体，其中结合到抗原2的Fab片段被融合到结合到抗原1的Fab片段的HC的N端。所述构建体含有野生型Fc。
图35示出了来自于FACS的数据，显示出CXCR4在人类B细胞淋巴瘤细胞系Raji上的表达(黑色＝同种型对照；空心＝CXCR4染色)。
图36是示出了CXCR4-TriNKET介导的Raji靶细胞的KHYG-1杀伤的线图。
图37是示出了靶向CXCR4的TrINKET介导人类Raji靶细胞的NK细胞杀伤的柱状图。
详细描述
本发明提供了结合癌细胞上的CXCR4和自然杀伤细胞上的NKG2D受体和CD16受体以激活所述自然杀伤细胞的多特异性结合蛋白，包含这些多特异性结合蛋白的药物组合物，以及使用这些多特异性蛋白和药物组合物的治疗方法，包括用于癌症治疗。本发明的各个不同方面在下文分章节阐述；然而，在一个特定章节中描述的本发明的方面不应限于任何特定章节。
为了便于本发明的理解，下文定义了许多术语和短语。
当在本文中使用时，没有具体数目的指称意味着“一个或多个”，并包括复数指称物，除非上下文不适合。
当在本文中使用时，术语“抗原结合位点”是指免疫球蛋白分子的参与抗原结合的部分。在人类抗体中，抗原结合位点由重(“H”)链和轻(“L”)链的N-端可变(“V”)区的氨基酸残基形成。所述重链和轻链的V区内的三个高度趋异的区段被称为“高变区”，它们插入在被称为“构架区”或“FR”的更保守的侧翼区段之间。因此，术语“FR”是指天然存在于免疫球蛋白中的高变区之间并与其相邻的氨基酸序列。在人类抗体分子中，轻链的三个高变区和重链的三个高变区在三维空间中相对于彼此配置，以形成抗原结合表面。所述抗原结合表面与被结合的抗原的三维表面互补，并且每个重链和轻链的三个高变区被称为“互补决定区”或“CDR”。在某些动物例如骆驼和软骨鱼中，抗原结合位点由单一抗体链形成，提供了“单域抗体”。抗原结合位点可以存在于完整抗体中、抗体的保留了抗原结合表面的抗原结合片段中或重组多肽例如scFv中，所述scFv在单一多肽中使用肽连接物将重链可变结构域连接到轻链可变结构域。
当在本文中使用时，术语“肿瘤相关抗原”意味着与癌症相关的任何抗原，包括但不限于蛋白质、糖蛋白、神经节苷脂、糖类、脂类。这些抗原可以表达在恶性细胞中或肿瘤微环境中，例如与肿瘤相关的血管、细胞外基质、间充质基质或免疫浸润物上。
当在本文中使用时，术语“受试者”和“患者”是指将要通过本文描述的方法和组合物治疗的生物体。这些生物体优选地包括但不限于哺乳动物(例如鼠科、猿猴、马科、牛科、猪科、犬科、猫科动物等)，更优选地包括人类。
当在本文中使用时，术语“有效量”是指化合物(例如本发明的化合物)的足以实现有益或所需结果的量。有效量可以在一次或多次施用、应用或剂量中施用，并且不意图限于特定剂型或施用途径。当在本文中使用时，术语“治疗”包括导致病症、疾病、障碍等的改善的任何效应例如减轻、降低、调节、改善或消除或改善其症状。
当在本文中使用时，术语“药物组合物”是指活性药剂与惰性或有活性的载体的组合，使得所述组合物特别适合于体内或离体诊断或治疗用途。
当在本文中使用时，术语“可药用载体”是指任何标准的制药载体，例如磷酸盐缓冲盐水溶液、水、乳液(例如油/水或水/油乳液)和各种不同类型的润湿剂。所述组合物也可以包括稳定剂和防腐剂。对于载体、稳定剂和佐剂的实例，参见例如Martin，《Remington's制药学》(Remington's Pharmaceutical Sciences)，第15版，Mack Publ.Co.,Easton,PA[1975]。
当在本文中使用时，术语“可药用盐”是指本发明的化合物的任何制药上可接受的盐(例如酸或碱式盐)，其在施用到受试者后，能够提供本发明的化合物或其有活性的代谢物或残留物。正如本领域技术人员所知，本发明的化合物的“盐”可以源自于无机或有机酸和碱。示例性的酸包括但不限于盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、高氯酸、延胡索酸、马来酸、磷酸、乙醇酸、乳酸、水杨酸、琥珀酸、对甲苯磺酸、酒石酸、乙酸、柠檬酸、甲磺酸、乙磺酸、甲酸、苯甲酸、丙二酸、萘-2-磺酸、苯磺酸等。其他酸例如草酸，尽管本身不是可药用的，但可用于制备在获得本发明的化合物及其可药用酸加成盐中可用作中间体的盐。
示例性的碱包括但不限于碱金属(例如钠)氢氧化物、碱土金属(例如镁)氢氧化物、氨和式NW4 +的化合物(其中W是C1-4烷基)等。
示例性的盐包括但不限于：乙酸盐，己二酸盐，藻酸盐，天冬氨酸盐，苯甲酸盐，苯磺酸盐，硫酸氢盐，丁酸盐，柠檬酸盐，樟脑酸盐，樟脑磺酸盐，环戊烷丙酸盐，二葡萄糖酸盐，十二烷基硫酸盐，乙磺酸盐，延胡索酸盐，氟代庚酸盐，甘油磷酸盐，半硫酸盐，庚酸盐，己酸盐，盐酸盐，氢溴酸盐，氢碘酸盐，2-羟基乙磺酸盐，乳酸盐，马来酸盐，甲磺酸盐，2-萘磺酸盐，烟酸盐，草酸盐，棕榈酸盐，果胶酸盐，过硫酸盐，苯基丙酸盐，苦味酸盐，新戊酸盐，丙酸盐，琥珀酸盐，酒石酸盐，硫氰酸盐，甲苯磺酸盐，十一烷酸盐等。盐的其他实例包括与适合的阳离子例如Na+、NH4 +和NW4 +(其中W是C1-4烷基)等化合的本发明的化合物的阴离子。
对治疗应用来说，设想的本发明的化合物的盐是可药用的。然而，不可药用的酸和碱的盐也可以在例如可药用化合物的制备或纯化中发现用途。
在整个本描述中，在组合物被描述为具有、包括或包含特定组分时，或在过程和方法被描述为具有、包括或包含特定步骤时，设想了另外还存在基本上由所叙述的组分构成或由所叙述的组分构成的本发明的组合物，并且还存在基本上由所叙述的过程步骤构成或由所叙述的过程步骤构成的符合本发明的过程和方法。
一般来说，除非另有规定，否则规定百分率的组成是以重量计的。此外，如果变量不伴有定义，则以所述变量的以前的定义为准。
I.蛋白质
本发明提供了结合到自然杀伤细胞上的NKG2D受体和CD16受体以及选自表15中提供的抗原中的任一者的肿瘤相关抗原的多特异性结合蛋白。所述多特异性结合蛋白在本文描述的药物组合物和治疗方法中有用。所述多特异性结合蛋白与自然杀伤细胞上的NKG2D受体和CD16受体的结合增强了所述自然杀伤细胞对表达选自表15中提供的抗原中的任一者的肿瘤相关抗原的肿瘤细胞的破坏的活性。所述多特异性结合蛋白与表达肿瘤相关抗原的细胞的结合将所述癌细胞带到所述自然杀伤细胞附近，促进了所述癌细胞被所述自然杀伤细胞的直接和间接破坏。一些示例性的多特异性结合蛋白的进一步描述在下文中提供。
所述多特异性结合蛋白的第一组分结合到表达NKG2D受体的细胞，其可以包括但不限于NK细胞、γδT细胞和CD8+αβT细胞。在结合NKG2D后，所述多特异性结合蛋白可以阻断天然配体例如ULBP6(UL16结合蛋白6)和MICA(I类主要组织相容性复合物链相关蛋白A)结合到NKG2D并激活NKG2D受体。
所述多特异性结合蛋白的第二组分结合选自表15中提供的抗原中的任一者的肿瘤相关抗原。表达所述肿瘤相关抗原的细胞可以在白血病例如急性髓系白血病和T-细胞白血病中发现。
所述多特异性结合蛋白的第三组分结合到表达CD16的细胞，所述CD16是白细胞包括自然杀伤细胞、巨噬细胞、嗜中性粒细胞、嗜曙红细胞、肥大细胞和滤泡树突细胞的表面上的Fc受体。
本文中描述的多特异性结合蛋白可以采取各种不同的格式。例如，一种格式是异二聚体多特异性抗体，其包括第一免疫球蛋白重链、第一免疫球蛋白轻链、第二免疫球蛋白重链和第二免疫球蛋白轻链(图1)。所述第一免疫球蛋白重链包括第一Fc(铰链-CH2-CH3)结构域、第一重链可变结构域和任选的第一CH1重链结构域。所述第一免疫球蛋白轻链包括第一轻链可变结构域和第一轻链恒定结构域。所述第一免疫球蛋白轻链与所述第一免疫球蛋白重链一起，形成结合NKG2D的抗原结合位点。所述第二免疫球蛋白重链包含第二Fc(铰链-CH2-CH3)结构域、第二重链可变结构域和任选的第二CH1重链结构域。所述第二免疫球蛋白轻链包括第二轻链可变结构域和第二轻链恒定结构域。所述第二免疫球蛋白轻链与所述第二免疫球蛋白重链一起，形成结合选自表15中提供的抗原中的任一者的肿瘤相关抗原的抗原结合位点。所述第一Fc结构域和第二Fc结构域一起能够结合到CD16(图1)。在某些实施方式中，所述第一免疫球蛋白轻链与所述第二免疫球蛋白轻链相同。
另一种示例性格式涉及一种异二聚体多特异性抗体，其包括第一免疫球蛋白重链、第二免疫球蛋白重链和免疫球蛋白轻链(图2)。所述第一免疫球蛋白重链包括通过连接物或抗体铰链融合到单链可变片段(scFv)的第一Fc(铰链-CH2-CH3)结构域，所述scFv由配对并结合NKG2D或结合选自表15中提供的抗原中的任一者的肿瘤相关抗原的重链可变结构域和轻链可变结构域构成。所述第二免疫球蛋白重链包括第二Fc(铰链-CH2-CH3)结构域、第二重链可变结构域和任选的CH1重链结构域。所述免疫球蛋白轻链包括轻链可变结构域和轻链恒定结构域。所述第二免疫球蛋白重链与所述免疫球蛋白轻链配对并结合到NKG2D或结合选自表15中提供的抗原中的任一者的肿瘤相关抗原。所述第一Fc结构域和所述第二Fc结构域一起能够结合到CD16(图2)。
一个或多个另外的结合基序，可以任选地通过连接物序列融合到所述恒定区CH3结构域的C-端。在某些实施方式中，所述抗原结合基序是单链或二硫键稳定的可变区(scFv)，形成四价或三价分子。
在某些实施方式中，所述多特异性结合蛋白采取三功能抗体形式，其是维持IgG样形状的三功能、双特异性抗体。这种嵌合体由源自于两个亲本抗体的两个半抗体构成，各自具有一条轻链和一条重链。
在某些实施方式中，所述多特异性结合蛋白是KiH共同轻链(LC)形式，其涉及杵臼结构(KIH)技术。所述KIH包括工程化的CH3结构域，以在每条重链中产生“杵”或“臼”来促进异二聚化。在“杵臼结构(KiH)”Fc技术背后的概念是通过将小残基用大体积的残基替换而在一个CH3结构域(CH3A)中引入“杵”(例如采取EU编号的T366WCH3A)。为了容纳所述“杵”，通过将最邻近所述球的残基用较小的残基代替，在另一个CH3结构域(CH3B)上产生互补的“臼”表面(例如T366S/L368A/Y407VCH3B)。所述“臼”突变通过结构化指导的噬菌体筛选进行优化(Atwell S,Ridgway JB,Wells JA,Carter P.，使用噬菌体展示文库从同二聚体的结构域界面的重塑得到的稳定的异二聚体(Stable heterodimers from remodeling thedomain interface of a homodimer using a phage display library)，J Mol Biol(1997)270(1):26–35)。KiH Fc变体的X-射线晶体结构(Elliott JM,Ultsch M,Lee J,TongR,Takeda K,Spiess C等，杵和臼非糖基化半抗体同二聚体的反平行构象由CH2-CH3疏水相互作用介导(Antiparallel conformation of knob and hole aglycosylated half-antibody homodimers is mediated by a CH2-CH3 hydrophobic interaction)，J MolBiol(2014)426(9):1947–57；Mimoto F,Kadono S,Katada H,Igawa T,Kamikawa T,Hattori K等，对FcγR具有提高的亲和力的新的不对称工程化Fc变体的晶体结构(Crystalstructure of a novel asymmetrically engineered Fc variant with improvedaffinity for FcgammaRs)，Mol Immunol(2014)58(1):132–8)证实了由CH3结构域间核心界面处的空间互补性驱动的疏水相互作用使异二聚化在热力学上有利，而杵-杵和臼-臼界面分别由于空间位阻和有利相互作用的破坏而不利于同二聚作用。
在某些实施方式中，所述多特异性结合蛋白采取双可变结构域免疫球蛋白(DVD-IgTM)形成，其通过柔性的天然存在的连接物将两个单克隆抗体的靶结合结构域结合，并得到四价IgG样分子。
在某些实施方式中，所述多特异性结合蛋白采取正交Fab界面(Ortho-Fab)形式。在ortho-Fab IgG方法中(Lewis SM,Wu X,Pustilnik A,Sereno A,Huang F,Rick HL等，通过正交Fab界面的基于结构的设计产生双特异性IgG抗体(Generation of bispecific IgGantibodies by structure-based design of an orthogonal Fab interface)，Nat.Biotechnol.(2014)32(2):191–8)，基于结构的区域性设计在仅仅一个Fab片段中的LC和HCVH-CH1界面处引入互补突变，对另一个Fab片段没有做出任何改变。
在某些实施方式中，所述多特异性结合蛋白采取二合一Ig格式。在某些实施方式中，所述多特异性结合蛋白采取ES形式，其是含有融合到Fc的结合到靶1和靶2的2个不同Fab片段的异二聚体构建体。异二聚化通过所述Fc中的静电操控突变来确保。
在某些实施方式中，所述多特异性结合蛋白采取Kλ体形式，其是具有融合到通过异二聚化突变稳定化的Fc的2个不同Fab片段的异二聚体构建体：靶向抗原1的Fab片段1含有κLC，而靶向抗原2的第二个Fab片段含有λLC。图30A是一种形式的Kλ体的示例性图示；图30B是另一种Kλ体的示例性图示。
在某些实施方式中，所述多特异性结合蛋白采取Fab臂交换形式(通过将重链和附连的轻链(半分子)与来自于另一个分子的重链-轻链对交换来交换Fab臂以产生双特异性抗体的抗体)。
在某些实施方式中，所述多特异性结合蛋白采取SEED体形式(所述链交换工程化结构域(SEED)平台被设计成产生不对称且双特异性的抗体样分子，这种能力扩展了天然抗体的治疗性应用。这种蛋白质工程化平台是基于保守的CH3结构域内免疫球蛋白的结构相关的序列的交换。所述SEED设计允许高效产生AG/GA异二聚体，而不利于AG和GA SEED CH3结构域的同二聚作用。(Muda M.等，Protein Eng.Des.Sel.，2011,24(5):447-54)。
在某些实施方式中，所述多特异性结合蛋白采取LuZ-Y形式，其中使用亮氨酸拉链来诱导两个不同HC的异二聚化(Wranik,BJ.等，J.Biol.Chem.(2012),287:43331-9)。
在某些实施方式中，所述多特异性结合蛋白采取Cov-X体形式。在双特异性CovX体中，两个不同的肽使用支链氮杂环丁酮连接物联结在一起，并在温和条件下以位点特异性方式融合到支架抗体。所述抗体支架提供长的半衰期和Ig样分布，而所述药效团负责功能活性。所述药效团可以被化学优化或用其他药效团代替，以产生优化的或独特的双特异性抗体(Doppalapudi VR等，PNAS(2010),107(52)；22611-22616)。
在某些实施方式中，所述多特异性结合蛋白采取Oasc-Fab异二聚体形式，其包括融合到Fc的结合到靶1的Fab片段和结合到靶2的scFab。异二聚化通过所述Fc中的突变来确保。
在某些实施方式中，所述多特异性结合蛋白采取DuetMab形式，其是含有结合到抗原1和2的2个不同Fab片段和通过异二聚化突变稳定化的FC的异二聚体构建体。Fab片段1和2含有不同的S-S桥，其确保正确的LC和HC配对。
在某些实施方式中，所述多特异性结合蛋白采取CrossmAb形式，其是具有融合到通过异二聚化稳定化的Fc的结合到靶1和2的2个不同Fab片段的异二聚体构建体。CL和CH1结构域与VH和VL结构域被调换，例如CH1与VL内联融合，而CL与VH内联融合。
在某些实施方式中，所述多特异性结合蛋白采取Fit-Ig形式，其是一种同二聚体构建体，其中结合到抗原2的Fab片段被融合到结合到抗原1的Fab片段的HC的N端。所述构建体含有野生型Fc。
表1列出了相组合可以结合到NKG2D的重链可变结构域和轻链可变结构域的肽序列。所述NKG2D结合结构域在它们对NKG2D的结合亲和力方面可以不同，然而它们都激活人类NKG2D和NK细胞。
Figure BDA0002390464550000431
Figure BDA0002390464550000441
Figure BDA0002390464550000451
Figure BDA0002390464550000461
Figure BDA0002390464550000471
Figure BDA0002390464550000481
Figure BDA0002390464550000491
Figure BDA0002390464550000501
Figure BDA0002390464550000511
Figure BDA0002390464550000521
Figure BDA0002390464550000531
可选地，由SEQ ID NO：101所表示的重链可变结构域可以与由SEQ ID NO：102所表示的轻链可变结构域配对，以形成如US 9,273,136中所示的可以结合到NKG2D的抗原结合位点。
SEQ ID NO：101
QVQLVESGGGLVKPGGSLRLSCAASGFTFSSYGMHWVRQAPGKGLEWVAFIRYDGSNKYYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCAKDRGLGDGTYFDYWGQGTTVTVSS
SEQ ID NO：102
QSALTQPASVSGSPGQSITISCSGSSSNIGNNAVNWYQQLPGKAPKLLIYYDDLLPSGVSDRFSGSKSGTSAFLAISGLQSEDEADYYCAAWDDSLNGPVFGGGTKLTVL
可选地，由SEQ ID NO：103表示的重链可变结构域可以与由SEQ ID NO：104所表示的轻链可变结构域配对，以形成如US 7,879,985中所示的可以结合到NKG2D的抗原结合位点。
SEQ ID NO：103
QVHLQESGPGLVKPSETLSLTCTVSDDSISSYYWSWIRQPPGKGLEWIGHISYSGSANYNPSLKSRVTISVDTSKNQFSLKLSSVTAADTAVYYCANWDDAFNIWGQGTMVTVSS
SEQ ID NO：104
EIVLTQSPGTLSLSPGERATLSCRASQSVSSSYLAWYQQKPGQAPRLLIYGASSRATGIPDRFSGSGSGTDFTLTISRLEPEDFAVYYCQQYGSSPWTFGQGTKVEIK
表2列出了相组合可以结合到CXCR4的重链可变结构域和轻链可变结构域的肽序列。
Figure BDA0002390464550000541
Figure BDA0002390464550000551
Figure BDA0002390464550000561
可选地，可以通过筛选与由SEQ ID NO：133所定义的氨基酸序列的结合，来鉴定可以结合到CXCR4的新的抗原结合位点。
SEQ ID NO：133
MEGISIYTSDNYTEEMGSGDYDSMKEPCFREENANFNKIFLPTIYSIIFLTGIVGNGLVILVMGYQKKLRSMTDKYRLHLSVADLLFVITLPFWAVDAVANWYFGNFLCKAVHVIYTVNLYSSVLILAFISLDRYLAIVHATNSQRPRKLLAEKVVYVGVWIPALLLTIPDFIFANVSEADDRYICDRFYPNDLWVVVFQFQHIMVGLILPGIVILSCYCIIISKLSHSKGHQKRKALKTTVILILAFFACWLPYYIGISIDSFILLEIIKQGCEFENTVHKWISITEALAFFHCCLNPILYAFLGAKFKTSAQHALTSVSRGSSLKILSKGKRGGHSSVSTESESSSFHSS
表3列出了相组合可以结合到CD25的重链可变结构域和轻链可变结构域的肽序列。
Figure BDA0002390464550000571
Figure BDA0002390464550000581
可选地，可以通过筛选与由SEQ ID NO：158所定义的氨基酸序列的结合，来鉴定可以结合到CD25的新的抗原结合位点。
SEQ ID NO：158
MDSYLLMWGLLTFIMVPGCQAELCDDDPPEIPHATFKAMAYKEGTMLNCECKRGFRRIKSGSLYMLCTGNSSHSSWDNQCQCTSSATRNTTKQVTPQPEEQKERKTTEMQSPMQPVDQASLPGHCREPPPWENEATERIYHFVVGQMVYYQCVQGYRALHRGPAESVCKMTHGKTRWTQPQLICTGEMETSQFPGEEKPQASPEGRPESETSCLVTTTDFQIQTEMAATMETSIFTTEYQVAVAGCVFLLISVLLLSGLTWQRRQRKSRRTI
可以通过筛选与由SEQ ID NO：159或SEQ ID NO：160所定义的氨基酸序列的结合，来鉴定可以结合到肿瘤相关抗原VLA4的抗原结合位点。
SEQ ID NO：159
MAWEARREPGPRRAAVRETVMLLLCLGVPTGRPYNVDTESALLYQGPHNTLFGYSVVLHSHGANRWLLVGAPTANWLANASVINPGAIYRCRIGKNPGQTCEQLQLGSPNGEPCGKTCLEERDNQWLGVTLSRQPGENGSIVTCGHRWKNIFYIKNENKLPTGGCYGVPPDLRTELSKRIAPCYQDYVKKFGENFASCQAGISSFYTKDLIVMGAPGSSYWTGSLFVYNITTNKYKAFLDKQNQVKFGSYLGYSVGAGHFRSQHTTEVVGGAPQHEQIGKAYIFSIDEKELNILHEMKGKKLGSYFGASVCAVDLNADGFSDLLVGAPMQSTIREEGRVFVYINSGSGAVMNAMETNLVGSDKYAARFGESIVNLGDIDNDGFEDVAIGAPQEDDLQGAIYIYNGRADGISSTFSQRIEGLQISKSLSMFGQSISGQIDADNNGYVDVAVGAFRSDSAVLLRTRPVVIVDASLSHPESVNRTKFDCVENGWPSVCIDLTLCFSYKGKEVPGYIVLFYNMSLDVNRKAESPPRFYFSSNGTSDVITGSIQVSSREANCRTHQAFMRKDVRDILTPIQIEAAYHLGPHVISKRSTEEFPPLQPILQQKKEKDIMKKTINFARFCAHENCSADLQVSAKIGFLKPHENKTYLAVGSMKTLMLNVSLFNAGDDAYETTLHVKLPVGLYFIKILELEEKQINCEVTDNSGVVQLDCSIGYIYVDHLSRIDISFLLDVSSLSRAEEDLSITVHATCENEEEMDNLKHSRVTVAIPLKYEVKLTVHGFVNPTSFVYGSNDENEPETCMVEKMNLTFHVINTGNSMAPNVSVEIMVPNSFSPQTDKLFNILDVQTTTGECHFENYQRVCALEQQKSAMQTLKGIVRFLSKTDKRLLYCIKADPHCLNFLCNFGKMESGKEASVHIQLEGRPSILEMDETSALKFEIRATGFPEPNPRVIELNKDENVAHVLLEGLHHQRPKRYFTIVIISSSLLLGLIVLLLISYVMWKAGFFKRQYKSILQEENRRDSWSYINSKSNDD
SEQ ID NO：160
MNLQPIFWIGLISSVCCVFAQTDENRCLKANAKSCGECIQAGPNCGWCTNSTFLQEGMPTSARCDDLEALKKKGCPPDDIENPRGSKDIKKNKNVTNRSKGTAEKLKPEDITQIQPQQLVLRLRSGEPQTFTLKFKRAEDYPIDLYYLMDLSYSMKDDLENVKSLGTDLMNEMRRITSDFRIGFGSFVEKTVMPYISTTPAKLRNPCTSEQNCTSPFSYKNVLSLTNKGEVFNELVGKQRISGNLDSPEGGFDAIMQVAVCGSLIGWRNVTRLLVFSTDAGFHFAGDGKLGGIVLPNDGQCHLENNMYTMSHYYDYPSIAHLVQKLSENNIQTIFAVTEEFQPVYKELKNLIPKSAVGTLSANSSNVIQLIIDAYNSLSSEVILENGKLSEGVTISYKSYCKNGVNGTGENGRKCSNISIGDEVQFEISITSNKCPKKDSDSFKIRPLGFTEEVEVILQYICECECQSEGIPESPKCHEGNGTFECGACRCNEGRVGRHCECSTDEVNSEDMDAYCRKENSSEICSNNGECVCGQCVCRKRDNTNEIYSGKFCECDNFNCDRSNGLICGGNGVCKCRVCECNPNYTGSACDCSLDTSTCEASNGQICNGRGICECGVCKCTDPKFQGQTCEMCQTCLGVCAEHKECVQCRAFNKGEKKDTCTQECSYFNITKVESRDKLPQPVQPDPVSHCKEKDVDDCWFYFTYSVNGNNEVMVHVVENPECPTGPDIIPIVAGVVAGIVLIGLALLLIWKLLMIIHDRREFAKFEKEKMNAKWDTGENPIYKSAVTTVVNPKYEGK
可以通过筛选与由SEQ ID NO：161所定义的氨基酸序列的结合，来鉴定可以结合到肿瘤相关抗原CD44的抗原结合位点。
SEQ ID NO：161
MDKFWWHAAWGLCLVPLSLAQIDLNITCRFAGVFHVEKNGRYSISRTEAADLCKAFNSTLPTMAQMEKALSIGFETCRYGFIEGHVVIPRIHPNSICAANNTGVYILTSNTSQYDTYCFNASAPPEEDCTSVTDLPNAFDGPITITIVNRDGTRYVQKGEYRTNPEDIYPSNPTDDDVSSGSSSERSSTSGGYIFYTFSTVHPIPDEDSPWITDSTDRIPATTLMSTSATATETATKRQETWDWFSWLFLPSESKNHLHTTTQMAGTSSNTISAGWEPNEENEDERDRHLSFSGSGIDDDEDFISSTISTTPRAFDHTKQNQDWTQWNPSHSNPEVLLQTTTRMTDVDRNGTTAYEGNWNPEAHPPLIHHEHHEEEETPHSTSTIQATPSSTTEETATQKEQWFGNRWHEGYRQTPKEDSHSTTGTAAASAHTSHPMQGRTTPSPEDSSWTDFFNPISHPMGRGHQAGRRMDMDSSHSITLQPTANPNTGLVEDLDRTGPLSMTTQQSNSQSFSTSHEGLEEDKDHPTTSTLTSSNRNDVTGGRRDPNHSEGSTTLLEGYTSHYPHTKESRTFIPVTSAKTGSFGVTAVTVGDSNSNVNRSLSGDQDTFHPSGGSHTTHGSESDGHSHGSQEGGANTTSGPIRTPQIPEWLIILASLLALALILAVCIAVNSRRRCGQKKKLVINSGNGAVEDRKPSGLNGEASKSQEMVHLVNKESSETPDQFMTADETRNLQNVDMKIGV
可以通过筛选与由SEQ ID NO：162所定义的氨基酸序列的结合，来鉴定可以结合到肿瘤相关抗原CD13的抗原结合位点。
SEQ ID NO：162
MAKGFYISKSLGILGILLGVAAVCTIIALSVVYSQEKNKNANSSPVASTTPSASATTNPASATTLDQSKAWNRYRLPNTLKPDSYRVTLRPYLTPNDRGLYVFKGSSTVRFTCKEATDVIIIHSKKLNYTLSQGHRVVLRGVGGSQPPDIDKTELVEPTEYLVVHLKGSLVKDSQYEMDSEFEGELADDLAGFYRSEYMEGNVRKVVATTQMQAADARKSFPCFDEPAMKAEFNITLIHPKDLTALSNMLPKGPSTPLPEDPNWNVTEFHTTPKMSTYLLAFIVSEFDYVEKQASNGVLIRIWARPSAIAAGHGDYALNVTGPILNFFAGHYDTPYPLPKSDQIGLPDFNAGAMENWGLVTYRENSLLFDPLSSSSSNKERVVTVIAHELAHQWFGNLVTIEWWNDLWLNEGFASYVEYLGADYAEPTWNLKDLMVLNDVYRVMAVDALASSHPLSTPASEINTPAQISELFDAISYSKGASVLRMLSSFLSEDVFKQGLASYLHTFAYQNTIYLNLWDHLQEAVNNRSIQLPTTVRDIMNRWTLQMGFPVITVDTSTGTLSQEHFLLDPDSNVTRPSEFNYVWIVPITSIRDGRQQQDYWLIDVRAQNDLFSTSGNEWVLLNLNVTGYYRVNYDEENWRKIQTQLQRDHSAIPVINRAQIINDAFNLASAHKVPVTLALNNTLFLIEERQYMPWEAALSSLSYFKLMFDRSEVYGPMKNYLKKQVTPLFIHFRNNTNNWREIPENLMDQYSEVNAISTACSNGVPECEEMVSGLFKQWMENPNNNPIHPNLRSTVYCNAIAQGGEEEWDFAWEQFRNATLVNEADKLRAALACSKELWILNRYLSYTLNPDLIRKQDATSTIISITNNVIGQGLVWDFVQSNWKKLFNDYGGGSFSFSNLIQAVTRRFSTEYELQQLEQFKKDNEETGFGSGTRALEQALEKTKANIKWVKENKEVVLQWFTENSK
可以通过筛选与3-岩藻糖基-N-乙酰基-乳糖胺的结合，来鉴定可以结合到肿瘤相关抗原CD15的抗原结合位点。
可以通过筛选与由SEQ ID NO：163所定义的氨基酸序列的结合，来鉴定可以结合到肿瘤相关抗原CD47的抗原结合位点。
SEQ ID NO：163
MWPLVAALLLGSACCGSAQLLFNKTKSVEFTFCNDTVVIPCFVTNMEAQNTTEVYVKWKFKGRDIYTFDGALNKSTVPTDFSSAKIEVSQLLKGDASLKMDKSDAVSHTGNYTCEVTELTREGETIIELKYRVVSWFSPNENILIVIFPIFAILLFWGQFGIKTLKYRSGGMDEKTIALLVAGLVITVIVIVGAILFVPGEYSLKNATGLGLIVTSTGILILLHYYVFSTAIGLTSFVIAILVIQVIAYILAVVGLSLCIAACIPMHGPLLISGLSILALAQLLGLVYMKFVASNQKTIQPPRKAVEEPLNAFKESKGMMNDE
可以通过筛选与由SEQ ID NO：165所定义的氨基酸序列的结合，来鉴定可以结合到肿瘤相关抗原CD81的抗原结合位点。
SEQ ID NO：165
MGVEGCTKCIKYLLFVFNFVFWLAGGVILGVALWLRHDPQTTNLLYLELGDKPAPNTFYVGIYILIAVGAVMMFVGFLGCYGAIQESQCLLGTFFTCLVILFACEVAAGIWGFVNKDQIAKDVKQFYDQALQQAVVDDDANNAKAVVKTFHETLDCCGSSTLTALTTSVLKNNLCPSGSNIISNLFKEDCHQKIDDLFSGKLYLIGIAAIVVAVIMIFEMILSMVLCCGIRNSSVY
可选地，表4列出了相组合可以结合到VLA4(那他珠单抗)、CD44(比伐珠单抗)或CD47的重链可变结构域和轻链可变结构域的肽序列。
Figure BDA0002390464550000621
Figure BDA0002390464550000631
Figure BDA0002390464550000641
可以通过筛选与由SEQ ID NO：190所定义的氨基酸序列的结合，来鉴定可以结合到肿瘤相关抗原CD23的抗原结合位点。
SEQ ID NO：190
MEEGQYSEIEELPRRRCCRRGTQIVLLGLVTAALWAGLLTLLLLWHWDTTQSLKQLEERAARNVSQVSKNLESHHGDQMAQKSQSTQISQELEELRAEQQRLKSQDLELSWNLNGLQADLSSFKSQELNERNEASDLLERLREEVTKLRMELQVSSGFVCNTCPEKWINFQRKCYYFGKGTKQWVHARYACDDMEGQLVSIHSPEEQDFLTKHASHTGSWIGLRNLDLKGEFIWVDGSHVDYSNWAPGEPTSRSQGEDCVMMRGSGRWNDAFCDRKLGAWVCDRLATCTPPASEGSAESMGPDSRPDPDGRLPTPSAPLHS
可以通过筛选与由SEQ ID NO：191所定义的氨基酸序列的结合，来鉴定可以结合到肿瘤相关抗原CD40的抗原结合位点。
SEQ ID NO：191
MVRLPLQCVLWGCLLTAVHPEPPTACREKQYLINSQCCSLCQPGQKLVSDCTEFTETECLPCGESEFLDTWNRETHCHQHKYCDPNLGLRVQQKGTSETDTICTCEEGWHCTSEACESCVLHRSCSPGFGVKQIATGVSDTICEPCPVGFFSNVSSAFEKCHPWTSCETKDLVVQQAGTNKTDVVCGPQDRLRALVVIPIIFGILFAILLVLVFIKKVAKKPTNKAPHPKQEPQEINFPDDLPGSNTAAPVQETLHGCQPVTQEDGKESRISVQERQ
可以通过筛选与由SEQ ID NO：192所定义的氨基酸序列的结合，来鉴定可以结合到肿瘤相关抗原CD70的抗原结合位点。
SEQ ID NO：192
MPEEGSGCSVRRRPYGCVLRAALVPLVAGLVICLVVCIQRFAQAQQQLPLESLGWDVAELQLNHTGPQQDPRLYWQGGPALGRSFLHGPELDKGQLRIHRDGIYMVHIQVTLAICSSTTASRHHPTTLAVGICSPASRSISLLRLSFHQGCTIASQRLTPLARGDTLCTNLTGTLLPSRNTDETFFGVQWVRP
可以通过筛选与由SEQ ID NO：193所定义的氨基酸序列的结合，来鉴定可以结合到肿瘤相关抗原CD79a的抗原结合位点。
SEQ ID NO：193
MPGGPGVLQALPATIFLLFLLSAVYLGPGCQALWMHKVPASLMVSLGEDAHFQCPHNSSNNANVTWWRVLHGNYTWPPEFLGPGEDPNGTLIIQNVNKSHGGIYVCRVQEGNESYQQSCGTYLRVRQPPPRPFLDMGEGTKNRIITAEGIILLFCAVVPGTLLLFRKRWQNEKLGLDAGDEYEDENLYEGLNLDDCSMYEDISRGLQGTYQDVGSLNIGDVQLEKP
可以通过筛选与由SEQ ID NO：194所定义的氨基酸序列的结合，来鉴定可以结合到肿瘤相关抗原CD79b的抗原结合位点。
SEQ ID NO：194
MARLALSPVPSHWMVALLLLLSAEPVPAARSEDRYRNPKGSACSRIWQSPRFIARKRGFTVKMHCYMNSASGNVSWLWKQEMDENPQQLKLEKGRMEESQNESLATLTIQGIRFEDNGIYFCQQKCNNTSEVYQGCGTELRVMGFSTLAQLKQRNTLKDGIIMIQTLLIILFIIVPIFLLLDKDDSKAGMEEDHTYEGLDIDQTATYEDIVTLRTGEVKWSVGEHPGQE
可以通过筛选与由SEQ ID NO：195所定义的氨基酸序列的结合，来鉴定可以结合到肿瘤相关抗原CD80的抗原结合位点。
SEQ ID NO：195
MGHTRRQGTSPSKCPYLNFFQLLVLAGLSHFCSGVIHVTKEVKEVATLSCGHNVSVEELAQTRIYWQKEKKMVLTMMSGDMNIWPEYKNRTIFDITNNLSIVILALRPSDEGTYECVVLKYEKDAFKREHLAEVTLSVKADFPTPSISDFEIPTSNIRRIICSTSGGFPEPHLSWLENGEELNAINTTVSQDPETELYAVSSKLDFNMTTNHSFMCLIKYGHLRVNQTFNWNTTKQEHFPDNLLPSWAITLISVNGIFVICCLTYCFAPRCRERRRNERLRRESVRPV
可以通过筛选与由SEQ ID NO：196所定义的氨基酸序列的结合，来鉴定可以结合到肿瘤相关抗原CRLF2的抗原结合位点。
SEQ ID NO：196
MGRLVLLWGAAVFLLGGWMALGQGGAAEGVQIQIIYFNLETVQVTWNASKYSRTNLTFHYRFNGDEAYDQCTNYLLQEGHTSGCLLDAEQRDDILYFSIRNGTHPVFTASRWMVYYLKPSSPKHVRFSWHQDAVTVTCSDLSYGDLLYEVQYRSPFDTEWQSKQENTCNVTIEGLDAEKCYSFWVRVKAMEDVYGPDTYPSDWSEVTCWQRGEIRDACAETPTPPKPKLSKFILISSLAILLMVSLLLLSLWKLWRVKKFLIPSVPDPKSIFPGLFEIHQGNFQEWITDTQNVAHLHKMAGAEQESGPEEPLVVQLAKTEAESPRMLDPQTEEKEASGGSLQLPHQPLQGGDVVTIGGFTFVMNDRSYVAL
可选地，表5列出了相组合可以结合到CD23(鲁昔单抗)、CD40(达西珠单抗、西来瑞单抗、鲁卡木单抗、比勒斯单抗)、CD70(伏司妥珠单抗)、CD79b(波妥珠单抗)、CD80(加利昔单抗)或CRLF2(US20160046720)的重链可变结构域和轻链可变结构域的肽序列。
Figure BDA0002390464550000661
Figure BDA0002390464550000671
Figure BDA0002390464550000681
Figure BDA0002390464550000691
Figure BDA0002390464550000701
Figure BDA0002390464550000711
可以通过筛选与由SEQ ID NO：269所定义的氨基酸序列的结合，来鉴定可以结合到肿瘤相关抗原SLAMF7的抗原结合位点。
SEQ ID NO：269
MAGSPTCLTLIYILWQLTGSAASGPVKELVGSVGGAVTFPLKSKVKQVDSIVWTFNTTPLVTIQPEGGTIIVTQNRNRERVDFPDGGYSLKLSKLKKNDSGIYYVGIYSSSLQQPSTQEYVLHVYEHLSKPKVTMGLQSNKNGTCVTNLTCCMEHGEEDVIYTWKALGQAANESHNGSILPISWRWGESDMTFICVARNPVSRNFSSPILARKLCEGAADDPDSSMVLLCLLLVPLLLSLFVLGLFLWFLKRERQEEYIEEKKRVDICRETPNICPHSGENTEYDTIPHTNRTILKEDPANTVYSTVEIPKKMENPHSLLTMPDTPRLFAYENVI
可以通过筛选与由SEQ ID NO：270所定义的氨基酸序列的结合，来鉴定可以结合到肿瘤相关抗原CD38的抗原结合位点。
SEQ ID NO：270
MANCEFSPVSGDKPCCRLSRRAQLCLGVSILVLILVVVLAVVVPRWRQQWSGPGTTKRFPETVLARCVKYTEIHPEMRHVDCQSVWDAFKGAFISKHPCNITEEDYQPLMKLGTQTVPCNKILLWSRIKDLAHQFTQVQRDMFTLEDTLLGYLADDLTWCGEFNTSKINYQSCPDWRKDCSNNPVSVFWKTVSRRFAEAACDVVHVMLNGSRSKIFDKNSTFGSVEVHNLQPEKVQTLEAWVIHGGREDSRDLCQDPTIKELESIISKRNIQFSCKNIYRPDKFLQCVKNPEDSSCTSEI
可以通过筛选与由SEQ ID NO：271所定义的氨基酸序列的结合，来鉴定可以结合到肿瘤相关抗原CD138的抗原结合位点。
SEQ ID NO：271
MRRAALWLWLCALALSLQPALPQIVATNLPPEDQDGSGDDSDNFSGSGAGALQDITLSQQTPSTWKDTQLLTAIPTSPEPTGLEATAASTSTLPAGEGPKEGEAVVLPEVEPGLTAREQEATPRPRETTQLPTTHLASTTTATTAQEPATSHPHRDMQPGHHETSTPAGPSQADLHTPHTEDGGPSATERAAEDGASSQLPAAEGSGEQDFTFETSGENTAVVAVEPDRRNQSPVDQGATGASQGLLDRKEVLGGVIAGGLVGLIFAVCLVGFMLYRMKKKDEGSYSLEEPKQANGGAYQKPTKQEEFYA
可选地，表6列出了相组合可以结合到SLAMF7(艾洛珠单抗、azintuxizumab)、CD138(吲妥昔单抗)或CD38(达雷木单抗、MOR202)的重链可变结构域和轻链可变结构域的肽序列。
Figure BDA0002390464550000721
Figure BDA0002390464550000731
Figure BDA0002390464550000741
可以通过筛选与由SEQ ID NO：312所定义的氨基酸序列的结合，来鉴定可以结合到肿瘤相关抗原TRBC1的抗原结合位点。
SEQ ID NO：312
EDLNKVFPPEVAVFEPSEAEISHTQKATLVCLATGFFPDHVELSWWVNGKEVHSGVSTDPQPLKEQPALNDSRYCLSSRLRVSATFWQNPRNHFRCQVQFYGLSENDEWTQDRAKPVTQIVSAEAWGRADCGFTSVSYQQGVLSATILYEILLGKATLYAVLVSALVLMAMVKRKDF
可以通过筛选与由SEQ ID NO：313所定义的氨基酸序列的结合，来鉴定可以结合到肿瘤相关抗原TRBC2的抗原结合位点。
SEQ ID NO：313
DLKNVFPPEVAVFEPSEAEISHTQKATLVCLATGFYPDHVELSWWVNGKEVHSGVSTDPQPLKEQPALNDSRYCLSSRLRVSATFWQNPRNHFRCQVQFYGLSENDEWTQDRAKPVTQIVSAEAWGRADCGFTSESYQQGVLSATILYEILLGKATLYAVLVSALVLMAMVKRKDSRG
结合到不同肿瘤相关抗原的抗原结合位点，可以常规地通过筛选与每种抗原的氨基酸序列的结合来鉴定。例如，可以通过筛选与由SEQ ID NO：314所定义的LILRB2的氨基酸序列的结合，常规地鉴定结合到LILRB2的抗原结合位点。
SEQ ID NO：314
MTPIVTVLICLGLSLGPRTHVQTGTIPKPTLWAEPDSVITQGSPVTLSCQGSLEAQEYRLYREKKSASWITRIRPELVKNGQFHIPSITWEHTGRYGCQYYSRARWSELSDPLVLVMTGAYPKPTLSAQPSPVVTSGGRVTLQCESQVAFGGFILCKEGEEEHPQCLNSQPHARGSSRAIFSVGPVSPNRRWSHRCYGYDLNSPYVWSSPSDLLELLVPGVSKKPSLSVQPGPVVAPGESLTLQCVSDVGYDRFVLYKEGERDLRQLPGRQPQAGLSQANFTLGPVSRSYGGQYRCYGAHNLSSECSAPSDPLDILITGQIRGTPFISVQPGPTVASGENVTLLCQSWRQFHTFLLTKAGAADAPLRLRSIHEYPKYQAEFPMSPVTSAHAGTYRCYGSLNSDPYLLSHPSEPLELVVSGPSMGSSPPPTGPISTPAGPEDQPLTPTGSDPQSGLGRHLGVVIGILVAVVLLLLLLLLLFLILRHRRQGKHWTSTQRKADFQHPAGAVGPEPTDRGLQWRSSPAADAQEENLYAAVKDTQPEDGVEMDTRAAASEAPQDVTYAQLHSLTLRRKATEPPPSQEREPPAEPSIYATLAIH
可以通过筛选与由SEQ ID NO：315所定义的LILRB1的氨基酸序列的结合，常规地鉴定结合到LILRB1的抗原结合位点。
SEQ ID NO：315
MTPILTVLICLGLSLGPRTHVQAGHLPKPTLWAEPGSVITQGSPVTLRCQGGQETQEYRLYREKKTALWITRIPQELVKKGQFPIPSITWEHAGRYRCYYGSDTAGRSESSDPLELVVTGAYIKPTLSAQPSPVVNSGGNVILQCDSQVAFDGFSLCKEGEDEHPQCLNSQPHARGSSRAIFSVGPVSPSRRWWYRCYAYDSNSPYEWSLPSDLLELLVLGVSKKPSLSVQPGPIVAPEETLTLQCGSDAGYNRFVLYKDGERDFLQLAGAQPQAGLSQANFTLGPVSRSYGGQYRCYGAHNLSSEWSAPSDPLDILIAGQFYDRVSLSVQPGPTVASGENVTLLCQSQGWMQTFLLTKEGAADDPWRLRSTYQSQKYQAEFPMGPVTSAHAGTYRCYGSQSSKPYLLTHPSDPLELVVSGPSGGPSSPTTGPTSTSGPEDQPLTPTGSDPQSGLGRHLGVVIGILVAVILLLLLLLLLFLILRHRRQGKHWTSTQRKADFQHPAGAVGPEPTDRGLQWRSSPAADAQEENLYAAVKHTQPEDGVEMDTRSPHDEDPQAVTYAEVKHSRPRREMASPPSPLSGEFLDTKDRQAEEDRQMDTEAAASEAPQDVTYAQLHSLTLRREATEPPPSQEGPSPAVPSIYATLAIH
可以通过筛选与由SEQ ID NO：316所定义的LILRB3的氨基酸序列的结合，常规地鉴定结合到LILRB3的抗原结合位点。
SEQ ID NO：316
MTPALTALLCLGLSLGPRTRVQAGPFPKPTLWAEPGSVISWGSPVTIWCQGSQEAQEYRLHKEGSPEPLDRNNPLEPKNKARFSIPSMTEHHAGRYRCHYYSSAGWSEPSDPLEMVMTGAYSKPTLSALPSPVVASGGNMTLRCGSQKGYHHFVLMKEGEHQLPRTLDSQQLHSRGFQALFPVGPVTPSHRWRFTCYYYYTNTPWVWSHPSDPLEILPSGVSRKPSLLTLQGPVLAPGQSLTLQCGSDVGYNRFVLYKEGERDFLQRPGQQPQAGLSQANFTLGPVSPSNGGQYRCYGAHNLSSEWSAPSDPLNILMAGQIYDTVSLSAQPGPTVASGENVTLLCQSWWQFDTFLLTKEGAAHPPLRLRSMYGAHKYQAEFPMSPVTSAHAGTYRCYGSYSSNPHLLSHPSEPLELVVSGHSGGSSLPPTGPPSTPGLGRYLEVLIGVSVAFVLLLFLLLFLLLRRQRHSKHRTSDQRKTDFQRPAGAAETEPKDRGLLRRSSPAADVQEENLYAAVKDTQSEDRVELDSQSPHDEDPQAVTYAPVKHSSPRREMASPPSSLSGEFLDTKDRQVEEDRQMDTEAAASEASQDVTYAQLHSLTLRRKATEPPPSQEGEPPAEPSIYATLAIH
可以通过筛选与由SEQ ID NO：317所定义的LILRB4的氨基酸序列的结合，常规地鉴定结合到LILRB4的抗原结合位点。
SEQ ID NO：317
MIPTFTALLCLGLSLGPRTHMQAGPLPKPTLWAEPGSVISWGNSVTIWCQGTLEAREYRLDKEESPAPWDRQNPLEPKNKARFSIPSMTEDYAGRYRCYYRSPVGWSQPSDPLELVMTGAYSKPTLSALPSPLVTSGKSVTLLCQSRSPMDTFLLIKERAAHPLLHLRSEHGAQQHQAEFPMSPVTSVHGGTYRCFSSHGFSHYLLSHPSDPLELIVSGSLEDPRPSPTRSVSTAAGPEDQPLMPTGSVPHSGLRRHWEVLIGVLVVSILLLSLLLFLLLQHWRQGKHRTLAQRQADFQRPPGAAEPEPKDGGLQRRSSPAADVQGENFCAAVKNTQPEDGVEMDTRQSPHDEDPQAVTYAKVKHSRPRREMASPPSPLSGEFLDTKDRQAEEDRQMDTEAAASEAPQDVTYAQLHSFTLRQKATEPPPSQEGASPAEPSVYATLAIH
可以通过筛选与由SEQ ID NO：318所定义的LILRB5的氨基酸序列的结合，常规地鉴定结合到LILRB5的抗原结合位点。
SEQ ID NO：318
MTLTLSVLICLGLSVGPRTCVQAGTLPKPTLWAEPASVIARGKPVTLWCQGPLETEEYRLDKEGLPWARKRQNPLEPGAKAKFHIPSTVYDSAGRYRCYYETPAGWSEPSDPLELVATGFYAEPTLLALPSPVVASGGNVTLQCDTLDGLLTFVLVEEEQKLPRTLYSQKLPKGPSQALFPVGPVTPSCRWRFRCYYYYRKNPQVWSNPSDLLEILVPGVSRKPSLLIPQGSVVARGGSLTLQCRSDVGYDIFVLYKEGEHDLVQGSGQQPQAGLSQANFTLGPVSRSHGGQYRCYGAHNLSPRWSAPSDPLDILIAGLIPDIPALSVQPGPKVASGENVTLLCQSWHQIDTFFLTKEGAAHPPLCLKSKYQSYRHQAEFSMSPVTSAQGGTYRCYSAIRSYPYLLSSPSYPQELVVSGPSGDPSLSPTGSTPTPGPEDQPLTPTGLDPQSGLGRHLGVVTGVSVAFVLLLFLLLFLLLRHRHQSKHRTSAHFYRPAGAAGPEPKDQGLQKRASPVADIQEEILNAAVKDTQPKDGVEMDARAAASEAPQDVTYAQLHSLTLRREATEPPPSQEREPPAEPSIYAPLAIH
可以通过筛选与由SEQ ID NO：319所定义的LILRA1的氨基酸序列的结合，常规地鉴定结合到LILRA1的抗原结合位点。
SEQ ID NO：319
MTPIVTVLICLRLSLGPRTHVQAGTLPKPTLWAEPGSVITQGSPVTLWCQGILETQEYRLYREKKTAPWITRIPQEIVKKGQFPIPSITWEHTGRYRCFYGSHTAGWSEPSDPLELVVTGAYIKPTLSALPSPVVTSGGNVTLHCVSQVAFGSFILCKEGEDEHPQCLNSQPRTHGWSRAIFSVGPVSPSRRWSYRCYAYDSNSPHVWSLPSDLLELLVLGVSKKPSLSVQPGPIVAPGESLTLQCVSDVSYDRFVLYKEGERDFLQLPGPQPQAGLSQANFTLGPVSRSYGGQYRCSGAYNLSSEWSAPSDPLDILIAGQFRGRPFISVHPGPTVASGENVTLLCQSWGPFHTFLLTKAGAADAPLRLRSIHEYPKYQAEFPMSPVTSAHSGTYRCYGSLSSNPYLLSHPSDSLELMVSGAAETLSPPQNKSDSKAGAANTLSPSQNKTASHPQDYTVENLIRMGIAGLVLVVLGILLFEAQHSQRSL
可以通过筛选与由SEQ ID NO：320所定义的LILRA2的氨基酸序列的结合，常规地鉴定结合到LILRA2的抗原结合位点。
SEQ ID NO：320
MTPILTVLICLGLSLGPRTHVQAGHLPKPTLWAEPGSVIIQGSPVTLRCQGSLQAEEYHLYRENKSASWVRRIQEPGKNGQFPIPSITWEHAGRYHCQYYSHNHSSEYSDPLELVVTGAYSKPTLSALPSPVVTLGGNVTLQCVSQVAFDGFILCKEGEDEHPQRLNSHSHARGWSWAIFSVGPVSPSRRWSYRCYAYDSNSPYVWSLPSDLLELLVPGVSKKPSLSVQPGPMVAPGESLTLQCVSDVGYDRFVLYKEGERDFLQRPGWQPQAGLSQANFTLGPVSPSHGGQYRCYSAHNLSSEWSAPSDPLDILITGQFYDRPSLSVQPVPTVAPGKNVTLLCQSRGQFHTFLLTKEGAGHPPLHLRSEHQAQQNQAEFRMGPVTSAHVGTYRCYSSLSSNPYLLSLPSDPLELVVSEAAETLSPSQNKTDSTTTSLGQHPQDYTVENLIRMGVAGLVLVVLGILLFEAQHSQRSLQDAAGR
可以通过筛选与由SEQ ID NO：321所定义的LILRA3的氨基酸序列的结合，常规地鉴定结合到LILRA3的抗原结合位点。
SEQ ID NO：321
MTPILTVLICLGLSLDPRTHVQAGPLPKPTLWAEPGSVITQGSPVTLRCQGSLETQEYHLYREKKTALWITRIPQELVKKGQFPILSITWEHAGRYCCIYGSHTAGLSESSDPLELVVTGAYSKPTLSALPSPVVTSGGNVTIQCDSQVAFDGFILCKEGEDEHPQCLNSHSHARGSSRAIFSVGPVSPSRRWSYRCYGYDSRAPYVWSLPSDLLGLLVPGVSKKPSLSVQPGPVVAPGEKLTFQCGSDAGYDRFVLYKEWGRDFLQRPGRQPQAGLSQANFTLGPVSRSYGGQYTCSGAYNLSSEWSAPSDPLDILITGQIRARPFLSVRPGPTVASGENVTLLCQSQGGMHTFLLTKEGAADSPLRLKSKRQSHKYQAEFPMSPVTSAHAGTYRCYGSLSSNPYLLTHPSDPLELVVSGAAETLSPPQNKSDSKAGE
可以通过筛选与由SEQ ID NO：322所定义的LILRA4的氨基酸序列的结合，常规地鉴定结合到LILRA4的抗原结合位点。
SEQ ID NO：322
MTLILTSLLFFGLSLGPRTRVQAENLPKPILWAEPGPVITWHNPVTIWCQGTLEAQGYRLDKEGNSMSRHILKTLESENKVKLSIPSMMWEHAGRYHCYYQSPAGWSEPSDPLELVVTAYSRPTLSALPSPVVTSGVNVTLRCASRLGLGRFTLIEEGDHRLSWTLNSHQHNHGKFQALFPMGPLTFSNRGTFRCYGYENNTPYVWSEPSDPLQLLVSGVSRKPSLLTLQGPVVTPGENLTLQCGSDVGYIRYTLYKEGADGLPQRPGRQPQAGLSQANFTLSPVSRSYGGQYRCYGAHNVSSEWSAPSDPLDILIAGQISDRPSLSVQPGPTVTSGEKVTLLCQSWDPMFTFLLTKEGAAHPPLRLRSMYGAHKYQAEFPMSPVTSAHAGTYRCYGSRSSNPYLLSHPSEPLELVVSGATETLNPAQKKSDSKTAPHLQDYTVENLIRMGVAGLVLLFLGILLFEAQHSQRSPPRCSQEANSRKDNAPFRVVEPWEQI
可以通过筛选与由SEQ ID NO：323所定义的LILRA5的氨基酸序列的结合，常规地鉴定结合到LILRA5的抗原结合位点。
SEQ ID NO：323
MAPWSHPSAQLQPVGGDAVSPALMVLLCLGLSLGPRTHVQAGNLSKATLWAEPGSVISRGNSVTIRCQGTLEAQEYRLVKEGSPEPWDTQNPLEPKNKARFSIPSMTEHHAGRYRCYYYSPAGWSEPSDPLELVVTGFYNKPTLSALPSPVVTSGENVTLQCGSRLRFDRFILTEEGDHKLSWTLDSQLTPSGQFQALFPVGPVTPSHRWMLRCYGSRRHILQVWSEPSDLLEIPVSGAADNLSPSQNKSDSGTASHLQDYAVENLIRMGMAGLILVVLGILIFQDWHSQRSPQAAAGR
可以通过筛选与由SEQ ID NO：324所定义的LILRA6的氨基酸序列的结合，常规地鉴定结合到LILRA6的抗原结合位点。
SEQ ID NO：324
MTPALTALLCLGLSLGPRTRVQAGPFPKPTLWAEPGSVISWGSPVTIWCQGSLEAQEYQLDKEGSPEPLDRNNPLEPKNKARFSIPSMTQHHAGRYRCHYYSSAGWSEPSDPLELVMTGFYNKPTLSALPSPVVASGGNMTLRCGSQKGYHHFVLMKEGEHQLPRTLDSQQLHSGGFQALFPVGPVTPSHRWRFTCYYYYTNTPRVWSHPSDPLEILPSGVSRKPSLLTLQGPVLAPGQSLTLQCGSDVGYDRFVLYKEGERDFLQRPGQQPQAGLSQANFTLGPVSPSHGGQYRCYGAHNLSSEWSAPSDPLNILMAGQIYDTVSLSAQPGPTVASGENVTLLCQSRGYFDTFLLTKEGAAHPPLRLRSMYGAHKYQAEFPMSPVTSAHAGTYRCYGSYSSNPHLLSFPSEPLELMVSGHSGGSSLPPTGPPSTPASHAKDYTVENLIRMGMAGLVLVFLGILLFEAQHSQRNPQDAAGR
表7列出了自身或与轻链可变结构域相组合可以结合到每种Treg相关抗原的重链可变结构域的肽序列的实例。
Figure BDA0002390464550000801
Figure BDA0002390464550000811
Figure BDA0002390464550000821
Figure BDA0002390464550000831
Figure BDA0002390464550000841
Figure BDA0002390464550000851
Figure BDA0002390464550000861
Figure BDA0002390464550000871
Figure BDA0002390464550000881
Figure BDA0002390464550000891
Figure BDA0002390464550000901
Figure BDA0002390464550000911
Figure BDA0002390464550000921
Figure BDA0002390464550000931
Figure BDA0002390464550000941
Figure BDA0002390464550000951
Figure BDA0002390464550000961
*括号中的引用指示肽序列的来源。
可选地，结合到每种Treg相关抗原的抗原结合位点，可以通过筛选与每种抗原的氨基酸序列的结合来常规地鉴定。例如，可以通过筛选与由SEQ ID NO：502所定义的CCR8的氨基酸序列的结合，常规地鉴定结合到CCR8的抗原结合位点。
SEQ ID NO：502
MDYTLDLSVTTVTDYYYPDIFSSPCDAELIQTNGKLLLAVFYCLLFVFSLLGNSLVILVLVVCKKLRSITDVYLLNLALSDLLFVFSFPFQTYYLLDQWVFGTVMCKVVSGFYYIGFYSSMFFITLMSVDRYLAVVHAVYALKVRTIRMGTTLCLAVWLTAIMATIPLLVFYQVASEDGVLQCYSFYNQQTLKWKIFTNFKMNILGLLIPFTIFMFCYIKILHQLKRCQNHNKTKAIRLVLIVVIASLLFWVPFNVVLFLTSLHSMHILDGCSISQQLTYATHVTEIISFTHCCVNPVIYAFVGEKFKKHLSEIFQKSCSQIFNYLGRQMPRESCEKSSSCQQHSSRSSSVDYILLILRHRRQGKHWTSTQRKADFQHPAGAVGPEPTDRGLQWRSSPAADAQEENLYAAVKDTQPEDGVEMDTRAAASEAPQDVTYAQLHSLTLRRKATEPPPSQEREPPAEPSIYATLAIH
可以通过筛选与由SEQ ID NO：503所定义的CD7的氨基酸序列的结合，常规地鉴定结合到CD7的抗原结合位点。
SEQ ID NO：503
MAGPPRLLLLPLLLALARGLPGALAAQEVQQSPHCTTVPVGASVNITCSTSGGLRGIYLRQLGPQPQDIIYYEDGVVPTTDRRFRGRIDFSGSQDNLTITMHRLQLSDTGTYTCQAITEVNVYGSGTLVLVTEEQSQGWHRCSDAPPRASALPAPPTGSALPDPQTASALPDPPAASALPAALAVISFLLGLGLGVACVLARTQIKKLCSWRDKNSAACVVYEDMSHSRCNTLSSPNQYQ
可以通过筛选与由SEQ ID NO：504所定义的CTLA4的氨基酸序列的结合，常规地鉴定结合到CTLA4的抗原结合位点。
SEQ ID NO：504
MACLGFQRHKAQLNLATRTWPCTLLFFLLFIPVFCKAMHVAQPAVVLASSRGIASFVCEYASPGKATEVRVTVLRQADSQVTEVCAATYMMGNELTFLDDSICTGTSSGNQVNLTIQGLRAMDTGLYICKVELMYPPPYYLGIGNGTQIYVIDPEPCPDSDFLLWILAAVSSGLFFYSFLLTAVSLSKMLKKRSPLTTGVYVKMPPTEPECEKQFQPYFIPIN
可以通过筛选与由SEQ ID NO：505所定义的CX3CR1的氨基酸序列的结合，常规地鉴定结合到CX3CR1的抗原结合位点。
SEQ ID NO：505
MREPLEAFKLADLDFRKSSLASGWRMASGAFTMDQFPESVTENFEYDDLAEACYIGDIVVFGTVFLSIFYSVIFAIGLVGNLLVVFALTNSKKPKSVTDIYLLNLALSDLLFVATLPFWTHYLINEKGLHNAMCKFTTAFFFIGFFGSIFFITVISIDRYLAIVLAANSMNNRTVQHGVTISLGVWAAAILVAAPQFMFTKQKENECLGDYPEVLQEIWPVLRNVETNFLGFLLPLLIMSYCYFRIIQTLFSCKNHKKAKAIKLILLVVIVFFLFWTPYNVMIFLETLKLYDFFPSCDMRKDLRLALSVTETVAFSHCCLNPLIYAFAGEKFRRYLYHLYGKCLAVLCGRSVHVDFSSSESQRSRHGSVLSSNFTYHTSDGDALLLL
可以通过筛选与由SEQ ID NO：506所定义的ENTPD1的氨基酸序列的结合，常规地鉴定结合到ENTPD1的抗原结合位点。
SEQ ID NO：506
MGREELFLTFSFSSGFQESNVKTFCSKNILAILGFSSIIAVIALLAVGLTQNKALPENVKYGIVLDAGSSHTSLYIYKWPAEKENDTGVVHQVEECRVKGPGISKFVQKVNEIGIYLTDCMERAREVIPRSQHQETPVYLGATAGMRLLRMESEELADRVLDVVERSLSNYPFDFQGARIITGQEEGAYGWITINYLLGKFSQKTRWFSIVPYETNNQETFGALDLGGASTQVTFVPQNQTIESPDNALQFRLYGKDYNVYTHSFLCYGKDQALWQKLAKDIQVASNEILRDPCFHPGYKKVVNVSDLYKTPCTKRFEMTLPFQQFEIQGIGNYQQCHQSILELFNTSYCPYSQCAFNGIFLPPLQGDFGAFSAFYFVMKFLNLTSEKVSQEKVTEMMKKFCAQPWEEIKTSYAGVKEKYLSEYCFSGTYILSLLLQGYHFTADSWEHIHFIGKIQGSDAGWTLGYMLNLTNMIPAEQPLSTPLSHSTYVFLMVLFSLVLFTVAIIGLLIFHKPSYFWKDMV
可以通过筛选与由SEQ ID NO：507所定义的HAVCR2的氨基酸序列的结合，常规地鉴定结合到HAVCR2的抗原结合位点。
SEQ ID NO：507
MFSHLPFDCVLLLLLLLLTRSSEVEYRAEVGQNAYLPCFYTPAAPGNLVPVCWGKGACPVFECGNVVLRTDERDVNYWTSRYWLNGDFRKGDVSLTIENVTLADSGIYCCRIQIPGIMNDEKFNLKLVIKPAKVTPAPTRQRDFTAAFPRMLTTRGHGPAETQTLGSLPDINLTQISTLANELRDSRLANDLRDSGATIRIGIYIGAGICAGLALALIFGALIFKWYSHSKEKIQNLSLISLANLPPSGLANAVAEGIRSEENIYTIEENVYEVEEPNEYYCYVSSRQQPSQPLGCRFAMP
可以通过筛选与由SEQ ID NO：508所定义的IL1R2的氨基酸序列的结合，常规地鉴定结合到IL1R2的抗原结合位点。
SEQ ID NO：508
MLRLYVLVMGVSAFTLQPAAHTGAARSCRFRGRHYKREFRLEGEPVALRCPQVPYWLWASVSPRINLTWHKNDSARTVPGEEETRMWAQDGALWLLPALQEDSGTYVCTTRNASYCDKMSIELRVFENTDAFLPFISYPQILTLSTSGVLVCPDLSEFTRDKTDVKIQWYKDSLLLDKDNEKFLSVRGTTHLLVHDVALEDAGYYRCVLTFAHEGQQYNITRSIELRIKKKKEETIPVIISPLKTISASLGSRLTIPCKVFLGTGTPLTTMLWWTANDTHIESAYPGGRVTEGPRQEYSENNENYIEVPLIFDPVTREDLHMDFKCVVHNTLSFQTLRTTVKEASSTFSWGIVLAPLSLAFLVLGGIWMHRRCKHRTGKADGLTVLWPHHQDFQSYPK
可以通过筛选与由SEQ ID NO：509所定义的PDCD1LG2的氨基酸序列的结合，常规地鉴定结合到PDCD1LG2的抗原结合位点。
SEQ ID NO：509
MIFLLLMLSLELQLHQIAALFTVTVPKELYIIEHGSNVTLECNFDTGSHVNLGAITASLQKVENDTSPHRERATLLEEQLPLGKASFHIPQVQVRDEGQYQCIIIYGVAWDYKYLTLKVKASYRKINTHILKVPETDEVELTCQATGYPLAEVSWPNVSVPANTSHSRTPEGLYQVTSVLRLKPPPGRNFSCVFWNTHVRELTLASIDLQSQMEPRTHPTWLLHIFIPFCIIAFIFIATVIALRKQLCQKLYSSKDTTKRPVTTTKREVNSAI
可以通过筛选与由SEQ ID NO：510所定义的TIGIT的氨基酸序列的结合，常规地鉴定结合到TIGIT的抗原结合位点。
SEQ ID NO：510
MRWCLLLIWAQGLRQAPLASGMMTGTIETTGNISAEKGGSIILQCHLSSTTAQVTQVNWEQQDQLLAICNADLGWHISPSFKDRVAPGPGLGLTLQSLTVNDTGEYFCIYHTYPDGTYTGRIFLEVLESSVAEHGARFQIPLLGAMAATLVVICTAVIVVVALTRKKKALRIHSVEGDLRRKSAGQEEWSPSAPSPPGSCVQAEAAPAGLCGEQRGEDCAELHDYFNVLSYRSLGNCSFFTETG
可以通过筛选与由SEQ ID NO：511所定义的TNFRSF4的氨基酸序列的结合，常规地鉴定结合到TNFRSF4的抗原结合位点。
SEQ ID NO：511
MCVGARRLGRGPCAALLLLGLGLSTVTGLHCVGDTYPSNDRCCHECRPGNGMVSRCSRSQNTVCRPCGPGFYNDVVSSKPCKPCTWCNLRSGSERKQLCTATQDTVCRCRAGTQPLDSYKPGVDCAPCPPGHFSPGDNQACKPWTNCTLAGKHTLQPASNSSDAICEDRDPPATQPQETQGPPARPITVQPTEAWPRTSQGPSTRPVEVPGGRAVAAILGLGLVLGLLGPLAILLALYLLRRDQRLPPDAHKPPGGGSFRTPIQEEQADAHSTLAKI
可以通过筛选与由SEQ ID NO：512所定义的TNFRSF8的氨基酸序列的结合，常规地鉴定结合到TNFRSF8的抗原结合位点。
SEQ ID NO：512
MRVLLAALGLLFLGALRAFPQDRPFEDTCHGNPSHYYDKAVRRCCYRCPMGLFPTQQCPQRPTDCRKQCEPDYYLDEADRCTACVTCSRDDLVEKTPCAWNSSRVCECRPGMFCSTSAVNSCARCFFHSVCPAGMIVKFPGTAQKNTVCEPASPGVSPACASPENCKEPSSGTIPQAKPTPVSPATSSASTMPVRGGTRLAQEAASKLTRAPDSPSSVGRPSSDPGLSPTQPCPEGSGDCRKQCEPDYYLDEAGRCTACVSCSRDDLVEKTPCAWNSSRTCECRPGMICATSATNSCARCVPYPICAAETVTKPQDMAEKDTTFEAPPLGTQPDCNPTPENGEAPASTSPTQSLLVDSQASKTLPIPTSAPVALSSTGKPVLDAGPVLFWVILVLVVVVGSSAFLLCHRRACRKRIRQKLHLCYPVQTSQPKLELVDSRPRRSSTQLRSGASVTEPVAEERGLMSQPLMETCHSVGAAYLESLPLQDASPAGGPSSPRDLPEPRVSTEHTNNKIEKIYIMKADTVIVGTVKAELPEGRGLAGPAEPELEEELEADHTPHYPEQETEPPLGSCSDVMLSVEEEGKEDPLPTAASGK
可以通过筛选与由SEQ ID NO：513所定义的TNFRSF9的氨基酸序列的结合，常规地鉴定结合到TNFRSF9的抗原结合位点。
SEQ ID NO：513
MGNSCYNIVATLLLVLNFERTRSLQDPCSNCPAGTFCDNNRNQICSPCPPNSFSSAGGQRTCDICRQCKGVFRTRKECSSTSNAECDCTPGFHCLGAGCSMCEQDCKQGQELTKKGCKDCCFGTFNDQKRGICRPWTNCSLDGKSVLVNGTKERDVVCGPSPADLSPGASSVTPPAPAREPGHSPQIISFFLALTSTALLFLLFFLTLRFSVVKRGRKKLLYIFKQPFMRPVQTTQEEDGCSCRFPEEEEGGCEL
可以通过筛选与由SEQ ID NO：514所定义的GEM的氨基酸序列的结合，常规地鉴定结合到GEM的抗原结合位点。
SEQ ID NO：514
MTLNNVTMRQGTVGMQPQQQRWSIPADGRHLMVQKEPHQYSHRNRHSATPEDHCRRSWSSDSTDSVISSESGNTYYRVVLIGEQGVGKSTLANIFAGVHDSMDSDCEVLGEDTYERTLMVDGESATIILLDMWENKGENEWLHDHCMQVGDAYLIVYSITDRASFEKASELRIQLRRARQTEDIPIILVGNKSDLVRCREVSVSEGRACAVVFDCKFIETSAAVQHNVKELFEGIVRQVRLRRDSKEKNERRLAYQKRKESMPRKARRFWGKIVAKNNKNMAFKLKSKSCHDLSVL
可以通过筛选与由SEQ ID NO：515所定义的NT5E的氨基酸序列的结合，常规地鉴定结合到NT5E的抗原结合位点。
SEQ ID NO：515
MCPRAARAPATLLLALGAVLWPAAGAWELTILHTNDVHSRLEQTSEDSSKCVNASRCMGGVARLFTKVQQIRRAEPNVLLLDAGDQYQGTIWFTVYKGAEVAHFMNALRYDAMALGNHEFDNGVEGLIEPLLKEAKFPILSANIKAKGPLASQISGLYLPYKVLPVGDEVVGIVGYTSKETPFLSNPGTNLVFEDEITALQPEVDKLKTLNVNKIIALGHSGFEMDKLIAQKVRGVDVVVGGHSNTFLYTGNPPSKEVPAGKYPFIVTSDDGRKVPVVQAYAFGKYLGYLKIEFDERGNVISSHGNPILLNSSIPEDPSIKADINKWRIKLDNYSTQELGKTIVYLDGSSQSCRFRECNMGNLICDAMINNNLRHTDEMFWNHVSMCILNGGGIRSPIDERNNGTITWENLAAVLPFGGTFDLVQLKGSTLKKAFEHSVHRYGQSTGEFLQVGGIHVVYDLSRKPGDRVVKLDVLCTKCRVPSYDPLKMDEVYKVILPNFLANGGDGFQMIKDELLRHDSGDQDINVVSTYISKMKVIYPAVEGRIKFSTGSHCHGSFSLIFLSLWAVIFVLYQ
可以通过筛选与由SEQ ID NO：516所定义的TNFRSF18的氨基酸序列的结合，常规地鉴定结合到TNFRSF18的抗原结合位点。
SEQ ID NO：516
MAQHGAMGAFRALCGLALLCALSLGQRPTGGPGCGPGRLLLGTGTDARCCRVHTTRCCRDYPGEECCSEWDCMCVQPEFHCGDPCCTTCRHHPCPPGQGVQSQGKFSFGFQCIDCASGTFSGGHEGHCKPWTDCCWRCRRRPKTPEAASSPRKSGASDRQRRRGGWETCGCEPGRPPGPPTAASPSPGAPQAAGALRSALGRALLPWQQKWVQEGGSDQRPGPCSSAAAAGPCRRERETQSWPPSSLAGPDGVGS
在所述Fc结构域内，CD16结合由所述铰链区和CH2结构域介导。例如，在人类IgG1内，与CD16的相互作用主要聚焦于氨基酸残基Asp 265-Glu 269、Asn 297-Thr 299、Ala327-Ile 332、Leu 234-Ser 239和CH2结构域中的糖残基N-乙酰基-D-葡萄糖胺(参见Sondermann等，Nature,406(6793):267-273)。在所述已知结构域的基础上，可以选择突变以提高或降低与CD16的结合亲和力，例如通过使用噬菌体展示文库或酵母表面展示cDNA文库，或者可以在相互作用的已知三维结构的基础上设计突变。
异二聚体抗体重链的组装可以通过在同一细胞中表达两种不同抗体重链序列来实现，这可能导致每种抗体重链的同二聚体的组装以及异二聚体的组装。促进异二聚体的偏好性组装可以通过在每种抗体重链恒定区的CH3结构域中并入不同的突变来实现，如US13/494870、US16/028850、US11/533709、US12/875015、US13/289934、US14/773418、US12/811207、US13/866756、US14/647480和US14/830336中所示。例如，可以在人类IgG1的基础上在CH3结构域中制造突变，并在第一多肽和第二多肽内并入不同对的氨基酸替换，以允许这两条链选择性地彼此异二聚化。下面示出的氨基酸替换的位置都按照Kabat中的EU指数来编号。
在一种情形中，所述第一多肽中的氨基酸替换将原始氨基酸用选自精氨酸(R)、苯丙氨酸(F)、酪氨酸(Y)或色氨酸(W)的较大氨基酸代替，并且所述第二多肽中的至少一个氨基酸替换将原始氨基酸用选自丙氨酸(A)、丝氨酸(S)、苏氨酸(T)或缬氨酸(V)的较小氨基酸代替，使得所述较大氨基酸替换(突起)契合到所述较小氨基酸替换(孔穴)的表面中。例如，一个多肽可以包含T366W替换，并且另一个多肽可以包含三个替换，包括T366S、L368A和Y407V。
本发明的抗体重链可变结构域可以被任选地偶联到与抗体恒定区、例如包括铰链、CH2和CH3结构域并含有或不含CH1结构域的IgG恒定区至少90％同一性的氨基酸序列。在某些实施方式中，所述恒定区的氨基酸序列与人类抗体恒定区例如人类IgG1恒定区、IgG2恒定区、IgG3恒定区或IgG4恒定区至少90％同一性。在某些其他实施方式中，所述恒定区的氨基酸序列与来自于另一种哺乳动物例如兔、狗、猫、小鼠或马的抗体恒定区至少90％同一性。与人类IgG1恒定区相比可以在所述恒定区内并入一个或多个突变，例如在Q347、Y349、L351、S354、E356、E357、K360、Q362、S364、T366、L368、K370、N390、K392、T394、D399、S400、D401、F405、Y407、K409、T411和/或K439处。示例性的替换包括例如Q347E、Q347R、Y349S、Y349K、Y349T、Y349D、Y349E、Y349C、T350V、L351K、L351D、L351Y、S354C、E356K、E357Q、E357L、E357W、K360E、K360W、Q362E、S364K、S364E、S364H、S364D、T366V、T366I、T366L、T366M、T366K、T366W、T366S、L368E、L368A、L368D、K370S、N390D、N390E、K392L、K392M、K392V、K392F、K392D、K392E、T394F、T394W、D399R、D399K、D399V、S400K、S400R、D401K、F405A、F405T、Y407A、Y407I、Y407V、K409F、K409W、K409D、T411D、T411E、K439D和K439E。
在某些实施方式中，可以并入到人类IgG1恒定区的CH1中的突变可以在氨基酸V125、F126、P127、T135、T139、A140、F170、P171和/或V173处。在某些实施方式中，可以并入到人类IgG1恒定区的Cκ中的突变可以在氨基酸E123、F116、S176、V163、S174和/或T164处。
可选地，氨基酸替换可以选自下面表8中示出的成组替换。
表8
第一多肽 第二多肽
组1 S364E/F405A Y349K/T394F
组2 S364H/D401K Y349T/T411E
组3 S364H/T394F Y349T/F405A
组4 S364E/T394F Y349K/F405A
组5 S364E/T411E Y349K/D401K
组6 S364D/T394F Y349K/F405A
组7 S364H/F405A Y349T/T394F
组8 S364K/E357Q L368D/K370S
组9 L368D/K370S S364K
组10 L368E/K370S S364K
组11 K360E/Q362E D401K
组12 L368D/K370S S364K/E357L
组13 K370S S364K/E357Q
组14 F405L K409R
组15 K409R F405L
可选地，氨基酸替换可以选自下面表9中示出的成组替换。
Figure BDA0002390464550001041
Figure BDA0002390464550001051
可选地，氨基酸替换可以选自下面表10中示出的成组替换。
表10
第一多肽 第二多肽
组1 T366K/L351K L351D/L368E
组2 T366K/L351K L351D/Y349E
组3 T366K/L351K L351D/Y349D
组4 T366K/L351K L351D/Y349E/L368E
组5 T366K/L351K L351D/Y349D/L368E
组6 E356K/D399K K392D/K409D
可选地，每条多肽链中的至少一个氨基酸替换可以选自表11。
Figure BDA0002390464550001052
可选地，至少一个氨基酸替换可以选自下面表12中的成组替换，其中在所述第一多肽列中标注的位置被任何已知的带负电荷的氨基酸代替，并且在所述第二多肽列中标注的位置被任何已知的带正电荷的氨基酸代替。
表12
第一多肽 第二多肽
K392，K370，K409或K439 D399，E356或E357
可选地，至少一个氨基酸替换可以选自下面表13中的成组，其中在所述第一多肽列中标注的位置被任何已知的带正电荷的氨基酸代替，并且在所述第二多肽列中标注的位置被任何已知的带负电荷的氨基酸代替。
表13
第一多肽 第二多肽
D399，E356或E357 K409，K439，K370或K392
可选地，氨基酸替换可以选自下面表14中的成组。
表14
第一多肽 第二多肽
T350V，L351Y，F405A和Y407V T350V，T366L，K392L和T394W
可选地或另外地，异多聚体蛋白的结构稳定性可以通过在所述第一或第二多肽链任一者上引入S354C并在相对的多肽链上引入Y349C来提高，所述突变在所述两个多肽的界面内形成人造二硫桥。
在某些实施方式中，所述抗体恒定区的一条多肽链的氨基酸序列在T366位置处不同于IgG1恒定区的氨基酸序列，并且其中所述抗体恒定区的另一条多肽链的氨基酸序列在选自T366、L368和Y407的一个或多个位置处不同于IgG1恒定区的氨基酸序列。
在某些实施方式中，所述抗体恒定区的一条多肽链的氨基酸序列在选自T366、L368和Y407的一个或多个位置处不同于IgG1恒定区的氨基酸序列，并且其中所述抗体恒定区的另一条多肽链的氨基酸序列在T366位置处不同于IgG1恒定区的氨基酸序列。
在某些实施方式中，所述抗体恒定区的一条多肽链的氨基酸序列在选自E357、K360、Q362、S364、L368、K370、T394、D401、F405和T411的一个或多个位置处不同于IgG1恒定区的氨基酸序列，并且其中所述抗体恒定区的另一条多肽链的氨基酸序列在选自Y349、E357、S364、L368、K370、T394、D401、F405和T411的一个或多个位置处不同于IgG1恒定区的氨基酸序列。
在某些实施方式中，所述抗体恒定区的一条多肽链的氨基酸序列在选自Y349、E357、S364、L368、K370、T394、D401、F405和T411的一个或多个位置处不同于IgG1恒定区的氨基酸序列，并且其中所述抗体恒定区的另一条多肽链的氨基酸序列在选自E357、K360、Q362、S364、L368、K370、T394、D401、F405和T411的一个或多个位置处不同于IgG1恒定区的氨基酸序列。
在某些实施方式中，所述抗体恒定区的一条多肽链的氨基酸序列在选自L351、D399、S400和Y407的一个或多个位置处不同于IgG1恒定区的氨基酸序列，并且其中所述抗体恒定区的另一条多肽链的氨基酸序列在选自T366、N390、K392、K409和T411的一个或多个位置处不同于IgG1恒定区的氨基酸序列。
在某些实施方式中，所述抗体恒定区的一条多肽链的氨基酸序列在选自T366、N390、K392、K409和T411的一个或多个位置处不同于IgG1恒定区的氨基酸序列，并且其中所述抗体恒定区的另一条多肽链的氨基酸序列在选自L351、D399、S400和Y407的一个或多个位置处不同于IgG1恒定区的氨基酸序列。
在某些实施方式中，所述抗体恒定区的一条多肽链的氨基酸序列在选自Q347、Y349、K360和K409的一个或多个位置处不同于IgG1恒定区的氨基酸序列，并且其中所述抗体恒定区的另一条多肽链的氨基酸序列在选自Q347、E357、D399和F405的一个或多个位置处不同于IgG1恒定区的氨基酸序列。
在某些实施方式中，所述抗体恒定区的一条多肽链的氨基酸序列在选自Q347、E357、D399和F405的一个或多个位置处不同于IgG1恒定区的氨基酸序列，并且其中所述抗体恒定区的另一条多肽链的氨基酸序列在选自Y349、K360、Q347和K409的一个或多个位置处不同于IgG1恒定区的氨基酸序列。
在某些实施方式中，所述抗体恒定区的一条多肽链的氨基酸序列在选自K370、K392、K409和K439的一个或多个位置处不同于IgG1恒定区的氨基酸序列，并且其中所述抗体恒定区的另一条多肽链的氨基酸序列在选自D356、E357和D399的一个或多个位置处不同于IgG1恒定区的氨基酸序列。
在某些实施方式中，所述抗体恒定区的一条多肽链的氨基酸序列在选自D356、E357和D399的一个或多个位置处不同于IgG1恒定区的氨基酸序列，并且其中所述抗体恒定区的另一条多肽链的氨基酸序列在选自K370、K392、K409和K439的一个或多个位置处不同于IgG1恒定区的氨基酸序列。
在某些实施方式中，所述抗体恒定区的一条多肽链的氨基酸序列在选自L351、E356、T366和D399的一个或多个位置处不同于IgG1恒定区的氨基酸序列，并且其中所述抗体恒定区的另一条多肽链的氨基酸序列在选自Y349、L351、L368、K392和K409的一个或多个位置处不同于IgG1恒定区的氨基酸序列。
在某些实施方式中，所述抗体恒定区的一条多肽链的氨基酸序列在选自Y349、L351、L368、K392和K409的一个或多个位置处不同于IgG1恒定区的氨基酸序列，并且其中所述抗体恒定区的另一条多肽链的氨基酸序列在选自L351、E356、T366和D399的一个或多个位置处不同于IgG1恒定区的氨基酸序列。
在某些实施方式中，所述抗体恒定区的一条多肽链的氨基酸序列与IgG1恒定区的氨基酸序列的差异在于S354C替换，并且其中所述抗体恒定区的另一条多肽链的氨基酸序列与IgG1恒定区的氨基酸序列的差异在于Y349C替换。
在某些实施方式中，所述抗体恒定区的一条多肽链的氨基酸序列与IgG1恒定区的氨基酸序列的差异在于Y349C替换，并且其中所述抗体恒定区的另一条多肽链的氨基酸序列与IgG1恒定区的氨基酸序列的差异在于S354C替换。
在某些实施方式中，所述抗体恒定区的一条多肽链的氨基酸序列与IgG1恒定区的氨基酸序列的差异在于K360E和K409W替换，并且其中所述抗体恒定区的另一条多肽链的氨基酸序列与IgG1恒定区的氨基酸序列的差异在于O347R、D399V和F405T替换。
在某些实施方式中，所述抗体恒定区的一条多肽链的氨基酸序列与IgG1恒定区的氨基酸序列的差异在于O347R、D399V和F405T替换，并且其中所述抗体恒定区的另一条多肽链的氨基酸序列与IgG1恒定区的氨基酸序列的差异在于K360E和K409W替换。
在某些实施方式中，所述抗体恒定区的一条多肽链的氨基酸序列与IgG1恒定区的氨基酸序列的差异在于T366W替换，并且其中所述抗体恒定区的另一条多肽链的氨基酸序列与IgG1恒定区的氨基酸序列的差异在于T366S、T368A和Y407V替换。
在某些实施方式中，所述抗体恒定区的一条多肽链的氨基酸序列与IgG1恒定区的氨基酸序列的差异在于T366S、T368A和Y407V替换，并且其中所述抗体恒定区的另一条多肽链的氨基酸序列与IgG1恒定区的氨基酸序列的差异在于T366W替换。
