JP2023062184A - Nkg2d、cd16、および腫瘍-関連抗原に結合するタンパク質 - Google Patents
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Abstract
Description
関連出願の相互参照
本出願は、2017年8月23日出願の米国特許仮出願第62/549,201号(その開示全体が全ての目的のために本明細書中で参考として援用される);2017年9月14日出願の米国特許仮出願第62/558,509号(その開示全体が全ての目的のために本明細書中で参考として援用される);2017年9月14日出願の米国特許仮出願第62/558,510号;2017年9月14日出願の米国特許仮出願第62/558,511号(その開示全体が全ての目的のために本明細書中で参考として援用される);2017年9月14日出願の米国特許仮出願第62/558,514号(その開示全体が全ての目的のために本明細書中で参考として援用される);2017年10月2日出願の米国特許仮出願第62/566,828号(その開示全体が全ての目的のために本明細書中で参考として援用される);2017年11月3日出願の米国特許仮出願第62/581,357号(その開示全体が全ての目的のために本明細書中で参考として援用される);および2017年12月20日出願の米国特許仮出願第62/608,384号(その開示全体が全ての目的のために本明細書中で参考として援用される)の利益および優先権を主張する。
配列表
本出願は、2017年8月23日出願の米国特許仮出願第62/549,201号(その開示全体が全ての目的のために本明細書中で参考として援用される);2017年9月14日出願の米国特許仮出願第62/558,509号(その開示全体が全ての目的のために本明細書中で参考として援用される);2017年9月14日出願の米国特許仮出願第62/558,510号;2017年9月14日出願の米国特許仮出願第62/558,511号(その開示全体が全ての目的のために本明細書中で参考として援用される);2017年9月14日出願の米国特許仮出願第62/558,514号(その開示全体が全ての目的のために本明細書中で参考として援用される);2017年10月2日出願の米国特許仮出願第62/566,828号(その開示全体が全ての目的のために本明細書中で参考として援用される);2017年11月3日出願の米国特許仮出願第62/581,357号(その開示全体が全ての目的のために本明細書中で参考として援用される);および2017年12月20日出願の米国特許仮出願第62/608,384号(その開示全体が全ての目的のために本明細書中で参考として援用される)の利益および優先権を主張する。
配列表
本出願は、ASCII形式で電子的に提出された配列表を含み、この配列表は、その全体が本明細書によって参考として援用される。2018年8月22日に作成された前記ASCIIコピーの名称はDFY-034WO_SL.txtであり、サイズは448,772バイトである。
本発明は、NKG2D、CD16、および腫瘍-関連抗原に結合する多特異性結合タンパク質に関する。
がんは、この疾患を処置するための文献に報告されている膨大な研究成果および科学の進歩をもってしても依然として深刻な健康上の問題である。いくつかの最も高い頻度で診断されるがんには、前立腺がん、乳がん、肺がん、および結腸直腸がんが含まれる。前立腺がんは、男性における最も一般的ながんの型である。乳がんは、依然として、女性の死亡の主因である。血液および骨髄のがんは、頻繁に診断されるがん型であり、これには多発性骨髄腫、白血病、およびリンパ腫が挙げられる。これらのがんのための現状の処置の選択肢では、全ての患者に有効という訳ではなく、そして/または非常に有害な副作用を有し得る。他のがん型もまた、既存の治療選択肢を使用した処置は依然として困難である。
がん免疫療法は、特異性が高く、患者自身の免疫系を使用してがん細胞の破壊を促進することができるので望ましい。二重特異性T細胞エンゲージャーなどの融合タンパク質は、腫瘍細胞および腫瘍細胞の破壊を容易にするT細胞に結合する文献に記載のがん免疫療法である。ある特定の腫瘍-関連抗原およびある特定の免疫細胞に結合する抗体が文献に記載されている。例えば、WO2016/134371号およびWO2015/095412号を参照のこと。
ナチュラルキラー(NK)細胞は、先天性免疫系の構成要素であり、およそ15%の循環リンパ球で構成されている。NK細胞は、実質的に全ての組織に浸潤し、事前感作を必要とせずに腫瘍細胞を有効に死滅させる能力が最初に特徴づけられた。活性化NK細胞は、細胞傷害性T細胞と類似の手段によって(すなわち、パーフォリンおよびグランザイムを含む細胞溶解性顆粒ならびにデスレセプター経路を介して)標的細胞を死滅させる。活性化NK細胞はまた、他の白血球の標的組織への動員を促進するIFN-γなどの炎症性サイトカインおよびケモカインを分泌する。
NK細胞は、その表面上の種々の活性化受容体および抑制性受容体を通してシグナルに応答する。例えば、NK細胞が健康な自己細胞と遭遇したとき、キラー細胞免疫グロブリン様受容体(KIR)の活性化によってその活性が抑制される。あるいは、NK細胞が外来細胞またはがん細胞に遭遇したとき、NK細胞は、その活性化受容体(例えば、NKG2D、NCR、DNAM1)を介して活性化される。NK細胞はまた、その表面上のCD16受容体を通じていくつかの免疫グロブリンの定常領域によって活性化される。NK細胞の活性化に対する全体的な感受性は、刺激シグナルと抑制シグナルとの合計に依存する。
ケモカインは、主に細胞のホーミングおよび遊走に関連する多数の生理学的過程および病理学的過程を媒介する。ヒトケモカイン系には、現在、40種を超えるケモカインおよび18種を超えるケモカイン受容体が含まれる。CXCR4は、最も研究されているケモカイン受容体の1つである。CXCR4は、ケモカインCXCL12に選択的に結合する352アミノ酸のロドプシン様Gタンパク質共役受容体であり、複数の多様な経路を介して走化性、細胞内カルシウムの増強、細胞の接着、生存、増殖、および遺伝子転写を媒介する。CXCR4は、腎臓、肺、脳、前立腺、乳房、膵臓、卵巣のがん、および黒色腫が含まれる23を超える異なる型のヒトがんで過剰発現され、この異常な発現が、複数のシグナル経路を介して腫瘍の増殖、移動、および浸潤を強力に促進する。CXCR4はまた、急性骨髄性白血病および多発性骨髄腫などにおける悪性細胞の骨髄内ニッチへのホーミングにおいて重要であり、このホーミングが化学療法耐性を促進することが記載されている。
調節性T細胞(Tregs)は、自己免疫を防ぐが、がんにおいて、Tregsは最初期の腫瘍性病変でさえも浸潤し、抗腫瘍エフェクターT細胞を衰弱させる。Tregの発生およびホメオスタシスは、インターロイキン-2(IL-2)に大きく依存し、ほとんどのTregsが高レベルのCD25(IL-2受容体の細胞表面α鎖)を発現する。CD25モノクローナル抗体は、in vivoでCD25+Tregsを枯渇させ、腫瘍免疫および免疫療法を増強することが示されている。したがって、CD25の遮断は、がん患者(急性骨髄性白血病、慢性リンパ球性白血病、膠芽細胞腫、膀胱がん、結腸がん、胚細胞腫瘍、肺がん、骨肉腫、黒色腫、卵巣がん、多発性骨髄腫、頭頸部がん、腎細胞癌、および乳がんが含まれる)における免疫抑制の主な要素を回避するアプローチである。
Tregs上に高度に発現される抗原を、腫瘍に存在するTregsを枯渇させるための特異的抗原を標的にする抗がん治療において活用することができ、それにより、がん患者の免疫抑制を緩和する。これらの抗原には、CCR8(CCケモカインファミリーのサイトカインに特異的に結合して応答する);CD7(leu-9またはGP40としても公知であり、細胞表面糖タンパク質である);CTLA4(CD152としても公知であり、タンパク質受容体であり、免疫チェックポイントとして機能する);CX3CR1(フラクタルカイン受容体またはGタンパク質共役受容体13(GPR13)としても公知であり、ケモカインCX3CL1の受容体である);ENTPD1(CD39またはNTPDase1としても公知であり、トリホスホヌクレオシドおよびジホスホヌクレオシドのγ-およびβ-リン酸残基のモノホスホヌクレオシド誘導体への加水分解を触媒するエクトヌクレオチダーゼである);HAVCR2(TIM-3としても公知);IL1R2(CD121bとしても公知であり、インターロイキン-1α(IL1A)、インターロイキン-1β(IL1B)、およびインターロイキン1受容体アンタゴニスト(IL1Ra)の受容体であり、それらが通常の受容体に結合するのを防止し、それにより、それらのシグナル伝達を阻害する);PDCD1LG2(B7DC、CD273、またはPD-L2としても公知であり、PD-1のリガンドであり、T細胞活性化を負に調節する);TIGIT(Tregs上の免疫受容体であり、免疫チェックポイントとして機能する);TNFRSF4(CD134またはOX40としても公知);TNFRSF8(CD30としても公知);TNFRSF9(CD137としても公知);GEM(GTP結合タンパク質のRAD/GEMファミリーのメンバー);NT5E(CD73としても公知であり、AMPをアデノシンに変換させる);およびTNFRSF18(GITRまたはCD357としても公知)が含まれる。
VLA4、CD44、CD13、CD15、CD47、およびCD81は、種々の腫瘍と関連する。最晩期抗原-4(VLA-4)は、細胞外基質タンパク質であるフィブロネクチンおよび細胞カウンター受容体VCAM-1の受容体として作用する重要な接着分子である。VLA-4は造血起源の多数の細胞によって発現され、例えば、白血球の係留、ローリング、結合、および最終的な炎症部位での血管壁の遊出の媒介による細胞性免疫応答における重要な機能を有する。さらに、VLA-4は、白血病細胞および異なる固形腫瘍(急性骨髄性白血病、多発性骨髄腫、慢性リンパ球性白血病、乳がん、膠芽細胞腫など)で発現する。
CD44は、細胞間相互作用、細胞接着、および細胞遊走において種々の機能を有する膜貫通糖タンパク質である。CD44はまた、いくつかのがん(急性骨髄性白血病、乳がん、頭頸部がん、卵巣がん、前立腺がん、および黒色腫が含まれる)で大量に発現される。
CD13(アミノペプチダーゼNとしても公知)は、N末端中性アミノ酸を有するタンパク質およびペプチドを優先的に分解するZn2+依存性膜結合エクトペプチダーゼである。CD13は、悪性疾患発症に関連している(急性骨髄性白血病、肺がん、膵臓がん、肝臓がん、および胃がんにおける腫瘍細胞の浸潤、分化、増殖およびアポトーシス、運動性、ならびに血管形成など)。
CD15(3-フコシル-N-アセチル-ラクトサミン)は、糖タンパク質、糖脂質、およびプロテオグリカン上で発現され得る炭水化物接着分子である。CD15は、急性骨髄性白血病、ホジキンリンパ腫、慢性リンパ球性白血病、急性リンパ芽球性白血病、肺がん、および甲状腺がんの患者で発現される。
CD47(インテグリン関連タンパク質としても公知)は、自己認識で重要な役割を果たす免疫グロブリンスーパーファミリーの偏在的に発現する糖タンパク質である。種々の固形がんおよび血液学的がんは、免疫学的根絶から逃れるためにCD47発現を利用し、その過剰発現は臨床的に予後不良と相関する。CD47の過剰発現がほぼ全ての腫瘍タイプで生じることが実証されており、そのうちのいくつかには、急性骨髄性白血病、多発性骨髄腫、B細胞リンパ腫、T細胞リンパ腫、卵巣がん、肺がん、膀胱がん、および乳がんが含まれる。
CD81は、インテグリンと複合体を形成することが公知の細胞表面糖タンパク質である。CD81はテトラスパニンファミリーのメンバーであり、そのほとんどが4つの疎水性ドメインの存在を特徴とする細胞表面タンパク質であり、細胞の発生、活性化、成長、および運動性の調節で役割を果たすシグナル伝達事象を媒介する。CD81は、膜構成、タンパク質輸送、細胞融合、および細胞間相互作用などの種々の重要な細胞プロセスに関与する。CD81はまた、腫瘍の成長および転移に寄与し、ほとんどのタイプのがん(急性骨髄性白血病、多発性骨髄腫、リンパ腫、乳がん、肺がん、前立腺、黒色腫、および脳がんが含まれる)で発現されることが示されている。
CD23は、カルシウム依存性レクチンスーパーファミリーに属するタイプII内在性膜タンパク質である。CD23は、成熟B細胞、活性化マクロファージ、好酸球、濾胞樹状細胞、および血小板上に見出される。CD23はまた、ほとんどのB細胞悪性疾患(慢性リンパ球性白血病および非ホジキンリンパ腫が含まれる)で過剰発現される。
CD40は、腫瘍壊死因子受容体(TNFR)ファミリーの分子であり、B細胞発生を通じて発現され、細胞の生存および分化に関与する。通常の健康な細胞上の広範なCD40の発現は、種々の腫瘍の広範な発現につながる。CD40は黒色腫、前立腺、肺がん、ならびに上咽頭、膀胱、子宮頸部、卵巣、および腎臓の癌で広範に発現することが示されている。CD40発現は、ほとんどのB細胞悪性疾患および他の血液悪性疾患(非ホジキンリンパ腫、ホジキンリンパ腫、慢性リンパ球性白血病、多発性骨髄腫、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫、および濾胞性リンパ腫など)でも報告されている。
CD70は、主に活性化リンパ球上に発現される腫瘍壊死因子スーパーファミリーのメンバーである。CD70は、CD27と相互作用してB細胞およびT細胞の機能を調節する。正常な非リンパ系組織のうちで、CD70は胸腺髄質の間質細胞および成熟樹状細胞上のみに発現する。CD70はまた、B細胞悪性疾患のサブセット(非ホジキンリンパ腫および慢性リンパ球性白血病が含まれる)、T細胞リンパ腫、腎がん、膠芽細胞腫、および頭頸部がん上で構成性に発現される。
CD79aタンパク質は関連するCD79bタンパク質と共に二量体を形成し、これがB細胞において膜結合型免疫グロブリンと会合してB細胞抗原受容体(BCR)を形成する。CD79a/bヘテロ二量体は、B細胞の発生および機能において複数の多様な役割を果たす。この二量体は、免疫グロブリン重鎖とその膜貫通領域を介して非共有結合的に会合するため、免疫グロブリン軽鎖と共にBCRが形成される。CD79a/bヘテロ二量体の免疫グロブリン重鎖との会合は、BCRの表面発現およびBCR誘導性のカルシウム流ならびにタンパク質チロシンリン酸化に必要である。CD79a/bタンパク質は、B細胞表面上にその生活環を通して存在し、全ての他の健康な細胞上に存在しない。このタンパク質は、B細胞が活性な形質細胞に形質転換した場合に存在し続け、実質的に全てのB細胞悪性疾患(B細胞リンパ腫、非ホジキンリンパ腫、慢性リンパ球性白血病、多発性骨髄腫、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫、および濾胞性リンパ腫が含まれる)中にも存在する。
CD80は、免疫の活性化および抑制の両方を媒介する免疫共調節タンパク質のB7ファミリーのメンバーである。CD80は、特に、B7-H1との相互作用を介した免疫抑制の支持において重要な役割を果たすことが最近示されている。濾胞性リンパ腫の本質的に全ての症例、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫、辺縁帯リンパ腫、マントル細胞リンパ腫、非ホジキンリンパ腫、および慢性リンパ球性白血病の大部分の症例においてCD80が悪性B細胞上に発現されることが示されている。
CRLF2は、胸腺間質性リンパ球新生因子(TSLP)受容体(TSLPR)としても公知のタイプIサイトカイン受容体である。CRLF2は、TSLPおよびIL7Rと機能的複合体を形成し、STAT3、STAT5、およびJAK2経路の活性化を介して細胞増殖を刺激することができ、造血系の発生に関与する。CRLF2はB細胞悪性疾患(急性リンパ芽球性白血病、非ホジキンリンパ腫、慢性リンパ球性白血病が含まれる)において過剰発現されることが示されている。
多発性骨髄腫は、形質細胞(抗体産生を担う白血球の型)のがんである。表面抗原SLAMF7、CD138、およびCD38は、多発性骨髄腫において遍在性に過剰発現される。SLAMF7(CD319とも呼ばれる)は、シグナル伝達リンパ球活性化分子(SLAM)ファミリー受容体のメンバーであり、免疫細胞調節において重要な役割を果たす。CD138は、最終的に分化した正常な形質細胞に特異的なヘパリン硫酸プロテオグリカンである。CD138は多発性骨髄腫で高発現され、腫瘍細胞の生存、成長、接着、および骨細胞分化を制御する。CD38は、NAD+からのサイクリックADP-リボース(cADPR)の合成およびサイクリックADP-リボースからADP-リボースへの加水分解を触媒する多機能性細胞外酵素である。SLAMF7、CD138、またはCD38を標的にするモノクローナル抗体は、多発性骨髄腫の治療法として使用されている。
T細胞リンパ腫および白血病は、予後が不良な侵襲性で治療抵抗性のがんである。T細胞受容体(すなわち、TCR)は、T細胞(すなわち、抗原断片を主要組織適合性遺伝子複合体(MHC)分子に結合したペプチドとして認識することを担うTリンパ球)の表面上に見出される分子である。TCRは、2つの異なるタンパク質鎖から構成される。ヒトでは、95%のT細胞においてTCRがアルファ(α)鎖およびベータ(β)鎖からなるのに対して、5%のT細胞においてTCRがガンマおよびデルタ(γ/δ)鎖からなる。TCRのβ定常領域は、以下の2つの機能的に同一の遺伝子を含む:TRBC1(T細胞受容体β定常1)およびTRBC2(T細胞受容体β定常2)。各T細胞は、これらのうちの一方のみを発現する。それ故、正常なT細胞は、TRBC1または2のいずれかを発現する各細胞の混合物である。クローンT細胞がんは、全体としてTRBC1またはTRBC2を発現し、T細胞がんを処置するためにこれらを活用することができる。
白血球免疫グロブリン様受容体(LILR)は、主にリンパ系細胞および骨髄単球性細胞上に発現する少なくとも13種の受容体のファミリーである。LILRは、2つのサブファミリーLILRBおよびLILRAに分類され、これらはそれぞれ免疫系の阻害および刺激に関与する。LILRBは、5つのメンバーLILRB1~LILRB5を有し、これらは主に造血系細胞中で発現され、種々の免疫細胞型の活性化を抑制する。白血球に加えて、LILRBおよび関連受容体は腫瘍細胞によって発現され、直接的な腫瘍維持活性を有することが示唆された。例えば、LILRB1は、ヒト急性骨髄性白血病(AML)細胞(特に、単球性AML細胞)、新生物B細胞(B細胞白血病細胞、B細胞リンパ腫細胞、および多発性骨髄腫細胞が含まれる)、T細胞白血病細胞およびリンパ腫細胞、ならびに胃がん細胞上で発現される。LILRB2(LIR-2、ILT-4、MIR-10、およびCD85dとしても公知)は、AML細胞(例えば、単球性サブタイプ)、慢性リンパ芽球性白血病(CLL)細胞、原発性の乳管がん細胞および小葉乳がん細胞、ならびにヒト非小細胞肺がん細胞上に発現される。LILRB3は、骨髄性白血病細胞、Bリンパ性白血病細胞、および骨髄腫細胞上に発現される。LILRB4は、AML細胞(例えば、M4およびM5サブタイプ)および約50%のB細胞慢性リンパ球性白血病(B-CLL)細胞上で発現される。LILRBはまた、肺がん、胃がん、乳がん、および膵臓がんの細胞上に特異的に発現されるか、上方調節される。
白血球免疫グロブリン様受容体(LILR)は、主にリンパ系細胞および骨髄単球性細胞上に発現する少なくとも13種の受容体のファミリーである。LILRは、2つのサブファミリーLILRBおよびLILRAに分類され、これらはそれぞれ免疫系の阻害および刺激に関与する。LILRBは、5つのメンバーLILRB1~LILRB5を有し、これらは主に造血系細胞中で発現され、種々の免疫細胞型の活性化を抑制する。白血球に加えて、LILRBおよび関連受容体は腫瘍細胞によって発現され、直接的な腫瘍維持活性を有することが示唆された。例えば、LILRB1は、ヒト急性骨髄性白血病(AML)細胞(特に、単球性AML細胞)、新生物B細胞(B細胞白血病細胞、B細胞リンパ腫細胞、および多発性骨髄腫細胞が含まれる)、T細胞白血病細胞およびリンパ腫細胞、ならびに胃がん細胞上で発現される。LILRB2(LIR-2、ILT-4、MIR-10、およびCD85dとしても公知)は、AML細胞(例えば、単球性サブタイプ)、慢性リンパ芽球性白血病(CLL)細胞、原発性の乳管がん細胞および小葉乳がん細胞、ならびにヒト非小細胞肺がん細胞上に発現される。LILRB3は、骨髄性白血病細胞、Bリンパ性白血病細胞、および骨髄腫細胞上に発現される。LILRB4は、AML細胞(例えば、M4およびM5サブタイプ)および約50%のB細胞慢性リンパ球性白血病(B-CLL)細胞上で発現される。LILRBはまた、肺がん、胃がん、乳がん、および膵臓がんの細胞上に特異的に発現されるか、上方調節される。
本発明は、腫瘍-関連抗原(表15に提供した抗原のうちのいずれか1つから選択される)ならびにナチュラルキラー細胞上のNKG2D受容体およびCD16受容体に結合する多特異性結合タンパク質を提供する。かかるタンパク質は、1種類を超えるNK活性化受容体と会合することができ、NKG2Dへの天然のリガンドの結合を遮断し得る。ある特定の実施形態では、タンパク質は、ヒトならびにげっ歯類およびカニクイザルなどの他の種のNK細胞をアゴナイズすることができる。本発明の種々の態様および実施形態を、以下にさらに詳細に記載する。
したがって、本発明の1つの態様は、NKG2Dに結合する第1の抗原結合部位;CXCR4に結合する第2の抗原結合部位;および抗体Fcドメイン、CD16に結合するのに十分なその一部、またはCD16に結合する第3の抗原結合部位が組み込まれたタンパク質を提供する。抗原結合部位は、抗体重鎖可変ドメインおよび抗体軽鎖可変ドメインをそれぞれ組み込む(例えば、抗体にあるように配置されるか、共に融合してscFvを形成する)ことができるか、あるいは、1またはそれを超える抗原結合部位は、単一ドメイン抗体(ラクダ抗体のようなVHH抗体または軟骨魚類で認められるもののようなVNAR抗体など)であり得る。
本発明は、NKG2D受容体、CD16、ならびにCXCR4、CD25、VLA4、CD44、CD13、CD15、CD47、CD81、CD23、CD40、CD70、CD79a、CD79b、CD80、CRLF2、SLAMF7、CD38、CD138、T細胞受容体β-1鎖C領域(TRBC1)、T細胞受容体β-2鎖C領域(TRBC2)、LILRB1、LILRB2、LILRB3、LILRB4、LILRB5、LILRA1、LILRA2、LILRA3、LILRA4、LILRA5、およびLILRA6から選択される白血球免疫グロブリン様受容体ファミリーメンバー、CCケモカイン受容体8(CCR8)、表面抗原分類7(CD7)、細胞傷害性Tリンパ球関連タンパク質4(CTLA4)、CX3Cケモカイン受容体1(CX3CR1)、エクトヌクレオシド三リン酸ジホスホヒドロラーゼ-1(ENTPD1)、A型肝炎ウイルス細胞受容体2(HAVCR2)、インターロイキン1受容体タイプII(IL-1R2)、プログラム細胞死1リガンド2(PDCD1LG2)、IgドメインおよびITIMドメインを有するT細胞免疫受容体(TIGIT)、腫瘍壊死因子受容体スーパーファミリーメンバー4(TNFRSF4)、腫瘍壊死因子受容体スーパーファミリーメンバー8(TNFRSF8)、腫瘍壊死因子受容体スーパーファミリーメンバー9(TNFRSF9)、GTP結合タンパク質GEM、エクト-5’-ヌクレオチダーゼ(NT5E)、および腫瘍壊死因子スーパーファミリーメンバー18(TNFRSF18)から選択される調節性T細胞発現タンパク質から選択される抗原に結合する多特異性結合タンパク質を提供する。
NKG2Dに結合する第1の抗原結合部位は、いくつかの実施形態では、配列番号1と少なくとも90%(例えば、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%)同一のアミノ酸配列を有すること、および/または配列番号1のCDR1配列(配列番号105)、CDR2配列(配列番号106)、およびCDR3配列(配列番号107)と同一のアミノ酸配列を組み込むことによるなど、配列番号1に関連する重鎖可変ドメインを組み込むことができる。配列番号1に関連する重鎖可変ドメインを種々の軽鎖可変ドメインとカップリングして、NKG2D結合部位を形成することができる。例えば、配列番号1に関連する重鎖可変ドメインが組み込まれた第1の抗原結合部位は、配列番号2、4、6、8、10、12、14、16、18、20、22、24、26、28、30、32、34、36、38、および40に関連する配列のうちのいずれか1つから選択される軽鎖可変ドメインをさらに組み込むことができる。例えば、第1の抗原結合部位は、配列番号1と少なくとも90%(例えば、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%)同一のアミノ酸配列を有する重鎖可変ドメインならびに配列番号2、4、6、8、10、12、14、16、18、20、22、24、26、28、30、32、34、36、38、および40から選択される配列のうちのいずれか1つと少なくとも90%(例えば、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%)同一のアミノ酸配列を有する軽鎖可変ドメインが組み込まれている。
あるいは、第1の抗原結合部位は、配列番号41に関連する重鎖可変ドメインおよび配列番号42に関連する軽鎖可変ドメインを組み込むことができる。例えば、第1の抗原結合部位の重鎖可変ドメインは、配列番号41と少なくとも90%(例えば、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%)同一であり得、そして/または配列番号41のCDR1配列(配列番号43)、CDR2配列(配列番号44)、およびCDR3配列(配列番号45)と同一のアミノ酸配列を組み込むことができる。同様に、第2の抗原結合部位の軽鎖可変ドメインは、配列番号42と少なくとも90%(例えば、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%)同一であり得、そして/または配列番号42のCDR1配列(配列番号46)、CDR2配列(配列番号47)、およびCDR3配列(配列番号48)と同一のアミノ酸配列を組み込むことができる。
他の実施形態では、第1の抗原結合部位は、配列番号49に関連する重鎖可変ドメインおよび配列番号50に関連する軽鎖可変ドメインを組み込むことができる。例えば、第1の抗原結合部位の重鎖可変ドメインは、配列番号49と少なくとも90%(例えば、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%)同一であり得、そして/または配列番号49のCDR1配列(配列番号51)、CDR2配列(配列番号52)、およびCDR3配列(配列番号53)と同一のアミノ酸配列を組み込むことができる。同様に、第2の抗原結合部位の軽鎖可変ドメインは、配列番号50と少なくとも90%(例えば、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%)同一であり得、そして/または配列番号50のCDR1配列(配列番号54)、CDR2配列(配列番号55)、およびCDR3配列(配列番号56)と同一のアミノ酸配列を組み込むことができる。
あるいは、第1の抗原結合部位は、配列番号57に少なくとも90%(例えば、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%)同一のアミノ酸配列および配列番号58に少なくとも90%(例えば、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%)同一のアミノ酸配列をそれぞれ有することによるなど、配列番号57に関連する重鎖可変ドメインおよび配列番号58に関連する軽鎖可変ドメインを組み込むことができる。
別の実施形態では、第1の抗原結合部位は、配列番号59に関連する重鎖可変ドメインおよび配列番号60に関連する軽鎖可変ドメインを組み込むことができ、例えば、第1の抗原結合部位の重鎖可変ドメインは、配列番号59と少なくとも90%(例えば、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%)同一であり得、そして/または配列番号59のCDR1配列(配列番号517)、CDR2配列(配列番号518)、およびCDR3配列(配列番号519)と同一のアミノ酸配列を組み込むことができる。同様に、第2の抗原結合部位の軽鎖可変ドメインは、配列番号60と少なくとも90%(例えば、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%)同一であり得、そして/または配列番号60のCDR1配列(配列番号520)、CDR2配列(配列番号521)、およびCDR3配列(配列番号355)と同一のアミノ酸配列を組み込むことができる。
NKG2Dに結合する第1の抗原結合部位は、いくつかの実施形態では、配列番号61に関連する重鎖可変ドメインおよび配列番号62に関連する軽鎖可変ドメインを組み込むことができる。例えば、第1の抗原結合部位の重鎖可変ドメインは、配列番号61と少なくとも90%(例えば、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%)同一であり得、そして/または配列番号61のCDR1配列(配列番号63)、CDR2配列(配列番号64)、およびCDR3配列(配列番号65)と同一のアミノ酸配列を組み込むことができる。同様に、第2の抗原結合部位の軽鎖可変ドメインは、配列番号62と少なくとも90%(例えば、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%)同一であり得、そして/または配列番号62のCDR1配列(配列番号66)、CDR2配列(配列番号67)、およびCDR3配列(配列番号68)と同一のアミノ酸配列を組み込むことができる。
いくつかの実施形態では、第1の抗原結合部位は、配列番号69に関連する重鎖可変ドメインおよび配列番号70に関連する軽鎖可変ドメインを組み込むことができる。例えば、第1の抗原結合部位の重鎖可変ドメインは、配列番号69と少なくとも90%(例えば、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%)同一であり得、そして/または配列番号69のCDR1配列(配列番号71)、CDR2配列(配列番号72)、およびCDR3配列(配列番号73)と同一のアミノ酸配列を組み込むことができる。同様に、第2の抗原結合部位の軽鎖可変ドメインは、配列番号70と少なくとも90%(例えば、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%)同一であり得、そして/または配列番号70のCDR1配列(配列番号74)、CDR2配列(配列番号75)、およびCDR3配列(配列番号76)と同一のアミノ酸配列を組み込むことができる。
いくつかの実施形態では、第1の抗原結合部位は、配列番号77に関連する重鎖可変ドメインおよび配列番号78に関連する軽鎖可変ドメインを組み込むことができる。例えば、第1の抗原結合部位の重鎖可変ドメインは、配列番号77と少なくとも90%(例えば、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%)同一であり得、そして/または配列番号77のCDR1配列(配列番号79)、CDR2配列(配列番号80)、およびCDR3配列(配列番号81)と同一のアミノ酸配列を組み込むことができる。同様に、第2の抗原結合部位の軽鎖可変ドメインは、配列番号78と少なくとも90%(例えば、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%)同一であり得、そして/または配列番号78のCDR1配列(配列番号82)、CDR2配列(配列番号83)、およびCDR3配列(配列番号84)と同一のアミノ酸配列を組み込むことができる。
いくつかの実施形態では、第1の抗原結合部位は、配列番号85に関連する重鎖可変ドメインおよび配列番号86に関連する軽鎖可変ドメインを組み込むことができる。例えば、第1の抗原結合部位の重鎖可変ドメインは、配列番号85と少なくとも90%(例えば、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%)同一であり得、そして/または配列番号85のCDR1配列(配列番号87)、CDR2配列(配列番号88)、およびCDR3配列(配列番号89)と同一のアミノ酸配列を組み込むことができる。同様に、第2の抗原結合部位の軽鎖可変ドメインは、配列番号86と少なくとも90%(例えば、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%)同一であり得、そして/または配列番号86のCDR1配列(配列番号90)、CDR2配列(配列番号91)、およびCDR3配列(配列番号92)と同一のアミノ酸配列を組み込むことができる。
