CN111278549A - 化学反应器 - Google Patents

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Abstract

描述了生产基于流体流的化学反应器装置的方法。该方法包括：获得具有由通道壁限定的流体通道的基材，其中，将有序组的硅柱结构定位在流体通道中，并至少对硅柱结构进行电化学阳极化，以使硅柱结构至少多孔至一定深度。在阳极化后，对基材和柱结构进行热处理，该热处理以一定温度和持续时间在一定气氛中进行，以使所形成的任意硅氧化物层的厚度小于20nm。使基材和柱结构进一步官能化。

Description

化学反应器
技术领域
本发明一般涉及化学反应器，例如，用于色谱体系的化学反应器。更具体地说，本发明涉及用于化学反应器的生产技术以及所获得的化学反应器，所述化学反应器包括多孔微型柱结构。
发明技术
利用液体传播的特性具有广泛的应用，包括化学成分生产、纳米颗粒合成、成分的分离和/或提取等。用于分离混合物(例如，能够准确分析混合物)的分离技术的特定实例是色谱法。色谱有多种形式，例如气相色谱、凝胶色谱、薄层色谱、吸附色谱、亲和色谱、液相色谱等。
液相色谱通常用于药学和化学，同时用于分析应用以及生产应用。在液相色谱中，利用不同物质与流动相和固定相的亲和性差异。由于各物质在固定相中都有自己的“粘附力”，因此其在流动相中的迁移速度会更快或更慢，从而使某些物质与其他物质分离。基本上，这可适用于任何键合，其优点在于，无需使材料蒸发，并且可以温度变化的影响可忽略不计。
液相色谱法的典型实例是基于色谱柱，该色谱柱以一个或多个填充有微型色谱柱的通道为基础。自从将以微型柱为基础的色谱柱引入液相色谱，其显示出对基于填充床结构的体系和整体式体系的重要替代作用。由于采用具有高度均一性的微型柱并对其进行精确排列，几乎能够彻底避免因流动路径差异所致的分散或“涡流分散(eddy dispersion)”。该原理更普遍适用于基于液塞传播的化学反应器。
此外，已知通道的孔隙率对色谱应用例如液相色谱应用的性能具有明显的影响。这见述于例如De Pra等人，J.Sep.Sci.2007(30)1453–1460,中的“用于片装液相色谱的柱状结构微通道：渗透性和分离性能的评估”(Pillar-structured microchannels foronchip liquid chromatography:Evaluation of the permeability and separationperformance)，其中，发现通过通道的渗透率随通道的总体孔隙率而增加。
已知使柱结构多孔，将其设置在柱中以例如改进色谱。这显著提高了自由表面积的量，同时保持了体系的有序结构。在Detobel等人在分析化学(Anal.Chem.)2010，82(17)7208–7217的“多孔壳柱阵列色谱柱的制备和色谱性能”(Fabrication andChromatographic Performance of Porous-Shell Pillar-Array Columns)中描述了用于片基液相色谱法的一种制备具有多孔顶层的柱结构的生产技术。生产技术基于溶胶-凝胶法。从一组硅基柱开始，通过溶胶-凝胶法向柱施加多孔二氧化硅层，然后通过水热处理以及用辛基二甲基氯硅烷处理产生介孔。
然而，为了满足色谱应用的高要求，需要具有最佳特性的色谱柱结构和良好的生产技术来生产这些色谱柱结构。
发明内容
本发明的实施方式的目的在于，提供以具有一种或多种通道的化学反应器以及生产方法，为了流动通过这些通道，所述通道具有高渗透性多孔硅基微柱结构。这种化学反应器的一个具体实例是：例如，具有多孔硅基柱结构的色谱柱用于分离材料。
本发明实施方式的一个优点在于可以产生用于分离材料的高效体系。因此，本发明至少一些实施方式的优点在于所提供体系具有非常良好的分离能力。
上述目的是通过本发明实施方式的方法和装置实现的。
本发明涉及一种用于生产基于流体流的化学反应器装置的方法，所述方法包括：
-获得具有由通道壁限定的流体通道的基材，其中，有序的硅柱结构组位于流体通道中；
-至少使硅柱结构进行电化学阳极化，以使硅柱结构至少多孔至一定深度，