在某些实施方式中，所述抗体恒定区的一条多肽链的氨基酸序列与IgG1恒定区的氨基酸序列的差异在于T350V、L351Y、F405A和Y407V替换，并且其中所述抗体恒定区的另一条多肽链的氨基酸序列与IgG1恒定区的氨基酸序列的差异在于T350V、T366L、K392L和T394W替换。
在某些实施方式中，所述抗体恒定区的一条多肽链的氨基酸序列与IgG1恒定区的氨基酸序列的差异在于T350V、T366L、K392L和T394W替换，并且其中所述抗体恒定区的另一条多肽链的氨基酸序列与IgG1恒定区的氨基酸序列的差异在于T350V、L351Y、F405A和Y407V替换。
在某些实施方式中，抗体恒定(人类IgG1)区的一条多肽链的氨基酸序列可以是SEQ ID NO：164。
SEQ ID NO：164
ASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKRVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFLLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPG
上述的多特异性蛋白可以使用本领域技术人员公知的重组DNA技术来制造。例如，可以将编码所述第一免疫球蛋白重链的第一核酸序列克隆到第一表达载体中；可以将编码所述第二免疫球蛋白重链的第二核酸序列克隆到第二表达载体中；可以将编码所述免疫球蛋白轻链的第三核酸序列克隆到第三表达载体中；并且可以将所述第一、第二和第三表达载体一起稳定转染到宿主细胞中，以产生所述多聚体蛋白。
为了获得所述多特异性蛋白的最高产量，可以探索所述第一、第二和第三表达载体的不同比率，以确定用于转染到所述宿主细胞中的最佳比率。在转染后，可以使用本领域中已知的方法例如有限稀释法、ELISA、FACS、显微术或Clonepix来分离单一克隆，用于细胞库产生。
可以将克隆在适合于生物反应器规模放大的条件下培养，并维持所述多特异性蛋白的表达。所述多特异性蛋白可以使用本领域中已知的方法包括离心、深度过滤、细胞裂解、匀浆、冻融、亲和纯化、凝胶过滤、离子交换层析、疏水相互作用交换层析和混合模式层析来分离和纯化。
II.多特异性蛋白的特征
本文描述的多特异性蛋白包括NKG2D结合位点、CD16结合位点和选自表15中提供的抗原中的任一者的肿瘤相关抗原的结合位点。在某些实施方式中，所述多特异性蛋白同时结合到表达NKG2D和/或CD16的细胞例如NK细胞并结合到表达选自表15中提供的抗原中的任一者的肿瘤相关抗原的肿瘤细胞。所述多特异性蛋白与NK细胞的结合能够提高所述NK细胞对所述癌细胞的破坏的活性。
表15
Figure BDA0002390464550001111
Figure BDA0002390464550001121
在某些实施方式中，所述多特异性蛋白以与相应的单克隆抗体(即含有与所述多特异性蛋白中所包含的相同的肿瘤相关抗原(选自表15中提供的抗原中的任一者)的结合位点的单克隆抗体)相近的亲和力结合到选自表15中提供的抗原中的任一者的肿瘤相关抗原。在某些实施方式中，所述多特异性蛋白与相应的单克隆抗体相比在杀伤表达选自表15中提供的抗原中的任一者的肿瘤相关抗原的肿瘤细胞中更加有效。
在某些实施方式中，本文中描述的包括NKG2D结合位点和用于选自表15中提供的抗原中的任一者的肿瘤相关抗原的结合位点的多特异性蛋白，当与表达所述肿瘤相关抗原的细胞共培养时激活原代人类NK细胞。NK细胞激活以CD107a脱颗粒和IFN-γ细胞因子生产的增加为特征。此外，与用于选自表15中提供的抗原中的任一者的肿瘤相关抗原的相应单克隆抗体相比，在表达所述肿瘤相关抗原的细胞存在下，所述多特异性蛋白可能显示出人类NK细胞的更高的激活。
在某些实施方式中，本文中描述的包括NKG2D结合位点和用于选自表15中提供的抗原中的任一者的肿瘤相关抗原的结合位点的多特异性蛋白，提高与表达所述肿瘤相关抗原的细胞共培养的静息和IL-2激活的人类NK细胞的活性。
在某些实施方式中，与结合到选自表15中提供的抗原中的任一者的肿瘤相关抗原的相应单克隆抗体相比，所述多特异性蛋白在靶向表达中和低水平的所述肿瘤相关抗原的肿瘤细胞中提供优势。本文中描述的多特异性结合蛋白在降低肿瘤生长和杀伤癌细胞中可能更加有效。例如，TriNKET A49-TriNKET-CXCR4-Hz515H7(来自于克隆ADI-27749的NKG2D结合结构域和源自于Hz515H7的CXCR4结合结构域)、A44-TriNKET-CXCR4-Hz515H7(来自于克隆ADI-27744的NKG2D结合结构域和源自于Hz515H7的CXCR4结合结构域)和C26-TriNKET-CXCR4-Hz515H7(来自于克隆ADI-28226的NKG2D结合结构域和源自于Hz515H7的CXCR4结合结构域)与抗CXCR4单克隆抗体相比，对表达CXCR4的靶细胞具有提高的效能和最大的裂解。
III.治疗性应用
本发明提供了使用本文中描述的多特异性结合蛋白和/或本文中描述的药物组合物治疗癌症的方法。所述方法通过向需要的患者施用治疗有效量的本文中描述的多特异性结合蛋白，可用于治疗表达CXCR4的各种不同的癌症。
所述治疗方法可以根据待治疗的癌症来表征。例如，在某些实施方式中，所述癌症是急性髓系白血病、多发性骨髓瘤、弥漫性大B细胞淋巴瘤、胸腺瘤、腺样囊性癌、胃肠癌、肾癌、乳腺癌、成胶质细胞瘤、肺癌、卵巢癌、脑癌、前列腺癌、胰腺癌或黑素瘤。
在某些其他实施方式中，所述癌症是实体肿瘤。在某些其他实施方式中，所述癌症是结肠癌、膀胱癌、宫颈癌、子宫内膜癌、食管癌、白血病、肝癌、直肠癌、胃癌、睾丸癌或子宫癌。在其他实施方式中，所述癌症是血管化肿瘤、鳞状细胞癌、腺癌、小细胞癌、黑素瘤、神经胶质瘤、成神经细胞瘤、肉瘤(例如血管肉瘤或软骨肉瘤)、喉癌、腮腺癌、胆管癌、甲状腺癌、肢端雀斑痣样黑素瘤、光化性角化病、急性淋巴细胞性白血病、急性髓性白血病、腺样囊性癌、腺瘤、腺肉瘤、腺鳞癌、肛管癌、肛门癌、肛门直肠癌、星形胶质细胞瘤、巴氏腺癌、基底细胞癌、胆管癌、骨癌、骨髓癌、支气管癌、支气管腺体癌、类癌瘤、胆管上皮癌、软骨肉瘤、脉络丛乳头状瘤/癌、慢性淋巴细胞性白血病、慢性髓系白血病、透明细胞癌、结缔组织癌、囊腺瘤、消化系统癌症、十二指肠癌、内分泌系统癌症、内胚窦瘤、子宫内膜增生、子宫内膜间质肉瘤、子宫内膜样腺癌、内皮细胞癌、室管膜癌、上皮细胞癌、尤文氏肉瘤、眼和眼眶癌、女性生殖器癌、局灶性结节性增生、胆囊癌、胃窦癌、胃底癌、胃泌素瘤、成胶质细胞瘤、胰高血糖素瘤、心脏癌症、成血管细胞瘤、血管内皮瘤、血管瘤、肝腺瘤、肝腺瘤病、肝胆管癌、肝细胞癌、霍奇金氏病、回肠癌、胰岛细胞瘤、上皮内瘤变、上皮内鳞状细胞瘤变、肝内胆管癌、侵入性鳞状细胞癌、空肠癌、关节癌、卡波斯肉瘤、盆腔癌、大细胞癌、大肠癌、平滑肌肉瘤、恶性雀斑样痣黑素瘤、淋巴瘤、男性生殖器癌、恶性黑素瘤、恶性间皮肿瘤、成神经管细胞瘤、髓上皮瘤、脑膜癌、间皮癌、转移性癌、口腔癌、粘液表皮样癌、多发性骨髓瘤、肌肉癌、鼻道癌、神经系统癌症、神经上皮腺癌、结节性黑素瘤、非上皮性皮肤癌、非霍奇金氏淋巴瘤、燕麦细胞癌、少突神经胶质癌、口腔癌、骨肉瘤、浆液性乳头状腺癌、阴茎癌、舌咽癌、垂体肿瘤、浆细胞瘤、假性肉瘤、肺母细胞瘤、直肠癌、肾细胞癌、呼吸系统癌症、视网膜母细胞瘤、横纹肌肉瘤、肉瘤、浆液性癌、窦癌、皮肤癌、小细胞癌、小肠癌、平滑肌癌、软组织癌、分泌生长抑素的肿瘤、脊椎癌、鳞状细胞癌、横纹肌癌、间皮下癌、浅表扩散性黑素瘤、T细胞白血病、舌癌、未分化癌、输尿管癌、尿道癌、尿道膀胱癌、泌尿系统癌症、宫颈癌、宫体癌、葡萄膜黑素瘤、阴道癌、疣状癌、血管活性肠肽瘤、外阴癌、高分化癌或肾母细胞瘤。
在某些其他实施方式中，所述癌症是非霍奇金氏淋巴瘤例如B-细胞淋巴瘤或T-细胞淋巴瘤。在某些实施方式中，所述非霍奇金氏淋巴瘤是B-细胞淋巴瘤，例如弥漫性大B-细胞淋巴瘤、原发性纵隔B-细胞淋巴瘤、滤泡性淋巴瘤、小淋巴细胞性淋巴瘤、套细胞淋巴瘤、边缘区B-细胞淋巴瘤、淋巴结外边缘区B-细胞淋巴瘤、淋巴结边缘区B-细胞淋巴瘤、脾边缘区B-细胞淋巴瘤、伯基特淋巴瘤、淋巴浆细胞性淋巴瘤、毛细胞白血病或原发性中枢神经系统(CNS)淋巴瘤。在某些其他实施方式中，所述非霍奇金氏淋巴瘤是T-细胞淋巴瘤，例如前T淋巴母细胞淋巴瘤、外周T-细胞淋巴瘤、皮肤T-细胞淋巴瘤、血管免疫母细胞T-细胞淋巴瘤、淋巴结外自然杀伤细胞/T-细胞淋巴瘤、肠病型T-细胞淋巴瘤、皮下脂膜炎样T-细胞淋巴瘤、间变性大细胞淋巴瘤或外周T-细胞淋巴瘤。
所述待治疗的癌症可以根据在癌细胞的表面上表达的特定抗原的存在来表征。在某些实施方式中，除了CXCR4之外，所述癌细胞可以表达下述一者或多者：CD2、CD19、CD20、CD30、CD38、CD40、CD52、CD70、EGFR/ERBB1、IGF1R、HER3/ERBB3、HER4/ERBB4、MUC1、TROP2、cMET、SLAMF7、PSCA、MICA、MICB、TRAILR1、TRAILR2、MAGE-A3、B7.1、B7.2、CTLA4、和PD1。
在某些其他实施方式中，当所述第二结合位点结合CXCR4时，所述待治疗的癌症选自急性髓系白血病、多发性骨髓瘤、弥漫性大B细胞淋巴瘤、胸腺瘤、腺样囊性癌、胃肠癌、肾癌、乳腺癌、成胶质细胞瘤、肺癌、卵巢癌、脑癌、前列腺癌、胰腺癌和黑素瘤。
在某些其他实施方式中，当所述第二结合位点结合CD25时，所述待治疗的癌症选自急性髓系白血病、慢性淋巴细胞性白血病、成胶质细胞瘤、膀胱癌、结肠癌、生殖细胞肿瘤、肺癌、骨肉瘤、黑素瘤、卵巢癌、多发性骨髓瘤、头颈部癌、肾细胞癌和乳腺癌。
在某些其他实施方式中，当所述第二结合位点结合VLA4、CD44、CD13、CD15、CD47或CD81时，所述待治疗的癌症选自急性髓系白血病、多发性骨髓瘤、慢性淋巴细胞性白血病、B细胞淋巴瘤、T细胞淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤、乳腺癌、成胶质细胞瘤、头颈部癌、卵巢癌、前列腺癌、黑素瘤、肺癌、胰腺癌、肝癌、胃癌、甲状腺癌和脑癌。
在某些其他实施方式中，当所述第二结合位点结合CD23、CD40、CD70、CD79a、CD79b、CD80或CRLF2时，所述待治疗的癌症选自B细胞恶性肿瘤、非霍奇金淋巴瘤、慢性淋巴细胞性白血病、急性成淋巴细胞性白血病、多发性骨髓瘤、弥漫性大B细胞淋巴瘤、滤泡性淋巴瘤、T细胞淋巴瘤、肾癌、成胶质细胞瘤、头颈部癌、鼻咽癌、膀胱癌、宫颈癌、肾癌和卵巢癌。
在某些其他实施方式中，当所述第二结合位点结合LILRB1、LILRB2、LILRB3、LILRB4、LILRB5、LILRA1、LILRA2、LILRA3、LILRA4、LILRA5或LILRA6时，所述待治疗的癌症选自AML、B细胞白血病、B细胞淋巴瘤、多发性骨髓瘤、T细胞白血病、T细胞淋巴瘤、肺癌、胃癌、乳腺癌和胰腺癌，其中所述方法包括向患者施用有效量的根据权利要求1-24中任一项所述的蛋白质或根据权利要求25所述的剂型。
IV.组合疗法
本发明的另一方面提供了组合疗法。本文描述的多特异性结合蛋白可以与其他治疗剂组合使用以治疗癌症。
可以在治疗癌症中用作组合疗法的一部分的示例性治疗剂包括例如放射线、丝裂霉素、维甲酸、盐酸苯达莫司汀(ribomustin)、吉西他滨、长春新碱、依托泊苷、克拉屈滨、二溴甘露醇、甲氨蝶呤、多柔比星、卡波醌、喷司他丁、硝基可润、净司他丁、西曲瑞克、来曲唑、雷替曲塞、柔红霉素、法倔唑、福莫司汀、胸腺法新、索布佐生、奈达铂、阿糖胞苷、比卡鲁胺、长春瑞滨、维司力农、氨鲁米特、安吖啶、丙谷胺、依利醋铵、酮色林、去氧氟尿苷、依曲替酯、异维甲酸、链脲佐菌素、尼莫司汀、长春地辛、氟他胺(flutamide)、氟他胺(drogenil)、布缩宫素、卡莫氟、雷佐生、西佐喃、卡铂、二溴卫矛醇、替加氟、异环磷酰胺、泼尼莫司汀、毕西巴尼、左旋咪唑、替尼泊苷、英丙舒凡、依诺他滨、麦角乙脲、羟甲烯龙、他莫昔芬、孕酮、美雄烷、环硫雄醇、福美司坦、干扰素-α、干扰素-2α、干扰素-β、干扰素-γ(IFN-γ)、集落刺激因子-1、集落刺激因子-2、地尼白介素、白介素-2、黄体生成激素释放因子和上述药剂的可能表现出对同源受体的差异结合和增加或减少的血清半衰期的变化形式。
可以在治疗癌症中用作组合疗法的一部分的另一类药剂是免疫检查点抑制剂。示例性的免疫检查点抑制剂包括抑制下述一者或多者的药剂：(i)细胞毒性T-淋巴细胞相关抗原4(CTLA4)，(ii)程序化细胞死亡蛋白1(PD1)，(iii)PDL1，(iv)LAG3，(v)B7-H3，(vi)B7-H4，和(vii)TIM3。CTLA4抑制剂伊匹单抗已被美国食品和药品监督管理局(United StatesFood and Drug Administration)批准用于治疗黑素瘤。
可以在治疗癌症中用作组合疗法的一部分的另一类药剂是靶向非检查点靶的单克隆抗体(例如赫赛汀)和非细胞毒性药剂(例如酪氨酸激酶抑制剂)。
另一类抗癌药剂包括例如：(i)选自ALK抑制剂、ATR抑制剂、A2A拮抗剂、碱基切除修复抑制剂、Bcr-Abl酪氨酸激酶抑制剂、Bruton's酪氨酸激酶抑制剂、CDC7抑制剂、CHK1抑制剂、周期蛋白依赖性激酶抑制剂、DNA-PK抑制剂、DNA-PK和mTOR两者的抑制剂、DNMT1抑制剂、DNMT1抑制剂加2-氯-脱氧腺苷、HDAC抑制剂、Hedgehog信号传导途径抑制剂、IDO抑制剂、JAK抑制剂、mTOR抑制剂、MEK抑制剂、MELK抑制剂、MTH1抑制剂、PARP抑制剂、磷脂酰肌醇3-激酶抑制剂、PARP1和DHODH两者的抑制剂、蛋白酶体抑制剂、拓扑异构酶-II抑制剂、酪氨酸激酶抑制剂、VEGFR抑制剂和WEE1抑制剂的抑制剂；(ii)OX40、CD137、CD40、GITR、CD27、HVEM、TNFRSF25或ICOS的激动剂；和(iii)选自IL-12、IL-15、GM-CSF和G-CSF的细胞因子。
本发明的蛋白质也可用作原发性病灶的手术去除的辅助物。
为了实现所需的组合治疗效果，可以选择多特异性结合蛋白和其他治疗剂的量和施用的相对时间安排。例如，当向需要这种施用的患者施用组合疗法时，所述组合的治疗剂或包含所述治疗剂的一种或多种药物组合物可以以任何顺序施用，例如顺序、并行、一起、同时施用等。此外，例如，多特异性结合蛋白可以在所述其他治疗剂发挥其预防或治疗效果的时间内施用，或与之相反。
V.药物组合物
本发明还描述了含有治疗有效量的本文中描述的蛋白质的药物组合物。所述组合物可以被配制成用于各种不同的药物递送系统。对于适合的剂型来说，一种或多种生理上可接受的赋形剂或载体也可以包含在所述组合物中。适合在本公开中使用的剂型参见《Remington's制药学》(Remington's Pharmaceutical Sciences,Mack PublishingCompany,Philadelphia,Pa.,17th ed.,1985)。对于用于药物递送的方法的简要综述，参见例如Langer(Science 249:1527-1533,1990)。
药物组合物可以含有治疗有效量的包含抗原(表15中列出的)位点的多特异性结合蛋白。
本公开的静脉内药物递送剂型可以包含在袋子、笔或注射器中。在某些实施方式中，所述袋子可以被连接到包含管和/或针头的通道。在某些实施方式中，所述剂型可以是冷冻干燥剂型或液体剂型。在某些实施方式中，所述剂型可以被冷冻干燥(冻干)并包含在约12-60个小瓶中。在某些实施方式中，所述剂型可以被冷冻干燥，并且可以将45mg所述冷冻干燥的剂型包含在一个小瓶中。在某些实施方式中，可以将约40mg-约100mg所述冷冻干燥的剂型包含在一个小瓶中。在某些实施方式中，将来自于12、27或45个小瓶的冷冻干燥的剂型合并，以获得所述蛋白质在静脉内药物剂型中的治疗剂量。在某些实施方式中，所述剂型可以是液体剂型，并以约250mg/小瓶至约1000mg/小瓶储存。在某些实施方式中，所述剂型可以是液体剂型并以约600mg/小瓶储存。在某些实施方式中，所述剂型可以是液体剂型并以约250mg/小瓶储存。
所述蛋白质可以以水性液体药物剂型的形式存在，其在形成剂型的缓冲溶液中包括治疗有效量的所述蛋白质。
这些组合物可以通过常规的灭菌技术灭菌，或者可以除菌过滤。得到的水性溶液可以原样包装以备使用，或者可以被冷冻干燥，所述冷冻干燥的制剂在施用之前与无菌水性载体合并。所述制剂的pH通常在3至11之间，更优选地在5至9之间或6至8之间，最优选地在7至8之间，例如7至7.5。所述得到的固体形式的组合物可以被包装在多个单一剂量单元中，各自含有固定量的上述一种或多种药剂。所述固体形式的组合物也可以以灵活的量包装在容器中。
在某些实施方式中，本公开提供了具有延长的储存期限的剂型，其包含本公开的蛋白质与甘露糖醇、单水柠檬酸、柠檬酸钠、二水磷酸氢二钠、二水磷酸二氢钠、氯化钠、聚山梨醇酯80、水和氢氧化钠的组合。
在某些实施方式中，制备了一种水性剂型，其在pH缓冲的溶液中包含本公开的蛋白质。本发明的缓冲液可以具有约4至约8，例如约4.5至约6.0或约4.8至约5.5范围内的pH，或者可以具有约5.0至约5.2的pH。在上述pH之间的范围也打算作为本公开的一部分。例如，打算包括使用任何上述值的组合作为上限和/或下限的值范围。将pH控制在这个范围之内的缓冲剂的实例包括乙酸盐(例如乙酸钠)、琥珀酸盐(例如琥珀酸钠)、葡萄糖酸盐、组氨酸、柠檬酸盐和其他有机酸缓冲剂。
在某些实施方式中，所述剂型包括含有柠檬酸盐和磷酸盐的缓冲系统，以将pH维持在约4至约8的范围内。在某些实施方式中，所述pH范围可以是约4.5至约6.0或约pH 4.8至约5.5，或在约5.0至约5.2的pH范围内。在某些实施方式中，所述缓冲系统包括单水柠檬酸、柠檬酸钠、二水磷酸氢二钠和/或二水磷酸二氢钠。在某些实施方式中，所述缓冲系统包括约1.3mg/mL柠檬酸(例如1.305mg/mL)、约0.3mg/mL柠檬酸钠(例如0.305mg/mL)、约1.5mg/mL二水磷酸氢二钠(例如1.53mg/mL)、约0.9mg/mL二水磷酸二氢钠(例如0.86)和约6.2mg/mL氯化钠(例如6.165mg/mL)。在某些实施方式中，所述缓冲系统包括1-1.5mg/mL柠檬酸、0.25至0.5mg/mL柠檬酸钠、1.25至1.75mg/mL二水磷酸氢二钠、0.7至1.1mg/mL二水磷酸二氢钠和6.0至6.4mg/mL氯化钠。在某些实施方式中，所述剂型的pH用氢氧化钠调节。
充当等渗剂并且可以使抗体稳定的多元醇，也可以包含在所述剂型中。所述多元醇以可能根据剂型的所需等渗性而变的量添加到所述剂型。在某些实施方式中，所述水性剂型可以是等渗的。添加的多元醇的量也可能根据所述多元醇的分子量而变。例如，与二糖(例如海藻糖)相比，可以添加较低量的单糖(例如甘露糖醇)。在某些实施方式中，可以在所述剂型中用作等渗剂的多元醇是甘露糖醇。在某些实施方式中，甘露糖醇的浓度可以是约5至约20mg/mL。在某些实施方式中，甘露糖醇的浓度可以是约7.5至15mg/mL。在某些实施方式中，甘露糖醇的浓度可以是约10-14mg/mL。在某些实施方式中，甘露糖醇的浓度可以是约12mg/mL。在某些实施方式中，多元醇山梨糖醇可以包含在所述剂型中。
也可以向所述剂型添加去污剂或表面活性剂。示例性的去污剂包括非离子型去污剂例如聚山梨醇酯(例如聚山梨醇酯20、80等)或泊洛沙姆(例如泊洛沙姆188)。添加的去污剂的量使得它减少所述配制的抗体的聚集和/或将所述剂型中颗粒物的形成降至最低和/或减少吸附。在某些实施方式中，所述剂型可以包含作为表面活性剂的聚山梨醇酯。在某些实施方式中，所述剂型可以含有去污剂聚山梨醇酯80或吐温80。吐温80是用于描述聚氧乙烯(20)失水山梨糖醇单油酸酯的术语(参见Fiedler,Lexikon der Hifsstoffe,EditioCantor Verlag Aulendorf,4th ed.,1996)。在某些实施方式中，所述剂型可以含有约0.1mg/mL至约10mg/mL之间或约0.5mg/mL至约5mg/mL之间的聚山梨醇酯80。在某些实施方式中，可以在所述剂型中添加约0.1％聚山梨醇酯80。
在实施方式中，本公开的蛋白质产品被配制成液体剂型。所述液体剂型可以以10mg/mL的浓度存在于USP/Ph Eur I型50R小瓶中，用橡胶塞封闭并用铝制压合密封盖密封。所述橡胶塞可以由符合USP和Ph Eur的弹性体制成。在某些实施方式中，小瓶可以装填有61.2mL所述蛋白质产品溶液，以便允许可抽出体积为60mL。在某些实施方式中，可以将所述液体剂型用0.9％盐水溶液稀释。
在某些实施方式中，本公开的液体剂型可以被制备成浓度为10mg/mL的溶液，并与稳定剂水平的糖相组合。在某些实施方式中，所述液体剂型可以在水性载体中制备。在某些实施方式中，稳定剂可以以不超过可能产生对静脉内施用来说不理想或不适合的黏度的量添加。在某些实施方式中，所述糖可以是二糖例如蔗糖。在某些实施方式中，所述液体剂型也可以包括一种或多种缓冲剂、表面活性剂和防腐剂。
在某些实施方式中，所述液体剂型的pH可以通过添加可药用酸和/或碱来设定。在某些实施方式中，所述可药用酸可以是盐酸。在某些实施方式中，所述碱可以是氢氧化钠。
除了聚集之外，脱酰胺是肽和蛋白质在发酵、收获/细胞澄清、纯化、药物物质/药物制品储存期间和样品分析期间可能发生的常见产品变异。脱酰胺是从蛋白质失去NH3，形成琥珀酰亚胺中间体，其可能经历水解。所述琥珀酰亚胺中间体引起母体肽的质量减少17道尔顿。随后的水解导致质量增加18道尔顿。由于在水性条件下不稳定，所述琥珀酰亚胺中间体的分离是困难的。因此，脱酰胺通常可检测为质量增加1道尔顿。天冬酰胺的脱酰胺产生天冬氨酸或异天冬氨酸。影响脱酰胺速率的参数包括pH、温度、溶剂介电常数、离子强度、一级序列、局部多肽构象和三级结构。在肽链中与Asn相邻的氨基酸残基影响脱酰胺速率。蛋白质序列中Asn之后的Gly和Ser导致对脱酰胺更高的敏感性。
在某些实施方式中，本公开的液体剂型可以在防止所述蛋白质产品脱酰胺的pH和湿度条件下保存。
本文中感兴趣的水性载体是可药用(对于向人类施用来说安全且无毒)并且可用于制备液体剂型的水性载体。说明性载体包括无菌注射用水(SWFI)、抑菌性注射用水(BWFI)、pH缓冲溶液(例如磷酸盐缓冲盐水)、无菌盐水溶液、林格氏溶液或右旋糖溶液。
防腐剂可以任选地添加到本发明的剂型以减少细菌作用。防腐剂的添加可以例如便于生产多次使用(多剂)剂型。
在特定情况下，例如当患者在医院中在移植后通过IV途径接受所有药物时，静脉内(IV)剂型可能是优选的施用途径。在某些实施方式中，在施用前将所述液体剂型用0.9％氯化钠溶液稀释。在某些实施方式中，所述稀释的注射用药物产品是等渗的，并适合于通过静脉内输注施用。
在某些实施方式中，盐或缓冲剂组分可以以10mM-200mM的量添加。所述盐和/或缓冲剂是可药用的，并源自于各种不同的已知酸(无机和有机酸)和“成碱”金属或胺。在某些实施方式中，所述缓冲剂可以是磷酸盐缓冲剂。在某些实施方式中，所述缓冲剂可以是甘氨酸盐、碳酸盐、柠檬酸盐缓冲剂，在所述情况下，钠、钾或铵离子可以充当平衡离子。
防腐剂可以任选地添加到本发明的剂型以减少细菌作用。防腐剂的添加可以例如便于生产多次使用(多剂)剂型。
本文中感兴趣的水性载体是可药用(对于向人类施用来说安全且无毒)并且可用于制备液体剂型的水性载体。说明性载体包括无菌注射用水(SWFI)、抑菌性注射用水(BWFI)、pH缓冲溶液(例如磷酸盐缓冲盐水)、无菌盐水溶液、林格氏溶液或右旋糖溶液。
本公开的蛋白质可以以冷冻干燥剂型的形式存在，其包括所述蛋白质和冻干保护剂。所述冻干保护剂可以是糖例如二糖。在某些实施方式中，所述冻干保护剂可以是蔗糖或麦芽糖。所述冷冻干燥剂型也可以包括一种或多种缓冲剂、表面活性剂、增量剂和/或防腐剂。
可用于使所述冷冻干燥的药物制品稳定的蔗糖或麦芽糖的量可以是蛋白质与蔗糖或麦芽糖至少1:2的重量比。在某些实施方式中，所述蛋白质与蔗糖或麦芽糖的重量比可以为1:2至1:5。
在某些实施方式中，在冷冻干燥之前，所述剂型的pH可以通过添加可药用酸和/或碱来设定。在某些实施方式中，所述可药用酸可以是盐酸。在某些实施方式中，所述可药用碱可以是氢氧化钠。
在冷冻干燥之前，含有本公开的蛋白质的溶液的pH可以被调整到6至8之间。在某些实施方式中，用于所述冷冻干燥的药物制品的pH范围可以是7至8。
在某些实施方式中，盐或缓冲剂组分可以以10mM-200mM的量添加。所述盐和/或缓冲剂是可药用的，并源自于各种不同的已知酸(无机和有机酸)和“成碱”金属或胺。在某些实施方式中，所述缓冲剂可以是磷酸盐缓冲剂。在某些实施方式中，所述缓冲剂可以是甘氨酸盐、碳酸盐、柠檬酸盐缓冲剂，在所述情况下，钠、钾或铵离子可以充当平衡离子。
在某些实施方式中，可以添加“增量剂”。“增量剂”是为冻干混合物增添质量并对冻干饼的物理结构有贡献(例如便于生产维持开放孔隙结构的基本上均匀的冻干饼)的化合物。说明性的增量剂包括甘露糖醇、甘氨酸、聚乙二醇和山梨糖醇。本发明的冷冻干燥剂型可以含有这些增量剂。
防腐剂可以任选地添加到本发明的剂型以减少细菌作用。防腐剂的添加可以例如便于生产多次使用(多剂)剂型。
在某些实施方式中，所述冷冻干燥的药物制品可以用水性载体构造。本文中感兴趣的水性载体是可药用(例如对于向人类施用来说安全且无毒)并且可用于在冷冻干燥后制备液体剂型的水性载体。说明性稀释剂包括无菌注射用水(SWFI)、抑菌性注射用水(BWFI)、pH缓冲溶液(例如磷酸盐缓冲盐水)、无菌盐水溶液、林格氏溶液或右旋糖溶液。
在某些实施方式中，本公开的冷冻干燥的药物制品用USP级无菌注射用水(SWFI)或USP级0.9％氯化钠注射液重构。在重构期间，将所述冷冻干燥的粉剂溶解在溶液中。
在某些实施方式中，本公开的冷冻干燥的蛋白质产品构造到约4.5mL注射用水，并用0.9％盐水溶液(氯化钠溶液)稀释。
本发明的药物组合物中活性成分的实际剂量水平可以改变，以便获得对特定患者、组合物和施用方式来说有效实现所需治疗响应并且对所述患者无毒的活性成分的量。
具体剂量可以是对每位患者来说均一的剂量，例如50-5000mg蛋白质。或者，患者的剂量可以根据所述患者的大致的体重或表面积定制。确定适合剂量的其他因素可以包括待治疗或预防的疾病或病症、疾病的严重性、施用途径和患者的年龄、性别和医疗状况。确定用于治疗的适合剂量所必需的计算的进一步精化由本领域技术人员按常规进行，特别是根据本文中公开的剂量信息和测定法。所述剂量也可以通过使用用于确定使用剂量的已知测定法并联合适合的剂量响应数据来确定。当监测到疾病进展时，个体患者的剂量可以进行调整。可以测量患者中可靶向构建体或复合物的血液水平，以观察是否需要调整剂量来达到或维持有效浓度。可以使用药物基因组学来确定哪些可靶向构建体和/或复合物及其剂量最可能对给定个体有效(Schmitz等，Clinica Chimica Acta 308:43-53,2001；Steimer等，Clinica Chimica Acta 308:33-41,2001)。
一般来说，基于体重的剂量是每kg体重约0.01μg至约100mg，例如约0.01μg至约100mg/kg体重、约0.01μg至约50mg/kg体重、约0.01μg至约10mg/kg体重、约0.01μg至约1mg/kg体重、约0.01μg至约100μg/kg体重、约0.01μg至约50μg/kg体重、约0.01μg至约10μg/kg体重、约0.01μg至约1μg/kg体重、约0.01μg至约0.1μg/kg体重、约0.1μg至约100mg/kg体重、约0.1μg至约50mg/kg体重、约0.1μg至约10mg/kg体重、约0.1μg至约1mg/kg体重、约0.1μg至约100μg/kg体重、约0.1μg至约10μg/kg体重、约0.1μg至约1μg/kg体重、约1μg至约100mg/kg体重、约1μg至约50mg/kg体重、约1μg至约10mg/kg体重、约1μg至约1mg/kg体重、约1μg至约100μg/kg体重、约1μg至约50μg/kg体重、约1μg至约10μg/kg体重、约10μg至约100mg/kg体重、约10μg至约50mg/kg体重、约10μg至约10mg/kg体重、约10μg至约1mg/kg体重、约10μg至约100μg/kg体重、约10μg至约50μg/kg体重、约50μg至约100mg/kg体重、约50μg至约50mg/kg体重、约50μg至约10mg/kg体重、约50μg至约1mg/kg体重、约50μg至约100μg/kg体重、约100μg至约100mg/kg体重、约100μg至约50mg/kg体重、约100μg至约10mg/kg体重、约100μg至约1mg/kg体重、约1mg至约100mg/kg体重、约1mg至约50mg/kg体重、约1mg至约10mg/kg体重、约10mg至约100mg/kg体重、约10mg至约50mg/kg体重、约50mg至约100mg/kg体重。
药剂可以每日、每周、每月或每年施用一次或多次，或甚至每2至20年施用一次，本领域普通技术人员可以根据体液或组织中可靶向构建体或复合物的测量到的停留时间和浓度，容易地估算施用的重复率。本发明的施用可以是静脉内、动脉内、腹膜内、肌肉内、皮下、胸膜内、鞘内、腔内、通过导管灌注或通过直接病灶内注射。这可以施用每日一次或多次、每周一次或多次、每月一次或多次或每年一次或多次。
上面的描述描述了本发明的多个方面和实施方式。本申请具体来说设想了所述方面和实施方式的所有组合和排列。
实施例
现在正一般性描述的本发明，通过参考下面的实施例将更容易被理解，包括所述实施例仅仅是出于说明本发明的某些方面和实施方式的目的，并且不打算限制本发明。
实施例1–NKG2D结合结构域结合到NKG2D
NKG2D结合结构域结合到纯化的重组NKG2D
将人类、小鼠或食蟹猴NKG2D胞外结构域(ectodomains)的核酸序列与编码人类IgG1 Fc结构域的核酸序列融合，并引入到哺乳动物细胞中进行表达。在纯化后，将NKG2D-Fc融合蛋白吸附到微孔板的孔。在用牛血清白蛋白阻断所述孔以防止非特异性结合后，对NKG2D结合结构域进行滴定并将其添加到预先吸附有NKG2D-Fc融合蛋白的孔。第一抗体结合使用偶联到辣根过氧化物酶并特异性识别人类κ轻链以避免Fc交叉反应性的第二抗体来检测。向所述孔添加辣根过氧化物酶的底物3,3',5,5'-四甲基联苯胺(TMB)以可视化结合信号，所述信号在450nm处测量并在540nm处校正。向每个孔添加NKG2D结合结构域克隆、同种型对照或阳性对照(包含选自SEQ ID NO：101-104的重链和轻链可变结构域，或可以在eBioscience获得的抗小鼠NKG2D抗体克隆MI-6和CX-5)。
所述同种型对照显示出与重组NKG2D-Fc蛋白极小的结合，而所述阳性对照最强结合到所述重组抗原。由所有克隆产生的NKG2D结合结构域都表现出跨人类、小鼠和食蟹猴重组NKG2D-Fc蛋白的结合，尽管在不同克隆之间具有不同的亲和力。总体来说，每种抗NKG2D克隆以相近的亲和力结合到人类(图3)和食蟹猴(图4)重组NKG2D-Fc，但结合到小鼠(图5)重组NKG2D-Fc的亲和力较低。
NKG2D结合结构域结合到表达NKG2D的细胞
对EL4小鼠淋巴瘤细胞系进行工程化改造，以表达人类或小鼠NKG2D-CD3ζ信号传导结构域嵌合抗原受体。将NKG2D结合克隆、同种型对照或阳性对照以100nM的浓度用于染色在所述EL4细胞上表达的细胞外NKG2D。抗体结合使用荧光团偶联的抗人类IgG第二抗体来检测。细胞通过流式细胞术进行分析，并使用表达NKG2D的细胞与母体EL4细胞的平均荧光强度(MFI)的比较来计算高于背景的倍数(FOB)。
由所有克隆产生的NKG2D结合结构域都结合到表达人类和小鼠NKG2D的EL4细胞。阳性对照抗体(包含选自SEQ ID NO：101-104的重链和轻链可变结构域，或可以在eBioscience获得的抗小鼠NKG2D抗体克隆MI-6和CX-5)给出最好的FOB结合信号。在表达人类NKG2D(图6)和小鼠(图7)NKG2D的细胞之间，每种克隆的NKG2D结合亲和力相近。
实施例2–NKG2D结合结构域阻断天然配体结合到NKG2D
与ULBP-6的竞争
将重组人类NKG2D-Fc蛋白吸附到微孔板的孔，并将所述孔用牛血清白蛋白阻断以降低非特异性结合。向所述孔添加饱和浓度的ULBP-6-His-生物素，然后添加NKG2D结合结构域克隆。在温育2小时后，将孔清洗，并通过链亲合素偶联的辣根过氧化物酶和TMB底物检测仍结合于NKG2D-Fc包被的孔的ULBP-6-His-生物素。吸收值在450nm处测量并在540nm处校正。在减去背景后，从被阻断与孔中的NKG2D-Fc蛋白结合的ULBP-6-His-生物素的百分率，来计算NKG2D结合结构域与NKG2D-Fc蛋白的特异性结合。阳性对照抗体(包含选自SEQID NO：101-104的重链和轻链可变结构域)和各种不同的NKG2D结合结构域阻断ULBP-6结合到NKG2D，而同种型对照显示出很小的与ULBP-6的竞争(图8)。
ULBP-6序列由SEQ ID NO：108表示
MAAAAIPALLLCLPLLFLLFGWSRARRDDPHSLCYDITVIPKFRPGPRWCAVQGQVDEKTFLHYDCGNKTVTPVSPLGKKLNVTMAWKAQNPVLREVVDILTEQLLDIQLENYTPKEPLTLQARMSCEQKAEGHSSGSWQFSIDGQTFLLFDSEKRMWTTVHPGARKMKEKWENDKDVAMSFHYISMGDCIGWLEDFLMGMDSTLEPSAGAPLAMSSGTTQLRATATTLILCCLLIILPCFILPGI(SEQ ID NO：108)
与MICA的竞争
将重组人类MICA-Fc蛋白吸附到微孔板的孔，并将所述孔用牛血清白蛋白阻断以降低非特异性结合。向所述孔添加NKG2D-Fc-生物素，然后添加NKG2D结合结构域。在温育和清洗后，使用链亲合素-HRP和TMB底物检测仍结合于MICA-Fc包被的孔的NKG2D-Fc-生物素。吸收值在450nm处测量并在540nm处校正。在减去背景后，从被阻断与MICA-Fc包被的孔结合的NKG2D-Fc-生物素的百分率，来计算NKG2D结合结构域与NKG2D-Fc蛋白的特异性结合。阳性对照抗体(包含选自SEQ ID NO：101-104的重链和轻链可变结构域)和各种不同的NKG2D结合结构域阻断MICA结合到NKG2D，而同种型对照显示出很小的与MICA的竞争(图9)。
与Rae-1δ的竞争
将重组小鼠Rae-1δ-Fc(购自R&D Systems)吸附到微孔板的孔，并将所述孔用牛血清白蛋白阻断以降低非特异性结合。向所述孔添加小鼠NKG2D-Fc-生物素，然后添加NKG2D结合结构域。在温育和清洗后，使用链亲合素-HRP和TMB底物检测仍结合于Rae-1δ-Fc包被的孔的NKG2D-Fc-生物素。吸收值在450nm处测量并在540nm处校正。在减去背景后，从被阻断与Rae-1δ-Fc包被的孔结合的NKG2D-Fc-生物素的百分率，来计算NKG2D结合结构域与NKG2D-Fc蛋白的特异性结合。阳性对照(包含选自SEQ ID NO：101-104的重链和轻链可变结构域，或可以在eBioscience获得的抗小鼠NKG2D抗体克隆MI-6和CX-5)和各种不同的NKG2D结合结构域克隆阻断Rae-1δ结合到小鼠NKG2D，而同种型对照抗体显示出很小的与Rae-1δ的竞争(图10)。
实施例3–NKG2D结合结构域克隆激活NKG2D
将人类和小鼠NKG2D的核酸序列融合到编码CD3ζ信号传导结构域的核酸序列以获得嵌合抗原受体(CAR)构建体。然后将所述NKG2D-CAR构建体使用Gibson组装克隆到逆转录病毒载体中，并转染到expi293细胞中用于逆转录病毒生产。将EL4细胞用含有NKG2D-CAR的病毒与8μg/mL聚凝胺一起感染。感染后24小时，通过流式细胞术分析所述EL4细胞中NKG2D-CAR的表达水平，并选择在细胞表面上表达高水平NKG2D-CAR的克隆。
为了确定NKG2D结合结构域是否激活NKG2D，将它们吸附到微孔板的孔，并将NKG2D-CAR EL4细胞在布雷菲德菌素-A和莫能菌素存在下在抗体片段包被的孔上培养4小时。通过流式细胞术测定细胞内TNF-α生产这种NKG2D激活的指示。将TNF-α阳性细胞归一化到用阳性对照处理的细胞。所有NKG2D结合结构域激活人类NKG2D(图11)和小鼠NKG2D(图12)两者。
实施例4–NKG2D结合结构域激活NK细胞
原代人类NK细胞
使用密度梯度离心从人类外周血血沉棕黄层分离外周血单核细胞(PBMC)。使用磁珠负选择从PBMC分离NK细胞(CD3-CD56+)，分离到的NK细胞的纯度通常>95％。然后将分离的NK细胞在含有100ng/mL IL-2的培养基中培养24-48小时，然后将它们转移到吸附有NKG2D结合结构域的微孔板孔，并在含有荧光团偶联的抗CD107a抗体、布雷菲德菌素-A和莫能菌素的培养基中培养。在培养后，使用荧光团偶联的针对CD3、CD56和IFN-γ的抗体通过流式细胞术测定NK细胞。在CD3-CD56+细胞中分析CD107a和IFN-γ染色，以评估NK细胞激活。CD107a/IFN-γ双阳性细胞的增加指示了通过结合两个激活受体而不是一个受体的更好的NK细胞激活。NKG2D结合结构域和阳性对照(例如由SEQ ID NO：101或SEQ ID NO：103表示的重链可变结构域，和由SEQ ID NO：102或SEQ ID NO：104表示的轻链可变结构域)与同种型对照相比显示出变成CD107a+和IFN-γ+的NK细胞的百分率更高(图13和图14代表了来自于两个独立实验的数据，其各自使用不同供体的PBMC用于NK细胞制备)。
原代小鼠NK细胞
从C57Bl/6小鼠获得脾脏并将其通过70μm细胞筛压碎，以获得单细胞悬液。将细胞离心沉淀并重悬浮在ACK裂解缓冲液(购自Thermo Fisher Scientific#A1049201；155mM氯化铵，10mM碳酸氢钾，0.01mM EDTA)中，以除去红细胞。将剩余的细胞用100ng/mL hIL-2培养72小时，然后收获并准备用于NK细胞分离。然后用磁珠使用反向贫化技术从脾细胞分离NK细胞(CD3-NK1.1+)，通常纯度>90％。将纯化的NK细胞在含有100ng/mL mIL-15的培养基中培养48小时，然后将它们转移到吸附有NKG2D结合结构域的微孔板孔，并在含有荧光团偶联的抗CD107a抗体、布雷菲德菌素-A和莫能菌素的培养基中培养。在NKG2D结合结构域包被的孔中培养后，使用荧光团偶联的针对CD3、NK1.1和IFN-γ的抗体通过流式细胞术测定NK细胞。在CD3-NK1.1+细胞中分析CD107a和IFN-γ染色，以评估NK细胞激活。CD107a/IFN-γ双阳性细胞的增加指示了通过结合两个激活受体而不是一个受体的更好的NK细胞激活。NKG2D结合结构域和阳性对照(选自可以在eBioscience获得的抗小鼠NKG2D抗体克隆MI-6和CX-5)与同种型对照相比显示出变成CD107a+和IFN-γ+的NK细胞的百分率更高(图15和图16代表了来自于两个独立实验的数据，其各自使用不同小鼠用于NK细胞制备)。
实施例5–NKG2D结合结构域能够引起对靶肿瘤细胞的细胞毒性
人类和小鼠原代NK细胞激活测定法证实了在与NKG2D结合结构域温育后NK细胞上的细胞毒性标志物增加。为了研究这是否转变成肿瘤细胞裂解的增加，利用了基于细胞的测定法，其中将每个NKG2D结合结构域开发成单特异性抗体。将Fc区用作一个靶向臂，而Fab片段区(NKG2D结合结构域)充当另一个靶向臂，以激活NK细胞。将人类起源并表达高水平Fc受体的THP-1细胞用作肿瘤靶，并使用Perkin Elmer DELFIA细胞毒性试剂盒。将THP-1细胞用BATDA试剂标记，并以105/mL重悬浮在培养基中。然后将标记的THP-1细胞与NKG2D抗体和分离的小鼠NK细胞在微孔板的孔中合并，在37℃下温育3小时。在温育后，取出20μL培养上清液，与200μL铕溶液混合，并在暗处振摇温育15分钟。通过装备有时间分辨荧光模块(激发337nm，发射620nm)的PheraStar读板器随时间测量荧光，并按照试剂盒说明书计算特异性裂解。
阳性对照偶联到Fc的ULBP-6、即NKG2D的天然配体，显示出THP-1靶细胞被小鼠NK细胞的特异性裂解的增加。NKG2D抗体也增加了THP-1靶细胞的特异性裂解，而同种型对照抗体显示出特异性裂解的减少。虚线指示在不添加抗体的情况下THP-1细胞被小鼠NK细胞的特异性裂解(图17)。
实施例6–NKG2D抗体显示出高的热稳定性
使用差示扫描荧光测定法测定NKG2D结合结构域的熔解温度。外推的表观熔解温度相对于典型的IgG1抗体来说更高(图18)。
实施例7–人类NK细胞被交联的NKG2D和CD16的协同激活原代人类NK细胞激活测定法
使用密度梯度离心从人类外周血血沉棕黄层分离外周血单核细胞(PBMC)。使用负磁珠(StemCell#17955)从PBMC纯化NK细胞。通过流式细胞术确定NK细胞为>90％CD3-CD56+。然后将分离的NK细胞在含有100ng/mL hIL-2(Peprotech#200-02)的培养基中扩增48小时，然后用于激活测定法中。将抗体以2μg/mL(抗CD16抗体，Biolegend#302013)和5μg/mL(抗NKG2D抗体，R&D#MAB139)的浓度，在100μL无菌PBS中在96孔平底板上在4℃包被过夜，然后充分清洗所述孔以除去过量抗体。为了评估脱颗粒，将IL-2激活的NK细胞以5×105个细胞/mL重悬浮在增补有100ng/mL人类hIL2和1μg/mL APC偶联的抗CD107a mAb(Biolegend#328619)的培养基中。然后将1×105个细胞/孔添加到抗体包被的板上。分别以1:1000和1:270的最终稀释度添加蛋白质转运抑制剂布雷菲德菌素A(BFA，Biolegend#420601)和莫能菌素(Biolegend#420701)。将铺板的孔在5％CO2中在37℃下温育4小时。对于IFN-γ的细胞内染色来说，将NK细胞用抗CD3抗体(Biolegend#300452)和抗CD56 mAb(Biolegend#318328)标记，然后固定，通透化，并用抗IFN-γmAb(Biolegend#506507)标记。在对活的CD56+CD3-细胞进行门选后，通过流式细胞术分析NK细胞的CD107a和IFN-γ表达。
为了调查受体组合的相对效能，通过板结合刺激进行了NKG2D或CD16的交联和两种受体的共同交联。如图19(图19A-19C)中所示，CD16和NKG2D的组合刺激产生大大提高的CD107a水平(脱颗粒)(图19A)和/或IFN-γ生产(图19B)。虚线表示每种受体的单独刺激的累加效应。
在用抗CD16抗体、抗NKG2D抗体或两种单克隆抗体的组合进行4小时的板结合刺激后，分析IL-2激活的NK细胞的CD107a水平和细胞内IFN-γ生产。图指示了平均值(n＝2)±Sd。图19A示出CD107a的水平；图19B示出IFNγ的水平；图19C示出CD107a和IFNγ的水平。图19A-19C中示出的数据代表了使用5位不同健康供体的5个独立实验。
实施例8–三特异性结合蛋白(TriNKET)介导的靶细胞的增强的细胞毒性
CXCR4在人类癌细胞系上的表达
使用流式细胞术筛选人类癌细胞系的CXCR4的表面表达。将可商购的针对人类CXCR4的抗体(克隆12G5)用于细胞染色。从培养物收获细胞系，并将细胞在染色前在FACS缓冲液中清洗。将细胞与抗CXCR4抗体或相应的同种型对照抗体在冰上温育20分钟。然后将细胞清洗并重悬浮在FACS缓冲液中以备分析。将CXCR4染色与同种型对照抗体进行比较。
图35示出了CXCR4在Raji人类B细胞淋巴瘤细胞系的表面上的表达。Raji细胞证实了与同种型对照抗体相比，当用特异性针对CXCR4的抗体染色时，结合荧光强度中位数(MFI)的对数变化。
细胞毒性测定法
使用密度梯度离心从人类外周血血沉棕黄层分离PBMC。将分离的PBMC洗涤并准备用于NK细胞分离。使用磁珠通过负选择技术分离NK细胞。获得的分离的NK细胞的纯度通常高于90％CD3-CD56+。将分离的NK细胞在不含细胞因子的情况下温育过夜，并在第二天用于细胞毒性测定法中。
将被转导以表达CD16-F158V的KHYG-1细胞用于研究NKG2D和CD16双重刺激的贡献。KHYG-1-CD16V细胞被维持在含有10ng/mL IL-2的10％HI-FBS-RPMI-1640中。在杀伤测定法中用作效应细胞前一天，从培养物收获KHYG-1-CD16V细胞，并从细胞洗掉含有IL-2的培养基。在清洗后，将KHYG-1细胞重悬浮在10％HI-FBS-RPMI-1640中，并在没有细胞因子的情况下静息过夜。
KHYG-1-CD16V细胞毒性测定法
图36示出了靶向CXCR4的TriNKET以剂量依赖性方式提高Raji靶细胞的KHYG-1杀伤。在10：1的效应细胞与靶细胞比例下，KHYG-1细胞对Raji细胞显示出弱活性，约6％的靶细胞裂解。针对CXCR4的单克隆抗体Hz515H7能够提高KHYG-1活性。使用三种不同的NKG2D结合结构域，设计了使用Hz515H7 CXCR4结合结构域的三种TriNKET。测试的TriNKET是A49-TriNKET-CXCR4-Hz515H7(来自于克隆ADI-27749的NKG2D结合结构域和源自于Hz515H7的CXCR4结合结构域)、A44-TriNKET-CXCR4-Hz515H7(来自于克隆ADI-27744的NKG2D结合结构域和源自于Hz515H7的CXCR4结合结构域)和C26-TriNKET-CXCR4-Hz515H7(来自于克隆ADI-28226的NKG2D结合结构域和源自于Hz515H7的CXCR4结合结构域)。与单克隆抗体相比，所有三种TriNKET对Raji靶细胞显示出提高的效能和最大裂解。
DELFIA细胞毒性测定法
从培养物收集表达感兴趣的靶的人类癌细胞系，用HBS清洗，并以106个细胞/mL的密度重悬浮在生长培养基中，以备使用BATDA试剂(Perkin Elmer,AD0116)进行标记。遵照制造商的说明书进行靶细胞的标记。在标记后，将细胞用HBS清洗三次并以0.5x105个细胞/mL的密度重悬浮在培养基中。为了制备背景孔，将标记的细胞的等分试样放在一边，然后将细胞从培养基中离心出来。向孔一式三份小心地添加100μL培养基，以避免扰动沉积的细胞。向96孔板的每个孔添加100μL BATDA标记的细胞。保留用于测量从靶细胞的自发释放的孔，并准备用于通过添加1％Triton-X来裂解靶细胞的孔。将针对感兴趣的肿瘤靶的单克隆抗体或TriNKET在培养基中稀释，并向每个孔添加50μL稀释的mAb或TriNKET。从培养基收获静息NK细胞，清洗，并根据所需的效应细胞与靶细胞比例以1.0x105-2.0x106个细胞/mL的密度重悬浮在培养基中。向所述板的每个孔添加50μL NK细胞，以提供总共200μL培养体积。在测定法显色之前，将所述板在37℃和5％CO2下温育2-4小时。
在培养2-3小时后，将板从温箱取出，并通过以200xg离心5分钟将细胞沉积。将20μL培养上清液转移到由制造商提供的干净的微孔板，并向每个孔添加200μL室温铕溶液。将板避光并在摇板器上以250rpm温育15分钟。使用
Figure BDA0002390464550001331
i3X仪器(MolecularDevices)读板，并计算特异性裂解的％(特异性裂解的％＝((实验释放–自发释放)/(最大释放–自发释放))x 100)。
原代人类NK细胞毒性测定法
图37示出了靶向CXCR4的TriNKET提高CXCR4阳性肿瘤细胞系Raji的原代NK细胞杀伤。在5：1的效应细胞与靶细胞比例下，人类NK细胞对Raji细胞显示出弱活性，8％的靶细胞裂解。针对CXCR4的单克隆抗体Hz515H7能够将NK细胞活性提高到约15％的裂解。使用三种不同的NKG2D结合结构域，设计了使用Hz515H7 CXCR4结合结构域的三种TriNKET。与单克隆抗体相比，所有三种TriNKET显示出提高的NK细胞介导的裂解。
通过参考并入
本文中提到的每个专利文献和科学论文的整个公开内容为所有目的通过参考并入本文。
等同性
本发明可以以其他特定形式体现而不背离其精神或本质特征。因此，前述实施方式应该在所有情况下被认为是说明性的而不是限制本文描述的发明。因此，本发明的范围由随附的权利要求书而不是上面的描述指明，并且打算将进入权利要求书的意义和等同性范围之内的所有变化涵盖在其中。
序列表
<110> 蜻蜓疗法股份有限公司
<120> 结合NKG2D、CD16和肿瘤相关抗原的蛋白质
<130> AJ4309PT2002
<140>
<141>
<150> 62/608,384
<151> 2017-12-20
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<151> 2017-09-14
<150> 62/549,201
<151> 2017-08-23
<160> 529
<170> PatentIn version 3.5
<210> 1
<211> 117
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多肽
<400> 1
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20 25 30
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<213> 人工序列
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<223> 人工序列的描述：合成多肽
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<223> 人工序列的描述：合成多肽
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<223> 人工序列的描述：合成多肽
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Thr Leu Ser Leu Thr Cys Ala Val Tyr Gly Gly Ser Phe Ser Gly Tyr
20 25 30
Tyr Trp Ser Trp Ile Arg Gln Pro Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Gly Glu Ile Asp His Ser Gly Ser Thr Asn Tyr Asn Pro Ser Leu Lys
50 55 60
Ser Arg Val Thr Ile Ser Val Asp Thr Ser Lys Asn Gln Phe Ser Leu
65 70 75 80
Lys Leu Ser Ser Val Thr Ala Ala Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala
85 90 95
Arg Ala Arg Gly Pro Trp Ser Phe Asp Pro Trp Gly Gln Gly Thr Leu
100 105 110
Val Thr Val Ser Ser
115
<210> 8
<211> 106
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多肽
<400> 8
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Thr Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Ser Ile Gly Ser Trp
20 25 30
Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Lys Ala Ser Ser Leu Glu Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Asp Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Ser Asn Ser Tyr Tyr Thr
85 90 95
Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105
<210> 9
<211> 117
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多肽
<400> 9
Gln Val Gln Leu Gln Gln Trp Gly Ala Gly Leu Leu Lys Pro Ser Glu
1 5 10 15
Thr Leu Ser Leu Thr Cys Ala Val Tyr Gly Gly Ser Phe Ser Gly Tyr
20 25 30
Tyr Trp Ser Trp Ile Arg Gln Pro Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Gly Glu Ile Asp His Ser Gly Ser Thr Asn Tyr Asn Pro Ser Leu Lys
50 55 60
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65 70 75 80
Lys Leu Ser Ser Val Thr Ala Ala Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala
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100 105 110
Val Thr Val Ser Ser
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<210> 10
<211> 106
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多肽
<400> 10
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Thr Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Ser Ile Ser Ser Trp
20 25 30
Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Lys Ala Ser Ser Leu Glu Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Asp Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Asn Ser Tyr Pro Thr
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100 105
<210> 11
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<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多肽
<400> 11
Gln Val Gln Leu Gln Gln Trp Gly Ala Gly Leu Leu Lys Pro Ser Glu
1 5 10 15
Thr Leu Ser Leu Thr Cys Ala Val Tyr Gly Gly Ser Phe Ser Gly Tyr
20 25 30
Tyr Trp Ser Trp Ile Arg Gln Pro Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Gly Glu Ile Asp His Ser Gly Ser Thr Asn Tyr Asn Pro Ser Leu Lys
50 55 60
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Lys Leu Ser Ser Val Thr Ala Ala Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala
85 90 95
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100 105 110
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115
<210> 12
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<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多肽
<400> 12
Glu Leu Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Thr Ser Gln Ser Ile Ser Ser Tyr
20 25 30
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35 40 45
Tyr Trp Ala Ser Thr Arg Glu Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser Gly
50 55 60
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65 70 75 80
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100 105
<210> 13
<211> 117
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多肽
<400> 13
Gln Val Gln Leu Gln Gln Trp Gly Ala Gly Leu Leu Lys Pro Ser Glu
1 5 10 15
Thr Leu Ser Leu Thr Cys Ala Val Tyr Gly Gly Ser Phe Ser Gly Tyr
20 25 30
Tyr Trp Ser Trp Ile Arg Gln Pro Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Gly Glu Ile Asp His Ser Gly Ser Thr Asn Tyr Asn Pro Ser Leu Lys
50 55 60
Ser Arg Val Thr Ile Ser Val Asp Thr Ser Lys Asn Gln Phe Ser Leu
65 70 75 80
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85 90 95
Arg Ala Arg Gly Pro Trp Ser Phe Asp Pro Trp Gly Gln Gly Thr Leu
100 105 110
Val Thr Val Ser Ser
115
<210> 14
<211> 107
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多肽
<400> 14
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Thr Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Ser Ile Ser Ser Trp
20 25 30
Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Lys Ala Ser Ser Leu Glu Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
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Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Asp Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Gly Ser Phe Pro Ile
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Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105
<210> 15
<211> 117
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多肽
<400> 15
Gln Val Gln Leu Gln Gln Trp Gly Ala Gly Leu Leu Lys Pro Ser Glu
1 5 10 15
Thr Leu Ser Leu Thr Cys Ala Val Tyr Gly Gly Ser Phe Ser Gly Tyr
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Val Thr Val Ser Ser
115
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<211> 107
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多肽
<400> 16
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Thr Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Ser Ile Ser Ser Trp
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<211> 117
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多肽
<400> 17
Gln Val Gln Leu Gln Gln Trp Gly Ala Gly Leu Leu Lys Pro Ser Glu
1 5 10 15
Thr Leu Ser Leu Thr Cys Ala Val Tyr Gly Gly Ser Phe Ser Gly Tyr
20 25 30
Tyr Trp Ser Trp Ile Arg Gln Pro Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Ile
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Val Thr Val Ser Ser
115
<210> 18
<211> 106
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多肽
<400> 18
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Thr Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Ser Ile Ser Ser Trp
20 25 30
Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
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Tyr Lys Ala Ser Ser Leu Glu Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
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Asp Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Asn Ser Phe Pro Thr
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100 105
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<211> 117
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多肽
<400> 19
Gln Val Gln Leu Gln Gln Trp Gly Ala Gly Leu Leu Lys Pro Ser Glu
1 5 10 15
Thr Leu Ser Leu Thr Cys Ala Val Tyr Gly Gly Ser Phe Ser Gly Tyr
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Tyr Trp Ser Trp Ile Arg Gln Pro Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Gly Glu Ile Asp His Ser Gly Ser Thr Asn Tyr Asn Pro Ser Leu Lys
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Ser Arg Val Thr Ile Ser Val Asp Thr Ser Lys Asn Gln Phe Ser Leu
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100 105 110
Val Thr Val Ser Ser
115
<210> 20
<211> 106
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多肽
<400> 20
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Thr Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Ser Ile Gly Ser Trp
20 25 30
Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Lys Ala Ser Ser Leu Glu Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
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65 70 75 80
Asp Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Asp Ile Tyr Pro Thr
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Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105
<210> 21
<211> 117
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多肽
<400> 21
Gln Val Gln Leu Gln Gln Trp Gly Ala Gly Leu Leu Lys Pro Ser Glu
1 5 10 15
Thr Leu Ser Leu Thr Cys Ala Val Tyr Gly Gly Ser Phe Ser Gly Tyr
20 25 30
Tyr Trp Ser Trp Ile Arg Gln Pro Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Gly Glu Ile Asp His Ser Gly Ser Thr Asn Tyr Asn Pro Ser Leu Lys
50 55 60
Ser Arg Val Thr Ile Ser Val Asp Thr Ser Lys Asn Gln Phe Ser Leu
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100 105 110
Val Thr Val Ser Ser
115
<210> 22
<211> 106
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多肽
<400> 22
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Thr Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Ser Ile Ser Ser Trp
20 25 30
Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Lys Ala Ser Ser Leu Glu Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Asp Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Asp Ser Tyr Pro Thr
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100 105
<210> 23
<211> 117
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多肽
<400> 23
Gln Val Gln Leu Gln Gln Trp Gly Ala Gly Leu Leu Lys Pro Ser Glu
1 5 10 15
Thr Leu Ser Leu Thr Cys Ala Val Tyr Gly Gly Ser Phe Ser Gly Tyr
20 25 30
Tyr Trp Ser Trp Ile Arg Gln Pro Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Gly Glu Ile Asp His Ser Gly Ser Thr Asn Tyr Asn Pro Ser Leu Lys
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Ser Arg Val Thr Ile Ser Val Asp Thr Ser Lys Asn Gln Phe Ser Leu
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100 105 110
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115
<210> 24
<211> 106
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多肽
<400> 24
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Thr Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Ser Ile Ser Ser Trp
20 25 30
Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
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Tyr Lys Ala Ser Ser Leu Glu Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
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65 70 75 80
Asp Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Gly Ser Phe Pro Thr
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100 105
<210> 25
<211> 117
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多肽
<400> 25
Gln Val Gln Leu Gln Gln Trp Gly Ala Gly Leu Leu Lys Pro Ser Glu
1 5 10 15
Thr Leu Ser Leu Thr Cys Ala Val Tyr Gly Gly Ser Phe Ser Gly Tyr
20 25 30
Tyr Trp Ser Trp Ile Arg Gln Pro Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Gly Glu Ile Asp His Ser Gly Ser Thr Asn Tyr Asn Pro Ser Leu Lys
50 55 60
Ser Arg Val Thr Ile Ser Val Asp Thr Ser Lys Asn Gln Phe Ser Leu
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100 105 110
Val Thr Val Ser Ser
115
<210> 26
<211> 106
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多肽
<400> 26
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Thr Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Ser Ile Ser Ser Trp
20 25 30
Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
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Tyr Lys Ala Ser Ser Leu Glu Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
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Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
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Asp Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Gln Ser Phe Pro Thr
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100 105
<210> 27
<211> 117
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多肽
<400> 27
Gln Val Gln Leu Gln Gln Trp Gly Ala Gly Leu Leu Lys Pro Ser Glu
1 5 10 15
Thr Leu Ser Leu Thr Cys Ala Val Tyr Gly Gly Ser Phe Ser Gly Tyr
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Val Thr Val Ser Ser
115
<210> 28
<211> 106
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多肽
<400> 28
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Thr Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Ser Ile Ser Ser Trp
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Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
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<210> 29
<211> 117
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多肽
<400> 29
Gln Val Gln Leu Gln Gln Trp Gly Ala Gly Leu Leu Lys Pro Ser Glu
1 5 10 15
Thr Leu Ser Leu Thr Cys Ala Val Tyr Gly Gly Ser Phe Ser Gly Tyr
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100 105 110
Val Thr Val Ser Ser
115
<210> 30
<211> 106
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多肽
<400> 30
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Thr Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Ser Ile Ser Ser Trp
20 25 30
Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
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100 105
<210> 31
<211> 117
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多肽
<400> 31
Gln Val Gln Leu Gln Gln Trp Gly Ala Gly Leu Leu Lys Pro Ser Glu
1 5 10 15
Thr Leu Ser Leu Thr Cys Ala Val Tyr Gly Gly Ser Phe Ser Gly Tyr
20 25 30
Tyr Trp Ser Trp Ile Arg Gln Pro Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Ile
35 40 45
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Ser Arg Val Thr Ile Ser Val Asp Thr Ser Lys Asn Gln Phe Ser Leu
65 70 75 80
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85 90 95
Arg Ala Arg Gly Pro Trp Ser Phe Asp Pro Trp Gly Gln Gly Thr Leu
100 105 110
Val Thr Val Ser Ser
115
<210> 32
<211> 106
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多肽
<400> 32
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Thr Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Ser Ile Ser Ser Trp
20 25 30
Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
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Tyr Lys Ala Ser Ser Leu Glu Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
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65 70 75 80
Asp Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Asp Ser Phe Ile Thr
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100 105
<210> 33
<211> 117
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多肽
<400> 33
Gln Val Gln Leu Gln Gln Trp Gly Ala Gly Leu Leu Lys Pro Ser Glu
1 5 10 15
Thr Leu Ser Leu Thr Cys Ala Val Tyr Gly Gly Ser Phe Ser Gly Tyr
20 25 30
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35 40 45
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65 70 75 80
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85 90 95
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100 105 110
Val Thr Val Ser Ser
115
<210> 34
<211> 106
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多肽
<400> 34
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Thr Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Ser Ile Ser Ser Trp
20 25 30
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100 105
<210> 35
<211> 117
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多肽
<400> 35
Gln Val Gln Leu Gln Gln Trp Gly Ala Gly Leu Leu Lys Pro Ser Glu
1 5 10 15
Thr Leu Ser Leu Thr Cys Ala Val Tyr Gly Gly Ser Phe Ser Gly Tyr
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Val Thr Val Ser Ser
115
<210> 36
<211> 106
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多肽
<400> 36
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Thr Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Ser Ile Gly Ser Trp
20 25 30
Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Lys Ala Ser Ser Leu Glu Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Asp Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr His Ser Phe Pro Thr
85 90 95
Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105
<210> 37
<211> 117
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多肽
<400> 37
Gln Val Gln Leu Gln Gln Trp Gly Ala Gly Leu Leu Lys Pro Ser Glu
1 5 10 15
Thr Leu Ser Leu Thr Cys Ala Val Tyr Gly Gly Ser Phe Ser Gly Tyr
20 25 30
Tyr Trp Ser Trp Ile Arg Gln Pro Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Gly Glu Ile Asp His Ser Gly Ser Thr Asn Tyr Asn Pro Ser Leu Lys
50 55 60
Ser Arg Val Thr Ile Ser Val Asp Thr Ser Lys Asn Gln Phe Ser Leu
65 70 75 80
Lys Leu Ser Ser Val Thr Ala Ala Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala
85 90 95
Arg Ala Arg Gly Pro Trp Ser Phe Asp Pro Trp Gly Gln Gly Thr Leu
100 105 110
Val Thr Val Ser Ser
115
<210> 38
<211> 107
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多肽
