CN111272916B - 一种青霉素v酸含量的检测方法 - Google Patents

一种青霉素v酸含量的检测方法 Download PDF

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Abstract

本发明提供一种青霉素V酸含量的检测方法。本发明采用HPLC法进行检测，色谱条件为：色谱柱：十八烷基键合硅胶柱；流动相：甲醇‑水‑三氟乙酸；检测波长：268nm；洗脱方式为等度洗脱。本发明提供的检测方法，选择甲醇‑水‑三氟乙酸作为流动相，通过HPLC法进行检测，能够快速、准确地对青霉素V酸进行定量检测，出峰时间快，仅8‑9min即可完成检测，准确度高，大大提高了生产效率；且青霉素V酸可与其他杂质峰达到很好的分离效果。本发明能够用更为简便的方法实现对青霉素V酸晶体中青霉素V酸的定量检测，且分离效果好，灵敏度高，检测限低，为提高和更好地控制青霉素V钾产品质量提供了可靠保障，具有广阔的应用前景。

Description

一种青霉素V酸含量的检测方法
技术领域
本发明涉及药物检测技术领域，尤其涉及一种青霉素V酸含量的检测方法。
背景技术
青霉素V钾用于治疗对青霉素G敏感的轻度、中度、严重感染，适用于外科手术及预防风湿热、霍乱的复发及预防细菌性心内膜炎，敏感菌引起的耳、鼻和咽部感染、呼吸道感染、皮肤感染等。青霉素-V钾具有毒性很小，口服后吸收迅速，食物对药物吸收的影响不显著，抗菌作用强的优点。
青霉素V钾的萃取和精制是利用青霉素V-酸在不同的pH值条件下，会以不同的化学状态(青霉素V的游离酸和青霉素V的盐类)存在，利用不同化学状态的青霉素V化合物在水中和有机溶剂中溶解度的差别经过萃取、转移、分离过程，达到浓缩和提纯青霉素V钾的目的。
青霉素V酸晶是青霉素V钾生产过程中非常重要的一个中间产品。目前，青霉素V酸晶主要是通过以下工艺制备得到的：向青霉素V的水溶液中，加入稀酸，随着pH的降低，青霉素V的游离酸形成结晶析出，将悬浮液过滤得到青霉素V酸晶，再与碳酸钾反应后过滤、结晶得到成品青霉素V钾。青霉素V酸晶产品中青霉素V酸含量的高低直接关系到青霉素V钾产品质量的好坏。因此，研发一种可以快速准确地检测青霉素V酸含量的方法，对于青霉素V酸晶生产工艺的控制以及青霉素V钾质量的提高具有十分重要的意义。
发明内容
针对现有技术中存在的上述技术问题，本发明提供一种青霉素V酸含量的检测方法。
为解决上述技术问题，本发明提供的技术方案是：
一种青霉素V酸含量的检测方法，所述检测方法为高效液相色谱法，其中色谱条件为：
色谱柱：十八烷基键合硅胶柱；
流动相：甲醇-水-三氟乙酸；
检测波长：268nm；
洗脱方式为等度洗脱。
青霉素V酸晶是生产过程中的中间体产品，产品中杂质成分多，基质干扰大，检测青霉素V酸晶产品中青霉素V酸的含量存在需要样品前处理以及提高检测分离度的难题。本发明提供的青霉素V酸含量的检测方法，采用十八烷基键合硅胶柱色谱柱，甲醇-水-三氟乙酸作为流动相，通过HPLC法进行检测，能够快速、准确地对青霉素V酸进行定量检测，出峰时间快，仅8-9min即可完成检测，准确度高，大大提高了生产效率；且青霉素V酸可与其他杂质峰达到很好的分离效果。本发明能够用更为简便的方法实现对青霉素V酸晶体中青霉素V酸的定量检测，且方法简单，操作简便，分离效果好，灵敏度高，检测限低，为提高和更好地控制青霉素V钾产品质量提供了可靠保障，具有广阔的应用前景。
中国药典和国外药典已经规定了青霉素V钾的高效液相色谱检测的方法，其中采用十八烷基硅烷键合硅胶为色谱柱；以pH 3.5的磷酸盐缓冲液－甲醇－水(10：30：60)为流动相A，以pH 3.5的磷酸盐缓冲液－甲醇－水(10：55：35)为流动相B，以流动相A-流动相B(60：40)等度洗脱。在高效液相色谱法分析时，发明人发现，虽然青霉素V钾与青霉素V酸结构相似，但是，采用中国药典和国外药典的方法无法实现对青霉素V酸的定量检测。本发明选择甲醇-水-三氟乙酸作为流动相，通过进一步控制检测条件，从而实现了对青霉素V酸的快速、准确地定量检测。
本发明中所述青霉素V酸指的是青霉素V水溶液酸化得到的青霉素V酸。本发明中所用甲醇和三氟乙酸均为市售分析纯的甲醇和三氟乙酸。
