CN111253404B

CN111253404B - 含氮杂环类化合物及其组合物、制备方法和应用

Info

Publication number: CN111253404B
Application number: CN201911216150.5A
Authority: CN
Inventors: 李迪; 段灵峻; 郑体旭; 王阳; 金凯军; 苏威; 洪媛; 徐佳; 夏广新; 柯樱
Original assignee: Shanghai Pharmaceuticals Holding Co Ltd
Current assignee: Shanghai Pharmaceuticals Holding Co Ltd
Priority date: 2018-11-30
Filing date: 2019-12-02
Publication date: 2023-05-23
Anticipated expiration: 2039-12-02
Also published as: CN111253404A; US20220048915A1; EP3889156A1; EP3889156A4; JP2022509271A; WO2020108659A1

Abstract

本发明公开了一种含氮杂环类化合物及其组合物、制备方法和应用。本发明的含氮杂环类化合物结构如式I所示。本发明的含氮杂环类化合物或其药学上可接受的盐对p38蛋白激酶具有较好的抑制活性和/或较高的生物利用度。此外，该制备方法简单。

Description

含氮杂环类化合物及其组合物、制备方法和应用

技术领域

本发明涉及一种含氮杂环类化合物及其组合物、制备方法和应用。

背景技术

MAPK(丝裂原活化蛋白激酶，mitogen-activated protein kinases)是一种丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶，通过MKKK-MKK-MAPK级联激活，将信号从细胞表面传导到细胞核内部，级联扩大并引起多种细胞生物学反应(如增殖、分化、炎症、应激及凋亡等)。

p38-MAPK(以下简写为p38)在人体内表达分布非常广泛，主要功能是在各器官系统包括神经系统中，介导细胞对胞外刺激、应激、休克、炎症因子、黏附因子及其他刺激等的反应。

p38的表达激活会诱导炎症因子(如IL-1，TNF，TNF，IL-6)，NO，前列腺素/环前列腺素，COX-2，间质金属蛋白酶等的产生，在各种急、慢性炎症及应激后的细胞反应中起重要作用(Arthritis Rheum.2009Feb；60(2):317-20.)。除此之外，在神经元及胶质细胞中，p38的激活还会导致tau蛋白磷酸化以及突触损伤，tau的过度磷酸化是部分神经退行性疾病中神经纤维缠结形成以及神经元死亡的重要原因，而COX-2等的诱导与疼痛反应密切相关。

p38激酶的抑制会导致IL-1和TNF等促炎症因子的产生减少或阻断，进而降低炎症反应，减少细胞损伤。p38激酶的抑制还可以介导免疫相关细胞的应答分型，如使小胶质细胞从M1型向M2型转变；而特异性的抑制p38可以阻止AD模型鼠中的炎症反应及tau过度磷酸化和聚集，改善神经突触功能及认知。因此p38通过以炎症通路为核心的多方面的作用，成为众多疾病药物开发中重要靶点，这些疾病主要和IL、TNF、COX-2等过度产生，及tau过度磷酸化有关。

在过去20年中，人们一直在努力尝试开发以p38作为炎症抑制靶点的药物。例如，专利CN108349964A公开了描述了一类含有S杂原子的含氮杂环类化合物，其可以作为p38激酶的抑制剂。但是，目前在研的p38抑制剂存在抑制特异性不足，生物利用度较低，毒副作用较大，或适应症选择不适合等缺点，故亟须开发和改进从而提高疗效和成药性。

故亟需一种对p38具有较好的抑制特异性和较高的生物利用度的化合物。

发明内容

本发明提供了一种与现有技术不同的一种含氮杂环类化合物及其组合物、制备方法和应用。本发明的含氮杂环类化合物对p38蛋白激酶具有较好的抑制活性和/或较高的生物利用度。

本发明通过以下技术方案以解决上述技术问题。

本发明提供了一种如式I所示的含氮杂环类化合物或其药学上可接受的盐；

其中，X为O、N或C_1～10亚烷氧基；

R为C_6～30芳基、R¹取代的C_6～30芳基、C_1～30杂芳基、R²取代的C_1～30杂芳基、C_1～10烷基、R³取代的C_1～10烷基、C_3～10环烷基、R⁴取代的C_3～10环烷基、C_1～10杂环烷基、R⁵取代的C_1～10杂环烷基、C_2～10烯基、R⁶取代的C_2～10烯基、C_2～10炔基、R⁷取代的C_2～10炔基、C_3～10环烯基或R⁸取代的C_3～10环烯基；

R¹、R²、R³、R⁴、R⁵、R⁶、R⁷和R⁸独立地为卤素、C_1～10烷基、C_1～10烷氧基、

C_6～30芳基、C_1～6杂环烷基、羟基和氰基中的一种或多种；

n为1、2或3；

R^a1、R^a2、R^b、R^c1、R^c2、R^d1和R^d2独立地为H、C_1～6烷基、C_1～6烷氧基、C_2～6烯基、C_2～6炔基、C_6～30芳基或R^a-1取代的C_6～30芳基；

R^a-1为C_1～3烷基、C_1～3烷氧基、卤素、氰基、硝基、氨基和羟基中的一种或多种；

R^e为C_6～30芳基、R^e-1取代的C_6～30芳基或C_3～10环烯基；

R^e-1独立地为卤素、C_1～10烷基、C_1～10烷氧基、

中的一种或多种；

R^e-1-1a、R^e-1-1b和R^e-1-2独立地为H或C_1～6烷基；

R^f为H、C_1～30杂芳基、R^f-1取代的C_1～30杂芳基、C_1～10杂环烷基或R^f-2取代的C_1～10杂环烷基；

R^f-2为C_1～6烷基；

所述C_1～30杂芳基、所述R²取代的C_1～30杂芳基中的C_1～30杂芳基、所述C_1～10杂环烷基、所述R⁴取代的C_1～10杂环烷基中的C_1～10杂环烷基、所述R^f-1取代的C_1～30杂芳基中C_1～30杂芳基、所述R^f-2取代的C_1～10杂环烷基中C_1～10杂环烷基、和、“R¹、R²、R³、R⁴、R⁵、R⁶和R⁷”中C_1～6杂环烷基中的杂原子的个数独立地为1～4个，杂原子的种类独立地为O、S和N中的一种或多种。

所述R¹、所述R²、所述R³、所述R⁴、所述R⁵、所述R⁶、所述R⁷、所述R⁸和所述R^a-1、所述的R^e-1、所述R^f-1和所述R^f-2的个数独立地可以为1个或多个；当所述R¹、所述R²、所述R³、所述R⁴、所述R⁵、所述R⁶、所述R⁷、所述R⁸、所述R^a-1、所述R^e-1和所述R^e-2的个数的个数独立地为多个(例如1个、2个、3个、4个)时，所述R¹、所述R²、所述R³、所述R⁴、所述R⁵、所述R⁶、所述R⁷、所述R⁸、所述的R^e-1、所述R^f-1和所述R^f-2独立地相同或不同。

当X为C_1～10亚烷氧基时，所述的C_1～10亚烷氧基可以为C_1～6亚烷氧基，还可为C_1～3亚烷氧基。所述C_1～3亚烷氧基可以为亚甲氧基、

亚正丙氧基、

还可以为/>

当R、R¹、R²、R³、R⁴、R⁵、R⁶、R⁷、R⁸、R^a1、R^a2、R^b、R^c1、R^c2、R^d1、R^d2或R^e为C_6～30芳基时，所述的C_6～30芳基可为C_6～18芳基，优选C_6～14芳基。

当R为R¹取代的C_6～30芳基时，所述的C_6～30芳基可为C_6～18芳基，还可为C_6～14芳基。所述C_6～14芳基可为苯基、萘基或菲基，还可为苯基。

当R为R¹取代的C_6～30芳基时，所述的R¹的个数可以为1个、2个或3个，优选为2个或3个，更优选为2个。当R¹的个数为多个时，R¹可相同或者不同，优选相同。

当R为R¹取代的C_6～30芳基时，所述的R¹的取代位点可以位于与X连接C的邻位C上、间位C上和对位C上中的一种或多种，还可至少一个位于与X连接C的邻位C上，进一步可以位于与X连接C的邻位C上、“与X连接C的邻位C上和与X连接C的邻位C上”、“与X连接C的邻位C上和与X连接C的对位C上”或“X连接C的邻位C上、与X连接C的邻位C上和与X连接C的对位C上”，进一步还可位于“与X连接C的邻位C上和与X连接C的对位C上”。

当R为R¹取代的C_6～30芳基时，所述的R¹取代的C_6～30芳基可以为

优选/>

/>

更优选/>

最优选/>

当R为C_1～30杂芳基或R²取代的C_1～30杂芳基时，所述的C_1～30杂芳基中的杂原子可为N，个数1个。

当R为C_1～30杂芳基或R²取代的C_1～30杂芳基时，所述的C_1～30杂芳基可以为C_1～18杂芳基，还可以为C_1～14杂芳基，进一步可为吡啶基。

当R为R²取代的C_1～30杂芳基时，所述的R²的个数可为1个。

当R为R²取代的C_1～30杂芳基时，所述的R²的取代位点可位于与X连接C的间位C上。

当R为R²取代的C_1～30杂芳基时，所述的R²取代的C_1～30杂芳基可以为

当R、R¹、R²、R³、R⁴、R⁵、R⁶、R⁷、R⁸或R^e-1为C_1～10烷基时，所述的C_1～10烷基可为C_1～6烷基，还可以为C_1～3烷基(例如甲基、乙基、正丙基、异丙基)，进一步可以为甲基或乙基。

当R为R³取代的C_1～10烷基时，所述的R³的个数可以为2个或3个。当R³的个数为多个时，R³可以相同或不同，优选相同。

当R为R³取代的C_1～10烷基时，所述的R³取代的C_1～10烷基可为

当R为C_3～10环烷基或R⁴取代的C_3～10环烷基时，所述的C_3～10环烷基可以为C_3～10饱和单环烷基或C_5～10桥环饱和烷基，还可以为C_3～6单环饱和烷基或C_5～8饱和桥环烷基。

当R为R⁴取代的C_3～10环烷基时，所述的R⁴的个数可为1个或2个。当R⁴的个数为多个时，R⁴可以相同或不同，优选相同。

当R为R⁴取代的C_3～10环烷基时，所述的R⁴取代的C_3～10环烷基可以为

当R为C_1～10杂环烷基或R⁵取代的C_1～10杂环烷基时，所述的C_1～10杂环烷基中的杂原子可以为O，个数1个。

当R为C_1～10杂环烷基或R⁵取代的C_1～10杂环烷基时，所述的C_1～10杂环烷基可以为C_2～6杂环烷基，进一步可以为杂环戊烷或杂环己烷，更进一步可以为

当R为C_2～10烯基或R⁶取代的C_2～10烯基时，所述的C_2～10烯基可为C_2～6烯基，还可为C_2～3烯基。所述C_2～3烯基可为

当R为C_3～10环烯基或R⁸取代的C_3～10环烯基时，所述的C_3～10环烯基可以为C_3～6环烯基，进一步可以为环戊烯基或环己烯基，例如

当R为R⁸取代的C_3～10环烯基时，所述的R⁸的个数可以为1个。

当R为R⁸取代的C_3～10环烯基时，所述的R⁸的取代位点可以位于与X连接C的邻位C上。

当R为所述R⁸取代的C_3～10环烯基时，所述R⁸取代的C_3～10环烯基可为

当R¹、R²、R³、R⁴、R⁵、R⁶、R⁷、R⁸、R^a-1或R^e-1为卤素时，所述卤素可为F、Cl、Br或I，还可以为F或Cl。

当R¹、R²、R³、R⁴、R⁵、R⁶、R⁷、R⁸或R^e-1为C_1～10烷氧基时，所述的C_1～10烷氧基可以为C_1～3烷氧基，进一步可以为甲氧基、乙氧基、正丙氧基或异丙氧基苯。

当R^e为R^e-1取代的C_6～30芳基时，所述的C_6～30芳基可为C_6～18芳基，优选C_6～14芳基。所述C_6～14芳基优选苯基、萘基或菲基，更优选苯基。

当R^e为R^e-1取代的C_6～30芳基时，所述的R^e-1的个数可为1个、2个或3个。

当R^e为R^e-1取代的C_6～30芳基时，所述的R^e-1的取代位点可以为位于与连接位点连接C的邻位C上、间位C上和对位C上中的一种或多种，还可至少一个位于与连接位点相连C的邻位C上，进一步可以为“位于与连接位点连接C的邻位C上和位于与连接位点连接C的邻位C上”、“位于与连接位点连接C的邻位C上和位于与连接位点连接C的间位C上”、或、“位于与连接位点连接C的邻位C上、位于与连接位点连接C的间位C上和位于与连接位点连接C的对位C上”，进一步还可以为“位于与连接位点连接C的邻位C上和位于与连接位点连接C的邻位C上”。

当R^e为R^e-1取代的C_6～30芳基时，所述的R^e-1取代的C_6～30芳基可以

还可为/>

当R^e为C_3～10环烯基时，所述的C_3～10环烯基可以为C_3～6环烯基，进一步可以为环己烯基，例如

当R^e-1-1a、R^e-1-1b或R^e-1-2为C_1～6烷基时，所述的C_1～6烷基可以为C_1～3烷基(甲基、乙基、正丙基或异丙基)，进一步可以为甲基或乙基。

当R^f为C_1～30杂芳基时，所述的C_1～30杂芳基的杂原子可以为N，个数可以1个。

当R^f为C_1～30杂芳基时，所述的C_1～30杂芳基的可以为C_1～14杂芳基，进一步可以为吡啶基，例如

当R^f为C_1～10杂环烷基或R^f-2取代的C_1～10杂环烷基时，所述的C_1～10杂环烷基中的杂原子可以为N和/或O，个数为2个。当杂原子的个数为2个时，所述的杂原子可以相同或不同。

当R^f为C_1～10杂环烷基时，所述的C_1～10杂环烷基可以为C_2～6杂环烷基，进一步可以为杂环己烷，进一步可以为

当R^f为R^f-2取代的C_1～10杂环烷基时，所述的R^f-2取代位置可以在杂原子上，个数为1个。

当R^f-2为C_1～6烷基时，所述的C_1～6烷基可以为C_1～3烷基(甲基、乙基、正丙基或异丙基)，进一步可以为异丙基。

当R^f为R^f-2取代的C_1～10杂环烷基时，所述的R^f-2取代的C_1～10杂环烷基可以为C_2～6杂环烷基，进一步可以为杂环己烷。

当R^f为R^f-2取代的C_1～10杂环烷基时，所述的R^f-2取代的C_1～10杂环烷基可以为

在本发明中，所述的环烷基可以为饱和单环环烷基或饱和桥环环烷基。

在本发明中，所述的杂环烷基可以为饱和单环杂环烷基。

在某一优选实施方案中，所述的如式I所示的含氮杂环类化合物或其药学上可接受的盐中：

X为O、N或C_1～10亚烷氧基；

R为C_6～30芳基、R¹取代的C_6～30芳基、C_1～30杂芳基、R²取代的C_1～30杂芳基、C_1～10烷基、R³取代的C_1～10烷基、C_3～10环烷基、R⁴取代的C_3～10环烷基、C_1～10杂环烷基、C_2～10烯基、C_3～10环烯基或R⁸取代的C_3～10环烯基；

R¹为卤素、C_1～10烷基、C_1～10烷氧基和氰基中的一种或多种；

和，R²、R³、R⁴、R⁵、R⁶、R⁷和R⁸独立地为卤素。

在某一优选实施方案中，X为O或N，优选为O。

在某一优选实施方案中，R为C_6～30芳基、R¹取代的C_6～30芳基、C_3～10环烯基或R⁸取代的C_3～10环烯基，优选R¹取代的C_6～30芳基。

在某一优选实施方案中，R¹为卤素、C_1～10烷基、C_1～10烷氧基中的一种或多种，优选卤素。

在某一优选实施方案中，R^e为R^e-1取代的C_6～30芳基或C_3～10环烯基，优选R^e-1取代的C_6～30芳基。

在某一优选实施方案中，R^e-1独立地为卤素、C_1～10烷氧基和

中的一种或多种，优选卤素。

在某一优选实施方案中，R^f为H、C_1～10杂环烷基或R^f-2取代的C_1～10杂环烷基，优选H或C_1～10杂环烷基。

在某一优选实施方案中，X为N。

在某一优选实施方案中，X为C_1～10亚烷氧基。

X为O；

R为R¹取代的C_6～30芳基、C_3～10环烯基或R⁸取代的C_3～10环烯基；

R¹为卤素、C_1～10烷基和C_1～10烷氧基中的一种或多种；

R^e为R^e-1取代的C_6～30芳基或C_3～10环烯基；

R^e-1为卤素、C_1～10烷氧基和

中的一种或多种；

和，R^f为H、C_1～10杂环烷基或R^f-2取代的C_1～10杂环烷基。

X为O；

R为R¹取代的C_6～30芳基；

R¹为卤素、C_1～10烷基和C_1～10烷氧基中的一种或多种；

R^e为R^e-1取代的C_6～30芳基或C_3～10环烯基；

R^e-1为卤素、C_1～10烷氧基和

中的一种或多种，且所述的R^e-1至少一个位于与连接位点相连C的邻位C上；

和，R^f为H、C_1～10杂环烷基或R^f-2取代的C_1～10杂环烷基。

X为O；

R为R¹取代的C_6～30芳基；

R¹为F，且R¹取代位点至少一个位于与X连接C的邻位C上；

R^e为R^e-1取代的C_6～30芳基；

R^e-1为卤素，且R^e-1的取代位点位于至少一个位于与连接位点连接C的邻位C上；

和，R^f为H或C_1～10杂环烷基。

在某一优选实施方案中，所述的如式I所示的含氮杂环类化合物或其药学上可接受的盐中：X-R为

/>

R^e为

R^f为H、

R^e为

R^f为H、

R^e为

R^f为H或

在某一优选实施方案中，所述的如式I所示的含氮杂环类化合物或其药学上可接受的盐为如下任一化合物：

/>

/>

/>

/>

本发明提供了一种所述如式I所示的含氮杂环类化合物的制备方法，其包括以下步骤：在碱性试剂作用下，将化合物II和化合物III在有机溶剂中进行如下所示的取代反应，得到如式I所示的含氮杂环类化合物，即可；

其中，X、R、R^e和R^f的定义均如上所述，Q为卤素，M为羟基或氨基。

所述取代反应的操作和条件可为本领域此类反应的常规操作和条件，本发明优选以下条件：

其中，所述卤素可为Cl、Br或I，优选Cl。

所述取代反应中，所述碱性试剂可为钠氢、碱金属碳酸盐和有机弱碱中的一种或多种。所述碱金属碳酸盐可为碳酸钾、碳酸钠和碳酸铯中的一种或多种，优选碳酸铯。所述有机弱碱可为吡啶类有机弱碱和/或叔胺类有机弱碱。所述吡啶类有机弱碱可为吡啶。所述叔胺类有机弱碱可为三乙胺(TEA)或N，N-二异丙基乙胺(DIPEA)。

所述取代反应中，所述碱性试剂与所述化合物II的摩尔比值可为1～10，优选1～4，例如2，又例如4。

所述取代反应中，所述化合物III与所述化合物II的摩尔比值可为1～10，优选1～3，例如1.5～2。

所述取代反应中，所述有机溶剂可为卤代烃类溶剂、醚类溶剂、酰胺类溶剂、吡咯烷酮类溶剂和腈类溶剂中的一种或多种，优选醚类溶剂、酰胺类溶剂和腈类溶剂中的一种或多种，进一步优选四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺或乙腈。所述醚类溶剂可为四氢呋喃(THF)、二氧六环、乙醚和甲基叔丁基醚(MTBE)中的一种或多种，优选四氢呋喃。所述酰胺类溶剂优选N,N-二甲基甲酰胺(DMF)和/或N,N-二甲基乙酰胺(DMA)。所述吡咯烷酮类溶剂优选N-甲基吡咯烷酮(NMP)。所述的腈类溶剂可以为乙腈。

所述取代反应中，所述取代反应的温度可为20～120℃，优选25～100℃，例如80℃，又例如20℃。

所述取代反应的进程可采用本领域常规的监测方法进行监测，(例如TLC或LCMS)，一般以所述化合物II消失时作为反应的终点。所述反应的时间可为2～16小时，例如3小时，例如16小时。