-在阳极化后，对基材和柱结构进行热处理和官能化以调节基材和/或柱结构上的至少部分硅烷醇基，
-热处理以一定温度和持续时间在一定气氛中进行，以使可能形成的硅氧化物层的厚度小于20nm。
无论掺杂(例如，掺杂有硼，氮，磷等)与否，基材优选是硅基材。
本发明的优点在于，电化学阳极化、热处理和官能化的组合产生了出色的柱结构，这些柱结构出乎意料地确保了流体通道中非常精确的分离和良好的渗透性。此外，该生产方法结合了良好的分离和良好的孔隙率的优点，这导致高渗透性以及适当粘结柱的可能性，从而获得了优质的密闭反应器。
官能化可以至少包括调节硅烷醇基。
调节可以包括使柱和/或壁硅烷化(silanising)。
使热步骤和官能化适合于，以在液相色谱分析中的化学反应器中，以1μl的注射体积和1000nl/分钟的流动速率，在30分钟内流动相B的1％至50％的梯度下，将肽浓度为0.25ppm的包含血管紧张素II(Angiotensin II)的标准混合物合物引入到第一流动相A和第二流动相B的混合物中，在色谱图中获得宽度小于0.2分钟的血管紧张素峰，第一流动相A由0.05％甲酸和99.95％水组成，第二流动相B由在1/5水和4/5ACN中的0.05％甲酸组成。标准混合物为例如可以由西格玛公司(Sigma)获得的SSP混合物。
热处理可以包括在650℃至850℃的温度下(例如750℃下)持续4小时至20小时(例如10小时至20小时)的热处理步骤。该步骤可以是氧化步骤。该氧化可以是温和的氧化，即，其中在孔中和/或在基底基材例如硅基材上形成的氧化层的最大厚度为20nm的氧化。厚度通常在氧化层的生长方向上进行测定。
替代地或附加地，热处理还可以包括快速热步骤。该快速热步骤可以包括在700℃至900℃(例如800℃)的温度下持续5分钟至30分钟(例如10分钟)的热处理。快速热步骤的短持续时间还可以导致温和的氧化，即，其中在孔中和/或在基底基材例如硅基材上形成的氧化层的最大厚度为20nm的氧化。
在另一个实施方式中，热处理或其部分还可以不是氧化的。
可以在热处理之前进行一个或多个预处理步骤。一个或多个预处理步骤可以基于用酸进行的处理。一个或多个预处理步骤可以包括用HNO3进行的处理。预处理步骤可以包括以下步骤：
-在浓度高于95％、例如99％的HNO3中进行3至7分钟、例如5分钟时间的两个处理步骤；以及
-在浓度为60％至80％(例如69％)的HNO3中，在85℃至105℃(例如95℃)的温度下进行8分钟至15分钟(例如10分钟)时间的一个处理步骤。
电化学阳极化可以包括以下步骤：
-将基材安装在阳极化体系中；
-添加在其中发生阳极化的溶液；以及
-施加电场用于阳极化。
阳极化可以在0.1V至5V的感应电压下(例如在1.2V下)进行1分钟至60分钟(例如5分钟至20分钟，例如10分钟)时间。
阳极化可以在0.01mA/cm2至100mA/cm2(例如0.1mA/cm2至5mA/cm2)的感应电流密度下进行5分钟至60分钟(例如15分钟至45分钟)时间。
阳极化可以用与时间成比例的递减电流来完成。本发明实施方式的一个优点在于，随着柱直径减小，使用更低的电流。这导致最理想地将孔隙率引入结构中。
溶液溶液可以含有HF。
溶液可以含有水和降低表面张力的组分(例如乙醇或表面活性剂)。
本发明还涉及基于流体流的化学反应器装置，所述化学反应器装置包括：
-基材，例如，硅基基材，并且其中的流体通道由通道壁限定；
-位于流体通道中的有序的硅柱结构组；
其中至少硅柱结构是多孔至一定深度，并且调节柱上的硅烷醇基，并且基材或柱结构上的任意氧化物层的厚度不超过20nm。厚度通常在氧化层的生长方向上进行测定。
柱结构可以设置有经调节的硅烷醇基，以在液相色谱分析中的化学反应器中，以1μl的注射体积和1000nl/分钟的流动速率，在30分钟内流动相B的1％至50％的梯度下，将肽浓度为0.25ppm的包含血管紧张素II(Angiotensin II)的标准混合物合物引入到第一流动相A和第二流动相B的混合物中，在色谱图中获得宽度小于0.2分钟的血管紧张素峰，第一流动相A由0.05％甲酸和99.95％水组成，第二流动相B由在1/5水和4/5ACN中的0.05％甲酸组成。