いくつかの実施形態では、第1の抗原結合部位は、配列番号93に関連する重鎖可変ドメインおよび配列番号94に関連する軽鎖可変ドメインを組み込むことができる。例えば、第1の抗原結合部位の重鎖可変ドメインは、配列番号93と少なくとも90%(例えば、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%)同一であり得、そして/または配列番号93のCDR1配列(配列番号95)、CDR2配列(配列番号96)、およびCDR3配列(配列番号97)と同一のアミノ酸配列を組み込むことができる。同様に、第2の抗原結合部位の軽鎖可変ドメインは、配列番号94と少なくとも90%(例えば、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%)同一であり得、そして/または配列番号94のCDR1配列(配列番号98)、CDR2配列(配列番号99)、およびCDR3配列(配列番号100)と同一のアミノ酸配列を組み込むことができる。
いくつかの実施形態では、第1の抗原結合部位は、配列番号101と少なくとも90%(例えば、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%)同一のアミノ酸配列および配列番号102と少なくとも90%(例えば、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%)同一のアミノ酸配列をそれぞれ有することによるなど、配列番号101に関連する重鎖可変ドメインおよび配列番号102に関連する軽鎖可変ドメインを組み込むことができる。
いくつかの実施形態では、第1の抗原結合部位は、配列番号103と少なくとも90%(例えば、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%)同一のアミノ酸配列および配列番号104と少なくとも90%(例えば、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%)同一のアミノ酸配列をそれぞれ有することによるなど、配列番号103に関連する重鎖可変ドメインおよび配列番号104に関連する軽鎖可変ドメインを組み込むことができる。
いくつかの実施形態では、第2の抗原結合部位は、CXCR4に結合することができ、配列番号109に関連する重鎖可変ドメインおよび配列番号110に関連する軽鎖可変ドメインを組み込むことができる。例えば、第2の抗原結合部位の重鎖可変ドメインは、配列番号109と少なくとも90%(例えば、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%)同一であり得、そして/または配列番号109のCDR1配列(配列番号111)、CDR2配列(配列番号112)、およびCDR3配列(配列番号113)と同一のアミノ酸配列を組み込むことができる。同様に、第2の抗原結合部位の軽鎖可変ドメインは、配列番号110と少なくとも90%(例えば、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%)同一であり得、そして/または配列番号110のCDR1配列(配列番号114)、CDR2配列(配列番号115)、およびCDR3配列(配列番号116)と同一のアミノ酸配列を組み込むことができる。
いくつかの実施形態では、第2の抗原結合部位は、CXCR4に結合することができ、配列番号117に関連する重鎖可変ドメインおよび配列番号118に関連する軽鎖可変ドメインを組み込むことができる。例えば、第2の抗原結合部位の重鎖可変ドメインは、配列番号117と少なくとも90%(例えば、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%)同一であり得、そして/または配列番号117のCDR1配列(配列番号119)、CDR2配列(配列番号120)、およびCDR3配列(配列番号121)と同一のアミノ酸配列を組み込むことができる。同様に、第2の抗原結合部位の軽鎖可変ドメインは、配列番号118と少なくとも90%(例えば、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%)同一であり得、そして/または配列番号118のCDR1配列(配列番号122)、CDR2配列(配列番号123)、およびCDR3配列(配列番号124)と同一のアミノ酸配列を組み込むことができる。
いくつかの実施形態では、第2の抗原結合部位は、CXCR4に結合することができ、配列番号125に関連する重鎖可変ドメインおよび配列番号126に関連する軽鎖可変ドメインを組み込むことができる。例えば、第2の抗原結合部位の重鎖可変ドメインは、配列番号125と少なくとも90%(例えば、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%)同一であり得、そして/または配列番号125のCDR1配列(配列番号127)、CDR2配列(配列番号128)、およびCDR3配列(配列番号129)と同一のアミノ酸配列を組み込むことができる。同様に、第2の抗原結合部位の軽鎖可変ドメインは、配列番号126と少なくとも90%(例えば、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%)同一であり得、そして/または配列番号126のCDR1配列(配列番号130)、CDR2配列(配列番号131)、およびCDR3配列(配列番号132)と同一のアミノ酸配列を組み込むことができる。
いくつかの実施形態では、第2の抗原結合部位は、CXCR4に結合することができ、配列番号522に関連する重鎖可変ドメインおよび配列番号526に関連する軽鎖可変ドメインを組み込むことができる。例えば、第2の抗原結合部位の重鎖可変ドメインは、配列番号522と少なくとも90%(例えば、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%)同一であり得、そして/または配列番号522のCDR1配列(配列番号523)、CDR2配列(配列番号524)、およびCDR3配列(配列番号525)と同一のアミノ酸配列を組み込むことができる。同様に、第2の抗原結合部位の軽鎖可変ドメインは、配列番号526と少なくとも90%(例えば、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%)同一であり得、そして/または配列番号526のCDR1配列(配列番号527)、CDR2配列(配列番号528)、およびCDR3配列(配列番号529)と同一のアミノ酸配列を組み込むことができる。
いくつかの実施形態では、第2の抗原結合部位は、CD25に結合することができ、配列番号134に関連する重鎖可変ドメインおよび配列番号135に関連する軽鎖可変ドメインを組み込むことができる。例えば、第2の抗原結合部位の重鎖可変ドメインは、配列番号134と少なくとも90%(例えば、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%)同一であり得、そして/または配列番号134のCDR1配列(配列番号136)、CDR2配列(配列番号137)、およびCDR3配列(配列番号138)と同一のアミノ酸配列を組み込むことができる。同様に、第2の抗原結合部位の軽鎖可変ドメインは、配列番号135と少なくとも90%(例えば、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%)同一であり得、そして/または配列番号135のCDR1配列(配列番号139)、CDR2配列(配列番号140)、およびCDR3配列(配列番号141)と同一のアミノ酸配列を組み込むことができる。
いくつかの実施形態では、第2の抗原結合部位は、CD25に結合することができ、配列番号142に関連する重鎖可変ドメインおよび配列番号143に関連する軽鎖可変ドメインを組み込むことができる。例えば、第2の抗原結合部位の重鎖可変ドメインは、配列番号142と少なくとも90%(例えば、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%)同一であり得、そして/または配列番号142のCDR1配列(配列番号144)、CDR2配列(配列番号145)、およびCDR3配列(配列番号146)と同一のアミノ酸配列を組み込むことができる。同様に、第2の抗原結合部位の軽鎖可変ドメインは、配列番号143と少なくとも90%(例えば、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%)同一であり得、そして/または配列番号143のCDR1配列(配列番号147)、CDR2配列(配列番号148)、およびCDR3配列(配列番号149)と同一のアミノ酸配列を組み込むことができる。
いくつかの実施形態では、第2の抗原結合部位は、CD25に結合することができ、配列番号150に関連する重鎖可変ドメインおよび配列番号151に関連する軽鎖可変ドメインを組み込むことができる。例えば、第2の抗原結合部位の重鎖可変ドメインは、配列番号150と少なくとも90%(例えば、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%)同一であり得、そして/または配列番号150のCDR1配列(配列番号152)、CDR2配列(配列番号153)、およびCDR3配列(配列番号154)と同一のアミノ酸配列を組み込むことができる。同様に、第2の抗原結合部位の軽鎖可変ドメインは、配列番号151と少なくとも90%(例えば、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%)同一であり得、そして/または配列番号151のCDR1配列(配列番号155)、CDR2配列(配列番号156)、およびCDR3配列(配列番号157)と同一のアミノ酸配列を組み込むことができる。
いくつかの実施形態では、第2の抗原結合部位は、VLA4に結合することができ、配列番号166に関連する重鎖可変ドメインおよび配列番号167に関連する軽鎖可変ドメインを組み込むことができる。例えば、第2の抗原結合部位の重鎖可変ドメインは、配列番号166と少なくとも90%(例えば、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%)同一であり得、そして/または配列番号166のCDR1配列(配列番号168)、CDR2配列(配列番号169)、およびCDR3配列(配列番号170)と同一のアミノ酸配列を組み込むことができる。同様に、第2の抗原結合部位の軽鎖可変ドメインは、配列番号167と少なくとも90%(例えば、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%)同一であり得、そして/または配列番号167のCDR1配列(配列番号171)、CDR2配列(配列番号172)、およびCDR3配列(配列番号173)と同一のアミノ酸配列を組み込むことができる。
いくつかの実施形態では、第2の抗原結合部位は、CD44に結合することができ、配列番号174に関連する重鎖可変ドメインおよび配列番号175に関連する軽鎖可変ドメインを組み込むことができる。例えば、第2の抗原結合部位の重鎖可変ドメインは、配列番号174と少なくとも90%(例えば、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%)同一であり得、そして/または配列番号174のCDR1配列(配列番号176)、CDR2配列(配列番号177)、およびCDR3配列(配列番号178)と同一のアミノ酸配列を組み込むことができる。同様に、第2の抗原結合部位の軽鎖可変ドメインは、配列番号175と少なくとも90%(例えば、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%)同一であり得、そして/または配列番号175のCDR1配列(配列番号179)、CDR2配列(配列番号180)、およびCDR3配列(配列番号181)と同一のアミノ酸配列を組み込むことができる。
いくつかの実施形態では、第2の抗原結合部位は、CD47に結合することができ、配列番号182に関連する重鎖可変ドメインおよび配列番号183に関連する軽鎖可変ドメインを組み込むことができる。例えば、第2の抗原結合部位の重鎖可変ドメインは、配列番号182と少なくとも90%(例えば、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%)同一であり得、そして/または配列番号182のCDR1配列(配列番号184)、CDR2配列(配列番号185)、およびCDR3配列(配列番号186)と同一のアミノ酸配列を組み込むことができる。同様に、第2の抗原結合部位の軽鎖可変ドメインは、配列番号183と少なくとも90%(例えば、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%)同一であり得、そして/または配列番号183のCDR1配列(配列番号187)、CDR2配列(配列番号188)、およびCDR3配列(配列番号189)と同一のアミノ酸配列を組み込むことができる。
いくつかの実施形態では、第2の抗原結合部位は、CD23に結合することができ、配列番号197に関連する重鎖可変ドメインおよび配列番号198に関連する軽鎖可変ドメインを組み込むことができる。例えば、第2の抗原結合部位の重鎖可変ドメインは、配列番号197と少なくとも90%(例えば、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%)同一であり得、そして/または配列番号197のCDR1配列(配列番号199)、CDR2配列(配列番号200)、およびCDR3配列(配列番号201)と同一のアミノ酸配列を組み込むことができる。同様に、第2の抗原結合部位の軽鎖可変ドメインは、配列番号198と少なくとも90%(例えば、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%)同一であり得、そして/または配列番号198のCDR1配列(配列番号202)、CDR2配列(配列番号203)、およびCDR3配列(配列番号204)と同一のアミノ酸配列を組み込むことができる。
いくつかの実施形態では、第2の抗原結合部位は、CD40に結合することができ、配列番号205に関連する重鎖可変ドメインおよび配列番号206に関連する軽鎖可変ドメインを組み込むことができる。例えば、第2の抗原結合部位の重鎖可変ドメインは、配列番号205と少なくとも90%(例えば、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%)同一であり得、そして/または配列番号205のCDR1配列(配列番号207)、CDR2配列(配列番号208)、およびCDR3配列(配列番号209)と同一のアミノ酸配列を組み込むことができる。同様に、第2の抗原結合部位の軽鎖可変ドメインは、配列番号206と少なくとも90%(例えば、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%)同一であり得、そして/または配列番号206のCDR1配列(配列番号210)、CDR2配列(配列番号211)、およびCDR3配列(配列番号212)と同一のアミノ酸配列を組み込むことができる。
いくつかの実施形態では、第2の抗原結合部位は、CD40に結合することができ、配列番号213に関連する重鎖可変ドメインおよび配列番号214に関連する軽鎖可変ドメインを組み込むことができる。例えば、第2の抗原結合部位の重鎖可変ドメインは、配列番号213と少なくとも90%(例えば、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%)同一であり得、そして/または配列番号213のCDR1配列(配列番号215)、CDR2配列(配列番号216)、およびCDR3配列(配列番号217)と同一のアミノ酸配列を組み込むことができる。同様に、第2の抗原結合部位の軽鎖可変ドメインは、配列番号214と少なくとも90%(例えば、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%)同一であり得、そして/または配列番号214のCDR1配列(配列番号218)、CDR2配列(配列番号219)、およびCDR3配列(配列番号220)と同一のアミノ酸配列を組み込むことができる。
いくつかの実施形態では、第2の抗原結合部位は、CD40に結合することができ、配列番号221に関連する重鎖可変ドメインおよび配列番号222に関連する軽鎖可変ドメインを組み込むことができる。例えば、第2の抗原結合部位の重鎖可変ドメインは、配列番号221と少なくとも90%(例えば、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%)同一であり得、そして/または配列番号221のCDR1配列(配列番号223)、CDR2配列(配列番号224)、およびCDR3配列(配列番号225)と同一のアミノ酸配列を組み込むことができる。同様に、第2の抗原結合部位の軽鎖可変ドメインは、配列番号222と少なくとも90%(例えば、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%)同一であり得、そして/または配列番号222のCDR1配列(配列番号226)、CDR2配列(配列番号227)、およびCDR3配列(配列番号228)と同一のアミノ酸配列を組み込むことができる。
いくつかの実施形態では、第2の抗原結合部位は、CD40に結合することができ、配列番号229に関連する重鎖可変ドメインおよび配列番号230に関連する軽鎖可変ドメインを組み込むことができる。例えば、第2の抗原結合部位の重鎖可変ドメインは、配列番号229と少なくとも90%(例えば、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%)同一であり得、そして/または配列番号229のCDR1配列(配列番号231)、CDR2配列(配列番号232)、およびCDR3配列(配列番号233)と同一のアミノ酸配列を組み込むことができる。同様に、第2の抗原結合部位の軽鎖可変ドメインは、配列番号230と少なくとも90%(例えば、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%)同一であり得、そして/または配列番号230のCDR1配列(配列番号234)、CDR2配列(配列番号235)、およびCDR3配列(配列番号236)と同一のアミノ酸配列を組み込むことができる。
いくつかの実施形態では、第2の抗原結合部位は、CD70に結合することができ、配列番号237に関連する重鎖可変ドメインおよび配列番号238に関連する軽鎖可変ドメインを組み込むことができる。例えば、第2の抗原結合部位の重鎖可変ドメインは、配列番号237と少なくとも90%(例えば、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%)同一であり得、そして/または配列番号237のCDR1配列(配列番号239)、CDR2配列(配列番号240)、およびCDR3配列(配列番号241)と同一のアミノ酸配列を組み込むことができる。同様に、第2の抗原結合部位の軽鎖可変ドメインは、配列番号238と少なくとも90%(例えば、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%)同一であり得、そして/または配列番号238のCDR1配列(配列番号242)、CDR2配列(配列番号243)、およびCDR3配列(配列番号244)と同一のアミノ酸配列を組み込むことができる。
いくつかの実施形態では、第2の抗原結合部位は、CD79bに結合することができ、配列番号245に関連する重鎖可変ドメインおよび配列番号246に関連する軽鎖可変ドメインを組み込むことができる。例えば、第2の抗原結合部位の重鎖可変ドメインは、配列番号245と少なくとも90%(例えば、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%)同一であり得、そして/または配列番号245のCDR1配列(配列番号247)、CDR2配列(配列番号248)、およびCDR3配列(配列番号249)と同一のアミノ酸配列を組み込むことができる。同様に、第2の抗原結合部位の軽鎖可変ドメインは、配列番号246と少なくとも90%(例えば、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%)同一であり得、そして/または配列番号246のCDR1配列(配列番号250)、CDR2配列(配列番号251)、およびCDR3配列(配列番号252)と同一のアミノ酸配列を組み込むことができる。
いくつかの実施形態では、第2の抗原結合部位は、CD80に結合することができ、配列番号253に関連する重鎖可変ドメインおよび配列番号254に関連する軽鎖可変ドメインを組み込むことができる。例えば、第2の抗原結合部位の重鎖可変ドメインは、配列番号253と少なくとも90%(例えば、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%)同一であり得、そして/または配列番号253のCDR1配列(配列番号255)、CDR2配列(配列番号256)、およびCDR3配列(配列番号257)と同一のアミノ酸配列を組み込むことができる。同様に、第2の抗原結合部位の軽鎖可変ドメインは、配列番号254と少なくとも90%(例えば、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%)同一であり得、そして/または配列番号254のCDR1配列(配列番号258)、CDR2配列(配列番号259)、およびCDR3配列(配列番号260)と同一のアミノ酸配列を組み込むことができる。
いくつかの実施形態では、第2の抗原結合部位は、CRLF2に結合することができ、配列番号261に関連する重鎖可変ドメインおよび配列番号262に関連する軽鎖可変ドメインを組み込むことができる。例えば、第2の抗原結合部位の重鎖可変ドメインは、配列番号261と少なくとも90%(例えば、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%)同一であり得、そして/または配列番号261のCDR1配列(配列番号263)、CDR2配列(配列番号264)、およびCDR3配列(配列番号265)と同一のアミノ酸配列を組み込むことができる。同様に、第2の抗原結合部位の軽鎖可変ドメインは、配列番号262と少なくとも90%(例えば、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%)同一であり得、そして/または配列番号262のCDR1配列(配列番号266)、CDR2配列(配列番号267)、およびCDR3配列(配列番号268)と同一のアミノ酸配列を組み込むことができる。
いくつかの実施形態では、第2の抗原結合部位は、SLAMF7に結合することができ、配列番号272に関連する重鎖可変ドメインおよび配列番号273に関連する軽鎖可変ドメインを組み込むことができる。例えば、第2の抗原結合部位の重鎖可変ドメインは、配列番号272と少なくとも90%(例えば、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%)同一であり得、そして/または配列番号272のCDR1配列(配列番号274)、CDR2配列(配列番号275)、およびCDR3配列(配列番号276)と同一のアミノ酸配列を組み込むことができる。同様に、第2の抗原結合部位の軽鎖可変ドメインは、配列番号273と少なくとも90%(例えば、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%)同一であり得、そして/または配列番号273のCDR1配列(配列番号277)、CDR2配列(配列番号278)、およびCDR3配列(配列番号279)と同一のアミノ酸配列を組み込むことができる。
いくつかの実施形態では、第2の抗原結合部位は、SLAMF7に結合することができ、配列番号280に関連する重鎖可変ドメインおよび配列番号281に関連する軽鎖可変ドメインを組み込むことができる。例えば、第2の抗原結合部位の重鎖可変ドメインは、配列番号280と少なくとも90%(例えば、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%)同一であり得、そして/または配列番号280のCDR1配列(配列番号282)、CDR2配列(配列番号283)、およびCDR3配列(配列番号284)と同一のアミノ酸配列を組み込むことができる。同様に、第2の抗原結合部位の軽鎖可変ドメインは、配列番号281と少なくとも90%(例えば、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%)同一であり得、そして/または配列番号281のCDR1配列(配列番号285)、CDR2配列(配列番号286)、およびCDR3配列(配列番号287)と同一のアミノ酸配列を組み込むことができる。
いくつかの実施形態では、第2の抗原結合部位は、CD138に結合することができ、配列番号288に関連する重鎖可変ドメインおよび配列番号289に関連する軽鎖可変ドメインを組み込むことができる。例えば、第2の抗原結合部位の重鎖可変ドメインは、配列番号288と少なくとも90%(例えば、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%)同一であり得、そして/または配列番号288のCDR1配列(配列番号290)、CDR2配列(配列番号291)、およびCDR3配列(配列番号292)と同一のアミノ酸配列を組み込むことができる。同様に、第2の抗原結合部位の軽鎖可変ドメインは、配列番号289と少なくとも90%(例えば、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%)同一であり得、そして/または配列番号289のCDR1配列(配列番号293)、CDR2配列(配列番号294)、およびCDR3配列(配列番号295)と同一のアミノ酸配列を組み込むことができる。
いくつかの実施形態では、第2の抗原結合部位は、CD38に結合することができ、配列番号296に関連する重鎖可変ドメインおよび配列番号297に関連する軽鎖可変ドメインを組み込むことができる。例えば、第2の抗原結合部位の重鎖可変ドメインは、配列番号296と少なくとも90%(例えば、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%)同一であり得、そして/または配列番号296のCDR1配列(配列番号298)、CDR2配列(配列番号299)、およびCDR3配列(配列番号300)と同一のアミノ酸配列を組み込むことができる。同様に、第2の抗原結合部位の軽鎖可変ドメインは、配列番号297と少なくとも90%(例えば、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%)同一であり得、そして/または配列番号297のCDR1配列(配列番号301)、CDR2配列(配列番号302)、およびCDR3配列(配列番号303)と同一のアミノ酸配列を組み込むことができる。
いくつかの実施形態では、第2の抗原結合部位は、CD38に結合することができ、配列番号304に関連する重鎖可変ドメインおよび配列番号305に関連する軽鎖可変ドメインを組み込むことができる。例えば、第2の抗原結合部位の重鎖可変ドメインは、配列番号304と少なくとも90%(例えば、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%)同一であり得、そして/または配列番号304のCDR1配列(配列番号306)、CDR2配列(配列番号307)、およびCDR3配列(配列番号308)と同一のアミノ酸配列を組み込むことができる。同様に、第2の抗原結合部位の軽鎖可変ドメインは、配列番号305と少なくとも90%(例えば、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%)同一であり得、そして/または配列番号305のCDR1配列(配列番号309)、CDR2配列(配列番号310)、およびCDR3配列(配列番号311)と同一のアミノ酸配列を組み込むことができる。
いくつかの実施形態では、第2の抗原結合部位は、CD7に結合することができ、配列番号325に関連する重鎖可変ドメインを組み込むことができる。例えば、第2の抗原結合部位の重鎖可変ドメインは、配列番号325と少なくとも90%(例えば、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%)同一であり得、そして/または配列番号325のCDR1配列(配列番号326)、CDR2配列(配列番号327)、およびCDR3配列(配列番号328)と同一のアミノ酸配列を組み込むことができる。
いくつかの実施形態では、第2の抗原結合部位は、CD7に結合することができ、配列番号329に関連する重鎖可変ドメインを組み込むことができる。例えば、第2の抗原結合部位の重鎖可変ドメインは、配列番号329と少なくとも90%(例えば、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%)同一であり得、そして/または配列番号329のCDR1配列(配列番号330)、CDR2配列(配列番号331)、およびCDR3配列(配列番号332)と同一のアミノ酸配列を組み込むことができる。
いくつかの実施形態では、第2の抗原結合部位は、CTLA4に結合することができ、配列番号333に関連する重鎖可変ドメインおよび配列番号334に関連する軽鎖可変ドメインを組み込むことができる。例えば、第2の抗原結合部位の重鎖可変ドメインは、配列番号333と少なくとも90%(例えば、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%)同一であり得、そして/または配列番号333のCDR1配列(配列番号335)、CDR2配列(配列番号336)、およびCDR3配列(配列番号337)と同一のアミノ酸配列を組み込むことができる。同様に、第2の抗原結合部位の軽鎖可変ドメインは、配列番号334と少なくとも90%(例えば、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%)同一であり得、そして/または配列番号334のCDR1配列(配列番号338)、CDR2配列(配列番号339)、およびCDR3配列(配列番号340)と同一のアミノ酸配列を組み込むことができる。
いくつかの実施形態では、第2の抗原結合部位は、CTLA4に結合することができ、配列番号341に関連する重鎖可変ドメインおよび配列番号342に関連する軽鎖可変ドメインを組み込むことができる。例えば、第2の抗原結合部位の重鎖可変ドメインは、配列番号341と少なくとも90%(例えば、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%)同一であり得、そして/または配列番号341のCDR1配列(配列番号343)、CDR2配列(配列番号344)、およびCDR3配列(配列番号345)と同一のアミノ酸配列を組み込むことができる。同様に、第2の抗原結合部位の軽鎖可変ドメインは、配列番号342と少なくとも90%(例えば、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%)同一であり得、そして/または配列番号342のCDR1配列(配列番号346)、CDR2配列(配列番号347)、およびCDR3配列(配列番号348)と同一のアミノ酸配列を組み込むことができる。
いくつかの実施形態では、第2の抗原結合部位は、CX3CR1に結合することができ、配列番号349に関連する重鎖可変ドメインを組み込むことができる。例えば、第2の抗原結合部位の重鎖可変ドメインは、配列番号349と少なくとも90%(例えば、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%)同一であり得、そして/または配列番号349のCDR1配列(配列番号350)、CDR2配列(配列番号351)、およびCDR3配列(配列番号352)と同一のアミノ酸配列を組み込むことができる。
いくつかの実施形態では、第2の抗原結合部位は、CX3CR1に結合することができ、配列番号353に関連する重鎖可変ドメインを組み込むことができる。例えば、第2の抗原結合部位の重鎖可変ドメインは、配列番号353と少なくとも90%(例えば、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%)同一であり得、そして/または配列番号353のCDR1配列(配列番号354)、CDR2配列(配列番号356)、およびCDR3配列(配列番号357)と同一のアミノ酸配列を組み込むことができる。
いくつかの実施形態では、第2の抗原結合部位は、ENTPD1に結合することができ、配列番号358に関連する重鎖可変ドメインおよび配列番号359に関連する軽鎖可変ドメインを組み込むことができる。例えば、第2の抗原結合部位の重鎖可変ドメインは、配列番号358と少なくとも90%(例えば、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%)同一であり得、そして/または配列番号358のCDR1配列(配列番号360)、CDR2配列(配列番号361)、およびCDR3配列(配列番号362)と同一のアミノ酸配列を組み込むことができる。同様に、第2の抗原結合部位の軽鎖可変ドメインは、配列番号359と少なくとも90%(例えば、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%)同一であり得、そして/または配列番号359のCDR1配列(配列番号363)、CDR2配列(配列番号364)、およびCDR3配列(配列番号365)と同一のアミノ酸配列を組み込むことができる。