所述取代反应结束后，还可包括下述后处理步骤：将反应结束后的反应液，淬灭、萃取、干燥、浓缩和纯化。

所述淬灭的操作和条件可为本领域此类反应后处理中的常规操作和条件，优选采用水淬灭。

所述萃取的操作和条件可为本领域此类反应后处理中的常规操作和条件。所述萃取的溶剂优选酯类溶剂，进一步优选乙酸乙酯。

所述干燥的操作和条件可为本领域此类反应后处理中的常规操作和条件。所述干燥优选采用干燥剂干燥。所述干燥剂可为硫酸钠和/或硫酸镁。

所述纯化的方法可为本领域此类反应中的常规纯化方法，优选柱层析、制备薄层层析(TLC)或制备高效液相色谱(HPLC)。

本发明还提供了一种如式II所式的化合物：

其中，X、R、R^e、R^f和Q的定义均如上所述。

所述化合物II优选如下任一化合物：

/>

本发明还提供了一种所述化合物II的制备方法，其包括以下步骤：在碱性试剂作用下，将化合物IV和关环试剂在有机溶剂中进行如下式的关环反应，得到所述化合物II，即可，所述关环试剂为N,N-二甲基甲酰胺二甲缩醛和/或原甲酸三甲酯；

其中，X、R、R^e、R^f和Q的定义均如上所述。

所述关环反应的操作和条件可为本领域此类反应的常规条件和操作，本发明优选以下条件：

其中，所述卤素可为Cl、Br或I，优选Cl。

其中，所述化合物IV优选

/>

所述关环反应中，所述化合物IV与所述关环试剂的摩尔比值可为1～10，优选1～5，例如3。

所述关环反应中，所述有机溶剂可为芳烃类溶剂。所述芳烃类溶剂优选甲苯。

所述关环反应中，所述取代反应的温度可为20～150℃，优选50～120℃，例如50℃。

所述关环反应的进程可采用本领域常规的监测方法进行监测，(例如TLC或LCMS)，一般以所述化合物IV消失时作为反应的终点。所述反应的时间可为2～6小时，例如3小时。

所述关环反应结束后，还可包括下述后处理步骤：将反应结束后的反应液，浓缩和纯化。

所述浓缩的操作和条件可为本领域此类反应后处理中的常规操作和条件，优选减压浓缩。

本发明还提供了一种药物组合物，其包括所述如式I所示的含氮杂环类化合物或其药学上可接受的盐，和药学上可接受的载体。

本发明中，所述药学上可接受的载体可为本领域常规载体，包括润滑剂、粘合剂、填充剂和崩解剂中的一种或多种。所述润滑剂选自硬脂酸镁、微粉硅胶、二氧化硅和滑石粉中的一种或多种；所述崩解剂选自低取代羟丙基纤维素、交联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠、淀粉和交联聚维酮中的一种或多种；所述粘合剂选自羟丙基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮和甲基纤维素中的一种或多种；所述填充剂选自乳糖、预胶化淀粉和微晶纤维素中的一种或多种。

本发明中，对所述药学上可接受的载体的用量不做特别限定，只要能达到本领域常规的制剂的要求即可。

本发明还提供了一种所述如式I所示的含氮杂环类化合物或其药学上可接受的盐，在制备药物中的应用。

所述的药物可以用来治疗或预防由p38蛋白激酶介导的相关疾病。所述p38蛋白激酶可以为p38α蛋白激酶和/或p38β蛋白激酶，还可以为p38α蛋白激酶。

所述的疾病指已知p38蛋白激酶在其中起直接或间接作用的任何疾病或其他有害病症，可以为抑制由IL-1、TNF、IL-6或IL-8过度产生导致的疾病，由p38底物如tau过度磷酸化导致的疾病，或由p38-MAPK通路改变导致的疾病，还可以为抑制由TNF过度产生导致的疾病，进一步可以为炎症疾病、自身免疫疾病、破坏性骨疾病、神经变形疾病、中风、前列腺素内过氧化物合成酶-2相关的疾病(疼痛)、心脏病、增生性疾病、变态反应和癌症中的一种或多种。

本发明还提供了一种所述如式I所示的含氮杂环类化合物或其药学上可接受的盐、或上述的组合物，在制备药物中的应用，所述的药物用来治疗或预防疾病，所述的疾病为炎症疾病、自身免疫疾病、破坏性骨疾病、神经变形疾病、中风、前列腺素内过氧化物合成酶-2相关的疾病(疼痛)、心脏病、增生性疾病、变态反应和癌症中的一种或多种。

本发明还提供了一种所述如式I所示的含氮杂环类化合物或其药学上可接受的盐、或上述的组合物，在制备p38蛋白激酶抑制剂中的应用。

上述的应用中，所述p38蛋白激酶抑制剂可以为体内或体外抑制剂。

上述的应用中，所述p38蛋白激酶可以为p38α蛋白激酶和/或p38β蛋白激酶，还可以为p38α蛋白激酶。

本发明还提供了一种治疗疾病的方法，其包括给予需要治疗对象有效量的所述如式I所示的含氮杂环类化合物或其药学上可接受的盐、或上述的组合物；其中所述的疾病为p38蛋白激酶介导的相关疾病。

所述的方法中，所述的p38蛋白激酶和所述的疾病均同前所述。

本发明还提供了一种治疗疾病的方法，其包括给予需要治疗对象有效量的所述如式I所示的含氮杂环类化合物或其药学上可接受的盐、或上述的组合物；其中，所述的疾病为炎症疾病、自身免疫疾病、破坏性骨疾病、神经变形疾病、中风、前列腺素内过氧化物合成酶-2相关的疾病(疼痛)、心脏病、增生性疾病、变态反应和癌症中的一种或多种。

在本发明一优选实施方案中，所述的如式I所示的含氮杂环类化合物或其药学上可接受的盐为如式IA所示的化合物；

其中，X为O或N；

R为C_6～30芳基、R¹取代的C_6～30芳基、C_1～30杂芳基、R²取代的C_1～30杂芳基、C_1～10烷基、R³取代的C_1～10烷基、C_3～10环烷基、R⁴取代的C_3～10环烷基、C_1～10杂环烷基、R⁵取代的C_1～10杂环烷基、C_2～10烯基、R⁶取代的C_2～10烯基、C_2～10炔基或R⁷取代的C_2～10炔基；

R¹、R²、R³、R⁴、R⁵、R⁶和R⁷独立地选自卤素、C_1～10烷基、C_1～10烷氧基、

C_6～30芳基、C_1～6杂环烷基、羟基和氰基中的一种或多种；

n为1、2或3；

R^a-1选自C_1～3烷基、C_1～3烷氧基、卤素、氰基、硝基、氨基和羟基中的一种或多种；

所述C_1～30杂芳基，所述R²取代的C_1～30杂芳基中的C_1～30杂芳基，C_1～10杂环烷基，R⁴取代的C_1～10杂环烷基中的C_1～10杂环烷基，和，“R¹、R²、R³、R⁴、R⁵、R⁶和R⁷”中C_1～6杂环烷基中的杂原子的个数独立地为1～4个，杂原子的种类独立地为O、S和N中的一种或多种。

R中，所述R¹取代的C_6～30芳基中的C_6～30芳基可为C_6～18芳基，优选C_6～14芳基。所述C_6～14芳基优选苯基、萘基或菲基，更优选苯基。

R¹中，所述卤素可为F、Cl、Br或I，优选F或Cl，更优选F。

R¹中，所述C_1～10烷基可为C_1～6烷基，优选C_1～3烷氧基，进一步优选甲基。

R¹中，所述C_1～10烷氧基可为C_1～6烷氧基，优选C_1～3烷氧基，进一步优选甲氧基。

R中，所述C_1～30杂芳基和所述R²取代的C_1～30杂芳基中的C_1～30杂芳基可为C_1～18杂芳基，优选C_1～14杂芳基。所述C_1～14杂芳基优选吡啶基。

R²中，所述卤素可为F、Cl、Br或I，优选F、Cl或Br。

R中，所述C_1～10烷基可为C_1～6烷基，优选C_1～3烷基。所述C_1～3烷基可为甲基、乙基、丙基或异丙基，优选乙基。

R中，所述R³取代的C_1～10烷基中的C_1～10烷基可为C_1～6烷基，优选C_1～3烷基。所述C_1～3烷基可为甲基、乙基、丙基或异丙基，优选甲基或乙基。

R³中，所述卤素可为F、Cl、Br或I，优选F。

R中，所述C_3～10环烷基和R⁴取代的C_3～10环烷基中的C_3～10环烷基独立地可为C_3～10单环烷基或C_5～10桥环烷基，优选C_3～6单环烷基或C_5～8桥环烷基。

R⁴中，所述卤素可为F、Cl、Br或I，优选F、Cl或Br，更优选F。

R中，所述C_1～10杂环烷基可为C_2～6杂环烷基，进一步优选杂环戊烷或杂环己烷。

R中，所述R⁵取代的C_1～10杂环烷基中的C_1～10杂环烷可为C_2～6杂环烷基。

R中，所述C_2～10烯基可为C_2～6烯基，优选C_2～3烯基。所述C_2～3烯基可为

R中，所述R⁶取代的C_2～10烯基中的C_2～10烯基可为C_2～6烯基。

R中，所述C_2～10炔基和所述R⁷取代的C_2～10炔基中的C_2～10炔基独立地可为C_2～6炔基。

R中的C_6～30芳基，“R¹、R²、R³、R⁴、R⁵、R⁶和R⁷”中的C_6～30芳基，“R^a1、R^a2、R^b、R^c1、R^c2、R^d1和R^d2”中的C_6～30芳基，和，R^a-1取代的C_6～30芳基中的C_6～30芳基，独立地优选C_6～18芳基。

所述X优选O。

所述R优选C_6～30芳基、R¹取代的C_6～30芳基、C_1～30杂芳基、R²取代的C_1～30杂芳基、C_1～10烷基、R³取代的C_1～10烷基、C_3～10环烷基、R⁴取代的C_3～10环烷基、C_1～10杂环烷基，或，R⁵取代的C_1～10杂环烷基；

更优选C_6～30芳基、R¹取代的C_6～30芳基、C_1～30杂芳基、R²取代的C_1～30杂芳基；

最优选，R¹取代的C_6～30芳基。

R¹取代的C_6～30芳基中，所述R¹优选卤素、C_1～10烷基、C_1～10烷氧基和氰基中的一种或多种，更优选卤素。

R¹取代的C_6～30芳基中，所述R¹的个数可为1、2或3，优选2个。当R¹的个数为多个时，R¹可相同或者不同，优选相同。

R中，所述R¹取代的C_6～30芳基优选“卤素、C_1～10烷基、C_1～10烷氧基和氰基中的一种或多种”取代的C_6～18芳基，更优选“卤素、C_1～10烷基或C_1～10烷氧基中的一种或多种”取代的C_6～14芳基，进一步优选

更进一步优选/>

/>

再进一步优选

R²取代的C_1～30杂芳基中，所述R²优选卤素。

R²取代的C_1～30杂芳基中，所述R²的个数可为1、2或3个，优选1或2个。当R²的个数为多个时，R²可相同或者不同，优选相同。

所述C_1～30杂芳基和所述R²取代的C_1～30杂芳基中的C_1～30杂芳基中的杂原子的个数独立地优选1或2个，更优选1个。

所述C_1～30杂芳基和所述R²取代的C_1～30杂芳基中的C_1～30杂芳基中的杂原子的种类独立地优选N。

R中，所述R²取代的C_1～30杂芳基优选杂原子为N、卤素取代的C_1～18杂芳基，进一步优选

R³取代的C_1～10烷基中，所述R³优选卤素。

R³取代的C_1～10烷基中，所述R³的个数可为1、2或3个。当R³的个数为多个时，R³可相同或者不同，优选相同。

R中，所述R³取代的C_1～10烷基中优选卤素取代的C_1～6烷基，进一步优选

R⁴取代的C_3～10环烷基中，所述R⁴优选卤素。

R⁴取代的C_3～10环烷基中，所述R⁴的个数可为1、2、3或4个，优选2个。当R⁴的个数为多个时，R⁴可相同或不同，优选相同。

R中，所述C_1～10杂环烷基中的杂原子的个数优选1或2个，更优选1个。

R中，所述C_1～10杂环烷基中的杂原子优选O。

R中，所述C_1～10杂环烷基优选“杂原子为O的C_2～6杂环烷基”，进一步优选

/>

R中，所述R⁴取代的C_3～10环烷基优选卤素取代的C_3～6单环烷基，进一步优选

R中，R⁴取代的C_3～10环烷基优选卤素取代的C_5～10桥环烷基，进一步优选/>

在某一优选方案中，所述如式I所示的含氮杂环类化合物中，当R为R¹取代的C_6～30芳基，X为O。

在某一优选方案中，所述如式I所示的含氮杂环类化合物中，所述R¹取代的C_6～30芳基中的C_6～30芳基为苯基，R¹取代位点为苯基的2位、3位、4位和5位中的一个或多个。

在某一优选方案中，所述如式I所示的含氮杂环类化合物中，所述R¹取代的C_6～30芳基中的C_6～30芳基为苯基，所述R¹的个数为2个，所述R¹取代位点为苯基的2位和4位。

在某一优选方案中，所述如式I所示的含氮杂环类化合物中，所述R¹取代的C_6～30芳基中的C_6～30芳基为苯基，所述R¹取代位点为苯基的2位和4位，所述R¹为卤素。

在某一优选方案中，所述如式I所示的含氮杂环类化合物中，所述R¹取代的C_6～30芳基中的C_6～30芳基为苯基，所述X为O，所述R¹取代位点为苯基的2位和4位，所述R¹为卤素。

在某一优选方案中，所述如式I所示的含氮杂环类化合物中，X为O；R为C_6～30芳基、R¹取代的C_6～30芳基、C_1～30杂芳基、R²取代的C_1～30杂芳基、C_1～10烷基、R³取代的C_1～10烷基、C_3～10环烷基、R⁴取代的C_3～10环烷基、C_1～10杂环烷基、R⁵取代的C_1～10杂环烷基或C_2～6烯基。

在某一优选方案中，所述如式I所示的含氮杂环类化合物中，X为O；R为“卤素、C_1～10烷基、C_1～10烷氧基和氰基中的一种或多种”取代的C_6～18芳基、杂原子为N、卤素取代的C_1～18杂芳基、C_1～6烷基、卤素取代的C_1～6烷基、卤素取代的C_3～6单环烷基、卤素取代的C_5～10桥环烷基、“原子为O的C_2～6杂环烷基”或C_2～6烯基。

本发明还提供了一种所述如式I所示的含氮杂环类化合物或其药学上可接受的盐，在制备p38蛋白激酶抑制剂中的应用。

本发明还提供了一种所述如式I所示的含氮杂环类化合物或其药学上可接受的盐，在制备“p38介导的疾病”药物中的应用。

所述“p38介导的疾病”指已知p38在其中起直接或间接作用的任何疾病或其他有害病症。其包括抑制由IL-1、TNF、IL-6、IL-8过度产生导致的疾病，由p38底物如tau过度磷酸化导致的疾病，或者，由p38-MAPK通路改变导致的疾病。这些疾病包括，但不限于，炎症疾病、自身免疫疾病、破坏性骨疾病、神经变形疾病、中风、前列腺素内过氧化物合成酶-2相关的疾病(疼痛)、心脏病、增生性疾病、变态反应、癌症等。

本发明中，术语“芳基”是指具有6-14个环原子以及提供在芳香族环系统中的零个杂原子单环的或多环的(例如，二环的或三环的)4n+2芳香族环系统(例如，在循环阵列中具有6，10，或14个共享的p电子)的基团(“C6-14芳基”)，例如苯基、萘基、菲基、或者蒽基。

本发明中，术语“杂芳基”是指具有环碳原子以及提供在该芳香族环系统中的1-4个环杂原子(其中每个杂原子独立地选自氮、氧以及硫)的5-10元单环的或二环的4n+2芳香族环系统(例如，在循环阵列中具有6或10个共享的p电子)的基团(“5-10元杂芳基”)。在此定义范围内的杂芳基包括但不限于：吖啶基、咔唑基、噌啉基、喹喔啉基、吡唑基、吲哚基、苯并三唑基、呋喃基、噻吩基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、喹啉基、异喹啉基、噁唑基、异噁唑基、吲哚基、吡嗪基、哒嗪基、吡啶基、嘧啶基、吡咯基、四氢喹啉。“杂芳基”还应当理解为包括任何含氮杂芳基的N-氧化物衍生物。

本发明中，术语“环烷基”在此单独或作为另一个基团的一部分使用时，指碳原子个数为3～12元单环或原子个数为5～12多环(例如桥环、螺环)基团，其中每个环可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子体系，例如饱和的环烷基、环烯基。饱和的环烷基为3～12元单环或原子个数为5～12多环(例如桥环、螺环)基团例如：

环烯基为含有1个或多个双键的碳原子个数为3～12元单环，双键的位置可以在环内任意位置。

本发明中，术语“杂环烷基”在此单独或作为另一个基团的一部分使用时，指包含1～4个选自O、N、和S的杂原子的4～12元单环或多环(例如桥环、螺环)基团，其中每个环可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子体系，例如：呋喃基、吗啉基、氮杂环丁烷基、吡咯烷基。

本发明中，“C_1～10烷基”包括直链和支链的C_1～10烷基。

本发明中，“卤素取代C_1-10烷基”表示卤素任意位置取代的C_1-10烷基。

本发明中，“C_2～10烯基”和“R⁶取代的C_2～10烯基”中的“C_2～10烯基”中的双键可在C_2～10烯基的任意位置，包括直链和支链的C_2～10烯基。

本发明中，“C_2～10炔基”和“R⁷取代的C_2～10炔基”中的“C_2～10炔基”中的叁键可在C_2～10炔基的任意位置，包括直链和支链的C_2～10炔基。

本发明中，取代基“相同或不同”包括“取代基和取代基的种类”相同或不同，例如

苯基上2位取代基为乙基，4位取代基为甲基，在本发明中，苯基上2位的乙基和4位的甲基也称之取代基相同；又例如/>

苯基上2位取代基为F，4位取代基为F，在本发明中，苯基上2位和4位的取代基相同。

本发明中，取代的取代位置为与某原子连接C的邻位的C上，也可称之取代的取代位置为2位，相应地，取代位置为与某原子连接C的对位的C上，也可称之取代的取代位置为4位；例如

其中F取代的位置为与O原子连接C的邻位的C上，或者F取代的位点为苯基的2位；又例如/>

其中F取代的位置为与O原子连接C的对位的C上，或者F取代的位点为苯基的4位。

本发明中，“室温”是指10～30℃。

本发明中，“过夜”是指12～16小时。

本发明中，“治疗有效量”是指在给予患者时足以有效治疗本文所述的疾病或病症的化合物的量。“治疗有效量”将根据化合物、病症及其严重度、以及欲治疗患者的年龄而变化，但可由本领域技术人员根据需要进行调整。

在不违背本领域常识的基础上，上述各优选条件，可任意组合，即得本发明各较佳实例。

本发明中的阳性化合物VX-745为自制，其制备方法参考专利CN1244867A中实施例5，其它用试剂和原料均市售可得。

本发明的积极进步效果在于：本发明的含氮杂环类化合物对p38蛋白激酶具有较好的抑制活性和/或较高的生物利用度。

附图说明

图1为药物在小鼠脑内药-时浓度分布柱状图，其中，1为化合物I-4；2为阳性化合物VX-745。

图2为ELISA试剂盒检测血清中TNF–α炎症因子的表达柱状图，其中“**”表示p<0.01。

具体实施方式

下面通过实施例的方式进一步说明本发明，但并不因此将本发明限制在所述的实施例范围之中。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，按照常规方法和条件，或按照商品说明书选择。

实施例1 5-(2,6-二氯苯基)-2-(3,3-二氟环丁氧基)-6H-嘧啶并[1,6-b]哒嗪-6-酮的合成(I-1)

步骤A：2-(6-氯哒嗪-3-基)-2-(2,6-二氯苯基)乙腈的制备：

将2-(2,6-二氯苯基)乙腈(5g,26.88mmol)和3,6-二氯哒嗪(4g,26.85mmol)溶于四氢呋喃(75mL)中，在0℃下加入叔丁醇钾(4.5g,40mmol)，反应液加热至75℃搅拌过夜。用1N盐酸中和，用乙酸乙酯萃取(80mL x 3)。合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得到残余物，经硅胶柱层析分离纯化，得到红色固体6.5g，收率81％。

步骤B：2-(6-氯哒嗪-3-基)-2-(2,6-二氯苯基)乙酰胺的制备：

将2-(6-氯哒嗪-3-基)-2-(2,6-二氯苯基)乙腈(1.72g,5.76mmol)加入到浓硫酸(15mL)中，在100℃下搅拌2小时。反应液倒入水中，用乙酸乙酯(50mL x 3)萃取。合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，减圧浓缩得粗品黄色固体1.3g，并直接用于下一步反应。

步骤C：2-氯-5-(2,6-二氯苯基)-6H-嘧啶并[1,6-b]哒嗪-6-酮的制备：

将2-(6-氯哒嗪-3-基)-2-(2,6-二氯苯基)乙酰胺(1.28g,4.04mmol)和N,N-二甲基甲酰胺二甲缩醛(1.45g,12.2mmol)加入到甲苯(20mL)中，在50℃下搅拌3小时，反应液减压浓缩得残余物，经硅胶柱层析分离纯化，得到黄色固体400mg，收率30％。

步骤D：5-(2,6-二氯苯基)-2-(3,3-二氟环丁氧基)-6H-嘧啶并[1,6-b]哒嗪-6-酮的制备：

将3,3-二氟环丁醇(90mg,0.83mmol)溶于四氢呋喃(5mL)中，在0℃下加入钠氢(88mg,2.2mmol)，搅拌15分钟后，加入2-氯-5-(2,6-二氯苯基)-6H-嘧啶并[1,6-b]哒嗪-6-酮(180mg,0.55mmol)，最终的反应液室温搅拌3小时。加水淬灭反应，所得溶液用乙酸乙酯萃取(50mL x 3)。合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得残余物，经硅胶柱层析分离纯化得到黄色固体90mg，收率41％。LC-MS:398.1[M+H]检测值；¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ8.79(s,1H),7.47(d,J＝8.4Hz,2H),7.35(dd,J＝8.4,7.6Hz,1H),7.00(d,J＝10.0Hz,1H),6.64(d,J＝10.0Hz,1H),5.20-5.08(m,1H),3.26-3.17(m,2H),2.94-2.78(m,2H).

