CN111285788A - 一种蒜氨酸的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种蒜氨酸的制备方法。该制备方法包括以下步骤：在微反应器中，将如式2所示的脱氧蒜氨酸和氧化剂在溶剂中进行氧化反应，得到如式1所示的蒜氨酸，所述氧化剂与所述如式2所示的脱氧蒜氨酸的摩尔比值为0.9～1.2。本发明所述蒜氨酸的制备方法中原料转化率高，最终产品纯度高，比旋度高，反应时间短，副反应少，且操作简单，后处理简单，具有较好的应用市场。

Description

一种蒜氨酸的制备方法
技术领域
本发明涉及一种蒜氨酸的制备方法。
背景技术
蒜氨酸是一种含硫氨基酸，化学性质稳定，经过蒜酶的催化作用可生成极不稳定的蒜素。大蒜是蒜氨酸含量最丰富的植物，为洋葱的四倍，也是目前蒜氨酸提取的最主要来源。
大蒜是世界上最早的保健食品之一，在古印度、古希腊、古罗马以及中国均有对其保健作用的研究记载；圣经中也记载其保健作用。人们在对大蒜保健用途的研究中发现，大蒜中起着药理活性的成分主要为大蒜中的含硫化合物，其中90％的含硫化合物为蒜氨酸。最新关于蒜氨酸的药理研究发现其具有独特的药理活性，有“天然广谱素”之称，在杀菌抑菌、防癌抗癌、降血脂、提高机体免疫力和抗衰老等方面都有着显著功效，被现代医学界称为“植物黄金”。
目前据估计，发达国家蒜氨酸制剂已形成10亿美元的市场规模，主要产品应用于医疗保健、食品添加剂和化妆品，其中食品级蒜氨酸占有市场份额为75％。这是由于医药级蒜氨酸产品纯度需要达到96％以上，而食品级蒜氨酸要求较低，纯度要求也相应较低。
蒜氨酸对心脑血管有着出色的疗效，国内外医学界对该产品都寄予厚望，认为其将成为新一代治疗心脑血管疾病的植物新药。有预计显示，蒜氨酸的类制剂将会在国际市场销售额达到130亿—150亿美元，预测未来市场较为广阔。
目前蒜氨酸制备方法主要有两种：提取法和化学合成法。
提取法：以鲜蒜为原料，经过离心，萃取、过柱分离得到。但是，大蒜中的蒜氨酸含量少，成本高，效率低，且不可控因素较多。
化学合成法：以半胱氨酸和烯丙基溴为原料，经过分解、氧化、还原得到。但是副反应多，且所得产物为消旋体。CN201310426139.8公开了具有光学活性的蒜氨酸的制备方法，其采用半胱氨酸和烯丙基氯为原料，将制得的脱氧蒜氨酸加入到特定密闭反应器中反应，得到具有光学活性的蒜氨酸。该专利采用的原料为半胱氨酸，价格较高；使用惰性气体来保护反应体系，操作复杂，成本较高，且使用高压气体，安全性也有一定的问题；采用多次脱盐萃取，产品损失较为严重；通过降低反应温度来控制副反应，成本较高，效果较差。而在传统的釜式反应器中进行反应，使用过氧化氢溶液进行氧化反应，选择性差，消旋较为严重，极易过度氧化；反应时间漫长；需要大量耗能来维持低温；收率较低。
目前，需开发一种有效合成蒜氨酸的制备方法，既技术可行又经济合理。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是为了克服现有技术中蒜氨酸制备方法的原料转化率低、副反应多、收率低、光学纯度低和反应时间长的缺陷，而提供一种蒜氨酸的制备方法。本发明所述蒜氨酸的制备方法中原料转化率高，最终产品比旋度高，反应时间短，副反应少，且操作简单，后处理简单。
本发明通过以下技术方案解决上述技术问题。
本发明提供了一种蒜氨酸的制备方法，其包括以下步骤：在微反应器中，将如式2所示的脱氧蒜氨酸和氧化剂在溶剂中进行氧化反应，得到如1所示的蒜氨酸，所述氧化剂与所述如式2所示的脱氧蒜氨酸的摩尔比值为0.9～1.2，
Figure BDA0001896373690000021
本发明的发明人在研发过程中发现，使用常规的反应器(例如常规的磁力搅拌器)反应进行上述氧化反应，反应液经在线HPLC检测，测得蒜氨酸含量较低，并且得到的产品的比旋度较低。本发明在微反应器进行的上述的氧化反应，反应液经在线HPLC检测，测得蒜氨酸含量得到极大提高，并且得到的产品的比旋度较高。
上述的氧化反应中，氧化剂与脱氧蒜氨酸的摩尔比值影响化合物2转化为蒜氨酸的转化率。当氧化剂与脱氧蒜氨酸的摩尔比值小于0.9时，由于氧化剂的摩尔数小于脱氧蒜氨酸的摩尔数，上述氧化反应不能进行完全，化合物2的转化率变小，反应液中蒜氨酸的含量降低；当氧化剂与脱氧蒜氨酸摩尔比大于1.2时，氧化剂的过量较多时，将会产生副反应，得到的蒜氨酸1进一步被氧化，反应液经在线HPLC检测，测得蒜氨酸含量在87％以下，并且得到的产品的比旋度低，纯化难度变大。