いくつかの実施形態では、第2の抗原結合部位は、ENTPD1に結合することができ、配列番号366に関連する重鎖可変ドメインおよび配列番号367に関連する軽鎖可変ドメインを組み込むことができる。例えば、第2の抗原結合部位の重鎖可変ドメインは、配列番号366と少なくとも90%(例えば、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%)同一であり得、そして/または配列番号366のCDR1配列(配列番号368)、CDR2配列(配列番号369)、およびCDR3配列(配列番号370)と同一のアミノ酸配列を組み込むことができる。同様に、第2の抗原結合部位の軽鎖可変ドメインは、配列番号367と少なくとも90%(例えば、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%)同一であり得、そして/または配列番号367のCDR1配列(配列番号371)、CDR2配列(配列番号372)、およびCDR3配列(配列番号373)と同一のアミノ酸配列を組み込むことができる。
いくつかの実施形態では、第2の抗原結合部位は、HAVCR2に結合することができ、配列番号374に関連する重鎖可変ドメインおよび配列番号375に関連する軽鎖可変ドメインを組み込むことができる。例えば、第2の抗原結合部位の重鎖可変ドメインは、配列番号374と少なくとも90%(例えば、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%)同一であり得、そして/または配列番号374のCDR1配列(配列番号376)、CDR2配列(配列番号377)、およびCDR3配列(配列番号378)と同一のアミノ酸配列を組み込むことができる。同様に、第2の抗原結合部位の軽鎖可変ドメインは、配列番号375と少なくとも90%(例えば、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%)同一であり得、そして/または配列番号375のCDR1配列(配列番号379)、CDR2配列(配列番号380)、およびCDR3配列(配列番号381)と同一のアミノ酸配列を組み込むことができる。
いくつかの実施形態では、第2の抗原結合部位は、HAVCR2に結合することができ、配列番号382に関連する重鎖可変ドメインおよび配列番号383に関連する軽鎖可変ドメインを組み込むことができる。例えば、第2の抗原結合部位の重鎖可変ドメインは、配列番号382と少なくとも90%(例えば、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%)同一であり得、そして/または配列番号382のCDR1配列(配列番号384)、CDR2配列(配列番号385)、およびCDR3配列(配列番号386)と同一のアミノ酸配列を組み込むことができる。同様に、第2の抗原結合部位の軽鎖可変ドメインは、配列番号383と少なくとも90%(例えば、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%)同一であり得、そして/または配列番号383のCDR1配列(配列番号387)、CDR2配列(配列番号388)、およびCDR3配列(配列番号389)と同一のアミノ酸配列を組み込むことができる。
いくつかの実施形態では、第2の抗原結合部位は、PDCDILG2に結合することができ、配列番号390に関連する重鎖可変ドメインおよび配列番号391に関連する軽鎖可変ドメインを組み込むことができる。例えば、第2の抗原結合部位の重鎖可変ドメインは、配列番号390と少なくとも90%(例えば、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%)同一であり得、そして/または配列番号390のCDR1配列(配列番号392)、CDR2配列(配列番号393)、およびCDR3配列(配列番号394)と同一のアミノ酸配列を組み込むことができる。同様に、第2の抗原結合部位の軽鎖可変ドメインは、配列番号391と少なくとも90%(例えば、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%)同一であり得、そして/または配列番号391のCDR1配列(配列番号395)、CDR2配列(配列番号396)、およびCDR3配列(配列番号397)と同一のアミノ酸配列を組み込むことができる。
いくつかの実施形態では、第2の抗原結合部位は、PDCDILG2に結合することができ、配列番号398に関連する重鎖可変ドメインおよび配列番号399に関連する軽鎖可変ドメインを組み込むことができる。例えば、第2の抗原結合部位の重鎖可変ドメインは、配列番号398と少なくとも90%(例えば、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%)同一であり得、そして/または配列番号398のCDR1配列(配列番号400)、CDR2配列(配列番号401)、およびCDR3配列(配列番号402)と同一のアミノ酸配列を組み込むことができる。同様に、第2の抗原結合部位の軽鎖可変ドメインは、配列番号399と少なくとも90%(例えば、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%)同一であり得、そして/または配列番号399のCDR1配列(配列番号403)、CDR2配列(配列番号404)、およびCDR3配列(配列番号405)と同一のアミノ酸配列を組み込むことができる。
いくつかの実施形態では、第2の抗原結合部位は、TIGITに結合することができ、配列番号406に関連する重鎖可変ドメインおよび配列番号407に関連する軽鎖可変ドメインを組み込むことができる。例えば、第2の抗原結合部位の重鎖可変ドメインは、配列番号406と少なくとも90%(例えば、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%)同一であり得、そして/または配列番号406のCDR1配列(配列番号408)、CDR2配列(配列番号409)、およびCDR3配列(配列番号410)と同一のアミノ酸配列を組み込むことができる。同様に、第2の抗原結合部位の軽鎖可変ドメインは、配列番号407と少なくとも90%(例えば、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%)同一であり得、そして/または配列番号407のCDR1配列(配列番号411)、CDR2配列(配列番号412)、およびCDR3配列(配列番号413)と同一のアミノ酸配列を組み込むことができる。
いくつかの実施形態では、第2の抗原結合部位は、TIGITに結合することができ、配列番号414に関連する重鎖可変ドメインおよび配列番号415に関連する軽鎖可変ドメインを組み込むことができる。例えば、第2の抗原結合部位の重鎖可変ドメインは、配列番号414と少なくとも90%(例えば、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%)同一であり得、そして/または配列番号414のCDR1配列(配列番号416)、CDR2配列(配列番号417)、およびCDR3配列(配列番号418)と同一のアミノ酸配列を組み込むことができる。同様に、第2の抗原結合部位の軽鎖可変ドメインは、配列番号415と少なくとも90%(例えば、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%)同一であり得、そして/または配列番号415のCDR1配列(配列番号419)、CDR2配列(配列番号420)、およびCDR3配列(配列番号421)と同一のアミノ酸配列を組み込むことができる。
いくつかの実施形態では、第2の抗原結合部位は、TNFRSF4に結合することができ、配列番号422に関連する重鎖可変ドメインおよび配列番号423に関連する軽鎖可変ドメインを組み込むことができる。例えば、第2の抗原結合部位の重鎖可変ドメインは、配列番号422と少なくとも90%(例えば、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%)同一であり得、そして/または配列番号422のCDR1配列(配列番号424)、CDR2配列(配列番号425)、およびCDR3配列(配列番号426)と同一のアミノ酸配列を組み込むことができる。同様に、第2の抗原結合部位の軽鎖可変ドメインは、配列番号423と少なくとも90%(例えば、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%)同一であり得、そして/または配列番号423のCDR1配列(配列番号427)、CDR2配列(配列番号428)、およびCDR3配列(配列番号429)と同一のアミノ酸配列を組み込むことができる。
いくつかの実施形態では、第2の抗原結合部位は、TNFRSF4に結合することができ、配列番号430に関連する重鎖可変ドメインおよび配列番号431に関連する軽鎖可変ドメインを組み込むことができる。例えば、第2の抗原結合部位の重鎖可変ドメインは、配列番号430と少なくとも90%(例えば、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%)同一であり得、そして/または配列番号430のCDR1配列(配列番号432)、CDR2配列(配列番号433)、およびCDR3配列(配列番号434)と同一のアミノ酸配列を組み込むことができる。同様に、第2の抗原結合部位の軽鎖可変ドメインは、配列番号431と少なくとも90%(例えば、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%)同一であり得、そして/または配列番号431のCDR1配列(配列番号435)、CDR2配列(配列番号436)、およびCDR3配列(配列番号437)と同一のアミノ酸配列を組み込むことができる。
いくつかの実施形態では、第2の抗原結合部位は、TNFRSF8に結合することができ、配列番号438に関連する重鎖可変ドメインおよび配列番号439に関連する軽鎖可変ドメインを組み込むことができる。例えば、第2の抗原結合部位の重鎖可変ドメインは、配列番号438と少なくとも90%(例えば、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%)同一であり得、そして/または配列番号438のCDR1配列(配列番号440)、CDR2配列(配列番号441)、およびCDR3配列(配列番号442)と同一のアミノ酸配列を組み込むことができる。同様に、第2の抗原結合部位の軽鎖可変ドメインは、配列番号439と少なくとも90%(例えば、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%)同一であり得、そして/または配列番号439のCDR1配列(配列番号443)、CDR2配列(配列番号444)、およびCDR3配列(配列番号445)と同一のアミノ酸配列を組み込むことができる。
いくつかの実施形態では、第2の抗原結合部位は、TNFRSF8に結合することができ、配列番号446に関連する重鎖可変ドメインおよび配列番号447に関連する軽鎖可変ドメインを組み込むことができる。例えば、第2の抗原結合部位の重鎖可変ドメインは、配列番号446と少なくとも90%(例えば、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%)同一であり得、そして/または配列番号446のCDR1配列(配列番号448)、CDR2配列(配列番号449)、およびCDR3配列(配列番号450)と同一のアミノ酸配列を組み込むことができる。同様に、第2の抗原結合部位の軽鎖可変ドメインは、配列番号447と少なくとも90%(例えば、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%)同一であり得、そして/または配列番号447のCDR1配列(配列番号451)、CDR2配列(配列番号452)、およびCDR3配列(配列番号453)と同一のアミノ酸配列を組み込むことができる。
いくつかの実施形態では、第2の抗原結合部位は、TNFRSF9に結合することができ、配列番号454に関連する重鎖可変ドメインおよび配列番号455に関連する軽鎖可変ドメインを組み込むことができる。例えば、第2の抗原結合部位の重鎖可変ドメインは、配列番号454と少なくとも90%(例えば、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%)同一であり得、そして/または配列番号454のCDR1配列(配列番号456)、CDR2配列(配列番号457)、およびCDR3配列(配列番号458)と同一のアミノ酸配列を組み込むことができる。同様に、第2の抗原結合部位の軽鎖可変ドメインは、配列番号455と少なくとも90%(例えば、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%)同一であり得、そして/または配列番号455のCDR1配列(配列番号459)、CDR2配列(配列番号460)、およびCDR3配列(配列番号461)と同一のアミノ酸配列を組み込むことができる。
いくつかの実施形態では、第2の抗原結合部位は、TNFRSF9に結合することができ、配列番号462に関連する重鎖可変ドメインおよび配列番号463に関連する軽鎖可変ドメインを組み込むことができる。例えば、第2の抗原結合部位の重鎖可変ドメインは、配列番号462と少なくとも90%(例えば、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%)同一であり得、そして/または配列番号462のCDR1配列(配列番号464)、CDR2配列(配列番号465)、およびCDR3配列(配列番号466)と同一のアミノ酸配列を組み込むことができる。同様に、第2の抗原結合部位の軽鎖可変ドメインは、配列番号463と少なくとも90%(例えば、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%)同一であり得、そして/または配列番号463のCDR1配列(配列番号467)、CDR2配列(配列番号468)、およびCDR3配列(配列番号469)と同一のアミノ酸配列を組み込むことができる。
いくつかの実施形態では、第2の抗原結合部位は、NST5に結合することができ、配列番号470に関連する重鎖可変ドメインおよび配列番号471に関連する軽鎖可変ドメインを組み込むことができる。例えば、第2の抗原結合部位の重鎖可変ドメインは、配列番号470と少なくとも90%(例えば、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%)同一であり得、そして/または配列番号470のCDR1配列(配列番号472)、CDR2配列(配列番号473)、およびCDR3配列(配列番号474)と同一のアミノ酸配列を組み込むことができる。同様に、第2の抗原結合部位の軽鎖可変ドメインは、配列番号471と少なくとも90%(例えば、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%)同一であり得、そして/または配列番号471のCDR1配列(配列番号475)、CDR2配列(配列番号476)、およびCDR3配列(配列番号477)と同一のアミノ酸配列を組み込むことができる。
いくつかの実施形態では、第2の抗原結合部位は、NST5に結合することができ、配列番号478に関連する重鎖可変ドメインおよび配列番号479に関連する軽鎖可変ドメインを組み込むことができる。例えば、第2の抗原結合部位の重鎖可変ドメインは、配列番号478と少なくとも90%(例えば、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%)同一であり得、そして/または配列番号478のCDR1配列(配列番号480)、CDR2配列(配列番号481)、およびCDR3配列(配列番号482)と同一のアミノ酸配列を組み込むことができる。同様に、第2の抗原結合部位の軽鎖可変ドメインは、配列番号479と少なくとも90%(例えば、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%)同一であり得、そして/または配列番号479のCDR1配列(配列番号483)、CDR2配列(配列番号484)、およびCDR3配列(配列番号485)と同一のアミノ酸配列を組み込むことができる。
いくつかの実施形態では、第2の抗原結合部位は、TNFRSF18に結合することができ、配列番号486に関連する重鎖可変ドメインおよび配列番号487に関連する軽鎖可変ドメインを組み込むことができる。例えば、第2の抗原結合部位の重鎖可変ドメインは、配列番号486と少なくとも90%(例えば、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%)同一であり得、そして/または配列番号486のCDR1配列(配列番号488)、CDR2配列(配列番号489)、およびCDR3配列(配列番号490)と同一のアミノ酸配列を組み込むことができる。同様に、第2の抗原結合部位の軽鎖可変ドメインは、配列番号487と少なくとも90%(例えば、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%)同一であり得、そして/または配列番号487のCDR1配列(配列番号491)、CDR2配列(配列番号492)、およびCDR3配列(配列番号493)と同一のアミノ酸配列を組み込むことができる。
いくつかの実施形態では、第2の抗原結合部位は、TNFRSF18に結合することができ、配列番号494に関連する重鎖可変ドメインおよび配列番号495に関連する軽鎖可変ドメインを組み込むことができる。例えば、第2の抗原結合部位の重鎖可変ドメインは、配列番号494と少なくとも90%(例えば、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%)同一であり得、そして/または配列番号494のCDR1配列(配列番号496)、CDR2配列(配列番号497)、およびCDR3配列(配列番号498)と同一のアミノ酸配列を組み込むことができる。同様に、第2の抗原結合部位の軽鎖可変ドメインは、配列番号495と少なくとも90%(例えば、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%)同一であり得、そして/または配列番号495のCDR1配列(配列番号499)、CDR2配列(配列番号500)、およびCDR3配列(配列番号501)と同一のアミノ酸配列を組み込むことができる。
いくつかの実施形態では、第2の抗原結合部位には、第1の抗原結合部位中に存在する軽鎖可変ドメインのアミノ酸配列と同一のアミノ酸配列を有する軽鎖可変ドメインが組み込まれている。
いくつかの実施形態では、タンパク質には、CD16に結合するのに十分な抗体Fcドメインの一部が組み込まれており、ここで、抗体Fcドメインが、ヒンジおよびCH2ドメイン、並びに/またはヒトIgG抗体のアミノ酸配列234~332と少なくとも90%同一のアミノ酸配列を含む。
これらのタンパク質のうちの1つを含む製剤、これらのタンパク質を発現する1またはそれを超える核酸を含む細胞、およびこれらのタンパク質を使用した腫瘍細胞死を増強する方法も提供する。
本発明の別の態様は、患者のがんを処置する方法を提供する。本方法は、それを必要とする患者に治療有効量の本明細書中に記載の多特異性結合タンパク質を投与することを含む。多特異性結合タンパク質を使用した処置のための例示的ながんには、例えば、急性骨髄性白血病、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫、胸腺腫、腺様嚢胞癌、消化管がん、腎がん、乳がん、膠芽細胞腫、肺がん、卵巣がん、脳がん、前立腺がん、膵臓がん、および黒色腫が含まれる。
本発明は、がん細胞上のCXCR4ならびにナチュラルキラー細胞上のNKG2D受容体およびCD16受容体に結合してナチュラルキラー細胞を活性化する多特異性結合タンパク質、かかる多特異性結合タンパク質を含む医薬組成物、ならびにかかる多特異性タンパク質および医薬組成物を使用した治療方法(がんの処置が含まれる)を提供する。本発明の種々の態様を以下の節で説明しているが、1つの特定の節に記載の本発明の態様がいかなる特定の節に制限されるものではない。
本発明の理解を容易にするために、いくつかの用語および句を以下に定義する。
本明細書中で使用される場合、用語「a」および「an」は、「1またはそれを超える」を意味し、文脈上不適切でない限り、複数を含む。
本明細書中で使用される場合、用語「抗原結合部位」は、抗原結合に関与する免疫グロブリン分子の一部を指す。ヒト抗体では、抗原結合部位は、重(「H」)鎖および軽(「L」)鎖のN末端可変(「V」)領域のアミノ酸残基によって形成される。重鎖および軽鎖のV領域内の3つの高度に異なるストレッチは「超可変領域」と呼ばれ、この領域は、「フレームワーク領域」または「FR」として公知のより保存された隣接ストレッチの間に挿入されている。したがって、用語「FR」は、天然には免疫グロブリン内の超可変領域の間でかつ隣接した状態で認められるアミノ酸配列を指す。ヒト抗体分子では、軽鎖の3つの超可変領域および重鎖の3つの超可変領域は、抗原結合表面を形成するように三次元空間において相互に関連して配置されている。抗原結合表面は、結合する抗原の三次元表面に相補的であり、重鎖および軽鎖の各々の3つの超可変領域は、「相補性決定領域」または「CDR」と呼ばれる。ラクダおよび軟骨魚類などのある特定の動物では、抗原結合部位が単一の抗体鎖によって形成されており、それにより「単一ドメイン抗体」が得られる。抗原結合部位は、インタクトな抗体内、抗原結合表面を保持する抗体の抗原結合断片内、または単一のポリペプチド内で重鎖可変ドメインと軽鎖可変ドメインとを接続するためのペプチドリンカーを使用したscFvなどの組換えポリペプチド内に存在し得る。
本明細書中で使用される場合、用語「腫瘍関連抗原」は、がんに関連する任意の抗原(タンパク質、糖タンパク質、ガングリオシド、炭水化物、脂質が含まれるが、これらに限定されない)を意味する。かかる抗原は、悪性細胞上または腫瘍微小環境中(腫瘍に関連する血管、細胞外基質、間葉系間質、または免疫浸潤物など)に発現し得る。
本明細書中で使用される場合、用語「被験体」および「患者」は、本明細書中に記載の方法および組成物によって処置すべき生物を指す。かかる生物には、好ましくは、哺乳動物(例えば、マウス、サル、ウマ、ウシ、ブタ、イヌ、およびネコなど)が含まれるがこれらに限定されず、より好ましくは、ヒトが含まれる。
本明細書中で使用される場合、用語「有効量」は、有益または望ましい結果を得るのに十分な化合物(例えば、本発明の化合物)の量を指す。有効量を、1またはそれを超える投与、適用、または投薬量で投与することができ、特定の製剤や投与経路に制限されることを意図しない。本明細書中で使用される場合、用語「処置すること」には、任意の効果(例えば、状態、疾患、および障害などを改善する緩和、低下、モジュレート、回復、もしくは排除、またはその症状の回復)が含まれる。
本明細書中で使用される場合、用語「医薬組成物」は、in vivoまたはex vivoでの診断または治療における使用のために組成物を特に適切にする活性薬剤の担体(不活性または活性)との組み合わせを指す。
本明細書中で使用される場合、用語「薬学的に許容され得る担体」は、任意の標準的な薬学的担体(リン酸緩衝食塩水、水、乳濁液(例えば、水中油型または油中水型の乳濁液)、および種々のタイプの湿潤剤など)を指す。組成物はまた、安定剤および防腐剤を含み得る。担体、安定剤、およびアジュバントの例については、例えば、Martin,Remington’s Pharmaceutical Sciences,15th Ed.,Mack Publ.Co.,Easton,PA[1975]を参照のこと。
本明細書中で使用される場合、用語「薬学的に許容され得る塩」は、被験体への投与の際に本発明の化合物またはその活性代謝産物もしくは残渣をもたらすことができる本発明の化合物の任意の薬学的に許容され得る塩(例えば、酸または塩基)を指す。当業者に公知のように、本発明の化合物の「塩」は、無機酸または有機酸および無機塩基または有機塩基に由来し得る。例示的な酸には、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、過塩素酸、フマル酸、マレイン酸、リン酸、グリコール酸、乳酸、サリチル酸、コハク酸、p-トルエンスルホン酸(toluene-p-sulfonic acid)、酒石酸、酢酸、クエン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ギ酸、安息香酸、マロン酸、ナフタレン-2-スルホン酸、およびベンゼンスルホン酸などが含まれるが、これらに限定されない。シュウ酸などの他の酸は、それ自体は薬学的に許容されないが、本発明の化合物およびその薬学的に許容され得る酸付加塩を得るための中間体として有用な塩の調製で使用することができる。
例示的な塩基には、アルカリ金属(例えば、ナトリウム)水酸化物、アルカリ土類金属(例えば、マグネシウム)水酸化物、アンモニア、および式NW4
+(式中、WはC1-4アルキルである)の化合物などが含まれるが、これらに限定されない。
例示的な塩には、酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、硫酸水素塩、酪酸塩、クエン酸塩、ショウノウ酸塩、カンファースルホン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、二グルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、フマル酸塩、フルコヘプタン酸塩、グリセロリン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、2-ヒドロキシエタンスルホン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、2-ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、シュウ酸塩、パルモアート、ペクチニン酸塩、過硫酸塩、フェニルプロピオン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、トシラート(tosylate)、およびウンデカン酸塩などが含まれるが、これらに限定されない。塩の他の例には、適切なカチオン(Na+、NH4
+、およびNW4
+(式中、WはC1-4アルキル基である)など)と共に化合された(compounded)本発明の化合物のアニオンが含まれる。
治療での使用のために、本発明の化合物の塩は、薬学的に許容され得ることが意図される。しかし、薬学的に許容され得ない酸および塩基の塩もまた、例えば、薬学的に許容され得る化合物の調製または精製で使用することができる。
説明全体を通して、組成物が特定の構成要素を有する、含む(including)、または含む(comprising)と記載される場合、またはプロセスおよび方法が特定のステップを有する、含む(including)、または含む(comprising)と記載される場合、さらに、記載された構成要素から本質的になる、またはそれからなる本発明の組成物が存在する、および記載された処理工程から本質的になる、またはそれからなる本発明によるプロセスおよび方法が存在することが意図される。
一般的事項として、百分率を特定する組成物は、別段の指定がない限り、重量を基準とする。さらに、変数が定義を伴わない場合、変数の以前の定義に従う。
I.タンパク質
本発明は、ナチュラルキラー細胞上のNKG2D受容体およびCD16受容体、ならびに表15に提供した抗原のうちのいずれか1つから選択される腫瘍-関連抗原に結合する多特異性結合タンパク質を提供する。多特異性結合タンパク質は、本明細書中に記載の医薬組成物および治療方法で有用である。ナチュラルキラー細胞上のNKG2D受容体およびCD16受容体への多特異性結合タンパク質の結合により、表15に提供した抗原のうちのいずれか1つから選択される腫瘍-関連抗原を発現する腫瘍細胞の破壊に対するナチュラルキラー細胞の活性が増強される。腫瘍-関連抗原を発現する細胞への多特異性結合タンパク質の結合によってがん細胞がナチュラルキラー細胞に接近し、それにより、ナチュラルキラー細胞によるがん細胞の直接および間接的な破壊が容易になる。いくつかの例示的な多特異性結合タンパク質を、以下にさらに説明する。
本発明は、ナチュラルキラー細胞上のNKG2D受容体およびCD16受容体、ならびに表15に提供した抗原のうちのいずれか1つから選択される腫瘍-関連抗原に結合する多特異性結合タンパク質を提供する。多特異性結合タンパク質は、本明細書中に記載の医薬組成物および治療方法で有用である。ナチュラルキラー細胞上のNKG2D受容体およびCD16受容体への多特異性結合タンパク質の結合により、表15に提供した抗原のうちのいずれか1つから選択される腫瘍-関連抗原を発現する腫瘍細胞の破壊に対するナチュラルキラー細胞の活性が増強される。腫瘍-関連抗原を発現する細胞への多特異性結合タンパク質の結合によってがん細胞がナチュラルキラー細胞に接近し、それにより、ナチュラルキラー細胞によるがん細胞の直接および間接的な破壊が容易になる。いくつかの例示的な多特異性結合タンパク質を、以下にさらに説明する。
多特異性結合タンパク質の第1の構成要素は、NKG2D受容体発現細胞(NK細胞、γδT細胞、およびCD8+αβT細胞が含まれ得るが、これらに限定されない)に結合する。NKG2D結合の際に、多特異性結合タンパク質は、天然リガンド(ULBP6(UL16結合タンパク質6)およびMICA(主要組織適合性遺伝子複合体クラスI鎖関連A)など)がNKG2Dに結合してNKG2D受容体を活性化するのを遮断することができる。
多特異性結合タンパク質の第2の構成要素は、表15に提供した抗原のうちのいずれか1つから選択される腫瘍-関連抗原に結合する。腫瘍-関連抗原発現細胞は、例えば、急性骨髄性白血病およびT細胞白血病などの白血病で見出され得る。
多特異性結合タンパク質の第3の構成要素は、CD16(白血球表面上のFc受容体)を発現する細胞(ナチュラルキラー細胞、マクロファージ、好中球、好酸球、肥満細胞、および濾胞樹状細胞が含まれる)に結合する。
本明細書中に記載の多特異性結合タンパク質は、種々の形式を取ることができる。例えば、1つの形式は、第1の免疫グロブリン重鎖、第1の免疫グロブリン軽鎖、第2の免疫グロブリン重鎖および第2の免疫グロブリン軽鎖を含むヘテロ二量体多特異性抗体である(図1)。第1の免疫グロブリン重鎖は、第1のFc(ヒンジ-CH2-CH3)ドメイン、第1の重鎖可変ドメイン、および必要に応じて第1のCH1重鎖ドメインを含む。第1の免疫グロブリン軽鎖は、第1の軽鎖可変ドメインおよび第1の軽鎖定常ドメインを含む。第1の免疫グロブリン軽鎖は、第1の免疫グロブリン重鎖と共に、NKG2Dに結合する抗原結合部位を形成する。第2の免疫グロブリン重鎖は、第2のFc(ヒンジ-CH2-CH3)ドメイン、第2の重鎖可変ドメイン、および必要に応じて第2のCH1重鎖ドメインを含む。第2の免疫グロブリン軽鎖は、第2の軽鎖可変ドメインおよび第2の軽鎖定常ドメインを含む。第2の免疫グロブリン軽鎖は、第2の免疫グロブリン重鎖と共に、表15に提供された抗原のうちのいずれか1つから選択される腫瘍-関連抗原に結合する抗原結合部位を形成する。第1のFcドメインおよび第2のFcドメインは共にCD16に結合することができる(図1)。いくつかの実施形態では、第1の免疫グロブリン軽鎖は、第2の免疫グロブリン軽鎖と同一である。
別の例示的な形式は、第1の免疫グロブリン重鎖、第2の免疫グロブリン重鎖、および免疫グロブリン軽鎖を含むヘテロ二量体多特異性抗体に関与する(図2)。第1の免疫グロブリン重鎖は、リンカーまたは抗体ヒンジのいずれかを介して単鎖可変断片(scFv)に融合した第1のFc(ヒンジ-CH2-CH3)ドメインを含み、前述の単鎖可変断片(scFv)は、NKG2Dに対合および結合するか、表15に提供した抗原のうちのいずれか1つから選択される腫瘍-関連抗原に結合する重鎖可変ドメインおよび軽鎖可変ドメインから構成される。第2の免疫グロブリン重鎖は、第2のFc(ヒンジ-CH2-CH3)ドメイン、第2の重鎖可変ドメイン、および必要に応じてCH1重鎖ドメインを含む。免疫グロブリン軽鎖は、軽鎖可変ドメインおよび軽鎖定常ドメインを含む。第2の免疫グロブリン重鎖は、免疫グロブリン軽鎖と対合し、NKG2Dに結合するか、表15に提供した抗原のうちのいずれか1つから選択される腫瘍-関連抗原に結合する。第1のFcドメインおよび第2のFcドメインは共にCD16に結合することができる(図2)。
1またはそれを超えるさらなる結合モチーフを必要に応じてリンカー配列を介して定常領域CH3ドメインのC末端に融合することができる。ある特定の実施形態では、抗原結合モチーフは、4価または3価分子を形成する単鎖またはジスルフィド安定化された可変領域(scFv)である。
いくつかの実施形態では、多特異性結合タンパク質は、IgG様形状を維持している三機能二重特異性抗体であるTriomab形態である。このキメラは、2種の親抗体を起源とする2つの半抗体からなり、各半抗体は1つの軽鎖および1つの重鎖を有する。