实施例2 5-(2,6-二氯苯基)-2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)-6H-嘧啶并[1,6-b]哒嗪-6-酮的合成(I-2)

将四氢-2H-吡喃-4-醇(47mg，0.16mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(5mL)中，在0℃下加入氢化钠(36.8mg，0.92mmol)，搅拌15分钟后，加入2-氯-5-(2,6-二氯苯基)-6H-嘧啶并[1,6-b]哒嗪-6-酮(100mg，0.31mmol)，最终的反应液室温搅拌16小时。加入饱和氯化铵溶液(2mL)淬灭反应，并加入水(20mL)稀释。所得混合溶液用乙酸乙酯萃取(50mL x 3)，合并有机相，水洗，用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得残余物，经硅胶柱层析分离纯化得到黄色固体40mg，收率33％。LC-MS:392.1[M+H]检测值；¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ8.81(s,1H),7.48-7.46(m,2H),7.37-7.33(m,1H),6.98(d,J＝10.0Hz,1H),6.63(d,J＝10.0Hz,1H),5.24-5.18(m,1H),4.05-4.00(m,2H),3.69-3.63(m,2H),2.19-2.15(m,2H),1.93-1.85(m,2H).

实施例3 5-(2,6-二氯苯基)-2-((四氢呋喃-3-基)氧基)-6H-嘧啶并[1,6-b]哒嗪-6-酮的合成(I-3)

根据实施例2的方法制备，用3-羟基四氢呋喃替代四氢-2H-吡喃-4-醇。LC-MS:378.1[M+H]检测值；¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ8.81(s,1H),7.48-7.46(m,2H),7.37-7.32(m,1H),6.99(d,J＝9.6Hz,1H),6.63(d,J＝9.6Hz,1H),5.54-5.51(m,1H),4.09-4.01(m,3H),3.98-3.92(m,1H),2.42-2.33(m,1H),2.28-2.22(m,1H).

实施例4 5-(2,6-二氯苯基)-2-(2,4-二氟苯氧基)-6H-嘧啶并[1,6-b]哒嗪-6-酮的合成(I-4)

将2-氯-5-(2,6-二氯苯基)-6H-嘧啶并[1,6-b]哒嗪-6-酮(100mg,0.31mmol)，2,4-二氟苯酚(48mg,0.37mmol)和碳酸铯(300mg,0.92mmol)加入到N,N-二甲基甲酰胺(5mL)中，反应液在80℃下搅拌3小时后，过滤并减压浓缩，所得残余物经硅胶柱层析分离纯化，得到黄色固体55mg，收率43％。LC-MS:420.0[M+H]检测值；¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ8.59(s,1H),7.49(s,1H),7.47(s,1H),7.36(dd,J＝8.8,7.6Hz,1H),7.31-7.25(m,2H),7.11(d,J＝10.0Hz,1H),7.09-6.97(m,2H),6.89(d,J＝10.0Hz,1H).

实施例5 2-(3-溴-4-氟苯氧基)-5-(2,6-二氯苯基)-6H-嘧啶并[1,6-b]哒嗪-6-酮的合成(I-5)

将2-氯-5-(2,6-二氯苯基)-6H-嘧啶并[1,6-b]哒嗪-6-酮(60mg，0.18mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(5m L)中，加入碳酸铯(120mg,0.37mmol和3-溴-4-氟苯酚(52.7mg，0.28mmol)。反应物室温搅拌16个小时。加入水(20mL)淬灭反应，用乙酸乙酯萃取(20mLX3)。合并有机相，水洗三遍，用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。所得粗物经硅胶柱层析分离纯化得到黄色固体35mg，收率39.5％。LC-MS:480.0[M+H]检测值；¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ8.63(s,1H),7.52-7.47(m,3H),7.38-7.34(m,1H),7.28-7.19(m,2H),7.10(d,J＝10.0Hz,1H),6.84(d,J＝9.6Hz,1H).

实施例6 2-(4-氯-2-氟苯氧基)-5-(2,6-二氯苯基)-6H-嘧啶并[1,6-b]哒嗪-6-酮的合成(I-6)

根据实施例4的方法制备，用2-氟-4-氯苯酚替代2,4-二氟苯酚。LC-MS:436.0[M+H]检测值；¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ8.59(s,1H),7.49(d,J＝0.8Hz,1H),7.47(s,1H),7.38-7.31(m,2H),7.26(d,J＝1.2Hz,1H),7.25(d,J＝1.2Hz,1H),7.11(dd,J＝10.0,0.4Hz,1H),6.89(d,J＝10.0Hz,1H).

实施例7 5-(2,6-二氯苯基)-2-乙氧基-6H-嘧啶并[1,6-b]哒嗪-6-酮的合成(I-7)

根据实施例2的方法制备，用乙醇替代四氢-2H-吡喃-4-醇。LC-MS:336.0[M+H]检测值；¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ8.82(s,1H),7.47-7.45(m,2H),7.36-7.31(m,1H),6.95(dd,J＝9.9,0.6Hz,1H),6.62(d,J＝9.9Hz,1H),4.43(q,J＝7.2Hz,2H),1.48(t,J＝7.2Hz,3H).

实施例8 5-(2,6-二氯苯基)-2-(2,2-二氟乙氧基)-6H-嘧啶并[1,6-b]哒嗪-6-酮的合成(I-8)

根据实施例2的方法制备，用2,2-二氟乙醇替代四氢-2H-吡喃-4-醇。LC-MS:372.0[M+H]检测值；¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ8.82(s,1H),7.48-7.46(m,2H),7.37-7.33(m,1H),7.03(d,J＝9.6Hz,1H),6.71(d,J＝10.0Hz,1H),6.32-6.03(m,1H),4.63-4.55(m,2H).

实施例9 2-(2-氯-4-甲氧苯氧基)-5-(2,6-二氯苯基)-6H-嘧啶并[1,6-b]哒嗪-6-酮的合成(I-9)

根据实施例5的方法制备，用2-氯-4-甲氧基苯酚替代2,4-二氟苯酚。LC-MS:448.0[M+H]检测值；¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ8.78(s,1H),7.66-7.63(m,2H),7.55-7.51(m,2H),7.31-7.25(m,3H),7.06(dd,J＝8.8Hz,2.8Hz,1H),3.83(s,3H).

实施例10 2-(3-溴苯氧基)-5-(2,6-二氯苯基)-6H-嘧啶并[1,6-b]哒嗪-6-酮的合成(I-10)

根据实施例4的方法制备，用3-溴苯酚替代2,4-二氟苯酚。LC-MS:464.0[M+H]检测值；¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ8.63(s,1H),7.52-7.45(m,4H),7.40-7.33(m,2H),7.22(dd,J＝8.0,1.6Hz,1H),7.10(d,J＝10.0Hz,1H),6.85(d,J＝10.0Hz,1H).

实施例11 5-(2,6-二氯苯基)-2-(3-氟-4-甲基苯氧基)-6H-嘧啶并[1,6-b]哒嗪-6-酮的合成(I-11)

根据实施例4的方法制备，用3-氟-4-甲基苯酚替代2,4-二氟苯酚。LC-MS:416.1[M+H]检测值；¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ8.63(s,1H),7.49-7.47(m,2H),7.38-7.36(m,1H),7.31-7.27(m,1H),7.08(dd,J＝10.0Hz,0.8Hz,1H),6.98-6.95(m,2H),8.83(d,J＝10.0Hz,1H),2.35(d,J＝2.0Hz,3H).

实施例12 2-(2,3-二氯苯氧基)-5-(2,6-二氯苯基)-6H-嘧啶并[1,6-b]哒嗪-6-酮的合成(I-12)

根据实施例4的方法制备，用2,3-二氯苯酚替代2,4-二氟苯酚。LC-MS:454.0[M+H]检测值；¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ8.56(s,1H),7.55-7.41(m,3H),7.34(dd,J＝8.7,7.5Hz,2H),7.24(dd,J＝8.2,1.5Hz,1H),7.11(d,J＝9.9Hz,1H),6.90(d,J＝9.9Hz,1H).

实施例13 5-(2,6-二氯苯基)-2-(2,2,2-三氟乙氧基)-6H-嘧啶并[1,6-b]哒嗪-6-酮的合成(I-13)

根据实施例2的方法制备，用2,2,2-三氟乙醇替代四氢-2H-吡喃-4-醇。LC-MS:390.0[M+H]检测值；¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ8.82(s,1H),7.49-7.46(m,2H),7.38-7.34(m,1H),7.06(dd,J＝9.6Hz,0.4Hz,1H),6.74(d,J＝10.0Hz,1H),4.76(q,J＝8.0Hz,2H).

实施例14 5-(2,6-二氯苯基)-2-((3,3-二氟环丁基)氨基)-6H-嘧啶并[1,6-b]哒嗪-6-酮的合成(I-14)

将2-氯-5-(2,6-二氯苯基)-6H-嘧啶并[1,6-b]哒嗪-6-酮(100mg,0.31mmol)，3,3-二氟环丁基-1-胺盐酸盐(44mg,0.41mmol)和N,N-二异丙基乙胺(220mg,1.71mmol)溶于N-甲基吡咯烷酮(2.5mL)中，110℃下微波加热12分钟，加水稀释，乙酸乙酯萃取(50mL x3)，合并有机相，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。所得残余物用制备TLC分离纯化，得到黄色固体10mg，收率8％。LC-MS：397.1[M+H]检测值；¹H NMR(400MHz,CD₃OD)δ8.99(s,1H),7.58(d,J＝1.2Hz,1H),7.56(s,1H),7.48(dd,J＝9.2Hz,7.2Hz,1H),7.00(d,J＝10.0Hz,1H),6.83(d,J＝10.0Hz,1H),4.28-4.14(m,1H),3.18-3.03(m,2H),2.68-2.56(m,2H).

实施例15 2-(2-溴-4-氯苯氧基)-5-(2,6-二氯苯基)-6H-嘧啶并[1,6-b]哒嗪-6-酮的合成(I-15)

根据实施例4的方法制备，用2-溴-4-氯苯酚替代2,4-二氟苯酚。LC-MS:498.0[M+H]检测值；¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ8.56(s,1H),7.71(d,J＝2.4Hz,1H),7.48-7.37(m,3H),7.33(dd,J＝8.8,7.4Hz,1H),7.24(d,J＝8.6Hz,1H),7.10(d,J＝9.9Hz,1H),6.89(d,J＝9.9Hz,1H).

实施例16 2-(5-溴-2-氯苯氧基)-5-(2,6-二氯苯基)-6H-嘧啶并[1,6-b]哒嗪-6-酮的合成(I-16)

根据实施例4的方法制备，用5-溴-2-氯苯酚替代2,4-二氟苯酚。LC-MS:498.0[M+H]检测值；¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ8.58(s,1H),7.50-7.38(m,5H),7.34(dd,J＝8.8,7.4Hz,1H),7.10(d,J＝9.9Hz,1H),6.88(d,J＝9.9Hz,1H).

实施例17 2-(2-溴苯氧基)-5-(2,6-二氯苯基)-6H-嘧啶并[1,6-b]哒嗪-6-酮的合成(I-17)

根据实施例5的方法制备，用2-溴苯酚替代2,4-二氟苯酚。LC-MS:462.0[M+H]检测值；¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ8.58(s,1H),7.72(dd,J＝8.0,1.6Hz,1H),7.49-7.44(m,3H),7.37-7.32(m,2H),7.28-7.24(m,1H),7.12(d,J＝10.0Hz,1H),6.93(d,J＝10.0Hz,1H).

实施例18 2-(2-氯-4-氟苯氧基)-5-(2,6-二氯苯基)-6H-嘧啶并[1,6-b]哒嗪-6-酮的合成(I-18)

根据实施例5的方法制备，用2-氯-4-氟苯酚替代2,4-二氟苯酚。LC-MS:438.0[M+H]检测值；¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ8.55(s,1H),7.46(d,J＝8.3Hz,2H),7.38-7.27(m,3H),7.15-7.05(m,2H),6.88(d,J＝9.9Hz,1H).

实施例19 5-(2,6-二氯苯基)-2-(4-氟苯氧基)-6H-嘧啶并[1,6-b]哒嗪-6-酮的合成(I-19)

根据实施例5的方法制备，用4-氟苯酚替代2,4-二氟苯酚。LC-MS:402.0[M+H]检测值；¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ8.58(d,J＝0.6Hz,1H),7.49-7.41(m,2H),7.33(dd,J＝8.7,7.4Hz,1H),7.25-7.10(m,4H),7.06(dd,J＝9.9,0.7Hz,1H),6.83(d,J＝9.9Hz,1H).

实施例20 2-(2,4-二氯苯氧基)-5-(2,6-二氯苯基)-6H-嘧啶并[1,6-b]哒嗪-6-酮的合成(I-20)

根据实施例5的方法制备，用2,4-二氯苯酚替代2,4-二氟苯酚。LC-MS:454.0[M+H]检测值；¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ8.56(s,1H),7.55(d,J＝2.1Hz,1H),7.45(d,J＝8.0Hz,2H),7.41-7.29(m,2H),7.24(d,J＝11.2Hz,1H),7.09(d,J＝9.8Hz,1H),6.89(d,J＝9.8Hz,1H).

实施例21 5-(2,6-二氯苯基)-2-(2,5-二氟苯氧基)-6H-嘧啶并[1,6-b]哒嗪-6-酮的合成(I-21)

根据实施例5的方法制备，用2,5-二氟苯酚替代2,4-二氟苯酚。LC-MS:420.0[M+H]检测值；¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ8.58(s,1H),7.49-7.39(m,2H),7.33(dd,J＝8.7,7.4Hz,1H),7.26-7.18(m,1H),7.15-7.00(m,3H),6.88(d,J＝9.9Hz,1H).

实施例22 2-(2,5-二氯苯氧基)-5-(2,6-二氯苯基)-6H-嘧啶并[1,6-b]哒嗪-6-酮的合成(I-22)

根据实施例5的方法制备，用2,5-二氯苯酚替代2,4-二氟苯酚。LC-MS:454.0[M+H]检测值；¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ8.58(s,1H),7.51-7.40(m,3H),7.40-7.28(m,3H),7.10(d,J＝9.8Hz,1H),6.89(d,J＝9.8Hz,1H).

实施例23 5-(2,6-二氯苯基)-2-(2,3-二氟苯氧基)-6H-嘧啶并[1,6-b]哒嗪-6-酮的合成(I-23)

根据实施例5的方法制备，用2,3-二氟苯酚替代2,4-二氟苯酚。LC-MS:420.0[M+H]检测值；¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ8.59(s,1H),7.46(d,J＝8.0Hz,2H),7.34(dd,J＝8.7,7.4Hz,1H),7.21(m,2H),7.10(d,J＝9.7Hz,2H),6.89(d,J＝9.7Hz,1H).

实施例24 5-(2,6-二氯苯基)-2-((5-氟吡啶-3-基)氧基)-6H-嘧啶并[1,6-b]哒嗪-6-酮的合成(I-24)

根据实施例5的方法制备，用5-氟吡啶基-3-醇替代2,4-二氟苯酚。LC-MS:403.1[M+H]检测值；¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ8.65(s,1H),8.55(s,1H),8.51(s,1H),7.49-7.48(m,3H),7.41-7.33(m,1H),7.15(d,J＝9.6Hz,1H),6.89(d,J＝9.6Hz,1H).

实施例25 5-(2,6-二氯苯基)-2-(3-氟苯氧基)-6H-嘧啶并[1,6-b]哒嗪-6-酮的合成(I-25)

根据实施例4的方法制备，用3-氟苯酚替代2,4-二氟苯酚。LC-MS:402.1[M+H]检测值；¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ8.64(s,1H),7.48-7.46(m,3H),7.36(dd,J＝8.8,7.6Hz,1H),7.11-7.06(m,3H),7.05-7.02(m,1H),6.86(d,J＝10.0Hz,1H).

实施例26 4-(5-(2,6-二氯苯基)-6-氧代嘧啶并[1，6–b]哒嗪-2-基)氧基)苯甲腈的合成(I-26)

将2-氯-5-(2,6-二氯苯基)-6H-嘧啶并[1,6-b]哒嗪-6-酮(50mg,0.15mmol)，4-羟基苯腈(21.89mg,0.19mmol)和碳酸钾(150mg,0.46mmol)加入到5mLN,N-二甲基甲酰胺中，反应液在室温下反应过夜后，过滤并减压浓缩，所得残余物经柱层析(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝2/1)分离纯化，得到黄色固体(12mg,0.026mmol)，收率18％。LC-MS:409.0[M+H]检测值；¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ8.83(d,J＝0.6Hz,1H),8.04–8.00(m,2H),7.68(d,J＝2.1Hz,1H),7.67–7.65(m,2H),7.63(s,1H),7.53(m,1H),7.28(m，1H),7.22(d,J＝9.9Hz,1H).

实施例27 5-(2,6-二氯苯基)-2-(2-氟苯氧基)-6氢-嘧啶[1,6–b]哒嗪-6酮的合成(I-27)

根据实施例26的方法制备，用邻氟苯酚代替4-羟基苯腈，LC-MS:402.0[M+H]检测值；¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ8.59(s,1H),7.51–7.46(m,2H),7.35(m,2H),7.31(d,J＝2.0Hz,1H),7.29-7.10(m,3H),6.91(d,J＝9.9Hz,1H).

实施例28 5-(2,6-二氯苯基)-2-(4-氟-2-甲基苯氧基)-6H-嘧啶并[1,6-b]哒嗪-6-酮的合成(I-28)

根据实施例5的方法制备，用4-氟-2-甲基苯酚代替2,4-二氟苯酚，溶剂替换成乙腈,LC-MS:415.9[M+H]检测值；¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ8.76(d,J＝0.8Hz,1H),7.66(d,J＝0.8Hz,1H),7.64(s,1H),7.55-7.51(m,1H),7.43-7.39(m,1H),7.29-7.13(m,4H),2.23(s,3H)。

实施例29 2-(2-氯-3,6–二氟苯氧基)-5-(2,6-二氯苯基)-6氢-嘧啶[1,6–b]哒嗪-6酮的合成(I-29)

根据实施例26的方法制备，用2-氯-3,6-二氟苯酚代替4-羟基苯腈,LC-MS:456.0[M+H]检测值；¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ8.81(s,1H),7.68–7.60(m,4H),7.53(m,1H),7.40(d,J＝2.8Hz,2H).