其中，所述微反应器的部件包括反应器模块、平流输送泵模块、电子温度计模块和高低温循环控制器模块。所述反应器模块可为玻璃反应器模块或石英反应器模块。所述玻璃反应器模块的材质可为本领域此类玻璃反应器的常规材质，较佳地为高硼硅或碳化硅玻璃，更佳地为高硼硅。所述微反应器例如为福路维(Floway)F1高硼硅玻璃型微反应器。所述反应器模块的总持液量可为本领域常规的总持液量，例如60ml。
其中，所述氧化剂可为本领域此类反应常规所用氧化剂。较佳地为双氧水、空气和氧气中的一种或多种。所述双氧水的浓度可为1％～50％，较佳地为6％～40％，所述百分比为质量百分比。
其中，所述氧化剂与所述如式2所示的脱氧蒜氨酸的摩尔比值可为0.9～1.2，较佳地为1.0～1.2。
较佳地，所述如式2所示的脱氧蒜氨酸以溶液的形式通入所述微反应器中进行反应。当所述如式2所示的脱氧蒜氨酸以溶液的形式通入所述微反应器中，所述溶液的流速可为1～45ml/min，较佳地为2～20ml/min；更佳地为15～25ml/min。
其中，当所述氧化剂为氧气和/或空气时，所述反应器为石英反应器，并在所述反应器处设置紫外灯；所述紫外灯的紫外线光源照射波长为250～420纳米；所述石英微反应器的透光率为＞90％。
其中，当所述氧化剂为双氧水时，所述氧化剂的浓度可为1％～50％，较佳地为6％～40％，例如30％，所述百分比为质量百分比。
其中，所述氧化剂的流速可为4～20ml/min，较佳地为4～7ml/min，例如6ml/min。
所述氧化反应中，所述溶剂可为水和/或醇类溶剂。所述醇类溶剂可为甲醇或乙醇，较佳地为乙醇。所述乙醇较佳为95％乙醇的水溶液，所述百分比为体积百分比。
其中，所述氧化反应的温度可为20～40℃，较佳地为27～35℃。
其中，所述氧化反应的进程的监测方法可采用本领域常规的监测方法(例如HPLC或TLC)进行监测，一般以如式2所示的脱氧蒜氨酸不再反应或者反应完全为止。所述氧化反应的时间可为1～20min，较佳地为1～10min，更佳地为1～3min。
本发明中，所述氧化反应结束后，还可包括以下后处理步骤：将反应液的pH值调节至5.0～5.5、重结晶、过滤和干燥。
其中，所述将反应液的pH值调节至5.0～5.5的方法可为本领域常规的调节方法。较佳地，将所述将反应液的pH值调节至5.0～5.5的方法为用调节剂调节反应液的pH值。所述调节剂可为此类操作的常规调节剂。较佳地为无机酸。所述无机酸可为盐酸、硫酸、醋酸和磷酸中的一种或多种，较佳地为盐酸。
其中，所述重结晶的操作和条件可为本领域常规的操作和条件。所述重结晶的次数可为1～2次，例如2次。所述的重结晶的溶剂可为本领域常规的重结晶的溶剂，较佳地为醇类溶剂和烷烃类溶剂的混合溶剂。所述醇类溶剂与烷烃类溶剂质量的比值可为22～16，例如19。所述醇类溶剂可为甲醇或乙醇，较佳地为乙醇。所述烷烃类溶剂可为石油醚、环己烷和正己烷中的一种或多种，较佳地为正己烷。所述重结晶的溶剂体积与所述如1所示的蒜氨酸质量的体积质量比可为5mL/g～20mL/g，例如10mL/g。所述重结晶的温度可为0～10℃，例如0～4℃。所述重结晶还可包括脱色步骤。较佳地，将活性炭在所述重结晶的溶液中进行脱色。较佳地，在所述脱色步骤前，将所述重结晶的溶液的pH值调节为5～7。所述脱色的时间可为本领域此类操作常规所用时间，较佳地为30min。所述活性炭的用量可为本领域此类操作的常规用量，较佳地为所述如式1所示的蒜氨酸粗品重量的0.5wt％，所述的百分比为重量百分比。
其中，所述过滤的条件和操作可为本领域常规的条件和操作，较佳地为减压过滤。所述过滤的温度可为0～10℃，例如0～4℃。所述过滤之后的步骤，较佳地，还可包括回收母液。
其中，所述干燥的条件和操作可为本领域常规的条件和操作，较佳地为真空干燥，更佳地为五氧化二磷真空干燥。
由于如式1所示的蒜氨酸稳定性好，但是如式2所示的脱氧蒜氨酸稳定性较差，购买的脱氧蒜氨酸难以保障其稳定性，因此，脱氧蒜氨酸一般现制现用。本发明中使用的脱氧蒜氨酸可以使用任意常规的方法制得，优选使用本发明中提供的脱氧蒜氨酸的制备方法制得。
即，本发明还提供了一种如式2所示的脱氧蒜氨酸的制备方法，其包括以下步骤：在氨水或者氨气作用下，将如式3所示的半胱氨酸和如式4所示的烯丙基卤化物在混合溶剂中进行取代反应，得到所述如式2所示的脱氧蒜氨酸，所述如式3所示的半胱氨酸与如式4所示的烯丙基卤化物的摩尔比值为1：(1.2～1)，
Figure BDA0001896373690000051
在上述取代反应中，所述盐酸半胱氨酸或盐酸半胱氨酸一水合物不经过游离步骤，直接进行反应。
在上述取代反应中，用氨水或氨气调节反应液的pH值，当反应液的pH升至3左右时，将亚硫酸钠、碳酸钠与所述反应液搅拌至溶解，然后，将所述反应液用氨水或氨气继续调节pH至7～8继续反应，搅拌10～30min，检测反应完成后，将反应结束的后的反应液浓缩得到浓缩液，所述浓缩液不经过后处理，直接进行下步反应。