不同柱结构之间的柱间距离可以小于10微米，优选小于5微米。
相对于基材平面上柱结构的垂直方向，柱结构侧壁的倾斜度可小于2°，优选小于1°，例如小于0.5°。
化学反应器装置可以是独立的仪器，或者可以集成为芯片实验室(lab-on-chip)体系的组件。
因此，本发明还涉及集成到芯片实验室体系的如上所述化学反应器装置。因此，本发明还涉及包括如上所述化学反应器装置的芯片实验室体系。芯片实验室体系可以是色谱体系，例如液相色谱体系，但是本发明不限于此。或者，化学反应器装置可以是可连接到其他体系的独立装置。
本发明还涉及化学反应器装置的用于，用于液相色谱应用。
本发明特定和优选的方面在所附独立和从属权利要求中阐述。可以将从属权利要求的特征与独立权利要求中的特征以及其它从属权利要求中的特征进行适当组合，而并不仅限于权利要求书中明确所述的情况。
附图简要说明
图1显示生产工艺中多个步骤(例如可以在根据本发明的实施方式的生产方法中使用的多个步骤)的示意性概述。
图2显示了本发明一个实施方式的生产工艺流程。
图3显示了在本发明一个实施方式的生产工艺中可用的阳极化设置。
图4显示了例如在本发明一个实施方式的生产工艺中可用的用于热处理的烘箱。
图5显示了本发明一个实施方式的液相色谱分析。
图6显示了在实验中使用的肽，说明了本发明实施方式的特征。
图7显示了色谱结果，说明了本发明实施方式的优点。
附图仅是说明性的且是非限制性的。在附图中，一些元件的尺寸可能被夸大且未按比例尺绘画以用于说明目的。该尺寸和相对尺寸不必然与本发明实践实施方式的实际减小相对应。权利要求书中的任何引用符号不应理解为限制本发明的范围。
具体实施方式
虽然将参考实际实施方式和某些附图对本发明进行描述，但本发明并不受此限制，仅由权利要求书限定。
应注意，权利要求中使用的术语“具有”和“包含”不应解释为被限制为其后列出的部分，其不排除其它元件或步骤。因此，其应被理解为指出所述特征、集成、步骤或组分的存在，但这并不排除一种或多种其它特征、集成、步骤或组分或其组合的存在或添加。因此，表述“包含部件A和B的装置”的范围不应被限制为所述装置仅由组件A和B构成。其表示对于本发明，所述装置的相关组件仅为A和B。
说明书中提及的“一个实施方式/一种实施方式”表示结合实施方式描述的具体特征、结构或特性包括在本发明的至少一个实施方式中。因此，在整个说明书中各处的短语“在一个实施方式中”或“在一种实施方式中”的实体可以指同一实施方式，但不一定都指同一实施方式。此外，具体特征、结构或特性可以任何合适方式在一个或多个实施方式中组合，这对于本领域普通技术人员而言是显而易见的。
类似地，应理解，在本发明的示例性实施方式的描述中，本发明的不同特征有时组合成一个单一实施方式、特征或其描述，这是为了简化公开内容并帮助理解本发明的一个或多个不同方面。然而，本公开内容中的方法不应被理解为反映一项发明，请求保护的本发明需要比各权利要求中明确引用的具有更多的特征。并且，如同所附权利要求所反映的那样，发明方面包括的特征可能会少于前述公开的一个单一实施方式的全部特征。因此，具体说明之后的权利要求书将被明确地纳入该具体说明，并且各权利要求本身表示本发明的一个独立实施方式。
此外，当本文所述的一些实施方式包括一些但不包括其它实施方式中所包括的其它特征时，不同实施方式的特征的组合应意在包括在本发明范围内，并且形成不同的实施方式，这应被本领域技术人员所理解。例如，在之后的权利要求中，所请求保护的任何实施方式可以任何组合形式使用。
应注意，当描述本发明某些特征或方面时特定术语的使用不应理解为表示该术语在此被重新限定为局限于包括与该术语相关的本发明特点或方面的任何特定特征。
在第一方面中，本发明还涉及一种用于生产基于流体流的化学反应器装置的方法。该化学反应器可以是但不限于色谱柱。可受益于本发明的化学反应器的其它实例是：例如，纯化过滤器或捕获柱、具有催化剂的反应器(微型或其它方式)、多相反应器、燃料电池、电化学反应器、毛细管电色谱反应器等。