いくつかの実施形態では、多特異性結合タンパク質は、knobs-into-holes(KIH)テクノロジーが関与するKiH共通軽鎖(LC)形態である。KIHは、各重鎖内にヘテロ二量体化を促進するための「ノブ」または「ホール」のいずれかを作製するためにCH3ドメインを操作することを含む。「Knobs-into-Holes(KiH)」Fcテクノロジーの背景となる概念は、小さな残基を嵩高い残基(例えば、EUナンバリングにおけるT366WCH3A)で置換することによって一方のCH3ドメイン(CH3A)内に「ノブ」を導入することであった。「ノブ」に適応させるために、相補的な「ホール」表面を、ノブに最も隣接する残基をより小さな残基(例えば、T366S/L368A/Y407VCH3B)で置き換えることによって他方のCH3ドメイン(CH3B)上に作製した。「ホール」変異を、構造ガイドファージライブラリースクリーニングによって最適化した(Atwell S,Ridgway JB,Wells JA,Carter P.,Stable heterodimers from remodeling the domain interface of a homodimer using a phage display library,J.Mol.Biol.(1997)270(1):26‐35)。KiH FcバリアントのX線結晶構造(Elliott JM,Ultsch M,Lee J,Tong R,Takeda K,Spiess C,et al.,Antiparallel conformation of knob and hole aglycosylated half-antibody homodimers is mediated by a CH2-CH3 hydrophobic interaction.J.Mol.Biol.(2014)426(9):1947-57;Mimoto F,Kadono S,Katada H,Igawa T,Kamikawa T,Hattori K.Crystal structure of a novel asymmetrically engineered Fc variant with improved affinity for FcγRs.Mol.Immunol.(2014)58(1):132-8)は、ヘテロ二量体化はCH3ドメイン間コア界面での立体相補性によって駆動される疎水性相互作用によって熱力学的に好ましいのに対して、ノブ-ノブ界面およびホール-ホール界面はそれぞれ、立体障害および好ましい相互作用の破壊に起因してホモ二量体化を好まないことが実証された。
いくつかの実施形態では、多特異性結合タンパク質は、天然に存在する可動性リンカーを介して2つのモノクローナル抗体の標的結合ドメインを組み合わせて4価のIgG様分子が生成される二重可変ドメイン免疫グロブリン(DVD-Ig(商標))形態である。
いくつかの実施形態では、多特異性結合タンパク質は、直交性Fab境界(Ortho-Fab)形態である。ortho-Fab IgGアプローチ(Lewis SM,Wu X,Pustilnik A,Sereno A,Huang F,Rick HL,et al.,Generation of bispecific IgG antibodies by structure-based design of an orthogonal Fab interface.Nat.Biotechnol.(2014)32(2):191-8)では、構造ベースの領域デザインにより、一方のFab断片においてのみLCおよびHCVH-CH1界面に相補的変異を導入し、他方のFab断片にはいかなる変更も加えない。
いくつかの実施形態では、多特異性結合タンパク質は、2-in-1 Ig形式である。いくつかの実施形態では、多特異性結合タンパク質は、ES形態であり、これは、Fcに融合した標的1および標的2に結合する2つの異なるFab断片を含むヘテロ二量体構築物である。Fc変異の静電的ステアリングによって確実にヘテロ二量体化している。
いくつかの実施形態では、多特異性結合タンパク質はκλ-Body形態であり、これは、ヘテロ二量体化変異によって安定化されたFcに融合した以下の2つの異なるFab断片を有するヘテロ二量体構築物である:抗原1を標的にするFab断片1はκLCを含み、一方、抗原2を標的にする第2のFab断片はλLCを含む。図30Aは、κλ-Bodyの1つの形態の例示的な図であり;図30Bは、別のκλ-Bodyの例示的な図である。
いくつかの実施形態では、多特異性結合タンパク質は、Fabアーム交換形態である(重鎖および結合している軽鎖(半分子)を別の分子由来の重鎖-軽鎖対と取り替え、それにより、二重特異性抗体を得ることによってFabアームが交換されている抗体)。
いくつかの実施形態では、多特異性結合タンパク質は、SEED Body形態である。鎖交換操作ドメイン(SEED)プラットフォームを、天然抗体の治療への応用範囲を拡大することが可能な非対称で二重特異性の抗体様分子を生成するようにデザインした。このタンパク質操作プラットフォームは、免疫グロブリンの保存CH3ドメイン内の構造的に関連する配列の交換に基づく。SEEDデザインは、AG/GAヘテロ二量体を効率的に生成することが可能である一方で、AGおよびGAのSEED CH3ドメインのホモ二量体化には不向きである(Muda M.et al.,Protein Eng.Des.Sel.(2011,24(5):447-54))。
いくつかの実施形態では、多特異性結合タンパク質は、ロイシンジッパーを使用して2つの異なるHCのヘテロ二量体化を誘導するLuZ-Y形態である(Wranik,BJ.et al.,J.Biol.Chem.(2012),287:43331-9)。
いくつかの実施形態では、多特異性結合タンパク質は、Cov-X-Body形態である。二重特異性CovX-Bodyでは、分岐アゼチジノンリンカーを用いて2つの異なるペプチドが相互に連結されており、穏やかな条件下にて部位特異的様式で足場抗体に融合している。ファルマコフォアが機能活性を担うのに対して、抗体足場は、半減期の延長およびIg様分布を付与する。ファルマコフォアを化学的に最適にするか他のファルマコフォアで置き換えて、最適化されたか固有の二重特異性抗体を生成することができる(Doppalapudi VR et al.,PNAS(2010),107(52);22611-22616)。
いくつかの実施形態では、多特異性結合タンパク質は、Fcに融合した標的1に結合するFab断片およびFcに融合した標的2に結合するscFabを含むOasc-Fabヘテロ二量体形態である。Fcの変異によって確実にヘテロ二量体化している。
いくつかの実施形態では、多特異性結合タンパク質はDuetMab形態であり、これは、抗原1および2に結合する2つの異なるFab断片、ならびにヘテロ二量体化変異によって安定化されたFcを含むヘテロ二量体構築物である。Fab断片1および2は、正確なLCとHCの対合を確実にする特異なS-S架橋を含む。
いくつかの実施形態では、多特異性結合タンパク質は、CrossmAb形態であり、これは、ヘテロ二量体化によって安定化されたFcに融合した、標的1および2に結合する2つの異なるFab断片を有するヘテロ二量体構築物である。CLドメインとCH1ドメインおよびVHドメインとVLドメインが切り替えられている(例えば、CH1がVLに沿って融合しており、一方、CLがVHに沿って融合している)。
いくつかの実施形態では、多特異性結合タンパク質はFit-Ig形態であり、これは、抗原2に結合するFab断片が抗原1に結合するFab断片のHCのN末端に融合しているホモ二量体構築物である。構築物は野生型Fcを含む。
表1は、組み合わせてNKG2Dに結合することができる重鎖可変ドメインおよび軽鎖可変ドメインのペプチド配列を列挙している。NKG2D結合ドメインは、NKG2Dへのその結合親和性が変動し得るが、それにもかかわらず、NKG2D結合ドメインは全て、ヒトNKG2DおよびNK細胞を活性化することができる。
あるいは、米国特許第9,273,136号に示すように、配列番号101で表された重鎖可変ドメインを配列番号102で表された軽鎖可変ドメインと対合して、NKG2Dに結合することができる抗原結合部位を形成することができる。
あるいは、米国特許第7,879,985号に示すように、配列番号103で表した重鎖可変ドメインを配列番号104で表した軽鎖可変ドメインと対合して、NKG2Dに結合することができる抗原結合部位を形成することができる。
あるいは、CD25に結合することができる新規の抗原結合部位を、配列番号158によって定義したアミノ酸配列への結合についてのスクリーニングによって同定することができる。
腫瘍関連抗原CD15に結合することができる抗原結合部位を、3-フコシル-N-アセチル-ラクトサミンへの結合についてのスクリーニングによって同定することができる。
あるいは、表5は、組み合わせてCD23(ルミリキシマブ)、CD40(ダセツズマブ、セリクレルマブ、ルカツムマブ、ブレセルマブ)、CD70(ボルセツズマブ)、CD79b(ポラツズマブ)、CD80(ガリキシマブ)、またはCRLF2(米国特許出願公開第20160046720号)に結合することができる重鎖可変ドメインおよび軽鎖可変ドメインのペプチド配列を列挙している。
あるいは、表6は、組み合わせてSLAMF7(エロツズマブ、アジンツキシズマブ)、CD138(インダツキシマブ)、またはCD38(ダラツムマブ、MOR202)に結合することができる重鎖可変ドメインおよび軽鎖可変ドメインのペプチド配列を列挙している。
異なる腫瘍関連抗原に結合する抗原結合部位を、各抗原のアミノ酸配列への結合についてのスクリーニングによって日常的に同定することができる。例えば、LILRB2に結合する抗原結合部位を、配列番号314によって定義したLILRB2のアミノ酸配列への結合についてのスクリーニングによって日常的に同定することができる。
あるいは、各々のTreg関連抗原に結合する抗原結合部位を、各抗原のアミノ酸配列への結合についてのスクリーニングによって日常的に同定することができる。例えば、CCR8に結合する抗原結合部位を、配列番号502によって定義したCCR8のアミノ酸配列への結合についてのスクリーニングによって日常的に同定することができる。
Fcドメイン内では、CD16結合は、ヒンジ領域およびCH2ドメインによって媒介される。例えば、ヒトIgG1内では、CD16との相互作用は、主にCH2ドメイン中のアミノ酸残基Asp265-Glu269、Asn297-Thr299、Ala327-Ile332、Leu234-Ser239、および炭水化物残基N-アセチル-D-グルコサミンに集中する(Sondermann et al.,Nature,406(6793):267-273を参照のこと)。既知のドメインに基づいて、変異を、ファージディスプレイライブラリーまたは酵母表面ディスプレイcDNAライブラリーなどを使用してCD16に対する結合親和性を増強または低下させるように選択することができるか、既知の相互作用の三次元構造に基づいてデザインすることができる。
ヘテロ二量体抗体重鎖を、同一細胞中での2つの異なる抗体重鎖配列の発現によってアセンブリすることができるが、各抗体重鎖のヘテロ二量体のアセンブリだけでなくホモ二量体のアセンブリももたらし得る。米国特許出願第13/494870号、同第16/028850号、同第11/533709号、同第12/875015号、同第13/289934号、同第14/773418号、同第12/811207号、同第13/866756号、同第14/647480号、および同第14/830336に示されるように、各抗体重鎖定常領域のCH3ドメインに異なる変異を組み込むことによって、ヘテロ二量体の優先的なアセンブリを促進することができる。例えば、ヒトIgG1に基づいて、CH3ドメインに対して、第1のポリペプチドおよび第2のポリペプチド内にこれら2つの鎖が相互に選択的にヘテロ二量体化される別個のアミノ酸置換対を組み込む変異がなされ得る。以下に示したアミノ酸置換の位置を、全てKabatのようなEUインデックスにしたがってナンバリングする。
1つのシナリオでは、第1のポリペプチドのアミノ酸置換は、元のアミノ酸を、アルギニン(R)、フェニルアラニン(F)、チロシン(Y)、またはトリプトファン(W)から選択されるより大きいアミノ酸で置き換え、第2のポリペプチドの少なくとも1つのアミノ酸置換は、元のアミノ酸(複数可)を、アラニン(A)、セリン(S)、トレオニン(T)、またはバリン(V)から選択されるより小さいアミノ酸(複数可)で置き換え、その結果、前記のより大きいアミノ酸置換(突起(protuberance))がより小さいアミノ酸置換(窪み)の表面に収まる。例えば、一方のポリペプチドにT366W置換を組み込むことができ、他方のポリペプチドにT366S、L368A、およびY407Vを含む3つの置換を組み込むことができる。
本発明の抗体重鎖可変ドメインを、抗体定常領域(ヒンジ、CH2ドメイン、およびCH3ドメインを含む(CH1ドメインを含むか含まない)IgG定常領域など)と少なくとも90%同一のアミノ酸配列と必要に応じてカップリングすることができる。いくつかの実施形態では、定常領域のアミノ酸配列は、ヒト抗体定常領域(ヒトIgG1定常領域、IgG2定常領域、IgG3定常領域、またはIgG4定常領域など)と少なくとも90%同一である。いくつかの他の実施形態では、定常領域のアミノ酸配列は、別の哺乳動物(ウサギ、イヌ、ネコ、マウス、またはウマなど)由来の抗体定常領域と少なくとも90%同一である。ヒトIgG1定常領域と比較して、1またはそれを超える変異を、定常領域中の、例えば、Q347、Y349、L351、S354、E356、E357、K360、Q362、S364、T366、L368、K370、N390、K392、T394、D399、S400、D401、F405、Y407、K409、T411、および/またはK439に組み込むことができる。例示的な置換には、例えば、Q347E、Q347R、Y349S、Y349K、Y349T、Y349D、Y349E、Y349C、T350V、L351K、L351D、L351Y、S354C、E356K、E357Q、E357L、E357W、K360E、K360W、Q362E、S364K、S364E、S364H、S364D、T366V、T366I、T366L、T366M、T366K、T366W、T366S、L368E、L368A、L368D、K370S、N390D、N390E、K392L、K392M、K392V、K392F、K392D、K392E、T394F、T394W、D399R、D399K、D399V、S400K、S400R、D401K、F405A、F405T、Y407A、Y407I、Y407V、K409F、K409W、K409D、T411D、T411E、K439D、およびK439Eが含まれる。
ある特定の実施形態では、ヒトIgG1定常領域のCH1中に組み込むことができる変異は、アミノ酸V125、F126、P127、T135、T139、A140、F170、P171、および/またはV173においてであり得る。ある特定の実施形態では、ヒトIgG1定常領域のCκ中に組み込むことができる変異は、アミノ酸E123、F116、S176、V163、S174、および/またはT164においてであり得る。
あるいは、少なくとも1つのアミノ酸置換を、以下の表9中の置換セットから選択することができ、ここで、第1のポリペプチド列に示した位置(複数可)が任意の公知の負電荷アミノ酸によって置き換えられ、第2のポリペプチド列に示した位置(複数可)が任意の公知の正電荷アミノ酸によって置き換えられる。
あるいは、少なくとも1つのアミノ酸置換を、以下の表10中のセットから選択することができ、ここで、第1のポリペプチド列に示した位置(複数可)が任意の公知の正電荷アミノ酸によって置き換えられ、第2のポリペプチド列に示した位置(複数可)が任意の公知の負電荷アミノ酸によって置き換えられる。
あるいは、またはさらに、ヘテロ多量体タンパク質の構造安定性を、第1のまたは第2のポリペプチド鎖上のいずれかにS354Cを導入し、反対側のポリペプチド鎖上にY349Cを導入し、それにより、2つのポリペプチドの界面内に人工ジスルフィド架橋を形成させることによって増加させることができる。
いくつかの実施形態では、抗体定常領域の一方のポリペプチド鎖のアミノ酸配列は、位置T366でIgG1定常領域のアミノ酸配列と異なり、抗体定常領域の他方のポリペプチド鎖のアミノ酸配列は、T366、L368、およびY407からなる群から選択される1またはそれを超える位置でIgG1定常領域のアミノ酸配列と異なる。
いくつかの実施形態では、抗体定常領域の一方のポリペプチド鎖のアミノ酸配列は、T366、L368、およびY407からなる群から選択される1またはそれを超える位置でIgG1定常領域のアミノ酸配列と異なり、抗体定常領域の他方のポリペプチド鎖のアミノ酸配列は、位置T366でIgG1定常領域のアミノ酸配列と異なる。
いくつかの実施形態では、抗体定常領域の一方のポリペプチド鎖のアミノ酸配列は、E357、K360、Q362、S364、L368、K370、T394、D401、F405、およびT411からなる群から選択される1またはそれを超える位置でIgG1定常領域のアミノ酸配列と異なり、抗体定常領域の他方のポリペプチド鎖のアミノ酸配列は、Y349、E357、S364、L368、K370、T394、D401、F405、およびT411からなる群から選択される1またはそれを超える位置でIgG1定常領域のアミノ酸配列と異なる。
いくつかの実施形態では、抗体定常領域の一方のポリペプチド鎖のアミノ酸配列は、Y349、E357、S364、L368、K370、T394、D401、F405、およびT411からなる群から選択される1またはそれを超える位置でIgG1定常領域のアミノ酸配列と異なり、抗体定常領域の他方のポリペプチド鎖のアミノ酸配列は、E357、K360、Q362、S364、L368、K370、T394、D401、F405、およびT411からなる群から選択される1またはそれを超える位置でIgG1定常領域のアミノ酸配列と異なる。
いくつかの実施形態では、抗体定常領域の一方のポリペプチド鎖のアミノ酸配列は、L351、D399、S400、およびY407からなる群から選択される1またはそれを超える位置でIgG1定常領域のアミノ酸配列と異なり、抗体定常領域の他方のポリペプチド鎖のアミノ酸配列は、T366、N390、K392、K409、およびT411からなる群から選択される1またはそれを超える位置でIgG1定常領域のアミノ酸配列と異なる。
いくつかの実施形態では、抗体定常領域の一方のポリペプチド鎖のアミノ酸配列は、T366、N390、K392、K409、およびT411からなる群から選択される1またはそれを超える位置でIgG1定常領域のアミノ酸配列と異なり、抗体定常領域の他方のポリペプチド鎖のアミノ酸配列は、L351、D399、S400、およびY407からなる群から選択される1またはそれを超える位置でIgG1定常領域のアミノ酸配列と異なる。
いくつかの実施形態では、抗体定常領域の一方のポリペプチド鎖のアミノ酸配列は、Q347、Y349、K360、およびK409からなる群から選択される1またはそれを超える位置でIgG1定常領域のアミノ酸配列と異なり、抗体定常領域の他方のポリペプチド鎖のアミノ酸配列は、Q347、E357、D399、およびF405からなる群から選択される1またはそれを超える位置でIgG1定常領域のアミノ酸配列と異なる。
いくつかの実施形態では、抗体定常領域の一方のポリペプチド鎖のアミノ酸配列は、Q347、E357、D399、およびF405からなる群から選択される1またはそれを超える位置でIgG1定常領域のアミノ酸配列と異なり、抗体定常領域の他方のポリペプチド鎖のアミノ酸配列は、Y349、K360、Q347、およびK409からなる群から選択される1またはそれを超える位置でIgG1定常領域のアミノ酸配列と異なる。
いくつかの実施形態では、抗体定常領域の一方のポリペプチド鎖のアミノ酸配列は、K370、K392、K409、およびK439からなる群から選択される1またはそれを超える位置でIgG1定常領域のアミノ酸配列と異なり、抗体定常領域の他方のポリペプチド鎖のアミノ酸配列は、D356、E357、およびD399からなる群から選択される1またはそれを超える位置でIgG1定常領域のアミノ酸配列と異なる。
いくつかの実施形態では、抗体定常領域の一方のポリペプチド鎖のアミノ酸配列は、D356、E357、およびD399からなる群から選択される1またはそれを超える位置でIgG1定常領域のアミノ酸配列と異なり、抗体定常領域の他方のポリペプチド鎖のアミノ酸配列は、K370、K392、K409、およびK439からなる群から選択される1またはそれを超える位置でIgG1定常領域のアミノ酸配列と異なる。
いくつかの実施形態では、抗体定常領域の一方のポリペプチド鎖のアミノ酸配列は、L351、E356、T366、およびD399からなる群から選択される1またはそれを超える位置でIgG1定常領域のアミノ酸配列と異なり、抗体定常領域の他方のポリペプチド鎖のアミノ酸配列は、Y349、L351、L368、K392、およびK409からなる群から選択される1またはそれを超える位置でIgG1定常領域のアミノ酸配列と異なる。
いくつかの実施形態では、抗体定常領域の一方のポリペプチド鎖のアミノ酸配列は、Y349、L351、L368、K392、およびK409からなる群から選択される1またはそれを超える位置でIgG1定常領域のアミノ酸配列と異なり、抗体定常領域の他方のポリペプチド鎖のアミノ酸配列は、L351、E356、T366、およびD399からなる群から選択される1またはそれを超える位置でIgG1定常領域のアミノ酸配列と異なる。
いくつかの実施形態では、抗体定常領域の一方のポリペプチド鎖のアミノ酸配列は、S354C置換によってIgG1定常領域のアミノ酸配列と異なり、抗体定常領域の他方のポリペプチド鎖のアミノ酸配列は、Y349C置換によってIgG1定常領域のアミノ酸配列と異なる。
いくつかの実施形態では、抗体定常領域の一方のポリペプチド鎖のアミノ酸配列は、Y349C置換によってIgG1定常領域のアミノ酸配列と異なり、抗体定常領域の他方のポリペプチド鎖のアミノ酸配列は、S354C置換によってIgG1定常領域のアミノ酸配列と異なる。
いくつかの実施形態では、抗体定常領域の一方のポリペプチド鎖のアミノ酸配列は、K360EおよびK409W置換によってIgG1定常領域のアミノ酸配列と異なり、抗体定常領域の他方のポリペプチド鎖のアミノ酸配列は、O347R、D399V、およびF405T置換によってIgG1定常領域のアミノ酸配列と異なる。
いくつかの実施形態では、抗体定常領域の一方のポリペプチド鎖のアミノ酸配列は、O347R、D399V、およびF405T置換によってIgG1定常領域のアミノ酸配列と異なり、抗体定常領域の他方のポリペプチド鎖のアミノ酸配列は、K360EおよびK409W置換によってIgG1定常領域のアミノ酸配列と異なる。
いくつかの実施形態では、抗体定常領域の一方のポリペプチド鎖のアミノ酸配列は、T366W置換によってIgG1定常領域のアミノ酸配列と異なり、抗体定常領域の他方のポリペプチド鎖のアミノ酸配列は、T366S、T368A、およびY407V置換によってIgG1定常領域のアミノ酸配列と異なる。
いくつかの実施形態では、抗体定常領域の一方のポリペプチド鎖のアミノ酸配列は、T366S、T368A、およびY407V置換によってIgG1定常領域のアミノ酸配列と異なり、抗体定常領域の他方のポリペプチド鎖のアミノ酸配列は、T366W置換によってIgG1定常領域のアミノ酸配列と異なる。
いくつかの実施形態では、抗体定常領域の一方のポリペプチド鎖のアミノ酸配列は、T350V、L351Y、F405A、およびY407V置換によってIgG1定常領域のアミノ酸配列と異なり、抗体定常領域の他方のポリペプチド鎖のアミノ酸配列は、T350V、T366L、K392L、およびT394W置換によってIgG1定常領域のアミノ酸配列と異なる。
いくつかの実施形態では、抗体定常領域の一方のポリペプチド鎖のアミノ酸配列は、T350V、T366L、K392L、およびT394W置換によってIgG1定常領域のアミノ酸配列と異なり、抗体定常領域の他方のポリペプチド鎖のアミノ酸配列は、T350V、L351Y、F405A、およびY407V置換によってIgG1定常領域のアミノ酸配列と異なる。
上記の多特異性タンパク質を、当業者に周知の組換えDNAテクノロジーを使用して作製することができる。例えば、第1の免疫グロブリン重鎖をコードする第1の核酸配列を、第1の発現ベクターにクローニングすることができ;第2の免疫グロブリン重鎖をコードする第2の核酸配列を、第2の発現ベクターにクローニングすることができ;免疫グロブリン軽鎖をコードする第3の核酸配列を、第3の発現ベクターにクローニングすることができ;第1、第2、および第3の発現ベクターを、共に宿主細胞に安定的にトランスフェクトして、多量体タンパク質を産生することができる。
多特異性タンパク質の最高の収量を達成するために、異なる比の第1、第2、および第3の発現ベクターを調査して、宿主細胞へのトランスフェクションに最適な比を決定することができる。トランスフェクション後、限界希釈、ELISA、FACS、顕微鏡法、またはClonepixなどの当該分野で公知の方法を使用して、細胞バンク生成のための単一クローンを単離することができる。
クローンを、バイオリアクターのスケールアップに適切な条件下で培養し、多特異性タンパク質の発現を維持することができる。多特異性タンパク質を、当該分野で公知の方法(遠心分離、深層濾過、細胞溶解、ホモジネーション、凍結融解、親和性精製、ゲル濾過、イオン交換クロマトグラフィ、疎水性相互作用交換クロマトグラフィ、および混合モードのクロマトグラフィが含まれる)を使用して単離および精製することができる。
II.多特異性タンパク質の特徴づけ
本明細書中に記載の多特異性タンパク質は、NKG2D結合部位、CD16結合部位、および表15に提供した抗原のうちのいずれか1つから選択される腫瘍-関連抗原を含む。いくつかの実施形態では、多特異性タンパク質は、NKG2Dおよび/またはCD16を発現する細胞(NK細胞など)、ならびに表15に提供した抗原のうちのいずれか1つから選択される腫瘍-関連抗原を発現する腫瘍細胞に同時に結合する。多特異性タンパク質のNK細胞への結合は、腫瘍細胞の破壊に対するNK細胞の活性を増強することができる。
本明細書中に記載の多特異性タンパク質は、NKG2D結合部位、CD16結合部位、および表15に提供した抗原のうちのいずれか1つから選択される腫瘍-関連抗原を含む。いくつかの実施形態では、多特異性タンパク質は、NKG2Dおよび/またはCD16を発現する細胞(NK細胞など)、ならびに表15に提供した抗原のうちのいずれか1つから選択される腫瘍-関連抗原を発現する腫瘍細胞に同時に結合する。多特異性タンパク質のNK細胞への結合は、腫瘍細胞の破壊に対するNK細胞の活性を増強することができる。
いくつかの実施形態では、多特異性タンパク質は、対応するモノクローナル抗体(すなわち、多特異性タンパク質に組み込まれた(表15に提供した抗原のうちのいずれか1つから選択される)腫瘍-関連抗原の結合部位と同一の腫瘍-関連抗原の結合部位を含むモノクローナル抗体)と類似の親和性で表15に提供した抗原のうちのいずれか1つから選択される腫瘍-関連抗原に結合する。いくつかの実施形態では、多特異性タンパク質は、対応するモノクローナル抗体よりも表15に提供した抗原のうちのいずれか1つから選択される腫瘍-関連抗原を発現する腫瘍細胞をより有効に死滅させる。
ある特定の実施形態では、NKG2D結合部位および表15に提供した抗原のうちのいずれか1つから選択される腫瘍-関連抗原の結合部位を含む本明細書中に記載の多特異性タンパク質は、腫瘍-関連抗原を発現する細胞と共培養した場合に初代ヒトNK細胞を活性化する。NK細胞の活性化は、CD107aの脱顆粒およびIFN-γサイトカイン産生の増加によって特徴づけられる。さらに、表15に提供した抗原のうちのいずれか1つから選択される腫瘍-関連抗原に対する対応するモノクローナル抗体と比較して、多特異性タンパク質は、腫瘍-関連抗原を発現する細胞の存在下でヒトNK細胞の優れた活性化を示し得る。
ある特定の実施形態では、NKG2D結合部位および表15に提供した抗原のうちのいずれか1つから選択される腫瘍-関連抗原の結合部位を含む本明細書中に記載の多特異性タンパク質は、前述の腫瘍-関連抗原を発現する細胞と共培養している休止およびIL-2活性化されたヒトNK細胞の活性を増強する。
ある特定の実施形態では、表15に提供した抗原のうちのいずれか1つから選択される腫瘍-関連抗原に結合する対応するモノクローナル抗体と比較して、多特異性タンパク質は、中レベルおよび低レベルの腫瘍-関連抗原を発現する腫瘍細胞の標的化で有利である。本明細書中に記載の多特異性結合タンパク質は、腫瘍成長の低下およびがん細胞の殺滅においてより有効であり得る。例えば、TriNKETであるA49-TriNKET-CXCR4-Hz515H7(クローンADI-27749由来のNKG2D結合ドメインおよびHz515H7由来のCXCR4結合ドメイン)、A44-TriNKET-CXCR4-Hz515H7(クローンADI-27744由来のNKG2D結合ドメインおよびHz515H7由来のCXCR4結合ドメイン)、およびC26-TriNKET-CXCR4-Hz515H7(クローンADI-28226由来のNKG2D結合ドメインおよびHz515H7由来のCXCR4結合ドメイン)は、抗CXCR4モノクローナル抗体と比較して、CXCR4発現標的細胞に対する効力および最大溶解を増強した。
III.治療への応用
本発明は、本明細書中に記載の多特異性結合タンパク質および/または本明細書中に記載の医薬組成物を使用してがんを処置する方法を提供する。本方法を使用して、治療有効量の本明細書中に記載の多特異性結合タンパク質を、CXCR4を発現する種々のがんの処置を必要とする患者に投与することによって、CXCR4を発現する種々のがんを処置することができる。
本発明は、本明細書中に記載の多特異性結合タンパク質および/または本明細書中に記載の医薬組成物を使用してがんを処置する方法を提供する。本方法を使用して、治療有効量の本明細書中に記載の多特異性結合タンパク質を、CXCR4を発現する種々のがんの処置を必要とする患者に投与することによって、CXCR4を発現する種々のがんを処置することができる。
治療方法を、処置すべきがんに応じて特徴づけることができる。例えば、ある特定の実施形態では、がんは、急性骨髄性白血病、多発性骨髄腫、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫、胸腺腫、腺様嚢胞癌、消化管がん、腎がん、乳がん、膠芽細胞腫、肺がん、卵巣がん、脳がん、前立腺がん、膵臓がん、または黒色腫である。
ある特定の他の実施形態では、がんは固形腫瘍である。ある特定の他の実施形態では、がんは、結腸がん、膀胱がん、子宮頸がん、子宮内膜がん、食道がん、白血病、肝臓がん、直腸がん、胃がん、睾丸がん、または子宮がんである。さらに他の実施形態では、がんは、血管新生腫瘍、扁平上皮癌、腺癌、小細胞癌、黒色腫、神経膠腫、神経芽細胞腫、肉腫(例えば、血管肉腫または軟骨肉腫)、喉頭がん、耳下腺がん、胆道がん(bilary tract cancer)、甲状腺がん、末端部黒子黒色腫、光線性角化症、急性リンパ球性白血病、急性骨髄性白血病、腺様嚢胞癌(adenoid cycstic carcinoma)、腺腫、腺肉腫、腺扁平上皮癌、肛門管がん、肛門がん、肛門直腸がん、星状細胞腫瘍、バルトリン腺癌、基底細胞癌、胆嚢がん、骨がん、骨髄がん、気管支がん、気管支腺癌、カルチノイド、胆管癌、軟骨肉腫(chondosarcoma)、脈絡叢乳頭腫/脈絡叢癌(choriod plexus papilloma/carcinoma)、慢性リンパ球性白血病、慢性骨髄性白血病、明細胞癌、結合組織がん、嚢胞腺腫、消化器系がん、十二指腸がん、内分泌系がん、内胚葉洞腫瘍、子宮内膜過形成、子宮内膜間質部肉腫、類内膜腺癌、内皮細胞がん、上衣がん、上皮細胞がん、ユーイング肉腫、眼と眼窩のがん、女性生殖器がん、限局性結節性過形成、胆嚢がん、胃前庭部がん、胃底部がん、ガストリノーマ、膠芽細胞腫、グルカゴノーマ、心臓がん、血管芽細胞腫(hemangiblastoma)、血管内皮腫、血管腫、肝細胞腺腫、肝細胞腺腫症、肝胆道がん、肝細胞癌、ホジキン病、回腸がん、インスリノーマ、上皮内新生物(intaepithelial neoplasia)、上皮間扁平細胞新生物、肝内胆管がん、浸潤性扁平上皮癌、空腸がん、関節がん、カポジ肉腫、骨盤がん、大細胞癌、大腸がん、平滑筋肉腫、悪性黒子型黒色腫、リンパ腫、男性生殖器がん、悪性黒色腫、悪性中皮腫瘍、髄芽腫、髄様上皮腫、髄膜がん、中皮がん、転移性癌、口腔がん、粘膜類表皮癌、多発性骨髄腫、筋肉がん、鼻道がん、神経系がん、神経上皮腺癌 結節性黒色腫、非上皮性皮膚がん、非ホジキンリンパ腫、燕麦細胞癌、乏突起神経膠細胞がん、口腔がん、骨肉腫、乳頭状漿液性腺癌、陰茎がん、咽頭がん、下垂体腫瘍、形質細胞腫、偽肉腫、肺芽腫、直腸がん、腎細胞癌、呼吸器系がん、網膜芽細胞腫、横紋筋肉腫、肉腫、漿液性癌、副鼻腔がん、皮膚がん、小細胞癌、小腸がん、平滑筋がん、軟部組織がん、ソマトスタチン分泌腫瘍、脊椎がん、扁平上皮癌、横紋筋がん、中皮下層がん、表在性拡大型黒色腫、T細胞白血病、舌がん、未分化癌、尿管がん、尿道がん、膀胱がん、泌尿器系がん、子宮頸がん、子宮体がん、ブドウ膜黒色腫、膣がん、疣状癌、ビポーマ、外陰がん、高分化型癌、またはウィルムス腫瘍である。