上述取代反应中，因为盐酸半胱氨酸水溶液不稳定，在没有稳定剂保障的情况下，极易氧化，而氧化产物极易大幅度拉低产品的比旋度；烯丙基卤化物的稳定性不高，且沸点较低。使用亚硫酸钠可以起到抗氧化的作用，提高盐酸半胱氨酸水溶液的稳定性；使用碳酸钠可以有助于降低烯丙基卤化物的挥发，同时碳酸盐也具有一定的pH缓冲作用，加强体系的稳定性。在上述取代反应中加入亚硫酸钠和碳酸钠，抑制了取代反应的副反应。
上述取代反应中，使用氨气或者氨水做为缚酸剂，可以降低残渣，副产物氯化铵在乙醇体系中溶解度较氯化钠大得多，使得产品中氯化物残留较少。同时减少了脱盐步骤，使得收率也有一定程度的提高。若使用碱金属碱(例如氢氧化钠)时，其得到终产品氯化物含量、终产品残渣均较高。
其中，所述取代反应中，所述混合溶剂可为本领域此类反应常规的混合溶剂。较佳地为水和醇类溶剂的混合溶剂。所述取代反应中，所述醇类溶剂可为甲醇和/或乙醇，较佳地为乙醇。所述乙醇较佳为95％乙醇的水溶液，所述百分比为体积百分比。
其中，所述如3所示的半胱氨酸可为盐酸半胱氨酸或盐酸半胱氨酸一水合物，较佳地为盐酸半胱氨酸一水合物。
其中，所述如3所示的半胱氨酸的摩尔浓度可为本领域此类反应的常规浓度，较佳地为1.8～2mol/L，例如2mol/L。
其中，所述如4所示的烯丙基卤化物可为烯丙基氯或烯丙基溴，较佳地为烯丙基氯。
其中，所述如4所示的烯丙基卤化物与所述3所示的半胱氨酸的摩尔比值可为(1.2～1)：1；例如1：1。
其中，所述反应的温度可为本领域此类反应常规的温度，较佳地为10～40℃。
其中，所述取代反应的进程的监测方法可为本领域常规监测方法进行检测，较佳地为硝普钠-巯基显色反应法(参考中国药典2015版)。所述硝普钠-巯基显色反应法为以1％的半胱氨酸对照，若样品溶液显色弱于对照溶液显色，则视为反应完全。
其中，所述取代反应结束，可不经过后处理步骤，所述取代反应的反应液经浓缩直接与所述氧化剂进行氧化反应。
其中，所述取代反应结束后，还可包括将反应液的pH值调节为7.0～8.0的步骤。将所述反应液的pH调节为7.0～8.0的试剂为氨水或氨气。
在某一优选技术方案中，当所述如3所示的半胱氨酸为盐酸半胱氨酸或盐酸半胱氨酸一水合物，所述盐酸半胱氨酸或盐酸半胱氨酸一水合物不经过游离步骤，直接进行反应。
在某一优选技术方案中，所述取代反应进行时，其还可包括以下步骤，用氨水或氨气调节反应液的pH值，当反应液的pH升至3左右时，将亚硫酸钠、碳酸钠与所述反应液搅拌至溶解，然后，将所述反应液继续调节pH至7～8继续反应，搅拌10～30min，检测反应完成后，将反应结束的后的反应液浓缩得到浓缩液，所述浓缩液不经过后处理，直接进行下步反应。
在不违背本领域常识的基础上，上述各优选条件，可任意组合，即得本发明各较佳实例。
本发明所用盐酸半胱氨酸一水合物为自制，其它试剂和原料均市售可得。
本发明的积极进步效果在于：本发明的制备方法制备得到的蒜氨酸，至少具有以下任一效果：氧化反应的反应液中蒜氨酸含量达87％以上，得到的蒜氨酸终产品比旋度在+62.1°～+63.7°，氯化物的含量＜0.05％，硫酸盐的含量＜0.02％，残渣的含量＜0.05％，砷含量＜1ppm，重金属含量＜2ppm，终产品收率可达53％以上，利用本发明的制备方法得到的蒜氨酸产品，完全高于目前食品级蒜氨酸产品的质量控制标准。
附图说明
图1为盐酸半胱氨酸一水合物的红外吸收光谱图。
图2为实施例1工艺路线图。
图3为实施例1步骤2反应液的高效液相色谱图；其中，1为脱氧蒜氨酸，保留时间t＝3.65min，其含量为4.07％；2为蒜氨酸，保留时间t＝6.55min，其含量为93.48％。
图4为实施例1得到蒜氨酸的红外吸收光谱图。
图5为实施例2步骤2反应液的高效液相色谱图；其中，1为脱氧蒜氨酸，保留时间t＝3.63min，其含量为1.90％；2为蒜氨酸，保留时间t＝6.27min，其含量为87.43％。
图6为对比例1步骤2反应液的高效液相色谱图；其中，1为脱氧蒜氨酸，保留时间t＝3.65min，其含量为98.67％；2为蒜氨酸，保留时间t＝6.02min，其含量为1.32％。
具体实施方式
下面通过实施例的方式进一步说明本发明，但并不因此将本发明限制在所述的实施例范围之中。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，按照常规方法和条件，或按照商品说明书选择。
盐酸半胱氨酸一水合物的制备
盐酸半胱氨酸一水合物的制备方法参考专利CN103526225A中实施例的盐酸半胱氨酸一合水物的制备。
经检测所得的盐酸半胱氨酸一水合物的红外吸收光谱如图1所示；比旋度+7.0°；含氯量20％，硫酸盐＜0.02％，符合作为制备成蒜氨酸的原料要求。