<400> 38
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Thr Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Ser Ile Gly Ser Trp
20 25 30
Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Lys Ala Ser Ser Leu Glu Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Asp Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Glu Leu Tyr Ser Tyr
85 90 95
Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105
<210> 39
<211> 117
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多肽
<400> 39
Gln Val Gln Leu Gln Gln Trp Gly Ala Gly Leu Leu Lys Pro Ser Glu
1 5 10 15
Thr Leu Ser Leu Thr Cys Ala Val Tyr Gly Gly Ser Phe Ser Gly Tyr
20 25 30
Tyr Trp Ser Trp Ile Arg Gln Pro Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Gly Glu Ile Asp His Ser Gly Ser Thr Asn Tyr Asn Pro Ser Leu Lys
50 55 60
Ser Arg Val Thr Ile Ser Val Asp Thr Ser Lys Asn Gln Phe Ser Leu
65 70 75 80
Lys Leu Ser Ser Val Thr Ala Ala Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala
85 90 95
Arg Ala Arg Gly Pro Trp Ser Phe Asp Pro Trp Gly Gln Gly Thr Leu
100 105 110
Val Thr Val Ser Ser
115
<210> 40
<211> 106
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多肽
<400> 40
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Thr Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Ser Ile Ser Ser Trp
20 25 30
Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Lys Ala Ser Ser Leu Glu Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Asp Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Asp Thr Phe Ile Thr
85 90 95
Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105
<210> 41
<211> 125
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多肽
<400> 41
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Gly Thr Phe Ser Ser Tyr
20 25 30
Ala Ile Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Gly Ile Ile Pro Ile Phe Gly Thr Ala Asn Tyr Ala Gln Lys Phe
50 55 60
Gln Gly Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Glu Ser Thr Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Gly Asp Ser Ser Ile Arg His Ala Tyr Tyr Tyr Tyr Gly Met
100 105 110
Asp Val Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser
115 120 125
<210> 42
<211> 113
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多肽
<400> 42
Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Asp Ser Leu Ala Val Ser Leu Gly
1 5 10 15
Glu Arg Ala Thr Ile Asn Cys Lys Ser Ser Gln Ser Val Leu Tyr Ser
20 25 30
Ser Asn Asn Lys Asn Tyr Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln
35 40 45
Pro Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Trp Ala Ser Thr Arg Glu Ser Gly Val
50 55 60
Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr
65 70 75 80
Ile Ser Ser Leu Gln Ala Glu Asp Val Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln
85 90 95
Tyr Tyr Ser Thr Pro Ile Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile
100 105 110
Lys
<210> 43
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 43
Gly Thr Phe Ser Ser Tyr Ala Ile Ser
1 5
<210> 44
<211> 17
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 44
Gly Ile Ile Pro Ile Phe Gly Thr Ala Asn Tyr Ala Gln Lys Phe Gln
1 5 10 15
Gly
<210> 45
<211> 18
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 45
Ala Arg Gly Asp Ser Ser Ile Arg His Ala Tyr Tyr Tyr Tyr Gly Met
1 5 10 15
Asp Val
<210> 46
<211> 17
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 46
Lys Ser Ser Gln Ser Val Leu Tyr Ser Ser Asn Asn Lys Asn Tyr Leu
1 5 10 15
Ala
<210> 47
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 47
Trp Ala Ser Thr Arg Glu Ser
1 5
<210> 48
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 48
Gln Gln Tyr Tyr Ser Thr Pro Ile Thr
1 5
<210> 49
<211> 121
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多肽
<400> 49
Gln Leu Gln Leu Gln Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Glu
1 5 10 15
Thr Leu Ser Leu Thr Cys Thr Val Ser Gly Gly Ser Ile Ser Ser Ser
20 25 30
Ser Tyr Tyr Trp Gly Trp Ile Arg Gln Pro Pro Gly Lys Gly Leu Glu
35 40 45
Trp Ile Gly Ser Ile Tyr Tyr Ser Gly Ser Thr Tyr Tyr Asn Pro Ser
50 55 60
Leu Lys Ser Arg Val Thr Ile Ser Val Asp Thr Ser Lys Asn Gln Phe
65 70 75 80
Ser Leu Lys Leu Ser Ser Val Thr Ala Ala Asp Thr Ala Val Tyr Tyr
85 90 95
Cys Ala Arg Gly Ser Asp Arg Phe His Pro Tyr Phe Asp Tyr Trp Gly
100 105 110
Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 50
<211> 107
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多肽
<400> 50
Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly
1 5 10 15
Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Arg Tyr
20 25 30
Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Asp Ala Ser Asn Arg Ala Thr Gly Ile Pro Ala Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Glu Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Phe Asp Thr Trp Pro Pro
85 90 95
Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105
<210> 51
<211> 11
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 51
Gly Ser Ile Ser Ser Ser Ser Tyr Tyr Trp Gly
1 5 10
<210> 52
<211> 16
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 52
Ser Ile Tyr Tyr Ser Gly Ser Thr Tyr Tyr Asn Pro Ser Leu Lys Ser
1 5 10 15
<210> 53
<211> 13
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 53
Ala Arg Gly Ser Asp Arg Phe His Pro Tyr Phe Asp Tyr
1 5 10
<210> 54
<211> 11
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 54
Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Arg Tyr Leu Ala
1 5 10
<210> 55
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 55
Asp Ala Ser Asn Arg Ala Thr
1 5
<210> 56
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 56
Gln Gln Phe Asp Thr Trp Pro Pro Thr
1 5
<210> 57
<211> 117
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多肽
<400> 57
Gln Val Gln Leu Gln Gln Trp Gly Ala Gly Leu Leu Lys Pro Ser Glu
1 5 10 15
Thr Leu Ser Leu Thr Cys Ala Val Tyr Gly Gly Ser Phe Ser Gly Tyr
20 25 30
Tyr Trp Ser Trp Ile Arg Gln Pro Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Gly Glu Ile Asp His Ser Gly Ser Thr Asn Tyr Asn Pro Ser Leu Lys
50 55 60
Ser Arg Val Thr Ile Ser Val Asp Thr Ser Lys Asn Gln Phe Ser Leu
65 70 75 80
Lys Leu Ser Ser Val Thr Ala Ala Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala
85 90 95
Arg Ala Arg Gly Pro Trp Ser Phe Asp Pro Trp Gly Gln Gly Thr Leu
100 105 110
Val Thr Val Ser Ser
115
<210> 58
<211> 106
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多肽
<400> 58
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Thr Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Ser Ile Ser Ser Trp
20 25 30
Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Lys Ala Ser Ser Leu Glu Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Asp Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Glu Gln Tyr Asp Ser Tyr Pro Thr
85 90 95
Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105
<210> 59
<211> 126
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多肽
<400> 59
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Gly Thr Phe Ser Ser Tyr
20 25 30
Ala Ile Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Gly Ile Ile Pro Ile Phe Gly Thr Ala Asn Tyr Ala Gln Lys Phe
50 55 60
Gln Gly Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Glu Ser Thr Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Arg Gly Arg Lys Ala Ser Gly Ser Phe Tyr Tyr Tyr Tyr Gly
100 105 110
Met Asp Val Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser
115 120 125
<210> 60
<211> 113
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多肽
<400> 60
Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Asp Ser Leu Ala Val Ser Leu Gly
1 5 10 15
Glu Arg Ala Thr Ile Asn Cys Glu Ser Ser Gln Ser Leu Leu Asn Ser
20 25 30
Gly Asn Gln Lys Asn Tyr Leu Thr Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln
35 40 45
Pro Pro Lys Pro Leu Ile Tyr Trp Ala Ser Thr Arg Glu Ser Gly Val
50 55 60
Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr
65 70 75 80
Ile Ser Ser Leu Gln Ala Glu Asp Val Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Asn
85 90 95
Asp Tyr Ser Tyr Pro Tyr Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile
100 105 110
Lys
<210> 61
<211> 126
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多肽
<400> 61
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr
20 25 30
Tyr Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Ile Ile Asn Pro Ser Gly Gly Ser Thr Ser Tyr Ala Gln Lys Phe
50 55 60
Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Arg Asp Thr Ser Thr Ser Thr Val Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Gly Ala Pro Asn Tyr Gly Asp Thr Thr His Asp Tyr Tyr Tyr
100 105 110
Met Asp Val Trp Gly Lys Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser
115 120 125
<210> 62
<211> 107
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多肽
<400> 62
Glu Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Val Ser Pro Gly
1 5 10 15
Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Asn
20 25 30
Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Gly Ala Ser Thr Arg Ala Thr Gly Ile Pro Ala Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Ser
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Asp Asp Trp Pro Phe
85 90 95
Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105
<210> 63
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 63
Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr Tyr Met His
1 5
<210> 64
<211> 17
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 64
Ile Ile Asn Pro Ser Gly Gly Ser Thr Ser Tyr Ala Gln Lys Phe Gln
1 5 10 15
Gly
<210> 65
<211> 19
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 65
Ala Arg Gly Ala Pro Asn Tyr Gly Asp Thr Thr His Asp Tyr Tyr Tyr
1 5 10 15
Met Asp Val
<210> 66
<211> 11
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 66
Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Asn Leu Ala
1 5 10
<210> 67
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 67
Gly Ala Ser Thr Arg Ala Thr
1 5
<210> 68
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 68
Gln Gln Tyr Asp Asp Trp Pro Phe Thr
1 5
<210> 69
<211> 124
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多肽
<400> 69
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Gly Tyr
20 25 30
Tyr Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Trp Ile Asn Pro Asn Ser Gly Gly Thr Asn Tyr Ala Gln Lys Phe
50 55 60
Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Arg Asp Thr Ser Ile Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Arg Leu Arg Ser Asp Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Asp Thr Gly Glu Tyr Tyr Asp Thr Asp Asp His Gly Met Asp
100 105 110
Val Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 70
<211> 107
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多肽
<400> 70
Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Gly Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly
1 5 10 15
Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Asn
20 25 30
Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Gly Ala Ser Thr Arg Ala Thr Gly Ile Pro Ala Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Ser
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Asp Asp Tyr Trp Pro Pro
85 90 95
Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105
<210> 71
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 71
Tyr Thr Phe Thr Gly Tyr Tyr Met His
1 5
<210> 72
<211> 17
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 72
Trp Ile Asn Pro Asn Ser Gly Gly Thr Asn Tyr Ala Gln Lys Phe Gln
1 5 10 15
Gly
<210> 73
<211> 17
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 73
Ala Arg Asp Thr Gly Glu Tyr Tyr Asp Thr Asp Asp His Gly Met Asp
1 5 10 15
Val
<210> 74
<211> 11
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 74
Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Asn Leu Ala
1 5 10
<210> 75
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 75
Gly Ala Ser Thr Arg Ala Thr
1 5
<210> 76
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 76
Gln Gln Asp Asp Tyr Trp Pro Pro Thr
1 5
<210> 77
<211> 121
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多肽
<400> 77
Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr
20 25 30
Ala Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ser Ala Ile Ser Gly Ser Gly Gly Ser Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Lys Asp Gly Gly Tyr Tyr Asp Ser Gly Ala Gly Asp Tyr Trp Gly
100 105 110
Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 78
<211> 107
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多肽
<400> 78
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Val Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Gly Ile Asp Ser Trp
20 25 30
Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Ala Ala Ser Ser Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Gly Val Ser Tyr Pro Arg
85 90 95
Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105
<210> 79
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 79
Phe Thr Phe Ser Ser Tyr Ala Met Ser
1 5
<210> 80
<211> 17
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 80
Ala Ile Ser Gly Ser Gly Gly Ser Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Lys
1 5 10 15
Gly
<210> 81
<211> 14
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 81
Ala Lys Asp Gly Gly Tyr Tyr Asp Ser Gly Ala Gly Asp Tyr
1 5 10
<210> 82
<211> 11
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 82
Arg Ala Ser Gln Gly Ile Asp Ser Trp Leu Ala
1 5 10
<210> 83
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 83
Ala Ala Ser Ser Leu Gln Ser
1 5
<210> 84
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 84
Gln Gln Gly Val Ser Tyr Pro Arg Thr
1 5
<210> 85
<211> 122
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多肽
<400> 85
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Lys Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr
20 25 30
Ser Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ser Ser Ile Ser Ser Ser Ser Ser Tyr Ile Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Gly Ala Pro Met Gly Ala Ala Ala Gly Trp Phe Asp Pro Trp
100 105 110
Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 86
<211> 107
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多肽
<400> 86
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Val Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Gly Ile Ser Ser Trp
20 25 30
Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Ala Ala Ser Ser Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Gly Val Ser Phe Pro Arg
85 90 95
Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105
<210> 87
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 87
Phe Thr Phe Ser Ser Tyr Ser Met Asn
1 5
<210> 88
<211> 17
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 88
Ser Ile Ser Ser Ser Ser Ser Tyr Ile Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Lys
1 5 10 15
Gly
<210> 89
<211> 15
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 89
Ala Arg Gly Ala Pro Met Gly Ala Ala Ala Gly Trp Phe Asp Pro
1 5 10 15
<210> 90
<211> 11
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 90
Arg Ala Ser Gln Gly Ile Ser Ser Trp Leu Ala
1 5 10
<210> 91
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 91
Ala Ala Ser Ser Leu Gln Ser
1 5
<210> 92
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 92
Gln Gln Gly Val Ser Phe Pro Arg Thr
1 5
<210> 93
<211> 125
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多肽
<400> 93
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr
20 25 30
Tyr Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Ile Ile Asn Pro Ser Gly Gly Ser Thr Ser Tyr Ala Gln Lys Phe
50 55 60
Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Arg Asp Thr Ser Thr Ser Thr Val Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Glu Gly Ala Gly Phe Ala Tyr Gly Met Asp Tyr Tyr Tyr Met
100 105 110
Asp Val Trp Gly Lys Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser
115 120 125
<210> 94
<211> 107
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多肽
<400> 94
Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly
1 5 10 15
Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Tyr
20 25 30
Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Asp Ala Ser Asn Arg Ala Thr Gly Ile Pro Ala Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Glu Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Ser Asp Asn Trp Pro Phe
85 90 95
Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105
<210> 95
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 95
Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr Tyr Met His
1 5
<210> 96
<211> 17
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 96
Ile Ile Asn Pro Ser Gly Gly Ser Thr Ser Tyr Ala Gln Lys Phe Gln
1 5 10 15
Gly
<210> 97
<211> 18
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 97
Ala Arg Glu Gly Ala Gly Phe Ala Tyr Gly Met Asp Tyr Tyr Tyr Met
1 5 10 15
Asp Val
<210> 98
<211> 11
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 98
Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Tyr Leu Ala
1 5 10
<210> 99
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 99
Asp Ala Ser Asn Arg Ala Thr
1 5
<210> 100
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 100
Gln Gln Ser Asp Asn Trp Pro Phe Thr
1 5
<210> 101
<211> 121
<212> PRT
<213> 智人
<400> 101
Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Lys Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr
20 25 30
Gly Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ala Phe Ile Arg Tyr Asp Gly Ser Asn Lys Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Lys Asp Arg Gly Leu Gly Asp Gly Thr Tyr Phe Asp Tyr Trp Gly
100 105 110
Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 102
<211> 110
<212> PRT
<213> 智人
<400> 102
Gln Ser Ala Leu Thr Gln Pro Ala Ser Val Ser Gly Ser Pro Gly Gln
1 5 10 15
Ser Ile Thr Ile Ser Cys Ser Gly Ser Ser Ser Asn Ile Gly Asn Asn
20 25 30
Ala Val Asn Trp Tyr Gln Gln Leu Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu
35 40 45
Ile Tyr Tyr Asp Asp Leu Leu Pro Ser Gly Val Ser Asp Arg Phe Ser
50 55 60
Gly Ser Lys Ser Gly Thr Ser Ala Phe Leu Ala Ile Ser Gly Leu Gln
65 70 75 80
Ser Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Ala Ala Trp Asp Asp Ser Leu
85 90 95
Asn Gly Pro Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu
100 105 110
<210> 103
<211> 115
<212> PRT
<213> 智人
<400> 103
Gln Val His Leu Gln Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Glu
1 5 10 15
Thr Leu Ser Leu Thr Cys Thr Val Ser Asp Asp Ser Ile Ser Ser Tyr
20 25 30
Tyr Trp Ser Trp Ile Arg Gln Pro Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Gly His Ile Ser Tyr Ser Gly Ser Ala Asn Tyr Asn Pro Ser Leu Lys
50 55 60
Ser Arg Val Thr Ile Ser Val Asp Thr Ser Lys Asn Gln Phe Ser Leu
65 70 75 80
Lys Leu Ser Ser Val Thr Ala Ala Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala
85 90 95
Asn Trp Asp Asp Ala Phe Asn Ile Trp Gly Gln Gly Thr Met Val Thr
100 105 110
Val Ser Ser
115
<210> 104
<211> 108
<212> PRT
<213> 智人
<400> 104
Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Gly Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly
1 5 10 15
Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Ser
20 25 30
Tyr Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu
35 40 45
Ile Tyr Gly Ala Ser Ser Arg Ala Thr Gly Ile Pro Asp Arg Phe Ser
50 55 60
Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Arg Leu Glu
65 70 75 80
Pro Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Gly Ser Ser Pro
85 90 95
Trp Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105
<210> 105
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 105
Gly Ser Phe Ser Gly Tyr Tyr Trp Ser
1 5
<210> 106
<211> 16
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 106
Glu Ile Asp His Ser Gly Ser Thr Asn Tyr Asn Pro Ser Leu Lys Ser
1 5 10 15
<210> 107
<211> 11
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 107
Ala Arg Ala Arg Gly Pro Trp Ser Phe Asp Pro
1 5 10
<210> 108
<211> 246
<212> PRT
<213> 智人
<400> 108
Met Ala Ala Ala Ala Ile Pro Ala Leu Leu Leu Cys Leu Pro Leu Leu
1 5 10 15
Phe Leu Leu Phe Gly Trp Ser Arg Ala Arg Arg Asp Asp Pro His Ser
20 25 30
Leu Cys Tyr Asp Ile Thr Val Ile Pro Lys Phe Arg Pro Gly Pro Arg
35 40 45
Trp Cys Ala Val Gln Gly Gln Val Asp Glu Lys Thr Phe Leu His Tyr
50 55 60
Asp Cys Gly Asn Lys Thr Val Thr Pro Val Ser Pro Leu Gly Lys Lys
65 70 75 80
Leu Asn Val Thr Met Ala Trp Lys Ala Gln Asn Pro Val Leu Arg Glu
85 90 95
Val Val Asp Ile Leu Thr Glu Gln Leu Leu Asp Ile Gln Leu Glu Asn
100 105 110
Tyr Thr Pro Lys Glu Pro Leu Thr Leu Gln Ala Arg Met Ser Cys Glu
115 120 125
Gln Lys Ala Glu Gly His Ser Ser Gly Ser Trp Gln Phe Ser Ile Asp
130 135 140
Gly Gln Thr Phe Leu Leu Phe Asp Ser Glu Lys Arg Met Trp Thr Thr
145 150 155 160
Val His Pro Gly Ala Arg Lys Met Lys Glu Lys Trp Glu Asn Asp Lys
165 170 175
Asp Val Ala Met Ser Phe His Tyr Ile Ser Met Gly Asp Cys Ile Gly
180 185 190
Trp Leu Glu Asp Phe Leu Met Gly Met Asp Ser Thr Leu Glu Pro Ser
195 200 205
Ala Gly Ala Pro Leu Ala Met Ser Ser Gly Thr Thr Gln Leu Arg Ala
210 215 220
Thr Ala Thr Thr Leu Ile Leu Cys Cys Leu Leu Ile Ile Leu Pro Cys
225 230 235 240
Phe Ile Leu Pro Gly Ile
245
<210> 109
<211> 126
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多肽
<400> 109
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ala Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr
20 25 30
Ser Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ser Tyr Ile Ser Ser Arg Ser Arg Thr Ile Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Asp Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Asp Tyr Gly Gly Gln Pro Pro Tyr Tyr Tyr Tyr Tyr Gly Met
100 105 110
Asp Val Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser Ala
115 120 125
<210> 110
<211> 108
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多肽
<400> 110
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Gly Ile Ser Ser Trp
20 25 30
Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Glu Lys Ala Pro Lys Ser Leu Ile
35 40 45
Tyr Ala Ala Ser Ser Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Val Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Asn Ser Tyr Pro Arg
85 90 95
Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg
100 105
<210> 111
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 111
Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr
1 5
<210> 112
<211> 6
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 112
Ser Ser Arg Ser Arg Thr
1 5
<210> 113
<211> 16
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 113
Asp Tyr Gly Gly Gln Pro Pro Tyr Tyr Tyr Tyr Tyr Gly Met Asp Val
1 5 10 15
<210> 114
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 114
Gln Gly Ile Ser Ser Trp Leu Ala
1 5
<210> 115
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 115
Ala Ala Ser Ser Leu Gln Ser
1 5
<210> 116
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 116
Gln Gln Tyr Asn Ser Tyr Pro Arg Thr
1 5
<210> 117
<211> 126
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多肽
<400> 117
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr
20 25 30
Gly Ile Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Trp Ile Ser Ala Tyr Asn Gly Asn Thr Asn Tyr Ala Gln Lys Leu
50 55 60
Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Thr Asp Thr Ser Thr Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Arg Ser Leu Arg Ser Asp Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Asp Thr Pro Gly Ile Ala Ala Arg Arg Tyr Tyr Tyr Tyr Gly
100 105 110
Met Asp Val Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser
115 120 125
<210> 118
<211> 109
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多肽
<400> 118
Ser Ser Glu Leu Thr Gln Asp Pro Ala Val Ser Val Ala Leu Gly Gln
1 5 10 15
Thr Val Arg Ile Thr Cys Gln Gly Asp Ser Leu Arg Lys Phe Phe Ala
20 25 30
Ser Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Val Leu Val Ile Tyr
35 40 45
Gly Lys Asn Ser Arg Pro Ser Gly Ile Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser
50 55 60
Asn Ser Arg Asn Thr Ala Ser Leu Thr Ile Thr Gly Ala Gln Ala Glu
65 70 75 80
Asp Glu Gly Asp Tyr Tyr Cys Asn Ser Arg Asp Ser Arg Asp Asn His
85 90 95
Gln Val Phe Gly Ala Gly Thr Lys Val Thr Val Leu Ser
100 105
<210> 119
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 119
Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr
1 5
<210> 120
<211> 6
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 120
Ser Ala Tyr Asn Gly Asn
1 5
<210> 121
<211> 17
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 121
Asp Thr Pro Gly Ile Ala Ala Arg Arg Tyr Tyr Tyr Tyr Gly Met Asp
1 5 10 15
Val
<210> 122
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 122
Ser Leu Arg Lys Phe Phe Ala Ser
1 5
<210> 123
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 123
Gly Lys Asn Ser Arg Pro Ser
1 5
<210> 124
<211> 11
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 124
Asn Ser Arg Asp Ser Arg Asp Asn His Gln Val
1 5 10
<210> 125
<211> 121
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多肽
<400> 125
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Ser Thr Asp Tyr
20 25 30
Tyr Phe Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Gly Phe Ile Arg Thr Lys Ser Lys Gly Tyr Thr Thr Glu Tyr Ser Gly
50 55 60
Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asp Ser Lys Asn Ser
65 70 75 80
Leu Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Lys Thr Glu Asp Thr Ala Val Tyr
85 90 95
Tyr Cys Ala Arg Glu Pro Ile Thr Thr Asp Pro Arg Asp Tyr Trp Gly
100 105 110
Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 126
<211> 112
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多肽
<400> 126
Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Asp Ser Leu Ala Val Ser Leu Gly
1 5 10 15
Glu Arg Ala Thr Ile Asn Cys Lys Ser Ser Gln Ser Leu Phe Asn Ser
20 25 30
Arg Thr Arg Lys Lys Tyr Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln
35 40 45
Pro Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Trp Ala Ser Lys Arg Lys Ser Gly Val
50 55 60
Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr
65 70 75 80
Ile Ser Ser Leu Gln Ala Glu Asp Val Ala Val Tyr Tyr Cys Lys Gln
85 90 95
Ser Arg Phe Leu Arg Ala Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys
100 105 110
<210> 127
<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 127
Gly Phe Thr Ser Thr Asp Tyr Tyr Phe Ser
1 5 10
<210> 128
<211> 19
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 128
Phe Ile Arg Thr Lys Ser Lys Gly Tyr Thr Thr Glu Tyr Ser Gly Ser
1 5 10 15
Val Lys Gly
<210> 129
<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 129
Glu Pro Ile Thr Thr Asp Pro Arg Asp Tyr
1 5 10
<210> 130
<211> 16
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 130
Lys Ser Ser Gln Ser Leu Phe Asn Ser Arg Thr Arg Lys Lys Tyr Leu
1 5 10 15
<210> 131
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 131
Trp Ala Ser Lys Arg Lys Ser
1 5
<210> 132
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 132
Lys Gln Ser Arg Phe Leu Arg Ala
1 5
<210> 133
<211> 352
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多肽
<400> 133
Met Glu Gly Ile Ser Ile Tyr Thr Ser Asp Asn Tyr Thr Glu Glu Met
1 5 10 15
Gly Ser Gly Asp Tyr Asp Ser Met Lys Glu Pro Cys Phe Arg Glu Glu
20 25 30
Asn Ala Asn Phe Asn Lys Ile Phe Leu Pro Thr Ile Tyr Ser Ile Ile
35 40 45
Phe Leu Thr Gly Ile Val Gly Asn Gly Leu Val Ile Leu Val Met Gly
50 55 60
Tyr Gln Lys Lys Leu Arg Ser Met Thr Asp Lys Tyr Arg Leu His Leu
65 70 75 80
Ser Val Ala Asp Leu Leu Phe Val Ile Thr Leu Pro Phe Trp Ala Val
85 90 95
Asp Ala Val Ala Asn Trp Tyr Phe Gly Asn Phe Leu Cys Lys Ala Val
100 105 110
His Val Ile Tyr Thr Val Asn Leu Tyr Ser Ser Val Leu Ile Leu Ala
115 120 125
Phe Ile Ser Leu Asp Arg Tyr Leu Ala Ile Val His Ala Thr Asn Ser
130 135 140
Gln Arg Pro Arg Lys Leu Leu Ala Glu Lys Val Val Tyr Val Gly Val
145 150 155 160
Trp Ile Pro Ala Leu Leu Leu Thr Ile Pro Asp Phe Ile Phe Ala Asn
165 170 175
Val Ser Glu Ala Asp Asp Arg Tyr Ile Cys Asp Arg Phe Tyr Pro Asn
180 185 190
Asp Leu Trp Val Val Val Phe Gln Phe Gln His Ile Met Val Gly Leu
195 200 205
Ile Leu Pro Gly Ile Val Ile Leu Ser Cys Tyr Cys Ile Ile Ile Ser
210 215 220
Lys Leu Ser His Ser Lys Gly His Gln Lys Arg Lys Ala Leu Lys Thr
225 230 235 240
Thr Val Ile Leu Ile Leu Ala Phe Phe Ala Cys Trp Leu Pro Tyr Tyr
245 250 255
Ile Gly Ile Ser Ile Asp Ser Phe Ile Leu Leu Glu Ile Ile Lys Gln
260 265 270
Gly Cys Glu Phe Glu Asn Thr Val His Lys Trp Ile Ser Ile Thr Glu
275 280 285
Ala Leu Ala Phe Phe His Cys Cys Leu Asn Pro Ile Leu Tyr Ala Phe
290 295 300
Leu Gly Ala Lys Phe Lys Thr Ser Ala Gln His Ala Leu Thr Ser Val
305 310 315 320
Ser Arg Gly Ser Ser Leu Lys Ile Leu Ser Lys Gly Lys Arg Gly Gly
325 330 335
His Ser Ser Val Ser Thr Glu Ser Glu Ser Ser Ser Phe His Ser Ser
340 345 350
<210> 134
<211> 117
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多肽
<400> 134
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr
20 25 30
Arg Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Gly Tyr Ile Asn Pro Ser Thr Gly Tyr Thr Glu Tyr Asn Gln Lys Phe
50 55 60
Lys Asp Lys Ala Thr Ile Thr Ala Asp Glu Ser Thr Asn Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Gly Gly Gly Val Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val
100 105 110
Thr Val Ser Ser Ala
115
<210> 135
<211> 107
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多肽
<400> 135
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Thr Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Ser Ala Ser Ser Ser Ile Ser Tyr Met
20 25 30
His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile Tyr
35 40 45
Thr Thr Ser Asn Leu Ala Ser Gly Val Pro Ala Arg Phe Ser Gly Ser
50 55 60
Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro Asp
65 70 75 80
Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys His Gln Arg Ser Thr Tyr Pro Leu Thr
85 90 95
Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Val Lys Arg
100 105
<210> 136
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 136
Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr
1 5
<210> 137
<211> 6
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 137
Asn Pro Ser Thr Gly Tyr
1 5
<210> 138
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 138
Gly Gly Gly Val Phe Asp Tyr
1 5
<210> 139
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 139
Ser Ser Ile Ser Tyr Met His
1 5
<210> 140
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 140
Thr Thr Ser Asn Leu Ala Ser
1 5
<210> 141
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 141
His Gln Arg Ser Thr Tyr Pro Leu Thr
1 5
<210> 142
<211> 116
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多肽
<400> 142
Gln Leu Gln Gln Ser Gly Thr Val Leu Ala Arg Pro Gly Ala Ser Val
1 5 10 15
Lys Met Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Ser Phe Thr Arg Tyr Trp Met
20 25 30
His Trp Ile Lys Gln Arg Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile Gly Ala
35 40 45
Ile Tyr Pro Gly Asn Ser Asp Thr Ser Tyr Asn Gln Lys Phe Glu Gly
50 55 60
Lys Ala Lys Leu Thr Ala Val Thr Ser Ala Ser Thr Ala Tyr Met Glu
65 70 75 80
Leu Ser Ser Leu Thr His Glu Asp Ser Ala Val Tyr Tyr Cys Ser Arg
85 90 95
Asp Tyr Gly Tyr Tyr Phe Asp Phe Trp Gly Gln Gly Thr Thr Leu Thr
100 105 110
Val Ser Ser Ala
115
<210> 143
<211> 105
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多肽
<400> 143
Gln Ile Val Ser Thr Gln Ser Pro Ala Ile Met Ser Ala Ser Pro Gly
1 5 10 15
Glu Lys Val Thr Met Thr Cys Ser Ala Ser Ser Ser Arg Ser Tyr Met
20 25 30
Gln Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Thr Ser Pro Lys Arg Trp Ile Tyr
35 40 45
Asp Thr Ser Lys Leu Ala Ser Gly Val Pro Ala Arg Phe Ser Gly Ser
50 55 60
Gly Ser Gly Thr Ser Tyr Ser Leu Thr Ile Ser Ser Met Glu Ala Glu
65 70 75 80
Asp Ala Ala Thr Tyr Tyr Cys His Gln Arg Ser Ser Tyr Thr Phe Gly
85 90 95
Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Arg
100 105
<210> 144
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 144
Gly Tyr Ser Phe Thr Arg Tyr
1 5
<210> 145
<211> 6
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 145
Tyr Pro Gly Asn Ser Asp
1 5
<210> 146
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 146
Asp Tyr Gly Tyr Tyr Phe Asp Phe
1 5
<210> 147
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 147
Ser Ser Arg Ser Tyr Met Gln
1 5
<210> 148
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 148
Asp Thr Ser Lys Leu Ala Ser
1 5
<210> 149
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 149
His Gln Arg Ser Ser Tyr Thr
1 5
<210> 150
<211> 116
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多肽
<400> 150
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Gly Thr Phe Ser Arg Tyr
20 25 30
Ile Ile Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Arg Ile Ile Pro Ile Leu Gly Val Glu Asn Tyr Ala Gln Lys Phe
50 55 60
Gln Gly Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Lys Ser Thr Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Lys Asp Trp Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr
100 105 110
Val Ser Ser Ala
115
<210> 151
<211> 108
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多肽
<400> 151
Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Gly Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly
1 5 10 15
Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Tyr
20 25 30
Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Gly Ala Ser Ser Arg Ala Thr Gly Ile Pro Asp Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Arg Leu Glu Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Gly Ser Ser Pro Leu
85 90 95
Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg
100 105
<210> 152
<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 152
Gly Gly Thr Phe Ser Arg Tyr Ile Ile Asn
1 5 10
<210> 153
<211> 17
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 153
Arg Ile Ile Pro Ile Leu Gly Val Glu Asn Tyr Ala Gln Lys Phe Gln
1 5 10 15
Gly
<210> 154
<211> 6
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 154
Lys Asp Trp Phe Asp Tyr
1 5
<210> 155
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 155
Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Tyr Leu Ala
1 5 10
<210> 156
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 156
Gly Ala Ser Ser Arg Ala Thr
1 5
<210> 157
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 157
Gln Gln Tyr Gly Ser Ser Pro Leu Thr
1 5
<210> 158
<211> 272
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多肽
<400> 158
Met Asp Ser Tyr Leu Leu Met Trp Gly Leu Leu Thr Phe Ile Met Val
1 5 10 15
Pro Gly Cys Gln Ala Glu Leu Cys Asp Asp Asp Pro Pro Glu Ile Pro
20 25 30
His Ala Thr Phe Lys Ala Met Ala Tyr Lys Glu Gly Thr Met Leu Asn
35 40 45
Cys Glu Cys Lys Arg Gly Phe Arg Arg Ile Lys Ser Gly Ser Leu Tyr
50 55 60
Met Leu Cys Thr Gly Asn Ser Ser His Ser Ser Trp Asp Asn Gln Cys
65 70 75 80
Gln Cys Thr Ser Ser Ala Thr Arg Asn Thr Thr Lys Gln Val Thr Pro
85 90 95
Gln Pro Glu Glu Gln Lys Glu Arg Lys Thr Thr Glu Met Gln Ser Pro
100 105 110
Met Gln Pro Val Asp Gln Ala Ser Leu Pro Gly His Cys Arg Glu Pro
115 120 125
Pro Pro Trp Glu Asn Glu Ala Thr Glu Arg Ile Tyr His Phe Val Val
130 135 140
Gly Gln Met Val Tyr Tyr Gln Cys Val Gln Gly Tyr Arg Ala Leu His
145 150 155 160
Arg Gly Pro Ala Glu Ser Val Cys Lys Met Thr His Gly Lys Thr Arg
165 170 175
Trp Thr Gln Pro Gln Leu Ile Cys Thr Gly Glu Met Glu Thr Ser Gln
180 185 190
Phe Pro Gly Glu Glu Lys Pro Gln Ala Ser Pro Glu Gly Arg Pro Glu
195 200 205
Ser Glu Thr Ser Cys Leu Val Thr Thr Thr Asp Phe Gln Ile Gln Thr
210 215 220
Glu Met Ala Ala Thr Met Glu Thr Ser Ile Phe Thr Thr Glu Tyr Gln
225 230 235 240
Val Ala Val Ala Gly Cys Val Phe Leu Leu Ile Ser Val Leu Leu Leu
245 250 255
Ser Gly Leu Thr Trp Gln Arg Arg Gln Arg Lys Ser Arg Arg Thr Ile
260 265 270
<210> 159
<211> 1032
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多肽
<400> 159
Met Ala Trp Glu Ala Arg Arg Glu Pro Gly Pro Arg Arg Ala Ala Val
1 5 10 15
Arg Glu Thr Val Met Leu Leu Leu Cys Leu Gly Val Pro Thr Gly Arg
20 25 30
Pro Tyr Asn Val Asp Thr Glu Ser Ala Leu Leu Tyr Gln Gly Pro His
35 40 45
Asn Thr Leu Phe Gly Tyr Ser Val Val Leu His Ser His Gly Ala Asn
50 55 60
Arg Trp Leu Leu Val Gly Ala Pro Thr Ala Asn Trp Leu Ala Asn Ala
65 70 75 80
Ser Val Ile Asn Pro Gly Ala Ile Tyr Arg Cys Arg Ile Gly Lys Asn
85 90 95
Pro Gly Gln Thr Cys Glu Gln Leu Gln Leu Gly Ser Pro Asn Gly Glu
100 105 110
Pro Cys Gly Lys Thr Cys Leu Glu Glu Arg Asp Asn Gln Trp Leu Gly
115 120 125
Val Thr Leu Ser Arg Gln Pro Gly Glu Asn Gly Ser Ile Val Thr Cys
130 135 140
Gly His Arg Trp Lys Asn Ile Phe Tyr Ile Lys Asn Glu Asn Lys Leu
145 150 155 160
Pro Thr Gly Gly Cys Tyr Gly Val Pro Pro Asp Leu Arg Thr Glu Leu
165 170 175
Ser Lys Arg Ile Ala Pro Cys Tyr Gln Asp Tyr Val Lys Lys Phe Gly
180 185 190
Glu Asn Phe Ala Ser Cys Gln Ala Gly Ile Ser Ser Phe Tyr Thr Lys
195 200 205
Asp Leu Ile Val Met Gly Ala Pro Gly Ser Ser Tyr Trp Thr Gly Ser
210 215 220
Leu Phe Val Tyr Asn Ile Thr Thr Asn Lys Tyr Lys Ala Phe Leu Asp
225 230 235 240
Lys Gln Asn Gln Val Lys Phe Gly Ser Tyr Leu Gly Tyr Ser Val Gly
245 250 255
Ala Gly His Phe Arg Ser Gln His Thr Thr Glu Val Val Gly Gly Ala
260 265 270
Pro Gln His Glu Gln Ile Gly Lys Ala Tyr Ile Phe Ser Ile Asp Glu
275 280 285
Lys Glu Leu Asn Ile Leu His Glu Met Lys Gly Lys Lys Leu Gly Ser
290 295 300
Tyr Phe Gly Ala Ser Val Cys Ala Val Asp Leu Asn Ala Asp Gly Phe
305 310 315 320
Ser Asp Leu Leu Val Gly Ala Pro Met Gln Ser Thr Ile Arg Glu Glu
325 330 335
Gly Arg Val Phe Val Tyr Ile Asn Ser Gly Ser Gly Ala Val Met Asn
340 345 350
Ala Met Glu Thr Asn Leu Val Gly Ser Asp Lys Tyr Ala Ala Arg Phe
355 360 365
Gly Glu Ser Ile Val Asn Leu Gly Asp Ile Asp Asn Asp Gly Phe Glu
370 375 380
Asp Val Ala Ile Gly Ala Pro Gln Glu Asp Asp Leu Gln Gly Ala Ile
385 390 395 400
Tyr Ile Tyr Asn Gly Arg Ala Asp Gly Ile Ser Ser Thr Phe Ser Gln
405 410 415
Arg Ile Glu Gly Leu Gln Ile Ser Lys Ser Leu Ser Met Phe Gly Gln
420 425 430
Ser Ile Ser Gly Gln Ile Asp Ala Asp Asn Asn Gly Tyr Val Asp Val
435 440 445
Ala Val Gly Ala Phe Arg Ser Asp Ser Ala Val Leu Leu Arg Thr Arg
450 455 460