实施例30 5-(2,6-二氯苯基)-2-(3-氟苯氧基)-6H-嘧啶并[1,6-b]哒嗪-6-酮的合成(I-33)

根据实施例5的方法制备，用4-氯苯酚替代2,4-二氟苯酚，溶剂替换成乙腈。LC-MS:417.9[M+H]检测值；¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ8.82(s,1H),7.66-7.63(m,2H),7.60-7.45(m,5H),7.28-7.19(m,2H)。

实施例31 2-(4-氯-2-甲基苯氧基)-5-(2,6-二氯苯基)-6H-嘧啶并[1,6-b]哒嗪-6-酮的合成(I-34)

根据实施例5的方法制备，用4-氯-2-甲基苯酚替代2,4-二氟苯酚，溶剂替换成乙腈。LC-MS:431.9[M+H]检测值；¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ8.78(s,1H),7.66-7.63(m,2H),7.55-7.50(m,2H),7.43-7.37(m,2H),7.29-7.21(m,2H),2.23(s,3H)。

实施例32 2-(环己-2-烯-1-基氧基)-5-(2,6-二氯苯基)-6H-嘧啶并[1,6-b]哒嗪-6-酮的合成(I-37)

根据实施例1的方法制备，用2-环己烯-1-醇替代3,3-二氟环丁醇。LC-MS:388.1[M+H]检测值；¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ8.81(s,1H),7.46(J＝8.0Hz,2H),7.33(dd,J＝8.8,7.6Hz,1H),6.95(d,J＝10.0Hz,1H),6.61(d,J＝10.0Hz,1H),6.16-6.08(m,1H),6.00-5.91(m,1H),5.49-5.48(m,1H),2.25-2.09(m,2H),2.05-1.94(m,2H),1.91-1.80(m,1H),1.79-1.71(m,1H).

实施例33 2-(环戊-3-烯-1-氧基)-5-(2,6-二氯苯基)-6H嘧啶[1,6-b]哒嗪-6-酮的合成(I-38)

根据实施例2的方法制备，用环戊-3-烯-1-羟基替代四氢-2H-吡喃-4-醇。LC-MS:374.0[M+H]检测值；¹H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ8.82(s,1H),7.46(s,1H),7.44(s,1H)7.36–7.30(m,1H),6.94(d,J＝9.8Hz,1H),6.59(d,J＝9.9Hz,1H),5.80(s,2H),2.99–2.88(m,4H).

实施例34 2-(4-溴苯氧基)-5-(2,6-二氯苯基)-6H-嘧啶并[1,6-b]哒嗪-6-酮的合成(I-39)

根据实施例5的方法制备，用4-溴苯酚替代2,4-二氟苯酚。LC-MS:462.0[M+H]检测值；¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ8.82(d,J＝0.8Hz,1H),7.72-7.68(m,2H),7.65-7.63(m,2H),7.55-7.51(m,1H),7.43-7.39(m,2H),7.27-7.18(m,2H).

实施例35 2-(环戊-3-烯-1-氧基)-5-(2,6-二氯苯基)-6H嘧啶[1,6-b]哒嗪-6-酮的合成(I-40)

根据实施例5的方法制备，用2,3,4-三氟苯酚替代2,4-二氟苯酚。LC-MS:462.0[M+H]检测值；LC-MS：438.0[M+H]检测值；¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ8.57(s,1H),7.46(d,J＝8.0Hz,2H),7.34(t,J＝8.1Hz,1H),7.07-7.11(m,3H),6.88(d,J＝9.8Hz,1H).

实施例36 5-(2,6-二氯苯基)-2-(1-(2,4-二氟苯基)乙氧基)-6H-嘧啶并[1,6-b]哒嗪-6-酮的合成(I-41)

步骤A:1-(2,4-二氟苯基)乙醇的合成

将2,4-二氟苯乙酮(5g,32.02mmol)溶于60mL甲醇中，在0℃下加入硼氢化钠(1.34g,35.3mmol)，反应液回到室温搅拌1小时，然后减压浓缩得到残余物，再溶解于乙酸乙酯中，用水洗涤，有机相经无水硫酸钠干燥，减压浓缩得到无色油状物(5.3g,34mmol)，收率100％。LC-MS：141.1[M-OH]检测值；¹H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.51-7.45(m,1H),6.96-6.85(m,1H),6.85-6.71(m,1H),5.18(q,J＝6.4Hz,1H),1.91(s,2H),1.52(d,J＝6.4Hz,3H).

步骤B:5-(2,6-二氯苯基)-2-(1-(2,4-二氟苯基)乙氧基)-6H-嘧啶并[1,6-b]哒嗪-6-酮的合成

将2-氯-5-(2,6-二氯苯基)-6H-嘧啶并[1,6-b]哒嗪-6-酮(200mg,0.61mmol)、1-(2,4-二氟苯基)乙醇(146mg,0.92mmol)和碳酸铯(400mg,1.21mmol)加入到5mL N-甲基吡咯烷酮中，反应液加热至90℃反应2小时，加水稀释，乙酸乙酯萃取(50mL x 3)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，减压浓缩得到残余物，经柱层析分离纯化得到粗品，再经制备色谱纯化得到无色油状物(10mg,0.02mmol)，收率3.6％。LC-MS:448.1[M+H]检测值；¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ8.73(s,1H),7.49-7.41(m,3H),7.36-7.30(m,1H),6.99-6.85(m,3H),6.64(d,J＝10.0Hz,1H),6.28(q,J＝6.4Hz,1H),1.74(d,J＝6.4Hz,3H).

实施例37 5-(2,6-二氯苯基)-2-(1-(2,4-二氟苯基)乙氧基)-6H-嘧啶并[1,6-b]哒嗪-6-酮的合成(I-42)

步骤A:2-氯-2-环己烯-1-酮的合成

将2-环己烯-1-酮(1g,10.40mmol)溶解于1M的盐酸-DMF(16mL)中，室温下一次性加入间氯过氧苯甲酸(2.7g,16mmol)，室温反应30分钟，加入1M的碳酸氢钠水溶液淬灭反应，用乙酸乙酯萃取(50mL x 3)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，减压浓缩得到粗品，经柱层析分离纯化得到白色固体(690mg,5.28mmol)，收率：51％。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.16(t,J＝4.5Hz,1H),2.65-2.58(m,2H),2.54-2.47(m,2H),2.11-2.04(m,2H).

步骤B:2-氯-2-环己烯-1-醇的合成

将七水三氯化铈(569mg,1.52mmol)和2-氯-2-环己烯-1-酮(200mg,1.53mmol)溶于10mL甲醇中，0℃下搅拌15分钟，加入硼氢化钠(61mg,1.60mmol)，反应液回到室温继续反应3小时，加入1M盐酸淬灭反应，减压浓缩，所得水溶液用乙酸乙酯萃取，盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，再减压浓缩得到无色油状物(180mg,1.35mmol)，收率：89％。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ6.06-5.96(t,J＝4.0Hz,1H),4.19(s,1H),2.26-2.08(m,2H),2.00-1.84(m,2H),1.81-1.69(m,1H),1.69-1.56(m,1H).

步骤C:2-((2-氯环己-2-烯-1-基)氧基)-5-(2,6-二氯苯基)-6H-嘧啶并[1,6-b]哒嗪-6-酮的合成

根据实施例1中步骤D的方法制备，用2-氯-2-环己烯-1-醇替代3,3-二氟环丁醇。LC-MS:422.0[M+H]检测值；¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ8.81(s,1H),7.47-7.46(m,1H),7.46-7.44(m,1H),7.34(d,J＝8.0Hz,1H),6.99(d,J＝10.0Hz,1H),6.67(d,J＝10.0Hz,1H),6.27(dd,J＝5.2,3.2Hz,1H),5.57-5.56(m,1H),2.38-2.19(m,3H),2.04-1.94(m,1H),1.81-1.72(m,2H).

实施例38 2-(2-氯-4-氟苯氧基)-5-(2,6-二氯苯基)-6H-嘧啶并[1,6-b]哒嗪-6-酮的合成(I-43)

根据实施例5的方法制备，用2,4,5-三氟苯酚替代2,4-二氟苯酚。LC-MS:438.0[M+H]检测值；¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ8.82(s,1H),7.66-7.63(m,2H),7.60-7.45(m,5H),7.28-7.19(m,2H)。

实施例39 5-(环己-1-烯-1-基)-2-(2,4-二氟苯氧基)-6H-嘧啶并[1,6-b]哒嗪-6-酮的合成(I-44)

步骤A：2-(6-氯哒嗪-3-基)-2-(环己-1-烯-1-基)乙腈的合成

在100mL圆底烧瓶中，加入3,6-二氯哒嗪(1.0g,8.25mmol)，2-(环己-1-烯-1-基)乙腈(1.23g,8.25mmol)，然后加入无水四氢呋喃(20mL)作为溶剂，然后加入叔丁醇钾(1.39g,12.38mmol)。反应液加热至回流，搅拌16小时。将反应液冷却至室温，边搅拌边将其滴加入冰的饱和氯化铵溶液中；用乙酸乙酯萃取(30mL x 3)，合并萃取液，用水洗(30mL x2),用饱和食盐水洗(30mL x 1)，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩，所得粗产物经柱层析分离纯化得到棕红色固体(0.45g,1.93mmol)，收率23％。LCMS:234[M+H]检测值。

步骤B：2-(6-氯哒嗪-3-基)-2-(环己-1-烯-1-基)乙酰胺的合成

在100mL圆底烧瓶中，加入2-(6-氯哒嗪-3-基)-2-(环己-1-烯-1-基)乙腈(0.45g,1.93mmol)，然后加入浓硫酸(2mL)作为溶剂，反应液加热至100℃，搅拌2小时，然后冷却至室温。将反应液滴加入冰水中，再向其中滴加饱和碳酸氢钠溶液，调节pH值至6，用乙酸乙酯萃取(30mL x 3)，合并萃取液，用水洗(30mL x 1)，然后用饱和食盐水洗(30mL x 1)，用无水硫酸钠干燥，过滤浓缩，得到棕色粗产物(330mg,1.31mmol)，收率67％。所得粗产物直接用于下一步。LCMS:252[M+H]检测值。

步骤C：2-氯-5-(环己-1-烯-1-基)-6H-嘧啶并[1,6-b]哒嗪-6-酮的合成

在100mL圆底烧瓶中，加入2-(6-氯哒嗪-3-基)-2-(环己-1-烯-1-基)乙酰胺(330mg,1.31mmol)，原甲酸三甲酯(0.71mg,6.67mmol)，一水合对甲苯磺酸(10mg)，最后加入甲苯(10mL)作为溶剂。反应液加热至回流，搅拌两个小时，然后冷却至室温。反应液浓缩，粗产物经柱层析分离纯化，得到棕色固体(90mg,0.34mmol)，收率26％。LCMS:262[M+H]检测值。

步骤D：5-(环己-1-烯-1-基)-2-(2,4-二氟苯氧基)-6H-嘧啶并[1,6-b]哒嗪-6-酮的合成

在100mL圆底烧瓶中，加入2-氯-5-(环己-1-烯-1-基)-6H-嘧啶并[1,6-b]哒嗪-6-酮(90mg,0.34mmol)，2,4-二氟苯酚(66mg,0.51mmol)，N,N-二异丙基乙胺(70mg,0.68mmol)，最后加入乙腈(15mL)做溶剂，反应液加热至50℃，搅拌过夜。反应液减压浓缩，用乙酸乙酯(50mL)溶解所得固体。依次用水(30mL x 2)，饱和食盐水(15mL x1)洗涤，然后用无水硫酸钠干燥，过滤浓缩，得到棕色粗产物。所得粗产物经柱层析分离纯化得到棕色固体(70mg,0.19mmol)，收率55％。LCMS:356[M+H]检测值。LCMS:356[M+H]检测值。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ8.46(s 1H),7.84(d,J＝10.0Hz,1H),7.26-7.22(m,1H),7.06-6.96(m,2H),6.82(d,J＝10.0Hz,1H),5.74(br,1H),2.30-2.25(br,4H),1.82-1.74(m,4H).

实施40 2-(2,4-二氟苯氧基)-5-(2,6-二甲基苯基)-6H-嘧啶并[1,6-b]哒嗪-6-酮的合成(I-45)

步骤A：2-(6-氯哒嗪-3-基)-2-(2,6-二甲基苯基)乙腈的合成

将2,6-二甲基苯乙腈(500mg,3.44mmol)和3,6-二氯哒嗪(513mg,3.44mmol)溶于12mL四氢呋喃中，室温下加入叔丁醇钾(579mg,5.17mmol)，反应液加热至75℃反应16小时。用1N盐酸淬灭反应，乙酸乙酯萃取(50mL x 3)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，减压浓缩得到残余物，经柱层析分离纯化得到棕色油状物(700mg,2.71mmol)，收率：79％。LC-MS：258.1[M+H]检测值。

步骤B：2-(6-氯哒嗪-3-基)-2-(2,6-二甲基苯基)乙酰胺的合成

将2-(6-氯哒嗪-3-基)-2-(2,6-二甲基苯基)乙腈(670mg,2.60mmol)溶于6mL二甲亚砜中，在0℃下加入30％的过氧化氢水溶液3mL和碳酸钾(72mg,0.52mmol)，反应5分钟后回到室温继续搅拌2小时，然后加水稀释反应液，乙酸乙酯萃取(60mL x 3)，合并有机相，盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩得到棕色油状物(640mg,2.32mmol)，收率89％。LC-MS：276.1[M+H]检测值。

步骤C：2-氯-5-(2,6-二甲基苯基)-6H-嘧啶并[1,6-b]哒嗪-6-酮的合成

将2-(6-氯哒嗪-3-基)-2-(2,6-二甲基苯基)乙酰胺(610mg,2.21mmol)，原甲酸三甲酯(1.4g,13mmol)和一水对甲苯磺酸(21mg,0.11mmol)加入到10mL甲苯中，反应液加热至60℃反应2小时。将反应液减压浓缩，得到粗品，经柱层析分离纯化得到黄色固体(140mg,0.49mmol)，收率：22％。LC-MS：286.1[M+H]检测值。

步骤D：2-(2,4-二氟苯氧基)-5-(2,6-二甲基苯基)-6H-嘧啶并[1,6-b]哒嗪-6-酮的合成

将2-氯-5-(2,6-二甲基苯基)-6H-嘧啶并[1,6-b]哒嗪-6-酮(138mg,0.48mmol)，2,4-二氟苯酚(75mg,0.57mmol)和碳酸铯(313mg,0.96mmol)加入到4mL N,N-二甲基甲酰胺中，反应液室温反应16小时，加水稀释反应液，乙酸乙酯萃取(50mL x 3)，合并有机相，盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，粗品经柱层析分离纯化得到黄色固体(66mg,0.17mmol)，收率：36％。LC-MS：380.2[M+H]检测值；¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ8.57(s,1H),7.30-7.22(m,2H),7.16(d,J＝7.6Hz,2H),7.09-6.96(m,3H),6.77(d,J＝10.0Hz,1H),2.11(s,6H).

实施41 5-(2,5-二氯苯基)-2-(2,4-二氟苯氧基)-6H-嘧啶并[1,6-b]哒嗪-6-酮的合成(I-46)

步骤A：2-(6-氯哒嗪-3-基)-2-(2,5-二氯苯基)乙腈的合成

将2-(2,5-二氯苯基)乙腈(1g,5.4mmol)和3,6-二氯哒嗪(0.72g,4.8mmol)溶于20mL四氢呋喃中，在0℃下加入叔丁醇钾(0.90g,40mmol)，反应液回到室温并加热至回流反应过夜，用1N盐酸中和反应液，乙酸乙酯萃取(80mL x 3)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，减压浓缩得到残余物，经柱层析(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝4/1)分离纯化，得到红色固体(0.80g,2.7mmol)，收率50％。LC-MS：298.0[M+H]检测值。

步骤B：2-(6-氯哒嗪-3-基)-2-(2,5-二氯苯基)乙酰胺的合成

将2-(6-氯哒嗪-3-基)-2-(2,5-二氯苯基)乙腈(0.80g,2.7mmol)加入到10mL浓硫酸中，在100℃下反应2小时，反应液倒入水中，并用乙酸乙酯(50mL x 3)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，减圧浓缩得到黄色固体(0.5g,2mmol)，收率60％。LC-MS：318.0[M+H]检测值。

步骤C：2-氯-5-(2,5-二氯苯基)-6H-嘧啶并[1,6-b]哒嗪-6-酮的合成

将2-(6-氯哒嗪-3-基)-2-(2,5-二氯苯基)乙酰胺(0.5g,2mmol)和原甲酸三甲酯(0.5g,4.73mmol),对甲基苯磺酸(0.07g,0.4mmol)加入到10mL甲苯中，在100℃下反应3小时，反应液减压浓缩得到残余物，经柱层析(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝1/2)分离纯化，得到黄色固体(0.35mg,1.1mmol)，收率70％。LC-MS：328.0[M+H]检测值。

步骤D：5-(2,5-二氯苯基)-2-(2,4-二氟苯氧基)-6H-嘧啶并[1,6-b]哒嗪-6-酮的合成

将2-氯-5-(2,5-二氯苯基)-6H-嘧啶并[1,6-b]哒嗪-6-酮(0.2g,0.6mmol)，2,4-二氟苯酚(80mg,0.6mmol)和碳酸钾(0.25g,1.8mmol)加入到8mL N,N-二甲基甲酰胺中，室温下搅拌过夜.TLC板监测反应结束，加入20毫升水淬灭反应，然后用乙酸乙酯萃取(20mL x3)。合并所得萃取液，并用水洗三遍，分层。所得乙酸乙酯溶液用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得到粗产物。粗产物经柱层析分离纯化得到黄色固体，所得残余物经柱层析(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝2/1)分离纯化，得到黄色固体(0.15g,0.36mmol)，收率60％。LC-MS：420.0[M+1]检测值；¹H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ8.57(s,1H),7.48(d,J＝9.3Hz,1H),7.40-7.36(m,2H),7.27-7.20(m,2H),7.08-6.96(m,2H),6.91(d,J＝9.9Hz,1H).

实施42 5-(2,6-二氯苯基)-2-((2-甲基环戊-1-烯-1-基)氧基)-6H-嘧啶并[1,6-b]哒嗪-6-酮的合成(I-47)

2-甲基环戊-2-烯-1-醇(30mg，0.30mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(2mL)加入钠氢(12mg，0.30mmol)，室温搅拌30分钟，加入2-氯-5-(2,6-二氯苯基)-6H-嘧啶并[1,6-b]哒嗪-6-酮(100mg，0.30mmol)，反应液室温搅拌16h，减压蒸干，加水(10mL)，乙酸乙酯提取(10mLx3)，合并有机相，饱和食盐水洗，有机相蒸干，残留物使用硅胶柱层析法分离(MeOH/DCM＝0-5％)，得白色固体5-(2,6-二氯苯基)-2-((2-甲基环戊-1-烯-1-基)氧基)-6H-嘧啶并[1,6-b]哒嗪-6-酮(10mg，0.026mmol，产率8.4％)。LC-MS：388[M+H]检测值；¹H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ8.80(s,1H),7.44(d,J＝8.1Hz,2H),7.31(dd,J＝8.7,7.5Hz,1H),6.94(d,J＝9.9Hz,1H),6.60(d,J＝9.8Hz,1H),5.83-5.77(m,1H),5.77-5.69(m,1H),2.61-2.43(m,2H),2.43-2.28(m,1H),2.04-1.92(m,1H),1.82(s,3H)。

实施43 5-(3,5-二氯苯基)-2-(2,4-二氟苯氧基)-6H-嘧啶并[1,6-b]哒嗪-6-酮的合成(I-48)

步骤A：2-(6-氯哒嗪-3-基)-2-(3,5-二氯苯基)乙腈的合成

将2-(3,5-二氯苯基)乙腈(1g,5.4mmol)和3,6-二氯哒嗪(0.72g,4.8mmol)溶于20mL四氢呋喃中，在0℃下加入叔丁醇钾(0.90g,40mmol)，反应液回到室温并加热至回流反应过夜，用1N盐酸中和反应液，乙酸乙酯萃取(80mL x 3)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，减压浓缩得到残余物，经柱层析(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝4/1)分离纯化，得到红色固体(0.82g,2.7mmol)，收率51％。LC-MS：298.0[M+H]检测值。

步骤B：2-(6-氯哒嗪-3-基)-2-(3,5-二氯苯基)乙酰胺的合成

将2-(6-氯哒嗪-3-基)-2-(3,5-二氯苯基)乙腈(0.82g,2.7mmol)加入到10mL浓硫酸中，在100℃下反应2小时，反应液倒入水中，并用乙酸乙酯(50mL x 3)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，减圧浓缩得到黄色固体(0.82g,2.6mmol)，收率94％。LC-MS：318.0[M+H]检测值。

步骤C：2-氯-5-(3,5-二氯苯基)-6H-嘧啶并[1,6-b]哒嗪-6-酮的合成将2-(6-氯哒嗪-3-基)-2-(3,5-二氯苯基)乙酰胺(0.82g,2.6mmol)和原甲酸三甲酯(0.86g,12.2mmol),对甲基苯磺酸(0.02g,0.1mmol)加入到10mL甲苯中，在100℃下反应3小时，反应液减压浓缩得到残余物，经柱层析(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝1/2)分离纯化，得到黄色固体(0.48mg,1.5mmol)，收率57％。LC-MS：328.0[M+H]检测值。

步骤D：5-(3,5-二氯苯基)-2-(2,4-二氟苯氧基)-6H-嘧啶并[1,6-b]哒嗪-6-酮的合成

将2-氯-5-(3,5-二氯苯基)-6H-嘧啶并[1,6-b]哒嗪-6-酮(0.2g,0.6mmol)，2,4-二氟苯酚(80mg,0.6mmol)和碳酸钾(0.25g,1.8mmol)加入到8mL N,N-二甲基甲酰胺中，室温下搅拌过夜.TLC板监测反应结束，加入20毫升水淬灭反应，然后用乙酸乙酯萃取(20mL x3)。合并所得萃取液，并用水洗三遍，分层。所得乙酸乙酯溶液用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得到粗产物。粗产物经柱层析分离纯化得到黄色固体，所得残余物经柱层析(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝2/1)分离纯化，得到黄色固体(86mg,0.2mmol)，收率30％。LC-MS：420.0[M+H]检测值；¹H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ8.53(d,J＝0.7Hz,1H),7.52(dd,J＝9.9,0.7Hz,1H),7.45(t,J＝1.9Hz,1H),7.32(d,J＝1.9Hz,2H),7.26(m,1H),7.09-6.97(m,2H),6.90(d,J＝10.0Hz,1H).