微反应器：Floway(福路维)F1型高硼硅玻璃微反应器。
实施例1
步骤一：将35.2克盐酸半胱氨酸一水合物(0.2摩尔)溶于100毫升水中；16.1克烯丙基氯(0.21摩尔)溶于40毫升95％乙醇中；二者混合，于恒温水浴磁力搅拌器上搅拌(27℃)；滴加氨水，至pH 3.01时停加氨水，加入亚硫酸钠0.1克、碳酸钠0.1克，溶解后继续滴加氨水调节pH至7～8继续反应，搅拌20min；当pH 7.32时检测终点，色浅于1％半胱氨酸对照；反应完全，浓缩至原体积的三分之二，含脱氧蒜氨酸32克(0.2摩尔)。
步骤二：将23克30％过氧化氢溶液(0.2摩尔)以6ml/min的流速，浓缩液以20ml/min的流速，通入微反应器中，在35℃下停留时间3分钟进行氧化反应。经HPLC检测反应液，保留时间t＝3.65min为脱氧蒜氨酸，其含量为4.07％；保留时间t＝6.55min为蒜氨酸，其含量为93.48％；HPLC图谱如图3所示。
步骤三：将微反应器流出液，用盐酸调pH 5.14；加入120毫升5％正己烷的95％乙醇溶液，4℃冷却搅拌12个小时；抽滤得到30.3克粗品(湿)。
步骤四：将粗品溶于300毫升水中，加入0.3克活性炭搅拌30分钟，过滤，加入300毫升5％正己烷的95％乙醇溶液，4℃冷却搅拌14小时。
步骤五：在温度为0～10℃下抽滤，回收母液。将湿品于40℃、内置有五氧化二磷的真空干燥箱中，真空干燥24小时。最后得到蒜氨酸产品20.8克，收率59.1％。
经红外吸收光谱检测，蒜氨酸在3082cm-1(N-H)，1589cm-1(C＝O),1024cm-1(S＝O),918cm-1(C＝C)，3100-2100cm-1处有氨基酸的特征吸收带。蒜氨酸的红外吸收光谱图如图4。
实施例2
步骤一：将35.2克盐酸半胱氨酸一水合物(0.2摩尔)溶于100毫升水中；15.3克烯丙基氯(0.20摩尔)溶于40毫升95％乙醇中；二者混合，于恒温水浴磁力搅拌器上搅拌(30℃)；滴加氨水，至pH 3.32时停加氨水，加入亚硫酸钠0.1克、碳酸钠0.1克，溶解后继续滴加氨水；调节pH至7～8继续反应，搅拌10min；当pH 7.73时检测终点，色浅于1％半胱氨酸对照；反应完全，浓缩至原体积的三分之二，含脱氧蒜氨酸32克(0.2摩尔)。
步骤二：将27.6克30％过氧化氢溶液(0.24摩尔)以2ml/min的流速，浓缩液以20ml/min的流速，通入微反应器中，其中微反应器中的反应器模块为石英反应器模块，并在紫外线(2500-4000微瓦/平方米)照射下，在35℃下停留时间3分钟进行氧化反应。经HPLC检测反应液，保留时间t＝3.63min为脱氧蒜氨酸，其含量为1.90％；保留时间t＝6.27min为蒜氨酸，其含量为89.23％；HPLC图谱如图5所示。
步骤三：将微反应器流出液，用盐酸调pH 5.04；加入120毫升5％正己烷的95％乙醇溶液，冷却搅拌12个小时；抽滤得到26.9克粗品(湿)。
步骤四：将粗品溶于300毫升水中，加入0.3克活性炭搅拌30分钟，过滤，加入300毫升5％正己烷的95％乙醇溶液，冷却搅拌14小时。
步骤五：在温度为0～10℃下抽滤，回收母液。将湿品于40℃、内置有五氧化二磷的真空干燥箱中，真空干燥24小时。最后得到蒜氨酸产品18.9克，收率53.7％。
其红外吸收光谱同实施例1。
实施例3
步骤一：将100.1克盐酸半胱氨酸一水合物(0.57摩尔)溶于300毫升水中；52.35克烯丙基氯(0.684摩尔)溶于100毫升95％乙醇中；二者混合，于恒温水浴磁力搅拌器上搅拌(35℃)；滴加氨水，至pH 3.21时停加氨水，加入亚硫酸钠0.3克、碳酸钠0.3克，溶解后继续滴加氨水；调节pH至7～8继续反应，搅拌30min；当pH 7.70时检测终点，色浅于1％半胱氨酸对照；反应完全，浓缩至原体积的三分之二，含脱氧蒜氨酸91.8克(0.57摩尔)。
步骤二：将66克30％过氧化氢溶液(0.58摩尔)以4ml/min的流速，浓缩液以20ml/min的流速，通入微反应器中，在35℃下停留时间3分钟进行氧化反应，经HPLC检测反应液，蒜氨酸含量为93.0％。
步骤三：将微反应器流出液，用盐酸调pH 5.10；加入350毫升5％正己烷的95％乙醇溶液，冷却搅拌12个小时；抽滤得到85.1克粗品(湿)。
步骤四：将粗品溶于900毫升水中，加入1.0克活性炭搅拌30分钟，过滤，加入900毫升5％正己烷的95％乙醇溶液，4℃冷却搅拌14小时。
步骤五：在温度为0～10℃下抽滤，回收母液。将湿品于40℃、内置有五氧化二磷的真空干燥箱中，真空干燥24小时。最后得到蒜氨酸产品66.6克，收率66.5％。