根据本发明的实施方式包括：获得具有由通道壁限定的流体通道的基材，其中，有序的硅柱结构组位于流体通道中。该方法还包括：至少使硅柱结构进行电化学阳极化，以使硅柱结构至少多孔至一定深度。此外，该方法包括：在阳极化后，基材和柱结构进行热处理和官能化以调节基材和/或柱结构上的至少部分硅烷醇基，该热处理以一定温度和持续时间在一定气氛中进行，以使所形成的任意硅氧化物层的厚度小于20nm。因此，本发明实施方式的优点在于,获得了良好的多孔结构，其还包含经调节的的硅烷醇基。这些特征是通过所选择的热处理和官能化步骤的组合获得的。
作为说明，实施方式不限于此，参考图1对用于生产化学反应器装置的说明性方法进行说明。
方法100包括：在第一步中，获得110具有流体通道的基材，其中，有序的硅柱结构组位于流体通道中。该步骤110通常包括多个子步骤。例如，在此显示了可能的子步骤集合，但是实施方式不限于此。如本领域技术人员已知的，还可以使用其他子步骤组，其也导致具有流体通道的基材，其中，有序的硅柱结构组位于流体通道中。
在说明性子步骤组的第一子步骤112中，获得基材，在本实例中是具有厚度为100nm至1μm的氮化硅顶层的硅基材，如图1部分(a)所示。
在第一子步骤114中，施加光刻胶层，并且通过光刻(例如，深UV光刻)产生图案，如图1部分(b)所示。
在第三子步骤116中，在SiN层上进行第一反应性离子蚀刻，如图1部分(c)所示。
在第四子步骤118中，在第二光刻胶层的帮助下进行第二光刻步骤，例如，使用导致μm精确度的中UV光刻法，随后在SiN层上进行另一反应性离子蚀刻，如图1部分(d)所示。
在第五子步骤120中，例如通过博世(Bosch)工艺进一步蚀刻一些结构，但是实施方式不限于此。这显示于图1的部分(e)中。
此后，在第六子步骤122中去除光刻胶，如图1部分(f)所示，在第七子步骤124中通过博世工艺产生柱，如图1部分(g)所示。尽管博世工艺对于本发明不是必需的，但是其有利地导致陡壁，例如相对于基材平面产生89°至91°的倾斜角。
在第二步骤130中，方法100还包括：至少使硅柱结构进行电化学阳极化，如图1部分(h)所示，以使硅柱结构至少多孔至一定深度。
在一些实施方式中，电化学阳极化包括：例如，将基材安装在阳极化体系中，添加发生阳极化的溶液，并且施加电场用于阳极化。
在一些实施方式中，电化学阳极化基于电压的施加。感应电压可以例如为0.1V至5V，例如1.2V。例如，可以在1分钟至60分钟，例如5分钟至20分钟，例如10分钟的时间内感应电压。
在一些实施方式中，电化学阳极化基于电流的施加。感应电流密度可以例如为0.01mA/cm2至100mA/cm2，例如0.1mA/cm2至5mA/cm2。例如，可以在5分钟至60分钟，例如15分钟至45分钟的时间内施加电流。
例如，用于阳极化的溶液可以包括酸，在一些实施方式中，例如包括HF。溶液还可以含有水和降低表面张力的组分(例如乙醇或表面活性剂)。
在基于感应电流的一些实施方式中，使用与时间成比例的递减电流。考虑到阳极化过程中柱直径的减小，这会导致良好的孔隙率。一个具体实例中，例如可以使用90mA的初始电流，其以1mA/分钟减小至70mA(即在20分钟内)。在本实例中，可用于阳极化的表面为172.9cm2。当选择电流强度时，可以考虑基材的表面积。最后，将许多库仑发送通过体系，从而在正确的电化学和/或化学条件下，去除相应量的硅。在一些实施方式中，去除的材料量可以通过在阳极化之前和之后进行称量来估算。
图3显示了在本发明一个实施方式的生产工艺中可用的阳极化体系。
在第三和第四步骤中，该方法还包括：基材和柱结构进行热处理和官能化以调节基材和/或柱结构上的至少部分硅烷醇基，该热处理以一定温度和持续时间在一定气氛中进行，以使所形成的任意硅氧化物层的厚度小于20nm。可以在官能化之前但阳极化之后，可以进行热处理。
图4显示了在来自本发明一个实施方式的生产工艺的热处理中可用的烘箱。
热处理可以在650℃至850℃的温度下(例如750℃下)持续4小时至20小时(例如10小时至20小时，例如15小时)。该热处理可以是氧化，但实施方式不限于此。氧化可以是干氧化。热处理还可以包括快速热步骤(作为附加步骤或单独地)。该快速热步骤包括在700℃至900℃(例如800℃)的温度下持续5分钟至30分钟的热处理。其可以是氧化步骤，但实施方式不限于此。