实施44 2-(2,4-二氟苯氧基)-5-(2,6-二氟苯基)-6H-嘧啶并[1,6-b]哒嗪-6-酮的合成(I-49)

步骤A：2-(6-氯哒嗪-3-基)-2-(2,6-二氟苯基)乙腈的合成

在100mL反应圆底烧瓶中依次加入1.026克的2，6-二氟苯乙腈，1.0克3，6-二氯哒嗪，20毫升四氢呋喃，最后向反应物中加入0.90克无水叔丁醇钾。反应液加热回流过夜，然后冷却至零度，用饱和氯化铵溶液淬灭，加入1N稀盐酸调pH值到5，最后用乙酸乙酯(30毫升)萃取三次。合并所得萃取液并用食盐水洗三遍，用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得到粗产物。所得粗产物经柱层析纯化，得到棕色固体(1.0克，收率：56.1％)。LC-MS：266.0[M+H]检测值。

步骤B：2-(6-氯哒嗪-3-基)-2-(2,6-二氟苯基)乙酰胺的合成。

向100毫升圆底烧瓶中加入1.0克2-(6-氯哒嗪-3-基)-2-(2,6-二氟苯基)乙腈，然后加入3毫升浓硫酸。该反应液加热至100℃并搅拌两个小时。TLC(PE:EA＝2:1)监测显色原料已经反应完全。反应液冷却至零度，向其中加入冰水，并加入饱和碳酸氢钠溶液调溶液酸碱度至pH值为7。用乙酸乙酯(30毫升)萃取溶液三次。合并所得萃取液，依次用水，食盐水洗，然后用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得到粗产物(0.98克，收率98％)。所得粗产物直接用于下一步。LC-MS：284.0[M+H]检测值。

步骤C：2-氯-5-(2,6-二氟苯基)-6H-嘧啶并[1,6-b]哒嗪-6-酮的合成。

向100毫升圆底烧瓶中依次加入0.98克2-(6-氯哒嗪-3-基)-2-(2,6-二氟苯基)乙酰胺，2.2克原甲酸三甲酯，50毫升甲苯作溶剂，最后加入50毫克对甲苯磺酸做催化剂。该反应液加热回流2小时，然后冷却至室温。反应液加压浓缩，所得出产物用乙酸乙酯(30毫升)溶解，用水洗两遍，饱和食盐水洗一遍，用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，所得粗产物经柱层析分离纯化，得到棕色固体(0.4克，收率：39.4％)。LC-MS：294.0[M+H]检测值。

步骤D：2-(2,4-二氟苯氧基)-5-(2,6-二氟苯基)-6H-嘧啶并[1,6-b]哒嗪-6-酮的合成

将50毫克2-氯-5-(2,6-二氟苯基)-6H-嘧啶并[1,6-b]哒嗪-6-酮溶于5毫升N,N-二甲基甲酰胺中，加入无水碳酸铯(83mg,0.26mmol),2,4-二氟苯酚(27mg,0.20mmol)。反应液室温搅拌16个小时。TLC板(DCM:MeOH＝20:1)监测反应结束。反应液用水淬灭，用乙酸乙酯萃取(30mL X 3)。合并所得萃取液，并用水洗三遍，食盐水洗两遍，用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得到促产物。所得粗产物经柱层析分离纯化，得到黄色固体(30mg,收率：45.5％)。LC-MS：388.1[M+H]检测值。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ8.75(d,J＝0.4Hz,1H),7.67-7.55(m,3H),7.49(d,J＝9.6Hz,1H),7.31-7.22(m,4H)。

实施45 2-(2,4-二氟苯氧基)-5-(邻甲基苯基)-6H-嘧啶并[1,6-b]哒嗪-6-酮的合成(I-50)

步骤A：2-(6-氯哒嗪-3-基)-2-(邻甲基苯基)乙腈的合成

将2-甲基苯乙腈(1.93g,14.7mmol)和3,6-二氯哒嗪(2g,13.42mmol)溶于20mL四氢呋喃中，室温下加入叔丁醇钾(2.25g,20.1mmol)，反应液加热至75℃反应16小时。用1N盐酸淬灭反应液，乙酸乙酯萃取(80mL x 3)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，减压浓缩得到残余物，经柱层析分离纯化得到棕色油状物(2.05g,8.41mmol)，收率：57％。LC-MS：244.1[M+H]检测值。

步骤B：2-(6-氯哒嗪-3-基)-2-(邻甲基苯基)乙酰胺的合成

将2-(6-氯哒嗪-3-基)-2-(邻甲基苯基)乙腈(1.77g,7.26mmol)溶于20mL二甲亚砜中，在0℃下加入30％的过氧化氢水溶液10mL和碳酸钾(201mg,1.45mmol)，反应5分钟后回到室温继续搅拌4小时，然后加水稀释反应液，乙酸乙酯萃取(100mL x 3)，合并有机相，盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩得到粗品，用乙酸乙酯打浆纯化得到白色固体(1.18g,4.51mmol)，收率62％。LC-MS：262.1[M+H]检测值。

步骤C：2-氯-5-(邻甲基苯基)-6H-嘧啶并[1,6-b]哒嗪-6-酮的合成

将2-(6-氯哒嗪-3-基)-2-(邻甲基苯基)乙酰胺(1.18g,4.51mmol)，原甲酸三甲酯(2.63g,24.8mmol)和一水对甲苯磺酸(40mg,0.21mmol)加入到20mL甲苯中，反应液加热至60℃反应16小时。将反应液减压浓缩，再溶解于二氯甲烷中，碳酸氢钠水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩得到粗品，用乙酸乙酯打浆纯化得到黄色固体(900mg,3.31mmol)，收率：74％。LC-MS：272.1[M+H]检测值。

步骤D：2-(2,4-二氟苯氧基)-5-(邻甲基苯基)-6H-嘧啶并[1,6-b]哒嗪-6-酮的合成

将2-氯-5-(邻甲基苯基)-6H-嘧啶并[1,6-b]哒嗪-6-酮(100mg,0.37mmol)，2,4-二氟苯酚(57mg,0.44mmol)和碳酸铯(239mg,0.73mmol)将入到3mL N,N-二甲基甲酰胺中，反应液室温反应16小时，加水稀释反应液，乙酸乙酯萃取(50mL x 3)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，粗品经柱层析分离纯化得到黄色固体(60mg,0.16mmol)，收率45％。LC-MS：366.1[M+H]检测值；¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ8.55(s,1H),7.36-7.34(m,2H),7.31-7.27(m,2H),7.26-7.23(m,1H),7.15(d,J＝7.2Hz,1H),7.07-6.97(m,2H),6.77(d,J＝10.0Hz,1H),2.21(s,3H).

实施46 4-氯-3-(2-(2,4-二氟苯氧基)-6-氧代-6H-嘧啶并[1,6-b]哒嗪-5-基)-N-甲基苯甲酰胺的合成(I-51)

步骤A：4-氯-3-((6-氯哒嗪-3-基)(氰基)甲基)苯甲酸甲酯的合成

将4-氯-3-(氰基甲基)苯甲酸甲酯(2g,9.54mmol)加入到40mL四氢呋喃中，0℃下加入钠氢(761mg,19.02mmol)，搅拌30分钟后，加入3,6-二氯哒嗪(1.4g,9.4mmol)，反应液回到室温继续反应2小时，然后用水淬灭反应，乙酸乙酯萃取(60mL x 3)，合并有机向，无水硫酸钠干燥，再减圧浓缩，得到粗品用乙酸乙酯打浆纯化得到灰色固体(1.8g,5.6mmol)，收率：59％。LC-MS：322.1[M+H]检测值。

步骤B：3-(2-氨基-1-(6-氯哒嗪-3-基)-2-氧代乙基)-4-氯苯甲酸的合成

将4-氯-3-((6-氯哒嗪-3-基)(氰基)甲基)苯甲酸甲酯(1g,3.10mmol)加入到4mL浓硫酸中，加热至100℃反应2小时，然后反应液冷却至室温，倒入冰水中，有固体析出，过滤并干燥得到灰色固体(700mg,2.14mmol)，收率：69％。LC-MS：326.1[M+H]检测值。

步骤C：3-(2-氨基-1-(6-氯哒嗪-3-基)-2-氧代乙基)-4-氯-N-甲基苯甲酰胺的合成

将3-(2-氨基-1-(6-氯哒嗪-3-基)-2-氧代乙基)-4-氯苯甲酸(424mg,1.300mmol)，HATU(741mg,1.95mmol)和N,N,-二异丙基乙胺(840mg,6.5116mmol)加入到6mLN,N-二甲基甲酰胺中，室温搅拌10分钟，再加入甲胺(1.95mL,3.90mmol)，继续搅拌16小时，反应液减压浓缩得到残余物，加水稀释，乙酸乙酯萃取(50mL x 3)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，所得粗品经乙酸乙酯打浆纯化，得到白色固体(300mg,0.8844mmol)，收率：68％。LC-MS：326.1[M+H]检测值。

步骤D：4-氯-3-(2-氯-6-氧代-6H-嘧啶并[1,6-b]哒嗪-5-基)-N-甲基苯甲酰胺的合成

将3-(2-氨基-1-(6-氯哒嗪-3-基)-2-氧代乙基)-4-氯-N-甲基苯甲酰胺(300mg,0.88mmol)和N,N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛(635mg,5.32mmol)加入到10mL四氢呋喃中，加热至60℃反应2小时，反应液减压浓缩得到残余物，经柱层析分离纯化得到黄色固体(78mg,0.22mmol)，收率：25％。LC-MS：349.1[M+H]检测值。

步骤E：4-氯-3-(2-(2,4-二氟苯氧基)-6-氧代-6H-嘧啶并[1,6-b]哒嗪-5-基)-N-甲基苯甲酰胺的合成

将4-氯-3-(2-氯-6-氧代-6H-嘧啶并[1,6-b]哒嗪-5-基)-N-甲基苯甲酰胺(78mg,0.22mmol)，2,4-二氟苯酚(35mg,0.26904mmol)和碳酸铯(147mg,0.45mmol)加入到3mL N,N-二甲基甲酰胺中，室温反应16小时，反应液加水稀释，乙酸乙酯萃取(50mL x 3)，合并有机相，盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩得到残余物，经制备TLC纯化得到黄色固体(20mg,0.04mmol)，收率：20％。LC-MS：443.1[M+H]检测值；¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ8.56(s,1H),7.80(dd,J＝8.4,2.4Hz,1H),7.72-7.71(m,2H),7.46(d,J＝8.4Hz,1H),7.32-7.25(m,1H),7.17(d,J＝10.0Hz,1H),7.10-6.96(m,2H),6.90(d,J＝10.0Hz,1H),2.84(d,J＝4.4Hz,3H).

实施47 5-(2,3-二氯苯基)-2-(2,4-二氟苯氧基)-6H-嘧啶并[1,6-b]哒嗪-6-酮的合成(I-52)

步骤A：2-(6-氯哒嗪-3-基)-2-(2,3-二氯苯基)乙腈的合成。

在100mL反应圆底烧瓶中依次加入1.0克2-(2,3-二氯苯基)乙腈，1.24克3，6-二氯哒嗪，20毫升四氢呋喃，最后向反应物中加入0.9克无水叔丁醇钾。反应液加热回流过夜，然后冷却至零度，用饱和氯化铵溶液淬灭，加入1N稀盐酸调pH值到5，最后用乙酸乙酯萃取(30mL x 3)。合并所得萃取液并用食盐水洗三遍，用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得到粗产物。所得粗产物经柱层析纯化，得到棕色固体(0.8克，收率39.9％)。LC-MS：298.1[M+H]检测值。

步骤B：2-(6-氯哒嗪-3-基)-2-(2,3-二氯苯基)乙酰胺的合成

向100毫升圆底烧瓶中加入0.8克2-(6-氯哒嗪-3-基)-2-(2,3-二氯苯基)乙腈，然后向其中加入3毫升浓硫酸，将该反应液加热至100℃，并搅拌两小时。反应液冷却至室温，加入冰水淬灭，然后加入饱和碳酸氢钠溶液调碱至溶液pH值为6，然后用乙酸乙酯萃取三次。合并萃取液，并用水洗一次，饱和食盐水洗一次，分层后用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得粗产物(0.6克，收率：71.0％)直接用于下一步。LC-MS：316.1[M+H]检测值。

步骤C：2-氯-5-(2,3-二氯苯基)-6H-嘧啶并[1,6-b]哒嗪-6-酮的合成

在100毫升圆底烧瓶中加入20毫升甲苯，0.6克2-(2-氯-6-氟苯基)-2-(6-氯哒嗪-3-基)乙酰胺，原甲酸三甲酯(1.21g,11.4mmol)，最后加入20毫克对甲苯磺酸做催化剂。反应液加热回流两小时，冷却至室温。TLC监测反应结束，加入30毫升水淬灭反应，用乙酸乙酯萃取(25mL X 3)。合并萃取液，用饱和食盐水洗三遍，分层。所得乙酸乙酯相用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得到粗产物。所得粗产物经柱层析分离纯化得到黄色固体(0.33g,1.01mmol)，收率53.2％。LC-MS：326.1[M+H]检测值。

步骤D：5-(2,3-二氯苯基)-2-(2,4-二氟苯氧基)-6H-嘧啶并[1,6-b]哒嗪-6-酮的合成。

将100毫克2-氯-5-(2,3-二氯苯基)-6H-嘧啶并[1,6-b]哒嗪-6-酮溶于5毫升N,N-二甲基甲酰胺中，在室温下加入无水碳酸铯(150mg，0.46mmol),然后加入2,4-二氟苯酚(48mg,0.37mmol)。室温搅拌反应16小时。TLC板监测反应结束，加入30毫升水淬灭反应，然后用乙酸乙酯萃取(30mL X 3)。合并所得萃取液，并用水洗三遍，分层。所得乙酸乙酯溶液用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得到粗产物。所得粗产物经柱层析分离纯化得到黄色固体(25mg,0.06mmol),收率19.4％。LCMS:420.0[M+H]检测值；¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ8.75(d,J＝0.4Hz,1H),7.75(dd,J₁＝8.4Hz,J₂＝1.6Hz,1H),7.66-7.56(m,2H),7.51-7.47(m,1H),7.38-7.34(m,2H),7.28-7.20(m,2H).

实施48 2-氯-3-(2-(2,4-二氟苯氧基)-6-氧代-6H-嘧啶基[1,6-b]哒嗪-5-基)-N-乙基苯甲酰胺的合成(I-53)

步骤A：2-氯-3-甲基苯甲酸甲酯的合成

在100mL圆底烧瓶中，加入2-氯-3-甲基苯甲酸(1.0g,5.86mmol)，然后加入甲醇(15mL)作为溶剂，最后加入5滴浓硫酸做催化剂。反应液加热至回流，并搅拌16小时。反应液冷却至室温，减压浓缩，然后用乙酸乙酯溶解(40mL)。乙酸乙酯溶液依次用饱和碳酸氢钠溶液洗(15mL x 2)，水洗(15mL x 2)，饱和食盐水洗(15mL x 1)，然后用无水硫酸钠干燥，过滤。滤液浓缩的无色油状物(1.05g,5.68mmol)，收率97％。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.60-7.58(m,1H),7.40-7.37(m,1H),7.24-7.21(m,1H),3.95(s,3H),2.45(s,2H).

步骤B：3-(溴甲基)-2-氯苯甲酸甲酯的合成

在100mL圆底烧瓶中，依次加入2-氯-3-甲基苯甲酸甲酯(0.63g,3.41mmol)，N-溴代丁二酰亚胺(0.55g,3.07mmol)，偶氮二异丁腈(20mg)，最后加入四氯化碳(40mL)作为溶剂。反应液加热至回流，搅拌16小时。反应液冷却至室温，过滤。滤液减压浓缩，所得粗产物经柱层析分离纯化，得无色油状产品(0.6g,2.28mmol)，收率66％。

步骤C：2-氯-3-(氰甲基)苯甲酸甲酯的合成

在100mL圆底烧瓶中，加入四氢呋喃(20mL)作为溶剂，然后加入3-(溴甲基)-2-氯苯甲酸甲酯(0.56g,2.14mmol)，三甲基氰硅烷(0.32g,3.21mmol)，四丁基氟氟化铵四氢呋喃溶液(1M，3.21mL，3.21mmol)。反应液室温搅拌过夜。将反应液减压浓缩，所得残渣溶于乙酸乙酯(40mL)，依次用水洗(20mL x 2)，饱和食盐水洗(20mL x 2)，然后用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩，所得粗产物经柱层析分离纯化得白色固体(0.31g,1.47mmol)，收率68％。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.82-7.80(m,1H),7.73-7.71(m,1H),7.42(t,J＝8.0Hz,1H),3.98(s,3H),3.94(s,2H).

步骤D：2-氯-3-(氰甲基)苯甲酸的合成

在100mL圆底烧瓶中，加入2-氯-3-(氰甲基)苯甲酸甲酯(0.31g,1.47mmol)，一水合氢氧化锂(90mg,2.2mmol)，最后加入四氢呋喃(5mL)，水(2mL)作为溶剂。反应液室温搅拌过夜。将向反应液中滴加稀盐酸(2M)，至溶液pH值为4，然后加入乙酸乙酯(30mL)、水(20mL)分层，水相用乙酸乙酯萃取(20mL x 2)，合并所得乙酸乙酯溶液。合并的萃取相用饱和食盐水洗(20mL x 2)，然后用无水硫酸钠干燥，过滤浓缩，所得粗产物为白色固体(0.28g,1.45mmol)，收率98％。¹H NMR(400MHz,DMSO)δ13.58(br,1H),7.75-7.69(m,2H),7.49(t,J＝7.6Hz,1H),4.17(s,2H).

步骤E：2-氯-3-(氰甲基)-N-乙基苯甲酰胺的合成

在100mL圆底烧瓶中，加入2-氯-3-(氰甲基)苯甲酸(0.28g,1.45mmol)，乙胺四氢呋喃溶液(2M，0.87mL，1.74mmol)，2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(0.83g，1.74mmol)，三乙胺(0.3g,2.9mmol)，4-二甲氨基吡啶(5mL)，最后加入二氯甲烷(10mL)作为溶剂。反应液室温搅拌过夜。然后向反应液中加入二氯甲烷(30mL)稀释反应液。反应液先后用水洗(20mL x 2)，饱和食盐水洗(20mL x 2)，用无水硫酸钠干燥，过滤浓缩的粗产物。粗产物经柱层析分离纯化，得白色固体(215mg,0.97mmol)，收率66％。LCMS:223[M+H]检测值。¹H NMR(400MHz,DMSO)δ8.49(t,J＝5.6Hz,1H),7.59(dd,J₁＝1.6Hz,J₂＝7.2Hz,1H),7.46-7.38(m,2H),4.14(s,2H),3.29-3.22(m,2H),1.12(t,J＝7.2Hz,3H).