其红外吸收光谱同实施例1。
实施例4
步骤一：将35.2克盐酸半胱氨酸一水合物(0.2摩尔)溶于100毫升水中；16.1克烯丙基氯(0.21摩尔)溶于40毫升95％乙醇中；二者混合，于恒温水浴磁力搅拌器上搅拌(30℃)；滴加氨水，至pH 3.32时停加氨水，加入亚硫酸钠0.1克、碳酸钠0.1克，溶解后继续滴加氨水；调节pH至7～8继续反应，搅拌15min；当pH 7.73时检测终点，色浅于1％半胱氨酸对照；反应完全，浓缩至原体积的三分之二，含脱氧蒜氨酸32克(0.2摩尔)。
步骤二：将氧气以2ml/min的流速，浓缩液以20ml/min的流速，通入微反应器中，其中微反应器中的反应器模块为石英反应器模块，并在紫外线(2500-4000微瓦/平方米)照射下，在35℃下停留时间3分钟进行氧化反应。经HPLC检测反应液，保留时间t＝3.67min为脱氧蒜氨酸，其含量为1.95％；保留时间t＝6.33min为蒜氨酸，其含量为87.43％；HPLC图谱如图5所示。
步骤三：将微反应器流出液，用盐酸调pH 5.10；加入120毫升5％正己烷的95％乙醇溶液，冷却搅拌12个小时；抽滤得到26.8克粗品(湿)。
步骤四：将粗品溶于300毫升水中，加入0.3克活性炭搅拌30分钟，过滤，加入300毫升5％正己烷的95％乙醇溶液，冷却搅拌14小时。
步骤五：在温度为0～10℃下抽滤，回收母液。将湿品于40℃、内置有五氧化二磷的真空干燥箱中，真空干燥24小时。最后得到蒜氨酸产品18.7克，收率53.3％。
其红外吸收光谱同实施例1。
实施例5～6考察氧化剂与脱氧蒜氨酸的比值对转化率以及收率的影响
实施例5
步骤一：盐酸半胱氨酸一水合物投料量为35.2克(0.2摩尔)。同实施例1，将溶液浓缩至原体积的三分之二左右，含脱氧蒜氨酸32克(0.2摩尔)。
步骤二：将23克30％过氧化氢溶液(0.18摩尔)以7ml/min的流速，浓缩液以45ml/min的流速，通入微反应器中，在35℃下停留时间1分钟进行氧化反应。
步骤三：HPLC显示反应液中蒜氨酸含量为89.3％。同实施例1的操作。得到26.1克粗品(湿)。
步骤四：同实施例1的操作。
步骤五：同实施例1的操作。最后得到蒜氨酸产品20.0克，收率56.9％。
其红外吸收光谱同实施例1。
实施例6
步骤一：同实施例1，将溶液浓缩至原体积的三分之二左右，含脱氧蒜氨酸32克(0.2摩尔)。
步骤二：将23克30％过氧化氢溶液(0.24摩尔)以10ml/min的流速，浓缩液以45ml/min的流速，通入微反应器中，在35℃下停留时间1分钟进行氧化反应。
步骤三：HPLC显示反应液中蒜氨酸含量为88.1％。同实施例1的操作。得到25.5克粗品(湿)。
步骤四：同实施例1的操作。
步骤五：同实施例1的操作。最后得到蒜氨酸产品18.9克，收率53.7％。
其红外吸收光谱同实施例1。
实施例7
步骤一：同实施例1，将溶液浓缩至原体积的三分之二左右，含脱氧蒜氨酸32克(0.2摩尔)。
步骤二：将115克6％过氧化氢溶液(0.2摩尔)以8ml/min的流速，浓缩液以4ml/min的流速，通入微反应器中，在35℃下停留时间4分钟进行氧化反应。
步骤三：HPLC显示反应液中蒜氨酸含量为87.9％。同实施例1的操作。得到25.0克粗品。
步骤四：同实施例1的操作。
步骤五：同实施例1的操作。最后得到蒜氨酸产品19.6克，收率55.8％。
其红外吸收光谱同实施例1。
实施例8
步骤一：同实施例1，将溶液浓缩至原体积的三分之二左右，含脱氧蒜氨酸32克(0.2摩尔)。
步骤二：将17克40％过氧化氢溶液(0.2摩尔)以7ml/min的流速，浓缩液以45ml/min的流速，通入微反应器中，在35℃下停留时间1分钟进行氧化反应。
步骤三：HPLC显示反应液中蒜氨酸含量为88.2％。同实施例1的操作。得到25.4克粗品(湿)。
步骤四：同实施例1的操作。
步骤五：同实施例1的操作。最后得到蒜氨酸产品19.1克，收率54.3％。
其红外吸收光谱同实施例1。
对比例1
步骤一：将35.2克盐酸半胱氨酸一水合物(0.2摩尔)溶于100毫升水中；16.1克烯丙基氯(0.21摩尔)溶于40毫升95％乙醇中；二者混合，于恒温水浴磁力搅拌器上搅拌(27℃)；滴加氨水，至pH 3.01时停加氨水，加入亚硫酸钠0.1克、碳酸钠0.1克，溶解后继续滴加氨水；调节pH至7～8继续反应，搅拌20min；当反应至pH 7.53，停加氨水，搅拌十分钟。浓缩至原体积的三分之二左右，转移至烧杯中(含脱氧蒜氨酸0.2摩尔)。
步骤二：将23克30％过氧化氢溶液于35℃在5分钟内缓慢滴加入浓缩液。经HPLC检测反应液，保留时间t＝3.65min为脱氧蒜氨酸，其含量为98.67％；保留时间t＝6.02min为蒜氨酸，其含量为1.32％；HPLC图谱如图6所示。