官能化可以包括：例如用C18硅烷使基材和柱结构硅烷化，但是实施方式不限于此。
而且，在第五步骤160中，通过提供顶部基材来封闭通道，如图1部分(i)所示。在一些实施方式中，这可以通过使顶部基材与柱结构和基材阳极化结合来完成。顶部基材可以是玻璃基材，例如硼硅玻璃(borofloat)基材。
在第二方面中，本发明还涉及一种基于流体流的化学反应器装置。化学反应器装置包括具有由通道壁限定的流体通道的基材，例如，硅基基材。该装置还包括：位于流体通道中的有序硅柱结构组。柱结构多孔至一定深度。此外，调节柱上的硅烷醇结构，并且任意氧化物层的厚度不大于20nm。
根据一些实施方式，柱结构可以设置有预定量的经调节的游离硅烷醇基，以在液相色谱分析中的化学反应器中，以1μl的注射体积和1000nl/分钟的流动速率，在30分钟内流动相B的1％至50％的梯度下，将肽浓度为0.25ppm的包含血管紧张素II(AngiotensinII)的标准混合物合物引入到第一流动相A和第二流动相B的混合物中，在色谱图中获得宽度小于0.2分钟的血管紧张素峰，第一流动相A由0.05％甲酸和99.95％水组成，第二流动相B由在1/5水和4/5ACN中的0.05％甲酸组成。
任意柱和通道的特征可以对应于现有技术中已知的那些。通道的宽度可以为50μm至250mm，例如50μm至100mm，例如50μm至100mm，例如在50μm至20mm。通道的深度可以为2μm至1mm，例如2μm至硅晶片的典型晶片厚度。柱的典型尺寸可以为100mm至3mm，例如100nm至100μm。不同柱结构之间的柱间距离优选小于10微米，例如，小于5微米。柱结构侧壁的斜率可以形成小于2°、例如小于1°、例如小于0.5°的斜率。
在一些实施方式中，化学反应器装置是独立的仪器，而在一些实施方式中，化学反应器装置集成为芯片实验室体系的组件。
在另一方面中，本发明包括：包括第一方面中所述化学反应器装置的芯片实验室体系。芯片实验室体系可以是色谱体系，例如液相色谱体系，但是本发明不限于此。
另一方面，本发明包括化学反应器装置用于液相色谱应用(例如，高效液相色谱应用)的用途。
例如，显示了用根据本发明一个实施方式的化学反应器获得的液相色谱分析的一个实例。该分析包括：将浓度为0.25ppm的肽混合物(含有血管紧张素II)引入流动相A和流动相B的混合物的分析。流动相A由99.95％水和0.05％甲酸组成。流动相B由在1/5水和4/5ACN中的0.05％甲酸组成。注射体积为1μl，流速为1000nl/分钟。在30分钟内施加1％至50％的流动相B梯度。另外，作为洗涤步骤，还在97.5％浓度的相B处进行了5分钟测定。
该分析结果可见于图5。其显示了可以看到一个狭窄的血管紧张素峰，其宽度确实小于0.2分钟。
进一步例如，显示了包括五个肽的样品的色谱结果(仅显示了四个)。所包括的肽是Gly-tyr(未显示)、Val-Tyr-Val(1)、亮氨酸-脑啡肽(Leucine-Enkefaline)(2)、蛋氨酸-脑啡肽(Methionine-Enkefaline)(3)和血管紧张素II(4)，并且显示于图6中。图7显示了样品分离的两个色谱图。在色谱图A中，显示了未氧化色谱柱中的样品分离，而在色谱图B中显示了在氧化色谱柱中的样品分离。对于两个色谱图，都显示了两个测试；一个是用甲酸(FA)对色谱柱进行改性，并且另一个是用三氟乙酸(TFA)对色谱柱进行改性。采用以下色谱条件。用所添加的改性剂对溶剂A和溶剂B进行测定，溶剂A是100％水，并且溶剂B是80％乙腈和20％水的组合。在1％B至50％B的变化下，在30分钟内进行梯度色谱法。
甲酸(FA)和三氟乙酸(TFA)对同一色谱柱的不同作用是由于TFA的离子对行为。TFA隔开了血管紧张素II上的正电荷(从氨基酸精氨酸R提取)。以此方式，防止与去质子化的硅烷醇的相互作用。同样，对于其他肽，TFA也具有积极作用，因为其可以隔开质子化的氨基(对“胰蛋白酶消化(Tryptic Digests)”有特异性)。TFA还降低了一些肽的保留(更快的洗脱)，因为其使肽在结合时更加亲水。

Claims (25)

1.一种用于生产基于流体流的化学反应器装置的方法，所述方法包括：