Pro Val Val Ile Val Asp Ala Ser Leu Ser His Pro Glu Ser Val Asn
465 470 475 480
Arg Thr Lys Phe Asp Cys Val Glu Asn Gly Trp Pro Ser Val Cys Ile
485 490 495
Asp Leu Thr Leu Cys Phe Ser Tyr Lys Gly Lys Glu Val Pro Gly Tyr
500 505 510
Ile Val Leu Phe Tyr Asn Met Ser Leu Asp Val Asn Arg Lys Ala Glu
515 520 525
Ser Pro Pro Arg Phe Tyr Phe Ser Ser Asn Gly Thr Ser Asp Val Ile
530 535 540
Thr Gly Ser Ile Gln Val Ser Ser Arg Glu Ala Asn Cys Arg Thr His
545 550 555 560
Gln Ala Phe Met Arg Lys Asp Val Arg Asp Ile Leu Thr Pro Ile Gln
565 570 575
Ile Glu Ala Ala Tyr His Leu Gly Pro His Val Ile Ser Lys Arg Ser
580 585 590
Thr Glu Glu Phe Pro Pro Leu Gln Pro Ile Leu Gln Gln Lys Lys Glu
595 600 605
Lys Asp Ile Met Lys Lys Thr Ile Asn Phe Ala Arg Phe Cys Ala His
610 615 620
Glu Asn Cys Ser Ala Asp Leu Gln Val Ser Ala Lys Ile Gly Phe Leu
625 630 635 640
Lys Pro His Glu Asn Lys Thr Tyr Leu Ala Val Gly Ser Met Lys Thr
645 650 655
Leu Met Leu Asn Val Ser Leu Phe Asn Ala Gly Asp Asp Ala Tyr Glu
660 665 670
Thr Thr Leu His Val Lys Leu Pro Val Gly Leu Tyr Phe Ile Lys Ile
675 680 685
Leu Glu Leu Glu Glu Lys Gln Ile Asn Cys Glu Val Thr Asp Asn Ser
690 695 700
Gly Val Val Gln Leu Asp Cys Ser Ile Gly Tyr Ile Tyr Val Asp His
705 710 715 720
Leu Ser Arg Ile Asp Ile Ser Phe Leu Leu Asp Val Ser Ser Leu Ser
725 730 735
Arg Ala Glu Glu Asp Leu Ser Ile Thr Val His Ala Thr Cys Glu Asn
740 745 750
Glu Glu Glu Met Asp Asn Leu Lys His Ser Arg Val Thr Val Ala Ile
755 760 765
Pro Leu Lys Tyr Glu Val Lys Leu Thr Val His Gly Phe Val Asn Pro
770 775 780
Thr Ser Phe Val Tyr Gly Ser Asn Asp Glu Asn Glu Pro Glu Thr Cys
785 790 795 800
Met Val Glu Lys Met Asn Leu Thr Phe His Val Ile Asn Thr Gly Asn
805 810 815
Ser Met Ala Pro Asn Val Ser Val Glu Ile Met Val Pro Asn Ser Phe
820 825 830
Ser Pro Gln Thr Asp Lys Leu Phe Asn Ile Leu Asp Val Gln Thr Thr
835 840 845
Thr Gly Glu Cys His Phe Glu Asn Tyr Gln Arg Val Cys Ala Leu Glu
850 855 860
Gln Gln Lys Ser Ala Met Gln Thr Leu Lys Gly Ile Val Arg Phe Leu
865 870 875 880
Ser Lys Thr Asp Lys Arg Leu Leu Tyr Cys Ile Lys Ala Asp Pro His
885 890 895
Cys Leu Asn Phe Leu Cys Asn Phe Gly Lys Met Glu Ser Gly Lys Glu
900 905 910
Ala Ser Val His Ile Gln Leu Glu Gly Arg Pro Ser Ile Leu Glu Met
915 920 925
Asp Glu Thr Ser Ala Leu Lys Phe Glu Ile Arg Ala Thr Gly Phe Pro
930 935 940
Glu Pro Asn Pro Arg Val Ile Glu Leu Asn Lys Asp Glu Asn Val Ala
945 950 955 960
His Val Leu Leu Glu Gly Leu His His Gln Arg Pro Lys Arg Tyr Phe
965 970 975
Thr Ile Val Ile Ile Ser Ser Ser Leu Leu Leu Gly Leu Ile Val Leu
980 985 990
Leu Leu Ile Ser Tyr Val Met Trp Lys Ala Gly Phe Phe Lys Arg Gln
995 1000 1005
Tyr Lys Ser Ile Leu Gln Glu Glu Asn Arg Arg Asp Ser Trp Ser
1010 1015 1020
Tyr Ile Asn Ser Lys Ser Asn Asp Asp
1025 1030
<210> 160
<211> 798
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多肽
<400> 160
Met Asn Leu Gln Pro Ile Phe Trp Ile Gly Leu Ile Ser Ser Val Cys
1 5 10 15
Cys Val Phe Ala Gln Thr Asp Glu Asn Arg Cys Leu Lys Ala Asn Ala
20 25 30
Lys Ser Cys Gly Glu Cys Ile Gln Ala Gly Pro Asn Cys Gly Trp Cys
35 40 45
Thr Asn Ser Thr Phe Leu Gln Glu Gly Met Pro Thr Ser Ala Arg Cys
50 55 60
Asp Asp Leu Glu Ala Leu Lys Lys Lys Gly Cys Pro Pro Asp Asp Ile
65 70 75 80
Glu Asn Pro Arg Gly Ser Lys Asp Ile Lys Lys Asn Lys Asn Val Thr
85 90 95
Asn Arg Ser Lys Gly Thr Ala Glu Lys Leu Lys Pro Glu Asp Ile Thr
100 105 110
Gln Ile Gln Pro Gln Gln Leu Val Leu Arg Leu Arg Ser Gly Glu Pro
115 120 125
Gln Thr Phe Thr Leu Lys Phe Lys Arg Ala Glu Asp Tyr Pro Ile Asp
130 135 140
Leu Tyr Tyr Leu Met Asp Leu Ser Tyr Ser Met Lys Asp Asp Leu Glu
145 150 155 160
Asn Val Lys Ser Leu Gly Thr Asp Leu Met Asn Glu Met Arg Arg Ile
165 170 175
Thr Ser Asp Phe Arg Ile Gly Phe Gly Ser Phe Val Glu Lys Thr Val
180 185 190
Met Pro Tyr Ile Ser Thr Thr Pro Ala Lys Leu Arg Asn Pro Cys Thr
195 200 205
Ser Glu Gln Asn Cys Thr Ser Pro Phe Ser Tyr Lys Asn Val Leu Ser
210 215 220
Leu Thr Asn Lys Gly Glu Val Phe Asn Glu Leu Val Gly Lys Gln Arg
225 230 235 240
Ile Ser Gly Asn Leu Asp Ser Pro Glu Gly Gly Phe Asp Ala Ile Met
245 250 255
Gln Val Ala Val Cys Gly Ser Leu Ile Gly Trp Arg Asn Val Thr Arg
260 265 270
Leu Leu Val Phe Ser Thr Asp Ala Gly Phe His Phe Ala Gly Asp Gly
275 280 285
Lys Leu Gly Gly Ile Val Leu Pro Asn Asp Gly Gln Cys His Leu Glu
290 295 300
Asn Asn Met Tyr Thr Met Ser His Tyr Tyr Asp Tyr Pro Ser Ile Ala
305 310 315 320
His Leu Val Gln Lys Leu Ser Glu Asn Asn Ile Gln Thr Ile Phe Ala
325 330 335
Val Thr Glu Glu Phe Gln Pro Val Tyr Lys Glu Leu Lys Asn Leu Ile
340 345 350
Pro Lys Ser Ala Val Gly Thr Leu Ser Ala Asn Ser Ser Asn Val Ile
355 360 365
Gln Leu Ile Ile Asp Ala Tyr Asn Ser Leu Ser Ser Glu Val Ile Leu
370 375 380
Glu Asn Gly Lys Leu Ser Glu Gly Val Thr Ile Ser Tyr Lys Ser Tyr
385 390 395 400
Cys Lys Asn Gly Val Asn Gly Thr Gly Glu Asn Gly Arg Lys Cys Ser
405 410 415
Asn Ile Ser Ile Gly Asp Glu Val Gln Phe Glu Ile Ser Ile Thr Ser
420 425 430
Asn Lys Cys Pro Lys Lys Asp Ser Asp Ser Phe Lys Ile Arg Pro Leu
435 440 445
Gly Phe Thr Glu Glu Val Glu Val Ile Leu Gln Tyr Ile Cys Glu Cys
450 455 460
Glu Cys Gln Ser Glu Gly Ile Pro Glu Ser Pro Lys Cys His Glu Gly
465 470 475 480
Asn Gly Thr Phe Glu Cys Gly Ala Cys Arg Cys Asn Glu Gly Arg Val
485 490 495
Gly Arg His Cys Glu Cys Ser Thr Asp Glu Val Asn Ser Glu Asp Met
500 505 510
Asp Ala Tyr Cys Arg Lys Glu Asn Ser Ser Glu Ile Cys Ser Asn Asn
515 520 525
Gly Glu Cys Val Cys Gly Gln Cys Val Cys Arg Lys Arg Asp Asn Thr
530 535 540
Asn Glu Ile Tyr Ser Gly Lys Phe Cys Glu Cys Asp Asn Phe Asn Cys
545 550 555 560
Asp Arg Ser Asn Gly Leu Ile Cys Gly Gly Asn Gly Val Cys Lys Cys
565 570 575
Arg Val Cys Glu Cys Asn Pro Asn Tyr Thr Gly Ser Ala Cys Asp Cys
580 585 590
Ser Leu Asp Thr Ser Thr Cys Glu Ala Ser Asn Gly Gln Ile Cys Asn
595 600 605
Gly Arg Gly Ile Cys Glu Cys Gly Val Cys Lys Cys Thr Asp Pro Lys
610 615 620
Phe Gln Gly Gln Thr Cys Glu Met Cys Gln Thr Cys Leu Gly Val Cys
625 630 635 640
Ala Glu His Lys Glu Cys Val Gln Cys Arg Ala Phe Asn Lys Gly Glu
645 650 655
Lys Lys Asp Thr Cys Thr Gln Glu Cys Ser Tyr Phe Asn Ile Thr Lys
660 665 670
Val Glu Ser Arg Asp Lys Leu Pro Gln Pro Val Gln Pro Asp Pro Val
675 680 685
Ser His Cys Lys Glu Lys Asp Val Asp Asp Cys Trp Phe Tyr Phe Thr
690 695 700
Tyr Ser Val Asn Gly Asn Asn Glu Val Met Val His Val Val Glu Asn
705 710 715 720
Pro Glu Cys Pro Thr Gly Pro Asp Ile Ile Pro Ile Val Ala Gly Val
725 730 735
Val Ala Gly Ile Val Leu Ile Gly Leu Ala Leu Leu Leu Ile Trp Lys
740 745 750
Leu Leu Met Ile Ile His Asp Arg Arg Glu Phe Ala Lys Phe Glu Lys
755 760 765
Glu Lys Met Asn Ala Lys Trp Asp Thr Gly Glu Asn Pro Ile Tyr Lys
770 775 780
Ser Ala Val Thr Thr Val Val Asn Pro Lys Tyr Glu Gly Lys
785 790 795
<210> 161
<211> 742
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多肽
<400> 161
Met Asp Lys Phe Trp Trp His Ala Ala Trp Gly Leu Cys Leu Val Pro
1 5 10 15
Leu Ser Leu Ala Gln Ile Asp Leu Asn Ile Thr Cys Arg Phe Ala Gly
20 25 30
Val Phe His Val Glu Lys Asn Gly Arg Tyr Ser Ile Ser Arg Thr Glu
35 40 45
Ala Ala Asp Leu Cys Lys Ala Phe Asn Ser Thr Leu Pro Thr Met Ala
50 55 60
Gln Met Glu Lys Ala Leu Ser Ile Gly Phe Glu Thr Cys Arg Tyr Gly
65 70 75 80
Phe Ile Glu Gly His Val Val Ile Pro Arg Ile His Pro Asn Ser Ile
85 90 95
Cys Ala Ala Asn Asn Thr Gly Val Tyr Ile Leu Thr Ser Asn Thr Ser
100 105 110
Gln Tyr Asp Thr Tyr Cys Phe Asn Ala Ser Ala Pro Pro Glu Glu Asp
115 120 125
Cys Thr Ser Val Thr Asp Leu Pro Asn Ala Phe Asp Gly Pro Ile Thr
130 135 140
Ile Thr Ile Val Asn Arg Asp Gly Thr Arg Tyr Val Gln Lys Gly Glu
145 150 155 160
Tyr Arg Thr Asn Pro Glu Asp Ile Tyr Pro Ser Asn Pro Thr Asp Asp
165 170 175
Asp Val Ser Ser Gly Ser Ser Ser Glu Arg Ser Ser Thr Ser Gly Gly
180 185 190
Tyr Ile Phe Tyr Thr Phe Ser Thr Val His Pro Ile Pro Asp Glu Asp
195 200 205
Ser Pro Trp Ile Thr Asp Ser Thr Asp Arg Ile Pro Ala Thr Thr Leu
210 215 220
Met Ser Thr Ser Ala Thr Ala Thr Glu Thr Ala Thr Lys Arg Gln Glu
225 230 235 240
Thr Trp Asp Trp Phe Ser Trp Leu Phe Leu Pro Ser Glu Ser Lys Asn
245 250 255
His Leu His Thr Thr Thr Gln Met Ala Gly Thr Ser Ser Asn Thr Ile
260 265 270
Ser Ala Gly Trp Glu Pro Asn Glu Glu Asn Glu Asp Glu Arg Asp Arg
275 280 285
His Leu Ser Phe Ser Gly Ser Gly Ile Asp Asp Asp Glu Asp Phe Ile
290 295 300
Ser Ser Thr Ile Ser Thr Thr Pro Arg Ala Phe Asp His Thr Lys Gln
305 310 315 320
Asn Gln Asp Trp Thr Gln Trp Asn Pro Ser His Ser Asn Pro Glu Val
325 330 335
Leu Leu Gln Thr Thr Thr Arg Met Thr Asp Val Asp Arg Asn Gly Thr
340 345 350
Thr Ala Tyr Glu Gly Asn Trp Asn Pro Glu Ala His Pro Pro Leu Ile
355 360 365
His His Glu His His Glu Glu Glu Glu Thr Pro His Ser Thr Ser Thr
370 375 380
Ile Gln Ala Thr Pro Ser Ser Thr Thr Glu Glu Thr Ala Thr Gln Lys
385 390 395 400
Glu Gln Trp Phe Gly Asn Arg Trp His Glu Gly Tyr Arg Gln Thr Pro
405 410 415
Lys Glu Asp Ser His Ser Thr Thr Gly Thr Ala Ala Ala Ser Ala His
420 425 430
Thr Ser His Pro Met Gln Gly Arg Thr Thr Pro Ser Pro Glu Asp Ser
435 440 445
Ser Trp Thr Asp Phe Phe Asn Pro Ile Ser His Pro Met Gly Arg Gly
450 455 460
His Gln Ala Gly Arg Arg Met Asp Met Asp Ser Ser His Ser Ile Thr
465 470 475 480
Leu Gln Pro Thr Ala Asn Pro Asn Thr Gly Leu Val Glu Asp Leu Asp
485 490 495
Arg Thr Gly Pro Leu Ser Met Thr Thr Gln Gln Ser Asn Ser Gln Ser
500 505 510
Phe Ser Thr Ser His Glu Gly Leu Glu Glu Asp Lys Asp His Pro Thr
515 520 525
Thr Ser Thr Leu Thr Ser Ser Asn Arg Asn Asp Val Thr Gly Gly Arg
530 535 540
Arg Asp Pro Asn His Ser Glu Gly Ser Thr Thr Leu Leu Glu Gly Tyr
545 550 555 560
Thr Ser His Tyr Pro His Thr Lys Glu Ser Arg Thr Phe Ile Pro Val
565 570 575
Thr Ser Ala Lys Thr Gly Ser Phe Gly Val Thr Ala Val Thr Val Gly
580 585 590
Asp Ser Asn Ser Asn Val Asn Arg Ser Leu Ser Gly Asp Gln Asp Thr
595 600 605
Phe His Pro Ser Gly Gly Ser His Thr Thr His Gly Ser Glu Ser Asp
610 615 620
Gly His Ser His Gly Ser Gln Glu Gly Gly Ala Asn Thr Thr Ser Gly
625 630 635 640
Pro Ile Arg Thr Pro Gln Ile Pro Glu Trp Leu Ile Ile Leu Ala Ser
645 650 655
Leu Leu Ala Leu Ala Leu Ile Leu Ala Val Cys Ile Ala Val Asn Ser
660 665 670
Arg Arg Arg Cys Gly Gln Lys Lys Lys Leu Val Ile Asn Ser Gly Asn
675 680 685
Gly Ala Val Glu Asp Arg Lys Pro Ser Gly Leu Asn Gly Glu Ala Ser
690 695 700
Lys Ser Gln Glu Met Val His Leu Val Asn Lys Glu Ser Ser Glu Thr
705 710 715 720
Pro Asp Gln Phe Met Thr Ala Asp Glu Thr Arg Asn Leu Gln Asn Val
725 730 735
Asp Met Lys Ile Gly Val
740
<210> 162
<211> 967
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多肽
<400> 162
Met Ala Lys Gly Phe Tyr Ile Ser Lys Ser Leu Gly Ile Leu Gly Ile
1 5 10 15
Leu Leu Gly Val Ala Ala Val Cys Thr Ile Ile Ala Leu Ser Val Val
20 25 30
Tyr Ser Gln Glu Lys Asn Lys Asn Ala Asn Ser Ser Pro Val Ala Ser
35 40 45
Thr Thr Pro Ser Ala Ser Ala Thr Thr Asn Pro Ala Ser Ala Thr Thr
50 55 60
Leu Asp Gln Ser Lys Ala Trp Asn Arg Tyr Arg Leu Pro Asn Thr Leu
65 70 75 80
Lys Pro Asp Ser Tyr Arg Val Thr Leu Arg Pro Tyr Leu Thr Pro Asn
85 90 95
Asp Arg Gly Leu Tyr Val Phe Lys Gly Ser Ser Thr Val Arg Phe Thr
100 105 110
Cys Lys Glu Ala Thr Asp Val Ile Ile Ile His Ser Lys Lys Leu Asn
115 120 125
Tyr Thr Leu Ser Gln Gly His Arg Val Val Leu Arg Gly Val Gly Gly
130 135 140
Ser Gln Pro Pro Asp Ile Asp Lys Thr Glu Leu Val Glu Pro Thr Glu
145 150 155 160
Tyr Leu Val Val His Leu Lys Gly Ser Leu Val Lys Asp Ser Gln Tyr
165 170 175
Glu Met Asp Ser Glu Phe Glu Gly Glu Leu Ala Asp Asp Leu Ala Gly
180 185 190
Phe Tyr Arg Ser Glu Tyr Met Glu Gly Asn Val Arg Lys Val Val Ala
195 200 205
Thr Thr Gln Met Gln Ala Ala Asp Ala Arg Lys Ser Phe Pro Cys Phe
210 215 220
Asp Glu Pro Ala Met Lys Ala Glu Phe Asn Ile Thr Leu Ile His Pro
225 230 235 240
Lys Asp Leu Thr Ala Leu Ser Asn Met Leu Pro Lys Gly Pro Ser Thr
245 250 255
Pro Leu Pro Glu Asp Pro Asn Trp Asn Val Thr Glu Phe His Thr Thr
260 265 270
Pro Lys Met Ser Thr Tyr Leu Leu Ala Phe Ile Val Ser Glu Phe Asp
275 280 285
Tyr Val Glu Lys Gln Ala Ser Asn Gly Val Leu Ile Arg Ile Trp Ala
290 295 300
Arg Pro Ser Ala Ile Ala Ala Gly His Gly Asp Tyr Ala Leu Asn Val
305 310 315 320
Thr Gly Pro Ile Leu Asn Phe Phe Ala Gly His Tyr Asp Thr Pro Tyr
325 330 335
Pro Leu Pro Lys Ser Asp Gln Ile Gly Leu Pro Asp Phe Asn Ala Gly
340 345 350
Ala Met Glu Asn Trp Gly Leu Val Thr Tyr Arg Glu Asn Ser Leu Leu
355 360 365
Phe Asp Pro Leu Ser Ser Ser Ser Ser Asn Lys Glu Arg Val Val Thr
370 375 380
Val Ile Ala His Glu Leu Ala His Gln Trp Phe Gly Asn Leu Val Thr
385 390 395 400
Ile Glu Trp Trp Asn Asp Leu Trp Leu Asn Glu Gly Phe Ala Ser Tyr
405 410 415
Val Glu Tyr Leu Gly Ala Asp Tyr Ala Glu Pro Thr Trp Asn Leu Lys
420 425 430
Asp Leu Met Val Leu Asn Asp Val Tyr Arg Val Met Ala Val Asp Ala
435 440 445
Leu Ala Ser Ser His Pro Leu Ser Thr Pro Ala Ser Glu Ile Asn Thr
450 455 460
Pro Ala Gln Ile Ser Glu Leu Phe Asp Ala Ile Ser Tyr Ser Lys Gly
465 470 475 480
Ala Ser Val Leu Arg Met Leu Ser Ser Phe Leu Ser Glu Asp Val Phe
485 490 495
Lys Gln Gly Leu Ala Ser Tyr Leu His Thr Phe Ala Tyr Gln Asn Thr
500 505 510
Ile Tyr Leu Asn Leu Trp Asp His Leu Gln Glu Ala Val Asn Asn Arg
515 520 525
Ser Ile Gln Leu Pro Thr Thr Val Arg Asp Ile Met Asn Arg Trp Thr
530 535 540
Leu Gln Met Gly Phe Pro Val Ile Thr Val Asp Thr Ser Thr Gly Thr
545 550 555 560
Leu Ser Gln Glu His Phe Leu Leu Asp Pro Asp Ser Asn Val Thr Arg
565 570 575
Pro Ser Glu Phe Asn Tyr Val Trp Ile Val Pro Ile Thr Ser Ile Arg
580 585 590
Asp Gly Arg Gln Gln Gln Asp Tyr Trp Leu Ile Asp Val Arg Ala Gln
595 600 605
Asn Asp Leu Phe Ser Thr Ser Gly Asn Glu Trp Val Leu Leu Asn Leu
610 615 620
Asn Val Thr Gly Tyr Tyr Arg Val Asn Tyr Asp Glu Glu Asn Trp Arg
625 630 635 640
Lys Ile Gln Thr Gln Leu Gln Arg Asp His Ser Ala Ile Pro Val Ile
645 650 655
Asn Arg Ala Gln Ile Ile Asn Asp Ala Phe Asn Leu Ala Ser Ala His
660 665 670
Lys Val Pro Val Thr Leu Ala Leu Asn Asn Thr Leu Phe Leu Ile Glu
675 680 685
Glu Arg Gln Tyr Met Pro Trp Glu Ala Ala Leu Ser Ser Leu Ser Tyr
690 695 700
Phe Lys Leu Met Phe Asp Arg Ser Glu Val Tyr Gly Pro Met Lys Asn
705 710 715 720
Tyr Leu Lys Lys Gln Val Thr Pro Leu Phe Ile His Phe Arg Asn Asn
725 730 735
Thr Asn Asn Trp Arg Glu Ile Pro Glu Asn Leu Met Asp Gln Tyr Ser
740 745 750
Glu Val Asn Ala Ile Ser Thr Ala Cys Ser Asn Gly Val Pro Glu Cys
755 760 765
Glu Glu Met Val Ser Gly Leu Phe Lys Gln Trp Met Glu Asn Pro Asn
770 775 780
Asn Asn Pro Ile His Pro Asn Leu Arg Ser Thr Val Tyr Cys Asn Ala
785 790 795 800
Ile Ala Gln Gly Gly Glu Glu Glu Trp Asp Phe Ala Trp Glu Gln Phe
805 810 815
Arg Asn Ala Thr Leu Val Asn Glu Ala Asp Lys Leu Arg Ala Ala Leu
820 825 830
Ala Cys Ser Lys Glu Leu Trp Ile Leu Asn Arg Tyr Leu Ser Tyr Thr
835 840 845
Leu Asn Pro Asp Leu Ile Arg Lys Gln Asp Ala Thr Ser Thr Ile Ile
850 855 860
Ser Ile Thr Asn Asn Val Ile Gly Gln Gly Leu Val Trp Asp Phe Val
865 870 875 880
Gln Ser Asn Trp Lys Lys Leu Phe Asn Asp Tyr Gly Gly Gly Ser Phe
885 890 895
Ser Phe Ser Asn Leu Ile Gln Ala Val Thr Arg Arg Phe Ser Thr Glu
900 905 910
Tyr Glu Leu Gln Gln Leu Glu Gln Phe Lys Lys Asp Asn Glu Glu Thr
915 920 925
Gly Phe Gly Ser Gly Thr Arg Ala Leu Glu Gln Ala Leu Glu Lys Thr
930 935 940
Lys Ala Asn Ile Lys Trp Val Lys Glu Asn Lys Glu Val Val Leu Gln
945 950 955 960
Trp Phe Thr Glu Asn Ser Lys
965
<210> 163
<211> 323
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多肽
<400> 163
Met Trp Pro Leu Val Ala Ala Leu Leu Leu Gly Ser Ala Cys Cys Gly
1 5 10 15
Ser Ala Gln Leu Leu Phe Asn Lys Thr Lys Ser Val Glu Phe Thr Phe
20 25 30
Cys Asn Asp Thr Val Val Ile Pro Cys Phe Val Thr Asn Met Glu Ala
35 40 45
Gln Asn Thr Thr Glu Val Tyr Val Lys Trp Lys Phe Lys Gly Arg Asp
50 55 60
Ile Tyr Thr Phe Asp Gly Ala Leu Asn Lys Ser Thr Val Pro Thr Asp
65 70 75 80
Phe Ser Ser Ala Lys Ile Glu Val Ser Gln Leu Leu Lys Gly Asp Ala
85 90 95
Ser Leu Lys Met Asp Lys Ser Asp Ala Val Ser His Thr Gly Asn Tyr
100 105 110
Thr Cys Glu Val Thr Glu Leu Thr Arg Glu Gly Glu Thr Ile Ile Glu
115 120 125
Leu Lys Tyr Arg Val Val Ser Trp Phe Ser Pro Asn Glu Asn Ile Leu
130 135 140
Ile Val Ile Phe Pro Ile Phe Ala Ile Leu Leu Phe Trp Gly Gln Phe
145 150 155 160
Gly Ile Lys Thr Leu Lys Tyr Arg Ser Gly Gly Met Asp Glu Lys Thr
165 170 175
Ile Ala Leu Leu Val Ala Gly Leu Val Ile Thr Val Ile Val Ile Val
180 185 190
Gly Ala Ile Leu Phe Val Pro Gly Glu Tyr Ser Leu Lys Asn Ala Thr
195 200 205
Gly Leu Gly Leu Ile Val Thr Ser Thr Gly Ile Leu Ile Leu Leu His
210 215 220
Tyr Tyr Val Phe Ser Thr Ala Ile Gly Leu Thr Ser Phe Val Ile Ala
225 230 235 240
Ile Leu Val Ile Gln Val Ile Ala Tyr Ile Leu Ala Val Val Gly Leu
245 250 255
Ser Leu Cys Ile Ala Ala Cys Ile Pro Met His Gly Pro Leu Leu Ile
260 265 270
Ser Gly Leu Ser Ile Leu Ala Leu Ala Gln Leu Leu Gly Leu Val Tyr
275 280 285
Met Lys Phe Val Ala Ser Asn Gln Lys Thr Ile Gln Pro Pro Arg Lys
290 295 300
Ala Val Glu Glu Pro Leu Asn Ala Phe Lys Glu Ser Lys Gly Met Met
305 310 315 320
Asn Asp Glu
<210> 164
<211> 329
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多肽
<400> 164
Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys
1 5 10 15
Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr
20 25 30
Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser
35 40 45
Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser
50 55 60
Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr
65 70 75 80
Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys
85 90 95
Arg Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys
100 105 110
Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro
115 120 125
Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys
130 135 140
Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp
145 150 155 160
Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu
165 170 175
Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu
180 185 190
His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn
195 200 205
Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly
210 215 220
Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu
225 230 235 240
Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr
245 250 255
Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn
260 265 270
Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Leu
275 280 285
Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn
290 295 300
Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr
305 310 315 320
Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly
325
<210> 165
<211> 236
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多肽
<400> 165
Met Gly Val Glu Gly Cys Thr Lys Cys Ile Lys Tyr Leu Leu Phe Val
1 5 10 15
Phe Asn Phe Val Phe Trp Leu Ala Gly Gly Val Ile Leu Gly Val Ala
20 25 30
Leu Trp Leu Arg His Asp Pro Gln Thr Thr Asn Leu Leu Tyr Leu Glu
35 40 45
Leu Gly Asp Lys Pro Ala Pro Asn Thr Phe Tyr Val Gly Ile Tyr Ile
50 55 60
Leu Ile Ala Val Gly Ala Val Met Met Phe Val Gly Phe Leu Gly Cys
65 70 75 80
Tyr Gly Ala Ile Gln Glu Ser Gln Cys Leu Leu Gly Thr Phe Phe Thr
85 90 95
Cys Leu Val Ile Leu Phe Ala Cys Glu Val Ala Ala Gly Ile Trp Gly
100 105 110
Phe Val Asn Lys Asp Gln Ile Ala Lys Asp Val Lys Gln Phe Tyr Asp
115 120 125
Gln Ala Leu Gln Gln Ala Val Val Asp Asp Asp Ala Asn Asn Ala Lys
130 135 140
Ala Val Val Lys Thr Phe His Glu Thr Leu Asp Cys Cys Gly Ser Ser
145 150 155 160
Thr Leu Thr Ala Leu Thr Thr Ser Val Leu Lys Asn Asn Leu Cys Pro
165 170 175
Ser Gly Ser Asn Ile Ile Ser Asn Leu Phe Lys Glu Asp Cys His Gln
180 185 190
Lys Ile Asp Asp Leu Phe Ser Gly Lys Leu Tyr Leu Ile Gly Ile Ala
195 200 205
Ala Ile Val Val Ala Val Ile Met Ile Phe Glu Met Ile Leu Ser Met
210 215 220
Val Leu Cys Cys Gly Ile Arg Asn Ser Ser Val Tyr
225 230 235
<210> 166
<211> 120
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多肽
<400> 166
Val Lys Leu Gln Gln Ser Gly Ala Glu Leu Val Lys Pro Gly Ala Ser
1 5 10 15
Val Lys Leu Phe Cys Thr Ala Ser Gly Phe Asn Ile Lys Asp Thr Tyr
20 25 30
Met His Trp Val Lys Gln Arg Pro Gln Gln Gly Leu Glu Trp Ile Gly
35 40 45
Arg Ile Asp Pro Ala Ser Gly Asp Thr Lys Tyr Asp Pro Lys Phe Gln
50 55 60
Val Lys Ala Thr Ile Thr Ala Asp Thr Ser Ser Asn Thr Ala Trp Leu
65 70 75 80
Gln Leu Ser Ser Leu Thr Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala
85 90 95
Asp Gly Met Trp Val Ser Thr Gly Tyr Ala Leu Asp Phe Trp Gly Gln
100 105 110
Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 167
<211> 106
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多肽
<400> 167
Ser Ile Val Met Thr Gln Thr Pro Lys Phe Leu Leu Val Ser Ala Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Lys Ala Ser Gln Ser Val Thr Asn Asp
20 25 30
Val Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ser Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Tyr Ala Ser Asn Arg Tyr Thr Gly Val Pro Asp Arg Phe Thr Gly
50 55 60
Ser Gly Tyr Gly Thr Asp Phe Thr Phe Thr Ile Ser Thr Val Gln Ala
65 70 75 80
Glu Asp Leu Ala Val Tyr Phe Cys Gln Gln Asp Tyr Ser Ser Pro Tyr
85 90 95
Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile
100 105
<210> 168
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 168
Gly Phe Asn Ile Lys Asp Thr
1 5
<210> 169
<211> 6
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 169
Asp Pro Ala Ser Gly Asp
1 5
<210> 170
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 170
Gly Met Trp Val Ser Thr Gly Tyr Ala Leu Asp Phe
1 5 10
<210> 171
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 171
Gln Ser Val Thr Asn Asp Val Ala
1 5
<210> 172
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 172
Tyr Ala Ser Asn Arg Tyr Thr
1 5
<210> 173
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 173
Gln Gln Asp Tyr Ser Ser Pro Tyr Thr
1 5
<210> 174
<211> 115
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多肽
<400> 174
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Lys Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr
20 25 30
Asp Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ser Thr Ile Ser Ser Gly Gly Ser Tyr Thr Tyr Tyr Leu Asp Ser Ile
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Gln Gly Leu Asp Tyr Trp Gly Arg Gly Thr Leu Val Thr Val
100 105 110
Ser Ser Ala
115
<210> 175
<211> 107
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多肽
<400> 175
Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly
1 5 10 15
Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Ser Ala Ser Ser Ser Ile Asn Tyr Ile
20 25 30
Tyr Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile Tyr
35 40 45
Leu Thr Ser Asn Leu Ala Ser Gly Val Pro Ala Arg Phe Ser Gly Ser
50 55 60
Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Glu Pro Glu
65 70 75 80
Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Leu Gln Trp Ser Ser Asn Pro Leu Thr
85 90 95
Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg
100 105
<210> 176
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 176
Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr
1 5
<210> 177
<211> 6
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 177
Ser Ser Gly Gly Ser Tyr
1 5
<210> 178
<211> 5
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 178
Gln Gly Leu Asp Tyr
1 5
<210> 179
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 179
Ser Ser Ile Asn Tyr Ile Tyr
1 5
<210> 180
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 180
Leu Thr Ser Asn Leu Ala Ser
1 5
<210> 181
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 181
Leu Gln Trp Ser Ser Asn Pro Leu Thr
1 5
<210> 182
<211> 117
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多肽
<400> 182
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asn Tyr
20 25 30
Asn Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Arg Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Thr Ile Tyr Pro Gly Asn Asp Asp Thr Ser Tyr Asn Gln Lys Phe
50 55 60
Lys Asp Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Thr Ser Ala Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
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100 105 110
Val Thr Val Ser Ser
115
<210> 183
<211> 112
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多肽
<400> 183
Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Leu Ser Leu Pro Val Thr Pro Gly
1 5 10 15
Glu Pro Ala Ser Ile Ser Cys Arg Ser Ser Gln Ser Ile Val Tyr Ser
20 25 30
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Pro Gln Leu Leu Ile Tyr Lys Val Ser Asn Arg Phe Ser Gly Val Pro
50 55 60
Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile
65 70 75 80
Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Val Tyr Tyr Cys Phe Gln Gly
85 90 95
Ser His Val Pro Tyr Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys
100 105 110
<210> 184
<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 184
Gly Tyr Thr Phe Thr Asn Tyr Asn Met His
1 5 10
<210> 185
<211> 17
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 185
Thr Ile Tyr Pro Gly Asn Asp Asp Thr Ser Tyr Asn Gln Lys Phe Lys
1 5 10 15
Asp
<210> 186
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 186
Gly Gly Tyr Arg Ala Met Asp Tyr
1 5
<210> 187
<211> 16
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 187
Arg Ser Ser Gln Ser Ile Val Tyr Ser Asn Gly Asn Thr Tyr Leu Gly
1 5 10 15
<210> 188
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 188
Lys Val Ser Asn Arg Phe Ser
1 5
<210> 189
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 189
Phe Gln Gly Ser His Val Pro Tyr Thr
1 5
<210> 190
<211> 321
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多肽
<400> 190
Met Glu Glu Gly Gln Tyr Ser Glu Ile Glu Glu Leu Pro Arg Arg Arg
1 5 10 15
Cys Cys Arg Arg Gly Thr Gln Ile Val Leu Leu Gly Leu Val Thr Ala
20 25 30
Ala Leu Trp Ala Gly Leu Leu Thr Leu Leu Leu Leu Trp His Trp Asp
35 40 45
Thr Thr Gln Ser Leu Lys Gln Leu Glu Glu Arg Ala Ala Arg Asn Val
50 55 60
Ser Gln Val Ser Lys Asn Leu Glu Ser His His Gly Asp Gln Met Ala
65 70 75 80
Gln Lys Ser Gln Ser Thr Gln Ile Ser Gln Glu Leu Glu Glu Leu Arg
85 90 95
Ala Glu Gln Gln Arg Leu Lys Ser Gln Asp Leu Glu Leu Ser Trp Asn
100 105 110
Leu Asn Gly Leu Gln Ala Asp Leu Ser Ser Phe Lys Ser Gln Glu Leu
115 120 125
Asn Glu Arg Asn Glu Ala Ser Asp Leu Leu Glu Arg Leu Arg Glu Glu
130 135 140
Val Thr Lys Leu Arg Met Glu Leu Gln Val Ser Ser Gly Phe Val Cys
145 150 155 160
Asn Thr Cys Pro Glu Lys Trp Ile Asn Phe Gln Arg Lys Cys Tyr Tyr
165 170 175
Phe Gly Lys Gly Thr Lys Gln Trp Val His Ala Arg Tyr Ala Cys Asp
180 185 190
Asp Met Glu Gly Gln Leu Val Ser Ile His Ser Pro Glu Glu Gln Asp
195 200 205
Phe Leu Thr Lys His Ala Ser His Thr Gly Ser Trp Ile Gly Leu Arg
210 215 220
Asn Leu Asp Leu Lys Gly Glu Phe Ile Trp Val Asp Gly Ser His Val
225 230 235 240
Asp Tyr Ser Asn Trp Ala Pro Gly Glu Pro Thr Ser Arg Ser Gln Gly
245 250 255
Glu Asp Cys Val Met Met Arg Gly Ser Gly Arg Trp Asn Asp Ala Phe
260 265 270
Cys Asp Arg Lys Leu Gly Ala Trp Val Cys Asp Arg Leu Ala Thr Cys
275 280 285
Thr Pro Pro Ala Ser Glu Gly Ser Ala Glu Ser Met Gly Pro Asp Ser
290 295 300
Arg Pro Asp Pro Asp Gly Arg Leu Pro Thr Pro Ser Ala Pro Leu His
305 310 315 320
Ser
<210> 191
<211> 277
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多肽
<400> 191
Met Val Arg Leu Pro Leu Gln Cys Val Leu Trp Gly Cys Leu Leu Thr
1 5 10 15
Ala Val His Pro Glu Pro Pro Thr Ala Cys Arg Glu Lys Gln Tyr Leu
20 25 30
Ile Asn Ser Gln Cys Cys Ser Leu Cys Gln Pro Gly Gln Lys Leu Val
35 40 45
Ser Asp Cys Thr Glu Phe Thr Glu Thr Glu Cys Leu Pro Cys Gly Glu
50 55 60
Ser Glu Phe Leu Asp Thr Trp Asn Arg Glu Thr His Cys His Gln His
65 70 75 80
Lys Tyr Cys Asp Pro Asn Leu Gly Leu Arg Val Gln Gln Lys Gly Thr
85 90 95
Ser Glu Thr Asp Thr Ile Cys Thr Cys Glu Glu Gly Trp His Cys Thr
100 105 110
Ser Glu Ala Cys Glu Ser Cys Val Leu His Arg Ser Cys Ser Pro Gly
115 120 125
Phe Gly Val Lys Gln Ile Ala Thr Gly Val Ser Asp Thr Ile Cys Glu
130 135 140
Pro Cys Pro Val Gly Phe Phe Ser Asn Val Ser Ser Ala Phe Glu Lys
145 150 155 160
Cys His Pro Trp Thr Ser Cys Glu Thr Lys Asp Leu Val Val Gln Gln
165 170 175
Ala Gly Thr Asn Lys Thr Asp Val Val Cys Gly Pro Gln Asp Arg Leu
180 185 190
Arg Ala Leu Val Val Ile Pro Ile Ile Phe Gly Ile Leu Phe Ala Ile
195 200 205
Leu Leu Val Leu Val Phe Ile Lys Lys Val Ala Lys Lys Pro Thr Asn
210 215 220
Lys Ala Pro His Pro Lys Gln Glu Pro Gln Glu Ile Asn Phe Pro Asp
225 230 235 240
Asp Leu Pro Gly Ser Asn Thr Ala Ala Pro Val Gln Glu Thr Leu His
245 250 255
Gly Cys Gln Pro Val Thr Gln Glu Asp Gly Lys Glu Ser Arg Ile Ser
260 265 270
Val Gln Glu Arg Gln
275
<210> 192
<211> 193
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多肽
<400> 192
Met Pro Glu Glu Gly Ser Gly Cys Ser Val Arg Arg Arg Pro Tyr Gly
1 5 10 15
Cys Val Leu Arg Ala Ala Leu Val Pro Leu Val Ala Gly Leu Val Ile
20 25 30
Cys Leu Val Val Cys Ile Gln Arg Phe Ala Gln Ala Gln Gln Gln Leu
35 40 45
Pro Leu Glu Ser Leu Gly Trp Asp Val Ala Glu Leu Gln Leu Asn His
50 55 60
Thr Gly Pro Gln Gln Asp Pro Arg Leu Tyr Trp Gln Gly Gly Pro Ala
65 70 75 80
Leu Gly Arg Ser Phe Leu His Gly Pro Glu Leu Asp Lys Gly Gln Leu
85 90 95
Arg Ile His Arg Asp Gly Ile Tyr Met Val His Ile Gln Val Thr Leu
100 105 110
Ala Ile Cys Ser Ser Thr Thr Ala Ser Arg His His Pro Thr Thr Leu
115 120 125
Ala Val Gly Ile Cys Ser Pro Ala Ser Arg Ser Ile Ser Leu Leu Arg
130 135 140
Leu Ser Phe His Gln Gly Cys Thr Ile Ala Ser Gln Arg Leu Thr Pro
145 150 155 160
Leu Ala Arg Gly Asp Thr Leu Cys Thr Asn Leu Thr Gly Thr Leu Leu
165 170 175
Pro Ser Arg Asn Thr Asp Glu Thr Phe Phe Gly Val Gln Trp Val Arg
180 185 190
Pro
<210> 193
<211> 226
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多肽
<400> 193
Met Pro Gly Gly Pro Gly Val Leu Gln Ala Leu Pro Ala Thr Ile Phe
1 5 10 15
Leu Leu Phe Leu Leu Ser Ala Val Tyr Leu Gly Pro Gly Cys Gln Ala
20 25 30
Leu Trp Met His Lys Val Pro Ala Ser Leu Met Val Ser Leu Gly Glu
35 40 45
Asp Ala His Phe Gln Cys Pro His Asn Ser Ser Asn Asn Ala Asn Val
50 55 60
Thr Trp Trp Arg Val Leu His Gly Asn Tyr Thr Trp Pro Pro Glu Phe
65 70 75 80
Leu Gly Pro Gly Glu Asp Pro Asn Gly Thr Leu Ile Ile Gln Asn Val
85 90 95
Asn Lys Ser His Gly Gly Ile Tyr Val Cys Arg Val Gln Glu Gly Asn
100 105 110
Glu Ser Tyr Gln Gln Ser Cys Gly Thr Tyr Leu Arg Val Arg Gln Pro
115 120 125
Pro Pro Arg Pro Phe Leu Asp Met Gly Glu Gly Thr Lys Asn Arg Ile
130 135 140
Ile Thr Ala Glu Gly Ile Ile Leu Leu Phe Cys Ala Val Val Pro Gly
145 150 155 160
Thr Leu Leu Leu Phe Arg Lys Arg Trp Gln Asn Glu Lys Leu Gly Leu
165 170 175
Asp Ala Gly Asp Glu Tyr Glu Asp Glu Asn Leu Tyr Glu Gly Leu Asn
180 185 190
Leu Asp Asp Cys Ser Met Tyr Glu Asp Ile Ser Arg Gly Leu Gln Gly
195 200 205
Thr Tyr Gln Asp Val Gly Ser Leu Asn Ile Gly Asp Val Gln Leu Glu
210 215 220
Lys Pro
225
<210> 194
<211> 229
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多肽
<400> 194
Met Ala Arg Leu Ala Leu Ser Pro Val Pro Ser His Trp Met Val Ala
1 5 10 15
Leu Leu Leu Leu Leu Ser Ala Glu Pro Val Pro Ala Ala Arg Ser Glu
20 25 30
Asp Arg Tyr Arg Asn Pro Lys Gly Ser Ala Cys Ser Arg Ile Trp Gln
35 40 45
Ser Pro Arg Phe Ile Ala Arg Lys Arg Gly Phe Thr Val Lys Met His
50 55 60
Cys Tyr Met Asn Ser Ala Ser Gly Asn Val Ser Trp Leu Trp Lys Gln
65 70 75 80
Glu Met Asp Glu Asn Pro Gln Gln Leu Lys Leu Glu Lys Gly Arg Met
85 90 95
Glu Glu Ser Gln Asn Glu Ser Leu Ala Thr Leu Thr Ile Gln Gly Ile
100 105 110
Arg Phe Glu Asp Asn Gly Ile Tyr Phe Cys Gln Gln Lys Cys Asn Asn
115 120 125
Thr Ser Glu Val Tyr Gln Gly Cys Gly Thr Glu Leu Arg Val Met Gly
130 135 140
Phe Ser Thr Leu Ala Gln Leu Lys Gln Arg Asn Thr Leu Lys Asp Gly
145 150 155 160
Ile Ile Met Ile Gln Thr Leu Leu Ile Ile Leu Phe Ile Ile Val Pro
165 170 175
Ile Phe Leu Leu Leu Asp Lys Asp Asp Ser Lys Ala Gly Met Glu Glu
180 185 190
Asp His Thr Tyr Glu Gly Leu Asp Ile Asp Gln Thr Ala Thr Tyr Glu
195 200 205
Asp Ile Val Thr Leu Arg Thr Gly Glu Val Lys Trp Ser Val Gly Glu
210 215 220
His Pro Gly Gln Glu
225
<210> 195
<211> 288
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多肽
<400> 195
Met Gly His Thr Arg Arg Gln Gly Thr Ser Pro Ser Lys Cys Pro Tyr
1 5 10 15
Leu Asn Phe Phe Gln Leu Leu Val Leu Ala Gly Leu Ser His Phe Cys
20 25 30
Ser Gly Val Ile His Val Thr Lys Glu Val Lys Glu Val Ala Thr Leu
35 40 45
Ser Cys Gly His Asn Val Ser Val Glu Glu Leu Ala Gln Thr Arg Ile
50 55 60
Tyr Trp Gln Lys Glu Lys Lys Met Val Leu Thr Met Met Ser Gly Asp
65 70 75 80
Met Asn Ile Trp Pro Glu Tyr Lys Asn Arg Thr Ile Phe Asp Ile Thr
85 90 95
Asn Asn Leu Ser Ile Val Ile Leu Ala Leu Arg Pro Ser Asp Glu Gly
100 105 110
Thr Tyr Glu Cys Val Val Leu Lys Tyr Glu Lys Asp Ala Phe Lys Arg
115 120 125
Glu His Leu Ala Glu Val Thr Leu Ser Val Lys Ala Asp Phe Pro Thr
130 135 140
Pro Ser Ile Ser Asp Phe Glu Ile Pro Thr Ser Asn Ile Arg Arg Ile
145 150 155 160
Ile Cys Ser Thr Ser Gly Gly Phe Pro Glu Pro His Leu Ser Trp Leu
165 170 175
Glu Asn Gly Glu Glu Leu Asn Ala Ile Asn Thr Thr Val Ser Gln Asp
180 185 190
Pro Glu Thr Glu Leu Tyr Ala Val Ser Ser Lys Leu Asp Phe Asn Met
195 200 205
Thr Thr Asn His Ser Phe Met Cys Leu Ile Lys Tyr Gly His Leu Arg
210 215 220
Val Asn Gln Thr Phe Asn Trp Asn Thr Thr Lys Gln Glu His Phe Pro
225 230 235 240
Asp Asn Leu Leu Pro Ser Trp Ala Ile Thr Leu Ile Ser Val Asn Gly
245 250 255
Ile Phe Val Ile Cys Cys Leu Thr Tyr Cys Phe Ala Pro Arg Cys Arg
260 265 270
Glu Arg Arg Arg Asn Glu Arg Leu Arg Arg Glu Ser Val Arg Pro Val
275 280 285
<210> 196
<211> 371
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多肽
<400> 196
Met Gly Arg Leu Val Leu Leu Trp Gly Ala Ala Val Phe Leu Leu Gly
1 5 10 15
Gly Trp Met Ala Leu Gly Gln Gly Gly Ala Ala Glu Gly Val Gln Ile
20 25 30
Gln Ile Ile Tyr Phe Asn Leu Glu Thr Val Gln Val Thr Trp Asn Ala
35 40 45
Ser Lys Tyr Ser Arg Thr Asn Leu Thr Phe His Tyr Arg Phe Asn Gly
50 55 60
Asp Glu Ala Tyr Asp Gln Cys Thr Asn Tyr Leu Leu Gln Glu Gly His
65 70 75 80
Thr Ser Gly Cys Leu Leu Asp Ala Glu Gln Arg Asp Asp Ile Leu Tyr
85 90 95
Phe Ser Ile Arg Asn Gly Thr His Pro Val Phe Thr Ala Ser Arg Trp
100 105 110
Met Val Tyr Tyr Leu Lys Pro Ser Ser Pro Lys His Val Arg Phe Ser
115 120 125
Trp His Gln Asp Ala Val Thr Val Thr Cys Ser Asp Leu Ser Tyr Gly
130 135 140
Asp Leu Leu Tyr Glu Val Gln Tyr Arg Ser Pro Phe Asp Thr Glu Trp
145 150 155 160
Gln Ser Lys Gln Glu Asn Thr Cys Asn Val Thr Ile Glu Gly Leu Asp
165 170 175
Ala Glu Lys Cys Tyr Ser Phe Trp Val Arg Val Lys Ala Met Glu Asp
180 185 190
Val Tyr Gly Pro Asp Thr Tyr Pro Ser Asp Trp Ser Glu Val Thr Cys
195 200 205
Trp Gln Arg Gly Glu Ile Arg Asp Ala Cys Ala Glu Thr Pro Thr Pro
210 215 220
Pro Lys Pro Lys Leu Ser Lys Phe Ile Leu Ile Ser Ser Leu Ala Ile
225 230 235 240
Leu Leu Met Val Ser Leu Leu Leu Leu Ser Leu Trp Lys Leu Trp Arg
245 250 255
Val Lys Lys Phe Leu Ile Pro Ser Val Pro Asp Pro Lys Ser Ile Phe
260 265 270
Pro Gly Leu Phe Glu Ile His Gln Gly Asn Phe Gln Glu Trp Ile Thr
275 280 285
Asp Thr Gln Asn Val Ala His Leu His Lys Met Ala Gly Ala Glu Gln
290 295 300
Glu Ser Gly Pro Glu Glu Pro Leu Val Val Gln Leu Ala Lys Thr Glu
305 310 315 320
Ala Glu Ser Pro Arg Met Leu Asp Pro Gln Thr Glu Glu Lys Glu Ala
325 330 335
Ser Gly Gly Ser Leu Gln Leu Pro His Gln Pro Leu Gln Gly Gly Asp
340 345 350
Val Val Thr Ile Gly Gly Phe Thr Phe Val Met Asn Asp Arg Ser Tyr
355 360 365
Val Ala Leu
370
<210> 197
<211> 118
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多肽
<400> 197
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Ala Lys Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Arg Phe Thr Phe Asn
20 25 30
Asn Tyr Tyr Met Asp Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu
35 40 45
Trp Val Ser Arg Ile Ser Ser Ser Gly Asp Pro Thr Trp Tyr Ala Asp
50 55 60
Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Glu Asn Ala Asn Asn Thr
65 70 75 80
Leu Phe Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr
85 90 95
Tyr Cys Ala Ser Leu Thr Thr Gly Ser Asp Ser Trp Gly Gln Gly Val
100 105 110
Leu Val Thr Val Ser Ser
115
<210> 198
<211> 107
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多肽
<400> 198
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Asp Ile Arg Tyr Tyr
20 25 30
Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Val Ala Ser Ser Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr Val Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Leu Gln Val Tyr Ser Thr Pro Arg
85 90 95
Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105
<210> 199
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 199
Gly Phe Arg Phe Thr Phe Asn Asn Tyr
1 5
<210> 200
<211> 6
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 200
Ser Ser Ser Gly Asp Pro
1 5
<210> 201
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 201
Leu Thr Thr Gly Ser Asp Ser
1 5
<210> 202
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 202
Gln Asp Ile Arg Tyr Tyr Leu Asn
1 5
<210> 203
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 203
Val Ala Ser Ser Leu Gln Ser
1 5
<210> 204
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 204
Leu Gln Val Tyr Ser Thr Pro Arg Thr
1 5
<210> 205
<211> 115
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多肽
<400> 205
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Tyr Ser Phe Thr Gly Tyr
20 25 30
Tyr Ile His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ala Arg Val Ile Pro Asn Ala Gly Gly Thr Ser Tyr Asn Gln Lys Phe
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Leu Ser Val Asp Asn Ser Lys Asn Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Glu Gly Ile Tyr Trp Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val
100 105 110
Ser Ser Ala
115
<210> 206
<211> 113
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多肽
<400> 206
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ser Ser Gln Ser Leu Val His Ser
20 25 30
Asn Gly Asn Thr Phe Leu His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala
35 40 45
Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Thr Val Ser Asn Arg Phe Ser Gly Val Pro
50 55 60
Ser Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile
65 70 75 80
Ser Ser Leu Gln Pro Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Phe Cys Ser Gln Thr
85 90 95
Thr His Val Pro Trp Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105 110
Arg
<210> 207
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 207