步骤F：2-氯-3-((6-氯哒嗪-3-基)(氰基)甲基)-N-乙基苯甲酰胺的合成

在100mL圆底烧瓶中，加入2-氯-3-(氰甲基)-N-乙基苯甲酰胺(175mg,0.79mmol)，3,6-二氯哒嗪(117mg,0.79mmol)，然后加入无水四氢呋喃(10mL)作为溶剂。将氢化钠(60％，63.2mg,1.58mmol)分批加入反应液中，室温搅拌2小时。将反应液滴加入冰的饱和氯化铵溶液中，用乙酸乙酯萃取(30mL x 2)。合并的萃取液用水洗(30mL x 1)，饱和食盐水洗(30mL x 1)，用无水硫酸钠干燥，过滤浓缩，所得粗产物经减压经柱层析分离纯化，得棕色固体(200mg,0.6mmol)，收率75％。LCMS:335[M+H]⁺。

步骤G：3-(2-氨基-1-(6-氯哒嗪-3-基)-2-氧乙基)-2-氯-N-乙基苯甲酰胺的合成

在100mL圆底烧瓶中，加入2-氯-3-((6-氯哒嗪-3-基)(氰基)甲基)-N-乙基苯甲酰胺(200mg,0.6mmol)，然后加入浓硫酸(2mL)作为溶剂。反应液加热至50℃，然后冷却至室温。向反应液中加入冰水(10mL)淬灭反应，然后滴加饱和碳酸氢钠溶液,调节溶液pH至5，用乙酸乙酯萃取(30mL x 3)。合并所得萃取液，用水洗(30mL x 1)，饱和氯化钠溶液洗(30mLx 1)，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩，得到的粗产物为棕色固体(140mg,0.4mmol)，收率66％。LCMS:353[M+H]检测值。

步骤H：2-氯-3-(2-氯-6-氧代-6H-嘧啶基[1,6-b]哒嗪-5-基)-N-乙基苯甲酰胺的合成

在100mL圆底烧瓶中，加入3-(2-氨基-1-(6-氯哒嗪-3-基)-2-氧乙基)-2-氯-N-乙基苯甲酰胺(0.14g,0.4mmol)，原甲酸三甲酯(0.25g,2.4mmol)，加入一水合对甲苯磺酸(10mg)作为催化剂，最后加入甲苯(10mL)作为溶剂。反应液加热至100℃，搅拌2小时，然后冷却至室温。用乙酸乙酯稀释反应液(30mL)，用水洗(20mL x 2)，用饱和食盐水洗(30mL x1)，分层，乙酸乙酯相用无水硫酸钠干燥，过滤。滤液加压浓缩得粗产物。所得粗产物经柱层析分离纯化，得棕色固体(80mg,0.22mmol)，收率55％。LCMS:363[M+H]检测值。

步骤I：2-氯-3-(2-(2,4-二氟苯氧基)-6-氧代-6H-嘧啶基[1,6-b]哒嗪-5-基)-N-乙基苯甲酰胺的合成

在100mL圆底烧瓶中，加入3-(2-氯-6-氧代-6H-嘧啶基[1,6-b]哒嗪-5-基)-N-乙基-2-甲氧基苯甲酰胺(120mg,0.33mmol)，2，4-二氟苯酚(65mg,0.5mmol)，N,N-二异丙基乙胺(128mg,0.99mmol)，最后加入乙腈(10mL)作为溶剂，反应液加热至50℃，搅拌3小时。反应液减压浓缩，残渣溶于乙酸乙酯(50mL)，依次用水洗(15mL x 3)，饱和食盐水洗(15mL x1)，减压过滤浓缩，粗产物经柱层析分离纯化得黄色固体(75mg,0.165mmol)，收率50％。LCMS:453[M+H]检测值；¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ8.60(s,1H),7.61(d,J＝7.2Hz,1H),7.48-7.38(m,2H),7.29-7.24(m,2H),7.08-6.98(m,2H),6.89(d,J＝9.6Hz,1H),6.17(br,1H),3.62-3.46(m,2H),1.28(t,J＝7.2Hz,3H).

实施49 3-(2-(2,4-二氟苯氧基)-6-氧代-6H-嘧啶基[1,6-b]哒嗪-5-基)-N-乙基-2-甲氧基苯甲酰胺的合成(I-54)

步骤A：2-甲氧基-3-甲基苯甲酸甲酯的合成

在100mL圆底烧瓶中，加入3-甲基水杨酸(5.0g,32.86mmol)，碳酸钾(13.6g,98.6mmol)，碘甲烷(10.26g,72.3mmol)，最后加入无水N,N-二甲基甲酰胺(50mL)作为溶剂。反应液加热至50℃，搅拌过夜。将反应液过滤，滤饼用乙酸乙酯洗(100mL x 2)，滤液用水洗(200mL x 2)，然后用饱和食盐水洗(100mL x 2)，用无水硫酸钠干燥，过滤减压浓缩，得到淡棕色油状物(5.1g,28.3mmol)，收率86％。所得粗产物直接用于下一步。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.67-7.64(m,1H),7.38-7.35(m,1H),7.07(t,J＝7.6Hz,1H),3.93(s,3H),3.85(s,3H),2.34(s,3H).

步骤B：3-(溴甲基)-2-甲氧基苯甲酸甲酯的合成

在100mL圆底烧瓶中，加入2-甲氧基-3-甲基苯甲酸甲酯(2.6g,13.45mmol)，N-溴代丁二酰亚胺(2.27g,12.78mmol)，然后加入过氧化苯甲酰(20mg)作为催化剂，四氯化碳(50mL)作为溶剂。反应液加热至回流，搅拌16小时。反应液冷却至室温，过滤除去不溶物，滤液减压浓缩得到粗产物。所得粗产物经柱层析分离纯化得到的产品为无色油状物(3.75g,14.47mmol)，收率100％。

步骤C：3-(氰基甲基)-2-甲氧基苯甲酸甲酯的合成

在100mL圆底烧瓶中，加入3-(溴甲基)-2-甲氧基苯甲酸甲酯(3.75g,14.47mmol)，四丁基氟化铵四氢呋喃溶液(1M,21.7mL，21.7mmol)，三甲基氰硅烷(2.15g,21.7mmol),然后加入无水四氢呋喃(20mL)作为溶剂。反应液室温搅拌16小时。反应液减压浓缩，残渣溶于乙酸乙酯(60mL)，水洗(30mL x 2)，饱和食盐水洗(30mL x 1)，用无水硫酸钠干燥，过滤减压浓缩。粗产物经柱层析分离纯化得无色油状物(2.65g,12.9mmol)，收率89％。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.85(dd,J₁＝1.6Hz,J₂＝8.0Hz,1H),7.62-7.60(m,1H),7.21(t,J＝7.6Hz,1H),3.97(s,3H),3.93(s,3H),3.81(s,2H).

步骤D：3-(氰甲基)-2-甲氧基苯甲酸的合成

在100mL圆底烧瓶中，加入3-(氰基甲基)-2-甲氧基苯甲酸甲酯(0.3g,1.66mmol)，一水合氢氧化锂(84mg，2.0mmol)，然后加入四氢呋喃(5mL)，水(1mL)作为溶剂。反应液室温搅拌16小时。然后向反应液中滴加稀盐酸(2M)，调节溶液的pH值为4。用乙酸乙酯萃取分层(20mL x 2)，合并萃取液，水洗(30mL x 2)，饱和食盐水洗(30mL x 1)，用无水硫酸钠干燥，过滤减压浓缩得到白色固体(288mg,1.5mmol)，收率90％。

步骤E：3-(氰甲基)-N-乙基-2-甲氧基苯甲酰胺的合成

在100mL圆底烧瓶中，加入3-(氰基甲基)-2-甲氧基苯甲酸(0.22g,1.33mmol)，O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N′,N′-四甲基脲六氟磷酸酯(760mg，2.0mmol)，N,N-二异丙基乙胺(0.27g,2.66mmol)，加入二氯甲烷(10mL)作为溶剂，最后加入乙胺四氢呋喃溶液(2M,0.8mL,1.6mmol)。反应液室温搅拌16小时。然后向反应液中加二氯甲烷(30mL)，水洗(15mL x 2)，饱和食盐水洗(30mL x 1)，用无水硫酸钠干燥，过滤浓缩。所得粗产物经柱层析分离纯化，得白色固体(220mg,1.0mmol)，收率75％。LCMS:219[M+H]检测值。

步骤F：3-((6-氯哒嗪-3-基)(氰基)甲基)-N-乙基-2-甲氧基苯甲酰胺的合成

在100mL圆底烧瓶中，加入3-(氰甲基)-N-乙基-2-甲氧基苯甲酰胺(220mg,1.0mmol)，3,6-二氯哒嗪(149mg,1.0mmol)，然后加入无水四氢呋喃(10mL)作为溶剂。将氢化钠(60％，80mg,2.0mmol)分批加入反应液中，室温搅拌2小时。将反应液滴加入冰的饱和氯化铵溶液中，用乙酸乙酯萃取(30mLx 2)。合并的萃取液用水洗(30mL x 1)，饱和食盐水洗(30mL x 1)，用无水硫酸钠干燥，过滤浓缩，所得粗产物经减压经柱层析分离纯化，得棕色固体(230mg,0.69mmol)，收率69％。LCMS:331[M+H]检测值。

步骤G：3-(2-氨基-1-(6-氯哒嗪-3-基)-2-氧代乙基)-N-乙基-2-甲氧基苯甲酰胺的合成

在100mL圆底烧瓶中，加入3-((6-氯哒嗪-3-基)(氰基)甲基)-N-乙基-2-甲氧基苯甲酰胺(230mg,0.69mmol)，然后加入浓硫酸(2mL)作为溶剂。反应液加热至50℃，然后冷却至室温。向反应液中加入冰水(10mL)淬灭反应，然后滴加饱和碳酸氢钠溶液,调节溶液pH至5，用乙酸乙酯萃取(30mLx 3)。合并所得萃取液，用水洗(30mL x 1)，饱和氯化钠溶液洗(30mL x 1)，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩，得到的粗产物为棕色固体(230mg,0.69mmol)，收率100％。LCMS:349[M+H]检测值。

步骤H：3-(2-氯-6-氧代-6H-嘧啶基[1,6-b]哒嗪-5-基)-N-乙基-2-甲氧基苯甲酰胺的合成

在100mL圆底烧瓶中，加入3-(2-氨基-1-(6-氯哒嗪-3-基)-2-氧代乙基)-N-乙基-2-甲氧基苯甲酰胺(0.23g,0.66mmol)，原甲酸三甲酯(0.56g,5.28mmol)，加入一水合对甲苯磺酸(10mg)作为催化剂，最后加入甲苯(10mL)作为溶剂。反应液加热至100℃，搅拌2小时，然后冷却至室温。用乙酸乙酯稀释反应液(30mL)，用水洗(20mL x2)，用饱和食盐水洗(30mL x 1)，分层，乙酸乙酯相用无水硫酸钠干燥，过滤。滤液加压浓缩得粗产物。所得粗产物经柱层析分离纯化，得棕色固体(120mg,0.33mmol)，收率50％。LCMS:359[M+H]检测值。

步骤I：3-(2-(2,4-二氟苯氧基)-6-氧代-6H-嘧啶基[1,6-b]哒嗪-5-基)-N-乙基-2-甲氧基苯甲酰胺的合成

在100mL圆底烧瓶中，加入3-(2-氯-6-氧代-6H-嘧啶基[1,6-b]哒嗪-5-基)-N-乙基-2-甲氧基苯甲酰胺(120mg,0.33mmol)，2，4-二氟苯酚(65mg,0.5mmol)，N,N-二异丙基乙胺(128mg,0.99mmol)，最后加入乙腈(10mL)作为溶剂，反应液加热至50℃，搅拌3小时。反应液减压浓缩，残渣溶于乙酸乙酯(50mL)，依次用水洗(15mL x 3)，饱和食盐水洗(15mL x1)，减压过滤浓缩，粗产物经柱层析分离纯化得黄色固体(75mg,0.165mmol)，收率50％。LCMS:453[M+H]检测值。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ8.61(br,1H),8.18(dd,J₁＝1.6Hz,J₂＝7.6Hz,1H),7.68(br,1H),7.46(dd,J₁＝1.6Hz,J₂＝7.6Hz,1H),7.39-7.30(m,2H),7.27-7.24(m,1H),7.09-6.99(m,2H),6.88(d,J＝9.6Hz,1H),3.64(s,3H),3.63-3.45(m,2H),1.28(t,J＝7.2Hz,3H).

实施50 3-[2-(2,4-二氟苯氧基)-6-氧代-嘧啶并[1,6-b]哒嗪-5-基]-4-甲氧基苯甲酸甲酯的合成(I-55)

步骤A：4-甲氧基-3-甲基-苯甲酸甲酯的合成

4-羟基-3-甲基-苯甲酸(15.22g,100.0mmol)，碘甲烷(19.0mL,305mmol)，碳酸钾(41.5g,300mmol)于乙腈(200mL)中回流搅拌16小时。冷却至室温，过滤，二氯甲烷洗，滤液蒸干，加水(50ml)，乙酸乙酯提取(50mlx3)，合并有机相，饱和食盐水洗，蒸干，得淡红色固体4-甲氧基-3-甲基-苯甲酸甲酯(16.8g，93.2mmol，产率93.2％)

步骤B：3-(溴甲基)-4-甲氧基-苯甲酸甲酯的合成

4-甲氧基-3-甲基-苯甲酸甲酯(16.8g,93.2mmol)，N-溴代丁二酰亚胺(17.9g,101mmol)，偶氮二异丁氰(1.53g,9.32mmol)于四氯化碳(230mL)中，氩气保护下回流搅拌16小时。冷却至室温，过滤，滤液蒸干，柱层析(PE/EA＝0->10％->20％)，得淡红色固体3-(溴甲基)-4-甲氧基-苯甲酸甲酯(22.5g,86.8mmol,产率93.1％)。

步骤C：3-(氰基甲基)-4-甲氧基-苯甲酸甲酯的合成

3-(溴甲基)-4-甲氧基-苯甲酸甲酯(10.36g,39.98mmol)溶于乙腈(200mL)，冰浴下加入三甲基氰硅烷(7.5mL,60mmol)，四丁基氟化铵(1M in THF)(60mL,60mmol)，室温搅拌2h，减压蒸干，加水(100ml)，提取(60mlx3)减压蒸干，柱层析(EA/PE＝0->20％->MeOH/DCM＝0->2％)，得淡黄色固体3-(氰基甲基)-4-甲氧基-苯甲酸甲酯(6.6g,32mmol,产率80％)。LC-MS：206[M+H]检测值。

步骤D：3-[(6-氯哒嗪-3-基)-氰基-甲基]-4-甲氧基苯甲酸甲酯的合成

3-(氰基甲基)-4-甲氧基-苯甲酸甲酯(4.5g,22mmol)于N,N-二甲基甲酰胺(44mL)中，冰浴下加入钠氢(2.4g,60mmol)搅拌15min，加入3,6-二氯哒嗪(6g,40.274mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(10ml)溶液，室温搅拌2h，冰浴下加水(500ml)淬灭反应，乙酸乙酯提取(100mlx3)。减压蒸干，乙酸乙酯打浆，过滤，得土黄色固体，滤液蒸干，柱层析(EA/PE＝0->50％->MeOH/DCM＝0->2％)，得黄褐色固体，固体合并得3-[(6-氯哒嗪-3-基)-氰基-甲基]-4-甲氧基苯甲酸甲酯(4.8g,15mmol,产率69％)。LC-MS：318[M+H]检测值。

步骤E：3-[2-氨基-1-(6-氯哒嗪-3-基)-2-氧代-乙基]-4-甲氧基-苯甲酸的合成

3-[(6-氯哒嗪-3-基)-氰基-甲基]-4-甲氧基苯甲酸甲酯(4.8g,15mmol)于硫酸(30mL)中，100℃搅拌2h，倒入至冰水混合物中(500ml)，有固体析出。过滤，水洗，干燥，得褐色固体3-[2-氨基-1-(6-氯哒嗪-3-基)-2-氧代-乙基]-4-甲氧基-苯甲酸(4.2g,13mmol,产率86％)。LC-MS：322[M+H]检测值。

步骤F：3-[2-氨基-1-(6-氯哒嗪-3-基)-2-氧代-乙基]-4-甲氧基苯甲酸甲酯的合成

3-[2-氨基-1-(6-氯哒嗪-3-基)-2-氧代-乙基]-4-甲氧基-苯甲酸(3.1g,9.6mmol)于甲醇(5mL)和二氯甲烷(50mL)中，分批加入三甲基硅基重氮甲烷(2M inHexane)(10mL，20mmol)，室温搅拌2h，加入三氟乙酸淬灭反应，减压蒸干，得褐色固体3-[2-氨基-1-(6-氯哒嗪-3-基)-2-氧代-乙基]-4-甲氧基苯甲酸甲酯(3.3g,9.8mmol,产率100％)

LC-MS：336[M+1]⁺

步骤G：3-(2-氯-6-氧代-嘧啶并[1,6-b]哒嗪-5-基)-4-甲氧基苯甲酸甲酯的合成

3-[2-氨基-1-(6-氯哒嗪-3-基)-2-氧代-乙基]-4-甲氧基苯甲酸甲酯(300mg,0.8937mmol)于四氢呋喃(8mL)中加入N,N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛(0.5ml)，氩气保护下，封管反应，100℃下反应2h，减压蒸干，柱层析(MeOH/DCM＝0->5％)，得黄色固体3-(2-氯-6-氧代-嘧啶并[1,6-b]哒嗪-5-基)-4-甲氧基苯甲酸甲酯(190mg,0.5496mmol,产率61.50％)。LC-MS：346[M+H]检测值。

步骤H：3-[2-(2,4-二氟苯氧基)-6-氧代-嘧啶并[1,6-b]哒嗪-5-基]-4-甲氧基苯甲酸甲酯的合成

3-(2-氯-6-氧代-嘧啶并[1,6-b]哒嗪-5-基)-4-甲氧基苯甲酸甲酯(190mg,0.5496mmol)，2,4-二氟苯酚(100mg,0.76870mmol)，碳酸铯(325mg,0.99748mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(5mL)，室温搅拌16h，减压蒸干，加水(20ml)，乙酸乙酯提取(10mlx3)，蒸干，柱层析(MeOH/DCM＝0->5％)，得黄色固体3-[2-(2,4-二氟苯氧基)-6-氧代-嘧啶并[1,6-b]哒嗪-5-基]-4-甲氧基苯甲酸甲酯(210mg,0.4779mmol,产率86.96％)。LC-MS：440[M+H]检测值。¹H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ8.51(d,J＝0.6Hz,1H),8.12(dd,J＝8.7,2.2Hz,1H),7.97(d,J＝2.2Hz,1H),7.27–7.19(m,3H),7.09–6.91(m,3H),6.78(d,J＝9.9Hz,1H),3.88(s,3H),3.84(s,3H).

实施51 5-(2,4-二氯苯基)-2-(2,4-二氟苯氧基)-6H-嘧啶并[1,6-b]哒嗪-6-酮的合成(I-56)

步骤A：2-(6-氯哒嗪-3-基)-2-(2,4-二氯苯基)乙腈的合成。

在100mL反应圆底烧瓶中依次加入0.5克的2-(2,4-二氯苯基)乙腈，0.62克3，6-二氯哒嗪，20毫升四氢呋喃，最后向反应物中加入0.45克无水叔丁醇钾。反应液加热回流过夜，然后冷却至零度，用饱和氯化铵溶液淬灭，加入1N稀盐酸调pH值到5，最后用乙酸乙酯萃取三次。合并所得萃取液并用食盐水洗三遍，用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得到粗产物。所得粗产物经柱层析纯化，得到棕色固体(0.8克，收率79％)。LCMS:298.1[M+H]检测值。

步骤B：2-(6-氯哒嗪-3-基)-2-(2,4-二氯苯基)乙酰胺的合成。

100毫升圆底烧瓶中加入0.8克2-(6-氯哒嗪-3-基)-2-(2,4-二氯苯基)乙腈，然后向其中加入2毫升浓硫酸，将该反应液加热至100℃，并搅拌两小时。反应液冷却至室温，加入冰水淬灭，然后加入饱和碳酸氢钠溶液调碱至溶液pH值为6，然后用乙酸乙酯萃取三次。合并萃取液，并用水洗一次，饱和食盐水洗一次，分层后用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得粗产物(0.6克，收率：70.7％)。粗产物直接用于下一步。LCMS:316.1[M+H]检测值。

步骤C：2-氯-5-(2,4-二氯苯基)-6H-嘧啶并[1,6-b]哒嗪-6-酮的合成。

在100毫升圆底烧瓶中加入20毫升甲苯，0.6克2-(6-氯哒嗪-3-基)-2-(2,4-二氯苯基)乙酰胺，1.21克原甲酸三甲酯，最后加入20毫克对甲苯磺酸做催化剂。反应液加热回流两小时，冷却至室温。TLC监测反应结束，加入30毫升水淬灭反应，用乙酸乙酯萃取三遍。合并萃取液，用饱和食盐水洗三遍，分层。所得乙酸乙酯相用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得到粗产物。所得粗产物经柱层析分离纯化得到黄色固体(0.32g,1.0mmol)，收率39.8％。LCMS:326.1[M+H]检测值。

步骤D：5-(2,4-二氯苯基)-2-(2,4-二氟苯氧基)-6H-嘧啶并[1,6-b]哒嗪-6-酮的合成。

将100毫克2-氯-5-(2,4-二氯苯基)-6H-嘧啶并[1,6-b]哒嗪-6-酮溶于10mL N,N-二甲基甲酰胺中，在室温下加入无水碳酸铯(150mg,0.46mmol)，然后加入2,4-二氟苯酚(38mg，0.29mmol)。室温搅拌反应16小时。TLC板监测反应结束，加入20毫升水淬灭反应，然后用乙酸乙酯萃取(30mL X 3)。合并所得萃取液，并用水洗三遍，分层。所得乙酸乙酯溶液用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得到粗产物。所得粗产物经柱层析分离纯化得到黄色固体(30mg,0.071mmol)，收率23.3％。LCMS:420.0[M+H]检测值；¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ8.74(s,1H),7.79(d,J＝2.0Hz,1H),7.66-7.55(m,3H),7.41-7.36(m,2H),7.27-7.21(m,2H).