特定の他の実施形態では、がんは、非ホジキンリンパ腫(B細胞リンパ腫またはT細胞リンパ腫など)である。ある特定の実施形態では、非ホジキンリンパ腫は、B細胞リンパ腫(びまん性大細胞型B細胞リンパ腫、原発性縦隔B細胞リンパ腫、濾胞性リンパ腫、小リンパ球性リンパ腫、マントル細胞リンパ腫、辺縁帯B細胞リンパ腫、節外性辺縁帯B細胞リンパ腫、結節性辺縁帯B細胞リンパ腫、脾性辺縁帯B細胞リンパ腫、バーキットリンパ腫、リンパ形質細胞性リンパ腫、毛様細胞白血病、または原発性中枢神経系(CNS)リンパ腫など)である。ある特定の他の実施形態では、非ホジキンリンパ腫は、T細胞リンパ腫(前駆Tリンパ芽球性リンパ腫、末梢性T細胞リンパ腫、皮膚T細胞リンパ腫、血管免疫芽球性T細胞リンパ腫、節外性ナチュラルキラー/T細胞リンパ腫、腸症型T細胞リンパ腫、皮下脂肪組織炎様T細胞リンパ腫、未分化大細胞リンパ腫、または末梢性T細胞リンパ腫など)である。
処置すべきがんを、がん細胞表面上に発現される特定の抗原の存在にしたがって特徴付けることができる。ある特定の実施形態では、がん細胞は、CXCR4に加えて、以下のうちの1つまたは複数を発現することができる:CD2、CD19、CD20、CD30、CD38、CD40、CD52、CD70、EGFR/ERBB1、IGF1R、HER3/ERBB3、HER4/ERBB4、MUC1、TROP2、cMET、SLAMF7、PSCA、MICA、MICB、TRAILR1、TRAILR2、MAGE-A3、B7.1、B7.2、CTLA4、およびPD1。
いくつかの他の実施形態では、第2の結合部位がCXCR4に結合する場合、処置すべきがんは、急性骨髄性白血病、多発性骨髄腫、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫、胸腺腫、腺様嚢胞癌、消化管がん、腎がん、乳がん、膠芽細胞腫、肺がん、卵巣がん、脳がん、前立腺がん、膵臓がん、および黒色腫から選択される。
いくつかの他の実施形態では、第2の結合部位がCD25に結合する場合、処置すべきがんは、急性骨髄性白血病、慢性リンパ球性白血病、膠芽細胞腫、膀胱がん、結腸がん、胚細胞腫瘍、肺がん、骨肉腫、黒色腫、卵巣がん、多発性骨髄腫、頭頸部がん、腎細胞がん、および乳がんから選択される。
いくつかの他の実施形態では、第2の結合部位がVLA4、CD44、CD13、CD15、CD47、またはCD81に結合する場合、処置すべきがんは、急性骨髄性白血病、多発性骨髄腫、慢性リンパ球性白血病、B細胞リンパ腫、T細胞リンパ腫、ホジキンリンパ腫、乳がん、膠芽細胞腫、頭頸部がん、卵巣がん、前立腺がん、黒色腫、肺がん、膵臓がん、肝臓がん、胃がん、甲状腺がん、および脳がんから選択される。
いくつかの他の実施形態では、第2の結合部位がCD23、CD40、CD70、CD79a、CD79b、CD80、またはCRLF2に結合する場合、処置すべきがんは、B細胞悪性疾患、非ホジキンリンパ腫、慢性リンパ球性白血病、急性リンパ芽球性白血病、多発性骨髄腫、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫、濾胞性リンパ腫、T細胞リンパ腫、腎がん、膠芽細胞腫、頭頸部がん、鼻咽腔癌、膀胱がん、子宮頸がん、腎臓がん、および卵巣がんから選択される。
いくつかの他の実施形態では、第2の結合部位がLILRB1、LILRB2、LILRB3、LILRB4、LILRB5、LILRA1、LILRA2、LILRA3、LILRA4、LILRA5、またはLILRA6に結合する場合、処置すべきがんは、AML、B細胞白血病、B細胞リンパ腫、多発性骨髄腫、T細胞白血病、T細胞リンパ腫、肺がん、胃がん、乳がん、および膵臓がんから選択され、ここで、本発明の方法は、有効量の請求項1~24のいずれか1項に記載のタンパク質または請求項25に記載の製剤を患者に投与することを含む。
IV.併用療法
本発明の別の態様は、併用療法を提供する。本明細書中に記載の多特異性結合タンパク質を、がんを処置するためのさらなる治療剤と組み合わせて使用することができる。
本発明の別の態様は、併用療法を提供する。本明細書中に記載の多特異性結合タンパク質を、がんを処置するためのさらなる治療剤と組み合わせて使用することができる。
がん処置における併用療法の一部として使用することができる例示的な治療剤には、例えば、放射線、マイトマイシン、トレチノイン、リボムスチン、ゲムシタビン、ビンクリスチン、エトポシド、クラドリビン、ミトブロニトール、メトトレキサート、ドキソルビシン、カルボコン、ペントスタチン、ニトラクリン、ジノスタチン、セトロレリクス、レトロゾール、ラルチトレキセド、ダウノルビシン、ファドロゾール、ホテムスチン、サイマルファシン、ソブゾキサン、ネダプラチン、シタラビン、ビカルタミド、ビノレルビン、ベスナリノン、アミノグルテチミド、アムサクリン、プログルミド、エリプチニウムアセタート、ケタンセリン、ドキシフルリジン、エトレチナート、イソトレチノイン、ストレプトゾシン、ニムスチン、ビンデシン、フルタミド、ドロゲニル、ブトシン、カルモフール、ラゾキサン、シゾフィラン、カルボプラチン、ミトラクトール、テガフール、イフォスファミド、プレドニムスチン、ピシバニール、レバミゾール、テニポシド、インプロスルファン、エノシタビン、リスリド、オキシメトロン、タモキシフェン、プロゲステロン、メピチオスタン、エピチオスタノール、ホルメスタン、インターフェロン-α、インターフェロン-2α、インターフェロン-β、インターフェロン-γ(IFN-γ)、コロニー刺激因子-1、コロニー刺激因子-2、デニロイキンジフチトクス、インターロイキン-2、黄体形成ホルモン放出因子、ならびにその同族受容体への特異の結合(differential binding)、および血清半減期の増加または減少を示し得る前記薬剤のバリエーションが含まれる。
がん処置における併用療法の一部として使用することができるさらなる薬剤のクラスは、免疫チェックポイント阻害剤である。例示的な免疫チェックポイント阻害剤には、(i)細胞傷害性Tリンパ球関連抗原4(CTLA4)、(ii)プログラム細胞死タンパク質1(PD1)、(iii)PDL1、(iv)LAG3、(v)B7-H3、(vi)B7-H4、および(vii)TIM3のうちの1つまたは複数を阻害する薬剤が含まれる。CTLA4阻害剤イプリムマブは、米国食品医薬品局により黒色腫処置について承認を受けている。
がん処置における併用療法の一部として使用することができるさらなる他の薬剤は、非チェックポイント標的を標的にするモノクローナル抗体剤(例えば、ハーセプチン)および非細胞毒性剤(例えば、チロシン-キナーゼ阻害剤)である。
抗がん剤のさらなる他のカテゴリーには、例えば、以下が含まれる:(i)ALK阻害剤、ATR阻害剤、A2Aアンタゴニスト、塩基除去修復阻害剤、Bcr-Ablチロシンキナーゼ阻害剤、ブルトン型チロシンキナーゼ阻害剤、CDC7阻害剤、CHK1阻害剤、サイクリン依存性キナーゼ阻害剤、DNA-PK阻害剤、DNA-PKおよびmTORの両方の阻害剤、DNMT1阻害剤、DNMT1阻害剤+2-クロロ-デオキシアデノシン、HDAC阻害剤、ヘッジホッグシグナル伝達経路阻害剤、IDO阻害剤、JAK阻害剤、mTOR阻害剤、MEK阻害剤、MELK阻害剤、MTH1阻害剤、PARP阻害剤、ホスホイノシチド3-キナーゼ阻害剤、PARP1およびDHODHの両方の阻害剤、プロテアソーム阻害剤、トポイソメラーゼ-II阻害剤、チロシンキナーゼ阻害剤、VEGFR阻害剤、ならびにWEE1阻害剤から選択される阻害剤;(ii)OX40、CD137、CD40、GITR、CD27、HVEM、TNFRSF25、またはICOSのアゴニスト;および(iii)IL-12、IL-15、GM-CSF、およびG-CSFから選択されるサイトカイン。
本発明のタンパク質を、原発性病変の外科的除去の補助剤として使用することもできる。
多特異性結合タンパク質およびさらなる治療剤の量ならびに相対的な投与のタイミングを、所望の併用治療効果を達成するために選択することができる。例えば、併用療法をかかる投与を必要とする患者に施す場合、治療剤の組み合わせ(すなわち、治療剤を含む医薬組成物(単数または複数)を、任意の順序で、例えば、例えば、順次、併せて、共に、同時になどで投与することができる。さらに、例えば、多特異性結合タンパク質を、さらなる治療剤(複数可)がその予防効果または治療効果を発揮している間に投与することができ、その逆も同じであり得る。
V.医薬組成物
本開示はまた、治療有効量の本明細書中に記載のタンパク質を含む医薬組成物を特徴とする。組成物を、種々の薬物送達系で用いるために製剤化することができる。適切な製剤化のために1またはそれを超える生理学的に許容され得る賦形剤または担体を組成物中に含めることもできる。本開示における使用で適用な製剤は、Remington’s Pharmaceutical Sciences,Mack Publishing Company,Philadelphia,Pa.,17th ed.,1985に見出される。薬物送達方法の簡単な総説については、例えば、Langer(Science 249:1527-1533,1990)を参照のこと。
本開示はまた、治療有効量の本明細書中に記載のタンパク質を含む医薬組成物を特徴とする。組成物を、種々の薬物送達系で用いるために製剤化することができる。適切な製剤化のために1またはそれを超える生理学的に許容され得る賦形剤または担体を組成物中に含めることもできる。本開示における使用で適用な製剤は、Remington’s Pharmaceutical Sciences,Mack Publishing Company,Philadelphia,Pa.,17th ed.,1985に見出される。薬物送達方法の簡単な総説については、例えば、Langer(Science 249:1527-1533,1990)を参照のこと。
医薬組成物は、抗原(表15に列挙)部位を含む治療有効量の多特異性結合タンパク質を含み得る。
本開示の静脈内薬物送達製剤を、バッグ、ペン、またはシリンジ中に含めることができる。ある特定の実施形態では、バッグを、管および/または針を含むチャネルに接続することができる。ある特定の実施形態では、製剤は、凍結乾燥製剤または液体製剤であり得る。ある特定の実施形態では、製剤をフリーズドライ(凍結乾燥)し、約12~60のバイアル中に含めることができる。ある特定の実施形態では、製剤をフリーズドライし、45mgのフリーズドライ製剤を1つのバイアルに含めることができる。ある特定の実施形態では、約40mg~約100mgのフリーズドライ製剤を1つのバイアル中に含めることができる。ある特定の実施形態では、12、27、または45個のバイアル由来のフリーズドライ製剤を合わせて、静脈内薬物製剤中の治療用量のタンパク質が得られる。ある特定の実施形態では、製剤は液体製剤であってよく、約250mg/バイアル~約1000mg/バイアルとして保存することができる。ある特定の実施形態では、製剤は液体製剤であってよく、約600mg/バイアルとして保存することができる。ある特定の実施形態では、製剤は液体製剤であってよく、約250mg/バイアルとして保存することができる。
タンパク質は液体水性医薬製剤中に存在することができ、その製剤は、製剤を形成させる緩衝液中に治療有効量のタンパク質を含んでいる。
これらの組成物を、従来の滅菌技術によって滅菌することができるか、濾過滅菌することができる。得られた水溶液を、そのまま使用するために包装することができるか、凍結乾燥させ、凍結乾燥された調製物を投与前に滅菌水性担体と組み合わせることができる。調製物のpHは、典型的には、pH3とpH11との間、より好ましくはpH5とpH9との間またはpH6とpH8との間、最も好ましくはpH7とpH8との間(pH7~pH7.5など)である。得られた固体形態の組成物を、複数の単一用量単位に包装することができ、単一用量単位の各々は、固定量の上記単数または複数の薬剤を含むことができる。固体形態の組成物を、フレキシブルな量に適する容器に包装することもできる。
ある特定の実施形態では、本開示は、マンニトール、クエン酸一水和物、クエン酸ナトリウム、リン酸二ナトリウム二水和物、リン酸二水素ナトリウム二水和物、塩化ナトリウム、ポリソルベート80、水、および水酸化ナトリウムと組み合わせた本開示のタンパク質を含む、貯蔵寿命が長い製剤を提供する。
ある特定の実施形態では、pH緩衝溶液中に本開示のタンパク質を含む水性製剤を調製する。本発明の緩衝液のpHは約4~約8(例えば、約4.5~約6.0、または約4.8~約5.5)の範囲であり得るか、約5.0~約5.2であり得る。上に列挙したpHの中間の範囲も、本開示の一部であることが意図される。例えば、上限および/または下限として上に列挙した値のいずれかの組み合わせを使用した値の範囲が含まれることが意図される。この範囲内にpHを制御する緩衝液の例には、酢酸緩衝液(例えば、酢酸ナトリウム)、コハク酸緩衝液(コハク酸ナトリウムなど)、グルコン酸緩衝液、ヒスチジン緩衝液、クエン酸緩衝液、および他の有機酸の緩衝液が含まれる。
ある特定の実施形態では、製剤は、約4~約8のpH範囲を維持するためのクエン酸塩およびリン酸塩を含む緩衝系を含む。ある特定の実施形態では、pH範囲は、約4.5~約6.0、または約pH4.8~約5.5、または約5.0~約5.2のpH範囲であり得る。ある特定の実施形態では、緩衝系は、クエン酸一水和物、クエン酸ナトリウム、リン酸二ナトリウム二水和物、および/またはリン酸二水素ナトリウム二水和物を含む。ある特定の実施形態では、緩衝系は、約1.3mg/mLのクエン酸(例えば、1.305mg/mL)、約0.3mg/mLのクエン酸ナトリウム(例えば、0.305mg/mL)、約1.5mg/mLのリン酸二ナトリウム二水和物(例えば、1.53mg/mL)、約0.9mg/mLのリン酸二水素ナトリウム二水和物(例えば、0.86)、および約6.2mg/mLの塩化ナトリウム(例えば、6.165mg/mL)を含む。ある特定の実施形態では、緩衝系は、1~1.5mg/mLのクエン酸、0.25~0.5mg/mLのクエン酸ナトリウム、1.25~1.75mg/mLのリン酸二ナトリウム二水和物、0.7~1.1mg/mLのリン酸二水素ナトリウム二水和物、および6.0~6.4mg/mLの塩化ナトリウムを含む。ある特定の実施形態では、製剤のpHを、水酸化ナトリウムで調整する。
等張剤として作用し、抗体を安定化させることができるポリオールを、製剤中に含めることもできる。製剤の望ましい等張性に応じて変え得る量のポリオールを製剤に添加する。ある特定の実施形態では、水性製剤は等張であり得る。ポリオールの添加量を、ポリオールの分子量に応じて変更することもできる。例えば、ジサッカリド(トレハロースなど)と比較して少量のモノサッカリド(例えば、マンニトール)を添加することができる。ある特定の実施形態では、等張化剤として製剤中に使用することができるポリオールはマンニトールである。ある特定の実施形態では、マンニトール濃度は、約5~約20mg/mLであり得る。ある特定の実施形態では、マンニトールの濃度は、約7.5~15mg/mLであり得る。ある特定の実施形態では、マンニトールの濃度は、約10~14mg/mLであり得る。ある特定の実施形態では、マンニトールの濃度は、約12mg/mLであり得る。ある特定の実施形態では、ポリオールであるソルビトールを、製剤中に含めることができる。
界面活性剤または表面活性剤を、製剤に添加することもできる。例示的な界面活性剤には、非イオン性界面活性剤(ポリソルベート(例えば、ポリソルベート20、80など)またはポロクサマー(例えば、ポロクサマー188)など)が含まれる。界面活性剤の添加量は、製剤化された抗体の凝集を減少させ、そして/または製剤中の粒子の形成を最小にし、そして/または吸着を低下させるような量である。ある特定の実施形態では、製剤は、ポリソルベートである表面活性剤を含むことができる。ある特定の実施形態では、製剤は、界面活性剤であるポリソルベート80またはTween80を含み得る。Tween80は、ポリオキシエチレン(20)ソルビタンモノオレアートを説明するために使用される用語である(Fiedler,Lexikon der Hifsstoffe,Editio Cantor Verlag Aulendorf,4th ed.,1996を参照のこと)。ある特定の実施形態では、製剤は、約0.1mg/mLと約10mg/mLとの間または約0.5mg/mLと約5mg/mLとの間のポリソルベート80を含み得る。ある特定の実施形態では、約0.1%ポリソルベート80を製剤中に添加することができる。
複数の実施形態では、本開示のタンパク質産物を、液体製剤として製剤化する。液体製剤は、ゴム栓で栓をし、アルミニウムクリンプシールでシールされた米国薬局方/欧州薬局方タイプI 50Rバイアルのいずれかに濃度10mg/mLで存在し得る。栓は、米国薬局方および欧州薬局方に準拠したエラストマー製であり得る。ある特定の実施形態では、バイアルに、60mLの容量がを抜き取れるように、61.2mLのタンパク質産物溶液を充填することができる。ある特定の実施形態では、液体製剤を、0.9%食塩水で希釈することができる。
ある特定の実施形態では、本開示の液体製剤を、安定化レベルの糖と組み合わせた濃度10mg/mLの溶液として調製することができる。ある特定の実施形態では、液体製剤を、水性担体中に調製することができる。ある特定の実施形態では、安定剤を、静脈内投与に望ましくないか適切でない粘度になり得る量以下の量で添加することができる。ある特定の実施形態では、糖は、ジサッカリド(例えば、スクロース)であり得る。ある特定の実施形態では、液体製剤はまた、緩衝剤、表面活性剤、および防腐剤のうちの1つまたは複数を含み得る。
ある特定の実施形態では、液体製剤のpHを、薬学的に許容され得る酸および/または塩基の添加によって設定することができる。ある特定の実施形態では、薬学的に許容され得る酸は塩酸であり得る。ある特定の実施形態では、塩基は水酸化ナトリウムであり得る。
凝集に加えて、脱アミドは、発酵、回収/細胞清澄化、精製、原体/医薬品の貯蔵の間、ならびに試料分析の間に起こり得るペプチドおよびタンパク質の一般的な産物の変種である。脱アミドは、タンパク質からのNH3の喪失であり、それによりスクシンイミド中間体が形成され、これが加水分解を受け得る。スクシンイミド中間体は、親ペプチドから質量17ダルトンが減少している。その後の加水分解により質量18ダルトンが増加する。スクシンイミド中間体の単離は、水性条件下で不安定であるので困難である。そのため、脱アミドは、典型的には、1ダルトンの質量増加として検出可能である。アスパラギンの脱アミドにより、アスパラギン酸またはイソアスパラギン酸のいずれかが生成する。脱アミド速度に影響を及ぼすパラメーターには、pH、温度、溶媒誘電率、イオン強度、一次配列、ポリペプチドの局所高次構造、および三次構造が含まれる。ペプチド鎖内のAsnに隣接するアミノ酸残基は、脱アミド速度に影響を及ぼす。タンパク質配列内でAsnにGlyおよびSerが続くと、脱アミドに対する感受性がより高くなる。
ある特定の実施形態では、本開示の液体製剤を、タンパク質産物の脱アミノ化を防止するpHおよび湿度の条件下で保存することができる。
本明細書中の目的の水性担体は、薬学的に許容され得(ヒトへの投与に関して安全かつ無毒である)、かつ液体製剤の調製に有用な水性担体である。実例となる担体には、滅菌注射用水(SWFI)、静菌注射用水(BWFI)、pH緩衝液(例えば、リン酸緩衝食塩水)、滅菌食塩水、リンゲル液、またはデキストロース溶液が含まれる。
防腐剤を、細菌作用を低下させるために必要に応じて本明細書中の製剤に添加することができる。防腐剤の添加により、例えば、マルチユース(複数回投与)製剤の生産を容易にすることができる。
静脈内(IV)製剤は、特定の例(患者が院内で移植後にIV経路を介して全ての薬物を投与されている場合など)における好ましい投与経路であり得る。ある特定の実施形態では、液体製剤を、投与前に0.9%塩化ナトリウム溶液で希釈する。ある特定の実施形態では、注射のために希釈された医薬品は等張であり、静脈内注入による投与に適切である。
ある特定の実施形態では、塩または緩衝液の構成要素を、10mM~200mMの量で添加することができる。塩および/または緩衝液は、薬学的に許容され得、「塩基生成」金属またはアミンを含んで種々の公知の酸(無機および有機)から得られる。ある特定の実施形態では、緩衝液は、リン酸緩衝液であり得る。ある特定の実施形態では、緩衝液は、グリシン酸緩衝液、炭酸緩衝液、クエン酸緩衝液であり得、この場合、ナトリウムイオン、カリウムイオン、またはアンモニウムイオンは、対イオンとしての機能を果たし得る。
防腐剤を、細菌作用を低下させるために必要に応じて本明細書中の製剤に添加することができる。防腐剤の添加により、例えば、マルチユース(複数回投与)製剤の生産を容易にすることができる。
本明細書中の目的の水性担体は、薬学的に許容され得(ヒトへの投与に関して安全かつ無毒である)、かつ液体製剤の調製に有用な水性担体である。実例となる担体には、滅菌注射用水(SWFI)、静菌注射用水(BWFI)、pH緩衝液(例えば、リン酸緩衝食塩水)、滅菌食塩水、リンゲル液、またはデキストロース溶液が含まれる。
本開示のタンパク質は、タンパク質および凍結乾燥保護剤を含む凍結乾燥製剤中に存在し得る。凍結乾燥保護剤は、糖(例えば、ジサッカリド)であり得る。ある特定の実施形態では、凍結乾燥保護剤は、スクロースまたはマルトースであり得る。凍結乾燥製剤はまた、緩衝剤、表面活性剤、増量剤、および/または防腐剤のうちの1つまたは複数を含み得る。
凍結乾燥医薬品の安定化に有用なスクロースまたはマルトースの量は、タンパク質のスクロースまたはマルトースに対する重量比が少なくとも1:2であり得る。ある特定の実施形態では、タンパク質のスクロースまたはマルトースに対する重量比は、1:2~1:5であり得る。
ある特定の実施形態では、凍結乾燥前の製剤のpHを、薬学的に許容され得る酸および/または塩基の添加によって設定することができる。ある特定の実施形態では、薬学的に許容され得る酸は、塩酸であり得る。ある特定の実施形態では、薬学的に許容され得る塩基は、水酸化ナトリウムであり得る。
凍結乾燥前に、本開示のタンパク質を含む溶液のpHを、6~8に調整することができる。ある特定の実施形態では、凍結乾燥医薬品のpH範囲は、7~8であり得る。
ある特定の実施形態では、塩または緩衝液の構成要素を、10mM~200mMの量で添加することができる。塩および/または緩衝液は、薬学的に許容され得、「塩基生成」金属またはアミンを含んで種々の公知の酸(無機および有機)から得られる。ある特定の実施形態では、緩衝液は、リン酸緩衝液であり得る。ある特定の実施形態では、緩衝液は、グリシン酸緩衝液、炭酸緩衝液、クエン酸緩衝液であり得、この場合、ナトリウムイオン、カリウムイオン、またはアンモニウムイオンは、対イオンとしての機能を果たし得る。
ある特定の実施形態では、「増量剤」を添加することができる。「増量剤」は、凍結乾燥した混合物のかさ(mass)を増加させ、凍結乾燥ケーキの物理的構造に寄与する(例えば、開孔構造を維持する本質的に均一な凍結乾燥ケーキの生成を容易にする)化合物である。実例となる増量剤には、マンニトール、グリシン、ポリエチレングリコール、およびソルビトールが含まれる。本発明の凍結乾燥製剤は、かかる増量剤を含み得る。
防腐剤を、細菌作用を低下させるために必要に応じて本明細書中の製剤に添加することができる。防腐剤の添加により、例えば、マルチユース(複数回投与)製剤の生産を容易にすることができる。
ある特定の実施形態では、凍結乾燥医薬品を、水性担体を用いて構成することができる。本明細書中の目的の水性担体は、薬学的に許容され得(例えば、ヒトへの投与に関して安全かつ無毒である)、かつ凍結乾燥後の液体製剤の調製に有用な水性担体である。実例となる希釈剤には、滅菌注射用水(SWFI)、静菌注射用水(BWFI)、pH緩衝液(例えば、リン酸緩衝食塩水)、滅菌食塩水、リンゲル液、またはデキストロース溶液が含まれる。
ある特定の実施形態では、本開示の凍結乾燥医薬品を、米国薬局方滅菌注射用水(SWFI)または米国薬局方0.9%塩化ナトリウム注射液のいずれかで再構成する。再構成中に、凍結乾燥粉末が溶液へと溶解する。
ある特定の実施形態では、本開示の凍結乾燥タンパク質産物は、約4.5mL注射用水で構成され、0.9%生理食塩水(塩化ナトリウム溶液)で希釈する。
本発明の医薬組成物中の有効成分の実際の投薬量レベルを、特定の患者に対する毒性を示さずに、その患者、組成物、および投与様式について所望の治療反応を達成するのに有効な有効成分の量を得るために変えることができる。
具体定な用量は、各患者について均一な用量(例えば、50~5000mgのタンパク質)であり得る。あるいは、患者の用量は、患者のおおよその体重または表面積に適合させることができる。適切な投薬量を決定する他の要因には、処置または予防すべき疾患または状態、疾患の重症度、投与経路、患者の年齢、性別、および病状が含まれ得る。当業者は、日常的に、特に本明細書中に開示の投薬量の情報およびアッセイを考慮して、処置に適切な投薬量の決定に必要な計算をさらに改良する。適切な用量-応答データと併せて投薬量の決定のための公知のアッセイを使用して、投薬量を決定することもできる。個別の患者の投薬量を、疾患の進行をモニタリングしながら調整することができる。患者における標的可能な構築物または複合体の血中レベルを測定して、有効濃度を達成するか維持するために投薬量を調整する必要があるかどうかを確認することができる。ファーマコゲノミクスを使用して、どの標的可能な構築物および/または複合体ならびにその投薬量が所与の個体にとって有効である可能性が最も高いかを決定することができる(Schmitz et al.,Clinica Chimica Acta 308:43-53,2001;Steimer et al.,Clinica Chimica Acta 308:33-41,2001)。
一般に、体重に基づいた投薬量は、約0.01μg~約100mg/kg体重(約0.01μg~約100mg/kg体重、約0.01μg~約50mg/kg体重、約0.01μg~約10mg/kg体重、約0.01μg~約1mg/kg体重、約0.01μg~約100μg/kg体重、約0.01μg~約50μg/kg体重、約0.01μg~約10μg/kg体重、約0.01μg~約1μg/kg体重、約0.01μg~約0.1μg/kg体重、約0.1μg~約100mg/kg体重、約0.1μg~約50mg/kg体重、約0.1μg~約10mg/kg体重、約0.1μg~約1mg/kg体重、約0.1μg~約100μg/kg体重、約0.1μg~約10μg/kg体重、約0.1μg~約1μg/kg体重、約1μg~約100mg/kg体重、約1μg~約50mg/kg体重、約1μg~約10mg/kg体重、約1μg~約1mg/kg体重、約1μg~約100μg/kg体重、約1μg~約50μg/kg体重、約1μg~約10μg/kg体重、約10μg~約100mg/kg体重、約10μg~約50mg/kg体重、約10μg~約10mg/kg体重、約10μg~約1mg/kg体重、約10μg~約100μg/kg体重、約10μg~約50μg/kg体重、約50μg~約100mg/kg体重、約50μg~約50mg/kg体重、約50μg~約10mg/kg体重、約50μg~約1mg/kg体重、約50μg~約100μg/kg体重、約100μg~約100mg/kg体重、約100μg~約50mg/kg体重、約100μg~約10mg/kg体重、約100μg~約1mg/kg体重、約1mg~約100mg/kg体重、約1mg~約50mg/kg体重、約1mg~約10mg/kg体重、約10mg~約100mg/kg体重、約10mg~約50mg/kg体重、約50mg~約100mg/kg体重など)である。
複数の用量を、毎日、毎週、毎月、または毎年1回または複数回、またはさらに2~20年毎に1回投与することができる。当業者は、体液または組織内の標的可能な構築物または複合体の滞留時間および濃度の測定値に基づいて、投薬の反復率を容易に推定することができる。本発明の投与は、静脈内、動脈内、腹腔内、筋肉内、皮下、胸膜内、髄腔内、腔内、カテーテルを介する灌流による、または病巣内への直接注射によるものであり得る。毎日1またはそれを超える回数、毎週1またはそれを超える回数、毎月1またはそれを超える回数、および毎年1またはそれを超える回数投与することができる。
上記の説明は、本発明の複数の態様および実施形態を記載している。本特許出願は、特に、態様および実施形態の全ての組み合わせおよび変更を意図する。
実施例
ここに一般的に説明した本発明は、以下の実施例を参照してより容易に理解される。これらの実施例は、本発明のある特定の態様および実施形態の例証のみを目的として含まれ、本発明を限定することを意図しない。
ここに一般的に説明した本発明は、以下の実施例を参照してより容易に理解される。これらの実施例は、本発明のある特定の態様および実施形態の例証のみを目的として含まれ、本発明を限定することを意図しない。
実施例1-NKG2D結合ドメインはNKG2Dに結合する
NKG2D結合ドメインは、精製した組換えNKG2Dに結合する
ヒト、マウス、またはカニクイザルのNKG2D外部ドメインの核酸配列を、ヒトIgG1 Fcドメインをコードする核酸配列と融合し、発現すべき哺乳動物細胞に導入した。精製後、NKG2D-Fc融合タンパク質を、マイクロプレートのウェルに吸着させた。非特異的結合を防止するためウシ血清アルブミンでウェルをブロッキングした後、NKG2D結合ドメインを滴定し、NKG2D-Fc融合タンパク質を予め吸着させたウェルに添加した。セイヨウワサビペルオキシダーゼにコンジュゲートし、ヒトκ軽鎖を特異的に認識してFc交差反応を回避する二次抗体を使用して、一次抗体結合を検出した。3,3’,5,5’-テトラメチルベンジジン(TMB)(セイヨウワサビペルオキシダーゼの基質)をウェルに添加して結合シグナルを可視化し、その吸光度を450nMで測定し、540nMで補正した。NKG2D結合ドメインクローン、アイソタイプコントロール、またはポジティブコントロール(配列番号101~104から選択される重鎖および軽鎖の可変ドメイン、または、eBioscienceから入手可能な抗マウスNKG2DクローンMI-6およびCX-5を含む)を、各ウェルに添加した。
NKG2D結合ドメインは、精製した組換えNKG2Dに結合する
ヒト、マウス、またはカニクイザルのNKG2D外部ドメインの核酸配列を、ヒトIgG1 Fcドメインをコードする核酸配列と融合し、発現すべき哺乳動物細胞に導入した。精製後、NKG2D-Fc融合タンパク質を、マイクロプレートのウェルに吸着させた。非特異的結合を防止するためウシ血清アルブミンでウェルをブロッキングした後、NKG2D結合ドメインを滴定し、NKG2D-Fc融合タンパク質を予め吸着させたウェルに添加した。セイヨウワサビペルオキシダーゼにコンジュゲートし、ヒトκ軽鎖を特異的に認識してFc交差反応を回避する二次抗体を使用して、一次抗体結合を検出した。3,3’,5,5’-テトラメチルベンジジン(TMB)(セイヨウワサビペルオキシダーゼの基質)をウェルに添加して結合シグナルを可視化し、その吸光度を450nMで測定し、540nMで補正した。NKG2D結合ドメインクローン、アイソタイプコントロール、またはポジティブコントロール(配列番号101~104から選択される重鎖および軽鎖の可変ドメイン、または、eBioscienceから入手可能な抗マウスNKG2DクローンMI-6およびCX-5を含む)を、各ウェルに添加した。
アイソタイプコントロールは組換えNKG2D-Fcタンパク質への結合が最小であった一方で、ポジティブコントロールの組換え抗原への結合は最強であった。全クローンによって産生されたNKG2D結合ドメインは、クローンごとに親和性が異なるが、ヒト、マウス、およびカニクイザルの組換えNKG2D-Fcタンパク質にわたって結合が実証された。一般に、各抗NKG2Dクローンは、ヒト(図3)およびカニクイザル(図4)の組換えNKG2D-Fcに類似の親和性で結合したが、マウス(図5)組換えNKG2D-Fcに対する親和性は低かった。
NKG2D結合ドメインは、NKG2Dを発現する細胞に結合する
EL4マウスリンパ腫細胞株を、ヒトまたはマウスのNKG2D-CD3ζシグナル伝達ドメインキメラ抗原受容体を発現するように操作した。NKG2D結合クローン、アイソタイプコントロール、またはポジティブコントロールを、濃度100nMで使用してEL4細胞上に発現された細胞外NKG2Dを染色した。フルオロフォアコンジュゲート抗ヒトIgG二次抗体を使用して抗体結合を検出した。細胞を、フローサイトメトリーによって分析し、バックグラウンドに対する倍率(FOB)を、親EL4細胞と比較したNKG2D発現細胞の平均蛍光強度(MFI)を使用して計算した。
EL4マウスリンパ腫細胞株を、ヒトまたはマウスのNKG2D-CD3ζシグナル伝達ドメインキメラ抗原受容体を発現するように操作した。NKG2D結合クローン、アイソタイプコントロール、またはポジティブコントロールを、濃度100nMで使用してEL4細胞上に発現された細胞外NKG2Dを染色した。フルオロフォアコンジュゲート抗ヒトIgG二次抗体を使用して抗体結合を検出した。細胞を、フローサイトメトリーによって分析し、バックグラウンドに対する倍率(FOB)を、親EL4細胞と比較したNKG2D発現細胞の平均蛍光強度(MFI)を使用して計算した。
全てのクローンによって産生されたNKG2D結合ドメインは、ヒトおよびマウスのNKG2Dを発現するEL4細胞に結合した。ポジティブコントロール抗体(配列番号101~104から選択される重鎖および軽鎖の可変ドメイン、または、eBioscienceから入手可能な抗マウスNKG2DクローンMI-6およびCX-5を含む)が、最良のFOB結合シグナルを示した。各クローンに対するNKG2D-結合親和性は、ヒトNKG2D(図6)およびマウス(図7)NKG2Dを発現する細胞の間で類似していた。