-获得具有由通道壁限定的流体通道的基材，其中，有序的硅柱结构组位于流体通道中；
-至少使硅柱结构进行电化学阳极化，以使硅柱结构至少多孔至一定深度，
-在阳极化后，对基材和柱结构进行热处理和官能化以调节基材和/或柱结构上的至少部分硅烷醇基，
其中，热处理以一定温度和持续时间在一定气氛中进行，以使所形成的硅氧化物层的厚度小于20nm。
2.如权利要求1所述的方法，其中，官能化包括：使得基材或柱结构上的至少部分硅烷醇基硅烷化。
3.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中，使热步骤和官能化适合于，以在液相色谱分析中的化学反应器中，以1μl的注射体积和1000nl/分钟的流动速率，在30分钟内流动相B的1％至50％的梯度下，将肽浓度为0.25ppm的包含血管紧张素II(Angiotensin II)的标准混合物合物引入到第一流动相A和第二流动相B的混合物中，在色谱图中获得宽度小于0.2分钟的血管紧张素峰，第一流动相A由0.05％甲酸和99.95％水组成，第二流动相B由在1/5水和4/5ACN中的0.05％甲酸组成。
4.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中，热处理包括氧化步骤，其在650℃至850℃的温度下、例如750℃下持续4小时至20小时、例如10小时至20小时、例如15小时。
5.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中，热处理还包括快速热步骤。
6.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中，快速热步骤包括在700℃至900℃、例如800℃的温度下持续5分钟至30分钟的热处理。
7.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中，在热处理之前进行一个或多个预处理步骤。
8.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中，一个或多个预处理步骤基于用酸进行的处理。
9.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中，一个或多个预处理步骤包括用HNO3进行的处理。
10.如前述权利要求中任一项所述的方法，预处理步骤包括：
-在浓度高于95％、例如99％的HNO3中进行3至7分钟、例如5分钟时间的两个预处理步骤；以及
-在浓度为60％至80％、例如69％的HNO3中，在85℃至105℃、例如95℃的温度下进行8分钟至15分钟、例如10分钟时间的一个预处理步骤。
11.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中，电化学阳极化包括以下步骤：
-将基材安装在阳极化体系中；
-添加在其中发生阳极化的溶液；以及
-施加电场用于阳极化。
12.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中，阳极化在0.1V至5V、例如在1.2V的感应电压下进行1分钟至60分钟、例如5分钟至20分钟，如10分钟时间。
13.如权利要求11至12中任一项所述的方法，其中，阳极化在0.01mA/cm2至100mA/cm2、例如0.1mA/cm2至5mA/cm2的感应电流密度下进行5分钟至60分钟、例如15分钟至45分钟时间。
14.如权利要求11至13中任一项所述的方法，其中，阳极化用与时间成比例的递减电流来完成。
15.如权利要求11至14中任一项所述的方法，其中，溶液包括HF。
16.如权利要求11至14中任一项所述的方法，其中，溶液含有水和降低表面张力的组分，所述降低表面张力的组分为例如乙醇或表面活性剂。
17.一种基于流体流的化学反应器装置，所述化学反应器装置包括：
-具有由通道壁限定的流体通道的基材；
-位于流体通道中的有序的硅柱结构组；
其中至少硅柱结构是多孔至一定深度，并且调节柱上的硅烷醇基，并且基材或柱结构上的任意氧化物层的厚度不超过20nm。