优选的，所述流动相中甲醇与水的体积比为600:400-800:200，以甲醇和水的总体积为100％计，三氟乙酸的体积百分比为0.3-0.4％。
本发明优选的流动相不但可保证青霉素V酸良好的峰形，缩短出峰时间，将其作为溶解青霉素V酸的溶剂，还能有效去除青霉素V酸晶中蛋白和杂质的干扰，提高样品溶液的稳定性，提高检测的分离度和准确度。
优选的，所述流动相中甲醇、水和三氟乙酸的体积比为700:300:3.5。
优选的流动相比例，可使在不产生基线干扰的前提下，能够更好地分离青霉素V酸和杂质，并且有效改善峰形，使检测结果的准确度及精密度更高。
优选的，柱温为30-40℃，进样体积为20μL。
优选的，流速为0.8-1.2mL/min。
更优选的，流速为1.0mL/min，柱温为40℃。
优选的检测条件可使青霉素V酸与杂质之间达到更高的分离度，进而提高检测的准确度，并缩短青霉素V酸的出峰时间，提高检测效率。
优选的，高效液相检测的检测器为紫外检测器或DAD检测器。
优选的检测器可提高分析灵敏度。
优选的，所述色谱柱为Welch ultimate XB-C18 4.6×250，5μm。
优选的色谱柱规格可以使青霉素素V酸的峰形、青霉素V酸与杂质的分离度及检测的灵敏度俱佳，且基线干扰较小，从而有利于青霉素V酸与杂质有效分离，且结果准确可靠，重复性好。
优选的，供试品溶液的浓度为1mg/mL。
优选的供试品浓度有利于使青霉素V酸及杂质的峰形更好，柱效高，积分更准确，从而有利于对供试品中青霉素V酸的含量进行更准确的计算。
附图说明
图1为本发明实施例1中浓度为1mg/mL的标准对照品溶液的色谱图；
图2为本发明实施例1中浓度为1mg/mL的供试品溶液的色谱图；
具体实施方式
为了使本发明的目的、技术方案及优点更加清楚明白，以下结合实施例，对本发明进行进一步详细说明。应当理解，此处所描述的具体实施例仅仅用以解释本发明，并不用于限定本发明。
本发明实施例提供一种青霉素V酸含量的检测方法，步骤如下：
步骤1、将青霉素V酸对照品溶于流动相中，按比例稀释，分别相当于每1mL中含0.20mg、0.40mg、0.60g、0.80g、1.0mg、1.20mg的标准溶液；
步骤2、采用高效液相色谱仪分别对不同浓度的标准溶液进行液相色谱分析，记录分析得到的峰面积，利用外标法绘制青霉素V酸含量-峰面积的标准曲线，得出标准曲线回归方程；
步骤3、将烘干后的青霉素V酸晶样品50mg，用流动相稀释至50mL，利用液相色谱仪进行液相色谱分析，采用与标准溶液完全相同的测定条件，并记录峰面积，根据步骤2的标准曲线回归方程计算得出所述青霉素V酸的含量。
检测方法的参数为：
色谱柱：十八烷基键合硅胶柱；
流动相：甲醇-水-三氟乙酸；其中，所述流动相中甲醇与水的体积比为600:400-800:200，以甲醇和水的总体积为100％计，三氟乙酸的体积百分比为0.3-0.4％；
检测波长：268nm；
柱温为30-40℃；
进样体积为20μL；
流速为0.8-1.2mL/min；
洗脱方式为等度洗脱。
实施例1
1.材料与方法：
仪器：Waters e2695高效液相色谱仪，紫外检测器，电子天平。
试剂：分析纯甲醇、分析纯三氟乙酸、水、自制青霉素V酸对照品(纯度98.9％，由河北华北制药华恒药业有限公司提供)。
空白溶剂：纯化水
2.色谱条件
色谱柱：Welch ultimate XB-C18 4.6×250，5μm；
流动相：体积比为700:300:3.5的甲醇-水-三氟乙酸；
检测波长：268nm；
柱温为40℃；
进样体积为20μL；
流速为1.0mL/min；
洗脱方式为等度洗脱。
3.实验步骤：
(1)配制流动相，脱气，过滤；
(2)调节高效液相色谱仪，平衡色谱柱；
(3)对照品溶液的配制，称取青霉素V酸对照品500mg于50mL容量瓶中，用流动相溶解并稀释至刻度，得青霉素V酸标准储备液10mg/mL；分别吸取青霉素V酸标准储备液1.00mL、2.00mL、3.00mL、4.00mL、5.00mL、6.00mL于50mL容量瓶中，用流动相稀释并定容，配制成浓度分别为0.20mg/mL、0.40mg/mL、0.60mg/mL、0.80mg/mL、1.00mg/mL、1.20mg/mL的标准对照品溶液系列，过滤，备用；
(4)供试品溶液的配制：经青霉素V酸晶样品50mg加流动相稀释至50.0mL，取10mL于高速离心机离心5-10min，上清液过0.45μm有机微孔滤膜过滤，备用；