実施例2-NKG2D結合ドメインは、NKG2Dへの天然リガンドの結合を遮断する
ULBP-6との競合
組換えヒトNKG2D-Fcタンパク質を、マイクロプレートのウェルに吸着させ、ウェルをウシ血清アルブミンでブロッキングして非特異的結合を低下させた。飽和濃度のULBP-6-His-ビオチンをウェルに添加し、その後にNKG2D結合ドメインクローンを添加した。2時間のインキュベーション後、ウェルを洗浄し、NKG2D-Fcコーティングしたウェルに結合したままのULBP-6-His-ビオチンを、セイヨウワサビペルオキシダーゼにコンジュゲートしたストレプトアビジンおよびTMB基質によって検出した。吸光度を450nMで測定し、540nMで補正した。バックグラウンドを差し引いた後、NKG2D結合ドメインのNKG2D-Fcタンパク質への特異的結合を、ウェル内でのNKG2D-Fcタンパク質への結合が遮断されたULBP-6-His-ビオチンの百分率から計算した。ポジティブコントロール抗体(配列番号101~104から選択される重鎖および軽鎖の可変ドメインを含む)および種々のNKG2D結合ドメインがNKG2DへのULBP-6結合を遮断した一方で、アイソタイプコントロールはULBP-6とほとんど競合しなかった(図8)。
ULBP-6配列を、配列番号108で表す。
ULBP-6との競合
組換えヒトNKG2D-Fcタンパク質を、マイクロプレートのウェルに吸着させ、ウェルをウシ血清アルブミンでブロッキングして非特異的結合を低下させた。飽和濃度のULBP-6-His-ビオチンをウェルに添加し、その後にNKG2D結合ドメインクローンを添加した。2時間のインキュベーション後、ウェルを洗浄し、NKG2D-Fcコーティングしたウェルに結合したままのULBP-6-His-ビオチンを、セイヨウワサビペルオキシダーゼにコンジュゲートしたストレプトアビジンおよびTMB基質によって検出した。吸光度を450nMで測定し、540nMで補正した。バックグラウンドを差し引いた後、NKG2D結合ドメインのNKG2D-Fcタンパク質への特異的結合を、ウェル内でのNKG2D-Fcタンパク質への結合が遮断されたULBP-6-His-ビオチンの百分率から計算した。ポジティブコントロール抗体(配列番号101~104から選択される重鎖および軽鎖の可変ドメインを含む)および種々のNKG2D結合ドメインがNKG2DへのULBP-6結合を遮断した一方で、アイソタイプコントロールはULBP-6とほとんど競合しなかった(図8)。
ULBP-6配列を、配列番号108で表す。
MICAとの競合
組換えヒトMICA-Fcタンパク質を、マイクロプレートのウェルに吸着させ、ウェルをウシ血清アルブミンでブロッキングして非特異的結合を低下させた。NKG2D-Fc-ビオチンをウェルに添加し、その後にNKG2D結合ドメインを添加した。インキュベーションおよび洗浄後、MICA-Fcコーティングしたウェルに結合したままのNKG2D-Fc-ビオチンを、ストレプトアビジン-HRPおよびTMB基質を使用して検出した。吸光度を450nMで測定し、540nMで補正した。バックグラウンドを差し引いた後、NKG2D結合ドメインのNKG2D-Fcタンパク質への特異的結合を、MICA-Fcコーティングしたウェルへの結合が遮断されたNKG2D-Fc-ビオチンの百分率から計算した。ポジティブコントロール抗体(配列番号101~104から選択される重鎖および軽鎖の可変ドメインを含む)および種々のNKG2D結合ドメインがNKG2DへのMICA結合を遮断した一方で、アイソタイプコントロールはMICAとほとんど競合しなかった(図9)。
組換えヒトMICA-Fcタンパク質を、マイクロプレートのウェルに吸着させ、ウェルをウシ血清アルブミンでブロッキングして非特異的結合を低下させた。NKG2D-Fc-ビオチンをウェルに添加し、その後にNKG2D結合ドメインを添加した。インキュベーションおよび洗浄後、MICA-Fcコーティングしたウェルに結合したままのNKG2D-Fc-ビオチンを、ストレプトアビジン-HRPおよびTMB基質を使用して検出した。吸光度を450nMで測定し、540nMで補正した。バックグラウンドを差し引いた後、NKG2D結合ドメインのNKG2D-Fcタンパク質への特異的結合を、MICA-Fcコーティングしたウェルへの結合が遮断されたNKG2D-Fc-ビオチンの百分率から計算した。ポジティブコントロール抗体(配列番号101~104から選択される重鎖および軽鎖の可変ドメインを含む)および種々のNKG2D結合ドメインがNKG2DへのMICA結合を遮断した一方で、アイソタイプコントロールはMICAとほとんど競合しなかった(図9)。
Rae-1δとの競合
組換えマウスRae-1δ-Fc(R&D Systemsから購入)を、マイクロプレートのウェルに吸着させ、ウェルをウシ血清アルブミンでブロッキングして非特異的結合を低下させた。マウスNKG2D-Fc-ビオチンをウェルに添加し、その後にNKG2D結合ドメインを添加した。インキュベーションおよび洗浄後、Rae-1δ-Fcコーティングしたウェルに結合したままのNKG2D-Fc-ビオチンを、ストレプトアビジン-HRPおよびTMB基質を使用して検出した。吸光度を450nMで測定し、540nMで補正した。バックグラウンドを差し引いた後、NKG2D結合ドメインのNKG2D-Fcタンパク質への特異的結合を、Rae-1δ-Fcコーティングしたウェルへの結合が遮断されたNKG2D-Fc-ビオチンの百分率から計算した。ポジティブコントロール(配列番号101~104から選択される重鎖および軽鎖の可変ドメイン、または、eBioscienceから入手可能な抗マウスNKG2DクローンMI-6およびCX-5を含む)および種々のNKG2D結合ドメインクローンがマウスNKG2DへのRae-1δ結合を遮断した一方で、アイソタイプコントロール抗体はRae-1δとほとんど競合しなかった(図10)。
組換えマウスRae-1δ-Fc(R&D Systemsから購入)を、マイクロプレートのウェルに吸着させ、ウェルをウシ血清アルブミンでブロッキングして非特異的結合を低下させた。マウスNKG2D-Fc-ビオチンをウェルに添加し、その後にNKG2D結合ドメインを添加した。インキュベーションおよび洗浄後、Rae-1δ-Fcコーティングしたウェルに結合したままのNKG2D-Fc-ビオチンを、ストレプトアビジン-HRPおよびTMB基質を使用して検出した。吸光度を450nMで測定し、540nMで補正した。バックグラウンドを差し引いた後、NKG2D結合ドメインのNKG2D-Fcタンパク質への特異的結合を、Rae-1δ-Fcコーティングしたウェルへの結合が遮断されたNKG2D-Fc-ビオチンの百分率から計算した。ポジティブコントロール(配列番号101~104から選択される重鎖および軽鎖の可変ドメイン、または、eBioscienceから入手可能な抗マウスNKG2DクローンMI-6およびCX-5を含む)および種々のNKG2D結合ドメインクローンがマウスNKG2DへのRae-1δ結合を遮断した一方で、アイソタイプコントロール抗体はRae-1δとほとんど競合しなかった(図10)。
実施例3-NKG2D結合ドメインクローンはNKG2Dを活性化する
ヒトおよびマウスのNKG2Dの核酸配列を、CD3ζシグナル伝達ドメインをコードする核酸配列に融合して、キメラ抗原受容体(CAR)構築物を得た。次いで、NKG2D-CAR構築物を、Gibsonアセンブリを使用してレトロウイルスベクターにクローニングし、レトロウイルス産生のためexpi293細胞にトランスフェクトした。EL4細胞に、8μg/mLポリブレンと共にNKG2D-CARを含むウイルスを感染させた。24時間の感染後、EL4細胞内でのNKG2D-CARの発現レベルを、フローサイトメトリーによって解析し、細胞表面上に高レベルのNKG2D-CARを発現するクローンを選択した。
ヒトおよびマウスのNKG2Dの核酸配列を、CD3ζシグナル伝達ドメインをコードする核酸配列に融合して、キメラ抗原受容体(CAR)構築物を得た。次いで、NKG2D-CAR構築物を、Gibsonアセンブリを使用してレトロウイルスベクターにクローニングし、レトロウイルス産生のためexpi293細胞にトランスフェクトした。EL4細胞に、8μg/mLポリブレンと共にNKG2D-CARを含むウイルスを感染させた。24時間の感染後、EL4細胞内でのNKG2D-CARの発現レベルを、フローサイトメトリーによって解析し、細胞表面上に高レベルのNKG2D-CARを発現するクローンを選択した。
NKG2D結合ドメインがNKG2Dを活性化するかどうかを決定するために、前記ドメインをマイクロプレートのウェルに吸着させ、NKG2D-CAR EL4細胞を、抗体断片をコーティングしたウェル上でブレフェルジン-Aおよびモネンシンの存在下にて4時間培養した。細胞内TNF-α産生(NKG2D活性化の指標)を、フローサイトメトリーによってアッセイした。TNF-α陽性細胞の百分率を、ポジティブコントロールで処置した細胞に対して正規化した。全てのNKG2D結合ドメインは、ヒトNKG2D(図11)およびマウスNKG2D(図12)の両方を活性化した。
実施例4-NKG2D結合ドメインはNK細胞を活性化する
初代ヒトNK細胞
末梢血単核球(PBMC)を、密度勾配遠心分離を使用してヒト末梢血バフィーコートから単離した。NK細胞(CD3-CD56+)を、磁気ビーズを用いたネガティブ選択を使用してPBMCから単離し、単離したNK細胞の純度は、典型的には、95%超であった。次いで、単離したNK細胞を、100ng/mL IL-2を含む培地中で24~48時間培養後にマイクロプレートのウェルに移し、このウェルにNKG2D結合ドメインを吸着させ、フルオロフォアコンジュゲート抗CD107a抗体、ブレフェルジン-A、およびモネンシンを含む培地中で培養した。培養後、NK細胞を、CD3、CD56、およびIFN-γに対するフルオロフォアコンジュゲート抗体を使用したフローサイトメトリーによってアッセイした。CD3-CD56+細胞におけるCD107aおよびIFN-γ染色を解析して、NK細胞活性化を評価した。CD107a/IFN-γ二重陽性細胞の増加は、1つの受容体よりもむしろ2つの活性化受容体の会合によるより良好なNK細胞活性化を示す。NKG2D結合ドメインおよびポジティブコントロール(例えば、配列番号101または配列番号103で表した重鎖可変ドメインおよび配列番号102または配列番号104で表した軽鎖可変ドメイン)は、アイソタイプコントロールよりもNK細胞がCD107a+およびIFN-γ+になる百分率が高いことを示していた(図13および図14は、それぞれがNK細胞調製のために異なるドナーのPBMCを使用した2つの独立した実験からのデータを示す)。
初代ヒトNK細胞
末梢血単核球(PBMC)を、密度勾配遠心分離を使用してヒト末梢血バフィーコートから単離した。NK細胞(CD3-CD56+)を、磁気ビーズを用いたネガティブ選択を使用してPBMCから単離し、単離したNK細胞の純度は、典型的には、95%超であった。次いで、単離したNK細胞を、100ng/mL IL-2を含む培地中で24~48時間培養後にマイクロプレートのウェルに移し、このウェルにNKG2D結合ドメインを吸着させ、フルオロフォアコンジュゲート抗CD107a抗体、ブレフェルジン-A、およびモネンシンを含む培地中で培養した。培養後、NK細胞を、CD3、CD56、およびIFN-γに対するフルオロフォアコンジュゲート抗体を使用したフローサイトメトリーによってアッセイした。CD3-CD56+細胞におけるCD107aおよびIFN-γ染色を解析して、NK細胞活性化を評価した。CD107a/IFN-γ二重陽性細胞の増加は、1つの受容体よりもむしろ2つの活性化受容体の会合によるより良好なNK細胞活性化を示す。NKG2D結合ドメインおよびポジティブコントロール(例えば、配列番号101または配列番号103で表した重鎖可変ドメインおよび配列番号102または配列番号104で表した軽鎖可変ドメイン)は、アイソタイプコントロールよりもNK細胞がCD107a+およびIFN-γ+になる百分率が高いことを示していた(図13および図14は、それぞれがNK細胞調製のために異なるドナーのPBMCを使用した2つの独立した実験からのデータを示す)。
初代マウスNK細胞
脾臓をC57Bl/6マウスから入手し、70μmセルストレーナーで破砕して単一細胞の懸濁物を得た。細胞をペレット化し、ACK溶解緩衝液(Thermo Fisher Scientific番号A1049201から購入;155mM塩化アンモニウム、10mM重炭酸カリウム、0.01mM EDTA)に再懸濁して、赤血球を除去した。残存する細胞を100ng/mL hIL-2と共に72時間培養後に回収し、NK細胞単離のために調製した。次いで、NK細胞(CD3-NK1.1+)を、磁気ビーズを用いた負の枯渇技術(negative depletion technique)を使用して、脾臓細胞から、典型的には純度90%超で単離した。精製したNK細胞を、100ng/mL mIL-15を含む培地中で48時間培養後にマイクロプレートのウェルに移し、このウェルにNKG2D結合ドメインを吸着させ、フルオロフォアコンジュゲート抗CD107a抗体、ブレフェルジン-A、およびモネンシンを含む培地中で培養した。NKG2D結合ドメインコーティングしたウェル中での培養後、NK細胞を、CD3、NK1.1、およびIFN-γに対するフルオロフォアコンジュゲート抗体を使用したフローサイトメトリーによってアッセイした。CD3-NK1.1+細胞におけるCD107aおよびIFN-γ染色を解析して、NK細胞活性化を評価した。CD107a/IFN-γ二重陽性細胞の増加は、1つの受容体よりもむしろ2つの活性化受容体の会合によるより良好なNK細胞活性化を示す。NKG2D結合ドメインおよびポジティブコントロール(eBioscienceから入手可能な抗マウスNKG2DクローンMI-6およびCX-5から選択)は、アイソタイプコントロールよりもNK細胞がCD107a+およびIFN-γ+になる百分率が高いことを示していた(図15および図16は、それぞれがNK細胞調製のために異なるマウスを使用した2つの独立した実験からのデータを示す)。
脾臓をC57Bl/6マウスから入手し、70μmセルストレーナーで破砕して単一細胞の懸濁物を得た。細胞をペレット化し、ACK溶解緩衝液(Thermo Fisher Scientific番号A1049201から購入;155mM塩化アンモニウム、10mM重炭酸カリウム、0.01mM EDTA)に再懸濁して、赤血球を除去した。残存する細胞を100ng/mL hIL-2と共に72時間培養後に回収し、NK細胞単離のために調製した。次いで、NK細胞(CD3-NK1.1+)を、磁気ビーズを用いた負の枯渇技術(negative depletion technique)を使用して、脾臓細胞から、典型的には純度90%超で単離した。精製したNK細胞を、100ng/mL mIL-15を含む培地中で48時間培養後にマイクロプレートのウェルに移し、このウェルにNKG2D結合ドメインを吸着させ、フルオロフォアコンジュゲート抗CD107a抗体、ブレフェルジン-A、およびモネンシンを含む培地中で培養した。NKG2D結合ドメインコーティングしたウェル中での培養後、NK細胞を、CD3、NK1.1、およびIFN-γに対するフルオロフォアコンジュゲート抗体を使用したフローサイトメトリーによってアッセイした。CD3-NK1.1+細胞におけるCD107aおよびIFN-γ染色を解析して、NK細胞活性化を評価した。CD107a/IFN-γ二重陽性細胞の増加は、1つの受容体よりもむしろ2つの活性化受容体の会合によるより良好なNK細胞活性化を示す。NKG2D結合ドメインおよびポジティブコントロール(eBioscienceから入手可能な抗マウスNKG2DクローンMI-6およびCX-5から選択)は、アイソタイプコントロールよりもNK細胞がCD107a+およびIFN-γ+になる百分率が高いことを示していた(図15および図16は、それぞれがNK細胞調製のために異なるマウスを使用した2つの独立した実験からのデータを示す)。
実施例5-NKG2D結合ドメインは、標的腫瘍細胞の細胞傷害を可能とする
ヒトおよびマウスの初代NK細胞活性化アッセイにより、NKG2D結合ドメインとのインキュベーション後のNK細胞上の細胞傷害性マーカーの増加が実証された。これを腫瘍細胞溶解の増加と解釈するかどうかを検討するために、各NKG2D結合ドメインを単一特異性抗体に発達させた細胞ベースのアッセイを利用した。Fc領域を1つのターゲティングアームとして使用した一方で、Fab断片領域(NKG2D結合ドメイン)はNK細胞を活性化するための別のターゲティングアームとして作用した。ヒトを起源で高レベルのFc受容体を発現するTHP-1細胞を腫瘍標的として使用し、Perkin Elmer DELFIA細胞傷害性キットを使用した。THP-1細胞をBATDA試薬で標識し、培養培地に105/mLで再懸濁した。次いで、標識したTHP-1細胞をNKG2D抗体および単離したマウスNK細胞とマイクロタイタープレートのウェル中にて37℃で3時間組み合わせた。インキュベーション後、20μLの培養上清を取り出し、200μLのユウロピウム溶液と混合し、振盪しながら暗所で15分間インキュベートした。時間分解蛍光モジュールを備えたPheraStar プレートリーダー(励起337nM、放射620nM)によって蛍光を経時的に測定し、キットの指示にしたがって特異的溶解を計算した。
ヒトおよびマウスの初代NK細胞活性化アッセイにより、NKG2D結合ドメインとのインキュベーション後のNK細胞上の細胞傷害性マーカーの増加が実証された。これを腫瘍細胞溶解の増加と解釈するかどうかを検討するために、各NKG2D結合ドメインを単一特異性抗体に発達させた細胞ベースのアッセイを利用した。Fc領域を1つのターゲティングアームとして使用した一方で、Fab断片領域(NKG2D結合ドメイン)はNK細胞を活性化するための別のターゲティングアームとして作用した。ヒトを起源で高レベルのFc受容体を発現するTHP-1細胞を腫瘍標的として使用し、Perkin Elmer DELFIA細胞傷害性キットを使用した。THP-1細胞をBATDA試薬で標識し、培養培地に105/mLで再懸濁した。次いで、標識したTHP-1細胞をNKG2D抗体および単離したマウスNK細胞とマイクロタイタープレートのウェル中にて37℃で3時間組み合わせた。インキュベーション後、20μLの培養上清を取り出し、200μLのユウロピウム溶液と混合し、振盪しながら暗所で15分間インキュベートした。時間分解蛍光モジュールを備えたPheraStar プレートリーダー(励起337nM、放射620nM)によって蛍光を経時的に測定し、キットの指示にしたがって特異的溶解を計算した。
ポジティブコントロール(FcにコンジュゲートしたULBP-6(NKG2Dの天然リガンド))は、マウスNK細胞によるTHP-1標的細胞の特異的溶解を増加させた。NKG2D抗体もTHP-1標的細胞の特異的溶解を増加させた一方で、アイソタイプコントロール抗体は特異的溶解が低いことを示した。点線は、抗体を添加しないマウスNK細胞によるTHP-1細胞の特異的溶解を示す(図17)。
実施例6-NKG2D抗体は高い熱安定性を示す
NKG2D結合ドメインの融解温度を、示差走査蛍光測定法を使用してアッセイした。外挿した見かけ上の融解温度は、典型的なIgG1抗体と比較して高い(図18)。
NKG2D結合ドメインの融解温度を、示差走査蛍光測定法を使用してアッセイした。外挿した見かけ上の融解温度は、典型的なIgG1抗体と比較して高い(図18)。
実施例7-NKG2DとCD16の架橋によるヒトNK細胞の相乗的活性化
初代ヒトNK細胞活性化アッセイ
末梢血単核球(PBMC)を、密度勾配遠心分離を使用してヒト末梢血バフィーコートから単離した。NK細胞を、陰性磁気ビーズ(negative magnetic bead)(StemCell番号17955)を使用してPBMCから精製した。フローサイトメトリーによって決定したところ、NK細胞は、90%超がCD3-CD56+であった。次いで、細胞を、100ng/mL hIL-2(Peprotech番号200-02)を含む培地中で48時間拡大した後に活性化アッセイで使用した。96ウェル平底プレート上を滅菌PBS100μL中の濃度2μg/mL(抗CD16、Biolegend番号302013)および5μg/mL(抗NKG2D、R&D番号MAB139)の抗体で4℃一晩コーティングし、その後にウェルを十分に洗浄して過剰な抗体を除去した。脱顆粒の評価のために、IL-2活性化NK細胞を5×105細胞/mLで100ng/mLヒトIL-2(hIL2)および1μg/mL APCコンジュゲート抗CD107a mAb(Biolegend番号328619)を補充した培養培地中に再懸濁した。次いで、1×105細胞/ウェルを、抗体をコーティングしたプレート上に添加した。タンパク質輸送阻害剤ブレフェルジンA(BFA、Biolegend番号420601)およびモネンシン(Biolegend番号420701)を、それぞれ、最終希釈1:1000および1:270で添加した。プレーティングした細胞を、5%CO2中にて37℃で4時間インキュベートした。IFN-γの細胞内染色のために、NK細胞を抗CD3(Biolegend番号300452)および抗CD56 mAb(Biolegend番号318328)で標識し、続いて固定し、透過処理し、抗IFN-γ mAb(Biolegend番号506507)で標識した。NK細胞を、CD56+CD3-生細胞のゲーティング後にフローサイトメトリーによってCD107aおよびIFN-γの発現について解析した。
初代ヒトNK細胞活性化アッセイ
末梢血単核球(PBMC)を、密度勾配遠心分離を使用してヒト末梢血バフィーコートから単離した。NK細胞を、陰性磁気ビーズ(negative magnetic bead)(StemCell番号17955)を使用してPBMCから精製した。フローサイトメトリーによって決定したところ、NK細胞は、90%超がCD3-CD56+であった。次いで、細胞を、100ng/mL hIL-2(Peprotech番号200-02)を含む培地中で48時間拡大した後に活性化アッセイで使用した。96ウェル平底プレート上を滅菌PBS100μL中の濃度2μg/mL(抗CD16、Biolegend番号302013)および5μg/mL(抗NKG2D、R&D番号MAB139)の抗体で4℃一晩コーティングし、その後にウェルを十分に洗浄して過剰な抗体を除去した。脱顆粒の評価のために、IL-2活性化NK細胞を5×105細胞/mLで100ng/mLヒトIL-2(hIL2)および1μg/mL APCコンジュゲート抗CD107a mAb(Biolegend番号328619)を補充した培養培地中に再懸濁した。次いで、1×105細胞/ウェルを、抗体をコーティングしたプレート上に添加した。タンパク質輸送阻害剤ブレフェルジンA(BFA、Biolegend番号420601)およびモネンシン(Biolegend番号420701)を、それぞれ、最終希釈1:1000および1:270で添加した。プレーティングした細胞を、5%CO2中にて37℃で4時間インキュベートした。IFN-γの細胞内染色のために、NK細胞を抗CD3(Biolegend番号300452)および抗CD56 mAb(Biolegend番号318328)で標識し、続いて固定し、透過処理し、抗IFN-γ mAb(Biolegend番号506507)で標識した。NK細胞を、CD56+CD3-生細胞のゲーティング後にフローサイトメトリーによってCD107aおよびIFN-γの発現について解析した。
受容体組み合わせの相対効力を調査するために、プレート結合刺激(plate-bound stimulation)によるNKG2DまたはCD16の架橋および両方の受容体の共架橋を行った。図19(図19A~19C)に示すように、CD16およびNKG2Dの組み合わせ刺激により、CD107aレベル(脱顆粒)(図19A)および/またはIFN-γ産生(図19B)が非常に上昇した。点線は、各受容体の個別の刺激の相加効果を示す。
IL-2活性化NK細胞のCD107aレベルおよび細胞内IFN-γ産生を、抗CD16、抗NKG2D、または両方のモノクローナル抗体の組み合わせでの4時間のプレート結合刺激後に解析した。グラフは、平均(n=2)±Sdを示す。図19AはCD107aレベルを明示しており;図19BはIFN-γレベルを明示しており;図19CはCD107aおよびIFN-γのレベルを明示している。図19A~19Cに示すデータは、5つの異なる健康なドナーを使用した5つの独立した実験の代表データである。
実施例8-三重特異性結合タンパク質(TriNKET)媒介性の標的細胞への細胞傷害性の増強
ヒトがん細胞株上のCXCR4の発現
ヒトがん細胞株を、フローサイトメトリーを使用してCXCR4の表面発現についてスクリーニングした。市販のヒトCXCR4に対する抗体(クローン12G5)を、細胞染色のために使用した。細胞株を培養物から採取し、細胞をFACS緩衝液で洗浄後に染色した。細胞を、抗CXCR4または対応するアイソタイプコントロール抗体と氷上で20分間インキュベートした。次いで、細胞を洗浄し、解析のためFACS緩衝液に再懸濁した。CXCR4染色を、アイソタイプコントロール抗体と比較した。
ヒトがん細胞株上のCXCR4の発現
ヒトがん細胞株を、フローサイトメトリーを使用してCXCR4の表面発現についてスクリーニングした。市販のヒトCXCR4に対する抗体(クローン12G5)を、細胞染色のために使用した。細胞株を培養物から採取し、細胞をFACS緩衝液で洗浄後に染色した。細胞を、抗CXCR4または対応するアイソタイプコントロール抗体と氷上で20分間インキュベートした。次いで、細胞を洗浄し、解析のためFACS緩衝液に再懸濁した。CXCR4染色を、アイソタイプコントロール抗体と比較した。
図35は、RajiヒトB細胞リンパ腫細胞株の表面上のCXCR4の発現を示す。Raji細胞は、アイソタイプコントロール抗体と比較して、CXCR4に特異的な抗体で染色した場合に結合のメジアン蛍光強度(MFI)が約1logシフトすることが実証された。
細胞傷害性アッセイ
PBMCを、密度勾配遠心分離を使用してヒト末梢血バフィーコートから単離した。単離したPBMCを洗浄し、NK細胞単離のために調製した。NK細胞を、磁気ビーズを用いたネガティブ選択技術を使用して単離した。達成された単離したNK細胞の純度は、典型的には、90%超のCD3-CD56+であった。単離したNK細胞を、サイトカインなしで一晩インキュベートし、翌日に細胞傷害性アッセイで使用した。
PBMCを、密度勾配遠心分離を使用してヒト末梢血バフィーコートから単離した。単離したPBMCを洗浄し、NK細胞単離のために調製した。NK細胞を、磁気ビーズを用いたネガティブ選択技術を使用して単離した。達成された単離したNK細胞の純度は、典型的には、90%超のCD3-CD56+であった。単離したNK細胞を、サイトカインなしで一晩インキュベートし、翌日に細胞傷害性アッセイで使用した。
CD16-F158Vを発現するように形質導入されたKHYG-1細胞を使用して、NKG2DおよびCD16の二重刺激の寄与を調査した。KHYG-1-CD16V細胞を、10ng/mL IL-2を含む10%HI-FBS-RPMI-1640に維持した。殺滅アッセイにおけるエフェクター細胞としての使用前日に、KHYG-1-CD16V細胞を培養物から採取し、細胞をIL-2含有培地から洗い流した。洗浄後、KHYG-1細胞を10%HI-FBS-RPMI-1640に再懸濁し、サイトカインなしで一晩静置した。
KHYG-1-CD16V細胞傷害性アッセイ
図36は、CXCR4標的化TriNKETが用量依存様式(manor)でRaji標的細胞のKHYG-1殺滅を増強することを示す。KHYG-1細胞は、10:1のエフェクター対標的比でRaji細胞に対して弱い活性を示し、標的細胞が約6%溶解した。CXCR4に対するモノクローナル抗体(Hz515H7)は、KHYG-1活性を増強することができた。Hz515H7 CXCR4結合ドメインを使用した3つのTriNKETを、3つの異なるNKG2D結合ドメインを使用してデザインした。試験したTriNKETは、A49-TriNKET-CXCR4-Hz515H7(クローンADI-27749由来のNKG2D結合ドメインおよびHz515H7由来のCXCR4結合ドメイン)、A44-TriNKET-CXCR4-Hz515H7(クローンADI-27744由来のNKG2D結合ドメインおよびHz515H7由来のCXCR4結合ドメイン)、およびC26-TriNKET-CXCR4-Hz515H7(クローンADI-28226由来のNKG2D結合ドメインおよびHz515H7由来のCXCR4結合ドメイン)であった。3つ全てのTriNKETは、モノクローナル抗体と比較してRaji標的細胞に対する効力の増強および最大溶解を示した。
KHYG-1-CD16V細胞傷害性アッセイ
図36は、CXCR4標的化TriNKETが用量依存様式(manor)でRaji標的細胞のKHYG-1殺滅を増強することを示す。KHYG-1細胞は、10:1のエフェクター対標的比でRaji細胞に対して弱い活性を示し、標的細胞が約6%溶解した。CXCR4に対するモノクローナル抗体(Hz515H7)は、KHYG-1活性を増強することができた。Hz515H7 CXCR4結合ドメインを使用した3つのTriNKETを、3つの異なるNKG2D結合ドメインを使用してデザインした。試験したTriNKETは、A49-TriNKET-CXCR4-Hz515H7(クローンADI-27749由来のNKG2D結合ドメインおよびHz515H7由来のCXCR4結合ドメイン)、A44-TriNKET-CXCR4-Hz515H7(クローンADI-27744由来のNKG2D結合ドメインおよびHz515H7由来のCXCR4結合ドメイン)、およびC26-TriNKET-CXCR4-Hz515H7(クローンADI-28226由来のNKG2D結合ドメインおよびHz515H7由来のCXCR4結合ドメイン)であった。3つ全てのTriNKETは、モノクローナル抗体と比較してRaji標的細胞に対する効力の増強および最大溶解を示した。
DELFIA細胞傷害性アッセイ
目的の標的を発現するヒトがん細胞株を、培養物から採取し、HBSで洗浄し、BATDA試薬(Perkin Elmer,AD0116)での標識のために106細胞/mLを成長培地に再懸濁した。標的細胞の標識については、製造者の指示に従った。標識後、細胞をHBSで3回洗浄し、0.5×105細胞/mLを培養培地に再懸濁した。バックグラウンドウェルを調製するために、標識された細胞のアリコートを取っておき、細胞を培地からスピン除去した。ペレット化した細胞を乱さないように、100μLの培地を3連で慎重にウェルに添加した。100μLのBATDA標識細胞を、96ウェルプレートの各ウェルに添加した。ウェルを、標的細胞からの自発的放出のために保存しておき、1%Triton-Xの添加による標的細胞の溶解のために調製した。目的の腫瘍標的に対するモノクローナル抗体またはTriNKETを培養培地で希釈し、50μLの希釈されたmAbまたはTriNKETを各ウェルに添加した。休止NK細胞を培養物から採取し、洗浄し、所望のエフェクター対標的細胞比に応じて1.0×105~2.0×106細胞/mLを培養培地に再懸濁した。50μLのNK細胞をプレートの各ウェルに添加して、総培養液量を200μLにした。プレートを5%CO2にて37℃で2~4時間インキュベートした後、アッセイを行った。
目的の標的を発現するヒトがん細胞株を、培養物から採取し、HBSで洗浄し、BATDA試薬(Perkin Elmer,AD0116)での標識のために106細胞/mLを成長培地に再懸濁した。標的細胞の標識については、製造者の指示に従った。標識後、細胞をHBSで3回洗浄し、0.5×105細胞/mLを培養培地に再懸濁した。バックグラウンドウェルを調製するために、標識された細胞のアリコートを取っておき、細胞を培地からスピン除去した。ペレット化した細胞を乱さないように、100μLの培地を3連で慎重にウェルに添加した。100μLのBATDA標識細胞を、96ウェルプレートの各ウェルに添加した。ウェルを、標的細胞からの自発的放出のために保存しておき、1%Triton-Xの添加による標的細胞の溶解のために調製した。目的の腫瘍標的に対するモノクローナル抗体またはTriNKETを培養培地で希釈し、50μLの希釈されたmAbまたはTriNKETを各ウェルに添加した。休止NK細胞を培養物から採取し、洗浄し、所望のエフェクター対標的細胞比に応じて1.0×105~2.0×106細胞/mLを培養培地に再懸濁した。50μLのNK細胞をプレートの各ウェルに添加して、総培養液量を200μLにした。プレートを5%CO2にて37℃で2~4時間インキュベートした後、アッセイを行った。
2~4時間の培養後、恒温器からプレートを取り出し、細胞を200×gで5分間の遠心分離によってペレット化した。20μLの培養上清を、製造者から提供された清潔なマイクロプレートに移し、200μLの室温のユウロピウム溶液を各ウェルに添加した。プレートを遮光し、プレート振盪機にて250rpmで15分間インキュベートした。プレートを、SpectraMax(登録商標)i3X装置(Molecular Devices)を使用して読み取り、特異的溶解パーセントを計算した(特異的溶解%=(実験による放出-自発的放出)/(最大放出-自発的放出))×100)。
初代ヒトNK細胞傷害性アッセイ