18.如权利要求17所述的化学反应器装置，柱结构设置有预定量的游离硅烷醇基，以适应于，以在液相色谱分析中的化学反应器中，以1μl的注射体积和1000nl/分钟的流动速率，在30分钟内流动相B的1％至50％的梯度下，将肽浓度为0.25ppm的包含血管紧张素II(Angiotensin II)的标准混合物合物引入到第一流动相A和第二流动相B的混合物中，在色谱图中获得宽度小于0.2分钟的血管紧张素峰，第一流动相A由0.05％甲酸和99.95％水组成，第二流动相B由在1/5水和4/5ACN中的0.05％甲酸组成。
19.如权利要求17至18中任一项所述的化学反应器装置，不同柱结构之间的柱间距离小于10微米，优选小于5微米。
20.如权利要求17至19中任一项所述的化学反应器装置，柱结构侧壁的斜率形成小于2°、例如小于1°、例如小于0.5°的斜率。
21.如权利要求17至20中任一项所述的化学反应器装置，化学反应器装置是独立的仪器。
22.如权利要求17至20中任一项所述的化学反应器装置，化学反应器装置集成为芯片实验室体系的组件。
23.液相色谱体系，该液相色谱体系包括如权利要求17至22中任一项所述的化学反应器装置。
24.如权利要求23所述的液相色谱体系，该液相色谱是芯片实验室体系。
25.如权利要求17至22中任一项所述的化学反应器装置的用途，用于色谱应用，例如，用于高效液相色谱。
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Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
BE1028976B1 (nl) 2020-12-30 2022-08-01 Pharmafluidics N V Pilaarstructuren

Citations (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4207188A (en) * 1977-12-24 1980-06-10 Japan Spectroscopic Co. Ltd. Open tubular capillary column for high-speed micro liquid chromatography
US5134110A (en) * 1990-02-22 1992-07-28 Chemical Inspection & Testing Institute, Japan Method for preparing liquid chromatographic packing material
CN1774626A (zh) * 2003-03-14 2006-05-17 日本电气株式会社 质谱系统和用于分析的方法
CN101171075A (zh) * 2005-04-08 2008-04-30 里尔科学技术大学 可官能化整体材料
US20100032357A1 (en) * 2006-08-14 2010-02-11 Tokyo Electron Limited Chromatography column and manufacturing method of the same
CN103776940A (zh) * 2012-10-19 2014-05-07 中国科学院电子学研究所 一种超大接触面积的阵列化微型气相色谱柱芯片
CN104902993A (zh) * 2012-08-23 2015-09-09 黑尔赛斯塔万格医院 用于制备整料柱的方法

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH04250625A (ja) 1991-01-25 1992-09-07 Sharp Corp 半導体装置の製造方法
EP1254249B1 (en) * 1999-12-20 2007-06-20 The Penn State Research Foundation Deposited thin films and their use in detection, attachment, and bio-medical applications