Gly Tyr Ser Phe Thr Gly Tyr
1 5
<210> 208
<211> 6
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 208
Ile Pro Asn Ala Gly Gly
1 5
<210> 209
<211> 5
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 209
Glu Gly Ile Tyr Trp
1 5
<210> 210
<211> 13
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 210
Gln Ser Leu Val His Ser Asn Gly Asn Thr Phe Leu His
1 5 10
<210> 211
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 211
Thr Val Ser Asn Arg Phe Ser
1 5
<210> 212
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 212
Ser Gln Thr Thr His Val Pro Trp Thr
1 5
<210> 213
<211> 127
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多肽
<400> 213
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Gly Tyr
20 25 30
Tyr Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Trp Ile Asn Pro Asp Ser Gly Gly Thr Asn Tyr Ala Gln Lys Phe
50 55 60
Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Arg Asp Thr Ser Ile Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Asn Arg Leu Arg Ser Asp Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Asp Gln Pro Leu Gly Tyr Cys Thr Asn Gly Val Cys Ser Tyr
100 105 110
Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala
115 120 125
<210> 214
<211> 108
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多肽
<400> 214
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Val Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Gly Ile Tyr Ser Trp
20 25 30
Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Asn Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Thr Ala Ser Thr Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Ala Asn Ile Phe Pro Leu
85 90 95
Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg
100 105
<210> 215
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 215
Gly Tyr Thr Phe Thr Gly Tyr
1 5
<210> 216
<211> 6
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 216
Asn Pro Asp Ser Gly Gly
1 5
<210> 217
<211> 17
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 217
Asp Gln Pro Leu Gly Tyr Cys Thr Asn Gly Val Cys Ser Tyr Phe Asp
1 5 10 15
Tyr
<210> 218
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 218
Gln Gly Ile Tyr Ser Trp Leu Ala
1 5
<210> 219
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 219
Thr Ala Ser Thr Leu Gln Ser
1 5
<210> 220
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 220
Gln Gln Ala Asn Ile Phe Pro Leu Thr
1 5
<210> 221
<211> 121
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多肽
<400> 221
Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Arg
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr
20 25 30
Gly Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ala Val Ile Ser Tyr Glu Glu Ser Asn Arg Tyr His Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Ile Thr Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Thr Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Asp Gly Gly Ile Ala Ala Pro Gly Pro Asp Tyr Trp Gly Gln
100 105 110
Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala
115 120
<210> 222
<211> 113
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多肽
<400> 222
Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Leu Ser Leu Thr Val Thr Pro Gly
1 5 10 15
Glu Pro Ala Ser Ile Ser Cys Arg Ser Ser Gln Ser Leu Leu Tyr Ser
20 25 30
Asn Gly Tyr Asn Tyr Leu Asp Trp Tyr Leu Gln Lys Pro Gly Gln Ser
35 40 45
Pro Gln Val Leu Ile Ser Leu Gly Ser Asn Arg Ala Ser Gly Val Pro
50 55 60
Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile
65 70 75 80
Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Val Tyr Tyr Cys Met Gln Ala
85 90 95
Arg Gln Thr Pro Phe Thr Phe Gly Pro Gly Thr Lys Val Asp Ile Arg
100 105 110
Arg
<210> 223
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 223
Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr
1 5
<210> 224
<211> 6
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 224
Ser Tyr Glu Glu Ser Asn
1 5
<210> 225
<211> 11
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 225
Asp Gly Gly Ile Ala Ala Pro Gly Pro Asp Tyr
1 5 10
<210> 226
<211> 13
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 226
Gln Ser Leu Leu Tyr Ser Asn Gly Tyr Asn Tyr Leu Asp
1 5 10
<210> 227
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 227
Leu Gly Ser Asn Arg Ala Ser
1 5
<210> 228
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 228
Met Gln Ala Arg Gln Thr Pro Phe Thr
1 5
<210> 229
<211> 128
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多肽
<400> 229
Gln Val Gln Leu Gln Gln Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Gln
1 5 10 15
Thr Leu Ser Leu Thr Cys Ala Ile Ser Gly Asp Ser Val Ser Ser Asn
20 25 30
Ser Ala Thr Trp Asn Trp Ile Arg Gln Ser Pro Ser Arg Asp Leu Glu
35 40 45
Trp Leu Gly Arg Thr Tyr Tyr Arg Ser Lys Trp Tyr Arg Asp Tyr Val
50 55 60
Gly Ser Val Lys Ser Arg Ile Ile Ile Asn Pro Asp Thr Ser Asn Asn
65 70 75 80
Gln Phe Ser Leu Gln Leu Asn Ser Val Thr Pro Glu Asp Thr Ala Ile
85 90 95
Tyr Tyr Cys Thr Arg Ala Gln Trp Leu Gly Gly Asp Tyr Pro Tyr Tyr
100 105 110
Tyr Ser Met Asp Val Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser
115 120 125
<210> 230
<211> 104
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多肽
<400> 230
Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly
1 5 10 15
Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Tyr
20 25 30
Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Asp Ala Ser Asn Arg Ala Thr Gly Ile Pro Ala Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Glu Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Arg Ser Asn Thr Phe Gly
85 90 95
Pro Gly Thr Lys Val Asp Ile Lys
100
<210> 231
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 231
Gly Asp Ser Val Ser Ser Asn Ser Ala
1 5
<210> 232
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 232
Tyr Tyr Arg Ser Lys Trp Tyr
1 5
<210> 233
<211> 16
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 233
Ala Gln Trp Leu Gly Gly Asp Tyr Pro Tyr Tyr Tyr Ser Met Asp Val
1 5 10 15
<210> 234
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 234
Gln Ser Val Ser Ser Tyr Leu Ala
1 5
<210> 235
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 235
Asp Ala Ser Asn Arg Ala Thr
1 5
<210> 236
<211> 6
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 236
Gln Gln Arg Ser Asn Thr
1 5
<210> 237
<211> 119
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多肽
<400> 237
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asn Tyr
20 25 30
Gly Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Lys Trp Met
35 40 45
Gly Trp Ile Asn Thr Tyr Thr Gly Glu Pro Thr Tyr Ala Asp Ala Phe
50 55 60
Lys Gly Arg Val Thr Met Thr Arg Asp Thr Ser Ile Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Arg Leu Arg Ser Asp Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Asp Tyr Gly Asp Tyr Gly Met Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr
100 105 110
Thr Val Thr Val Ser Ser Ala
115
<210> 238
<211> 112
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多肽
<400> 238
Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Asp Ser Leu Ala Val Ser Leu Gly
1 5 10 15
Glu Arg Ala Thr Ile Asn Cys Arg Ala Ser Lys Ser Val Ser Thr Ser
20 25 30
Gly Tyr Ser Phe Met His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Pro Pro
35 40 45
Lys Leu Leu Ile Tyr Leu Ala Ser Asn Leu Glu Ser Gly Val Pro Asp
50 55 60
Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser
65 70 75 80
Ser Leu Gln Ala Glu Asp Val Ala Val Tyr Tyr Cys Gln His Ser Arg
85 90 95
Glu Val Pro Trp Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg
100 105 110
<210> 239
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 239
Gly Tyr Thr Phe Thr Asn Tyr
1 5
<210> 240
<211> 6
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 240
Asn Thr Tyr Thr Gly Glu
1 5
<210> 241
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 241
Asp Tyr Gly Asp Tyr Gly Met Asp Tyr
1 5
<210> 242
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 242
Lys Ser Val Ser Thr Ser Gly Tyr Ser Phe Met His
1 5 10
<210> 243
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 243
Leu Ala Ser Asn Leu Glu Ser
1 5
<210> 244
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 244
Gln His Ser Arg Glu Val Pro Trp Thr
1 5
<210> 245
<211> 118
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多肽
<400> 245
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Ser Ser Tyr
20 25 30
Trp Ile Glu Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Gly Glu Ile Leu Pro Gly Gly Gly Asp Thr Asn Tyr Asn Glu Ile Phe
50 55 60
Lys Gly Arg Ala Thr Phe Ser Ala Asp Thr Ser Lys Asn Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Thr Arg Arg Val Pro Ile Arg Leu Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu
100 105 110
Val Thr Val Ser Ser Ala
115
<210> 246
<211> 112
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多肽
<400> 246
Asp Ile Gln Leu Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Lys Ala Ser Gln Ser Val Asp Tyr Glu
20 25 30
Gly Asp Ser Phe Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro
35 40 45
Lys Leu Leu Ile Tyr Ala Ala Ser Asn Leu Glu Ser Gly Val Pro Ser
50 55 60
Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser
65 70 75 80
Ser Leu Gln Pro Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Ser Asn
85 90 95
Glu Asp Pro Leu Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg
100 105 110
<210> 247
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 247
Gly Tyr Thr Phe Ser Ser Tyr
1 5
<210> 248
<211> 6
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 248
Leu Pro Gly Gly Gly Asp
1 5
<210> 249
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 249
Arg Val Pro Ile Arg Leu Asp Tyr
1 5
<210> 250
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 250
Gln Ser Val Asp Tyr Glu Gly Asp Ser Phe Leu Asn
1 5 10
<210> 251
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 251
Ala Ala Ser Asn Leu Glu Ser
1 5
<210> 252
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 252
Gln Gln Ser Asn Glu Asp Pro Leu Thr
1 5
<210> 253
<211> 128
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多肽
<400> 253
Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Glu
1 5 10 15
Thr Leu Ser Leu Thr Cys Ala Val Ser Gly Gly Ser Ile Ser Gly Gly
20 25 30
Tyr Gly Trp Gly Trp Ile Arg Gln Pro Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp
35 40 45
Ile Gly Ser Phe Tyr Ser Ser Ser Gly Asn Thr Tyr Tyr Asn Pro Ser
50 55 60
Leu Lys Ser Gln Val Thr Ile Ser Thr Asp Thr Ser Lys Asn Gln Phe
65 70 75 80
Ser Leu Lys Leu Asn Ser Met Thr Ala Ala Asp Thr Ala Val Tyr Tyr
85 90 95
Cys Val Arg Asp Arg Leu Phe Ser Val Val Gly Met Val Tyr Asn Asn
100 105 110
Trp Phe Asp Val Trp Gly Pro Gly Val Leu Val Thr Val Ser Ser Ala
115 120 125
<210> 254
<211> 111
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多肽
<400> 254
Glu Ser Ala Leu Thr Gln Pro Pro Ser Val Ser Gly Ala Pro Gly Gln
1 5 10 15
Lys Val Thr Ile Ser Cys Thr Gly Ser Thr Ser Asn Ile Gly Gly Tyr
20 25 30
Asp Leu His Trp Tyr Gln Gln Leu Pro Gly Thr Ala Pro Lys Leu Leu
35 40 45
Ile Tyr Asp Ile Asn Lys Arg Pro Ser Gly Ile Ser Asp Arg Phe Ser
50 55 60
Gly Ser Lys Ser Gly Thr Ala Ala Ser Leu Ala Ile Thr Gly Leu Gln
65 70 75 80
Thr Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Gln Ser Tyr Asp Ser Ser Leu
85 90 95
Asn Ala Gln Val Phe Gly Gly Gly Thr Arg Leu Thr Val Leu Gly
100 105 110
<210> 255
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 255
Gly Gly Ser Ile Ser Gly Gly Tyr
1 5
<210> 256
<211> 6
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 256
Tyr Ser Ser Ser Gly Asn
1 5
<210> 257
<211> 17
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 257
Asp Arg Leu Phe Ser Val Val Gly Met Val Tyr Asn Asn Trp Phe Asp
1 5 10 15
Val
<210> 258
<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 258
Thr Ser Asn Ile Gly Gly Tyr Asp Leu His
1 5 10
<210> 259
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 259
Asp Ile Asn Lys Arg Pro Ser
1 5
<210> 260
<211> 11
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 260
Gln Ser Tyr Asp Ser Ser Leu Asn Ala Gln Val
1 5 10
<210> 261
<211> 118
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多肽
<400> 261
Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Arg Ser Ser
20 25 30
Ala Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Lys Trp Val
35 40 45
Ser Ser Val Ser Gly Ser Gly Ala Gly Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Pro Lys Asn Thr Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Val Lys Glu Gly Gly Ser Arg Gly Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr
100 105 110
Leu Val Thr Val Ser Ser
115
<210> 262
<211> 108
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多肽
<400> 262
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Asp Ile Ser Asn Tyr
20 25 30
Leu Ala Trp Phe Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Ser Leu Ile
35 40 45
Tyr Thr Ala Ser Ser Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Lys Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Asn Leu Tyr Pro Pro
85 90 95
Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg
100 105
<210> 263
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 263
Gly Phe Thr Phe Arg Ser Ser
1 5
<210> 264
<211> 17
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 264
Ser Val Ser Gly Ser Gly Ala Gly Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Lys
1 5 10 15
Gly
<210> 265
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 265
Glu Gly Gly Ser Arg Gly Phe Asp Tyr
1 5
<210> 266
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 266
Gln Asp Ile Ser Asn Tyr Leu Ala
1 5
<210> 267
<211> 15
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 267
Tyr Thr Ala Ser Ser Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Lys Phe Ser
1 5 10 15
<210> 268
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 268
Gln Gln Tyr Asn Leu Tyr Pro Pro Thr
1 5
<210> 269
<211> 335
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多肽
<400> 269
Met Ala Gly Ser Pro Thr Cys Leu Thr Leu Ile Tyr Ile Leu Trp Gln
1 5 10 15
Leu Thr Gly Ser Ala Ala Ser Gly Pro Val Lys Glu Leu Val Gly Ser
20 25 30
Val Gly Gly Ala Val Thr Phe Pro Leu Lys Ser Lys Val Lys Gln Val
35 40 45
Asp Ser Ile Val Trp Thr Phe Asn Thr Thr Pro Leu Val Thr Ile Gln
50 55 60
Pro Glu Gly Gly Thr Ile Ile Val Thr Gln Asn Arg Asn Arg Glu Arg
65 70 75 80
Val Asp Phe Pro Asp Gly Gly Tyr Ser Leu Lys Leu Ser Lys Leu Lys
85 90 95
Lys Asn Asp Ser Gly Ile Tyr Tyr Val Gly Ile Tyr Ser Ser Ser Leu
100 105 110
Gln Gln Pro Ser Thr Gln Glu Tyr Val Leu His Val Tyr Glu His Leu
115 120 125
Ser Lys Pro Lys Val Thr Met Gly Leu Gln Ser Asn Lys Asn Gly Thr
130 135 140
Cys Val Thr Asn Leu Thr Cys Cys Met Glu His Gly Glu Glu Asp Val
145 150 155 160
Ile Tyr Thr Trp Lys Ala Leu Gly Gln Ala Ala Asn Glu Ser His Asn
165 170 175
Gly Ser Ile Leu Pro Ile Ser Trp Arg Trp Gly Glu Ser Asp Met Thr
180 185 190
Phe Ile Cys Val Ala Arg Asn Pro Val Ser Arg Asn Phe Ser Ser Pro
195 200 205
Ile Leu Ala Arg Lys Leu Cys Glu Gly Ala Ala Asp Asp Pro Asp Ser
210 215 220
Ser Met Val Leu Leu Cys Leu Leu Leu Val Pro Leu Leu Leu Ser Leu
225 230 235 240
Phe Val Leu Gly Leu Phe Leu Trp Phe Leu Lys Arg Glu Arg Gln Glu
245 250 255
Glu Tyr Ile Glu Glu Lys Lys Arg Val Asp Ile Cys Arg Glu Thr Pro
260 265 270
Asn Ile Cys Pro His Ser Gly Glu Asn Thr Glu Tyr Asp Thr Ile Pro
275 280 285
His Thr Asn Arg Thr Ile Leu Lys Glu Asp Pro Ala Asn Thr Val Tyr
290 295 300
Ser Thr Val Glu Ile Pro Lys Lys Met Glu Asn Pro His Ser Leu Leu
305 310 315 320
Thr Met Pro Asp Thr Pro Arg Leu Phe Ala Tyr Glu Asn Val Ile
325 330 335
<210> 270
<211> 300
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多肽
<400> 270
Met Ala Asn Cys Glu Phe Ser Pro Val Ser Gly Asp Lys Pro Cys Cys
1 5 10 15
Arg Leu Ser Arg Arg Ala Gln Leu Cys Leu Gly Val Ser Ile Leu Val
20 25 30
Leu Ile Leu Val Val Val Leu Ala Val Val Val Pro Arg Trp Arg Gln
35 40 45
Gln Trp Ser Gly Pro Gly Thr Thr Lys Arg Phe Pro Glu Thr Val Leu
50 55 60
Ala Arg Cys Val Lys Tyr Thr Glu Ile His Pro Glu Met Arg His Val
65 70 75 80
Asp Cys Gln Ser Val Trp Asp Ala Phe Lys Gly Ala Phe Ile Ser Lys
85 90 95
His Pro Cys Asn Ile Thr Glu Glu Asp Tyr Gln Pro Leu Met Lys Leu
100 105 110
Gly Thr Gln Thr Val Pro Cys Asn Lys Ile Leu Leu Trp Ser Arg Ile
115 120 125
Lys Asp Leu Ala His Gln Phe Thr Gln Val Gln Arg Asp Met Phe Thr
130 135 140
Leu Glu Asp Thr Leu Leu Gly Tyr Leu Ala Asp Asp Leu Thr Trp Cys
145 150 155 160
Gly Glu Phe Asn Thr Ser Lys Ile Asn Tyr Gln Ser Cys Pro Asp Trp
165 170 175
Arg Lys Asp Cys Ser Asn Asn Pro Val Ser Val Phe Trp Lys Thr Val
180 185 190
Ser Arg Arg Phe Ala Glu Ala Ala Cys Asp Val Val His Val Met Leu
195 200 205
Asn Gly Ser Arg Ser Lys Ile Phe Asp Lys Asn Ser Thr Phe Gly Ser
210 215 220
Val Glu Val His Asn Leu Gln Pro Glu Lys Val Gln Thr Leu Glu Ala
225 230 235 240
Trp Val Ile His Gly Gly Arg Glu Asp Ser Arg Asp Leu Cys Gln Asp
245 250 255
Pro Thr Ile Lys Glu Leu Glu Ser Ile Ile Ser Lys Arg Asn Ile Gln
260 265 270
Phe Ser Cys Lys Asn Ile Tyr Arg Pro Asp Lys Phe Leu Gln Cys Val
275 280 285
Lys Asn Pro Glu Asp Ser Ser Cys Thr Ser Glu Ile
290 295 300
<210> 271
<211> 310
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多肽
<400> 271
Met Arg Arg Ala Ala Leu Trp Leu Trp Leu Cys Ala Leu Ala Leu Ser
1 5 10 15
Leu Gln Pro Ala Leu Pro Gln Ile Val Ala Thr Asn Leu Pro Pro Glu
20 25 30
Asp Gln Asp Gly Ser Gly Asp Asp Ser Asp Asn Phe Ser Gly Ser Gly
35 40 45
Ala Gly Ala Leu Gln Asp Ile Thr Leu Ser Gln Gln Thr Pro Ser Thr
50 55 60
Trp Lys Asp Thr Gln Leu Leu Thr Ala Ile Pro Thr Ser Pro Glu Pro
65 70 75 80
Thr Gly Leu Glu Ala Thr Ala Ala Ser Thr Ser Thr Leu Pro Ala Gly
85 90 95
Glu Gly Pro Lys Glu Gly Glu Ala Val Val Leu Pro Glu Val Glu Pro
100 105 110
Gly Leu Thr Ala Arg Glu Gln Glu Ala Thr Pro Arg Pro Arg Glu Thr
115 120 125
Thr Gln Leu Pro Thr Thr His Leu Ala Ser Thr Thr Thr Ala Thr Thr
130 135 140
Ala Gln Glu Pro Ala Thr Ser His Pro His Arg Asp Met Gln Pro Gly
145 150 155 160
His His Glu Thr Ser Thr Pro Ala Gly Pro Ser Gln Ala Asp Leu His
165 170 175
Thr Pro His Thr Glu Asp Gly Gly Pro Ser Ala Thr Glu Arg Ala Ala
180 185 190
Glu Asp Gly Ala Ser Ser Gln Leu Pro Ala Ala Glu Gly Ser Gly Glu
195 200 205
Gln Asp Phe Thr Phe Glu Thr Ser Gly Glu Asn Thr Ala Val Val Ala
210 215 220
Val Glu Pro Asp Arg Arg Asn Gln Ser Pro Val Asp Gln Gly Ala Thr
225 230 235 240
Gly Ala Ser Gln Gly Leu Leu Asp Arg Lys Glu Val Leu Gly Gly Val
245 250 255
Ile Ala Gly Gly Leu Val Gly Leu Ile Phe Ala Val Cys Leu Val Gly
260 265 270
Phe Met Leu Tyr Arg Met Lys Lys Lys Asp Glu Gly Ser Tyr Ser Leu
275 280 285
Glu Glu Pro Lys Gln Ala Asn Gly Gly Ala Tyr Gln Lys Pro Thr Lys
290 295 300
Gln Glu Glu Phe Tyr Ala
305 310
<210> 272
<211> 120
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多肽
<400> 272
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Asp Phe Ser Arg Tyr
20 25 30
Trp Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Gly Glu Ile Asn Pro Asp Ser Ser Thr Ile Asn Tyr Ala Pro Ser Leu
50 55 60
Lys Asp Lys Phe Ile Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Pro Asp Gly Asn Tyr Trp Tyr Phe Asp Val Trp Gly Gln Gly
100 105 110
Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala
115 120
<210> 273
<211> 108
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多肽
<400> 273
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Lys Ala Ser Gln Asp Val Gly Ile Ala
20 25 30
Val Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Val Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Trp Ala Ser Thr Arg His Thr Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Val Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Ser Ser Tyr Pro Tyr
85 90 95
Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg
100 105
<210> 274
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 274
Gly Phe Asp Phe Ser Arg Tyr
1 5
<210> 275
<211> 6
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 275
Asn Pro Asp Ser Ser Thr
1 5
<210> 276
<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 276
Pro Asp Gly Asn Tyr Trp Tyr Phe Asp Val
1 5 10
<210> 277
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 277
Gln Asp Val Gly Ile Ala Val Ala
1 5
<210> 278
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 278
Trp Ala Ser Thr Arg His Thr
1 5
<210> 279
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 279
Gln Gln Tyr Ser Ser Tyr Pro Tyr Thr
1 5
<210> 280
<211> 118
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多肽
<400> 280
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Asp Tyr
20 25 30
Tyr Met Ala Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ala Ser Ile Asn Tyr Asp Gly Ser Ser Thr Tyr Tyr Val Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Asp Arg Gly Tyr Tyr Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Thr
100 105 110
Val Thr Val Ser Ser Ala
115
<210> 281
<211> 114
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多肽
<400> 281
Asp Val Val Met Thr Gln Thr Pro Leu Ser Leu Ser Val Thr Pro Gly
1 5 10 15
Gln Pro Ala Ser Ile Ser Cys Arg Ser Ser Gln Ser Leu Val His Ser
20 25 30
Asn Gly Asn Thr Tyr Leu His Trp Tyr Leu Gln Lys Pro Gly Gln Ser
35 40 45
Pro Gln Leu Leu Ile Tyr Lys Val Ser Asn Arg Phe Ser Gly Val Pro
50 55 60
Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile
65 70 75 80
Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Val Tyr Phe Cys Ser Gln Ser
85 90 95
Thr His Val Pro Pro Phe Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile
100 105 110
Lys Arg
<210> 282
<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 282
Gly Phe Thr Phe Ser Asp Tyr Tyr Met Ala
1 5 10
<210> 283
<211> 26
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 283
Ser Ile Asn Tyr Asp Gly Ser Ser Thr Tyr Tyr Val Asp Ser Val Lys
1 5 10 15
Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala
20 25
<210> 284
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 284
Asp Arg Gly Tyr Tyr Phe Asp Tyr
1 5
<210> 285
<211> 17
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 285
Cys Arg Ser Ser Gln Ser Leu Val His Ser Asn Gly Asn Thr Tyr Leu
1 5 10 15
His
<210> 286
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 286
Lys Val Ser Asn Arg Phe Ser
1 5
<210> 287
<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 287
Ser Gln Ser Thr His Val Pro Pro Phe Thr
1 5 10
<210> 288
<211> 123
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多肽
<400> 288
Gln Val Gln Leu Gln Gln Ser Gly Ser Glu Leu Met Met Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Ile Ser Cys Lys Ala Thr Gly Tyr Thr Phe Ser Asn Tyr
20 25 30
Trp Ile Glu Trp Val Lys Gln Arg Pro Gly His Gly Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Gly Glu Ile Leu Pro Gly Thr Gly Arg Thr Ile Tyr Asn Glu Lys Phe
50 55 60
Lys Gly Lys Ala Thr Phe Thr Ala Asp Ile Ser Ser Asn Thr Val Gln
65 70 75 80
Met Gln Leu Ser Ser Leu Thr Ser Glu Asp Ser Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Arg Asp Tyr Tyr Gly Asn Phe Tyr Tyr Ala Met Asp Tyr Trp
100 105 110
Gly Gln Gly Thr Ser Val Thr Val Ser Ser Ala
115 120
<210> 289
<211> 108
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多肽
<400> 289
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Thr Ser Ser Leu Ser Ala Ser Leu Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Ser Cys Ser Ala Ser Gln Gly Ile Asn Asn Tyr
20 25 30
Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Asp Gly Thr Val Glu Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Tyr Thr Ser Thr Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Tyr Ser Leu Thr Ile Ser Asn Leu Glu Pro
65 70 75 80
Glu Asp Ile Gly Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Ser Lys Leu Pro Arg
85 90 95
Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Arg
100 105
<210> 290
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 290
Gly Tyr Thr Phe Ser Asn Tyr
1 5
<210> 291
<211> 6
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 291
Leu Pro Gly Thr Gly Arg
1 5
<210> 292
<211> 13
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 292
Arg Asp Tyr Tyr Gly Asn Phe Tyr Tyr Ala Met Asp Tyr
1 5 10
<210> 293
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 293
Gln Gly Ile Asn Asn Tyr Leu Asn
1 5
<210> 294
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 294
Tyr Thr Ser Thr Leu Gln Ser
1 5
<210> 295
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 295
Gln Gln Tyr Ser Lys Leu Pro Arg Thr
1 5
<210> 296
<211> 123
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多肽
<400> 296
Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Val Ser Gly Phe Thr Phe Asn Ser Phe
20 25 30
Ala Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ser Ala Ile Ser Gly Ser Gly Gly Gly Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Phe Cys
85 90 95
Ala Lys Asp Lys Ile Leu Trp Phe Gly Glu Pro Val Phe Asp Tyr Trp
100 105 110
Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala
115 120
<210> 297
<211> 108
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多肽
<400> 297
Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly
1 5 10 15
Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Tyr
20 25 30
Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Asp Ala Ser Asn Arg Ala Thr Gly Ile Pro Ala Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Glu Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Arg Ser Asn Trp Pro Pro
85 90 95
Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg
100 105
<210> 298
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 298
Gly Phe Thr Phe Asn Ser Phe
1 5
<210> 299
<211> 6
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 299
Ser Gly Ser Gly Gly Gly
1 5
<210> 300
<211> 13
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 300
Asp Lys Ile Leu Trp Phe Gly Glu Pro Val Phe Asp Tyr
1 5 10
<210> 301
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 301
Gln Ser Val Ser Ser Tyr Leu Ala
1 5
<210> 302
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 302
Asp Ala Ser Asn Arg Ala Thr
1 5
<210> 303
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 303
Gln Gln Arg Ser Asn Trp Pro Pro Thr
1 5
<210> 304
<211> 120
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多肽
<400> 304
Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr
20 25 30
Tyr Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ser Gly Ile Ser Gly Asp Pro Ser Asn Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Asp Leu Pro Leu Val Tyr Thr Gly Phe Ala Tyr Trp Gly Gln
100 105 110
Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 305
<211> 108
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多肽
<400> 305
Asp Ile Glu Leu Thr Gln Pro Pro Ser Val Ser Val Ala Pro Gly Gln
1 5 10 15
Thr Ala Arg Ile Ser Cys Ser Gly Asp Asn Leu Arg His Tyr Tyr Trp
20 25 30
Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Val Leu Val Ile Tyr Gly
35 40 45
Asp Ser Lys Arg Pro Ser Gly Ile Pro Glu Arg Phe Ser Gly Ser Asn
50 55 60
Ser Gly Asn Thr Ala Thr Leu Thr Ile Ser Gly Thr Gln Ala Glu Asp
65 70 75 80
Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Gln Thr Tyr Thr Gly Gly Ala Ser Leu Val
85 90 95
Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu Gly Gln
100 105
<210> 306
<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 306
Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr Tyr Met Asn
1 5 10
<210> 307
<211> 26
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 307
Gly Ile Ser Gly Asp Pro Ser Asn Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Lys
1 5 10 15
Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser
20 25
<210> 308
<211> 11
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 308
Asp Leu Pro Leu Val Tyr Thr Gly Phe Ala Tyr
1 5 10
<210> 309
<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 309
Ser Gly Asp Asn Leu Arg His Tyr Tyr Trp
1 5 10
<210> 310
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 310
Gly Asp Ser Lys Arg Pro Ser
1 5
<210> 311
<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 311
Gln Thr Tyr Thr Gly Gly Ala Ser Leu Val
1 5 10
<210> 312
<211> 177
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多肽
<400> 312
Glu Asp Leu Asn Lys Val Phe Pro Pro Glu Val Ala Val Phe Glu Pro
1 5 10 15
Ser Glu Ala Glu Ile Ser His Thr Gln Lys Ala Thr Leu Val Cys Leu
20 25 30
Ala Thr Gly Phe Phe Pro Asp His Val Glu Leu Ser Trp Trp Val Asn
35 40 45
Gly Lys Glu Val His Ser Gly Val Ser Thr Asp Pro Gln Pro Leu Lys
50 55 60
Glu Gln Pro Ala Leu Asn Asp Ser Arg Tyr Cys Leu Ser Ser Arg Leu
65 70 75 80
Arg Val Ser Ala Thr Phe Trp Gln Asn Pro Arg Asn His Phe Arg Cys
85 90 95
Gln Val Gln Phe Tyr Gly Leu Ser Glu Asn Asp Glu Trp Thr Gln Asp
100 105 110
Arg Ala Lys Pro Val Thr Gln Ile Val Ser Ala Glu Ala Trp Gly Arg
115 120 125
Ala Asp Cys Gly Phe Thr Ser Val Ser Tyr Gln Gln Gly Val Leu Ser
130 135 140
Ala Thr Ile Leu Tyr Glu Ile Leu Leu Gly Lys Ala Thr Leu Tyr Ala
145 150 155 160
Val Leu Val Ser Ala Leu Val Leu Met Ala Met Val Lys Arg Lys Asp
165 170 175
Phe
<210> 313
<211> 178
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多肽
<400> 313
Asp Leu Lys Asn Val Phe Pro Pro Glu Val Ala Val Phe Glu Pro Ser
1 5 10 15
Glu Ala Glu Ile Ser His Thr Gln Lys Ala Thr Leu Val Cys Leu Ala
20 25 30
Thr Gly Phe Tyr Pro Asp His Val Glu Leu Ser Trp Trp Val Asn Gly
35 40 45
Lys Glu Val His Ser Gly Val Ser Thr Asp Pro Gln Pro Leu Lys Glu
50 55 60
Gln Pro Ala Leu Asn Asp Ser Arg Tyr Cys Leu Ser Ser Arg Leu Arg
65 70 75 80
Val Ser Ala Thr Phe Trp Gln Asn Pro Arg Asn His Phe Arg Cys Gln
85 90 95
Val Gln Phe Tyr Gly Leu Ser Glu Asn Asp Glu Trp Thr Gln Asp Arg
100 105 110
Ala Lys Pro Val Thr Gln Ile Val Ser Ala Glu Ala Trp Gly Arg Ala
115 120 125
Asp Cys Gly Phe Thr Ser Glu Ser Tyr Gln Gln Gly Val Leu Ser Ala
130 135 140
Thr Ile Leu Tyr Glu Ile Leu Leu Gly Lys Ala Thr Leu Tyr Ala Val
145 150 155 160
Leu Val Ser Ala Leu Val Leu Met Ala Met Val Lys Arg Lys Asp Ser
165 170 175
Arg Gly
<210> 314
<211> 598
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多肽
<400> 314
Met Thr Pro Ile Val Thr Val Leu Ile Cys Leu Gly Leu Ser Leu Gly
1 5 10 15
Pro Arg Thr His Val Gln Thr Gly Thr Ile Pro Lys Pro Thr Leu Trp
20 25 30
Ala Glu Pro Asp Ser Val Ile Thr Gln Gly Ser Pro Val Thr Leu Ser
35 40 45
Cys Gln Gly Ser Leu Glu Ala Gln Glu Tyr Arg Leu Tyr Arg Glu Lys
50 55 60
Lys Ser Ala Ser Trp Ile Thr Arg Ile Arg Pro Glu Leu Val Lys Asn
65 70 75 80
Gly Gln Phe His Ile Pro Ser Ile Thr Trp Glu His Thr Gly Arg Tyr
85 90 95
Gly Cys Gln Tyr Tyr Ser Arg Ala Arg Trp Ser Glu Leu Ser Asp Pro
100 105 110
Leu Val Leu Val Met Thr Gly Ala Tyr Pro Lys Pro Thr Leu Ser Ala
115 120 125
Gln Pro Ser Pro Val Val Thr Ser Gly Gly Arg Val Thr Leu Gln Cys
130 135 140
Glu Ser Gln Val Ala Phe Gly Gly Phe Ile Leu Cys Lys Glu Gly Glu
145 150 155 160
Glu Glu His Pro Gln Cys Leu Asn Ser Gln Pro His Ala Arg Gly Ser
165 170 175
Ser Arg Ala Ile Phe Ser Val Gly Pro Val Ser Pro Asn Arg Arg Trp
180 185 190
Ser His Arg Cys Tyr Gly Tyr Asp Leu Asn Ser Pro Tyr Val Trp Ser
195 200 205
Ser Pro Ser Asp Leu Leu Glu Leu Leu Val Pro Gly Val Ser Lys Lys
210 215 220
Pro Ser Leu Ser Val Gln Pro Gly Pro Val Val Ala Pro Gly Glu Ser
225 230 235 240
Leu Thr Leu Gln Cys Val Ser Asp Val Gly Tyr Asp Arg Phe Val Leu
245 250 255
Tyr Lys Glu Gly Glu Arg Asp Leu Arg Gln Leu Pro Gly Arg Gln Pro
260 265 270
Gln Ala Gly Leu Ser Gln Ala Asn Phe Thr Leu Gly Pro Val Ser Arg
275 280 285
Ser Tyr Gly Gly Gln Tyr Arg Cys Tyr Gly Ala His Asn Leu Ser Ser
290 295 300
Glu Cys Ser Ala Pro Ser Asp Pro Leu Asp Ile Leu Ile Thr Gly Gln
305 310 315 320
Ile Arg Gly Thr Pro Phe Ile Ser Val Gln Pro Gly Pro Thr Val Ala
325 330 335
Ser Gly Glu Asn Val Thr Leu Leu Cys Gln Ser Trp Arg Gln Phe His
340 345 350
Thr Phe Leu Leu Thr Lys Ala Gly Ala Ala Asp Ala Pro Leu Arg Leu
355 360 365
Arg Ser Ile His Glu Tyr Pro Lys Tyr Gln Ala Glu Phe Pro Met Ser
370 375 380
Pro Val Thr Ser Ala His Ala Gly Thr Tyr Arg Cys Tyr Gly Ser Leu
385 390 395 400
Asn Ser Asp Pro Tyr Leu Leu Ser His Pro Ser Glu Pro Leu Glu Leu
405 410 415
Val Val Ser Gly Pro Ser Met Gly Ser Ser Pro Pro Pro Thr Gly Pro
420 425 430
Ile Ser Thr Pro Ala Gly Pro Glu Asp Gln Pro Leu Thr Pro Thr Gly
435 440 445
Ser Asp Pro Gln Ser Gly Leu Gly Arg His Leu Gly Val Val Ile Gly
450 455 460
Ile Leu Val Ala Val Val Leu Leu Leu Leu Leu Leu Leu Leu Leu Phe
465 470 475 480
Leu Ile Leu Arg His Arg Arg Gln Gly Lys His Trp Thr Ser Thr Gln
485 490 495
Arg Lys Ala Asp Phe Gln His Pro Ala Gly Ala Val Gly Pro Glu Pro
500 505 510
Thr Asp Arg Gly Leu Gln Trp Arg Ser Ser Pro Ala Ala Asp Ala Gln
515 520 525
Glu Glu Asn Leu Tyr Ala Ala Val Lys Asp Thr Gln Pro Glu Asp Gly
530 535 540
Val Glu Met Asp Thr Arg Ala Ala Ala Ser Glu Ala Pro Gln Asp Val
545 550 555 560
Thr Tyr Ala Gln Leu His Ser Leu Thr Leu Arg Arg Lys Ala Thr Glu
565 570 575
Pro Pro Pro Ser Gln Glu Arg Glu Pro Pro Ala Glu Pro Ser Ile Tyr
580 585 590
Ala Thr Leu Ala Ile His
595
<210> 315
<211> 650
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多肽
<400> 315
Met Thr Pro Ile Leu Thr Val Leu Ile Cys Leu Gly Leu Ser Leu Gly
1 5 10 15
Pro Arg Thr His Val Gln Ala Gly His Leu Pro Lys Pro Thr Leu Trp
20 25 30
Ala Glu Pro Gly Ser Val Ile Thr Gln Gly Ser Pro Val Thr Leu Arg
35 40 45
Cys Gln Gly Gly Gln Glu Thr Gln Glu Tyr Arg Leu Tyr Arg Glu Lys
50 55 60
Lys Thr Ala Leu Trp Ile Thr Arg Ile Pro Gln Glu Leu Val Lys Lys
65 70 75 80
Gly Gln Phe Pro Ile Pro Ser Ile Thr Trp Glu His Ala Gly Arg Tyr
85 90 95
Arg Cys Tyr Tyr Gly Ser Asp Thr Ala Gly Arg Ser Glu Ser Ser Asp
100 105 110
Pro Leu Glu Leu Val Val Thr Gly Ala Tyr Ile Lys Pro Thr Leu Ser
115 120 125
Ala Gln Pro Ser Pro Val Val Asn Ser Gly Gly Asn Val Ile Leu Gln
130 135 140
Cys Asp Ser Gln Val Ala Phe Asp Gly Phe Ser Leu Cys Lys Glu Gly
145 150 155 160
Glu Asp Glu His Pro Gln Cys Leu Asn Ser Gln Pro His Ala Arg Gly
165 170 175
Ser Ser Arg Ala Ile Phe Ser Val Gly Pro Val Ser Pro Ser Arg Arg
180 185 190
Trp Trp Tyr Arg Cys Tyr Ala Tyr Asp Ser Asn Ser Pro Tyr Glu Trp
195 200 205
Ser Leu Pro Ser Asp Leu Leu Glu Leu Leu Val Leu Gly Val Ser Lys
210 215 220
Lys Pro Ser Leu Ser Val Gln Pro Gly Pro Ile Val Ala Pro Glu Glu
225 230 235 240
Thr Leu Thr Leu Gln Cys Gly Ser Asp Ala Gly Tyr Asn Arg Phe Val
245 250 255
Leu Tyr Lys Asp Gly Glu Arg Asp Phe Leu Gln Leu Ala Gly Ala Gln
260 265 270
Pro Gln Ala Gly Leu Ser Gln Ala Asn Phe Thr Leu Gly Pro Val Ser
275 280 285
Arg Ser Tyr Gly Gly Gln Tyr Arg Cys Tyr Gly Ala His Asn Leu Ser
290 295 300
Ser Glu Trp Ser Ala Pro Ser Asp Pro Leu Asp Ile Leu Ile Ala Gly
305 310 315 320
Gln Phe Tyr Asp Arg Val Ser Leu Ser Val Gln Pro Gly Pro Thr Val
325 330 335
Ala Ser Gly Glu Asn Val Thr Leu Leu Cys Gln Ser Gln Gly Trp Met
340 345 350
Gln Thr Phe Leu Leu Thr Lys Glu Gly Ala Ala Asp Asp Pro Trp Arg
355 360 365
Leu Arg Ser Thr Tyr Gln Ser Gln Lys Tyr Gln Ala Glu Phe Pro Met
370 375 380
Gly Pro Val Thr Ser Ala His Ala Gly Thr Tyr Arg Cys Tyr Gly Ser
385 390 395 400
Gln Ser Ser Lys Pro Tyr Leu Leu Thr His Pro Ser Asp Pro Leu Glu
405 410 415
Leu Val Val Ser Gly Pro Ser Gly Gly Pro Ser Ser Pro Thr Thr Gly
420 425 430
Pro Thr Ser Thr Ser Gly Pro Glu Asp Gln Pro Leu Thr Pro Thr Gly
435 440 445
Ser Asp Pro Gln Ser Gly Leu Gly Arg His Leu Gly Val Val Ile Gly
450 455 460
Ile Leu Val Ala Val Ile Leu Leu Leu Leu Leu Leu Leu Leu Leu Phe
465 470 475 480
Leu Ile Leu Arg His Arg Arg Gln Gly Lys His Trp Thr Ser Thr Gln
485 490 495
Arg Lys Ala Asp Phe Gln His Pro Ala Gly Ala Val Gly Pro Glu Pro
500 505 510
Thr Asp Arg Gly Leu Gln Trp Arg Ser Ser Pro Ala Ala Asp Ala Gln
515 520 525
Glu Glu Asn Leu Tyr Ala Ala Val Lys His Thr Gln Pro Glu Asp Gly
530 535 540
Val Glu Met Asp Thr Arg Ser Pro His Asp Glu Asp Pro Gln Ala Val
545 550 555 560
Thr Tyr Ala Glu Val Lys His Ser Arg Pro Arg Arg Glu Met Ala Ser
565 570 575
Pro Pro Ser Pro Leu Ser Gly Glu Phe Leu Asp Thr Lys Asp Arg Gln
580 585 590
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595 600 605
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610 615 620
Glu Ala Thr Glu Pro Pro Pro Ser Gln Glu Gly Pro Ser Pro Ala Val
625 630 635 640
Pro Ser Ile Tyr Ala Thr Leu Ala Ile His
645 650
<210> 316
<211> 631
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多肽
<400> 316
Met Thr Pro Ala Leu Thr Ala Leu Leu Cys Leu Gly Leu Ser Leu Gly
1 5 10 15
Pro Arg Thr Arg Val Gln Ala Gly Pro Phe Pro Lys Pro Thr Leu Trp
20 25 30
Ala Glu Pro Gly Ser Val Ile Ser Trp Gly Ser Pro Val Thr Ile Trp
35 40 45
Cys Gln Gly Ser Gln Glu Ala Gln Glu Tyr Arg Leu His Lys Glu Gly
50 55 60
Ser Pro Glu Pro Leu Asp Arg Asn Asn Pro Leu Glu Pro Lys Asn Lys
65 70 75 80
Ala Arg Phe Ser Ile Pro Ser Met Thr Glu His His Ala Gly Arg Tyr
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Arg Cys His Tyr Tyr Ser Ser Ala Gly Trp Ser Glu Pro Ser Asp Pro
100 105 110
Leu Glu Met Val Met Thr Gly Ala Tyr Ser Lys Pro Thr Leu Ser Ala
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Leu Pro Ser Pro Val Val Ala Ser Gly Gly Asn Met Thr Leu Arg Cys
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His Gln Leu Pro Arg Thr Leu Asp Ser Gln Gln Leu His Ser Arg Gly
165 170 175
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245 250 255
Tyr Lys Glu Gly Glu Arg Asp Phe Leu Gln Arg Pro Gly Gln Gln Pro
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Gln Ala Gly Leu Ser Gln Ala Asn Phe Thr Leu Gly Pro Val Ser Pro
275 280 285
Ser Asn Gly Gly Gln Tyr Arg Cys Tyr Gly Ala His Asn Leu Ser Ser
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Glu Trp Ser Ala Pro Ser Asp Pro Leu Asn Ile Leu Met Ala Gly Gln
305 310 315 320
Ile Tyr Asp Thr Val Ser Leu Ser Ala Gln Pro Gly Pro Thr Val Ala
325 330 335
Ser Gly Glu Asn Val Thr Leu Leu Cys Gln Ser Trp Trp Gln Phe Asp
340 345 350
Thr Phe Leu Leu Thr Lys Glu Gly Ala Ala His Pro Pro Leu Arg Leu
355 360 365
Arg Ser Met Tyr Gly Ala His Lys Tyr Gln Ala Glu Phe Pro Met Ser
370 375 380
Pro Val Thr Ser Ala His Ala Gly Thr Tyr Arg Cys Tyr Gly Ser Tyr
385 390 395 400
Ser Ser Asn Pro His Leu Leu Ser His Pro Ser Glu Pro Leu Glu Leu
405 410 415
Val Val Ser Gly His Ser Gly Gly Ser Ser Leu Pro Pro Thr Gly Pro
420 425 430
Pro Ser Thr Pro Gly Leu Gly Arg Tyr Leu Glu Val Leu Ile Gly Val