図37は、CXCR4標的化TriNKETがCXCR4陽性腫瘍細胞株Rajiの初代NK細胞殺滅を増強することを示す。ヒトNK細胞は、5:1のエフェクター対標的比でRaji細胞に対して弱い活性を示し、標的細胞が8%溶解した。CXCR4に対するモノクローナル抗体(Hz515H7)はまた、約15%の溶解へとNK細胞活性を増強することができた。Hz515H7 CXCR4結合ドメインを使用した3つのTriNKETを、3つの異なるNKG2D結合ドメインを使用してデザインした。3つ全てのTriNKETは、モノクローナル抗体と比較してNK細胞媒介性溶解の増強を示した。
図37は、CXCR4標的化TriNKETがCXCR4陽性腫瘍細胞株Rajiの初代NK細胞殺滅を増強することを示す。ヒトNK細胞は、5:1のエフェクター対標的比でRaji細胞に対して弱い活性を示し、標的細胞が8%溶解した。CXCR4に対するモノクローナル抗体(Hz515H7)はまた、約15%の溶解へとNK細胞活性を増強することができた。Hz515H7 CXCR4結合ドメインを使用した3つのTriNKETを、3つの異なるNKG2D結合ドメインを使用してデザインした。3つ全てのTriNKETは、モノクローナル抗体と比較してNK細胞媒介性溶解の増強を示した。
参照による援用
本明細書中で言及される特許文書および科学論文のそれぞれの開示全体は、あらゆる目的のために本明細書中で参考として援用される。
本明細書中で言及される特許文書および科学論文のそれぞれの開示全体は、あらゆる目的のために本明細書中で参考として援用される。
均等物
本発明を、その意図または本質的な特徴から逸脱することなく、他の特定の形態で具体化することができる。したがって、前記の実施形態は、あらゆる点において本明細書中に記載の発明の限定ではなく例示と見なされるべきである。したがって、本発明の範囲は、前記の説明によるのではなく添付の特許請求の範囲によって示され、特許請求の範囲と同等の意味および範囲内にある全ての変更形態が本発明に包含されることが意図される。
本発明は、例えば、以下の項目を提供する。
(項目1)
タンパク質であって、
(a)NKG2Dに結合する第1の抗原結合部位;
(b)CXCR4、CD25、VLA4、CD44、CD13、CD15、CD47、CD81、CD23、CD40、CD70、CD79a、CD79b、CD80、CRLF2、SLAMF7、CD138、CD38、T細胞受容体β-1鎖C領域(TRBC1)、T細胞受容体β-2鎖C領域(TRBC2)、LILRB2、LILRB1、LILRB3、LILRB4、LILRB5、LILRA1、LILRA2、LILRA3、LILRA4、LILRA5、およびLILRA6から選択される白血球免疫グロブリン様受容体ファミリーメンバー、ならびにCCR8、CD7、CTLA4、CX3CR1、ENTPD1、HAVCR2、IL-1R2、PDCD1LG2、TIGIT、TNFRSF4、TNFRSF8、TNFRSF9、GEM、NT5E、およびTNFRSF18からなる群から選択される調節性T細胞から発現されるタンパク質からなる群から選択される抗原に結合する第2の抗原結合部位;および
(c)抗体FcドメインもしくはCD16に結合するのに十分なその一部またはCD16に結合する第3の抗原結合部位
を含む、タンパク質。
(項目2)
タンパク質であって、
(a)NKG2Dに結合する第1の抗原結合部位;
(b)CXCR4に結合する第2の抗原結合部位;および
(c)抗体FcドメインもしくはCD16に結合するのに十分なその一部またはCD16に結合する第3の抗原結合部位
を含む、タンパク質。
(項目3)
タンパク質であって、
(a)NKG2Dに結合する第1の抗原結合部位;
(b)CD25に結合する第2の抗原結合部位;および
(c)抗体FcドメインもしくはCD16に結合するのに十分なその一部またはCD16に結合する第3の抗原結合部位
を含む、タンパク質。
(項目4)
タンパク質であって、
(a)NKG2Dに結合する第1の抗原結合部位;
(b)VLA4、CD44、CD13、CD15、CD47、およびCD81から選択される腫瘍関連抗原に結合する第2の抗原結合部位;および
(c)抗体FcドメインもしくはCD16に結合するのに十分なその一部またはCD16に結合する第3の抗原結合部位
を含む、タンパク質。
(項目5)
タンパク質であって、
(a)NKG2Dに結合する第1の抗原結合部位;
(b)CD23、CD40、CD70、CD79a、CD79b、CD80、およびCRLF2から選択される腫瘍関連抗原に結合する第2の抗原結合部位;および
(c)抗体FcドメインもしくはCD16に結合するのに十分なその一部またはCD16に結合する第3の抗原結合部位
を含む、タンパク質。
(項目6)
タンパク質であって、
(a)NKG2Dに結合する第1の抗原結合部位;
(b)SLAMF7、CD138、およびCD38から選択される多発性骨髄腫関連抗原に結合する第2の抗原結合部位;および
(c)抗体FcドメインもしくはCD16に結合するのに十分なその一部またはCD16に結合する第3の抗原結合部位
を含む、タンパク質。
(項目7)
タンパク質であって、
(a)NKG2Dに結合する第1の抗原結合部位;
(b)T細胞受容体β-1鎖C領域(TRBC1)およびT細胞受容体β-2鎖C領域(TRBC2)から選択されるT細胞関連腫瘍抗原に結合する第2の抗原結合部位;および
(c)抗体FcドメインもしくはCD16に結合するのに十分なその一部またはCD16に結合する第3の抗原結合部位
を含む、タンパク質。
(項目8)
タンパク質であって、
(a)NKG2Dに結合する第1の抗原結合部位;
(b)LILRB2、LILRB1、LILRB3、LILRB4、LILRB5、LILRA1、LILRA2、LILRA3、LILRA4、LILRA5、およびLILRA6から選択される白血球免疫グロブリン様受容体ファミリーメンバーに結合する第2の抗原結合部位;および
(c)抗体FcドメインもしくはCD16に結合するのに十分なその一部またはCD16に結合する第3の抗原結合部位
を含む、タンパク質。
(項目9)
タンパク質であって、
(a)NKG2Dに結合する第1の抗原結合部位;
(b)CCR8、CD7、CTLA4、CX3CR1、ENTPD1、HAVCR2、IL-1R2、PDCD1LG2、TIGIT、TNFRSF4、TNFRSF8、TNFRSF9、GEM、NT5E、およびTNFRSF18からなる群から選択される調節性T細胞から発現されるタンパク質に結合する第2の抗原結合部位;および
(c)抗体FcドメインもしくはCD16に結合するのに十分なその一部またはCD16に結合する第3の抗原結合部位
を含む、タンパク質。
(項目10)
前記第1の抗原結合部位が、ヒト、非ヒト霊長類、およびげっ歯類のNKG2Dに結合する、項目1~9のいずれか1項に記載のタンパク質。
(項目11)
前記第1の抗原結合部位が、重鎖可変ドメインおよび軽鎖可変ドメインを含む、項目1~10のいずれか1項に記載のタンパク質。
(項目12)
前記重鎖可変ドメインおよび前記軽鎖可変ドメインが同一のポリペプチド上に存在する、項目11に記載のタンパク質。
(項目13)
前記第2の抗原結合部位が、重鎖可変ドメインおよび軽鎖可変ドメインを含む、項目11または12に記載のタンパク質。
(項目14)
前記第2の抗原結合部位の前記重鎖可変ドメインおよび前記軽鎖可変ドメインが、同一のポリペプチド上に存在する、項目13に記載のタンパク質。
(項目15)
前記第1の抗原結合部位の前記軽鎖可変ドメインが、前記第2の抗原結合部位の前記軽鎖可変ドメインのアミノ酸配列と同一のアミノ酸配列を有する、項目13または14に記載のタンパク質。
(項目16)
前記第1の抗原結合部位が、配列番号1、配列番号41、配列番号49、配列番号57、配列番号59、配列番号61、配列番号69、配列番号77、配列番号85、および配列番号93から選択されるアミノ酸配列と少なくとも90%同一の重鎖可変ドメインを含む、前記項目のいずれか1項に記載のタンパク質。
(項目17)
前記第1の抗原結合部位が、配列番号41と少なくとも90%同一の重鎖可変ドメインおよび配列番号42と少なくとも90%同一の軽鎖可変ドメインを含む、項目1~15のいずれか1項に記載のタンパク質。
(項目18)
前記第1の抗原結合部位が、配列番号49と少なくとも90%同一の重鎖可変ドメインおよび配列番号50と少なくとも90%同一の軽鎖可変ドメインを含む、項目1~15のいずれか1項に記載のタンパク質。
(項目19)
前記第1の抗原結合部位が、配列番号57と少なくとも90%同一の重鎖可変ドメインおよび配列番号58と少なくとも90%同一の軽鎖可変ドメインを含む、項目1~15のいずれか1項に記載のタンパク質。
(項目20)
前記第1の抗原結合部位が、配列番号59と少なくとも90%同一の重鎖可変ドメインおよび配列番号60と少なくとも90%同一の軽鎖可変ドメインを含む、項目1~15のいずれか1項に記載のタンパク質。
(項目21)
前記第1の抗原結合部位が、配列番号61と少なくとも90%同一の重鎖可変ドメインおよび配列番号62と少なくとも90%同一の軽鎖可変ドメインを含む、項目1~15のいずれか1項に記載のタンパク質。
(項目22)
前記第1の抗原結合部位が、配列番号69と少なくとも90%同一の重鎖可変ドメインおよび配列番号70と少なくとも90%同一の軽鎖可変ドメインを含む、項目1~15のいずれか1項に記載のタンパク質。
(項目23)
前記第1の抗原結合部位が、配列番号77と少なくとも90%同一の重鎖可変ドメインおよび配列番号78と少なくとも90%同一の軽鎖可変ドメインを含む、項目1~15のいずれか1項に記載のタンパク質。
(項目24)
前記第1の抗原結合部位が、配列番号85と少なくとも90%同一の重鎖可変ドメインおよび配列番号86と少なくとも90%同一の軽鎖可変ドメインを含む、項目1~15のいずれか1項に記載のタンパク質。
(項目25)
前記第1の抗原結合部位が、配列番号93と少なくとも90%同一の重鎖可変ドメインおよび配列番号94と少なくとも90%同一の軽鎖可変ドメインを含む、項目1~15のいずれか1項に記載のタンパク質。
(項目26)
前記第1の抗原結合部位が、配列番号101と少なくとも90%同一の重鎖可変ドメインおよび配列番号102と少なくとも90%同一の軽鎖可変ドメインを含む、項目1~15のいずれか1項に記載のタンパク質。
(項目27)
前記第1の抗原結合部位が、配列番号103と少なくとも90%同一の重鎖可変ドメインおよび配列番号104と少なくとも90%同一の軽鎖可変ドメインを含む、項目1~15のいずれか1項に記載のタンパク質。
(項目28)
前記第1の抗原結合部位が単一ドメイン抗体である、項目1~10のいずれか1項に記載のタンパク質。
(項目29)
前記単一ドメイン抗体がVHH断片またはVNAR断片である、項目28に記載のタンパク質。
(項目30)
前記第2の抗原結合部位が、重鎖可変ドメインおよび軽鎖可変ドメインを含む、項目1~10または項目28~29のいずれか1項に記載のタンパク質。
(項目31)
前記第2の抗原結合部位の前記重鎖可変ドメインおよび前記軽鎖可変ドメインが、同一のポリペプチド上に存在する、項目30に記載のタンパク質。
(項目32)
前記第2の抗原結合部位がCXCR4に結合し、前記第2の抗原結合部位の前記重鎖可変ドメインが、配列番号109と少なくとも90%同一のアミノ酸配列を含み、前記第2の抗原結合部位の前記軽鎖可変ドメインが、配列番号110と少なくとも90%同一のアミノ酸配列を含む、項目1、2、または16~31のいずれかに記載のタンパク質。
(項目33)
前記第2の抗原結合部位の前記重鎖可変ドメインが、
配列番号111のアミノ酸配列と同一の重鎖CDR1配列;
配列番号112のアミノ酸配列と同一の重鎖CDR2配列;および
配列番号113のアミノ酸配列と同一の重鎖CDR3配列
を含むアミノ酸配列を含む、項目32に記載のタンパク質。
(項目34)
前記第2の抗原結合部位の前記軽鎖可変ドメインが、
配列番号114のアミノ酸配列と同一の軽鎖CDR1配列;
配列番号115のアミノ酸配列と同一の軽鎖CDR2配列;および
配列番号116のアミノ酸配列と同一の軽鎖CDR3配列
を含むアミノ酸配列を含む、項目33に記載のタンパク質。
(項目35)
前記第2の抗原結合部位がCXCR4に結合し、前記第2の抗原結合部位の前記重鎖可変ドメインが、配列番号117と少なくとも90%同一のアミノ酸配列を含み、前記第2の抗原結合部位の前記軽鎖可変ドメインが、配列番号118と少なくとも90%同一のアミノ酸配列を含む、項目1、項目2、または項目16~31のいずれか1項に記載のタンパク質。
(項目36)
前記第2の抗原結合部位の前記重鎖可変ドメインが、
配列番号119のアミノ酸配列と同一の重鎖CDR1配列;
配列番号120のアミノ酸配列と同一の重鎖CDR2配列;および
配列番号121のアミノ酸配列と同一の重鎖CDR3配列
を含むアミノ酸配列を含む、項目35に記載のタンパク質。
(項目37)
前記第2の抗原結合部位の前記軽鎖可変ドメインが、
配列番号122のアミノ酸配列と同一の軽鎖CDR1配列;
配列番号123のアミノ酸配列と同一の軽鎖CDR2配列;および
配列番号124のアミノ酸配列と同一の軽鎖CDR3配列
を含むアミノ酸配列を含む、項目36に記載のタンパク質。
(項目38)
前記第2の抗原結合部位がCXCR4に結合し、前記第2の抗原結合部位の前記重鎖可変ドメインが、配列番号522と少なくとも90%同一のアミノ酸配列を含み、前記第2の抗原結合部位の前記軽鎖可変ドメインが、配列番号526と少なくとも90%同一のアミノ酸配列を含む、項目1、項目2、または項目16~31のいずれか1項に記載のタンパク質。
(項目39)
前記第2の抗原結合部位の前記重鎖可変ドメインが、
配列番号523のアミノ酸配列と同一の重鎖CDR1配列;
配列番号524のアミノ酸配列と同一の重鎖CDR2配列;および
配列番号525のアミノ酸配列と同一の重鎖CDR3配列
を含むアミノ酸配列を含む、項目38に記載のタンパク質。
(項目40)
前記第2の抗原結合部位の前記軽鎖可変ドメインが、
配列番号527のアミノ酸配列と同一の軽鎖CDR1配列;
配列番号528のアミノ酸配列と同一の軽鎖CDR2配列;および
配列番号529のアミノ酸配列と同一の軽鎖CDR3配列
を含むアミノ酸配列を含む、項目39に記載のタンパク質。
(項目41)
前記第2の抗原結合部位がCD25に結合し、前記第2の抗原結合部位の前記重鎖可変ドメインが、配列番号134と少なくとも90%同一のアミノ酸配列を含み、前記第2の抗原結合部位の前記軽鎖可変ドメインが、配列番号135と少なくとも90%同一のアミノ酸配列を含む、項目1、項目3、または項目16~31のいずれか1項に記載のタンパク質。
(項目42)
前記第2の抗原結合部位がCD25に結合し、前記第2の抗原結合部位の前記重鎖可変ドメインが、配列番号142と少なくとも90%同一のアミノ酸配列を含み、前記第2の抗原結合部位の前記軽鎖可変ドメインが、配列番号143と少なくとも90%同一のアミノ酸配列を含む、項目1、項目3、または項目16~31のいずれか1項に記載のタンパク質。
(項目43)
前記第2の抗原結合部位がCD25に結合し、前記第2の抗原結合部位の前記重鎖可変ドメインが、配列番号150と少なくとも90%同一のアミノ酸配列を含み、前記第2の抗原結合部位の前記軽鎖可変ドメインが、配列番号151と少なくとも90%同一のアミノ酸配列を含む、項目1、項目3、または項目16~31のいずれか1項に記載のタンパク質。
(項目44)
前記第2の抗原結合部位がVLA4/VCAM-1に結合し、前記第2の抗原結合部位の前記重鎖可変ドメインが、配列番号166と少なくとも90%同一のアミノ酸配列を含み、前記第2の抗原結合部位の前記軽鎖可変ドメインが、配列番号167と少なくとも90%同一のアミノ酸配列を含む、項目1、項目4、または項目16~31のいずれか1項に記載のタンパク質。
(項目45)
前記第2の抗原結合部位がCD44に結合し、前記第2の抗原結合部位の前記重鎖可変ドメインが、配列番号174と少なくとも90%同一のアミノ酸配列を含み、前記第2の抗原結合部位の前記軽鎖可変ドメインが、配列番号175と少なくとも90%同一のアミノ酸配列を含む、項目1、項目4、または項目16~31のいずれか1項に記載のタンパク質。
(項目46)
前記第2の抗原結合部位がCD47に結合し、前記第2の抗原結合部位の前記重鎖可変ドメインが、配列番号182と少なくとも90%同一のアミノ酸配列を含み、前記第2の抗原結合部位の前記軽鎖可変ドメインが、配列番号183と少なくとも90%同一のアミノ酸配列を含む、項目1、項目4、または項目16~31のいずれか1項に記載のタンパク質。
(項目47)
前記第2の抗原結合部位がCD23に結合し、前記第2の抗原結合部位の前記重鎖可変ドメインが、配列番号197と少なくとも90%同一のアミノ酸配列を含み、前記第2の抗原結合部位の前記軽鎖可変ドメインが、配列番号198と少なくとも90%同一のアミノ酸配列を含む、項目1、項目5、または項目16~31のいずれか1項に記載のタンパク質。
(項目48)
前記第2の抗原結合部位がCD40に結合し、前記第2の抗原結合部位の前記重鎖可変ドメインが、配列番号205と少なくとも90%同一のアミノ酸配列を含み、前記第2の抗原結合部位の前記軽鎖可変ドメインが、配列番号206と少なくとも90%同一のアミノ酸配列を含む、項目1、項目5、または項目16~31のいずれか1項に記載のタンパク質。
(項目49)
前記第2の抗原結合部位がCD40に結合し、前記第2の抗原結合部位の前記重鎖可変ドメインが、配列番号213と少なくとも90%同一のアミノ酸配列を含み、前記第2の抗原結合部位の前記軽鎖可変ドメインが、配列番号214と少なくとも90%同一のアミノ酸配列を含む、項目1、項目5、または項目16~31のいずれか1項に記載のタンパク質。
(項目50)
前記第2の抗原結合部位がCD40に結合し、前記第2の抗原結合部位の前記重鎖可変ドメインが、配列番号221と少なくとも90%同一のアミノ酸配列を含み、前記第2の抗原結合部位の前記軽鎖可変ドメインが、配列番号222と少なくとも90%同一のアミノ酸配列を含む、項目1、項目5、または項目16~31のいずれか1項に記載のタンパク質。
(項目51)
前記第2の抗原結合部位がCD40に結合し、前記第2の抗原結合部位の前記重鎖可変ドメインが、配列番号229と少なくとも90%同一のアミノ酸配列を含み、前記第2の抗原結合部位の前記軽鎖可変ドメインが、配列番号230と少なくとも90%同一のアミノ酸配列を含む、項目1、項目5、または項目16~31のいずれか1項に記載のタンパク質。
(項目52)
前記第2の抗原結合部位がCD70に結合し、前記第2の抗原結合部位の前記重鎖可変ドメインが、配列番号237と少なくとも90%同一のアミノ酸配列を含み、前記第2の抗原結合部位の前記軽鎖可変ドメインが、配列番号238と少なくとも90%同一のアミノ酸配列を含む、項目1、項目5、または項目16~31のいずれか1項に記載のタンパク質。
(項目53)
前記第2の抗原結合部位がCD79bに結合し、前記第2の抗原結合部位の前記重鎖可変ドメインが、配列番号245と少なくとも90%同一のアミノ酸配列を含み、前記第2の抗原結合部位の前記軽鎖可変ドメインが、配列番号246と少なくとも90%同一のアミノ酸配列を含む、項目1、項目5、または項目16~31のいずれか1項に記載のタンパク質。
(項目54)
前記第2の抗原結合部位がCD80に結合し、前記第2の抗原結合部位の前記重鎖可変ドメインが、配列番号253と少なくとも90%同一のアミノ酸配列を含み、前記第2の抗原結合部位の前記軽鎖可変ドメインが、配列番号254と少なくとも90%同一のアミノ酸配列を含む、項目1、項目5、または項目16~31のいずれか1項に記載のタンパク質。
(項目55)
前記第2の抗原結合部位がCRLF2に結合し、前記第2の抗原結合部位の前記重鎖可変ドメインが、配列番号261と少なくとも90%同一のアミノ酸配列を含み、前記第2の抗原結合部位の前記軽鎖可変ドメインが、配列番号262と少なくとも90%同一のアミノ酸配列を含む、項目1、項目5、または項目16~31のいずれか1項に記載のタンパク質。
(項目56)
前記第2の抗原結合部位がSLAMF7に結合し、前記第2の抗原結合部位の前記重鎖可変ドメインが、配列番号272と少なくとも90%同一のアミノ酸配列を含み、前記第2の抗原結合部位の前記軽鎖可変ドメインが、配列番号273と少なくとも90%同一のアミノ酸配列を含む、項目1、項目6、または項目16~31のいずれか1項に記載のタンパク質。
(項目57)
前記第2の抗原結合部位がSLAMF7に結合し、前記第2の抗原結合部位の前記重鎖可変ドメインが、配列番号280と少なくとも90%同一のアミノ酸配列を含み、前記第2の抗原結合部位の前記軽鎖可変ドメインが、配列番号281と少なくとも90%同一のアミノ酸配列を含む、項目1、項目6、または項目16~31のいずれか1項に記載のタンパク質。
(項目58)
前記第2の抗原結合部位がCD138に結合し、前記第2の抗原結合部位の前記重鎖可変ドメインが、配列番号288と少なくとも90%同一のアミノ酸配列を含み、前記第2の抗原結合部位の前記軽鎖可変ドメインが、配列番号289と少なくとも90%同一のアミノ酸配列を含む、項目1、項目6、または項目16~31のいずれか1項に記載のタンパク質。
(項目59)
前記第2の抗原結合部位がCD38に結合し、前記第2の抗原結合部位の前記重鎖可変ドメインが、配列番号296と少なくとも90%同一のアミノ酸配列を含み、前記第2の抗原結合部位の前記軽鎖可変ドメインが、配列番号297と少なくとも90%同一のアミノ酸配列を含む、項目1、項目6、または項目16~31のいずれか1項に記載のタンパク質。
(項目60)
前記第2の抗原結合部位がCD38に結合し、前記第2の抗原結合部位の前記重鎖可変ドメインが、配列番号304と少なくとも90%同一のアミノ酸配列を含み、前記第2の抗原結合部位の前記軽鎖可変ドメインが、配列番号305と少なくとも90%同一のアミノ酸配列を含む、項目1、項目6、または項目16~31のいずれか1項に記載のタンパク質。
(項目61)
前記第2の抗原結合部位がCD7に結合し、前記第2の抗原結合部位の前記重鎖可変ドメインが、配列番号325または配列番号329と少なくとも90%同一のアミノ酸配列を含む、項目1、項目9、または項目16~31のいずれか1項に記載のタンパク質。
(項目62)
前記第2の抗原結合部位がCTLA4に結合し、前記第2の抗原結合部位の前記重鎖可変ドメインが、配列番号333と少なくとも90%同一のアミノ酸配列を含み、前記第2の抗原結合部位の前記軽鎖可変ドメインが、配列番号334と少なくとも90%同一のアミノ酸配列を含む、項目1、項目9、または項目16~31のいずれか1項に記載のタンパク質。
(項目63)
前記第2の抗原結合部位がCTLA4に結合し、前記第2の抗原結合部位の前記重鎖可変ドメインが、配列番号341と少なくとも90%同一のアミノ酸配列を含み、前記第2の抗原結合部位の前記軽鎖可変ドメインが、配列番号342と少なくとも90%同一のアミノ酸配列を含む、項目1、項目9、または項目16~31のいずれか1項に記載のタンパク質。
(項目64)
前記第2の抗原結合部位がCX3CR1に結合し、前記第2の抗原結合部位の前記重鎖可変ドメインが、配列番号349または配列番号353と少なくとも90%同一のアミノ酸配列を含む、項目1、項目9、または項目16~31のいずれか1項に記載のタンパク質。
(項目65)
前記第2の抗原結合部位がENTPD1に結合し、前記第2の抗原結合部位の前記重鎖可変ドメインが、配列番号358と少なくとも90%同一のアミノ酸配列を含み、前記第2の抗原結合部位の前記軽鎖可変ドメインが、配列番号359と少なくとも90%同一のアミノ酸配列を含む、項目1、項目9、または項目16~31のいずれか1項に記載のタンパク質。
(項目66)
前記第2の抗原結合部位がENTPD1に結合し、前記第2の抗原結合部位の前記重鎖可変ドメインが、配列番号366と少なくとも90%同一のアミノ酸配列を含み、前記第2の抗原結合部位の前記軽鎖可変ドメインが、配列番号367と少なくとも90%同一のアミノ酸配列を含む、項目1、項目9、または項目16~31のいずれか1項に記載のタンパク質。
(項目67)
前記第2の抗原結合部位がHAVCR2に結合し、前記第2の抗原結合部位の前記重鎖可変ドメインが、配列番号374と少なくとも90%同一のアミノ酸配列を含み、前記第2の抗原結合部位の前記軽鎖可変ドメインが、配列番号375と少なくとも90%同一のアミノ酸配列を含む、項目1、項目9、または項目16~31のいずれか1項に記載のタンパク質。
(項目68)
前記第2の抗原結合部位がHAVCR2に結合し、前記第2の抗原結合部位の前記重鎖可変ドメインが、配列番号382と少なくとも90%同一のアミノ酸配列を含み、前記第2の抗原結合部位の前記軽鎖可変ドメインが、配列番号383と少なくとも90%同一のアミノ酸配列を含む、項目1、項目9、または項目16~31のいずれか1項に記載のタンパク質。
(項目69)
前記第2の抗原結合部位がPDCDILG2に結合し、前記第2の抗原結合部位の前記重鎖可変ドメインが、配列番号390と少なくとも90%同一のアミノ酸配列を含み、前記第2の抗原結合部位の前記軽鎖可変ドメインが、配列番号391と少なくとも90%同一のアミノ酸配列を含む、項目1、項目9、または項目16~31のいずれか1項に記載のタンパク質。
(項目70)
前記第2の抗原結合部位がPDCDILG2に結合し、前記第2の抗原結合部位の前記重鎖可変ドメインが、配列番号398と少なくとも90%同一のアミノ酸配列を含み、前記第2の抗原結合部位の前記軽鎖可変ドメインが、配列番号399と少なくとも90%同一のアミノ酸配列を含む、項目1、項目9、または項目16~31のいずれか1項に記載のタンパク質。
(項目71)
前記第2の抗原結合部位がTIGITに結合し、前記第2の抗原結合部位の前記重鎖可変ドメインが、配列番号406と少なくとも90%同一のアミノ酸配列を含み、前記第2の抗原結合部位の前記軽鎖可変ドメインが、配列番号407と少なくとも90%同一のアミノ酸配列を含む、項目1、項目9、または項目16~31のいずれか1項に記載のタンパク質。
(項目72)
前記第2の抗原結合部位がTIGITに結合し、前記第2の抗原結合部位の前記重鎖可変ドメインが、配列番号414と少なくとも90%同一のアミノ酸配列を含み、前記第2の抗原結合部位の前記軽鎖可変ドメインが、配列番号415と少なくとも90%同一のアミノ酸配列を含む、項目1、項目9、または項目16~31のいずれか1項に記載のタンパク質。
(項目73)
前記第2の抗原結合部位がTNFRSF4に結合し、前記第2の抗原結合部位の前記重鎖可変ドメインが、配列番号422と少なくとも90%同一のアミノ酸配列を含み、前記第2の抗原結合部位の前記軽鎖可変ドメインが、配列番号423と少なくとも90%同一のアミノ酸配列を含む、項目1、項目9、または項目16~31のいずれか1項に記載のタンパク質。
(項目74)
前記第2の抗原結合部位がTNFRSF4に結合し、前記第2の抗原結合部位の前記重鎖可変ドメインが、配列番号430と少なくとも90%同一のアミノ酸配列を含み、前記第2の抗原結合部位の前記軽鎖可変ドメインが、配列番号431と少なくとも90%同一のアミノ酸配列を含む、項目1、項目9、または項目16~31のいずれか1項に記載のタンパク質。
(項目75)
前記第2の抗原結合部位がTNFRSF8に結合し、前記第2の抗原結合部位の前記重鎖可変ドメインが、配列番号438と少なくとも90%同一のアミノ酸配列を含み、前記第2の抗原結合部位の前記軽鎖可変ドメインが、配列番号439と少なくとも90%同一のアミノ酸配列を含む、項目1、項目9、または項目16~31のいずれか1項に記載のタンパク質。
(項目76)
前記第2の抗原結合部位がTNFRSF8に結合し、前記第2の抗原結合部位の前記重鎖可変ドメインが、配列番号446と少なくとも90%同一のアミノ酸配列を含み、前記第2の抗原結合部位の前記軽鎖可変ドメインが、配列番号447と少なくとも90%同一のアミノ酸配列を含む、項目1、項目9、または項目16~31のいずれか1項に記載のタンパク質。
(項目77)
前記第2の抗原結合部位がTNFRSF9に結合し、前記第2の抗原結合部位の前記重鎖可変ドメインが、配列番号454と少なくとも90%同一のアミノ酸配列を含み、前記第2の抗原結合部位の前記軽鎖可変ドメインが、配列番号455と少なくとも90%同一のアミノ酸配列を含む、項目1、項目9、または項目16~31のいずれか1項に記載のタンパク質。
(項目78)
前記第2の抗原結合部位がTNFRSF9に結合し、前記第2の抗原結合部位の前記重鎖可変ドメインが、配列番号462と少なくとも90%同一のアミノ酸配列を含み、前記第2の抗原結合部位の前記軽鎖可変ドメインが、配列番号463と少なくとも90%同一のアミノ酸配列を含む、項目1、項目9、または項目16~31のいずれか1項に記載のタンパク質。
(項目79)
前記第2の抗原結合部位がNST5に結合し、前記第2の抗原結合部位の前記重鎖可変ドメインが、配列番号470と少なくとも90%同一のアミノ酸配列を含み、前記第2の抗原結合部位の前記軽鎖可変ドメインが、配列番号471と少なくとも90%同一のアミノ酸配列を含む、項目1、項目9、または項目16~31のいずれか1項に記載のタンパク質。
(項目80)
前記第2の抗原結合部位がNST5に結合し、前記第2の抗原結合部位の前記重鎖可変ドメインが、配列番号478と少なくとも90%同一のアミノ酸配列を含み、前記第2の抗原結合部位の前記軽鎖可変ドメインが、配列番号479と少なくとも90%同一のアミノ酸配列を含む、項目1、項目9、または項目16~31のいずれか1項に記載のタンパク質。
(項目81)
前記第2の抗原結合部位がTNFRSF18に結合し、前記第2の抗原結合部位の前記重鎖可変ドメインが、配列番号486と少なくとも90%同一のアミノ酸配列を含み、前記第2の抗原結合部位の前記軽鎖可変ドメインが、配列番号487と少なくとも90%同一のアミノ酸配列を含む、項目1、項目9、または項目16~31のいずれか1項に記載のタンパク質。
(項目82)
前記第2の抗原結合部位がTNFRSF18に結合し、前記第2の抗原結合部位の前記重鎖可変ドメインが、配列番号494と少なくとも90%同一のアミノ酸配列を含み、前記第2の抗原結合部位の前記軽鎖可変ドメインが、配列番号495と少なくとも90%同一のアミノ酸配列を含む、項目1、項目9、または項目16~31のいずれか1項に記載のタンパク質。
(項目83)
前記第2の抗原結合部位が単一ドメイン抗体である、項目1~12または項目16~29のいずれか1項に記載のタンパク質。
(項目84)
前記第2の抗原結合部位がVHH断片またはVNAR断片である、項目83に記載のタンパク質。
(項目85)
前記抗体Fcドメインが、ヒンジおよびCH2ドメインを含む、項目1~84のいずれか1項に記載のタンパク質。
(項目86)
前記抗体Fcドメインが、ヒトIgG1抗体のヒンジおよびCH2ドメインを含む、項目1~84のいずれか1項に記載のタンパク質。
(項目87)
前記Fcドメインが、ヒトIgG1抗体のアミノ酸234~332と少なくとも90%同一のアミノ酸配列を含む、項目85または86に記載のタンパク質。
(項目88)
前記Fcドメインが、ヒトIgG1のFcドメインと少なくとも90%同一であり、かつQ347、Y349、L351、S354、E356、E357、K360、Q362、S364、T366、L368、K370、N390、K392、T394、D399、S400、D401、F405、Y407、K409、T411、K439からなる群から選択される1またはそれを超える位置で異なるアミノ酸配列を含む、項目87に記載のタンパク質。
(項目89)
前記項目のいずれか1項に記載のタンパク質および薬学的に許容され得る担体を含む製剤。
(項目90)
項目1~88のいずれか1項に記載のタンパク質を発現する1またはそれを超える核酸を含む細胞。
(項目91)
腫瘍細胞死を直接および/または間接的に増強する方法であって、腫瘍およびナチュラルキラー細胞を、項目1~88のいずれか1項に記載のタンパク質に曝露することを含む、方法。
(項目92)
がんを処置する方法であって、項目1~88のいずれか1項に記載のタンパク質または項目89に記載の製剤を患者に投与することを含む、方法。
(項目93)
前記第2の結合部位がCXCR4に結合するとき、前記がんが、急性骨髄性白血病、多発性骨髄腫、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫、胸腺腫、腺様嚢胞癌、消化管がん、腎がん、乳がん、膠芽細胞腫、肺がん、卵巣がん、脳がん、前立腺がん、膵臓がん、および黒色腫からなる群から選択される、項目92に記載の方法。
(項目94)
前記第2の結合部位がCD25に結合するとき、前記がんが、急性骨髄性白血病、慢性リンパ球性白血病、膠芽細胞腫、膀胱がん、結腸がん、胚細胞腫瘍、肺がん、骨肉腫、黒色腫、卵巣がん、多発性骨髄腫、頭頸部がん、腎細胞がん、および乳がんからなる群から選択される、項目92に記載の方法。
(項目95)
前記第2の結合部位がVLA4、CD44、CD13、CD15、CD47、またはCD81に結合するとき、前記がんが、急性骨髄性白血病、多発性骨髄腫、慢性リンパ球性白血病、B細胞リンパ腫、T細胞リンパ腫、ホジキンリンパ腫、乳がん、膠芽細胞腫、頭頸部がん、卵巣がん、前立腺がん、黒色腫、肺がん、膵臓がん、肝臓がん、胃がん、甲状腺がん、および脳がんからなる群から選択される、項目92に記載の方法。
(項目96)
前記第2の結合部位がCD23、CD40、CD70、CD79a、CD79b、CD80、またはCRLF2に結合するとき、前記がんが、B細胞悪性疾患、非ホジキンリンパ腫、慢性リンパ球性白血病、急性リンパ芽球性白血病、多発性骨髄腫、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫、濾胞性リンパ腫、T細胞リンパ腫、腎がん、膠芽細胞腫、頭頸部がん、鼻咽腔癌、膀胱がん、子宮頸がん、腎臓がん、および卵巣がんからなる群から選択される、項目92に記載の方法。