步骤三：用盐酸调pH 5.14；加入120毫升5％正己烷的95％乙醇溶液，冷却搅拌12个小时；抽滤得到37.1克粗品(湿)。
步骤四：将粗品溶于350毫升水中，加入0.3克活性炭搅拌30分钟，过滤，加入350毫升5％正己烷的95％乙醇溶液，4℃冷却搅拌14小时。
步骤四：抽滤，将湿品于40℃、内置有五氧化二磷的真空干燥箱中，真空干燥24小时。最后得到蒜氨酸产品29.8克，经HPLC检测纯度为1.03％。有效收率为0.1％。
对比例2
步骤一：将75克盐酸半胱氨酸一水合物(0.2摩尔)溶于100毫升水中；用30％氢氧化钠溶液调节pH5.0～6.0，冷却搅拌结晶。过滤，减压真空干燥得35g半胱氨酸。
步骤二：将所得半胱氨酸(0.2摩尔)溶于100毫升水中；16.1克烯丙基氯(0.21摩尔)溶于40毫升95％乙醇中；二者混合，于恒温水浴磁力搅拌器上搅拌(27℃)；滴加氨水，至pH 3.10时停加氨水，加入亚硫酸钠0.1克、碳酸钠0.1克，溶解后继续滴加氨水；调节pH至7～8继续反应，搅拌20min；当pH 7.44时检测终点，色浅于1％半胱氨酸对照；浓缩至原体积的三分之二。
步骤三：将23克30％过氧化氢溶液以4ml/min的流速，浓缩液以20ml/min的流速，通入微反应器中，在35℃下停留时间3分钟进行氧化反应。
步骤四：HPLC显示反应液中蒜氨酸含量为64.8％，将微反应器流出液，用盐酸调pH5.04；加入120毫升5％正己烷的95％乙醇溶液，冷却搅拌12个小时；抽滤得到30.3克粗品(湿)。
步骤五：将粗品溶于300毫升水中，加入0.3克活性炭搅拌30分钟，过滤，加入300毫升5％正己烷的95％乙醇溶液，4℃冷却搅拌14小时。抽滤，将湿品于40℃、内置有五氧化二磷的真空干燥箱中，真空干燥24小时。最后得到蒜氨酸产品17克，收率22.7％。
对比例3：
步骤一：将35.2克盐酸半胱氨酸一水合物(0.2摩尔)溶于100毫升水中；16.1克烯丙基氯(0.21摩尔)溶于40毫升95％乙醇中；二者混合，于恒温水浴磁力搅拌器上搅拌(27℃)；用10％氢氧化钠溶液调节pH，pH 7.60时检测终点，色浅于1％半胱氨酸对照。
步骤二：将23克30％过氧化氢溶液以4ml/min的流速，浓缩液以20ml/min的流速，通入微反应器中，在35℃下停留时间1分钟进行氧化反应。经HPLC检测反应液，保留时间t＝3.66min为脱氧蒜氨酸，其含量为76.67％；保留时间t＝6.05min为蒜氨酸，其含量为56.32％。
步骤三：将微反应器流出液，用盐酸调pH 5.20；加入120毫升5％正己烷的95％乙醇溶液，冷却搅拌12个小时；抽滤得到33.0克粗品(湿)。
步骤四：将粗品溶于300毫升水中，加入0.3克活性炭搅拌30分钟，过滤，加入300毫升5％正己烷的95％乙醇溶液，4℃冷却搅拌14小时。抽滤，将湿品于40℃、内置有五氧化二磷的真空干燥箱中，真空干燥24小时。最后得到蒜氨酸产品15.0克，收率48.9％。
对比例4
步骤一：将35.2克盐酸半胱氨酸一水合物(0.2摩尔)溶于100毫升水中；15.3克烯丙基氯(0.2摩尔)溶于40毫升95％乙醇中；二者混合，于恒温水浴磁力搅拌器上搅拌(27℃)；滴加30％氢氧化钠溶液，至pH 3.22时停加氨水，加入亚硫酸钠0.1克、碳酸钠0.1克，溶解后继续滴加30％氢氧化钠溶液；pH 7.55时检测终点，色浅于1％半胱氨酸对照；浓缩至原体积的三分之二。
步骤二：将23克30％过氧化氢溶液以4ml/min的流速，浓缩液以20ml/min的流速，通入微反应器中，在35℃下停留时间3分钟进行氧化反应。
步骤三：HPLC显示反应液中蒜氨酸含量为74.5％，将微反应器流出液，用盐酸调pH5.22；加入120毫升5％正己烷的95％乙醇溶液，冷却搅拌12个小时；抽滤得到25.9克粗品(湿)。
步骤四：将粗品溶于300毫升水中，加入0.3克活性炭搅拌30分钟，过滤，加入300毫升5％正己烷的95％乙醇溶液，冷却4℃搅拌14小时。抽滤，将湿品于40℃、内置有五氧化二磷的真空干燥箱中，真空干燥24小时。最后得到蒜氨酸产品16.24克，收率46.1％。
对比例5
步骤一：同实施例1，将溶液浓缩至原体积的三分之二左右，含脱氧蒜氨酸32克(0.2摩尔)。
步骤二：将23克30％过氧化氢溶液(0.14摩尔)以5.4ml/min的流速，浓缩液以45ml/min的流速，通入微反应器中，在35℃下停留时间1分钟进行氧化反应。
步骤三：HPLC显示反应液中蒜氨酸含量为70.2％。同实施例1的操作。得到24.5克粗品(湿)。
步骤四：同实施例1的操作。
步骤五：同实施例1的操作。最后得到产品16.5克，收率46.9％。