实施52 5-(2,4,6-三氟苯基)-2-(2,4-二氟苯氧基)-6H-嘧啶并[1,6-b]哒嗪-6-酮的合成(I-57)

步骤A：2-(6-氯哒嗪-3-基)-2-(2,4,6-三氟苯基)乙腈的合成

将2-(2,4,6-三氟苯基)乙腈(1g,5.8mmol)和3,6-二氯哒嗪(0.78g,5.3mmol)溶于20mL四氢呋喃中，在0℃下加入叔丁醇钾(0.98g,8mmol)，反应液回到室温并加热至回流反应过夜，用1N盐酸中和反应液，乙酸乙酯萃取(80mL x 3)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，减压浓缩得到残余物，经柱层析(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝4/1)分离纯化，得到红色固体(0.78g,2.7mmol)，收率47％。LC-MS：284.0[M+H]检测值。

步骤B：2-(6-氯哒嗪-3-基)-2-(2,4,6-三氟苯基)乙酰胺的合成

将2-(6-氯哒嗪-3-基)-2-(2,4,6-三氟苯基)乙腈(0.78g,2.7mmol)加入到10mL浓硫酸中，在100℃下反应2小时，反应液倒入水中，并用乙酸乙酯(50mL x 3)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，减圧浓缩得到黄色固体(0.6g,2mmol)，收率70％。LC-MS：302.0[M+H]检测值。

步骤C：2-氯-5-(2,4,6-三氟苯基)-6H-嘧啶并[1,6-b]哒嗪-6-酮的合成

将2-氯-5-(2,4,6-三氟苯基)-6H-嘧啶并[1,6-b]哒嗪-6-酮(0.6g,2mmol)和原甲酸三甲酯(0.63g,5.96mmol),对甲基苯磺酸(0.017g,0.01mmol)加入到10mL甲苯中，在100℃下反应3小时，反应液减压浓缩得到残余物，经柱层析(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝1/2)分离纯化，得到黄色固体(0.34mg,1.1mmol)，收率50％。LC-MS：312.0[M+H]检测值。

步骤D：5-(2,4,6-三氟苯基)-2-(2,4-二氟苯氧基)-6H-嘧啶并[1,6-b]哒嗪-6-酮的合成

将2-氯-5-(2,4,6-三氟苯基)-6H-嘧啶并[1,6-b]哒嗪-6-酮(0.2g,0.6mmol)，2,4-二氟苯酚(84mg,0.65mmol)和碳酸钾(0.266g,1.9mmol)加入到10mL N,N-二甲基甲酰胺中，室温下搅拌过夜.TLC板监测反应结束，加入20毫升水淬灭反应，然后用乙酸乙酯萃取(20mL x 3)。合并所得萃取液，并用水洗三遍，分层。所得乙酸乙酯溶液用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得到粗产物。粗产物经柱层析分离纯化得到黄色固体，所得残余物经柱层析(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝2/1)分离纯化，得到黄色固体(0.107g,0.263mmol)，收率40％。LC-MS：406.0[M+H]检测值；¹H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ8.56(d,J＝0.7Hz,1H),7.33-7.25(m,2H),7.09-6.97(m,2H),6.95(d,J＝9.9Hz,1H),6.87-6.80(m,2H).

实施53 5-(3,4-二氯苯基)-2-(2,4-二氟苯氧基)-6H-嘧啶并[1,6-b]哒嗪-6-酮的合成(I-58)

步骤A：2-(6-氯哒嗪-3-基)-2-(3,4-二氯苯基)乙腈的合成:

在100mL反应圆底烧瓶中依次加入1.0克的2-(3,4-二氯苯基)乙腈，0.72克3，6-二氯哒嗪，20毫升四氢呋喃，最后向反应物中加入0.9克无水叔丁醇钾。反应液加热回流过夜，然后冷却至零度，用饱和氯化铵溶液淬灭，加入1N稀盐酸调pH值到5，最后用乙酸乙酯萃取三次。合并所得萃取液并用食盐水洗三遍，用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得到粗产物。所得粗产物经柱层析纯化，得到棕色固体(0.5克，收率34.6％)。LC-MS：298.1[M+H]检测值。

步骤B：2-(6-氯哒嗪-3-基)-2-(3,4-二氯苯基)乙酰胺的合成

向100毫升圆底烧瓶中加入0.5克2-(6-氯哒嗪-3-基)-2-(3,4-二氯苯基)乙腈，然后向其中加入3毫升浓硫酸，将该反应液加热至100℃，并搅拌两小时。反应液冷却至室温，加入冰水淬灭，然后加入饱和碳酸氢钠溶液调碱至溶液pH值为6，然后用乙酸乙酯萃取三次。合并萃取液，并用水洗一次，饱和食盐水洗一次，分层后用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得粗产物(0.42克，收率：79.6％)。粗产物直接用于下一步。LC-MS：316.1[M+H]检测值。

步骤C：2-氯-5-(3,4-二氯苯基)-6H-嘧啶并[1,6-b]哒嗪-6-酮的合成

在100毫升圆底烧瓶中加入15毫升甲苯，0.42克2-(6-氯哒嗪-3-基)-2-(3,4-二氯苯基)乙酰胺，0.85克原甲酸三甲酯，最后加入30毫克对甲苯磺酸做催化剂。反应液加热回流两小时，冷却至室温。TLC监测反应结束，加入30毫升水淬灭反应，用乙酸乙酯萃取三遍。合并萃取液，用饱和食盐水洗三遍，分层。所得乙酸乙酯相用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得到粗产物。所得粗产物经柱层析分离纯化得到黄色固体(0.2g,0.61mmol)，收率46.0％。LC-MS：326.1[M+H]检测值。

步骤D：5-(3,4-二氯苯基)-2-(2,4-二氟苯氧基)-6H-嘧啶并[1,6-b]哒嗪-6-酮的合成

将80毫克2-氯-5-(3,4-二氯苯基)-6H-嘧啶并[1,6-b]哒嗪-6-酮溶于10mL N,N-二甲基甲酰胺中，在室温下加入无水碳酸铯(120mg,0.37mmol)，然后加入2，4-二氟苯酚(38毫克，0.29mmol)。室温搅拌反应16小时。TLC板监测反应结束，加入20毫升水淬灭反应，然后用乙酸乙酯萃取(30mL x 3)。合并所得萃取液，并用水洗三遍，分层。所得乙酸乙酯溶液用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得到粗产物。所得粗产物经柱层析分离纯化得到黄色固体(60mg,0.183mmol)，收率58.2％。LCMS:420.0[M+H]检测值；¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ8.70(s,1H),7.75(d,J＝4.0Hz,1H),7.67-7.56(m,4H),7.37(dd,J₁＝2.0Hz,J₂＝8.4Hz,1H),7.27-7.19(m,2H).

实施54 5-(2,6-二氯苯基)-2-(2,4-二氟苯氧基)-3-(吡啶-4-基)-6H-嘧啶并[1,6-b]哒嗪-6-酮的合成(I-59)

步骤A：4-(吡啶-4-基)-1,2-二氢哒嗪-3,6-二酮的合成

在100mL圆底烧瓶中，依次加入4-溴-1,2-二氢哒嗪-3,6-二酮(1.0g,5.23mmol)，4-吡啶硼酸(0.68g,5.5mmol)，四三苯基磷钯(0.6g,0.52mmol)，碳酸铯(2.56g,7.85mmol)，然后加入二氧六环(50mL)，异丙醇(30mL)，以及水(15mL)作为溶剂。反应液置换氩气三次，加热回流，搅拌16小时。反应液冷却至室温，减压浓缩，然后加入二氯甲烷萃取(100mLx 3)，合并萃取液，用饱和食盐水洗(150mL x 1)，用无水硫酸钠干燥，过滤浓缩。得到棕色粗产物(0.8g,4.22mmol)，收率80％。LCMS:190[M+H]检测值。

步骤B：3,6-二氯-4-(吡啶-4-基)哒嗪的合成

在100mL圆底烧瓶中，加入4-(吡啶-4-基)-1,2-二氢哒嗪-3,6-二酮(0.8g,4.22mmol)，然后加入三氯氧磷(10mL)作为溶剂，反应液加热至回流，搅拌16小时。反应冷却至室温，倾倒入温水中，向其中滴加饱和碳酸氢钠溶液，调节pH值至8，然后用二氯甲烷萃取(50mL x 3)。合并萃取液，用水洗(50mL x 3)，饱和食盐水洗(50mL x 1)，用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。所得粗产物经柱层析分离纯化得棕色出产物(0.5g,4.22mmol)，收率52.6％。LCMS:226[M+H]检测值。

步骤C：2-(6-氯-5-(吡啶-4-基)哒嗪-3-基)-2-(2,6-二氯苯基)乙腈的合成

在100mL圆底烧瓶中，加入3,6-二氯-4-(吡啶-4-基)哒嗪(0.41g,1.81mmol)，2,6-二氯苯乙腈(0.38g,1.81mmol)，然后加入四氢呋喃(10mL)作为溶剂，反应液室温搅拌5分钟，然后一次性加入叔丁醇钾(0.3g,2.72mmol)。反应液室温搅拌反应16小时。将反应液滴加入20毫升饱和氯化铵溶液中，用乙酸乙酯萃取(50mL x 3)，合并萃取液，用水洗(50mL x1)，饱和食盐水洗(50mL x 1)，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩。所得粗产物经柱层析分离纯化得棕色固体(0.3g,0.8mmol)，收率44％。LCMS:375[M+H]检测值。

步骤D：2-(6-氯-5-(吡啶-4-基)哒嗪-3-基)-2-(2,6-二氯苯基)乙酰胺的合成

在100mL圆底烧瓶中，加入2-(6-氯-5-(吡啶-4-基)哒嗪-3-基)-2-(2,6-二氯苯基)乙腈(0.3g,0.8mmol)，然后向其中加入浓硫酸(2mL)，反应液加热至100℃，搅拌2小时。反应液冷却至室温，滴加水淬灭，滴加饱和碳酸氢钠溶液调节pH至5，然后用乙酸乙酯萃取(50mL x 3)，合并萃取液，用饱和食盐水洗(50mL x 1)，用无水硫酸钠干燥，过滤浓缩得棕色粗产物(0.27g,0.68mmol)，收率85％。LCMS:393[M+H]检测值。

步骤E：2-氯-5-(2,6-二氯苯基)-3-(吡啶-4-基)-6H-嘧啶并[1,6-b]哒嗪-6-酮的合成

在100mL圆底烧瓶中，依次加入2-(6-氯-5-(吡啶-4-基)哒嗪-3-基)-2-(2,6-二氯苯基)乙酰胺(0.27g,0.68mmol)，原甲酸三甲酯(0.45g,4.1mmol)，对甲苯磺酸(10mg)，最后加入甲苯(10mL)作为溶剂。反应液加热至100℃，搅拌加热16小时。反应液冷却至室温，减压浓缩，所得粗产物经柱层析分离纯化得棕色固体(20mg,0.032mmol)，收率5％。LCMS:403[M+H]检测值。

步骤F：5-(2,6-二氯苯基)-2-(2,4-二氟苯氧基)-3-(吡啶-4-基)-6H-嘧啶并[1,6-b]哒嗪-6-酮的合成

在25mL圆底烧瓶中，加入2-氯-5-(2,6-二氯苯基)-3-(吡啶-4-基)-6H-嘧啶并[1,6-b]哒嗪-6-酮(20mg,0.032mmol)，2,4-二氟苯酚(4mg,0.032mmol)，碳酸铯(16mg,0.048mmol)，最后加入N,N-二甲基甲酰胺(5mL)做溶剂，室温搅拌16小时。向反应液中加入水(30mL)，用乙酸乙酯萃取(30mL x 1)。合并萃取液，用水洗萃取液(30mL x 3)，饱和食盐水洗(30mL x 1)，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩，粗产物经柱层析分离纯化得棕色固体(3.3mg)，收率20％。LCMS:497[M+H]检测值；¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ8.78(d,J＝5.6Hz,2H),8.62(s,1H),7.51-7.49(m,4H),7.40-7.35(m,1H),7.27-7.24(m,1H),7.12-6.99(m,3H).

实施55 5-(2,6-二氯苯基)-2-(2,4-二氟苯氧基)-3-(4-异丙基哌嗪-1-基)-6H-嘧啶并[1,6-b]哒嗪-6-酮的合成(I-60)

步骤A：3,6-二氯-4-(4-异丙基哌嗪-1-基)哒嗪的合成

在100mL圆底烧瓶中，加入3,4,6-三氯哒嗪(1.2g,6.54mmol)，碳酸钾(1.81g,13.08mmol)，然后加入无水N,N-二甲基甲酰胺(20mL)作为溶剂，将反应液置于冰水浴中，搅拌5分钟，然后加入4-异丙基哌啶(1.09g,8.5mmol)。该反应液在冰水浴中搅拌，升温至室温，搅拌16小时。向反应液中加入乙酸乙酯(50mL)，依次用水洗(30mL x 2),用饱和食盐水洗(30mL x 1)，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩，所得粗产物经柱层析分离纯化得到棕色固体(1.74g,6.32mmol)，收率96％。LCMS:275[M+H]检测值。

步骤B：2-(6-氯-5-(4-异丙基哌嗪-1-基)哒嗪-3-基)-2-(2,6-二氯苯基)乙腈的合成

在100mL圆底烧瓶中，依次加入2,6-二氯苯乙腈(1.17g,6.28mmol)，无水四氢呋喃(30mL)作为溶剂，然后加入氢化钠(60％，1.05g,26.17mmol)，该反应液在室温搅拌10分钟，然后加入3,6-二氯-4-(4-异丙基哌嗪-1-基)哒嗪(1.44g,5.23mmol)。该反应液加热至回流，搅拌16小时。反应液冷却至室温，滴加入冰的饱和氯化铵溶液中，用乙酸乙酯萃取(50mLx 3)，合并的萃取液用水洗(50mL x 2)，饱和食盐水(50mL x 1)，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩，所得粗产物经柱层析分离纯化得到棕色固体(1.4g,3.29mmol)，收率63％。LCMS:424[M+H]检测值。

步骤C：2-(6-氯-5-(4-异丙基哌嗪-1-基)哒嗪-3-基)-2-(2,6-二氯苯基)乙酰胺的合成

在100mL圆底烧瓶中，加入2-(6-氯-5-(4-异丙基哌嗪-1-基)哒嗪-3-基)-2-(2,6-二氯苯基)乙腈(0.8g,1.88mmol)，浓硫酸(5mL)，该反应液加热至50℃，搅拌2小时。反应液冷却至室温，加入水淬灭，然后滴加饱和碳酸氢钠溶液，调节溶液pH至5，用乙酸乙酯萃取水溶液(60mL x 3)，合并的萃取液用水洗(50mL x 2)，饱和食盐水洗(50mL x 1)，用无水硫酸钠干燥，过滤浓缩，得到棕色固体(0.65g,1.47mmol)，收率78％。LCMS:442[M+H]检测值。所得固体直接用于下一步。

步骤D：2-氯-5-(2,6-二氯苯基)-3-(4-异丙基哌嗪-1-基)-6H-嘧啶并[1,6-b]哒嗪-6-酮的合成

在100mL圆底烧瓶中，加入2-(6-氯-5-(4-异丙基哌嗪-1-基)哒嗪-3-基)-2-(2,6-二氯苯基)乙酰胺(0.5g,1.13mmol)，N,N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛(0.34g,2.83mmol)，最后加入甲苯(15mL)作为溶剂。反应液加热至50℃，搅拌16小时，然后冷却至室温。反应液减压浓缩，粗产物经柱层析分离纯化，得到棕色固体(130mg,0.29mmol)，收率25％。LCMS:452[M+H]检测值。

步骤E：5-(2,6-二氯苯基)-2-(2,4-二氟苯氧基)-3-(4-异丙基哌嗪-1-基)-6H-嘧啶并[1,6-b]哒嗪-6-酮的合成

在100mL圆底烧瓶中，加入2-氯-5-(2,6-二氯苯基)-3-(4-异丙基哌嗪-1-基)-6H-嘧啶并[1,6-b]哒嗪-6-酮(130mg,0.29mmol)，2，4-二氟苯酚(45mg,0.35mmol)，三乙胺(44mg,0.43mmol)，最后加入乙腈(10mL)，反应液加热至50℃，搅拌3小时。反应液减压浓缩，残渣溶于乙酸乙酯(50mL)，依次用水洗(15mL x 3)，饱和食盐水洗(15mL x 1)，减压过滤浓缩，粗产物经柱层析分离纯化得黄色固体(50mg,0.09mmol)，收率31％。LCMS:546[M+H]检测值。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ8.42(s,1H),7.48(s,1H),7.46(s,1H),7.24-7.26(m,2H),7.10-6.99(m,2H),5.90(s,1H),3.31(s,4H),2.67(br,5H),1.07(d,J＝6.0Hz,6H).

实施56 5-(2,6-二氯苯基)-2-(2,4-二氟苯氧基)-3-吗啉基-6H-嘧啶并[1,6-b]哒嗪-6-酮的合成(I-61)

步骤A：4-(3,6-二氯哒嗪-4-基)吗啉的合成

将3,4,6-三氯哒嗪(1.5g,8.2mmol)，吗啉(1.06g,12.2mmol)和碳酸钾(2.26g,16.4mmol)加入到N,N-二甲基甲酰胺(15mL)中，室温搅拌16小时，反应液加水稀释，用乙酸乙酯萃取(80mL x 3)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，减压浓缩得到白色固体(1.6g,6.8mmol)，收率：84％。LC-MS：234.1[M+H]检测值。

步骤B：2-(6-氯-5-吗啉基哒嗪-3-基)-2-(2,6-二氯苯基)乙腈的合成

将2-(2,6-二氯苯基)乙腈(1.24g,6.67mmol)加入到20mL四氢呋喃中，0℃下加入钠氢(474mg,11.85mmol)并反应30分钟，加入2-(6-氯-5-吗啉基哒嗪-3-基)-2-(2,6-二氯苯基)乙腈(1.2g,5.1mmol)，反应液回到室温并反应24小时，加水淬灭反应，乙酸乙酯萃取(80mL x 3)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，减压浓缩得到残余物，经柱层析分离纯化得到棕色固体(1.8g,4.7mmol)，收率：92％。LC-MS：383.0[M+H]检测值。

步骤C：2-(6-氯-5-吗啉基哒嗪-3-基)-2-(2,6-二氯苯基)乙酰胺的合成

将2-(6-氯-5-吗啉基哒嗪-3-基)-2-(2,6-二氯苯基)乙腈(1.8g,4.7mmol)加入到10mL浓硫酸中，加热至100℃反应2小时，反应液冷却至室温并倒入冰水中，二氯甲烷萃取(80mL x 3)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，减压浓缩得到棕色油状物(1.7g,4.2mmol)，收率：90％。LC-MS：401.1[M+H]检测值。

步骤D：2-氯-5-(2,6-二氯苯基)-3-吗啉基-6H-嘧啶并[1,6-b]哒嗪-6-酮的合成

将2-(6-氯-5-吗啉基哒嗪-3-基)-2-(2,6-二氯苯基)乙酰胺(1.63g,4.06mmol)，原甲酸三甲酯(2.59g,24.4mmol)和一水对甲苯磺酸(38mg,0.2mmol)加入到25mL甲苯中，加热至60℃反应16小时，反应液减压浓缩得到残余物，经柱层析分离纯化得到棕色固体(1.36g,3.30mmol)，收率：81％。LC-MS：411.1[M+H]检测值。

步骤E：5-(2,6-二氯苯基)-2-(2,4-二氟苯氧基)-3-吗啉基-6H-嘧啶并[1,6-b]哒嗪-6-酮的合成

将2-氯-5-(2,6-二氯苯基)-3-吗啉基-6H-嘧啶并[1,6-b]哒嗪-6-酮(1.36g,3.30mmol)，2,4-二氟苯酚(516mg,3.97mmol)和碳酸铯(2.15g,6.62mmol)加入到15mL N,N-二甲基甲酰胺中，室温搅拌16小时，反应液加水稀释，乙酸乙酯萃取(100mL x 3)，合并有机相，盐水洗涤，减压浓缩得到残余物经柱层析分离纯化得到棕色固体(800mg,1.58mmol)，收率：48％。LC-MS：505.1[M+H]检测值；¹H NMR(400MHz,DMSO)δ8.60(s,1H),7.74-7.68(m,1H),7.63-7.55(m,3H),7.49(dd,J＝8.8,7.6Hz,1H),7.30-7.22(m,1H),5.85(s,1H),3.72-3.67(m,4H),3.28-3.23(m,4H).