(5)将标准对照品溶液系列和供试品溶液注入高效液相色谱仪，记录色谱图及峰面积，如图1-2所示，青霉素V酸对照品的出峰时间为6.356min，供试品溶液的出峰时间为6.378min。
系列标准对照品溶液的峰面积如表1所示，利用外标法得出标准曲线回归方程y＝1.004×107x-5.16×105，R2＝0.9999，根据工作曲线计算供试品中青霉素V酸的含量为95.8％。
表1
Figure BDA0002431178490000061
为了更好地指导实际生产，在测试供试品时，可将烘干后的青霉素V酸晶供试品样品分为两份，一份用于高效液相含量的测定，一份用于干燥失重的测定，在利用高效液相色谱法测定青霉素V酸的含量后，根据干燥失重测定的水分含量进行折干校正处理，以便更好地指导后续生产。
方法学验证：
2.1精密度
为验证上述实施例1的可行性和准确性，进行精密度试验，试验采用浓度为1.0mg/mL配制的标准对照品溶液，连续进样6次，采用与实施例1完全相同的色谱条件，测定结果表2所示。
表2精密度试验结果
序号 青霉素V酸峰面积
1 9562087
2 9613672
3 9518437
4 9528063
5 9592562
6 9522865
平均值 9556281
RSD 0.42％
试验结果表明，峰面积的RSD小于1.0％，因此仪器稳定性良好。
2.2线性范围
精密称取青霉素V酸对照品适量，分别配制从定量限为起点的一些列浓度的溶液。精密量取上述对照品溶液各20μL分别注入高效液相色谱仪，记录色谱图，测定峰面积，以峰面积A为纵坐标、浓度C为横坐标作线性回归，y＝1.0×107x-5.18×105，R2＝0.9999。
结果表明，青霉素V酸在浓度为0.1～2.0mg/mL范围内R2＝0.9999，浓度和峰面积之间线性关系良好。
2.3准确度
回收率80％溶液：准确称取青霉素V酸对照品40mg，置于50mL容量瓶中，加流动相超声溶解并稀释至刻度，制成每1mL中含青霉素V酸供试品0.8mg的溶液。
回收率100％溶液：准确称取青霉素V酸对照品50mg，置于50mL容量瓶中，加流动相超声溶解并稀释至刻度，制成每1mL中含青霉素V酸供试品1.0mg的溶液。
回收率120％溶液：准确称取青霉素V酸对照品60mg，置于50mL容量瓶中，加流动相超声溶解并稀释至刻度，制成每1mL中含青霉素V酸供试品1.2mg的溶液。
回收率80％溶液、回收率100％溶液和回收率120％溶液各平行配制3份。
精密量取上述溶液各20μL，注入液相色谱仪，记录色谱图，结果见下表3。
表3回收率试验结果
Figure BDA0002431178490000081
Figure BDA0002431178490000091
以上结果表明，各杂质在各浓度下的回收率均在99.35-100.30％范围内，RSD值均小于1％，说明本法准确度较好。
2.5稳定性试验
取供试品溶液，分别于0、1、2、3、4、5h进样，测定青霉素V酸的峰面积，结果见下表4，RSD为1.1％。结果表明，供试品溶液在5h内稳定。
表4
时间 0h 1h 2h 3h 4h 5h 平均 RSD％
峰面积 9562087 9619012 9416037 9572052 9388692 9421028 9496486 1.1
实施例2
色谱条件
色谱柱：Welch ultimate XB-C18 4.6×250，5μm；
流动相：体积比为800:200:3的甲醇-水-三氟乙酸；
检测波长：268nm；
柱温为35℃；
进样体积为20μL；
流速为0.8mL/min；
洗脱方式为等度洗脱。
实验步骤：
(1)配制流动相，脱气，过滤；
(2)调节高效液相色谱仪，平衡色谱柱；
(3)对照品溶液的配制，称取青霉素V酸对照品500mg于50mL容量瓶中，用流动相溶解并稀释至刻度，得青霉素V酸标准储备液；分别量取青霉素V酸标准储备液1.00mL、2.00mL、3.00mL、4.00mL、5.00mL、6.00mL于50mL容量瓶中，用流动相稀释并定容，配制成浓度分别为0.20mg/mL、0.40mg/mL、0.60mg/mL、0.80mg/mL、1.00mg/mL、1.20mg/mL的标准对照品溶液系列，过滤，备用；