435 440 445
Ser Val Ala Phe Val Leu Leu Leu Phe Leu Leu Leu Phe Leu Leu Leu
450 455 460
Arg Arg Gln Arg His Ser Lys His Arg Thr Ser Asp Gln Arg Lys Thr
465 470 475 480
Asp Phe Gln Arg Pro Ala Gly Ala Ala Glu Thr Glu Pro Lys Asp Arg
485 490 495
Gly Leu Leu Arg Arg Ser Ser Pro Ala Ala Asp Val Gln Glu Glu Asn
500 505 510
Leu Tyr Ala Ala Val Lys Asp Thr Gln Ser Glu Asp Arg Val Glu Leu
515 520 525
Asp Ser Gln Ser Pro His Asp Glu Asp Pro Gln Ala Val Thr Tyr Ala
530 535 540
Pro Val Lys His Ser Ser Pro Arg Arg Glu Met Ala Ser Pro Pro Ser
545 550 555 560
Ser Leu Ser Gly Glu Phe Leu Asp Thr Lys Asp Arg Gln Val Glu Glu
565 570 575
Asp Arg Gln Met Asp Thr Glu Ala Ala Ala Ser Glu Ala Ser Gln Asp
580 585 590
Val Thr Tyr Ala Gln Leu His Ser Leu Thr Leu Arg Arg Lys Ala Thr
595 600 605
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610 615 620
Tyr Ala Thr Leu Ala Ile His
625 630
<210> 317
<211> 448
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多肽
<400> 317
Met Ile Pro Thr Phe Thr Ala Leu Leu Cys Leu Gly Leu Ser Leu Gly
1 5 10 15
Pro Arg Thr His Met Gln Ala Gly Pro Leu Pro Lys Pro Thr Leu Trp
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50 55 60
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65 70 75 80
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115 120 125
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130 135 140
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145 150 155 160
Ala His Pro Leu Leu His Leu Arg Ser Glu His Gly Ala Gln Gln His
165 170 175
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Tyr Arg Cys Phe Ser Ser His Gly Phe Ser His Tyr Leu Leu Ser His
195 200 205
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Arg Pro Ser Pro Thr Arg Ser Val Ser Thr Ala Ala Gly Pro Glu Asp
225 230 235 240
Gln Pro Leu Met Pro Thr Gly Ser Val Pro His Ser Gly Leu Arg Arg
245 250 255
His Trp Glu Val Leu Ile Gly Val Leu Val Val Ser Ile Leu Leu Leu
260 265 270
Ser Leu Leu Leu Phe Leu Leu Leu Gln His Trp Arg Gln Gly Lys His
275 280 285
Arg Thr Leu Ala Gln Arg Gln Ala Asp Phe Gln Arg Pro Pro Gly Ala
290 295 300
Ala Glu Pro Glu Pro Lys Asp Gly Gly Leu Gln Arg Arg Ser Ser Pro
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Ala Ala Asp Val Gln Gly Glu Asn Phe Cys Ala Ala Val Lys Asn Thr
325 330 335
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340 345 350
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355 360 365
Arg Arg Glu Met Ala Ser Pro Pro Ser Pro Leu Ser Gly Glu Phe Leu
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Ala Ala Ala Ser Glu Ala Pro Gln Asp Val Thr Tyr Ala Gln Leu His
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Gly Ala Ser Pro Ala Glu Pro Ser Val Tyr Ala Thr Leu Ala Ile His
435 440 445
<210> 318
<211> 590
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多肽
<400> 318
Met Thr Leu Thr Leu Ser Val Leu Ile Cys Leu Gly Leu Ser Val Gly
1 5 10 15
Pro Arg Thr Cys Val Gln Ala Gly Thr Leu Pro Lys Pro Thr Leu Trp
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Ala Glu Pro Ala Ser Val Ile Ala Arg Gly Lys Pro Val Thr Leu Trp
35 40 45
Cys Gln Gly Pro Leu Glu Thr Glu Glu Tyr Arg Leu Asp Lys Glu Gly
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245 250 255
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260 265 270
Ala Gly Leu Ser Gln Ala Asn Phe Thr Leu Gly Pro Val Ser Arg Ser
275 280 285
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Trp Ser Ala Pro Ser Asp Pro Leu Asp Ile Leu Ile Ala Gly Leu Ile
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Pro Asp Ile Pro Ala Leu Ser Val Gln Pro Gly Pro Lys Val Ala Ser
325 330 335
Gly Glu Asn Val Thr Leu Leu Cys Gln Ser Trp His Gln Ile Asp Thr
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Phe Phe Leu Thr Lys Glu Gly Ala Ala His Pro Pro Leu Cys Leu Lys
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Ser Lys Tyr Gln Ser Tyr Arg His Gln Ala Glu Phe Ser Met Ser Pro
370 375 380
Val Thr Ser Ala Gln Gly Gly Thr Tyr Arg Cys Tyr Ser Ala Ile Arg
385 390 395 400
Ser Tyr Pro Tyr Leu Leu Ser Ser Pro Ser Tyr Pro Gln Glu Leu Val
405 410 415
Val Ser Gly Pro Ser Gly Asp Pro Ser Leu Ser Pro Thr Gly Ser Thr
420 425 430
Pro Thr Pro Gly Pro Glu Asp Gln Pro Leu Thr Pro Thr Gly Leu Asp
435 440 445
Pro Gln Ser Gly Leu Gly Arg His Leu Gly Val Val Thr Gly Val Ser
450 455 460
Val Ala Phe Val Leu Leu Leu Phe Leu Leu Leu Phe Leu Leu Leu Arg
465 470 475 480
His Arg His Gln Ser Lys His Arg Thr Ser Ala His Phe Tyr Arg Pro
485 490 495
Ala Gly Ala Ala Gly Pro Glu Pro Lys Asp Gln Gly Leu Gln Lys Arg
500 505 510
Ala Ser Pro Val Ala Asp Ile Gln Glu Glu Ile Leu Asn Ala Ala Val
515 520 525
Lys Asp Thr Gln Pro Lys Asp Gly Val Glu Met Asp Ala Arg Ala Ala
530 535 540
Ala Ser Glu Ala Pro Gln Asp Val Thr Tyr Ala Gln Leu His Ser Leu
545 550 555 560
Thr Leu Arg Arg Glu Ala Thr Glu Pro Pro Pro Ser Gln Glu Arg Glu
565 570 575
Pro Pro Ala Glu Pro Ser Ile Tyr Ala Pro Leu Ala Ile His
580 585 590
<210> 319
<211> 489
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多肽
<400> 319
Met Thr Pro Ile Val Thr Val Leu Ile Cys Leu Arg Leu Ser Leu Gly
1 5 10 15
Pro Arg Thr His Val Gln Ala Gly Thr Leu Pro Lys Pro Thr Leu Trp
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Ala Glu Pro Gly Ser Val Ile Thr Gln Gly Ser Pro Val Thr Leu Trp
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Cys Gln Gly Ile Leu Glu Thr Gln Glu Tyr Arg Leu Tyr Arg Glu Lys
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Lys Thr Ala Pro Trp Ile Thr Arg Ile Pro Gln Glu Ile Val Lys Lys
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Pro Leu Glu Leu Val Val Thr Gly Ala Tyr Ile Lys Pro Thr Leu Ser
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Gln Phe Arg Gly Arg Pro Phe Ile Ser Val His Pro Gly Pro Thr Val
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485
<210> 320
<211> 483
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多肽
<400> 320
Met Thr Pro Ile Leu Thr Val Leu Ile Cys Leu Gly Leu Ser Leu Gly
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275 280 285
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340 345 350
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405 410 415
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420 425 430
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435 440 445
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450 455 460
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465 470 475 480
Ala Gly Arg
<210> 321
<211> 439
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多肽
<400> 321
Met Thr Pro Ile Leu Thr Val Leu Ile Cys Leu Gly Leu Ser Leu Asp
1 5 10 15
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35 40 45
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65 70 75 80
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85 90 95
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100 105 110
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115 120 125
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130 135 140
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145 150 155 160
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195 200 205
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245 250 255
Leu Tyr Lys Glu Trp Gly Arg Asp Phe Leu Gln Arg Pro Gly Arg Gln
260 265 270
Pro Gln Ala Gly Leu Ser Gln Ala Asn Phe Thr Leu Gly Pro Val Ser
275 280 285
Arg Ser Tyr Gly Gly Gln Tyr Thr Cys Ser Gly Ala Tyr Asn Leu Ser
290 295 300
Ser Glu Trp Ser Ala Pro Ser Asp Pro Leu Asp Ile Leu Ile Thr Gly
305 310 315 320
Gln Ile Arg Ala Arg Pro Phe Leu Ser Val Arg Pro Gly Pro Thr Val
325 330 335
Ala Ser Gly Glu Asn Val Thr Leu Leu Cys Gln Ser Gln Gly Gly Met
340 345 350
His Thr Phe Leu Leu Thr Lys Glu Gly Ala Ala Asp Ser Pro Leu Arg
355 360 365
Leu Lys Ser Lys Arg Gln Ser His Lys Tyr Gln Ala Glu Phe Pro Met
370 375 380
Ser Pro Val Thr Ser Ala His Ala Gly Thr Tyr Arg Cys Tyr Gly Ser
385 390 395 400
Leu Ser Ser Asn Pro Tyr Leu Leu Thr His Pro Ser Asp Pro Leu Glu
405 410 415
Leu Val Val Ser Gly Ala Ala Glu Thr Leu Ser Pro Pro Gln Asn Lys
420 425 430
Ser Asp Ser Lys Ala Gly Glu
435
<210> 322
<211> 499
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多肽
<400> 322
Met Thr Leu Ile Leu Thr Ser Leu Leu Phe Phe Gly Leu Ser Leu Gly
1 5 10 15
Pro Arg Thr Arg Val Gln Ala Glu Asn Leu Pro Lys Pro Ile Leu Trp
20 25 30
Ala Glu Pro Gly Pro Val Ile Thr Trp His Asn Pro Val Thr Ile Trp
35 40 45
Cys Gln Gly Thr Leu Glu Ala Gln Gly Tyr Arg Leu Asp Lys Glu Gly
50 55 60
Asn Ser Met Ser Arg His Ile Leu Lys Thr Leu Glu Ser Glu Asn Lys
65 70 75 80
Val Lys Leu Ser Ile Pro Ser Met Met Trp Glu His Ala Gly Arg Tyr
85 90 95
His Cys Tyr Tyr Gln Ser Pro Ala Gly Trp Ser Glu Pro Ser Asp Pro
100 105 110
Leu Glu Leu Val Val Thr Ala Tyr Ser Arg Pro Thr Leu Ser Ala Leu
115 120 125
Pro Ser Pro Val Val Thr Ser Gly Val Asn Val Thr Leu Arg Cys Ala
130 135 140
Ser Arg Leu Gly Leu Gly Arg Phe Thr Leu Ile Glu Glu Gly Asp His
145 150 155 160
Arg Leu Ser Trp Thr Leu Asn Ser His Gln His Asn His Gly Lys Phe
165 170 175
Gln Ala Leu Phe Pro Met Gly Pro Leu Thr Phe Ser Asn Arg Gly Thr
180 185 190
Phe Arg Cys Tyr Gly Tyr Glu Asn Asn Thr Pro Tyr Val Trp Ser Glu
195 200 205
Pro Ser Asp Pro Leu Gln Leu Leu Val Ser Gly Val Ser Arg Lys Pro
210 215 220
Ser Leu Leu Thr Leu Gln Gly Pro Val Val Thr Pro Gly Glu Asn Leu
225 230 235 240
Thr Leu Gln Cys Gly Ser Asp Val Gly Tyr Ile Arg Tyr Thr Leu Tyr
245 250 255
Lys Glu Gly Ala Asp Gly Leu Pro Gln Arg Pro Gly Arg Gln Pro Gln
260 265 270
Ala Gly Leu Ser Gln Ala Asn Phe Thr Leu Ser Pro Val Ser Arg Ser
275 280 285
Tyr Gly Gly Gln Tyr Arg Cys Tyr Gly Ala His Asn Val Ser Ser Glu
290 295 300
Trp Ser Ala Pro Ser Asp Pro Leu Asp Ile Leu Ile Ala Gly Gln Ile
305 310 315 320
Ser Asp Arg Pro Ser Leu Ser Val Gln Pro Gly Pro Thr Val Thr Ser
325 330 335
Gly Glu Lys Val Thr Leu Leu Cys Gln Ser Trp Asp Pro Met Phe Thr
340 345 350
Phe Leu Leu Thr Lys Glu Gly Ala Ala His Pro Pro Leu Arg Leu Arg
355 360 365
Ser Met Tyr Gly Ala His Lys Tyr Gln Ala Glu Phe Pro Met Ser Pro
370 375 380
Val Thr Ser Ala His Ala Gly Thr Tyr Arg Cys Tyr Gly Ser Arg Ser
385 390 395 400
Ser Asn Pro Tyr Leu Leu Ser His Pro Ser Glu Pro Leu Glu Leu Val
405 410 415
Val Ser Gly Ala Thr Glu Thr Leu Asn Pro Ala Gln Lys Lys Ser Asp
420 425 430
Ser Lys Thr Ala Pro His Leu Gln Asp Tyr Thr Val Glu Asn Leu Ile
435 440 445
Arg Met Gly Val Ala Gly Leu Val Leu Leu Phe Leu Gly Ile Leu Leu
450 455 460
Phe Glu Ala Gln His Ser Gln Arg Ser Pro Pro Arg Cys Ser Gln Glu
465 470 475 480
Ala Asn Ser Arg Lys Asp Asn Ala Pro Phe Arg Val Val Glu Pro Trp
485 490 495
Glu Gln Ile
<210> 323
<211> 299
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多肽
<400> 323
Met Ala Pro Trp Ser His Pro Ser Ala Gln Leu Gln Pro Val Gly Gly
1 5 10 15
Asp Ala Val Ser Pro Ala Leu Met Val Leu Leu Cys Leu Gly Leu Ser
20 25 30
Leu Gly Pro Arg Thr His Val Gln Ala Gly Asn Leu Ser Lys Ala Thr
35 40 45
Leu Trp Ala Glu Pro Gly Ser Val Ile Ser Arg Gly Asn Ser Val Thr
50 55 60
Ile Arg Cys Gln Gly Thr Leu Glu Ala Gln Glu Tyr Arg Leu Val Lys
65 70 75 80
Glu Gly Ser Pro Glu Pro Trp Asp Thr Gln Asn Pro Leu Glu Pro Lys
85 90 95
Asn Lys Ala Arg Phe Ser Ile Pro Ser Met Thr Glu His His Ala Gly
100 105 110
Arg Tyr Arg Cys Tyr Tyr Tyr Ser Pro Ala Gly Trp Ser Glu Pro Ser
115 120 125
Asp Pro Leu Glu Leu Val Val Thr Gly Phe Tyr Asn Lys Pro Thr Leu
130 135 140
Ser Ala Leu Pro Ser Pro Val Val Thr Ser Gly Glu Asn Val Thr Leu
145 150 155 160
Gln Cys Gly Ser Arg Leu Arg Phe Asp Arg Phe Ile Leu Thr Glu Glu
165 170 175
Gly Asp His Lys Leu Ser Trp Thr Leu Asp Ser Gln Leu Thr Pro Ser
180 185 190
Gly Gln Phe Gln Ala Leu Phe Pro Val Gly Pro Val Thr Pro Ser His
195 200 205
Arg Trp Met Leu Arg Cys Tyr Gly Ser Arg Arg His Ile Leu Gln Val
210 215 220
Trp Ser Glu Pro Ser Asp Leu Leu Glu Ile Pro Val Ser Gly Ala Ala
225 230 235 240
Asp Asn Leu Ser Pro Ser Gln Asn Lys Ser Asp Ser Gly Thr Ala Ser
245 250 255
His Leu Gln Asp Tyr Ala Val Glu Asn Leu Ile Arg Met Gly Met Ala
260 265 270
Gly Leu Ile Leu Val Val Leu Gly Ile Leu Ile Phe Gln Asp Trp His
275 280 285
Ser Gln Arg Ser Pro Gln Ala Ala Ala Gly Arg
290 295
<210> 324
<211> 481
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多肽
<400> 324
Met Thr Pro Ala Leu Thr Ala Leu Leu Cys Leu Gly Leu Ser Leu Gly
1 5 10 15
Pro Arg Thr Arg Val Gln Ala Gly Pro Phe Pro Lys Pro Thr Leu Trp
20 25 30
Ala Glu Pro Gly Ser Val Ile Ser Trp Gly Ser Pro Val Thr Ile Trp
35 40 45
Cys Gln Gly Ser Leu Glu Ala Gln Glu Tyr Gln Leu Asp Lys Glu Gly
50 55 60
Ser Pro Glu Pro Leu Asp Arg Asn Asn Pro Leu Glu Pro Lys Asn Lys
65 70 75 80
Ala Arg Phe Ser Ile Pro Ser Met Thr Gln His His Ala Gly Arg Tyr
85 90 95
Arg Cys His Tyr Tyr Ser Ser Ala Gly Trp Ser Glu Pro Ser Asp Pro
100 105 110
Leu Glu Leu Val Met Thr Gly Phe Tyr Asn Lys Pro Thr Leu Ser Ala
115 120 125
Leu Pro Ser Pro Val Val Ala Ser Gly Gly Asn Met Thr Leu Arg Cys
130 135 140
Gly Ser Gln Lys Gly Tyr His His Phe Val Leu Met Lys Glu Gly Glu
145 150 155 160
His Gln Leu Pro Arg Thr Leu Asp Ser Gln Gln Leu His Ser Gly Gly
165 170 175
Phe Gln Ala Leu Phe Pro Val Gly Pro Val Thr Pro Ser His Arg Trp
180 185 190
Arg Phe Thr Cys Tyr Tyr Tyr Tyr Thr Asn Thr Pro Arg Val Trp Ser
195 200 205
His Pro Ser Asp Pro Leu Glu Ile Leu Pro Ser Gly Val Ser Arg Lys
210 215 220
Pro Ser Leu Leu Thr Leu Gln Gly Pro Val Leu Ala Pro Gly Gln Ser
225 230 235 240
Leu Thr Leu Gln Cys Gly Ser Asp Val Gly Tyr Asp Arg Phe Val Leu
245 250 255
Tyr Lys Glu Gly Glu Arg Asp Phe Leu Gln Arg Pro Gly Gln Gln Pro
260 265 270
Gln Ala Gly Leu Ser Gln Ala Asn Phe Thr Leu Gly Pro Val Ser Pro
275 280 285
Ser His Gly Gly Gln Tyr Arg Cys Tyr Gly Ala His Asn Leu Ser Ser
290 295 300
Glu Trp Ser Ala Pro Ser Asp Pro Leu Asn Ile Leu Met Ala Gly Gln
305 310 315 320
Ile Tyr Asp Thr Val Ser Leu Ser Ala Gln Pro Gly Pro Thr Val Ala
325 330 335
Ser Gly Glu Asn Val Thr Leu Leu Cys Gln Ser Arg Gly Tyr Phe Asp
340 345 350
Thr Phe Leu Leu Thr Lys Glu Gly Ala Ala His Pro Pro Leu Arg Leu
355 360 365
Arg Ser Met Tyr Gly Ala His Lys Tyr Gln Ala Glu Phe Pro Met Ser
370 375 380
Pro Val Thr Ser Ala His Ala Gly Thr Tyr Arg Cys Tyr Gly Ser Tyr
385 390 395 400
Ser Ser Asn Pro His Leu Leu Ser Phe Pro Ser Glu Pro Leu Glu Leu
405 410 415
Met Val Ser Gly His Ser Gly Gly Ser Ser Leu Pro Pro Thr Gly Pro
420 425 430
Pro Ser Thr Pro Ala Ser His Ala Lys Asp Tyr Thr Val Glu Asn Leu
435 440 445
Ile Arg Met Gly Met Ala Gly Leu Val Leu Val Phe Leu Gly Ile Leu
450 455 460
Leu Phe Glu Ala Gln His Ser Gln Arg Asn Pro Gln Asp Ala Ala Gly
465 470 475 480
Arg
<210> 325
<211> 125
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多肽
<400> 325
Met Asp Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Gly Gly Ser Val Gln Ala Gly
1 5 10 15
Gly Ser Leu Arg Leu Ser Cys Pro Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Ser His
20 25 30
Tyr Cys Met Gly Trp Asn Arg Gln Ala Pro Gly Lys Glu Arg Glu Glu
35 40 45
Val Ala Thr Ile Asp Thr Asp Asp Thr Pro Thr Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Met Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Asn Asn Ala Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Asp Leu Lys Pro Glu Asp Thr Ser Met Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Ile Trp Met Lys Leu Arg Gly Ser Cys His Asp Arg Arg Leu Glu
100 105 110
Val Arg Gly Gln Gly Thr Gln Val Thr Val Ser Ile Asn
115 120 125
<210> 326
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 326
Gly Tyr Thr Phe Ser His Tyr Cys Met
1 5
<210> 327
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 327
Thr Ile Asp Thr Asp Asp Thr Pro Thr
1 5
<210> 328
<211> 16
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 328
Ala Ile Trp Met Lys Leu Arg Gly Ser Cys His Asp Arg Arg Leu Glu
1 5 10 15
<210> 329
<211> 127
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多肽
<400> 329
Met Asp Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Gly Gly Ser Val Gln Ala Gly
1 5 10 15
Gly Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Tyr Thr His Ser Ser
20 25 30
Tyr Cys Met Ala Trp Phe Arg Gln Ala Pro Gly Arg Glu Arg Glu Gly
35 40 45
Val Ala Ser Ile Asp Ser Asp Gly Thr Thr Ser Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Gln Asp Asn Ala Lys Asn Thr Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Lys Pro Glu Asp Thr Ala Met Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Ala Arg Phe Gly Pro Met Gly Cys Val Asp Leu Ser Thr Leu Ser
100 105 110
Phe Gly His Trp Gly Gln Gly Thr Gln Val Thr Val Ser Ile Thr
115 120 125
<210> 330
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 330
Gly Tyr Thr His Ser Ser Tyr Cys Met
1 5
<210> 331
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 331
Ser Ile Asp Ser Asp Gly Thr Thr Ser
1 5
<210> 332
<211> 19
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 332
Ala Ala Arg Phe Gly Pro Met Gly Cys Val Asp Leu Ser Thr Leu Ser
1 5 10 15
Phe Gly His
<210> 333
<211> 118
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多肽
<400> 333
Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Arg
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr
20 25 30
Thr Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Thr Phe Ile Ser Tyr Asp Gly Asn Asn Lys Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Ile Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Thr Gly Trp Leu Gly Pro Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr
100 105 110
Leu Val Thr Val Ser Ser
115
<210> 334
<211> 108
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多肽
<400> 334
Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Gly Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly
1 5 10 15
Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Gly Ser Ser
20 25 30
Tyr Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu
35 40 45
Ile Tyr Gly Ala Phe Ser Arg Ala Thr Gly Ile Pro Asp Arg Phe Ser
50 55 60
Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Arg Leu Glu
65 70 75 80
Pro Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Gly Ser Ser Pro
85 90 95
Trp Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105
<210> 335
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 335
Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr
1 5
<210> 336
<211> 6
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 336
Ser Tyr Asp Gly Asn Asn
1 5
<210> 337
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 337
Thr Gly Trp Leu Gly Pro Phe Asp Tyr
1 5
<210> 338
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 338
Gln Ser Val Gly Ser Ser Tyr Leu Ala
1 5
<210> 339
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 339
Gly Ala Phe Ser Arg Ala Thr
1 5
<210> 340
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 340
Gln Gln Tyr Gly Ser Ser Pro Trp Thr
1 5
<210> 341
<211> 451
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多肽
<400> 341
Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Arg
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr
20 25 30
Gly Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ala Val Ile Trp Tyr Asp Gly Ser Asn Lys Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Asp Pro Arg Gly Ala Thr Leu Tyr Tyr Tyr Tyr Tyr Gly Met
100 105 110
Asp Val Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr
115 120 125
Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Cys Ser Arg Ser Thr Ser
130 135 140
Glu Ser Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu
145 150 155 160
Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His
165 170 175
Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser
180 185 190
Val Val Thr Val Pro Ser Ser Asn Phe Gly Thr Gln Thr Tyr Thr Cys
195 200 205
Asn Val Asp His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Thr Val Glu
210 215 220
Arg Lys Cys Cys Val Glu Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Pro Val Ala
225 230 235 240
Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met
245 250 255
Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His
260 265 270
Glu Asp Pro Glu Val Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val
275 280 285
His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr Phe
290 295 300
Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Val His Gln Asp Trp Leu Asn Gly
305 310 315 320
Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ala Pro Ile
325 330 335
Glu Lys Thr Ile Ser Lys Thr Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val
340 345 350
Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser
355 360 365
Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu
370 375 380
Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro
385 390 395 400
Met Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val
405 410 415
Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met
420 425 430
His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser
435 440 445
Pro Gly Lys
450
<210> 342
<211> 214
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多肽
<400> 342
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Ser Ile Asn Ser Tyr
20 25 30
Leu Asp Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Ala Ala Ser Ser Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Tyr Ser Thr Pro Phe
85 90 95
Thr Phe Gly Pro Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala
100 105 110
Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly
115 120 125
Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala
130 135 140
Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln
145 150 155 160
Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser
165 170 175
Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr
180 185 190
Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser
195 200 205
Phe Asn Arg Gly Glu Cys
210
<210> 343
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 343
Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr
1 5
<210> 344
<211> 6
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 344
Trp Tyr Asp Gly Ser Asn
1 5
<210> 345
<211> 16
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 345
Asp Pro Arg Gly Ala Thr Leu Tyr Tyr Tyr Tyr Tyr Gly Met Asp Val
1 5 10 15
<210> 346
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 346
Gln Ser Ile Asn Ser Tyr Leu Asp
1 5
<210> 347
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 347
Ala Ala Ser Ser Leu Gln Ser
1 5
<210> 348
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 348
Gln Gln Tyr Tyr Ser Thr Pro Phe Thr
1 5
<210> 349
<211> 118
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多肽
<400> 349
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Ser Val Gln Ala Gly Glu
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Ser Ile Phe Ser Ser Asn
20 25 30
Ala Met Ala Trp Tyr Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gln Arg Asp Leu Val
35 40 45
Ala Gly Ile Asn Ser Val Gly Ile Thr Lys Tyr Ala Asp Ser Val Lys
50 55 60
Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Thr Val Tyr Leu
65 70 75 80
Gln Met Asn Ser Leu Lys Pro Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Thr
85 90 95
Ser Asp Pro Arg Arg Gly Trp Asp Thr Arg Tyr Trp Gly Gln Gly Thr
100 105 110
Gln Val Thr Val Ser Ser
115
<210> 350
<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 350
Gly Ser Ile Phe Ser Ser Asn Ala Met Ala
1 5 10
<210> 351
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 351
Ala Ile Asn Ser Val Gly Val Thr Lys
1 5
<210> 352
<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 352
Asp Pro Arg Arg Gly Trp Asp Thr Arg Tyr
1 5 10
<210> 353
<211> 117
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多肽
<400> 353
Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly Ser
1 5 10 15
Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Ser Ile Phe Ser Ser Thr Ala
20 25 30
Met Ala Trp Tyr Arg Gln Ala Pro Gly Lys Arg Arg Asp Leu Val Ala
35 40 45
Ala Ile Ser Ser Val Gly Val Thr Lys Tyr Ala Asp Ser Val Lys Gly
50 55 60
Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Val Tyr Leu Gln
65 70 75 80
Met Asn Ser Leu Arg Pro Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Thr Ser
85 90 95
Asp Pro Arg Arg Gly Trp Asp Thr Arg Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu
100 105 110
Val Thr Val Ser Ser
115
<210> 354
<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 354
Gly Ser Ile Phe Ser Ser Thr Ala Met Ala
1 5 10
<210> 355
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 355
Gln Asn Asp Tyr Ser Tyr Pro Tyr Thr
1 5
<210> 356
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 356
Ala Ile Ser Ser Val Gly Val Thr Lys
1 5
<210> 357
<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 357
Asp Pro Arg Arg Gly Trp Asp Thr Arg Tyr
1 5 10
<210> 358
<211> 121
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多肽
<400> 358
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Asp Leu Val Lys Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Lys Leu Ser Cys Ala Ala Phe Gly Phe Thr Phe Ser Arg Tyr
20 25 30
Gly Met Ser Trp Val Arg Gln Thr Pro Asp Lys Arg Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ala Thr Ile Thr Ser Gly Gly Ile Tyr Thr Tyr Tyr Pro Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Thr Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Ser Ser Leu Lys Ser Glu Glu Thr Ala Met Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg His Gly Gln Phe Gly Asp Tyr Tyr Gly Met Asp Tyr Trp Gly
100 105 110
Gln Gly Thr Ser Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 359
<211> 112
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多肽
<400> 359
Asp Val Val Met Thr Gln Thr Pro Leu Ser Leu Pro Val Ser Leu Gly
1 5 10 15
Asp Gln Ala Ser Ile Ser Cys Arg Ser Ser Gln Ser Leu Leu His Ser
20 25 30
Asn Gly Asn Thr Tyr Leu His Trp Tyr Leu Gln Lys Pro Gly Gln Ser
35 40 45
Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Lys Val Ser Asn Arg Phe Ser Gly Val Pro
50 55 60
Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile
65 70 75 80
Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Leu Gly Val Tyr Phe Cys Ser Gln Ser
85 90 95
Thr His Val Pro Tyr Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys
100 105 110
<210> 360
<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 360
Gly Phe Thr Phe Ser Arg Tyr Gly Met Ser
1 5 10
<210> 361
<211> 17
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 361
Thr Ile Thr Ser Gly Gly Ile Tyr Thr Tyr Tyr Pro Asp Ser Val Lys
1 5 10 15
Gly
<210> 362
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 362
His Gly Gln Phe Gly Asp Tyr Tyr Gly Met Asp Tyr
1 5 10
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<211> 16
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 363
Arg Ser Ser Gln Ser Leu Leu His Ser Asn Gly Asn Thr Tyr Leu His
1 5 10 15
<210> 364
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 364
Lys Val Ser Asn Arg Phe Ser
1 5
<210> 365
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 365
Ser Gln Ser Thr His Val Pro Tyr Thr
1 5
<210> 366
<211> 123
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多肽
<400> 366
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ser Glu Leu Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr His Tyr
20 25 30
Gly Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Lys Trp Met
35 40 45
Gly Trp Ile Asn Thr Tyr Thr Gly Glu Pro Thr Tyr Ala Asp Asp Phe
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Val Phe Ser Leu Asp Thr Ser Val Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Ile Ser Ser Leu Lys Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Arg Arg Tyr Glu Gly Asn Tyr Val Phe Tyr Tyr Phe Asp Tyr
100 105 110
Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 367
<211> 107
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多肽
<400> 367
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Glu Asn Ile Tyr Ser Tyr
20 25 30
Phe Ser Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Thr Ala Lys Thr Leu Ala Glu Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln His His Tyr Val Thr Pro Tyr
85 90 95
Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105
<210> 368
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 368
Gly Tyr Thr Phe Thr His Tyr Gly
1 5
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<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 369
Asn Thr Tyr Thr Gly Glu Pro
1 5
<210> 370
<211> 16
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 370
Ala Arg Arg Arg Tyr Glu Gly Asn Tyr Val Phe Tyr Tyr Phe Asp Tyr
1 5 10 15
<210> 371
<211> 11
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 371
Arg Ala Ser Glu Asn Ile Tyr Ser Tyr Phe Ser
1 5 10
<210> 372
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 372
Thr Ala Lys Thr Leu Ala Glu
1 5
<210> 373
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 373
Gln His His Tyr Val Thr Pro Tyr Thr
1 5
<210> 374
<211> 114
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多肽
<400> 374
Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser
20 25 30
Tyr Asp Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Asp Trp
35 40 45
Val Ser Thr Ile Ser Gly Gly Gly Thr Tyr Thr Tyr Tyr Gln Asp Ser
50 55 60
Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu
65 70 75 80
Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr
85 90 95
Cys Ala Ser Met Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser
100 105 110
Ser Ala
<210> 375
<211> 108
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多肽
<400> 375
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Ser Ile Arg Arg Tyr
20 25 30
Leu Asn Trp Tyr His Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Gly Ala Ser Thr Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Ser His Ser Ala Pro Leu
85 90 95
Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg
100 105
<210> 376
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 376
Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr Asp
1 5
<210> 377
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 377
Ser Gly Gly Gly Thr Tyr Thr
1 5
<210> 378
<211> 5
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 378
Ala Ser Met Asp Tyr
1 5
<210> 379
<211> 11
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 379
Arg Ala Ser Gln Ser Ile Arg Arg Tyr Leu Asn
1 5 10
<210> 380
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 380
Gly Ala Ser Thr Leu Gln Ser
1 5
<210> 381
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 381
Gln Gln Ser His Ser Ala Pro Leu Thr
1 5
<210> 382
<211> 118
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多肽
<400> 382
Gln Val Gln Leu Gln Gln Pro Gly Ala Glu Leu Val Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Met Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr
20 25 30
Asn Met His Trp Ile Lys Gln Thr Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Gly Asp Ile Tyr Pro Gly Asn Gly Asp Thr Ser Tyr Asn Gln Lys Phe
50 55 60
Lys Gly Lys Ala Thr Leu Thr Ala Asp Lys Ser Ser Ser Thr Val Tyr
65 70 75 80
Met Gln Leu Ser Ser Leu Thr Ser Glu Asp Ser Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Val Gly Gly Ala Phe Pro Met Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr
100 105 110
Ser Val Thr Val Ser Ser
115
<210> 383
<211> 111
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多肽
<400> 383
Asp Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Ser Leu Ala Val Ser Leu Gly
1 5 10 15
Gln Arg Ala Thr Ile Ser Cys Arg Ala Ser Glu Ser Val Glu Tyr Tyr
20 25 30
Gly Thr Ser Leu Met Gln Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Pro Pro
35 40 45
Lys Leu Leu Ile Tyr Ala Ala Ser Asn Val Glu Ser Gly Val Pro Ala
50 55 60
Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Ser Leu Asn Ile His
65 70 75 80
Pro Val Glu Glu Asp Asp Ile Ala Ile Tyr Phe Cys Gln Gln Ser Arg
85 90 95
Lys Asp Pro Ser Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys
100 105 110
<210> 384
<211> 5
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 384
Ser Tyr Asn Met His
1 5
<210> 385
<211> 17
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 385
Asp Ile Tyr Pro Gly Asn Gly Asp Thr Ser Tyr Asn Gln Lys Phe Lys
1 5 10 15
Gly
<210> 386
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 386
Val Gly Gly Ala Phe Pro Met Asp Tyr
1 5
<210> 387
<211> 15
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 387
Arg Ala Ser Glu Ser Val Glu Tyr Tyr Gly Thr Ser Leu Met Gln
1 5 10 15
<210> 388
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 388
Ala Ala Ser Asn Val Glu Ser
1 5
<210> 389
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 389
Gln Gln Ser Arg Lys Asp Pro Ser Thr
1 5
<210> 390
<211> 114
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多肽
<400> 390
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Gly Tyr
20 25 30
Thr Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Gly Tyr Ile Asn Pro Arg Ser Gly Tyr Thr Glu Tyr Asn Gln Lys Phe
50 55 60
Lys Asp Arg Thr Thr Leu Thr Ala Asp Lys Ser Thr Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Pro Trp Phe Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val
100 105 110
Ser Ser
<210> 391
<211> 113
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多肽
<400> 391
Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Ala Phe Leu Ser Val Thr Pro Gly
1 5 10 15
Glu Lys Val Thr Ile Thr Cys Lys Ser Ser Gln Ser Leu Leu Asn Ser
20 25 30
Gly Asn Gln Lys Asn Tyr Leu Thr Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln
35 40 45
Pro Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Trp Ala Ser Thr Arg Glu Ser Gly Val
50 55 60
Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr
65 70 75 80
Ile Ser Ser Leu Gln Ala Glu Asp Val Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Asn
85 90 95
Asp Tyr Ser Tyr Pro Leu Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile
100 105 110
Lys
<210> 392
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 392
Gly Tyr Thr Phe Thr Gly Tyr Thr
1 5
<210> 393
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 393
Asn Pro Arg Ser Gly Tyr Thr
1 5
<210> 394
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 394
Ala Arg Pro Trp Phe Ala Tyr
1 5
<210> 395
<211> 17
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 395
Lys Ser Ser Gln Ser Leu Leu Asn Ser Gly Asn Gln Lys Asn Tyr Leu
1 5 10 15
Thr
<210> 396
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 396
Trp Ala Ser Thr Arg Glu Ser
1 5
<210> 397
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 397
Gln Asn Asp Tyr Ser Tyr Pro Leu Thr
1 5
<210> 398
<211> 136
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多肽
<400> 398
Met Asn Phe Gly Leu Ser Leu Ile Phe Leu Ala Leu Ile Leu Lys Gly
1 5 10 15
Val Gln Cys Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Asp Leu Val Lys
20 25 30
Ser Gly Gly Ser Leu Lys Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Ile Phe
35 40 45
Ser Ser Phe Gly Met Ser Trp Val Arg Gln Thr Pro Asp Lys Arg Leu
50 55 60
Glu Trp Val Ala Thr Ile Ser Ser Gly Gly Arg Asn Ile Tyr Tyr Leu
65 70 75 80
Asp Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Val Lys Asn
85 90 95
Ile Leu Tyr Leu Gln Met Ser Gly Leu Lys Ser Glu Asp Ser Ala Met
100 105 110
Tyr Tyr Cys Ala Arg Glu Gly His Tyr Ala Leu Asp Tyr Cys Gly Gln
115 120 125
Gly Thr Ser Val Thr Val Ser Ser
130 135
<210> 399
<211> 113
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多肽
<400> 399
Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ala Thr Ser Val Gly
1 5 10 15
Gln Arg Val Thr Met Ser Cys Lys Ser Ser Gln Asn Leu Leu Tyr Ser
20 25 30
Thr Asp Gln Lys Asn Tyr Leu Ala Trp Phe Gln Gln Lys Pro Gly Gln
35 40 45
Ser Pro Lys Leu Leu Leu Tyr Phe Ala Ser Ile Arg Glu Ser Gly Val
50 55 60
Pro Asp Arg Phe Ile Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr
65 70 75 80
Ile Ser Ser Val Gln Ala Glu Asp Leu Ala Asp Tyr Phe Cys Gln Gln
85 90 95
His Tyr Asn Thr Pro Pro Thr Phe Gly Gly Gly Thr Arg Leu Glu Ile
100 105 110
Lys
<210> 400
<211> 5
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 400
Ser Phe Gly Met Ser
1 5
<210> 401
<211> 17
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 401
Thr Ile Ser Ser Gly Gly Arg Asn Ile Tyr Tyr Leu Asp Ser Val Lys
1 5 10 15
Gly
<210> 402
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 402
Glu Gly His Tyr Ala Leu Asp Tyr
1 5
<210> 403
<211> 17
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 403
Lys Ser Ser Gln Asn Leu Leu Tyr Ser Thr Asp Gln Lys Asn Tyr Leu
1 5 10 15
Ala
<210> 404
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 404
Phe Ala Ser Ile Arg Glu Ser
1 5
<210> 405
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 405
Gln Gln His Tyr Asn Thr Pro Pro Thr
1 5
<210> 406
<211> 122
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多肽
<400> 406
Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ser Asp Leu Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Arg Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr
20 25 30
Pro Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly His Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Trp Ile Asn Thr Asn Thr Gly Asn Pro Thr Tyr Val Gln Gly Phe
50 55 60
Thr Gly Arg Phe Val Phe Ser Leu Asp Thr Ser Val Asn Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Ile Ser Ser Leu Lys Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Phe Cys
85 90 95
Ala Arg Thr Gly Gly His Thr Tyr Asp Ser Tyr Ala Phe Asp Val Trp
100 105 110
Gly Gln Gly Thr Met Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 407
<211> 107
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多肽
<400> 407
Asp Ile Gln Leu Thr Gln Ser Pro Thr Phe Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Val Ile Ser Ser Ser
20 25 30
Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Asn Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Ala Ala Ser Thr Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Val Thr Tyr Tyr Cys Gln His Leu His Gly Tyr Pro Ser
85 90 95
Asn Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105
<210> 408
<211> 5
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 408
Ser Tyr Pro Met Asn
1 5
<210> 409
<211> 17
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 409
Trp Ile Asn Thr Asn Thr Gly Asn Pro Thr Tyr Val Gln Gly Phe Thr