JP4590542B2 (ja) 2003-06-10 2010-12-01 国立大学法人九州工業大学 マイクロ液滴輸送デバイス
JP2005066382A (ja) 2003-08-22 2005-03-17 National Institute Of Advanced Industrial & Technology マイクロリアクターおよびその利用法
JP2005144822A (ja) 2003-11-14 2005-06-09 Canon Inc 液体吐出ヘッドおよびその製造方法
DE102009052234A1 (de) 2009-11-06 2011-05-12 Fraunhofer-Gesellschaft zur Förderung der angewandten Forschung e.V. Auf Waferebene herstellbarer Chip für Flüssigchromatographie sowie Verfahren für seine Herstellung
JP2011141271A (ja) 2009-12-08 2011-07-21 Yokogawa Electric Corp ガスクロマトグラフ用カラム及びその製造方法
JP6207007B2 (ja) 2012-05-15 2017-10-04 国立大学法人 千葉大学 リポソームおよびその作製方法
US9636675B2 (en) 2014-11-26 2017-05-02 International Business Machines Corporation Pillar array structure with uniform and high aspect ratio nanometer gaps

Patent Citations (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4207188A (en) * 1977-12-24 1980-06-10 Japan Spectroscopic Co. Ltd. Open tubular capillary column for high-speed micro liquid chromatography
US5134110A (en) * 1990-02-22 1992-07-28 Chemical Inspection & Testing Institute, Japan Method for preparing liquid chromatographic packing material
CN1774626A (zh) * 2003-03-14 2006-05-17 日本电气株式会社 质谱系统和用于分析的方法
CN101171075A (zh) * 2005-04-08 2008-04-30 里尔科学技术大学 可官能化整体材料
US20100032357A1 (en) * 2006-08-14 2010-02-11 Tokyo Electron Limited Chromatography column and manufacturing method of the same
CN104902993A (zh) * 2012-08-23 2015-09-09 黑尔赛斯塔万格医院 用于制备整料柱的方法
CN103776940A (zh) * 2012-10-19 2014-05-07 中国科学院电子学研究所 一种超大接触面积的阵列化微型气相色谱柱芯片

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
王志敬著: "《心内科诊疗精粹》", 31 July 2015, 复旦大学出版社出版 *

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Publication number Publication date
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