(4)供试品溶液的配制：准确称取青霉素V酸晶样品50mg加流动相稀释至50.0mL，取10mL于高速离心机离心5-10min，上清液过0.45μm有机微孔滤膜过滤，备用；
(5)将标准对照品溶液系列和供试品溶液注入高效液相色谱仪，记录色谱图及峰面积，青霉素V酸对照品的出峰时间为5.278min，供试品溶液的出峰时间为5.274min。
系列标准对照品溶液的峰面积如表5所示，利用外标法得出标准曲线回归方程y＝7.98×106x-5.45×105，R2＝0.9995，根据工作曲线计算供试品中青霉素V酸的含量为95.3％。
表5
Figure BDA0002431178490000101
实施例3
色谱条件
色谱柱：Welch ultimate XB-C18 4.6×250，5μm；
流动相：体积比为600:400:4的甲醇-水-三氟乙酸；
检测波长：268nm；
柱温为30℃；
进样体积为20μL；
流速为1.2mL/min；
洗脱方式为等度洗脱。
实验步骤：
(1)配制流动相，脱气，过滤；
(2)调节高效液相色谱仪，平衡色谱柱；
(3)对照品溶液的配制，准确称取青霉素V酸对照品500mg于50mL容量瓶中，用流动相溶解并稀释至刻度，得青霉素V酸标准储备液；分别量取青霉素V酸标准储备液1.00mL、2.00mL、3.00mL、4.00mL、5.00mL、6.00mL于50mL容量瓶中，用流动相稀释并定容，配制成浓度分别为0.20mg/mL、0.40mg/mL、0.60mg/mL、0.80mg/mL、1.00mg/mL、1.20mg/mL的标准对照品溶液系列，过滤，备用；
(4)供试品溶液的配制：准确称取青霉素V酸晶样品50mg加流动相稀释至50.0mL，取10mL于高速离心机离心5-10min，上清液过0.45μm有机微孔滤膜过滤，备用；
(5)将标准对照品溶液系列和供试品溶液注入高效液相色谱仪，记录色谱图及峰面积，青霉素V酸对照品的出峰时间为8.241min，供试品溶液的出峰时间为8.243min。
系列标准对照品溶液的峰面积如表6所示，利用外标法得出标准曲线回归方程y＝1.73×107x-9.70×105，R2＝0.9996，根据工作曲线计算供试品中青霉素V酸的含量为96.2％。
表6
Figure BDA0002431178490000121
本申请实施例2-3中对照品和供试品溶液的峰形与实施例1基本相同。
应用效果
选择不同条件合成的3批青霉素V酸晶进行样品检测，采用本发明提供的青霉素V酸含量的检测方法进行检测，色谱条件与实施例1相同。按照实施例1的方法将青霉素V酸晶配制为1mg/mL的供试品溶液，过滤后进样检测，测定含量分别为96.8％、95.2％、96.3％，RSD(n＝4)分别为0.6％、1.2％、1.1％。
对比例1
将本发明实施例1流动相中的水替换为等体积的磷酸盐缓冲溶液，其他色谱条件不变，取1.0mg/mL供试品溶液进行检测，连续进样6次，记录峰面积，RSD为3.7％。
以上所述仅为本发明的较佳实施例而已，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内所作的任何修改、等同替换或改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。

Claims (3)

1.一种青霉素V酸含量的检测方法，其特征在于，所述检测方法为高效液相色谱法，其中色谱条件为：
色谱柱：Welchultimate XB-C18 4.6×250，5µm；
流动相：甲醇-水-三氟乙酸；所述流动相中甲醇、水和三氟乙酸的体积比为700:300:3.5；
检测波长：268nm；
洗脱方式为等度洗脱；
流速为0.8-1.2mL/min；柱温为30-40℃，进样体积为20μL；
其中，供试品溶液的配制步骤为：将青霉素V酸晶样品50mg加流动相稀释至50.0mL，离心，过滤，得供试品溶液。
2.如权利要求1所述的青霉素V酸含量的检测方法，其特征在于，流速为1.0mL/min，柱温为40℃。
3.如权利要求1所述的青霉素V酸含量的检测方法，其特征在于，高效液相检测的检测器为紫外检测器或DAD检测器。
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