1 5 10 15
Gly
<210> 410
<211> 13
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 410
Thr Gly Gly His Thr Tyr Asp Ser Tyr Ala Phe Asp Val
1 5 10
<210> 411
<211> 11
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 411
Arg Ala Ser Gln Val Ile Ser Ser Ser Leu Ala
1 5 10
<210> 412
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 412
Ala Ala Ser Thr Leu Gln Ser
1 5
<210> 413
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 413
Gln His Leu His Gly Tyr Pro Ser Asn
1 5
<210> 414
<211> 118
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多肽
<400> 414
Asp Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Gln
1 5 10 15
Ser Leu Ser Leu Thr Cys Thr Val Thr Gly Tyr Ser Ile Thr Ser Asp
20 25 30
Tyr Ala Trp Asn Trp Val Arg Gln Phe Pro Gly Asn Lys Leu Glu Trp
35 40 45
Met Gly Tyr Ile Ser Tyr Ser Gly Ser Thr Ser Tyr Asn Pro Ser Leu
50 55 60
Arg Ser Arg Ile Ser Ile Thr Arg Asp Thr Ser Lys Asn Gln Phe Phe
65 70 75 80
Leu Gln Leu Asn Ser Val Thr Thr Glu Asp Thr Ala Thr Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Arg Gln Val Gly Leu Gly Phe Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr
100 105 110
Leu Val Thr Val Ser Ser
115
<210> 415
<211> 99
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多肽
<400> 415
Asp Ile Val Met Thr Gln Ser His Lys Phe Met Ser Thr Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Ser Ile Thr Cys Lys Ala Ser Gln Asp Val Ser Thr Ala
20 25 30
Val Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ser Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Ser Ala Ser Tyr Arg Tyr Thr Gly Val Pro Asp Arg Phe Thr Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Phe Thr Ile Ser Ser Val Gln Ala
65 70 75 80
Glu Asp Leu Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln His Tyr Ser Thr Pro Trp
85 90 95
Thr Phe Gly
<210> 416
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 416
Thr Ser Asp Tyr Ala Trp Asn
1 5
<210> 417
<211> 16
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 417
Tyr Ile Ser Tyr Ser Gly Ser Thr Ser Tyr Asn Pro Ser Leu Arg Ser
1 5 10 15
<210> 418
<211> 11
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 418
Ala Arg Arg Gln Val Gly Leu Gly Phe Ala Tyr
1 5 10
<210> 419
<211> 11
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 419
Lys Ala Ser Gln Asp Val Ser Thr Ala Val Ala
1 5 10
<210> 420
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 420
Ser Ala Ser Tyr Arg Tyr Thr
1 5
<210> 421
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 421
Gln Gln His Tyr Ser Thr Pro
1 5
<210> 422
<211> 447
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多肽
<400> 422
Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asp Ser
20 25 30
Tyr Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Gly Asp Met Tyr Pro Asp Asn Gly Asp Ser Ser Tyr Asn Gln Lys Phe
50 55 60
Arg Glu Arg Val Thr Ile Thr Arg Asp Thr Ser Thr Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Leu Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Val Leu Ala Pro Arg Trp Tyr Phe Ser Val Trp Gly Gln Gly Thr Leu
100 105 110
Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu
115 120 125
Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys
130 135 140
Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser
145 150 155 160
Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser
165 170 175
Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser
180 185 190
Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn
195 200 205
Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His
210 215 220
Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val
225 230 235 240
Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr
245 250 255
Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu
260 265 270
Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys
275 280 285
Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser
290 295 300
Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys
305 310 315 320
Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile
325 330 335
Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro
340 345 350
Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu
355 360 365
Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn
370 375 380
Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser
385 390 395 400
Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg
405 410 415
Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu
420 425 430
His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys
435 440 445
<210> 423
<211> 214
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多肽
<400> 423
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Asp Ile Ser Asn Tyr
20 25 30
Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Tyr Thr Ser Arg Leu Arg Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Gly His Thr Leu Pro Pro
85 90 95
Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala
100 105 110
Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly
115 120 125
Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala
130 135 140
Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln
145 150 155 160
Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser
165 170 175
Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr
180 185 190
Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser
195 200 205
Phe Asn Arg Gly Glu Cys
210
<210> 424
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 424
Gly Tyr Thr Phe Thr Asp Ser Tyr
1 5
<210> 425
<211> 5
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 425
Asp Asn Gly Asp Ser
1 5
<210> 426
<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 426
Val Leu Ala Pro Arg Trp Tyr Phe Ser Val
1 5 10
<210> 427
<211> 11
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 427
Arg Ala Ser Gln Asp Ile Ser Asn Tyr Leu Asn
1 5 10
<210> 428
<211> 6
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 428
Thr Ser Arg Leu Arg Ser
1 5
<210> 429
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 429
Gln Gln Gly His Thr Leu Pro Pro Thr
1 5
<210> 430
<211> 451
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多肽
<400> 430
Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Gln
1 5 10 15
Thr Leu Ser Leu Thr Cys Ala Val Tyr Gly Gly Ser Phe Ser Ser Gly
20 25 30
Tyr Trp Asn Trp Ile Arg Lys His Pro Gly Lys Gly Leu Glu Tyr Ile
35 40 45
Gly Tyr Ile Ser Tyr Asn Gly Ile Thr Tyr His Asn Pro Ser Leu Lys
50 55 60
Ser Arg Ile Thr Ile Asn Arg Asp Thr Ser Lys Asn Gln Tyr Ser Leu
65 70 75 80
Gln Leu Asn Ser Val Thr Pro Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala
85 90 95
Arg Tyr Lys Tyr Asp Tyr Asp Gly Gly His Ala Met Asp Tyr Trp Gly
100 105 110
Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser
115 120 125
Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala
130 135 140
Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val
145 150 155 160
Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala
165 170 175
Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val
180 185 190
Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His
195 200 205
Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Pro Lys Ser Cys
210 215 220
Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly
225 230 235 240
Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met
245 250 255
Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His
260 265 270
Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val
275 280 285
His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr
290 295 300
Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly
305 310 315 320
Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile
325 330 335
Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val
340 345 350
Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser
355 360 365
Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu
370 375 380
Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro
385 390 395 400
Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val
405 410 415
Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met
420 425 430
His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser
435 440 445
Pro Gly Lys
450
<210> 431
<211> 214
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多肽
<400> 431
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Asp Ile Ser Asn Tyr
20 25 30
Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Tyr Thr Ser Lys Leu His Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Tyr Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Gly Ser Ala Leu Pro Trp
85 90 95
Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala
100 105 110
Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly
115 120 125
Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala
130 135 140
Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln
145 150 155 160
Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser
165 170 175
Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr
180 185 190
Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser
195 200 205
Phe Asn Arg Gly Glu Cys
210
<210> 432
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 432
Gly Gly Ser Phe Ser Ser Gly Tyr
1 5
<210> 433
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 433
Ser Tyr Asn Gly Ile Thr Tyr His
1 5
<210> 434
<211> 15
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 434
Ala Arg Tyr Lys Tyr Asp Tyr Asp Gly Gly His Ala Met Asp Tyr
1 5 10 15
<210> 435
<211> 11
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 435
Arg Ala Ser Gln Asp Ile Ser Asn Tyr Leu Asn
1 5 10
<210> 436
<211> 5
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 436
Thr Ser Lys Leu His
1 5
<210> 437
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 437
Gln Gln Gly Ser Ala Leu Pro Trp Thr
1 5
<210> 438
<211> 446
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多肽
<400> 438
Gln Ile Gln Leu Gln Gln Ser Gly Pro Glu Val Val Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Ile Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asp Tyr
20 25 30
Tyr Ile Thr Trp Val Lys Gln Lys Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Gly Trp Ile Tyr Pro Gly Ser Gly Asn Thr Lys Tyr Asn Glu Lys Phe
50 55 60
Lys Gly Lys Ala Thr Leu Thr Val Asp Thr Ser Ser Ser Thr Ala Phe
65 70 75 80
Met Gln Leu Ser Ser Leu Thr Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Phe Cys
85 90 95
Ala Asn Tyr Gly Asn Tyr Trp Phe Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Gln
100 105 110
Val Thr Val Ser Ala Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu
115 120 125
Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys
130 135 140
Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser
145 150 155 160
Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser
165 170 175
Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser
180 185 190
Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn
195 200 205
Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His
210 215 220
Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val
225 230 235 240
Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr
245 250 255
Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu
260 265 270
Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys
275 280 285
Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser
290 295 300
Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys
305 310 315 320
Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile
325 330 335
Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro
340 345 350
Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu
355 360 365
Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn
370 375 380
Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser
385 390 395 400
Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg
405 410 415
Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu
420 425 430
His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly
435 440 445
<210> 439
<211> 218
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多肽
<400> 439
Asp Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Ser Leu Ala Val Ser Leu Gly
1 5 10 15
Gln Arg Ala Thr Ile Ser Cys Lys Ala Ser Gln Ser Val Asp Phe Asp
20 25 30
Gly Asp Ser Tyr Met Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Pro Pro
35 40 45
Lys Val Leu Ile Tyr Ala Ala Ser Asn Leu Glu Ser Gly Ile Pro Ala
50 55 60
Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Asn Ile His
65 70 75 80
Pro Val Glu Glu Glu Asp Ala Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Ser Asn
85 90 95
Glu Asp Pro Trp Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Arg
100 105 110
Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln
115 120 125
Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr
130 135 140
Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser
145 150 155 160
Gly Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr
165 170 175
Tyr Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys
180 185 190
His Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro
195 200 205
Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys
210 215
<210> 440
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 440
Gly Tyr Thr Phe Thr Asp Tyr Tyr
1 5
<210> 441
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 441
Tyr Pro Gly Ser Gly Asn Thr
1 5
<210> 442
<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 442
Ala Asn Tyr Gly Asn Tyr Trp Phe Ala Tyr
1 5 10
<210> 443
<211> 15
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 443
Lys Ala Ser Gln Ser Val Asp Phe Asp Gly Asp Ser Tyr Met Asn
1 5 10 15
<210> 444
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 444
Ala Ala Ser Asn Leu Glu Ser
1 5
<210> 445
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 445
Gln Gln Ser Asn Glu Asp Pro Trp Thr
1 5
<210> 446
<211> 117
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多肽
<400> 446
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asp Tyr
20 25 30
Tyr Ile Thr Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Trp Ile Tyr Pro Gly Ser Gly Asn Thr Lys Tyr Asn Glu Lys Phe
50 55 60
Lys Gly Arg Val Thr Met Thr Val Asp Thr Ser Ile Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Arg Leu Arg Ser Asp Asp Thr Ala Val Tyr Phe Cys
85 90 95
Ala Asn Tyr Gly Asn Tyr Trp Phe Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu
100 105 110
Val Thr Val Ser Ser
115
<210> 447
<211> 111
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多肽
<400> 447
Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Asp Ser Leu Ala Val Ser Leu Gly
1 5 10 15
Glu Arg Ala Thr Ile Asn Cys Lys Ala Ser Gln Ser Val Asp Phe Asp
20 25 30
Gly Asp Ser Tyr Met Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Pro Pro
35 40 45
Lys Leu Leu Ile Tyr Ala Ala Ser Asn Leu Glu Ser Gly Val Pro Asp
50 55 60
Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser
65 70 75 80
Ser Leu Gln Ala Glu Asp Val Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Ser Asn
85 90 95
Glu Asp Pro Trp Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105 110
<210> 448
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 448
Gly Tyr Thr Phe Thr Asp Tyr Tyr
1 5
<210> 449
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 449
Tyr Pro Gly Ser Gly Asn Thr
1 5
<210> 450
<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 450
Ala Asn Tyr Gly Asn Tyr Trp Phe Ala Tyr
1 5 10
<210> 451
<211> 15
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 451
Lys Ala Ser Gln Ser Val Asp Phe Asp Gly Asp Ser Tyr Met Asn
1 5 10 15
<210> 452
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 452
Ala Ala Ser Asn Leu Glu Ser
1 5
<210> 453
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 453
Gln Gln Ser Asn Glu Asp Pro Trp Thr
1 5
<210> 454
<211> 448
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多肽
<400> 454
Gln Val Gln Leu Gln Gln Trp Gly Ala Gly Leu Leu Lys Pro Ser Glu
1 5 10 15
Thr Leu Ser Leu Thr Cys Ala Val Tyr Gly Gly Ser Phe Ser Gly Tyr
20 25 30
Tyr Trp Ser Trp Ile Arg Gln Ser Pro Glu Lys Gly Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Gly Glu Ile Asn His Gly Gly Tyr Val Thr Tyr Asn Pro Ser Leu Glu
50 55 60
Ser Arg Val Thr Ile Ser Val Asp Thr Ser Lys Asn Gln Phe Ser Leu
65 70 75 80
Lys Leu Ser Ser Val Thr Ala Ala Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala
85 90 95
Arg Asp Tyr Gly Pro Gly Asn Tyr Asp Trp Tyr Phe Asp Leu Trp Gly
100 105 110
Arg Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser
115 120 125
Val Phe Pro Leu Ala Pro Cys Ser Arg Ser Thr Ser Glu Ser Thr Ala
130 135 140
Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val
145 150 155 160
Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala
165 170 175
Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val
180 185 190
Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Lys Thr Tyr Thr Cys Asn Val Asp His
195 200 205
Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Ser Lys Tyr Gly
210 215 220
Pro Pro Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Phe Leu Gly Gly Pro Ser
225 230 235 240
Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg
245 250 255
Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser Gln Glu Asp Pro
260 265 270
Glu Val Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala
275 280 285
Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val
290 295 300
Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr
305 310 315 320
Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ser Ser Ile Glu Lys Thr
325 330 335
Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu
340 345 350
Pro Pro Ser Gln Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys
355 360 365
Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser
370 375 380
Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp
385 390 395 400
Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Arg Leu Thr Val Asp Lys Ser
405 410 415
Arg Trp Gln Glu Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala
420 425 430
Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Leu Gly Lys
435 440 445
<210> 455
<211> 216
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多肽
<400> 455
Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly
1 5 10 15
Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Tyr
20 25 30
Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Asp Ala Ser Asn Arg Ala Thr Gly Ile Pro Ala Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Glu Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Arg Ser Asn Trp Pro Pro
85 90 95
Ala Leu Thr Phe Cys Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg Thr Val
100 105 110
Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys
115 120 125
Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg
130 135 140
Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn
145 150 155 160
Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser
165 170 175
Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys
180 185 190
Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr
195 200 205
Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys
210 215
<210> 456
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 456
Gly Gly Ser Phe Ser Gly Tyr Tyr
1 5
<210> 457
<211> 6
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 457
Asn His Gly Gly Tyr Val
1 5
<210> 458
<211> 15
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 458
Ala Arg Asp Tyr Gly Pro Gly Asn Tyr Asp Trp Tyr Phe Asp Leu
1 5 10 15
<210> 459
<211> 11
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 459
Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Tyr Leu Ala
1 5 10
<210> 460
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 460
Asp Ala Ser Asn Arg Ala Thr Gly Ile
1 5
<210> 461
<211> 11
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 461
Gln Gln Arg Ser Asn Trp Pro Pro Ala Leu Thr
1 5 10
<210> 462
<211> 442
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多肽
<400> 462
Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Glu
1 5 10 15
Ser Leu Arg Ile Ser Cys Lys Gly Ser Gly Tyr Ser Phe Ser Thr Tyr
20 25 30
Trp Ile Ser Trp Val Arg Gln Met Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Lys Ile Tyr Pro Gly Asp Ser Tyr Thr Asn Tyr Ser Pro Ser Phe
50 55 60
Gln Gly Gln Val Thr Ile Ser Ala Asp Lys Ser Ile Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Trp Ser Ser Leu Lys Ala Ser Asp Thr Ala Met Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Gly Tyr Gly Ile Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val
100 105 110
Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala
115 120 125
Pro Cys Ser Arg Ser Thr Ser Glu Ser Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu
130 135 140
Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly
145 150 155 160
Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser
165 170 175
Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Asn Phe
180 185 190
Gly Thr Gln Thr Tyr Thr Cys Asn Val Asp His Lys Pro Ser Asn Thr
195 200 205
Lys Val Asp Lys Thr Val Glu Arg Lys Cys Cys Val Glu Cys Pro Pro
210 215 220
Cys Pro Ala Pro Pro Val Ala Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro
225 230 235 240
Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys
245 250 255
Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Gln Phe Asn Trp
260 265 270
Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu
275 280 285
Glu Gln Phe Asn Ser Thr Phe Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Val
290 295 300
His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn
305 310 315 320
Lys Gly Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Thr Lys Gly
325 330 335
Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu
340 345 350
Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr
355 360 365
Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn
370 375 380
Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Met Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe
385 390 395 400
Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn
405 410 415
Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr
420 425 430
Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys
435 440
<210> 463
<211> 214
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多肽
<400> 463
Ser Tyr Glu Leu Thr Gln Pro Pro Ser Val Ser Val Ser Pro Gly Gln
1 5 10 15
Thr Ala Ser Ile Thr Cys Ser Gly Asp Asn Ile Gly Asp Gln Tyr Ala
20 25 30
His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ser Pro Val Leu Val Ile Tyr
35 40 45
Gln Asp Lys Asn Arg Pro Ser Gly Ile Pro Glu Arg Phe Ser Gly Ser
50 55 60
Asn Ser Gly Asn Thr Ala Thr Leu Thr Ile Ser Gly Thr Gln Ala Met
65 70 75 80
Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Ala Thr Tyr Thr Gly Phe Gly Ser Leu
85 90 95
Ala Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu Gly Gln Pro Lys
100 105 110
Ala Ala Pro Ser Val Thr Leu Phe Pro Pro Ser Ser Glu Glu Leu Gln
115 120 125
Ala Asn Lys Ala Thr Leu Val Cys Leu Ile Ser Asp Phe Tyr Pro Gly
130 135 140
Ala Val Thr Val Ala Trp Lys Ala Asp Ser Ser Pro Val Lys Ala Gly
145 150 155 160
Val Glu Thr Thr Thr Pro Ser Lys Gln Ser Asn Asn Lys Tyr Ala Ala
165 170 175
Ser Ser Tyr Leu Ser Leu Thr Pro Glu Gln Trp Lys Ser His Arg Ser
180 185 190
Tyr Ser Cys Gln Val Thr His Glu Gly Ser Thr Val Glu Lys Thr Val
195 200 205
Ala Pro Thr Glu Cys Ser
210
<210> 464
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 464
Gly Tyr Ser Phe Ser Thr Tyr Trp
1 5
<210> 465
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 465
Tyr Pro Gly Asp Ser Tyr Thr
1 5
<210> 466
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 466
Ala Arg Gly Tyr Gly Ile Phe Asp Tyr
1 5
<210> 467
<211> 11
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 467
Ser Gly Asp Asn Ile Gly Asp Gln Tyr Ala His
1 5 10
<210> 468
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 468
Gln Asp Lys Asn Arg Pro Ser
1 5
<210> 469
<211> 11
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 469
Ala Thr Tyr Thr Gly Phe Gly Ser Leu Ala Val
1 5 10
<210> 470
<211> 447
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多肽
<400> 470
Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr
20 25 30
Ala Tyr Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ser Ala Ile Ser Gly Ser Gly Gly Arg Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Leu Gly Tyr Gly Arg Val Asp Glu Trp Gly Arg Gly Thr Leu
100 105 110
Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu
115 120 125
Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys
130 135 140
Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser
145 150 155 160
Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser
165 170 175
Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser
180 185 190
Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn
195 200 205
Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His
210 215 220
Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Phe Glu Gly Gly Pro Ser Val
225 230 235 240
Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr
245 250 255
Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu
260 265 270
Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys
275 280 285
Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser
290 295 300
Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys
305 310 315 320
Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Ser Ile Glu Lys Thr Ile
325 330 335
Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro
340 345 350
Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu
355 360 365
Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn
370 375 380
Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser
385 390 395 400
Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg
405 410 415
Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu
420 425 430
His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys
435 440 445
<210> 471
<211> 216
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多肽
<400> 471
Gln Ser Val Leu Thr Gln Pro Pro Ser Ala Ser Gly Thr Pro Gly Gln
1 5 10 15
Arg Val Thr Ile Ser Cys Ser Gly Ser Leu Ser Asn Ile Gly Arg Asn
20 25 30
Pro Val Asn Trp Tyr Gln Gln Leu Pro Gly Thr Ala Pro Lys Leu Leu
35 40 45
Ile Tyr Leu Asp Asn Leu Arg Leu Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser
50 55 60
Gly Ser Lys Ser Gly Thr Ser Ala Ser Leu Ala Ile Ser Gly Leu Gln
65 70 75 80
Ser Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Ala Thr Trp Asp Asp Ser His
85 90 95
Pro Gly Trp Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu Gly Gln
100 105 110
Pro Lys Ala Ala Pro Ser Val Thr Leu Phe Pro Pro Ser Ser Glu Glu
115 120 125
Leu Gln Ala Asn Lys Ala Thr Leu Val Cys Leu Ile Ser Asp Phe Tyr
130 135 140
Pro Gly Ala Val Thr Val Ala Trp Lys Ala Asp Ser Ser Pro Val Lys
145 150 155 160
Ala Gly Val Glu Thr Thr Thr Pro Ser Lys Gln Ser Asn Asn Lys Tyr
165 170 175
Ala Ala Ser Ser Tyr Leu Ser Leu Thr Pro Glu Gln Trp Lys Ser His
180 185 190
Arg Ser Tyr Ser Cys Gln Val Thr His Glu Gly Ser Thr Val Glu Lys
195 200 205
Thr Val Ala Pro Thr Glu Cys Ser
210 215
<210> 472
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 472
Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr Ala
1 5
<210> 473
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 473
Ser Gly Ser Gly Gly Arg Thr
1 5
<210> 474
<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 474
Ala Arg Leu Gly Tyr Gly Arg Val Asp Glu
1 5 10
<210> 475
<211> 13
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 475
Ser Gly Ser Leu Ser Asn Ile Gly Arg Asn Pro Val Asn
1 5 10
<210> 476
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 476
Leu Asp Asn Leu Arg Leu Ser
1 5
<210> 477
<211> 11
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 477
Ala Thr Trp Asp Asp Ser His Pro Gly Trp Thr
1 5 10
<210> 478
<211> 121
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多肽
<400> 478
Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Arg
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Asn Tyr
20 25 30
Gly Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ala Val Ile Leu Tyr Asp Gly Ser Asn Lys Tyr Tyr Pro Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Gly Gly Ser Ser Trp Tyr Pro Asp Ser Phe Asp Ile Trp Gly
100 105 110
Gln Gly Thr Met Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 479
<211> 107
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多肽
<400> 479
Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly
1 5 10 15
Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Gly Val Ser Ser Tyr
20 25 30
Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Asp Ala Ser Asn Arg Ala Thr Gly Ile Pro Ala Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Pro Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Glu Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Arg Ser Asn Trp His Leu
85 90 95
Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105
<210> 480
<211> 5
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 480
Asn Tyr Gly Met His
1 5
<210> 481
<211> 16
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 481
Val Ile Leu Tyr Asp Gly Ser Asn Lys Tyr Tyr Pro Asp Ser Val Lys
1 5 10 15
<210> 482
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 482
Gly Gly Ser Ser Trp Tyr Pro Asp Ser Phe Asp Ile
1 5 10
<210> 483
<211> 11
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 483
Arg Ala Ser Gln Gly Val Ser Ser Tyr Leu Ala
1 5 10
<210> 484
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 484
Asp Ala Ser Asn Arg Ala Thr
1 5
<210> 485
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 485
Gln Gln Arg Ser Asn Trp His Leu Thr
1 5
<210> 486
<211> 127
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多肽
<400> 486
Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Arg
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr
20 25 30
Ala Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ala Val Ile Ser Tyr Asp Gly Ser Asn Lys Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Gly Ile Ala Ala Ala Gly Pro Pro Tyr Tyr Tyr Tyr Tyr Tyr
100 105 110
Tyr Met Asp Val Trp Gly Lys Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser
115 120 125
<210> 487
<211> 107
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多肽
<400> 487
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Thr Ile Tyr Asn Tyr
20 25 30
Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Ala Ala Ser Ser Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Gly Gly
50 55 60
Arg Gly Tyr Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Asn Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Phe Cys Gln Gln Ser Tyr Thr Ser Pro Leu
85 90 95
Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Asp Ile Lys
100 105
<210> 488
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 488
Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr
1 5
<210> 489
<211> 6
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 489
Ser Tyr Asp Gly Ser Asn
1 5
<210> 490
<211> 18
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 490
Gly Ile Ala Ala Ala Gly Pro Pro Tyr Tyr Tyr Tyr Tyr Tyr Tyr Met
1 5 10 15
Asp Val
<210> 491
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 491
Gln Thr Ile Tyr Asn Tyr Leu Asn
1 5
<210> 492
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 492
Ala Ala Ser Ser Leu Gln Ser
1 5
<210> 493
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 493
Gln Gln Ser Tyr Thr Ser Pro Leu Thr
1 5
<210> 494
<211> 118
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多肽
<400> 494
Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Arg
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr
20 25 30
Ala Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ala Ser Ile Ser Ser Gly Gly Thr Thr Tyr Tyr Pro Asp Ser Val Lys
50 55 60
Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr Leu
65 70 75 80
Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala
85 90 95
Arg Val Gly Gly Tyr Tyr Asp Ser Met Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr
100 105 110
Leu Val Thr Val Ser Ser
115
<210> 495
<211> 112
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多肽
<220>
<221> MOD_RES
<222> (31)..(31)
<223> 任何氨基酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (57)..(57)
<223> 任何氨基酸
<400> 495
Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Gly Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly
1 5 10 15
Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Glu Ser Val Asp Xaa Tyr
20 25 30
Gly Val Ser Phe Met Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro
35 40 45
Arg Leu Leu Ile Tyr Ala Ala Ser Xaa Gln Gly Ser Gly Ile Pro Asp
50 55 60
Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser
65 70 75 80
Arg Leu Glu Pro Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Thr Lys
85 90 95
Glu Val Thr Trp Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg
100 105 110
<210> 496
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 496
Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr Ala
1 5
<210> 497
<211> 6
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 497
Ser Ser Gly Gly Thr Thr
1 5
<210> 498
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 498
Ala Arg Val Gly Gly Tyr Tyr Asp Ser Met Asp Tyr
1 5 10
<210> 499
<211> 15
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<220>
<221> MOD_RES
<222> (8)..(8)
<223> 任何氨基酸
<400> 499
Arg Ala Ser Glu Ser Val Asp Xaa Tyr Gly Val Ser Phe Met Asn
1 5 10 15
<210> 500
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<220>
<221> MOD_RES
<222> (4)..(4)
<223> 任何氨基酸
<400> 500
Ala Ala Ser Xaa Gln Gly Ser
1 5
<210> 501
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 501
Gln Gln Thr Lys Glu Val Thr Trp Thr
1 5
<210> 502
<211> 473
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多肽
<400> 502
Met Asp Tyr Thr Leu Asp Leu Ser Val Thr Thr Val Thr Asp Tyr Tyr
1 5 10 15
Tyr Pro Asp Ile Phe Ser Ser Pro Cys Asp Ala Glu Leu Ile Gln Thr
20 25 30
Asn Gly Lys Leu Leu Leu Ala Val Phe Tyr Cys Leu Leu Phe Val Phe
35 40 45
Ser Leu Leu Gly Asn Ser Leu Val Ile Leu Val Leu Val Val Cys Lys
50 55 60
Lys Leu Arg Ser Ile Thr Asp Val Tyr Leu Leu Asn Leu Ala Leu Ser
65 70 75 80
Asp Leu Leu Phe Val Phe Ser Phe Pro Phe Gln Thr Tyr Tyr Leu Leu
85 90 95
Asp Gln Trp Val Phe Gly Thr Val Met Cys Lys Val Val Ser Gly Phe
100 105 110
Tyr Tyr Ile Gly Phe Tyr Ser Ser Met Phe Phe Ile Thr Leu Met Ser
115 120 125
Val Asp Arg Tyr Leu Ala Val Val His Ala Val Tyr Ala Leu Lys Val
130 135 140
Arg Thr Ile Arg Met Gly Thr Thr Leu Cys Leu Ala Val Trp Leu Thr
145 150 155 160
Ala Ile Met Ala Thr Ile Pro Leu Leu Val Phe Tyr Gln Val Ala Ser
165 170 175
Glu Asp Gly Val Leu Gln Cys Tyr Ser Phe Tyr Asn Gln Gln Thr Leu
180 185 190
Lys Trp Lys Ile Phe Thr Asn Phe Lys Met Asn Ile Leu Gly Leu Leu
195 200 205
Ile Pro Phe Thr Ile Phe Met Phe Cys Tyr Ile Lys Ile Leu His Gln
210 215 220
Leu Lys Arg Cys Gln Asn His Asn Lys Thr Lys Ala Ile Arg Leu Val
225 230 235 240
Leu Ile Val Val Ile Ala Ser Leu Leu Phe Trp Val Pro Phe Asn Val
245 250 255
Val Leu Phe Leu Thr Ser Leu His Ser Met His Ile Leu Asp Gly Cys
260 265 270
Ser Ile Ser Gln Gln Leu Thr Tyr Ala Thr His Val Thr Glu Ile Ile
275 280 285
Ser Phe Thr His Cys Cys Val Asn Pro Val Ile Tyr Ala Phe Val Gly
290 295 300
Glu Lys Phe Lys Lys His Leu Ser Glu Ile Phe Gln Lys Ser Cys Ser
305 310 315 320
Gln Ile Phe Asn Tyr Leu Gly Arg Gln Met Pro Arg Glu Ser Cys Glu
325 330 335
Lys Ser Ser Ser Cys Gln Gln His Ser Ser Arg Ser Ser Ser Val Asp
340 345 350
Tyr Ile Leu Leu Ile Leu Arg His Arg Arg Gln Gly Lys His Trp Thr
355 360 365
Ser Thr Gln Arg Lys Ala Asp Phe Gln His Pro Ala Gly Ala Val Gly
370 375 380
Pro Glu Pro Thr Asp Arg Gly Leu Gln Trp Arg Ser Ser Pro Ala Ala
385 390 395 400
Asp Ala Gln Glu Glu Asn Leu Tyr Ala Ala Val Lys Asp Thr Gln Pro
405 410 415
Glu Asp Gly Val Glu Met Asp Thr Arg Ala Ala Ala Ser Glu Ala Pro
420 425 430
Gln Asp Val Thr Tyr Ala Gln Leu His Ser Leu Thr Leu Arg Arg Lys
435 440 445
Ala Thr Glu Pro Pro Pro Ser Gln Glu Arg Glu Pro Pro Ala Glu Pro
450 455 460
Ser Ile Tyr Ala Thr Leu Ala Ile His
465 470
<210> 503
<211> 240
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多肽
<400> 503
Met Ala Gly Pro Pro Arg Leu Leu Leu Leu Pro Leu Leu Leu Ala Leu
1 5 10 15
Ala Arg Gly Leu Pro Gly Ala Leu Ala Ala Gln Glu Val Gln Gln Ser
20 25 30
Pro His Cys Thr Thr Val Pro Val Gly Ala Ser Val Asn Ile Thr Cys
35 40 45
Ser Thr Ser Gly Gly Leu Arg Gly Ile Tyr Leu Arg Gln Leu Gly Pro
50 55 60
Gln Pro Gln Asp Ile Ile Tyr Tyr Glu Asp Gly Val Val Pro Thr Thr
65 70 75 80
Asp Arg Arg Phe Arg Gly Arg Ile Asp Phe Ser Gly Ser Gln Asp Asn
85 90 95
Leu Thr Ile Thr Met His Arg Leu Gln Leu Ser Asp Thr Gly Thr Tyr
100 105 110
Thr Cys Gln Ala Ile Thr Glu Val Asn Val Tyr Gly Ser Gly Thr Leu
115 120 125
Val Leu Val Thr Glu Glu Gln Ser Gln Gly Trp His Arg Cys Ser Asp
130 135 140
Ala Pro Pro Arg Ala Ser Ala Leu Pro Ala Pro Pro Thr Gly Ser Ala
145 150 155 160
Leu Pro Asp Pro Gln Thr Ala Ser Ala Leu Pro Asp Pro Pro Ala Ala
165 170 175
Ser Ala Leu Pro Ala Ala Leu Ala Val Ile Ser Phe Leu Leu Gly Leu
180 185 190
Gly Leu Gly Val Ala Cys Val Leu Ala Arg Thr Gln Ile Lys Lys Leu
195 200 205
Cys Ser Trp Arg Asp Lys Asn Ser Ala Ala Cys Val Val Tyr Glu Asp
210 215 220
Met Ser His Ser Arg Cys Asn Thr Leu Ser Ser Pro Asn Gln Tyr Gln
225 230 235 240
<210> 504
<211> 223
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多肽
<400> 504
Met Ala Cys Leu Gly Phe Gln Arg His Lys Ala Gln Leu Asn Leu Ala
1 5 10 15
Thr Arg Thr Trp Pro Cys Thr Leu Leu Phe Phe Leu Leu Phe Ile Pro
20 25 30
Val Phe Cys Lys Ala Met His Val Ala Gln Pro Ala Val Val Leu Ala
35 40 45
Ser Ser Arg Gly Ile Ala Ser Phe Val Cys Glu Tyr Ala Ser Pro Gly
50 55 60
Lys Ala Thr Glu Val Arg Val Thr Val Leu Arg Gln Ala Asp Ser Gln
65 70 75 80
Val Thr Glu Val Cys Ala Ala Thr Tyr Met Met Gly Asn Glu Leu Thr
85 90 95
Phe Leu Asp Asp Ser Ile Cys Thr Gly Thr Ser Ser Gly Asn Gln Val
100 105 110
Asn Leu Thr Ile Gln Gly Leu Arg Ala Met Asp Thr Gly Leu Tyr Ile