实施57 5-(2-氯-6-氟苯基)-2-(2,4-二氟苯氧基)-6H-嘧啶并[1,6-b]哒嗪-6-酮的合成(I-62)

步骤A：2-(2-氯-6-氟苯基)-2-(6-氯哒嗪-3-基)乙腈的合成。

在100mL反应圆底烧瓶中依次加入0.5克的2-氯-6-氟苯乙腈，0.57克3，6-二氯哒嗪，20毫升四氢呋喃，最后向反应物中加入0.45克无水叔丁醇钾。反应液加热回流过夜，然后冷却至零度，用饱和氯化铵溶液淬灭，加入1N稀盐酸调pH值到5，最后用乙酸乙酯萃取三次。合并所得萃取液并用食盐水洗三遍，用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得到粗产物。所得粗产物经柱层析纯化，得到棕色固体(0.5克，收率50％)。LC-MS：282.0[M+H]检测值。

步骤B：2-(2-氯-6-氟苯基)-2-(6-氯哒嗪-3-基)乙酰胺的合成

100毫升圆底烧瓶中加入0.5克2-(2-氯-6-氟苯基)-2-(6-氯哒嗪-3-基)乙腈，然后向其中加入3毫升浓硫酸，将该反应液加热至100℃，并搅拌两小时。反应液冷却至室温，加入冰水淬灭，然后加入饱和碳酸氢钠溶液调碱至溶液pH值为6，然后用乙酸乙酯萃取三次。合并萃取液，并用水洗一次，饱和食盐水洗一次，分层后用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得0.5克粗产物。粗产物直接用于下一步。LC-MS：300.0[M+H]检测值。

步骤C：2-氯-5-(2-氯-6-氟苯基)-6H-嘧啶并[1,6-b]哒嗪-6-酮的合成

在100毫升圆底烧瓶中加入20毫升甲苯，0.5克2-(2-氯-6-氟苯基)-2-(6-氯哒嗪-3-基)乙酰胺，0.95克原甲酸三甲酯，最后加入20毫克对甲苯磺酸做催化剂。反应液加热回流两小时，冷却至室温。TLC监测反应结束，加入30毫升水淬灭反应，用乙酸乙酯萃取三遍。合并萃取液，用饱和食盐水洗三遍，分层。所得乙酸乙酯相用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得到粗产物。所得粗产物经柱层析分离纯化得到黄色固体(0.32g,1.0mmol)，收率39.8％。LC-MS：310.0[M+H]检测值。

步骤D：5-(2-氯-6-氟苯基)-2-(2,4-二氟苯氧基)-6H-嘧啶并[1,6-b]哒嗪-6-酮的合成

将100毫克2-氯-5-(2-氯-6-氟苯基)-6H-嘧啶并[1,6-b]哒嗪-6-酮溶于10毫升N,N-二甲基甲酰胺中，在室温下加入无水碳酸铯(80mg，0.41mmol),然后加入2,4-二氟苯酚(25mg,0.19mmol)。室温搅拌反应16小时。TLC板监测反应结束，加入25毫升水淬灭反应，然后用乙酸乙酯萃取(30mL X 3)。合并所得萃取液，并用水洗三遍，分层。所得乙酸乙酯溶液用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得到粗产物。所得粗产物经柱层析分离纯化得到黄色固体(20mg,0.05mmol),收率30.7％。LCMS:404.1[M+H]检测值；¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ8.78(s,1H),7.68-7.50(m,4H),7.41-7.36(m,2H),7.30-7.22(m,2H).

效果实施例1化合物对p38激酶的体外抑制作用

采用6.25×酶的缓冲液，配制适合每种激酶所需要的1×反应缓冲液。取10mM的受试化合物储存液，在96孔化合物板中，用DMSO将为初始浓度100×的化合物，之后再以此浓度化合物为第一个浓度，采用DMSO进行3倍梯度稀释，共稀释10个浓度；之后分别取1μl的梯度稀释液加入19μl的1×反应缓冲液中，配制成5×化合物备用。从96孔板中转移2μl的5×化合物进入384孔板中；无化合物对照孔中加入2μl的如下液体：1μl的DMSO加入19μl的1×反应缓冲液；Min对照孔中加入2μl的250mM的EDTA。

采用1×反应缓冲液将激酶、底物、ATP分别配制成2.5×的酶/底物混合液和2.5×的ATP溶液。向384孔板中加入4μl的2.5×的酶/底物混合液，室温孵育5分钟；向384孔板中加入4μl的2.5×ATP溶液，室温反应30分钟；

用

Detection Buffer,配制2×的抗体备用，用量为每检测孔5μl。同时配制10mM的EDTA备用。酶反应进行30分钟后，向384孔板中加入5μl浓度为10mM的EDTA，室温反应5分钟。之后向384孔板中加入5μl的/>

Ultra Europium-anti-phospho-eIF4E-binding protein 1(Thr37/46)，室温反应1小时。

将384孔板放于HERAEUS Multifuge X1R离心机中2000rpm离心2分钟；于EnVisionTM上进行数据测定，选用337nM波长的激光作为激发光，测定RFU665nM以及RFU615nM，并以RFU665nM/RFU615nM×10000作为最终数据进行分析。采用Graphpad Prism5.0对数据进行曲线拟合，计算相应的IC₅₀，具体见表1。

效果实施例2化合物在细胞中对炎症的抑制

取正常培养的第8代BV-2细胞，按一定细胞密度分别种于96孔板。细胞培养板放置于37摄氏度，5％的CO₂的条件下培养24小时。

种板24小时后，除去细胞培养液，然后加入DMEM+10％FBS配制的10000nM起始的4倍梯度稀释的化合物100μl，其中，High control和Low control含0.1％DMSO，不含化合物。每孔100ul，细胞培养板放置于37摄氏度，5％的CO₂的条件下培养1小时。

除去含化合物培养液。用DMEM+10％FBS培养液配制100ng/ml的LPS，再用含LPS培养液对化合物从10000nM起进行4倍梯度稀释；Low control用0.1％DMSO替代化合物。其中High control采用不含LPS的培养基配制的0.1％DMSO。每孔100μl，细胞培养板放置于37摄氏度，5％的CO₂的条件下培养4小时。

LPS刺激4小时后，吸出110μl的培养液，2000rpm，2min离心。再吸90μl上清，立即放入-20度冷冻。

ELISA试剂盒检测IL-1β，TNFα等炎症因子的表达，用酶标仪测定OD450信号值。按下列公式对化合物的体外抑制活性进行计算：抑制率：抑制率(％)＝(信号值对照－信号值给药)/(高信号值对照-低信号值对照)×100％。并根据各浓度的抑制率，采用GraphpadPrism 5.0对各浓度下的荧光信号值进行曲线拟合，计算相应的IC₅₀，具体的见表1。

表1

/>

/>

备注：表1中“--”表示没有进行此项检测。

由上表阳性化合物与本申请化合物I-4

比较可知，化合物I-4相比于阳性化合物对p38α激酶和p38β激酶的抑制活性均优于阳性化合物。可见，该类化合物中，将杂原子S替换为O后，其对p38α激酶和p38β激酶的抑制活性得到明显提升。

另外，在专利CN108349964A(说明书第74页表7中)化合物12

对p38激酶的抑制活性IC₅₀等级为“++”(表示0.1-1.0μM)，而本申请的化合物19/>

对p38α激酶的IC₅₀值仅有22.41nM。可见，本申请的化合物对p38α激酶的抑制活性明显优于对比化合物。

由此可见，本申请的化合物对p38α激酶和/或p38β激酶的抑制活性优于阳性化合物。

效果实施例3化合物在大、小鼠体内药代性质研究

雄性SD大鼠10只，体重180-220g(由上海西普尔必凯实验动物有限公司提供，合格证号：20130016008116)。大鼠实验前禁食不禁水12-16小时。

取4只分为两组分别静脉注射给予3mg/kg(按0.9％的生理盐水：PEG400：NMP＝6：2：2的比例将其溶解，配制成浓度为1mg/mL的澄清溶液，给药体积：3ml/kg)的化合物I-4(实施例4的终产物)、I-19(实施例19的终产物)、I-43(实施例43的终产物)和阳性化合物VX-745，分别于给药前和给药后2、5、15、30、60、90、120、240、360、480、600和1440min于大鼠眼底静脉处取血。

取6只分为两组分别灌胃给予6mg/kg(加入0.5％CMC-Na研磨成均匀的混悬液状态，浓度为：0.75mg/mL，给药体积：8mL/kg)的化合物I-4、I-19、I-43和阳性化合物VX-745，分别于给药前和给药后5、15、30、60、90、120、240、360、480、600、1440min于大鼠眼底静脉处取血。

雄性ICR小鼠48只，体重18-22g(由上海西普尔必凯实验动物有限公司提供，合格证号：20130016008116)。小鼠实验前禁食不禁水12-16小时。

取18只分为两组分别静脉注射3mg/kg(按0.9％的生理盐水：PEG400：NMP＝8：1：1的比例将其溶解，配制浓度为0.3mg/mL的澄清溶液，给药体积：10ml/kg)的化合物I-4、I-19、I-43、I-46(实施例46的终产物)、I-50(实施例50的终产物)、I-62(实施例62的终产物)和阳性化合物VX-745，分别于给药前和给药后2、5、15、30、60、90、120、240、480、600、1440min于小鼠眼底静脉从取血。

取30只分为两组分别灌胃给予10mg/kg(加入0.5％CMC-Na研磨成均匀的混悬液状态，浓度为：0.5mg/mL，给药体积：20mL/kg)的化合物I-4、I-19、I-43、I-46、I-50、I-62和阳性化合物VX-745，分别于给药前和给药后5、15、30、60、90、120、240、480、1440min于小鼠眼底静脉处取血。

每只小鼠取2～3个时间点。于给药后5、15、30、60、1440min(每个时间点3只小鼠)分别处死小鼠，取脑，在生理盐水中冲洗后，在滤纸上蘸干水分，称重。

血样于8000rpm离心5min，取上清血浆，血浆样品50μL，加入300μL含内标(普萘洛尔，25ng/mL)的乙腈沉淀蛋白。涡旋10min，6000g，4℃，离心10min，取上清于96孔板中，经UPLC/MS-MS测定血浆中药物浓度。

脑组织称重后，加入生理盐水(1：4，w/v)匀浆，取匀浆样品50μL，加入300μL含内标(普萘洛尔，25ng/mL)的乙腈沉淀蛋白，涡旋10min，6000g离心10min，取上清80μL于96孔板中，经UPLC/MS-MS测定组织中药物浓度，具体数据见表2。药物在小鼠脑内药-时浓度分布柱状图(AUC(0-t))如图1所示。

/>

备注：表2中“/”表示没有测试该项。

如表2所示，当给药剂量为6mg/kg时，化合物I-4在大鼠体内的AUC值(5～1440min)为8857.1(h)*(ng/mL)，是阳性化合物VX-45的5.4倍；当给药剂量为10mg/kg时，化合物I-4在小鼠体内的AUC值(5～1440min)为8944(h)*(ng/mL)，是阳性化合物VX-45的4.8倍。可见，在相同的剂量下，化合物I-4在大鼠和小鼠体内的吸收均显著高于阳性化合物VX-45。

当给药剂量为6mg/kg时，化合物I-4在大鼠体内的清除率为0.5L/kg*h，是阳性化合物VX-45的1/3；当给药剂量为10mg/kg时，化合物I-4在小鼠体内的清除率为0.4L/kg*h，是阳性化合物VX-45的4/11。可见，在相同的剂量下，化合物I-4在大鼠和小鼠体内的清除率均显著低于阳性化合物VX-45。

如表2所示，当给药剂量为6mg/kg时，在相同的剂量下，化合物I-19在大鼠体内的吸收显著高于阳性化合物VX-745；化合物I-43吸收优于阳性化合物VX-745。当给药剂量为10mg/kg时，在相同的剂量下，化合物I-19在小鼠体内的吸收显著高于阳性化合物VX-745；化合物I-43、I-46、I-50、I-62吸收均优于阳性化合物VX-745。

由图1可知，在不同的时间点，化合物I-4在小鼠脑中的药物浓度显著高于阳性化合物VX-45，尤其是在1小时时间点，化合物I-4在小鼠脑中的浓度是阳性化合物VX-45的1倍多。

可见，该类化合物将杂原子S替换为O后，其生物利用度得到明显提升。

效果实施例4化合物在脂多糖(LPS)诱导的小鼠炎症模型中药效学研究

实验材料：

雄性SPF级C57BL/6J小鼠，6～8周龄，上海灵畅生物技术有限公司提供。动物饲养于清洁级的塑料笼子(光暗周期12/12小时，温度22±2℃，湿度50±10％，颗粒饲料自由饮水)。

试剂信息见表3：

表3

实验方法：

表4

VX-745_8mpk组即该组实施的试剂为为阳性化合物VX-745；I-4_8mpk组即该组实施的试剂为为化合物I-4。

实验步骤：

1、小鼠称重，按照10ml/kg体重的给药体积，第一次口服灌胃给药。每只小鼠给时间间隔3分钟。

2、第一次给药后1小时，按照10ml/kg体重的给药体积腹腔注射给药LPS_5mpk。

3、第一次给药4小时后，按照10ml/kg体重的给药体积第二次口服灌胃给药。

4、LPS腹腔注射给药6小时后处死小鼠，取样小鼠血清以及大脑皮质和海马体，称量湿重后放入液氮中速冻保存。

实验结果：ELISA试剂盒检测血清中TNF–α等炎症因子的表达，具体数据见下表5和图二。

表5

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由表5可知：LPS诱导的小鼠炎症模型组(G2)相较正常对照组(G1)，腹腔注射脂多糖6小时后能显著升高血浆中的炎症因子TNF-α的水平(P<0.01)。相较小鼠炎症模型组(G2)，VX-745_8mpk(G3)组和I-4_8mpk(G4)组均能显著地降低血浆中TNF-α的水平(P<0.01)。并且I-4_8mpk组比VX-745_8mpk组抗炎效果更优。

可见，该类化合物将杂原子S替换为O后效果得到明显提升。

Claims

1.一种如式I所示的含氮杂环类化合物或其药学上可接受的盐；

其中，X为O；

R为

R^e为

R^f为H、C_1～10杂环烷基或R^f-2取代的C_1～10杂环烷基；

R^f-2为C_1～6烷基；

所述R^f-2取代的C_1～10杂环烷基中C_1～10杂环烷基的杂原子的个数独立地为1～4个，杂原子的种类独立地为O、S和N中的一种或多种。

2.如权利要求1所述的如式I所示的含氮杂环类化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，当R^f为C_1～10杂环烷基或R^f-2取代的C_1～10杂环烷基时，所述的C_1～10杂环烷基中的杂原子为N和/或O，个数为2个；

和/或，当R^f为C_1～10杂环烷基时，所述的C_1～10杂环烷基为C_2～6杂环烷基；

和/或，当R^f为R^f-2取代的C_1～10杂环烷基时，所述的R^f-2取代位置在杂原子上，个数为1个；

和/或，当R^f-2为C_1～6烷基时，所述的C_1～6烷基为C_1～3烷基；

和/或，所述的杂环烷基为饱和单环杂环烷基。

3.如权利要求2所述的如式I所示的含氮杂环类化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，当R^f为C_1～10杂环烷基或R^f-2取代的C_1～10杂环烷基，所述的C_1～10杂环烷基中的杂原子为N和/或O，个数为2个时，所述的杂原子可以相同或不同；

和/或，当R^f为C_1～10杂环烷基时，所述的C_1～10杂环烷基为杂环己烷；

和/或，当R^f-2为C_1～6烷基时，所述的C_1～6烷基为异丙基。

4.如权利要求3所述的如式I所示的含氮杂环类化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，当R^f为C_1～10杂环烷基时，所述的C_1～10杂环烷基为

5.如权利要求4所述的如式I所示的含氮杂环类化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，当R^f为R^f-2取代的C_1～10杂环烷基时，所述的R^f-2取代的C_1～10杂环烷基为

6.如权利要求1所述的如式I所示的含氮杂环类化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，R^f为H、C_1～10杂环烷基。

7.如权利要求1所述的如式I所示的含氮杂环类化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述的如式I所示的含氮杂环类化合物或其药学上可接受的盐中，所述的X或所述的R^f定义如下所示：

X为O；和，R^f为H或C_1～10杂环烷基。

8.如权利要求1所述的如式I所示的含氮杂环类化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述的如式I所示的含氮杂环类化合物或其药学上可接受的盐中：

X-R为

R^e为

R^f为H、

9.如权利要求8所述的如式I所示的含氮杂环类化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述的如式I所示的含氮杂环类化合物或其药学上可接受的盐中：

X-R为

R^e为

R^f为H或

/>

10.如权利要求1所述的如式I所示的含氮杂环类化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，其为如式I所示的含氮杂环类化合物或其药学上可接受的盐为如式IA所示的化合物；

其中，X为O；

R为

11.一种含氮杂环类化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述的含氮杂环类化合物或其药学上可接受的盐任选如下任一化合物：

/>

12.一种含氮杂环类化合物的制备方法，其特征在于，其包括以下步骤：在碱性试剂作用下，将化合物II和化合物III在有机溶剂中进行如下所示的取代反应，得到如式I所示的含氮杂环类化合物，即可；

所述的含氮杂环类化合物如权利要求1～10任一项或如权利要求11中所述的含氮杂环类化合物；

其中，X、R、R^e和R^f的定义均如权利要求1～10任一项所述，Q为卤素，M为羟基或氨基。

13.一种药物组合物，其包括如权利要求1～10任一项所述的如式I所示的含氮杂环类化合物或其药学上可接受的盐、如权利要求11所述的含氮杂环类化合物或其药学上可接受的盐，和药学上可接受的载体。

14.如权利要求1～10任一项所述的如式I所示的含氮杂环类化合物或其药学上可接受的盐、如权利要求11所述的含氮杂环类化合物或其药学上可接受的盐、或如权利要求13所述的药物组合物，在制备药物中的应用，所述的药物用来治疗或预防疾病，所述的疾病为炎症疾病、破坏性骨疾病、神经变形疾病、中风、前列腺素内过氧化物合成酶-2相关的疾病、心脏病、变态反应和癌症中的一种或多种。

15.如权利要求14所述的应用，其特征在于，所述的炎症疾病为自身免疫疾病。

16.如权利要求1～10任一项所述的如式I所示的含氮杂环类化合物或其药学上可接受的盐、如权利要求11所述的含氮杂环类化合物或其药学上可接受的盐、或如权利要求13所述的药物组合物，在制备药物中的应用，所述的药物用来治疗或预防疾病，所述的疾病为增生性疾病。

17.如权利要求1～10任一项所述的如式I所示的含氮杂环类化合物或其药学上可接受的盐、如权利要求11所述的含氮杂环类化合物或其药学上可接受的盐、或如权利要求13所述的药物组合物，在制备p38蛋白激酶抑制剂中的应用。