其红外吸收光谱同实施例1。
对比例6
步骤一：同实施例1，将溶液浓缩至原体积的三分之二左右，含脱氧蒜氨酸32克(0.2摩尔)。
步骤二：将23克30％过氧化氢溶液(0.26摩尔)以9.2ml/min的流速，浓缩液以45ml/min的流速，通入微反应器中，在35℃下停留时间1分钟进行氧化反应。
步骤三：HPLC显示反应液中蒜氨酸含量为65.2％。同实施例1的操作。得到23.2克粗品(湿)。
步骤四：同实施例1的操作。
步骤五：同实施例1的操作。最后得到产品14.5克，收率41.2％。
其红外吸收光谱同实施例1。
效果实施例
检测方法
高效液相色谱(HPLC)检测：仪器：日立L2420，Angilent；条件：C18柱，4.6*250mm，5μm。流动相：水(内含0.5％乙腈)。柱温：25℃。流速：0.4ml/min。波长：214nm。蒜氨酸保留时间为t＝3.60min，脱氧蒜氨酸保留时间为t＝1.73min。
比旋度检测：仪器：海能全自动旋光仪P850；条件：以水为空白(C＝2)，温度为20℃。文献报道蒜氨酸的比旋度为+62°～+64°(Fillmore Freeman,Bao-Guo Huang,RobertI-San Lin.Garlic Chemistry.Nitric Oxide Oxidation of S-2-Propenylcysteine and(+)-S-2-Propenyl-L-Cysteine Sulfoxide[J].J.org.chem,1994,59:3227-3229)。
红外吸收光谱(IR)检测：仪器：赛默飞红外光谱仪IS10；检测方法：溴化钾压片法(溴化钾为光谱纯)。
氯化物及硫酸盐检测：氯化物采用比色法(参考中国药典2015版)，样品浊度小于0.1％氯离子的对照。可以认为副产物氯化物在产品中基本无残留。
硫酸盐采用比色法：参考中国药典2015版。样品浊度小于0.02％硫酸根离子的对照。可以认为亚硫酸钠及其副产物在产品中基本无残留。
灼烧残渣的检测方法：参考中国药典2015版。样品残渣不大于0.1％可以认为产品合格。
透光度的检测方法：参考中国药典2015版。样品的透光度大于98％可以认为产品合格。
将实施例1～8及对比例1～6所得的反应液中蒜氨酸含量、终产品比旋度、氯化物、硫酸盐、灼烧残渣及透光度分别进行检测，结果见下表：
Figure BDA0001896373690000171
Figure BDA0001896373690000181
Figure BDA0001896373690000191
上表可知，采用本发明所述蒜氨酸的制备方法制备蒜氨酸，得到的蒜氨酸反应液经在线HPLC检测，测得蒜氨酸含量可达87％以上，终产品比旋度+62.1°～+63.7°，氯化物的含量＜0.1％，硫酸盐的含量＜0.02％，残渣的含量＜0.1％，终产品收率可达53％以上。而对比例1中采用常规的反应方式在相同的反应时间内制备蒜氨酸，反应液经在线HPLC检测，测得蒜氨酸含量仅有1.3％，终产品比旋度+29.0°，氯化物的含量达到了19％，终产品有效收率仅为0.1％。
发明人在研发过程中发现，由对比例1可知当使用普通的反应装置进行上述反应时，反应液经在线HPLC检测，测得蒜氨酸含量在1.3％，比旋度为+2.9°，有效收率较低，仅有0.1％；由对比例2可知，步骤1中在反应前将盐酸半胱氨酸一水合物游离后直接进行，其收率较低，仅有22.7％，且终产品氯化物含量，终产品残渣均较高；由对比例3可知，步骤1中，未加入亚硫酸钠和碳酸钠进行直接进行反应，其比旋度以及收率较低，得到的蒜氨酸含量为56.32％，收率48.9％；由对比例4可知，步骤1中，所用的碱为氢氧化钠时，其比旋度较低，为+55.1°，且终产品氯化物含量，终产品残渣均较高；由对比例5～6可知，当氧化剂与脱氧蒜氨酸的摩尔比值小于0.9时，反应液经在线HPLC检测，测得蒜氨酸含量在87％以下；当氧化剂与脱氧蒜氨酸的摩尔比值大于1.2时，将产生副反应，反应液经在线HPLC检测，测得蒜氨酸含量在87％以下，并且得到的产品的比旋度较低。
可见由本发明的制备方法制备得到的蒜氨酸，转化率高，终产品比旋度，氯化物的含量低，终产品收率高。

Claims (10)

1.一种蒜氨酸的制备方法，其特征在于，其包括以下步骤：在微反应器中，将如式2所示的脱氧蒜氨酸和氧化剂在溶剂中进行氧化反应，得到如式1所示的蒜氨酸，所述氧化剂与所述如式2所示的脱氧蒜氨酸的摩尔比值为0.9～1.2，
Figure FDA0001896373680000011
2.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述微反应器的部件包括反应器模块、平流输送泵模块、电子温度计模块和高低温循环控制器模块；