115 120 125
Cys Lys Val Glu Leu Met Tyr Pro Pro Pro Tyr Tyr Leu Gly Ile Gly
130 135 140
Asn Gly Thr Gln Ile Tyr Val Ile Asp Pro Glu Pro Cys Pro Asp Ser
145 150 155 160
Asp Phe Leu Leu Trp Ile Leu Ala Ala Val Ser Ser Gly Leu Phe Phe
165 170 175
Tyr Ser Phe Leu Leu Thr Ala Val Ser Leu Ser Lys Met Leu Lys Lys
180 185 190
Arg Ser Pro Leu Thr Thr Gly Val Tyr Val Lys Met Pro Pro Thr Glu
195 200 205
Pro Glu Cys Glu Lys Gln Phe Gln Pro Tyr Phe Ile Pro Ile Asn
210 215 220
<210> 505
<211> 387
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多肽
<400> 505
Met Arg Glu Pro Leu Glu Ala Phe Lys Leu Ala Asp Leu Asp Phe Arg
1 5 10 15
Lys Ser Ser Leu Ala Ser Gly Trp Arg Met Ala Ser Gly Ala Phe Thr
20 25 30
Met Asp Gln Phe Pro Glu Ser Val Thr Glu Asn Phe Glu Tyr Asp Asp
35 40 45
Leu Ala Glu Ala Cys Tyr Ile Gly Asp Ile Val Val Phe Gly Thr Val
50 55 60
Phe Leu Ser Ile Phe Tyr Ser Val Ile Phe Ala Ile Gly Leu Val Gly
65 70 75 80
Asn Leu Leu Val Val Phe Ala Leu Thr Asn Ser Lys Lys Pro Lys Ser
85 90 95
Val Thr Asp Ile Tyr Leu Leu Asn Leu Ala Leu Ser Asp Leu Leu Phe
100 105 110
Val Ala Thr Leu Pro Phe Trp Thr His Tyr Leu Ile Asn Glu Lys Gly
115 120 125
Leu His Asn Ala Met Cys Lys Phe Thr Thr Ala Phe Phe Phe Ile Gly
130 135 140
Phe Phe Gly Ser Ile Phe Phe Ile Thr Val Ile Ser Ile Asp Arg Tyr
145 150 155 160
Leu Ala Ile Val Leu Ala Ala Asn Ser Met Asn Asn Arg Thr Val Gln
165 170 175
His Gly Val Thr Ile Ser Leu Gly Val Trp Ala Ala Ala Ile Leu Val
180 185 190
Ala Ala Pro Gln Phe Met Phe Thr Lys Gln Lys Glu Asn Glu Cys Leu
195 200 205
Gly Asp Tyr Pro Glu Val Leu Gln Glu Ile Trp Pro Val Leu Arg Asn
210 215 220
Val Glu Thr Asn Phe Leu Gly Phe Leu Leu Pro Leu Leu Ile Met Ser
225 230 235 240
Tyr Cys Tyr Phe Arg Ile Ile Gln Thr Leu Phe Ser Cys Lys Asn His
245 250 255
Lys Lys Ala Lys Ala Ile Lys Leu Ile Leu Leu Val Val Ile Val Phe
260 265 270
Phe Leu Phe Trp Thr Pro Tyr Asn Val Met Ile Phe Leu Glu Thr Leu
275 280 285
Lys Leu Tyr Asp Phe Phe Pro Ser Cys Asp Met Arg Lys Asp Leu Arg
290 295 300
Leu Ala Leu Ser Val Thr Glu Thr Val Ala Phe Ser His Cys Cys Leu
305 310 315 320
Asn Pro Leu Ile Tyr Ala Phe Ala Gly Glu Lys Phe Arg Arg Tyr Leu
325 330 335
Tyr His Leu Tyr Gly Lys Cys Leu Ala Val Leu Cys Gly Arg Ser Val
340 345 350
His Val Asp Phe Ser Ser Ser Glu Ser Gln Arg Ser Arg His Gly Ser
355 360 365
Val Leu Ser Ser Asn Phe Thr Tyr His Thr Ser Asp Gly Asp Ala Leu
370 375 380
Leu Leu Leu
385
<210> 506
<211> 522
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多肽
<400> 506
Met Gly Arg Glu Glu Leu Phe Leu Thr Phe Ser Phe Ser Ser Gly Phe
1 5 10 15
Gln Glu Ser Asn Val Lys Thr Phe Cys Ser Lys Asn Ile Leu Ala Ile
20 25 30
Leu Gly Phe Ser Ser Ile Ile Ala Val Ile Ala Leu Leu Ala Val Gly
35 40 45
Leu Thr Gln Asn Lys Ala Leu Pro Glu Asn Val Lys Tyr Gly Ile Val
50 55 60
Leu Asp Ala Gly Ser Ser His Thr Ser Leu Tyr Ile Tyr Lys Trp Pro
65 70 75 80
Ala Glu Lys Glu Asn Asp Thr Gly Val Val His Gln Val Glu Glu Cys
85 90 95
Arg Val Lys Gly Pro Gly Ile Ser Lys Phe Val Gln Lys Val Asn Glu
100 105 110
Ile Gly Ile Tyr Leu Thr Asp Cys Met Glu Arg Ala Arg Glu Val Ile
115 120 125
Pro Arg Ser Gln His Gln Glu Thr Pro Val Tyr Leu Gly Ala Thr Ala
130 135 140
Gly Met Arg Leu Leu Arg Met Glu Ser Glu Glu Leu Ala Asp Arg Val
145 150 155 160
Leu Asp Val Val Glu Arg Ser Leu Ser Asn Tyr Pro Phe Asp Phe Gln
165 170 175
Gly Ala Arg Ile Ile Thr Gly Gln Glu Glu Gly Ala Tyr Gly Trp Ile
180 185 190
Thr Ile Asn Tyr Leu Leu Gly Lys Phe Ser Gln Lys Thr Arg Trp Phe
195 200 205
Ser Ile Val Pro Tyr Glu Thr Asn Asn Gln Glu Thr Phe Gly Ala Leu
210 215 220
Asp Leu Gly Gly Ala Ser Thr Gln Val Thr Phe Val Pro Gln Asn Gln
225 230 235 240
Thr Ile Glu Ser Pro Asp Asn Ala Leu Gln Phe Arg Leu Tyr Gly Lys
245 250 255
Asp Tyr Asn Val Tyr Thr His Ser Phe Leu Cys Tyr Gly Lys Asp Gln
260 265 270
Ala Leu Trp Gln Lys Leu Ala Lys Asp Ile Gln Val Ala Ser Asn Glu
275 280 285
Ile Leu Arg Asp Pro Cys Phe His Pro Gly Tyr Lys Lys Val Val Asn
290 295 300
Val Ser Asp Leu Tyr Lys Thr Pro Cys Thr Lys Arg Phe Glu Met Thr
305 310 315 320
Leu Pro Phe Gln Gln Phe Glu Ile Gln Gly Ile Gly Asn Tyr Gln Gln
325 330 335
Cys His Gln Ser Ile Leu Glu Leu Phe Asn Thr Ser Tyr Cys Pro Tyr
340 345 350
Ser Gln Cys Ala Phe Asn Gly Ile Phe Leu Pro Pro Leu Gln Gly Asp
355 360 365
Phe Gly Ala Phe Ser Ala Phe Tyr Phe Val Met Lys Phe Leu Asn Leu
370 375 380
Thr Ser Glu Lys Val Ser Gln Glu Lys Val Thr Glu Met Met Lys Lys
385 390 395 400
Phe Cys Ala Gln Pro Trp Glu Glu Ile Lys Thr Ser Tyr Ala Gly Val
405 410 415
Lys Glu Lys Tyr Leu Ser Glu Tyr Cys Phe Ser Gly Thr Tyr Ile Leu
420 425 430
Ser Leu Leu Leu Gln Gly Tyr His Phe Thr Ala Asp Ser Trp Glu His
435 440 445
Ile His Phe Ile Gly Lys Ile Gln Gly Ser Asp Ala Gly Trp Thr Leu
450 455 460
Gly Tyr Met Leu Asn Leu Thr Asn Met Ile Pro Ala Glu Gln Pro Leu
465 470 475 480
Ser Thr Pro Leu Ser His Ser Thr Tyr Val Phe Leu Met Val Leu Phe
485 490 495
Ser Leu Val Leu Phe Thr Val Ala Ile Ile Gly Leu Leu Ile Phe His
500 505 510
Lys Pro Ser Tyr Phe Trp Lys Asp Met Val
515 520
<210> 507
<211> 301
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多肽
<400> 507
Met Phe Ser His Leu Pro Phe Asp Cys Val Leu Leu Leu Leu Leu Leu
1 5 10 15
Leu Leu Thr Arg Ser Ser Glu Val Glu Tyr Arg Ala Glu Val Gly Gln
20 25 30
Asn Ala Tyr Leu Pro Cys Phe Tyr Thr Pro Ala Ala Pro Gly Asn Leu
35 40 45
Val Pro Val Cys Trp Gly Lys Gly Ala Cys Pro Val Phe Glu Cys Gly
50 55 60
Asn Val Val Leu Arg Thr Asp Glu Arg Asp Val Asn Tyr Trp Thr Ser
65 70 75 80
Arg Tyr Trp Leu Asn Gly Asp Phe Arg Lys Gly Asp Val Ser Leu Thr
85 90 95
Ile Glu Asn Val Thr Leu Ala Asp Ser Gly Ile Tyr Cys Cys Arg Ile
100 105 110
Gln Ile Pro Gly Ile Met Asn Asp Glu Lys Phe Asn Leu Lys Leu Val
115 120 125
Ile Lys Pro Ala Lys Val Thr Pro Ala Pro Thr Arg Gln Arg Asp Phe
130 135 140
Thr Ala Ala Phe Pro Arg Met Leu Thr Thr Arg Gly His Gly Pro Ala
145 150 155 160
Glu Thr Gln Thr Leu Gly Ser Leu Pro Asp Ile Asn Leu Thr Gln Ile
165 170 175
Ser Thr Leu Ala Asn Glu Leu Arg Asp Ser Arg Leu Ala Asn Asp Leu
180 185 190
Arg Asp Ser Gly Ala Thr Ile Arg Ile Gly Ile Tyr Ile Gly Ala Gly
195 200 205
Ile Cys Ala Gly Leu Ala Leu Ala Leu Ile Phe Gly Ala Leu Ile Phe
210 215 220
Lys Trp Tyr Ser His Ser Lys Glu Lys Ile Gln Asn Leu Ser Leu Ile
225 230 235 240
Ser Leu Ala Asn Leu Pro Pro Ser Gly Leu Ala Asn Ala Val Ala Glu
245 250 255
Gly Ile Arg Ser Glu Glu Asn Ile Tyr Thr Ile Glu Glu Asn Val Tyr
260 265 270
Glu Val Glu Glu Pro Asn Glu Tyr Tyr Cys Tyr Val Ser Ser Arg Gln
275 280 285
Gln Pro Ser Gln Pro Leu Gly Cys Arg Phe Ala Met Pro
290 295 300
<210> 508
<211> 398
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多肽
<400> 508
Met Leu Arg Leu Tyr Val Leu Val Met Gly Val Ser Ala Phe Thr Leu
1 5 10 15
Gln Pro Ala Ala His Thr Gly Ala Ala Arg Ser Cys Arg Phe Arg Gly
20 25 30
Arg His Tyr Lys Arg Glu Phe Arg Leu Glu Gly Glu Pro Val Ala Leu
35 40 45
Arg Cys Pro Gln Val Pro Tyr Trp Leu Trp Ala Ser Val Ser Pro Arg
50 55 60
Ile Asn Leu Thr Trp His Lys Asn Asp Ser Ala Arg Thr Val Pro Gly
65 70 75 80
Glu Glu Glu Thr Arg Met Trp Ala Gln Asp Gly Ala Leu Trp Leu Leu
85 90 95
Pro Ala Leu Gln Glu Asp Ser Gly Thr Tyr Val Cys Thr Thr Arg Asn
100 105 110
Ala Ser Tyr Cys Asp Lys Met Ser Ile Glu Leu Arg Val Phe Glu Asn
115 120 125
Thr Asp Ala Phe Leu Pro Phe Ile Ser Tyr Pro Gln Ile Leu Thr Leu
130 135 140
Ser Thr Ser Gly Val Leu Val Cys Pro Asp Leu Ser Glu Phe Thr Arg
145 150 155 160
Asp Lys Thr Asp Val Lys Ile Gln Trp Tyr Lys Asp Ser Leu Leu Leu
165 170 175
Asp Lys Asp Asn Glu Lys Phe Leu Ser Val Arg Gly Thr Thr His Leu
180 185 190
Leu Val His Asp Val Ala Leu Glu Asp Ala Gly Tyr Tyr Arg Cys Val
195 200 205
Leu Thr Phe Ala His Glu Gly Gln Gln Tyr Asn Ile Thr Arg Ser Ile
210 215 220
Glu Leu Arg Ile Lys Lys Lys Lys Glu Glu Thr Ile Pro Val Ile Ile
225 230 235 240
Ser Pro Leu Lys Thr Ile Ser Ala Ser Leu Gly Ser Arg Leu Thr Ile
245 250 255
Pro Cys Lys Val Phe Leu Gly Thr Gly Thr Pro Leu Thr Thr Met Leu
260 265 270
Trp Trp Thr Ala Asn Asp Thr His Ile Glu Ser Ala Tyr Pro Gly Gly
275 280 285
Arg Val Thr Glu Gly Pro Arg Gln Glu Tyr Ser Glu Asn Asn Glu Asn
290 295 300
Tyr Ile Glu Val Pro Leu Ile Phe Asp Pro Val Thr Arg Glu Asp Leu
305 310 315 320
His Met Asp Phe Lys Cys Val Val His Asn Thr Leu Ser Phe Gln Thr
325 330 335
Leu Arg Thr Thr Val Lys Glu Ala Ser Ser Thr Phe Ser Trp Gly Ile
340 345 350
Val Leu Ala Pro Leu Ser Leu Ala Phe Leu Val Leu Gly Gly Ile Trp
355 360 365
Met His Arg Arg Cys Lys His Arg Thr Gly Lys Ala Asp Gly Leu Thr
370 375 380
Val Leu Trp Pro His His Gln Asp Phe Gln Ser Tyr Pro Lys
385 390 395
<210> 509
<211> 273
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多肽
<400> 509
Met Ile Phe Leu Leu Leu Met Leu Ser Leu Glu Leu Gln Leu His Gln
1 5 10 15
Ile Ala Ala Leu Phe Thr Val Thr Val Pro Lys Glu Leu Tyr Ile Ile
20 25 30
Glu His Gly Ser Asn Val Thr Leu Glu Cys Asn Phe Asp Thr Gly Ser
35 40 45
His Val Asn Leu Gly Ala Ile Thr Ala Ser Leu Gln Lys Val Glu Asn
50 55 60
Asp Thr Ser Pro His Arg Glu Arg Ala Thr Leu Leu Glu Glu Gln Leu
65 70 75 80
Pro Leu Gly Lys Ala Ser Phe His Ile Pro Gln Val Gln Val Arg Asp
85 90 95
Glu Gly Gln Tyr Gln Cys Ile Ile Ile Tyr Gly Val Ala Trp Asp Tyr
100 105 110
Lys Tyr Leu Thr Leu Lys Val Lys Ala Ser Tyr Arg Lys Ile Asn Thr
115 120 125
His Ile Leu Lys Val Pro Glu Thr Asp Glu Val Glu Leu Thr Cys Gln
130 135 140
Ala Thr Gly Tyr Pro Leu Ala Glu Val Ser Trp Pro Asn Val Ser Val
145 150 155 160
Pro Ala Asn Thr Ser His Ser Arg Thr Pro Glu Gly Leu Tyr Gln Val
165 170 175
Thr Ser Val Leu Arg Leu Lys Pro Pro Pro Gly Arg Asn Phe Ser Cys
180 185 190
Val Phe Trp Asn Thr His Val Arg Glu Leu Thr Leu Ala Ser Ile Asp
195 200 205
Leu Gln Ser Gln Met Glu Pro Arg Thr His Pro Thr Trp Leu Leu His
210 215 220
Ile Phe Ile Pro Phe Cys Ile Ile Ala Phe Ile Phe Ile Ala Thr Val
225 230 235 240
Ile Ala Leu Arg Lys Gln Leu Cys Gln Lys Leu Tyr Ser Ser Lys Asp
245 250 255
Thr Thr Lys Arg Pro Val Thr Thr Thr Lys Arg Glu Val Asn Ser Ala
260 265 270
Ile
<210> 510
<211> 244
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多肽
<400> 510
Met Arg Trp Cys Leu Leu Leu Ile Trp Ala Gln Gly Leu Arg Gln Ala
1 5 10 15
Pro Leu Ala Ser Gly Met Met Thr Gly Thr Ile Glu Thr Thr Gly Asn
20 25 30
Ile Ser Ala Glu Lys Gly Gly Ser Ile Ile Leu Gln Cys His Leu Ser
35 40 45
Ser Thr Thr Ala Gln Val Thr Gln Val Asn Trp Glu Gln Gln Asp Gln
50 55 60
Leu Leu Ala Ile Cys Asn Ala Asp Leu Gly Trp His Ile Ser Pro Ser
65 70 75 80
Phe Lys Asp Arg Val Ala Pro Gly Pro Gly Leu Gly Leu Thr Leu Gln
85 90 95
Ser Leu Thr Val Asn Asp Thr Gly Glu Tyr Phe Cys Ile Tyr His Thr
100 105 110
Tyr Pro Asp Gly Thr Tyr Thr Gly Arg Ile Phe Leu Glu Val Leu Glu
115 120 125
Ser Ser Val Ala Glu His Gly Ala Arg Phe Gln Ile Pro Leu Leu Gly
130 135 140
Ala Met Ala Ala Thr Leu Val Val Ile Cys Thr Ala Val Ile Val Val
145 150 155 160
Val Ala Leu Thr Arg Lys Lys Lys Ala Leu Arg Ile His Ser Val Glu
165 170 175
Gly Asp Leu Arg Arg Lys Ser Ala Gly Gln Glu Glu Trp Ser Pro Ser
180 185 190
Ala Pro Ser Pro Pro Gly Ser Cys Val Gln Ala Glu Ala Ala Pro Ala
195 200 205
Gly Leu Cys Gly Glu Gln Arg Gly Glu Asp Cys Ala Glu Leu His Asp
210 215 220
Tyr Phe Asn Val Leu Ser Tyr Arg Ser Leu Gly Asn Cys Ser Phe Phe
225 230 235 240
Thr Glu Thr Gly
<210> 511
<211> 277
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多肽
<400> 511
Met Cys Val Gly Ala Arg Arg Leu Gly Arg Gly Pro Cys Ala Ala Leu
1 5 10 15
Leu Leu Leu Gly Leu Gly Leu Ser Thr Val Thr Gly Leu His Cys Val
20 25 30
Gly Asp Thr Tyr Pro Ser Asn Asp Arg Cys Cys His Glu Cys Arg Pro
35 40 45
Gly Asn Gly Met Val Ser Arg Cys Ser Arg Ser Gln Asn Thr Val Cys
50 55 60
Arg Pro Cys Gly Pro Gly Phe Tyr Asn Asp Val Val Ser Ser Lys Pro
65 70 75 80
Cys Lys Pro Cys Thr Trp Cys Asn Leu Arg Ser Gly Ser Glu Arg Lys
85 90 95
Gln Leu Cys Thr Ala Thr Gln Asp Thr Val Cys Arg Cys Arg Ala Gly
100 105 110
Thr Gln Pro Leu Asp Ser Tyr Lys Pro Gly Val Asp Cys Ala Pro Cys
115 120 125
Pro Pro Gly His Phe Ser Pro Gly Asp Asn Gln Ala Cys Lys Pro Trp
130 135 140
Thr Asn Cys Thr Leu Ala Gly Lys His Thr Leu Gln Pro Ala Ser Asn
145 150 155 160
Ser Ser Asp Ala Ile Cys Glu Asp Arg Asp Pro Pro Ala Thr Gln Pro
165 170 175
Gln Glu Thr Gln Gly Pro Pro Ala Arg Pro Ile Thr Val Gln Pro Thr
180 185 190
Glu Ala Trp Pro Arg Thr Ser Gln Gly Pro Ser Thr Arg Pro Val Glu
195 200 205
Val Pro Gly Gly Arg Ala Val Ala Ala Ile Leu Gly Leu Gly Leu Val
210 215 220
Leu Gly Leu Leu Gly Pro Leu Ala Ile Leu Leu Ala Leu Tyr Leu Leu
225 230 235 240
Arg Arg Asp Gln Arg Leu Pro Pro Asp Ala His Lys Pro Pro Gly Gly
245 250 255
Gly Ser Phe Arg Thr Pro Ile Gln Glu Glu Gln Ala Asp Ala His Ser
260 265 270
Thr Leu Ala Lys Ile
275
<210> 512
<211> 595
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多肽
<400> 512
Met Arg Val Leu Leu Ala Ala Leu Gly Leu Leu Phe Leu Gly Ala Leu
1 5 10 15
Arg Ala Phe Pro Gln Asp Arg Pro Phe Glu Asp Thr Cys His Gly Asn
20 25 30
Pro Ser His Tyr Tyr Asp Lys Ala Val Arg Arg Cys Cys Tyr Arg Cys
35 40 45
Pro Met Gly Leu Phe Pro Thr Gln Gln Cys Pro Gln Arg Pro Thr Asp
50 55 60
Cys Arg Lys Gln Cys Glu Pro Asp Tyr Tyr Leu Asp Glu Ala Asp Arg
65 70 75 80
Cys Thr Ala Cys Val Thr Cys Ser Arg Asp Asp Leu Val Glu Lys Thr
85 90 95
Pro Cys Ala Trp Asn Ser Ser Arg Val Cys Glu Cys Arg Pro Gly Met
100 105 110
Phe Cys Ser Thr Ser Ala Val Asn Ser Cys Ala Arg Cys Phe Phe His
115 120 125
Ser Val Cys Pro Ala Gly Met Ile Val Lys Phe Pro Gly Thr Ala Gln
130 135 140
Lys Asn Thr Val Cys Glu Pro Ala Ser Pro Gly Val Ser Pro Ala Cys
145 150 155 160
Ala Ser Pro Glu Asn Cys Lys Glu Pro Ser Ser Gly Thr Ile Pro Gln
165 170 175
Ala Lys Pro Thr Pro Val Ser Pro Ala Thr Ser Ser Ala Ser Thr Met
180 185 190
Pro Val Arg Gly Gly Thr Arg Leu Ala Gln Glu Ala Ala Ser Lys Leu
195 200 205
Thr Arg Ala Pro Asp Ser Pro Ser Ser Val Gly Arg Pro Ser Ser Asp
210 215 220
Pro Gly Leu Ser Pro Thr Gln Pro Cys Pro Glu Gly Ser Gly Asp Cys
225 230 235 240
Arg Lys Gln Cys Glu Pro Asp Tyr Tyr Leu Asp Glu Ala Gly Arg Cys
245 250 255
Thr Ala Cys Val Ser Cys Ser Arg Asp Asp Leu Val Glu Lys Thr Pro
260 265 270
Cys Ala Trp Asn Ser Ser Arg Thr Cys Glu Cys Arg Pro Gly Met Ile
275 280 285
Cys Ala Thr Ser Ala Thr Asn Ser Cys Ala Arg Cys Val Pro Tyr Pro
290 295 300
Ile Cys Ala Ala Glu Thr Val Thr Lys Pro Gln Asp Met Ala Glu Lys
305 310 315 320
Asp Thr Thr Phe Glu Ala Pro Pro Leu Gly Thr Gln Pro Asp Cys Asn
325 330 335
Pro Thr Pro Glu Asn Gly Glu Ala Pro Ala Ser Thr Ser Pro Thr Gln
340 345 350
Ser Leu Leu Val Asp Ser Gln Ala Ser Lys Thr Leu Pro Ile Pro Thr
355 360 365
Ser Ala Pro Val Ala Leu Ser Ser Thr Gly Lys Pro Val Leu Asp Ala
370 375 380
Gly Pro Val Leu Phe Trp Val Ile Leu Val Leu Val Val Val Val Gly
385 390 395 400
Ser Ser Ala Phe Leu Leu Cys His Arg Arg Ala Cys Arg Lys Arg Ile
405 410 415
Arg Gln Lys Leu His Leu Cys Tyr Pro Val Gln Thr Ser Gln Pro Lys
420 425 430
Leu Glu Leu Val Asp Ser Arg Pro Arg Arg Ser Ser Thr Gln Leu Arg
435 440 445
Ser Gly Ala Ser Val Thr Glu Pro Val Ala Glu Glu Arg Gly Leu Met
450 455 460
Ser Gln Pro Leu Met Glu Thr Cys His Ser Val Gly Ala Ala Tyr Leu
465 470 475 480
Glu Ser Leu Pro Leu Gln Asp Ala Ser Pro Ala Gly Gly Pro Ser Ser
485 490 495
Pro Arg Asp Leu Pro Glu Pro Arg Val Ser Thr Glu His Thr Asn Asn
500 505 510
Lys Ile Glu Lys Ile Tyr Ile Met Lys Ala Asp Thr Val Ile Val Gly
515 520 525
Thr Val Lys Ala Glu Leu Pro Glu Gly Arg Gly Leu Ala Gly Pro Ala
530 535 540
Glu Pro Glu Leu Glu Glu Glu Leu Glu Ala Asp His Thr Pro His Tyr
545 550 555 560
Pro Glu Gln Glu Thr Glu Pro Pro Leu Gly Ser Cys Ser Asp Val Met
565 570 575
Leu Ser Val Glu Glu Glu Gly Lys Glu Asp Pro Leu Pro Thr Ala Ala
580 585 590
Ser Gly Lys
595
<210> 513
<211> 255
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多肽
<400> 513
Met Gly Asn Ser Cys Tyr Asn Ile Val Ala Thr Leu Leu Leu Val Leu
1 5 10 15
Asn Phe Glu Arg Thr Arg Ser Leu Gln Asp Pro Cys Ser Asn Cys Pro
20 25 30
Ala Gly Thr Phe Cys Asp Asn Asn Arg Asn Gln Ile Cys Ser Pro Cys
35 40 45
Pro Pro Asn Ser Phe Ser Ser Ala Gly Gly Gln Arg Thr Cys Asp Ile
50 55 60
Cys Arg Gln Cys Lys Gly Val Phe Arg Thr Arg Lys Glu Cys Ser Ser
65 70 75 80
Thr Ser Asn Ala Glu Cys Asp Cys Thr Pro Gly Phe His Cys Leu Gly
85 90 95
Ala Gly Cys Ser Met Cys Glu Gln Asp Cys Lys Gln Gly Gln Glu Leu
100 105 110
Thr Lys Lys Gly Cys Lys Asp Cys Cys Phe Gly Thr Phe Asn Asp Gln
115 120 125
Lys Arg Gly Ile Cys Arg Pro Trp Thr Asn Cys Ser Leu Asp Gly Lys
130 135 140
Ser Val Leu Val Asn Gly Thr Lys Glu Arg Asp Val Val Cys Gly Pro
145 150 155 160
Ser Pro Ala Asp Leu Ser Pro Gly Ala Ser Ser Val Thr Pro Pro Ala
165 170 175
Pro Ala Arg Glu Pro Gly His Ser Pro Gln Ile Ile Ser Phe Phe Leu
180 185 190
Ala Leu Thr Ser Thr Ala Leu Leu Phe Leu Leu Phe Phe Leu Thr Leu
195 200 205
Arg Phe Ser Val Val Lys Arg Gly Arg Lys Lys Leu Leu Tyr Ile Phe
210 215 220
Lys Gln Pro Phe Met Arg Pro Val Gln Thr Thr Gln Glu Glu Asp Gly
225 230 235 240
Cys Ser Cys Arg Phe Pro Glu Glu Glu Glu Gly Gly Cys Glu Leu
245 250 255
<210> 514
<211> 296
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多肽
<400> 514
Met Thr Leu Asn Asn Val Thr Met Arg Gln Gly Thr Val Gly Met Gln
1 5 10 15
Pro Gln Gln Gln Arg Trp Ser Ile Pro Ala Asp Gly Arg His Leu Met
20 25 30
Val Gln Lys Glu Pro His Gln Tyr Ser His Arg Asn Arg His Ser Ala
35 40 45
Thr Pro Glu Asp His Cys Arg Arg Ser Trp Ser Ser Asp Ser Thr Asp
50 55 60
Ser Val Ile Ser Ser Glu Ser Gly Asn Thr Tyr Tyr Arg Val Val Leu
65 70 75 80
Ile Gly Glu Gln Gly Val Gly Lys Ser Thr Leu Ala Asn Ile Phe Ala
85 90 95
Gly Val His Asp Ser Met Asp Ser Asp Cys Glu Val Leu Gly Glu Asp
100 105 110
Thr Tyr Glu Arg Thr Leu Met Val Asp Gly Glu Ser Ala Thr Ile Ile
115 120 125
Leu Leu Asp Met Trp Glu Asn Lys Gly Glu Asn Glu Trp Leu His Asp
130 135 140
His Cys Met Gln Val Gly Asp Ala Tyr Leu Ile Val Tyr Ser Ile Thr
145 150 155 160
Asp Arg Ala Ser Phe Glu Lys Ala Ser Glu Leu Arg Ile Gln Leu Arg
165 170 175
Arg Ala Arg Gln Thr Glu Asp Ile Pro Ile Ile Leu Val Gly Asn Lys
180 185 190
Ser Asp Leu Val Arg Cys Arg Glu Val Ser Val Ser Glu Gly Arg Ala
195 200 205
Cys Ala Val Val Phe Asp Cys Lys Phe Ile Glu Thr Ser Ala Ala Val
210 215 220
Gln His Asn Val Lys Glu Leu Phe Glu Gly Ile Val Arg Gln Val Arg
225 230 235 240
Leu Arg Arg Asp Ser Lys Glu Lys Asn Glu Arg Arg Leu Ala Tyr Gln
245 250 255
Lys Arg Lys Glu Ser Met Pro Arg Lys Ala Arg Arg Phe Trp Gly Lys
260 265 270
Ile Val Ala Lys Asn Asn Lys Asn Met Ala Phe Lys Leu Lys Ser Lys
275 280 285
Ser Cys His Asp Leu Ser Val Leu
290 295
<210> 515
<211> 574
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多肽
<400> 515
Met Cys Pro Arg Ala Ala Arg Ala Pro Ala Thr Leu Leu Leu Ala Leu
1 5 10 15
Gly Ala Val Leu Trp Pro Ala Ala Gly Ala Trp Glu Leu Thr Ile Leu
20 25 30
His Thr Asn Asp Val His Ser Arg Leu Glu Gln Thr Ser Glu Asp Ser
35 40 45
Ser Lys Cys Val Asn Ala Ser Arg Cys Met Gly Gly Val Ala Arg Leu
50 55 60
Phe Thr Lys Val Gln Gln Ile Arg Arg Ala Glu Pro Asn Val Leu Leu
65 70 75 80
Leu Asp Ala Gly Asp Gln Tyr Gln Gly Thr Ile Trp Phe Thr Val Tyr
85 90 95
Lys Gly Ala Glu Val Ala His Phe Met Asn Ala Leu Arg Tyr Asp Ala
100 105 110
Met Ala Leu Gly Asn His Glu Phe Asp Asn Gly Val Glu Gly Leu Ile
115 120 125
Glu Pro Leu Leu Lys Glu Ala Lys Phe Pro Ile Leu Ser Ala Asn Ile
130 135 140
Lys Ala Lys Gly Pro Leu Ala Ser Gln Ile Ser Gly Leu Tyr Leu Pro
145 150 155 160
Tyr Lys Val Leu Pro Val Gly Asp Glu Val Val Gly Ile Val Gly Tyr
165 170 175
Thr Ser Lys Glu Thr Pro Phe Leu Ser Asn Pro Gly Thr Asn Leu Val
180 185 190
Phe Glu Asp Glu Ile Thr Ala Leu Gln Pro Glu Val Asp Lys Leu Lys
195 200 205
Thr Leu Asn Val Asn Lys Ile Ile Ala Leu Gly His Ser Gly Phe Glu
210 215 220
Met Asp Lys Leu Ile Ala Gln Lys Val Arg Gly Val Asp Val Val Val
225 230 235 240
Gly Gly His Ser Asn Thr Phe Leu Tyr Thr Gly Asn Pro Pro Ser Lys
245 250 255
Glu Val Pro Ala Gly Lys Tyr Pro Phe Ile Val Thr Ser Asp Asp Gly
260 265 270
Arg Lys Val Pro Val Val Gln Ala Tyr Ala Phe Gly Lys Tyr Leu Gly
275 280 285
Tyr Leu Lys Ile Glu Phe Asp Glu Arg Gly Asn Val Ile Ser Ser His
290 295 300
Gly Asn Pro Ile Leu Leu Asn Ser Ser Ile Pro Glu Asp Pro Ser Ile
305 310 315 320
Lys Ala Asp Ile Asn Lys Trp Arg Ile Lys Leu Asp Asn Tyr Ser Thr
325 330 335
Gln Glu Leu Gly Lys Thr Ile Val Tyr Leu Asp Gly Ser Ser Gln Ser
340 345 350
Cys Arg Phe Arg Glu Cys Asn Met Gly Asn Leu Ile Cys Asp Ala Met
355 360 365
Ile Asn Asn Asn Leu Arg His Thr Asp Glu Met Phe Trp Asn His Val
370 375 380
Ser Met Cys Ile Leu Asn Gly Gly Gly Ile Arg Ser Pro Ile Asp Glu
385 390 395 400
Arg Asn Asn Gly Thr Ile Thr Trp Glu Asn Leu Ala Ala Val Leu Pro
405 410 415
Phe Gly Gly Thr Phe Asp Leu Val Gln Leu Lys Gly Ser Thr Leu Lys
420 425 430
Lys Ala Phe Glu His Ser Val His Arg Tyr Gly Gln Ser Thr Gly Glu
435 440 445
Phe Leu Gln Val Gly Gly Ile His Val Val Tyr Asp Leu Ser Arg Lys
450 455 460
Pro Gly Asp Arg Val Val Lys Leu Asp Val Leu Cys Thr Lys Cys Arg
465 470 475 480
Val Pro Ser Tyr Asp Pro Leu Lys Met Asp Glu Val Tyr Lys Val Ile
485 490 495
Leu Pro Asn Phe Leu Ala Asn Gly Gly Asp Gly Phe Gln Met Ile Lys
500 505 510
Asp Glu Leu Leu Arg His Asp Ser Gly Asp Gln Asp Ile Asn Val Val
515 520 525
Ser Thr Tyr Ile Ser Lys Met Lys Val Ile Tyr Pro Ala Val Glu Gly
530 535 540
Arg Ile Lys Phe Ser Thr Gly Ser His Cys His Gly Ser Phe Ser Leu
545 550 555 560
Ile Phe Leu Ser Leu Trp Ala Val Ile Phe Val Leu Tyr Gln
565 570
<210> 516
<211> 255
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多肽
<400> 516
Met Ala Gln His Gly Ala Met Gly Ala Phe Arg Ala Leu Cys Gly Leu
1 5 10 15
Ala Leu Leu Cys Ala Leu Ser Leu Gly Gln Arg Pro Thr Gly Gly Pro
20 25 30
Gly Cys Gly Pro Gly Arg Leu Leu Leu Gly Thr Gly Thr Asp Ala Arg
35 40 45
Cys Cys Arg Val His Thr Thr Arg Cys Cys Arg Asp Tyr Pro Gly Glu
50 55 60
Glu Cys Cys Ser Glu Trp Asp Cys Met Cys Val Gln Pro Glu Phe His
65 70 75 80
Cys Gly Asp Pro Cys Cys Thr Thr Cys Arg His His Pro Cys Pro Pro
85 90 95
Gly Gln Gly Val Gln Ser Gln Gly Lys Phe Ser Phe Gly Phe Gln Cys
100 105 110
Ile Asp Cys Ala Ser Gly Thr Phe Ser Gly Gly His Glu Gly His Cys
115 120 125
Lys Pro Trp Thr Asp Cys Cys Trp Arg Cys Arg Arg Arg Pro Lys Thr
130 135 140
Pro Glu Ala Ala Ser Ser Pro Arg Lys Ser Gly Ala Ser Asp Arg Gln
145 150 155 160
Arg Arg Arg Gly Gly Trp Glu Thr Cys Gly Cys Glu Pro Gly Arg Pro
165 170 175
Pro Gly Pro Pro Thr Ala Ala Ser Pro Ser Pro Gly Ala Pro Gln Ala
180 185 190
Ala Gly Ala Leu Arg Ser Ala Leu Gly Arg Ala Leu Leu Pro Trp Gln
195 200 205
Gln Lys Trp Val Gln Glu Gly Gly Ser Asp Gln Arg Pro Gly Pro Cys
210 215 220
Ser Ser Ala Ala Ala Ala Gly Pro Cys Arg Arg Glu Arg Glu Thr Gln
225 230 235 240
Ser Trp Pro Pro Ser Ser Leu Ala Gly Pro Asp Gly Val Gly Ser
245 250 255
<210> 517
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 517
Gly Thr Phe Ser Ser Tyr Ala Ile Ser
1 5
<210> 518
<211> 17
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 518
Gly Ile Ile Pro Ile Phe Gly Thr Ala Asn Tyr Ala Gln Lys Phe Gln
1 5 10 15
Gly
<210> 519
<211> 19
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 519
Ala Arg Arg Gly Arg Lys Ala Ser Gly Ser Phe Tyr Tyr Tyr Tyr Gly
1 5 10 15
Met Asp Val
<210> 520
<211> 17
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 520
Glu Ser Ser Gln Ser Leu Leu Asn Ser Gly Asn Gln Lys Asn Tyr Leu
1 5 10 15
Thr
<210> 521
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 521
Trp Ala Ser Thr Arg Glu Ser
1 5
<210> 522
<211> 120
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多肽
<400> 522
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Arg
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Thr Ala Ser Gly Phe Thr Phe Thr Asp Asn
20 25 30
Tyr Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Gly Phe Ile Arg Asn Lys Ala Asn Gly Tyr Thr Thr Glu Tyr Ala Ala
50 55 60
Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Ser Ile
65 70 75 80
Ala Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Lys Thr Glu Asp Thr Ala Val Tyr
85 90 95
Tyr Cys Ala Arg Asp Val Gly Ser Asn Tyr Phe Asp Tyr Trp Gly Gln
100 105 110
Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 523
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 523
Phe Thr Phe Thr Asp Asn Tyr Met Ser
1 5
<210> 524
<211> 17
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 524
Phe Ile Arg Asn Lys Ala Asn Gly Tyr Thr Thr Glu Tyr Ala Ala Ser
1 5 10 15
Val
<210> 525
<211> 11
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 525
Ala Arg Asp Val Gly Ser Asn Tyr Phe Asp Tyr
1 5 10
<210> 526
<211> 112
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多肽
<400> 526
Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ala Val Ser Leu Gly
1 5 10 15
Glu Arg Ala Thr Met Ser Cys Lys Ser Ser Gln Ser Leu Phe Asn Ser
20 25 30
Arg Thr Arg Lys Asn Tyr Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln
35 40 45
Ser Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Trp Ala Ser Ala Arg Asp Ser Gly Val
50 55 60
Pro Ala Arg Phe Thr Gly Ser Gly Ser Glu Thr Tyr Phe Thr Leu Thr
65 70 75 80
Ile Ser Arg Val Gln Ala Glu Asp Leu Ala Val Tyr Tyr Cys Met Gln
85 90 95
Ser Phe Asn Leu Arg Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105 110
<210> 527
<211> 17
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 527
Lys Ser Ser Gln Ser Leu Phe Asn Ser Arg Thr Arg Lys Asn Tyr Leu
1 5 10 15
Ala
<210> 528
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 528
Trp Ala Ser Ala Arg Asp Ser
1 5
<210> 529
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 529
Met Gln Ser Phe Asn Leu Arg Thr
1 5

Claims (97)

1.一种蛋白质，其包含：
(a)结合NKG2D的第一抗原结合位点；
(b)结合选自下述的抗原的第二抗原结合位点：CXCR4，CD25，VLA4，CD44，CD13，CD15，CD47，CD81，CD23，CD40，CD70，CD79a，CD79b，CD80，CRLF2，SLAMF7，CD138，CD38，T-细胞受体β-1链C区(TRBC1)，T-细胞受体β-2链C区(TRBC2)，选自LILRB2、LILRB1、LILRB3、LILRB4、LILRB5、LILRA1、LILRA2、LILRA3、LILRA4、LILRA5和LILRA6的白细胞免疫球蛋白样受体家族成员，和选自CCR8、CD7、CTLA4、CX3CR1、ENTPD1、HAVCR2、IL-1R2、PDCD1LG2、TIGIT、TNFRSF4、TNFRSF8、TNFRSF9、GEM、NT5E和TNFRSF18的从调节性T细胞表达的蛋白质；和
(c)抗体Fc结构域或其足以结合CD16的部分，或结合CD16的第三抗原结合位点。
2.一种蛋白质，其包含：
(a)结合NKG2D的第一抗原结合位点；
(b)结合CXCR4的第二抗原结合位点；和
(c)抗体Fc结构域或其足以结合CD16的部分，或结合CD16的第三抗原结合位点。
3.一种蛋白质，其包含：
(a)结合NKG2D的第一抗原结合位点；
(b)结合CD25的第二抗原结合位点；和
(c)抗体Fc结构域或其足以结合CD16的部分，或结合CD16的第三抗原结合位点。
4.一种蛋白质，其包含：
(a)结合NKG2D的第一抗原结合位点；
(b)结合选自VLA4、CD44、CD13、CD15、CD47和CD81的肿瘤相关抗原的第二抗原结合位点；和
(c)抗体Fc结构域或其足以结合CD16的部分，或结合CD16的第三抗原结合位点。
5.一种蛋白质，其包含：
(a)结合NKG2D的第一抗原结合位点；
(b)结合选自CD23、CD40、CD70、CD79a、CD79b、CD80和CRLF2的肿瘤相关抗原的第二抗原结合位点；和
(c)抗体Fc结构域或其足以结合CD16的部分，或结合CD16的第三抗原结合位点。
6.一种蛋白质，其包含：
(a)结合NKG2D的第一抗原结合位点；
(b)结合选自SLAMF7、CD138和CD38的多发性骨髓瘤相关抗原的第二抗原结合位点；和
(c)抗体Fc结构域或其足以结合CD16的部分，或结合CD16的第三抗原结合位点。
7.一种蛋白质，其包含：
(a)结合NKG2D的第一抗原结合位点；
(b)结合选自T-细胞受体β-1链C区(TRBC1)和T-细胞受体β-2链C区(TRBC2)的T-细胞相关肿瘤抗原的第二抗原结合位点；和
(c)抗体Fc结构域或其足以结合CD16的部分，或结合CD16的第三抗原结合位点。
8.一种蛋白质，其包含：
(a)结合NKG2D的第一抗原结合位点；
(b)结合选自LILRB2、LILRB1、LILRB3、LILRB4、LILRB5、LILRA1、LILRA2、LILRA3、LILRA4、LILRA5和LILRA6的白细胞免疫球蛋白样受体家族成员的第二抗原结合位点；和
(c)抗体Fc结构域或其足以结合CD16的部分，或结合CD16的第三抗原结合位点。
9.一种蛋白质，其包含：
(a)结合NKG2D的第一抗原结合位点；
(b)结合选自CCR8、CD7、CTLA4、CX3CR1、ENTPD1、HAVCR2、IL-1R2、PDCD1LG2、TIGIT、TNFRSF4、TNFRSF8、TNFRSF9、GEM、NT5E和TNFRSF18的从调节性T细胞表达的蛋白的第二抗原结合位点；和
(c)抗体Fc结构域或其足以结合CD16的部分，或结合CD16的第三抗原结合位点。
10.权利要求1-9中任一项所述的蛋白质，其中所述第一抗原结合位点结合到人类、非人类灵长动物和啮齿动物中的NKG2D。
11.权利要求1-10中任一项所述的蛋白质，其中所述第一抗原结合位点包含重链可变结构域和轻链可变结构域。
12.根据权利要求11所述的蛋白质，其中所述重链可变结构域和轻链可变结构域存在于同一多肽上。
13.根据权利要求11或12所述的蛋白质，其中所述第二抗原结合位点包含重链可变结构域和轻链可变结构域。
14.根据权利要求13所述的蛋白质，其中所述第二抗原结合位点的重链可变结构域和轻链可变结构域存在于同一多肽上。
15.根据权利要求13或14所述的蛋白质，其中所述第一抗原结合位点的轻链可变结构域具有与所述第二抗原结合位点的轻链可变结构域的氨基酸序列相同的氨基酸序列。
16.根据前述权利要求中任一项所述的蛋白质，其中所述第一抗原结合位点包含与选自SEQ ID NO：1、SEQ ID NO：41、SEQ ID NO：49、SEQ ID NO：57、SEQ ID NO：59、SEQ ID NO：61、SEQ ID NO：69、SEQ ID NO：77、SEQ ID NO：85和SEQ ID NO：93的氨基酸序列至少90％同一性的重链可变结构域。
17.根据权利要求1-15中任一项所述的蛋白质，其中所述第一抗原结合位点包含与SEQID NO：41至少90％同一性的重链可变结构域和与SEQ ID NO：42至少90％同一性的轻链可变结构域。
18.根据权利要求1-15中任一项所述的蛋白质，其中所述第一抗原结合位点包含与SEQID NO：49至少90％同一性的重链可变结构域和与SEQ ID NO：50至少90％同一性的轻链可变结构域。
19.根据权利要求1-15中任一项所述的蛋白质，其中所述第一抗原结合位点包含与SEQID NO：57至少90％同一性的重链可变结构域和与SEQ ID NO：58至少90％同一性的轻链可变结构域。
20.根据权利要求1-15中任一项所述的蛋白质，其中所述第一抗原结合位点包含与SEQID NO：59至少90％同一性的重链可变结构域和与SEQ ID NO：60至少90％同一性的轻链可变结构域。
21.根据权利要求1-15中任一项所述的蛋白质，其中所述第一抗原结合位点包含与SEQID NO：61至少90％同一性的重链可变结构域和与SEQ ID NO：62至少90％同一性的轻链可变结构域。
22.根据权利要求1-15中任一项所述的蛋白质，其中所述第一抗原结合位点包含与SEQID NO：69至少90％同一性的重链可变结构域和与SEQ ID NO：70至少90％同一性的轻链可变结构域。
23.根据权利要求1-15中任一项所述的蛋白质，其中所述第一抗原结合位点包含与SEQID NO：77至少90％同一性的重链可变结构域和与SEQ ID NO：78至少90％同一性的轻链可变结构域。
24.根据权利要求1-15中任一项所述的蛋白质，其中所述第一抗原结合位点包含与SEQID NO：85至少90％同一性的重链可变结构域和与SEQ ID NO：86至少90％同一性的轻链可变结构域。
25.根据权利要求1-15中任一项所述的蛋白质，其中所述第一抗原结合位点包含与SEQID NO：93至少90％同一性的重链可变结构域和与SEQ ID NO：94至少90％同一性的轻链可变结构域。
26.根据权利要求1-15中任一项所述的蛋白质，其中所述第一抗原结合位点包含与SEQID NO：101至少90％同一性的重链可变结构域和与SEQ ID NO：102至少90％同一性的轻链可变结构域。
27.根据权利要求1-15中任一项所述的蛋白质，其中所述第一抗原结合位点包含与SEQID NO：103至少90％同一性的重链可变结构域和与SEQ ID NO：104至少90％同一性的轻链可变结构域。
28.权利要求1-10中任一项所述的蛋白质，其中所述第一抗原结合位点是单域抗体。
29.权利要求28所述的蛋白质，其中所述单域抗体是VHH片段或VNAR片段。
30.权利要求1-10或28-29中任一项所述的蛋白质，其中所述第二抗原结合位点包含重链可变结构域和轻链可变结构域。
31.权利要求30所述的蛋白质，其中所述第二抗原结合位点的重链可变结构域和轻链可变结构域存在于同一多肽上。
32.权利要求1、2或16-31中任一项所述的蛋白质，其中所述第二抗原结合位点结合CXCR4，所述第二抗原结合位点的重链可变结构域包含与SEQ ID NO：109至少90％同一性的氨基酸序列，并且所述第二抗原结合位点的轻链可变结构域包含与SEQ ID NO：110至少90％同一性的氨基酸序列。
33.权利要求32所述的蛋白质，其中所述第二抗原结合位点的重链可变结构域包含的氨基酸序列包括：
与SEQ ID NO：111的氨基酸序列相同的重链CDR1序列；
与SEQ ID NO：112的氨基酸序列相同的重链CDR2序列；和
与SEQ ID NO：113的氨基酸序列相同的重链CDR3序列。
34.权利要求33所述的蛋白质，其中所述第二抗原结合位点的轻链可变结构域包含的氨基酸序列包括：
与SEQ ID NO：114的氨基酸序列相同的轻链CDR1序列；
与SEQ ID NO：115的氨基酸序列相同的轻链CDR2序列；和
与SEQ ID NO：116的氨基酸序列相同的轻链CDR3序列。
35.权利要求1、2或16-31中任一项所述的蛋白质，其中所述第二抗原结合位点结合CXCR4，所述第二抗原结合位点的重链可变结构域包含与SEQ ID NO：117至少90％同一性的氨基酸序列，并且所述第二抗原结合位点的轻链可变结构域包含与SEQ ID NO：118至少90％同一性的氨基酸序列。
36.权利要求35所述的蛋白质，其中所述第二抗原结合位点的重链可变结构域包含的氨基酸序列包括：
与SEQ ID NO：119的氨基酸序列相同的重链CDR1序列；
与SEQ ID NO：120的氨基酸序列相同的重链CDR2序列；和
与SEQ ID NO：121的氨基酸序列相同的重链CDR3序列。
37.根据权利要求36所述的蛋白质，其中所述第二抗原结合位点的轻链可变结构域包含的氨基酸序列包括：
与SEQ ID NO：122的氨基酸序列相同的轻链CDR1序列；
与SEQ ID NO：123的氨基酸序列相同的轻链CDR2序列；和
与SEQ ID NO：124的氨基酸序列相同的轻链CDR3序列。
38.权利要求1、2或16-31中任一项所述的蛋白质，其中所述第二抗原结合位点结合CXCR4，所述第二抗原结合位点的重链可变结构域包含与SEQ ID NO：522至少90％同一性的氨基酸序列，并且所述第二抗原结合位点的轻链可变结构域包含与SEQ ID NO：526至少90％同一性的氨基酸序列。
39.权利要求38所述的蛋白质，其中所述第二抗原结合位点的重链可变结构域包含的氨基酸序列包括：
与SEQ ID NO：523的氨基酸序列相同的重链CDR1序列；
与SEQ ID NO：524的氨基酸序列相同的重链CDR2序列；和
与SEQ ID NO：525的氨基酸序列相同的重链CDR3序列。
40.权利要求39所述的蛋白质，其中所述第二抗原结合位点的轻链可变结构域包含的氨基酸序列包括：
与SEQ ID NO：527的氨基酸序列相同的轻链CDR1序列；
与SEQ ID NO：528的氨基酸序列相同的轻链CDR2序列；和
与SEQ ID NO：529的氨基酸序列相同的轻链CDR3序列。
41.权利要求1、3或16-31中任一项所述的蛋白质，其中所述第二抗原结合位点结合CD25，所述第二抗原结合位点的重链可变结构域包含与SEQ ID NO：134至少90％同一性的氨基酸序列，并且所述第二抗原结合位点的轻链可变结构域包含与SEQ ID NO：135至少90％同一性的氨基酸序列。
42.权利要求1、3或16-31中任一项所述的蛋白质，其中所述第二抗原结合位点结合CD25，所述第二抗原结合位点的重链可变结构域包含与SEQ ID NO：142至少90％同一性的氨基酸序列，并且所述第二抗原结合位点的轻链可变结构域包含与SEQ ID NO：143至少90％同一性的氨基酸序列。
43.权利要求1、3或16-31中任一项所述的蛋白质，其中所述第二抗原结合位点结合CD25，所述第二抗原结合位点的重链可变结构域包含与SEQ ID NO：150至少90％同一性的氨基酸序列，并且所述第二抗原结合位点的轻链可变结构域包含与SEQ ID NO：151至少90％同一性的氨基酸序列。
44.权利要求1、4或16-31中任一项所述的蛋白质，其中所述第二抗原结合位点结合VLA4/VCAM-1，所述第二抗原结合位点的重链可变结构域包含与SEQ ID NO：166至少90％同一性的氨基酸序列，并且所述第二抗原结合位点的轻链可变结构域包含与SEQ ID NO：167至少90％同一性的氨基酸序列。
45.权利要求1、4或16-31中任一项所述的蛋白质，其中所述第二抗原结合位点结合CD44，所述第二抗原结合位点的重链可变结构域包含与SEQ ID NO：174至少90％同一性的氨基酸序列，并且所述第二抗原结合位点的轻链可变结构域包含与SEQ ID NO：175至少90％同一性的氨基酸序列。
46.权利要求1、4或16-31中任一项所述的蛋白质，其中所述第二抗原结合位点结合CD47，所述第二抗原结合位点的重链可变结构域包含与SEQ ID NO：182至少90％同一性的氨基酸序列，并且所述第二抗原结合位点的轻链可变结构域包含与SEQ ID NO：183至少90％同一性的氨基酸序列。
47.权利要求1、5或16-31中任一项所述的蛋白质，其中所述第二抗原结合位点结合CD23，所述第二抗原结合位点的重链可变结构域包含与SEQ ID NO：197至少90％同一性的氨基酸序列，并且所述第二抗原结合位点的轻链可变结构域包含与SEQ ID NO：198至少90％同一性的氨基酸序列。
48.权利要求1、5或16-31中任一项所述的蛋白质，其中所述第二抗原结合位点结合CD40，所述第二抗原结合位点的重链可变结构域包含与SEQ ID NO：205至少90％同一性的氨基酸序列，并且所述第二抗原结合位点的轻链可变结构域包含与SEQ ID NO：206至少90％同一性的氨基酸序列。
49.权利要求1、5或16-31中任一项所述的蛋白质，其中所述第二抗原结合位点结合CD40，所述第二抗原结合位点的重链可变结构域包含与SEQ ID NO：213至少90％同一性的氨基酸序列，并且所述第二抗原结合位点的轻链可变结构域包含与SEQ ID NO：214至少90％同一性的氨基酸序列。
50.权利要求1、5或16-31中任一项所述的蛋白质，其中所述第二抗原结合位点结合CD40，所述第二抗原结合位点的重链可变结构域包含与SEQ ID NO：221至少90％同一性的氨基酸序列，并且所述第二抗原结合位点的轻链可变结构域包含与SEQ ID NO：222至少90％同一性的氨基酸序列。
51.权利要求1、5或16-31中任一项所述的蛋白质，其中所述第二抗原结合位点结合CD40，所述第二抗原结合位点的重链可变结构域包含与SEQ ID NO：229至少90％同一性的氨基酸序列，并且所述第二抗原结合位点的轻链可变结构域包含与SEQ ID NO：230至少90％同一性的氨基酸序列。
52.权利要求1、5或16-31中任一项所述的蛋白质，其中所述第二抗原结合位点结合CD70，所述第二抗原结合位点的重链可变结构域包含与SEQ ID NO：237至少90％同一性的氨基酸序列，并且所述第二抗原结合位点的轻链可变结构域包含与SEQ ID NO：238至少90％同一性的氨基酸序列。
53.权利要求1、5或16-31中任一项所述的蛋白质，其中所述第二抗原结合位点结合CD79b，所述第二抗原结合位点的重链可变结构域包含与SEQ ID NO：245至少90％同一性的氨基酸序列，并且所述第二抗原结合位点的轻链可变结构域包含与SEQ ID NO：246至少90％同一性的氨基酸序列。
54.权利要求1、5或16-31中任一项所述的蛋白质，其中所述第二抗原结合位点结合CD80，所述第二抗原结合位点的重链可变结构域包含与SEQ ID NO：253至少90％同一性的氨基酸序列，并且所述第二抗原结合位点的轻链可变结构域包含与SEQ ID NO：254至少90％同一性的氨基酸序列。
55.权利要求1、5或16-31中任一项所述的蛋白质，其中所述第二抗原结合位点结合CRLF2，所述第二抗原结合位点的重链可变结构域包含与SEQ ID NO：261至少90％同一性的氨基酸序列，并且所述第二抗原结合位点的轻链可变结构域包含与SEQ ID NO：262至少90％同一性的氨基酸序列。
56.权利要求1、6或16-31中任一项所述的蛋白质，其中所述第二抗原结合位点结合SLAMF7，所述第二抗原结合位点的重链可变结构域包含与SEQ ID NO：272至少90％同一性的氨基酸序列，并且所述第二抗原结合位点的轻链可变结构域包含与SEQ ID NO：273至少90％同一性的氨基酸序列。
57.权利要求1、6或16-31中任一项所述的蛋白质，其中所述第二抗原结合位点结合SLAMF7，所述第二抗原结合位点的重链可变结构域包含与SEQ ID NO：280至少90％同一性的氨基酸序列，并且所述第二抗原结合位点的轻链可变结构域包含与SEQ ID NO：281至少90％同一性的氨基酸序列。
58.权利要求1、6或16-31中任一项所述的蛋白质，其中所述第二抗原结合位点结合CD138，所述第二抗原结合位点的重链可变结构域包含与SEQ ID NO：288至少90％同一性的氨基酸序列，并且所述第二抗原结合位点的轻链可变结构域包含与SEQ ID NO：289至少90％同一性的氨基酸序列。
59.权利要求1、6或16-31中任一项所述的蛋白质，其中所述第二抗原结合位点结合CD38，所述第二抗原结合位点的重链可变结构域包含与SEQ ID NO：296至少90％同一性的氨基酸序列，并且所述第二抗原结合位点的轻链可变结构域包含与SEQ ID NO：297至少90％同一性的氨基酸序列。
60.权利要求1、6或16-31中任一项所述的蛋白质，其中所述第二抗原结合位点结合CD38，所述第二抗原结合位点的重链可变结构域包含与SEQ ID NO：304至少90％同一性的氨基酸序列，并且所述第二抗原结合位点的轻链可变结构域包含与SEQ ID NO：305至少90％同一性的氨基酸序列。
61.权利要求1、9或16-31中任一项所述的蛋白质，其中所述第二抗原结合位点结合CD7，所述第二抗原结合位点的重链可变结构域包含与SEQ ID NO：325或SEQ ID NO：329至少90％同一性的氨基酸序列。
62.权利要求1、9或16-31中任一项所述的蛋白质，其中所述第二抗原结合位点结合CTLA4，所述第二抗原结合位点的重链可变结构域包含与SEQ ID NO：333至少90％同一性的氨基酸序列，并且所述第二抗原结合位点的轻链可变结构域包含与SEQ ID NO：334至少90％同一性的氨基酸序列。
63.权利要求1、9或16-31中任一项所述的蛋白质，其中所述第二抗原结合位点结合CTLA4，所述第二抗原结合位点的重链可变结构域包含与SEQ ID NO：341至少90％同一性的氨基酸序列，并且所述第二抗原结合位点的轻链可变结构域包含与SEQ ID NO：342至少90％同一性的氨基酸序列。
64.权利要求1、9或16-31中任一项所述的蛋白质，其中所述第二抗原结合位点结合CX3CR1，所述第二抗原结合位点的重链可变结构域包含与SEQ ID NO：349或SEQ ID NO：353至少90％同一性的氨基酸序列。
65.权利要求1、9或16-31中任一项所述的蛋白质，其中所述第二抗原结合位点结合ENTPD1，所述第二抗原结合位点的重链可变结构域包含与SEQ ID NO：358至少90％同一性的氨基酸序列，并且所述第二抗原结合位点的轻链可变结构域包含与SEQ ID NO：359至少90％同一性的氨基酸序列。
66.权利要求1、9或16-31中任一项所述的蛋白质，其中所述第二抗原结合位点结合ENTPD1，所述第二抗原结合位点的重链可变结构域包含与SEQ ID NO：366至少90％同一性的氨基酸序列，并且所述第二抗原结合位点的轻链可变结构域包含与SEQ ID NO：367至少90％同一性的氨基酸序列。
67.权利要求1、9或16-31中任一项所述的蛋白质，其中所述第二抗原结合位点结合HAVCR2，所述第二抗原结合位点的重链可变结构域包含与SEQ ID NO：374至少90％同一性的氨基酸序列，并且所述第二抗原结合位点的轻链可变结构域包含与SEQ ID NO：375至少90％同一性的氨基酸序列。
68.权利要求1、9或16-31中任一项所述的蛋白质，其中所述第二抗原结合位点结合HAVCR2，所述第二抗原结合位点的重链可变结构域包含与SEQ ID NO：382至少90％同一性的氨基酸序列，并且所述第二抗原结合位点的轻链可变结构域包含与SEQ ID NO：383至少90％同一性的氨基酸序列。
69.权利要求1、9或16-31中任一项所述的蛋白质，其中所述第二抗原结合位点结合PDCDILG2，所述第二抗原结合位点的重链可变结构域包含与SEQ ID NO：390至少90％同一性的氨基酸序列，并且所述第二抗原结合位点的轻链可变结构域包含与SEQ ID NO：391至少90％同一性的氨基酸序列。
70.权利要求1、9或16-31中任一项所述的蛋白质，其中所述第二抗原结合位点结合PDCDILG2，所述第二抗原结合位点的重链可变结构域包含与SEQ ID NO：398至少90％同一性的氨基酸序列，并且所述第二抗原结合位点的轻链可变结构域包含与SEQ ID NO：399至少90％同一性的氨基酸序列。
71.权利要求1、9或16-31中任一项所述的蛋白质，其中所述第二抗原结合位点结合TIGIT，所述第二抗原结合位点的重链可变结构域包含与SEQ ID NO：406至少90％同一性的氨基酸序列，并且所述第二抗原结合位点的轻链可变结构域包含与SEQ ID NO：407至少90％同一性的氨基酸序列。
72.权利要求1、9或16-31中任一项所述的蛋白质，其中所述第二抗原结合位点结合TIGIT，所述第二抗原结合位点的重链可变结构域包含与SEQ ID NO：414至少90％同一性的氨基酸序列，并且所述第二抗原结合位点的轻链可变结构域包含与SEQ ID NO：415至少90％同一性的氨基酸序列。
73.权利要求1、9或16-31中任一项所述的蛋白质，其中所述第二抗原结合位点结合TNFRSF4，所述第二抗原结合位点的重链可变结构域包含与SEQ ID NO：422至少90％同一性的氨基酸序列，并且所述第二抗原结合位点的轻链可变结构域包含与SEQ ID NO：423至少90％同一性的氨基酸序列。
74.权利要求1、9或16-31中任一项所述的蛋白质，其中所述第二抗原结合位点结合TNFRSF4，所述第二抗原结合位点的重链可变结构域包含与SEQ ID NO：430至少90％同一性的氨基酸序列，并且所述第二抗原结合位点的轻链可变结构域包含与SEQ ID NO：431至少90％同一性的氨基酸序列。
75.权利要求1、9或16-31中任一项所述的蛋白质，其中所述第二抗原结合位点结合TNFRSF8，所述第二抗原结合位点的重链可变结构域包含与SEQ ID NO：438至少90％同一性的氨基酸序列，并且所述第二抗原结合位点的轻链可变结构域包含与SEQ ID NO：439至少90％同一性的氨基酸序列。
76.权利要求1、9或16-31中任一项所述的蛋白质，其中所述第二抗原结合位点结合TNFRSF8，所述第二抗原结合位点的重链可变结构域包含与SEQ ID NO：446至少90％同一性的氨基酸序列，并且所述第二抗原结合位点的轻链可变结构域包含与SEQ ID NO：447至少90％同一性的氨基酸序列。
77.权利要求1、9或16-31中任一项所述的蛋白质，其中所述第二抗原结合位点结合TNFRSF9，所述第二抗原结合位点的重链可变结构域包含与SEQ ID NO：454至少90％同一性的氨基酸序列，并且所述第二抗原结合位点的轻链可变结构域包含与SEQ ID NO：455至少90％同一性的氨基酸序列。
78.权利要求1、9或16-31中任一项所述的蛋白质，其中所述第二抗原结合位点结合TNFRSF9，所述第二抗原结合位点的重链可变结构域包含与SEQ ID NO：462至少90％同一性的氨基酸序列，并且所述第二抗原结合位点的轻链可变结构域包含与SEQ ID NO：463至少90％同一性的氨基酸序列。
79.权利要求1、9或16-31中任一项所述的蛋白质，其中所述第二抗原结合位点结合NST5，所述第二抗原结合位点的重链可变结构域包含与SEQ ID NO：470至少90％同一性的氨基酸序列，并且所述第二抗原结合位点的轻链可变结构域包含与SEQ ID NO：471至少90％同一性的氨基酸序列。
80.权利要求1、9或16-31中任一项所述的蛋白质，其中所述第二抗原结合位点结合NST5，所述第二抗原结合位点的重链可变结构域包含与SEQ ID NO：478至少90％同一性的氨基酸序列，并且所述第二抗原结合位点的轻链可变结构域包含与SEQ ID NO：479至少90％同一性的氨基酸序列。
81.权利要求1、9或16-31中任一项所述的蛋白质，其中所述第二抗原结合位点结合TNFRSF18，所述第二抗原结合位点的重链可变结构域包含与SEQ ID NO：486至少90％同一性的氨基酸序列，并且所述第二抗原结合位点的轻链可变结构域包含与SEQ ID NO：487至少90％同一性的氨基酸序列。
82.权利要求1、9或16-31中任一项所述的蛋白质，其中所述第二抗原结合位点结合TNFRSF18，所述第二抗原结合位点的重链可变结构域包含与SEQ ID NO：494至少90％同一性的氨基酸序列，并且所述第二抗原结合位点的轻链可变结构域包含与SEQ ID NO：495至少90％同一性的氨基酸序列。
83.权利要求1-12或16-29中任一项所述的蛋白质，其中所述第二抗原结合位点是单域抗体。
84.权利要求83所述的蛋白质，其中所述第二抗原结合位点是VHH片段或VNAR片段。
85.根据权利要求1-84中任一项所述的蛋白质，其中所述抗体Fc结构域包含铰链和CH2结构域。
86.权利要求1-84中任一项所述的蛋白质，其中所述抗体Fc结构域包含人类IgG1抗体的铰链和CH2结构域。
87.权利要求85或86所述的蛋白质，其中所述Fc结构域包含与人类IgG1抗体的第234-332位氨基酸至少90％同一性的氨基酸序列。
88.权利要求87所述的蛋白质，其中所述Fc结构域包含与人类IgG1的Fc结构域至少90％同一性的氨基酸序列，并在选自Q347、Y349、L351、S354、E356、E357、K360、Q362、S364、T366、L368、K370、N390、K392、T394、D399、S400、D401、F405、Y407、K409、T411、K439的一个或多个位置处有差异。
89.一种剂型，其包含根据前述权利要求中任一项所述的蛋白质和可药用载体。
90.一种细胞，其包含表达根据权利要求1-88中任一项所述的蛋白质的一种或多种核酸。
91.一种直接和/或间接增加肿瘤细胞死亡的方法，所述方法包括将肿瘤和自然杀伤细胞暴露于根据权利要求1-88中任一项所述的蛋白质。
92.一种治疗癌症的方法，其中所述方法包括向患者施用根据权利要求1-88中任一项所述的蛋白质或根据权利要求89所述的剂型。
93.权利要求92所述的方法，其中所述第二结合位点结合CXCR4，所述癌症选自急性髓系白血病、多发性骨髓瘤、弥漫性大B细胞淋巴瘤、胸腺瘤、腺样囊性癌、胃肠癌、肾癌、乳腺癌、成胶质细胞瘤、肺癌、卵巢癌、脑癌、前列腺癌、胰腺癌和黑素瘤。
94.权利要求92所述的方法，其中所述第二结合位点结合CD25，所述癌症选自急性髓系白血病、慢性淋巴细胞性白血病、成胶质细胞瘤、膀胱癌、结肠癌、生殖细胞肿瘤、肺癌、骨肉瘤、黑素瘤、卵巢癌、多发性骨髓瘤、头颈部癌、肾细胞癌和乳腺癌。
95.权利要求92所述的方法，其中当所述第二结合位点结合VLA4、CD44、CD13、CD15、CD47或CD81时，所述癌症选自急性髓系白血病、多发性骨髓瘤、慢性淋巴细胞性白血病、B细胞淋巴瘤、T细胞淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤、乳腺癌、成胶质细胞瘤、头颈部癌、卵巢癌、前列腺癌、黑素瘤、肺癌、胰腺癌、肝癌、胃癌、甲状腺癌和脑癌。
96.权利要求92所述的方法，其中所述第二结合位点结合CD23、CD40、CD70、CD79a、CD79b、CD80或CRLF2，所述癌症选自B细胞恶性肿瘤、非霍奇金淋巴瘤、慢性淋巴细胞性白血病、急性成淋巴细胞性白血病、多发性骨髓瘤、弥漫性大B细胞淋巴瘤、滤泡性淋巴瘤、T细胞淋巴瘤、肾癌、成胶质细胞瘤、头颈部癌、鼻咽癌、膀胱癌、宫颈癌、肾癌和卵巢癌。
97.权利要求92所述的方法，其中所述第二结合位点结合LILRB1、LILRB2、LILRB3、LILRB4、LILRB5、LILRA1、LILRA2、LILRA3、LILRA4、LILRA5或LILRA6，所述癌症选自AML、B细胞白血病、B细胞淋巴瘤、多发性骨髓瘤、T细胞白血病、T细胞淋巴瘤、肺癌、胃癌、乳腺癌和胰腺癌。
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