(項目97)
前記第2の結合部位がLILRB1、LILRB2、LILRB3、LILRB4、LILRB5、LILRA1、LILRA2、LILRA3、LILRA4、LILRA5、またはLILRA6に結合するとき、前記がんが、AML、B細胞白血病、B細胞リンパ腫、多発性骨髄腫、T細胞白血病、T細胞リンパ腫、肺がん、胃がん、乳がん、および膵臓がんからなる群から選択される、項目92に記載の方法。
本発明を、その意図または本質的な特徴から逸脱することなく、他の特定の形態で具体化することができる。したがって、前記の実施形態は、あらゆる点において本明細書中に記載の発明の限定ではなく例示と見なされるべきである。したがって、本発明の範囲は、前記の説明によるのではなく添付の特許請求の範囲によって示され、特許請求の範囲と同等の意味および範囲内にある全ての変更形態が本発明に包含されることが意図される。
本発明は、例えば、以下の項目を提供する。
(項目1)
タンパク質であって、
(a)NKG2Dに結合する第1の抗原結合部位;
(b)CXCR4、CD25、VLA4、CD44、CD13、CD15、CD47、CD81、CD23、CD40、CD70、CD79a、CD79b、CD80、CRLF2、SLAMF7、CD138、CD38、T細胞受容体β-1鎖C領域(TRBC1)、T細胞受容体β-2鎖C領域(TRBC2)、LILRB2、LILRB1、LILRB3、LILRB4、LILRB5、LILRA1、LILRA2、LILRA3、LILRA4、LILRA5、およびLILRA6から選択される白血球免疫グロブリン様受容体ファミリーメンバー、ならびにCCR8、CD7、CTLA4、CX3CR1、ENTPD1、HAVCR2、IL-1R2、PDCD1LG2、TIGIT、TNFRSF4、TNFRSF8、TNFRSF9、GEM、NT5E、およびTNFRSF18からなる群から選択される調節性T細胞から発現されるタンパク質からなる群から選択される抗原に結合する第2の抗原結合部位;および
(c)抗体FcドメインもしくはCD16に結合するのに十分なその一部またはCD16に結合する第3の抗原結合部位
を含む、タンパク質。
(項目2)
タンパク質であって、
(a)NKG2Dに結合する第1の抗原結合部位;
(b)CXCR4に結合する第2の抗原結合部位;および
(c)抗体FcドメインもしくはCD16に結合するのに十分なその一部またはCD16に結合する第3の抗原結合部位
を含む、タンパク質。
(項目3)
タンパク質であって、
(a)NKG2Dに結合する第1の抗原結合部位;
(b)CD25に結合する第2の抗原結合部位;および
(c)抗体FcドメインもしくはCD16に結合するのに十分なその一部またはCD16に結合する第3の抗原結合部位
を含む、タンパク質。
(項目4)
タンパク質であって、
(a)NKG2Dに結合する第1の抗原結合部位;
(b)VLA4、CD44、CD13、CD15、CD47、およびCD81から選択される腫瘍関連抗原に結合する第2の抗原結合部位;および
(c)抗体FcドメインもしくはCD16に結合するのに十分なその一部またはCD16に結合する第3の抗原結合部位
を含む、タンパク質。
(項目5)
タンパク質であって、
(a)NKG2Dに結合する第1の抗原結合部位;
(b)CD23、CD40、CD70、CD79a、CD79b、CD80、およびCRLF2から選択される腫瘍関連抗原に結合する第2の抗原結合部位;および
(c)抗体FcドメインもしくはCD16に結合するのに十分なその一部またはCD16に結合する第3の抗原結合部位
を含む、タンパク質。
(項目6)
タンパク質であって、
(a)NKG2Dに結合する第1の抗原結合部位;
(b)SLAMF7、CD138、およびCD38から選択される多発性骨髄腫関連抗原に結合する第2の抗原結合部位;および
(c)抗体FcドメインもしくはCD16に結合するのに十分なその一部またはCD16に結合する第3の抗原結合部位
を含む、タンパク質。
(項目7)
タンパク質であって、
(a)NKG2Dに結合する第1の抗原結合部位;
(b)T細胞受容体β-1鎖C領域(TRBC1)およびT細胞受容体β-2鎖C領域(TRBC2)から選択されるT細胞関連腫瘍抗原に結合する第2の抗原結合部位;および
(c)抗体FcドメインもしくはCD16に結合するのに十分なその一部またはCD16に結合する第3の抗原結合部位
を含む、タンパク質。
(項目8)
タンパク質であって、
(a)NKG2Dに結合する第1の抗原結合部位;
(b)LILRB2、LILRB1、LILRB3、LILRB4、LILRB5、LILRA1、LILRA2、LILRA3、LILRA4、LILRA5、およびLILRA6から選択される白血球免疫グロブリン様受容体ファミリーメンバーに結合する第2の抗原結合部位;および
(c)抗体FcドメインもしくはCD16に結合するのに十分なその一部またはCD16に結合する第3の抗原結合部位
を含む、タンパク質。
(項目9)
タンパク質であって、
(a)NKG2Dに結合する第1の抗原結合部位;
(b)CCR8、CD7、CTLA4、CX3CR1、ENTPD1、HAVCR2、IL-1R2、PDCD1LG2、TIGIT、TNFRSF4、TNFRSF8、TNFRSF9、GEM、NT5E、およびTNFRSF18からなる群から選択される調節性T細胞から発現されるタンパク質に結合する第2の抗原結合部位;および
(c)抗体FcドメインもしくはCD16に結合するのに十分なその一部またはCD16に結合する第3の抗原結合部位
を含む、タンパク質。
(項目10)
前記第1の抗原結合部位が、ヒト、非ヒト霊長類、およびげっ歯類のNKG2Dに結合する、項目1~9のいずれか1項に記載のタンパク質。
(項目11)
前記第1の抗原結合部位が、重鎖可変ドメインおよび軽鎖可変ドメインを含む、項目1~10のいずれか1項に記載のタンパク質。
(項目12)
前記重鎖可変ドメインおよび前記軽鎖可変ドメインが同一のポリペプチド上に存在する、項目11に記載のタンパク質。
(項目13)
前記第2の抗原結合部位が、重鎖可変ドメインおよび軽鎖可変ドメインを含む、項目11または12に記載のタンパク質。
(項目14)
前記第2の抗原結合部位の前記重鎖可変ドメインおよび前記軽鎖可変ドメインが、同一のポリペプチド上に存在する、項目13に記載のタンパク質。
(項目15)
前記第1の抗原結合部位の前記軽鎖可変ドメインが、前記第2の抗原結合部位の前記軽鎖可変ドメインのアミノ酸配列と同一のアミノ酸配列を有する、項目13または14に記載のタンパク質。
(項目16)
前記第1の抗原結合部位が、配列番号1、配列番号41、配列番号49、配列番号57、配列番号59、配列番号61、配列番号69、配列番号77、配列番号85、および配列番号93から選択されるアミノ酸配列と少なくとも90%同一の重鎖可変ドメインを含む、前記項目のいずれか1項に記載のタンパク質。
(項目17)
前記第1の抗原結合部位が、配列番号41と少なくとも90%同一の重鎖可変ドメインおよび配列番号42と少なくとも90%同一の軽鎖可変ドメインを含む、項目1~15のいずれか1項に記載のタンパク質。
(項目18)
前記第1の抗原結合部位が、配列番号49と少なくとも90%同一の重鎖可変ドメインおよび配列番号50と少なくとも90%同一の軽鎖可変ドメインを含む、項目1~15のいずれか1項に記載のタンパク質。
(項目19)
前記第1の抗原結合部位が、配列番号57と少なくとも90%同一の重鎖可変ドメインおよび配列番号58と少なくとも90%同一の軽鎖可変ドメインを含む、項目1~15のいずれか1項に記載のタンパク質。
(項目20)
前記第1の抗原結合部位が、配列番号59と少なくとも90%同一の重鎖可変ドメインおよび配列番号60と少なくとも90%同一の軽鎖可変ドメインを含む、項目1~15のいずれか1項に記載のタンパク質。
(項目21)
前記第1の抗原結合部位が、配列番号61と少なくとも90%同一の重鎖可変ドメインおよび配列番号62と少なくとも90%同一の軽鎖可変ドメインを含む、項目1~15のいずれか1項に記載のタンパク質。
(項目22)
前記第1の抗原結合部位が、配列番号69と少なくとも90%同一の重鎖可変ドメインおよび配列番号70と少なくとも90%同一の軽鎖可変ドメインを含む、項目1~15のいずれか1項に記載のタンパク質。
(項目23)
前記第1の抗原結合部位が、配列番号77と少なくとも90%同一の重鎖可変ドメインおよび配列番号78と少なくとも90%同一の軽鎖可変ドメインを含む、項目1~15のいずれか1項に記載のタンパク質。
(項目24)
前記第1の抗原結合部位が、配列番号85と少なくとも90%同一の重鎖可変ドメインおよび配列番号86と少なくとも90%同一の軽鎖可変ドメインを含む、項目1~15のいずれか1項に記載のタンパク質。
(項目25)
前記第1の抗原結合部位が、配列番号93と少なくとも90%同一の重鎖可変ドメインおよび配列番号94と少なくとも90%同一の軽鎖可変ドメインを含む、項目1~15のいずれか1項に記載のタンパク質。
(項目26)
前記第1の抗原結合部位が、配列番号101と少なくとも90%同一の重鎖可変ドメインおよび配列番号102と少なくとも90%同一の軽鎖可変ドメインを含む、項目1~15のいずれか1項に記載のタンパク質。
(項目27)
前記第1の抗原結合部位が、配列番号103と少なくとも90%同一の重鎖可変ドメインおよび配列番号104と少なくとも90%同一の軽鎖可変ドメインを含む、項目1~15のいずれか1項に記載のタンパク質。
(項目28)
前記第1の抗原結合部位が単一ドメイン抗体である、項目1~10のいずれか1項に記載のタンパク質。
(項目29)
前記単一ドメイン抗体がVHH断片またはVNAR断片である、項目28に記載のタンパク質。
(項目30)
前記第2の抗原結合部位が、重鎖可変ドメインおよび軽鎖可変ドメインを含む、項目1~10または項目28~29のいずれか1項に記載のタンパク質。
(項目31)
前記第2の抗原結合部位の前記重鎖可変ドメインおよび前記軽鎖可変ドメインが、同一のポリペプチド上に存在する、項目30に記載のタンパク質。
(項目32)
前記第2の抗原結合部位がCXCR4に結合し、前記第2の抗原結合部位の前記重鎖可変ドメインが、配列番号109と少なくとも90%同一のアミノ酸配列を含み、前記第2の抗原結合部位の前記軽鎖可変ドメインが、配列番号110と少なくとも90%同一のアミノ酸配列を含む、項目1、2、または16~31のいずれかに記載のタンパク質。
(項目33)
前記第2の抗原結合部位の前記重鎖可変ドメインが、
配列番号111のアミノ酸配列と同一の重鎖CDR1配列;
配列番号112のアミノ酸配列と同一の重鎖CDR2配列;および
配列番号113のアミノ酸配列と同一の重鎖CDR3配列
を含むアミノ酸配列を含む、項目32に記載のタンパク質。
(項目34)
前記第2の抗原結合部位の前記軽鎖可変ドメインが、
配列番号114のアミノ酸配列と同一の軽鎖CDR1配列;
配列番号115のアミノ酸配列と同一の軽鎖CDR2配列;および
配列番号116のアミノ酸配列と同一の軽鎖CDR3配列
を含むアミノ酸配列を含む、項目33に記載のタンパク質。
(項目35)
前記第2の抗原結合部位がCXCR4に結合し、前記第2の抗原結合部位の前記重鎖可変ドメインが、配列番号117と少なくとも90%同一のアミノ酸配列を含み、前記第2の抗原結合部位の前記軽鎖可変ドメインが、配列番号118と少なくとも90%同一のアミノ酸配列を含む、項目1、項目2、または項目16~31のいずれか1項に記載のタンパク質。
(項目36)
前記第2の抗原結合部位の前記重鎖可変ドメインが、
配列番号119のアミノ酸配列と同一の重鎖CDR1配列;
配列番号120のアミノ酸配列と同一の重鎖CDR2配列;および
配列番号121のアミノ酸配列と同一の重鎖CDR3配列
を含むアミノ酸配列を含む、項目35に記載のタンパク質。
(項目37)
前記第2の抗原結合部位の前記軽鎖可変ドメインが、
配列番号122のアミノ酸配列と同一の軽鎖CDR1配列;
配列番号123のアミノ酸配列と同一の軽鎖CDR2配列;および
配列番号124のアミノ酸配列と同一の軽鎖CDR3配列
を含むアミノ酸配列を含む、項目36に記載のタンパク質。
(項目38)
前記第2の抗原結合部位がCXCR4に結合し、前記第2の抗原結合部位の前記重鎖可変ドメインが、配列番号522と少なくとも90%同一のアミノ酸配列を含み、前記第2の抗原結合部位の前記軽鎖可変ドメインが、配列番号526と少なくとも90%同一のアミノ酸配列を含む、項目1、項目2、または項目16~31のいずれか1項に記載のタンパク質。
(項目39)
前記第2の抗原結合部位の前記重鎖可変ドメインが、
配列番号523のアミノ酸配列と同一の重鎖CDR1配列;
配列番号524のアミノ酸配列と同一の重鎖CDR2配列;および
配列番号525のアミノ酸配列と同一の重鎖CDR3配列
を含むアミノ酸配列を含む、項目38に記載のタンパク質。
(項目40)
前記第2の抗原結合部位の前記軽鎖可変ドメインが、
配列番号527のアミノ酸配列と同一の軽鎖CDR1配列;
配列番号528のアミノ酸配列と同一の軽鎖CDR2配列;および
配列番号529のアミノ酸配列と同一の軽鎖CDR3配列
を含むアミノ酸配列を含む、項目39に記載のタンパク質。
(項目41)
前記第2の抗原結合部位がCD25に結合し、前記第2の抗原結合部位の前記重鎖可変ドメインが、配列番号134と少なくとも90%同一のアミノ酸配列を含み、前記第2の抗原結合部位の前記軽鎖可変ドメインが、配列番号135と少なくとも90%同一のアミノ酸配列を含む、項目1、項目3、または項目16~31のいずれか1項に記載のタンパク質。
(項目42)
前記第2の抗原結合部位がCD25に結合し、前記第2の抗原結合部位の前記重鎖可変ドメインが、配列番号142と少なくとも90%同一のアミノ酸配列を含み、前記第2の抗原結合部位の前記軽鎖可変ドメインが、配列番号143と少なくとも90%同一のアミノ酸配列を含む、項目1、項目3、または項目16~31のいずれか1項に記載のタンパク質。
(項目43)
前記第2の抗原結合部位がCD25に結合し、前記第2の抗原結合部位の前記重鎖可変ドメインが、配列番号150と少なくとも90%同一のアミノ酸配列を含み、前記第2の抗原結合部位の前記軽鎖可変ドメインが、配列番号151と少なくとも90%同一のアミノ酸配列を含む、項目1、項目3、または項目16~31のいずれか1項に記載のタンパク質。
(項目44)
前記第2の抗原結合部位がVLA4/VCAM-1に結合し、前記第2の抗原結合部位の前記重鎖可変ドメインが、配列番号166と少なくとも90%同一のアミノ酸配列を含み、前記第2の抗原結合部位の前記軽鎖可変ドメインが、配列番号167と少なくとも90%同一のアミノ酸配列を含む、項目1、項目4、または項目16~31のいずれか1項に記載のタンパク質。
(項目45)
前記第2の抗原結合部位がCD44に結合し、前記第2の抗原結合部位の前記重鎖可変ドメインが、配列番号174と少なくとも90%同一のアミノ酸配列を含み、前記第2の抗原結合部位の前記軽鎖可変ドメインが、配列番号175と少なくとも90%同一のアミノ酸配列を含む、項目1、項目4、または項目16~31のいずれか1項に記載のタンパク質。
(項目46)
前記第2の抗原結合部位がCD47に結合し、前記第2の抗原結合部位の前記重鎖可変ドメインが、配列番号182と少なくとも90%同一のアミノ酸配列を含み、前記第2の抗原結合部位の前記軽鎖可変ドメインが、配列番号183と少なくとも90%同一のアミノ酸配列を含む、項目1、項目4、または項目16~31のいずれか1項に記載のタンパク質。
(項目47)
前記第2の抗原結合部位がCD23に結合し、前記第2の抗原結合部位の前記重鎖可変ドメインが、配列番号197と少なくとも90%同一のアミノ酸配列を含み、前記第2の抗原結合部位の前記軽鎖可変ドメインが、配列番号198と少なくとも90%同一のアミノ酸配列を含む、項目1、項目5、または項目16~31のいずれか1項に記載のタンパク質。
(項目48)
前記第2の抗原結合部位がCD40に結合し、前記第2の抗原結合部位の前記重鎖可変ドメインが、配列番号205と少なくとも90%同一のアミノ酸配列を含み、前記第2の抗原結合部位の前記軽鎖可変ドメインが、配列番号206と少なくとも90%同一のアミノ酸配列を含む、項目1、項目5、または項目16~31のいずれか1項に記載のタンパク質。
(項目49)
前記第2の抗原結合部位がCD40に結合し、前記第2の抗原結合部位の前記重鎖可変ドメインが、配列番号213と少なくとも90%同一のアミノ酸配列を含み、前記第2の抗原結合部位の前記軽鎖可変ドメインが、配列番号214と少なくとも90%同一のアミノ酸配列を含む、項目1、項目5、または項目16~31のいずれか1項に記載のタンパク質。
(項目50)
前記第2の抗原結合部位がCD40に結合し、前記第2の抗原結合部位の前記重鎖可変ドメインが、配列番号221と少なくとも90%同一のアミノ酸配列を含み、前記第2の抗原結合部位の前記軽鎖可変ドメインが、配列番号222と少なくとも90%同一のアミノ酸配列を含む、項目1、項目5、または項目16~31のいずれか1項に記載のタンパク質。
(項目51)
前記第2の抗原結合部位がCD40に結合し、前記第2の抗原結合部位の前記重鎖可変ドメインが、配列番号229と少なくとも90%同一のアミノ酸配列を含み、前記第2の抗原結合部位の前記軽鎖可変ドメインが、配列番号230と少なくとも90%同一のアミノ酸配列を含む、項目1、項目5、または項目16~31のいずれか1項に記載のタンパク質。
(項目52)
前記第2の抗原結合部位がCD70に結合し、前記第2の抗原結合部位の前記重鎖可変ドメインが、配列番号237と少なくとも90%同一のアミノ酸配列を含み、前記第2の抗原結合部位の前記軽鎖可変ドメインが、配列番号238と少なくとも90%同一のアミノ酸配列を含む、項目1、項目5、または項目16~31のいずれか1項に記載のタンパク質。
(項目53)
前記第2の抗原結合部位がCD79bに結合し、前記第2の抗原結合部位の前記重鎖可変ドメインが、配列番号245と少なくとも90%同一のアミノ酸配列を含み、前記第2の抗原結合部位の前記軽鎖可変ドメインが、配列番号246と少なくとも90%同一のアミノ酸配列を含む、項目1、項目5、または項目16~31のいずれか1項に記載のタンパク質。
(項目54)
前記第2の抗原結合部位がCD80に結合し、前記第2の抗原結合部位の前記重鎖可変ドメインが、配列番号253と少なくとも90%同一のアミノ酸配列を含み、前記第2の抗原結合部位の前記軽鎖可変ドメインが、配列番号254と少なくとも90%同一のアミノ酸配列を含む、項目1、項目5、または項目16~31のいずれか1項に記載のタンパク質。
(項目55)
前記第2の抗原結合部位がCRLF2に結合し、前記第2の抗原結合部位の前記重鎖可変ドメインが、配列番号261と少なくとも90%同一のアミノ酸配列を含み、前記第2の抗原結合部位の前記軽鎖可変ドメインが、配列番号262と少なくとも90%同一のアミノ酸配列を含む、項目1、項目5、または項目16~31のいずれか1項に記載のタンパク質。
(項目56)
前記第2の抗原結合部位がSLAMF7に結合し、前記第2の抗原結合部位の前記重鎖可変ドメインが、配列番号272と少なくとも90%同一のアミノ酸配列を含み、前記第2の抗原結合部位の前記軽鎖可変ドメインが、配列番号273と少なくとも90%同一のアミノ酸配列を含む、項目1、項目6、または項目16~31のいずれか1項に記載のタンパク質。
(項目57)
前記第2の抗原結合部位がSLAMF7に結合し、前記第2の抗原結合部位の前記重鎖可変ドメインが、配列番号280と少なくとも90%同一のアミノ酸配列を含み、前記第2の抗原結合部位の前記軽鎖可変ドメインが、配列番号281と少なくとも90%同一のアミノ酸配列を含む、項目1、項目6、または項目16~31のいずれか1項に記載のタンパク質。
(項目58)
前記第2の抗原結合部位がCD138に結合し、前記第2の抗原結合部位の前記重鎖可変ドメインが、配列番号288と少なくとも90%同一のアミノ酸配列を含み、前記第2の抗原結合部位の前記軽鎖可変ドメインが、配列番号289と少なくとも90%同一のアミノ酸配列を含む、項目1、項目6、または項目16~31のいずれか1項に記載のタンパク質。
(項目59)
前記第2の抗原結合部位がCD38に結合し、前記第2の抗原結合部位の前記重鎖可変ドメインが、配列番号296と少なくとも90%同一のアミノ酸配列を含み、前記第2の抗原結合部位の前記軽鎖可変ドメインが、配列番号297と少なくとも90%同一のアミノ酸配列を含む、項目1、項目6、または項目16~31のいずれか1項に記載のタンパク質。
(項目60)
前記第2の抗原結合部位がCD38に結合し、前記第2の抗原結合部位の前記重鎖可変ドメインが、配列番号304と少なくとも90%同一のアミノ酸配列を含み、前記第2の抗原結合部位の前記軽鎖可変ドメインが、配列番号305と少なくとも90%同一のアミノ酸配列を含む、項目1、項目6、または項目16~31のいずれか1項に記載のタンパク質。
(項目61)
前記第2の抗原結合部位がCD7に結合し、前記第2の抗原結合部位の前記重鎖可変ドメインが、配列番号325または配列番号329と少なくとも90%同一のアミノ酸配列を含む、項目1、項目9、または項目16~31のいずれか1項に記載のタンパク質。
(項目62)
前記第2の抗原結合部位がCTLA4に結合し、前記第2の抗原結合部位の前記重鎖可変ドメインが、配列番号333と少なくとも90%同一のアミノ酸配列を含み、前記第2の抗原結合部位の前記軽鎖可変ドメインが、配列番号334と少なくとも90%同一のアミノ酸配列を含む、項目1、項目9、または項目16~31のいずれか1項に記載のタンパク質。
(項目63)
前記第2の抗原結合部位がCTLA4に結合し、前記第2の抗原結合部位の前記重鎖可変ドメインが、配列番号341と少なくとも90%同一のアミノ酸配列を含み、前記第2の抗原結合部位の前記軽鎖可変ドメインが、配列番号342と少なくとも90%同一のアミノ酸配列を含む、項目1、項目9、または項目16~31のいずれか1項に記載のタンパク質。
(項目64)
前記第2の抗原結合部位がCX3CR1に結合し、前記第2の抗原結合部位の前記重鎖可変ドメインが、配列番号349または配列番号353と少なくとも90%同一のアミノ酸配列を含む、項目1、項目9、または項目16~31のいずれか1項に記載のタンパク質。
(項目65)
前記第2の抗原結合部位がENTPD1に結合し、前記第2の抗原結合部位の前記重鎖可変ドメインが、配列番号358と少なくとも90%同一のアミノ酸配列を含み、前記第2の抗原結合部位の前記軽鎖可変ドメインが、配列番号359と少なくとも90%同一のアミノ酸配列を含む、項目1、項目9、または項目16~31のいずれか1項に記載のタンパク質。
(項目66)
前記第2の抗原結合部位がENTPD1に結合し、前記第2の抗原結合部位の前記重鎖可変ドメインが、配列番号366と少なくとも90%同一のアミノ酸配列を含み、前記第2の抗原結合部位の前記軽鎖可変ドメインが、配列番号367と少なくとも90%同一のアミノ酸配列を含む、項目1、項目9、または項目16~31のいずれか1項に記載のタンパク質。
(項目67)
前記第2の抗原結合部位がHAVCR2に結合し、前記第2の抗原結合部位の前記重鎖可変ドメインが、配列番号374と少なくとも90%同一のアミノ酸配列を含み、前記第2の抗原結合部位の前記軽鎖可変ドメインが、配列番号375と少なくとも90%同一のアミノ酸配列を含む、項目1、項目9、または項目16~31のいずれか1項に記載のタンパク質。
(項目68)
前記第2の抗原結合部位がHAVCR2に結合し、前記第2の抗原結合部位の前記重鎖可変ドメインが、配列番号382と少なくとも90%同一のアミノ酸配列を含み、前記第2の抗原結合部位の前記軽鎖可変ドメインが、配列番号383と少なくとも90%同一のアミノ酸配列を含む、項目1、項目9、または項目16~31のいずれか1項に記載のタンパク質。
(項目69)
前記第2の抗原結合部位がPDCDILG2に結合し、前記第2の抗原結合部位の前記重鎖可変ドメインが、配列番号390と少なくとも90%同一のアミノ酸配列を含み、前記第2の抗原結合部位の前記軽鎖可変ドメインが、配列番号391と少なくとも90%同一のアミノ酸配列を含む、項目1、項目9、または項目16~31のいずれか1項に記載のタンパク質。
(項目70)
前記第2の抗原結合部位がPDCDILG2に結合し、前記第2の抗原結合部位の前記重鎖可変ドメインが、配列番号398と少なくとも90%同一のアミノ酸配列を含み、前記第2の抗原結合部位の前記軽鎖可変ドメインが、配列番号399と少なくとも90%同一のアミノ酸配列を含む、項目1、項目9、または項目16~31のいずれか1項に記載のタンパク質。
(項目71)
前記第2の抗原結合部位がTIGITに結合し、前記第2の抗原結合部位の前記重鎖可変ドメインが、配列番号406と少なくとも90%同一のアミノ酸配列を含み、前記第2の抗原結合部位の前記軽鎖可変ドメインが、配列番号407と少なくとも90%同一のアミノ酸配列を含む、項目1、項目9、または項目16~31のいずれか1項に記載のタンパク質。
(項目72)
前記第2の抗原結合部位がTIGITに結合し、前記第2の抗原結合部位の前記重鎖可変ドメインが、配列番号414と少なくとも90%同一のアミノ酸配列を含み、前記第2の抗原結合部位の前記軽鎖可変ドメインが、配列番号415と少なくとも90%同一のアミノ酸配列を含む、項目1、項目9、または項目16~31のいずれか1項に記載のタンパク質。
(項目73)
前記第2の抗原結合部位がTNFRSF4に結合し、前記第2の抗原結合部位の前記重鎖可変ドメインが、配列番号422と少なくとも90%同一のアミノ酸配列を含み、前記第2の抗原結合部位の前記軽鎖可変ドメインが、配列番号423と少なくとも90%同一のアミノ酸配列を含む、項目1、項目9、または項目16~31のいずれか1項に記載のタンパク質。
(項目74)
前記第2の抗原結合部位がTNFRSF4に結合し、前記第2の抗原結合部位の前記重鎖可変ドメインが、配列番号430と少なくとも90%同一のアミノ酸配列を含み、前記第2の抗原結合部位の前記軽鎖可変ドメインが、配列番号431と少なくとも90%同一のアミノ酸配列を含む、項目1、項目9、または項目16~31のいずれか1項に記載のタンパク質。
(項目75)
前記第2の抗原結合部位がTNFRSF8に結合し、前記第2の抗原結合部位の前記重鎖可変ドメインが、配列番号438と少なくとも90%同一のアミノ酸配列を含み、前記第2の抗原結合部位の前記軽鎖可変ドメインが、配列番号439と少なくとも90%同一のアミノ酸配列を含む、項目1、項目9、または項目16~31のいずれか1項に記載のタンパク質。
(項目76)
前記第2の抗原結合部位がTNFRSF8に結合し、前記第2の抗原結合部位の前記重鎖可変ドメインが、配列番号446と少なくとも90%同一のアミノ酸配列を含み、前記第2の抗原結合部位の前記軽鎖可変ドメインが、配列番号447と少なくとも90%同一のアミノ酸配列を含む、項目1、項目9、または項目16~31のいずれか1項に記載のタンパク質。
(項目77)
前記第2の抗原結合部位がTNFRSF9に結合し、前記第2の抗原結合部位の前記重鎖可変ドメインが、配列番号454と少なくとも90%同一のアミノ酸配列を含み、前記第2の抗原結合部位の前記軽鎖可変ドメインが、配列番号455と少なくとも90%同一のアミノ酸配列を含む、項目1、項目9、または項目16~31のいずれか1項に記載のタンパク質。
(項目78)
前記第2の抗原結合部位がTNFRSF9に結合し、前記第2の抗原結合部位の前記重鎖可変ドメインが、配列番号462と少なくとも90%同一のアミノ酸配列を含み、前記第2の抗原結合部位の前記軽鎖可変ドメインが、配列番号463と少なくとも90%同一のアミノ酸配列を含む、項目1、項目9、または項目16~31のいずれか1項に記載のタンパク質。
(項目79)
前記第2の抗原結合部位がNST5に結合し、前記第2の抗原結合部位の前記重鎖可変ドメインが、配列番号470と少なくとも90%同一のアミノ酸配列を含み、前記第2の抗原結合部位の前記軽鎖可変ドメインが、配列番号471と少なくとも90%同一のアミノ酸配列を含む、項目1、項目9、または項目16~31のいずれか1項に記載のタンパク質。
(項目80)
前記第2の抗原結合部位がNST5に結合し、前記第2の抗原結合部位の前記重鎖可変ドメインが、配列番号478と少なくとも90%同一のアミノ酸配列を含み、前記第2の抗原結合部位の前記軽鎖可変ドメインが、配列番号479と少なくとも90%同一のアミノ酸配列を含む、項目1、項目9、または項目16~31のいずれか1項に記載のタンパク質。
(項目81)
前記第2の抗原結合部位がTNFRSF18に結合し、前記第2の抗原結合部位の前記重鎖可変ドメインが、配列番号486と少なくとも90%同一のアミノ酸配列を含み、前記第2の抗原結合部位の前記軽鎖可変ドメインが、配列番号487と少なくとも90%同一のアミノ酸配列を含む、項目1、項目9、または項目16~31のいずれか1項に記載のタンパク質。
(項目82)
前記第2の抗原結合部位がTNFRSF18に結合し、前記第2の抗原結合部位の前記重鎖可変ドメインが、配列番号494と少なくとも90%同一のアミノ酸配列を含み、前記第2の抗原結合部位の前記軽鎖可変ドメインが、配列番号495と少なくとも90%同一のアミノ酸配列を含む、項目1、項目9、または項目16~31のいずれか1項に記載のタンパク質。
(項目83)
前記第2の抗原結合部位が単一ドメイン抗体である、項目1~12または項目16~29のいずれか1項に記載のタンパク質。
(項目84)
前記第2の抗原結合部位がVHH断片またはVNAR断片である、項目83に記載のタンパク質。
(項目85)
前記抗体Fcドメインが、ヒンジおよびCH2ドメインを含む、項目1~84のいずれか1項に記載のタンパク質。
(項目86)
前記抗体Fcドメインが、ヒトIgG1抗体のヒンジおよびCH2ドメインを含む、項目1~84のいずれか1項に記載のタンパク質。
(項目87)
前記Fcドメインが、ヒトIgG1抗体のアミノ酸234~332と少なくとも90%同一のアミノ酸配列を含む、項目85または86に記載のタンパク質。
(項目88)
前記Fcドメインが、ヒトIgG1のFcドメインと少なくとも90%同一であり、かつQ347、Y349、L351、S354、E356、E357、K360、Q362、S364、T366、L368、K370、N390、K392、T394、D399、S400、D401、F405、Y407、K409、T411、K439からなる群から選択される1またはそれを超える位置で異なるアミノ酸配列を含む、項目87に記載のタンパク質。
(項目89)
前記項目のいずれか1項に記載のタンパク質および薬学的に許容され得る担体を含む製剤。
(項目90)
項目1~88のいずれか1項に記載のタンパク質を発現する1またはそれを超える核酸を含む細胞。
(項目91)
腫瘍細胞死を直接および/または間接的に増強する方法であって、腫瘍およびナチュラルキラー細胞を、項目1~88のいずれか1項に記載のタンパク質に曝露することを含む、方法。
(項目92)
がんを処置する方法であって、項目1~88のいずれか1項に記載のタンパク質または項目89に記載の製剤を患者に投与することを含む、方法。
(項目93)
前記第2の結合部位がCXCR4に結合するとき、前記がんが、急性骨髄性白血病、多発性骨髄腫、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫、胸腺腫、腺様嚢胞癌、消化管がん、腎がん、乳がん、膠芽細胞腫、肺がん、卵巣がん、脳がん、前立腺がん、膵臓がん、および黒色腫からなる群から選択される、項目92に記載の方法。
(項目94)
前記第2の結合部位がCD25に結合するとき、前記がんが、急性骨髄性白血病、慢性リンパ球性白血病、膠芽細胞腫、膀胱がん、結腸がん、胚細胞腫瘍、肺がん、骨肉腫、黒色腫、卵巣がん、多発性骨髄腫、頭頸部がん、腎細胞がん、および乳がんからなる群から選択される、項目92に記載の方法。
(項目95)
前記第2の結合部位がVLA4、CD44、CD13、CD15、CD47、またはCD81に結合するとき、前記がんが、急性骨髄性白血病、多発性骨髄腫、慢性リンパ球性白血病、B細胞リンパ腫、T細胞リンパ腫、ホジキンリンパ腫、乳がん、膠芽細胞腫、頭頸部がん、卵巣がん、前立腺がん、黒色腫、肺がん、膵臓がん、肝臓がん、胃がん、甲状腺がん、および脳がんからなる群から選択される、項目92に記載の方法。
(項目96)
前記第2の結合部位がCD23、CD40、CD70、CD79a、CD79b、CD80、またはCRLF2に結合するとき、前記がんが、B細胞悪性疾患、非ホジキンリンパ腫、慢性リンパ球性白血病、急性リンパ芽球性白血病、多発性骨髄腫、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫、濾胞性リンパ腫、T細胞リンパ腫、腎がん、膠芽細胞腫、頭頸部がん、鼻咽腔癌、膀胱がん、子宮頸がん、腎臓がん、および卵巣がんからなる群から選択される、項目92に記載の方法。
(項目97)
前記第2の結合部位がLILRB1、LILRB2、LILRB3、LILRB4、LILRB5、LILRA1、LILRA2、LILRA3、LILRA4、LILRA5、またはLILRA6に結合するとき、前記がんが、AML、B細胞白血病、B細胞リンパ腫、多発性骨髄腫、T細胞白血病、T細胞リンパ腫、肺がん、胃がん、乳がん、および膵臓がんからなる群から選択される、項目92に記載の方法。
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