和/或，所述氧化剂为双氧水、空气和氧气中的一种或多种；
和/或，所述氧化剂与所述如式2所示的脱氧蒜氨酸的摩尔比值为1.0～1.2；
和/或，所述如式2所示的脱氧蒜氨酸以溶液的形式通入所述微反应器中进行反应；
和/或，所述氧化剂的流速为4～20ml/min，较佳地为4～7ml/min；
和/或，所述溶剂为水和/或醇类溶剂；
和/或，所述氧化反应的温度为20～40℃，较佳地为27～35℃；
和/或，所述氧化反应的时间为1～20min，较佳地为1～10min，更佳地为1～3min。
3.如权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述反应器模块为玻璃反应器模块或石英反应器模块；
和/或，当所述如式2所示的脱氧蒜氨酸以溶液的形式通入所述微反应器中进行反应时，所述溶液的流速为1～45ml/min，较佳地为2～20ml/min，更佳地为15～25ml/min；
和/或，当所述氧化剂为双氧水时，所述氧化剂的浓度为1％～50％，所述百分比为质量百分比；
和/或，所述氧化反应中，所述醇类溶剂为甲醇或乙醇。
4.如权利要求3所述的制备方法，其特征在于，当所述氧化剂为氧气和/或空气时，所述反应器模块为石英反应器模块，并在所述反应器模块处设置紫外灯，所述紫外灯的紫外线光源照射波长为250～420纳米，所述石英微反应器模块的透光率为＞90％；
和/或，当所述氧化剂为双氧水时，所述氧化剂的浓度为6％～40％，所述百分比为质量百分比；
和/或，所述氧化反应中，当所述醇类溶剂为乙醇时，所述乙醇为95％乙醇的水溶液，所述百分比为体积百分比。
5.如权利要求1～4任一项所述的制备方法，其特征在于，
所述氧化反应结束后，还包括以下后处理步骤：将反应液的pH值调节至5.0～5.5、重结晶、过滤和干燥。
6.如权利要求5所述的制备方法，其特征在于，将所述将反应液的pH值调节至5.0～5.5的方法为用调节剂调节反应液的pH值；所述调节剂为无机酸，进一步地为盐酸、硫酸、醋酸和磷酸中的一种或多种，更进一步地为盐酸；
和/或，所述重结晶的次数为1～2次；
和/或，所述重结晶的溶剂为醇类溶剂和烷烃类溶剂的混合溶剂；
和/或，所述重结晶的溶剂的体积与所述如1所示的蒜氨酸的质量的体积质量比为5mL/g～20mL/g；
和/或，所述重结晶的温度为0～10℃；
和/或，所述重结晶还包括脱色步骤，较佳地，在所述脱色步骤前，还包括将所述重结晶的溶液的pH值调节为5～7；
和/或，所述过滤为减压过滤；
和/或，所述过滤的温度为0～10℃；
和/或，所述过滤之后的步骤，还包括回收母液；
和/或，所述干燥为真空干燥，较佳地为五氧化二磷真空干燥。
7.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，其还包括以下步骤：在氨水或者氨气作用下，将如3所示的半胱氨酸和如4所示的烯丙基卤化物在混合溶剂中进行取代反应，得到所述如式2所示的脱氧蒜氨酸，
Figure FDA0001896373680000031
8.如权利要求7所述的制备方法，其特征在于，所述取代反应中，所述混合溶剂为水和醇类溶剂的混合溶剂；
和/或，所述如3所示的半胱氨酸为盐酸半胱氨酸或盐酸半胱氨酸一水合物；
和/或，所述如3所示的半胱氨酸的摩尔浓度为1.8～2mol/L；
和/或，所述如4所示的烯丙基卤化物为烯丙基氯或烯丙基溴；
和/或，所述如4所示的烯丙基卤化物与所述如3所示的半胱氨酸的摩尔比值为(1.2～1)：1；
和/或，所述反应的温度为10～40℃；
和/或，所述取代反应结束，不经过后处理步骤，所述取代反应的反应液经浓缩直接与所述氧化剂进行氧化反应。
9.如权利要求8所述的制备方法，其特征在于，所述取代反应中，当所述溶剂为醇类剂，所述醇类溶剂为甲醇和/或乙醇，进一步为95％乙醇的水溶液，所述百分比为体积百分比；
和/或，所述如3所示的半胱氨酸为盐酸半胱氨酸一水合物；
和/或，所述如4所示的烯丙基卤化物为烯丙基氯。
10.如权利要求7～9任一项所述的制备方法，其特征在于，所述如3所示的半胱氨酸为盐酸半胱氨酸或盐酸半胱氨酸一水合物，所述盐酸半胱氨酸或盐酸半胱氨酸一水合物不经过游离步骤，直接进行反应；
用氨水或氨气调节反应液的pH值，当反应液的pH升至3左右时，将亚硫酸钠、碳酸钠与所述反应液搅拌至溶解，然后，将所述反应液继续调节pH至7～8继续反应，搅拌10～30min，检测反应完成后，将反应结束的后的反应液浓缩得到浓缩液，所述浓缩液不经过后处理，直接进行下步反应。
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