CN111228295A - 一种甲状腺消融隔离液 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种甲状腺消融隔离液,其特征在于,包括如下组分:几丁质,玻璃酸钠,生理盐水。作为进一步优选,还进一步包括(2R,3S)‑3‑(4‑羟基‑3‑甲氧基苯)‑3‑甲氧基丙烷‑1,2‑二醇。本发明的优点:(1)有效降低甲状腺消融术的损伤率。(2)有效增强甲状腺消融术的消融效果。
Description
技术领域
本发明创造涉及肿瘤治疗领域,具体涉及一种甲状腺消融隔离液。
背景技术
甲状腺囊实性结节指结节内同时存在实性成分和囊性成分,占外科切除标本的18%~35%。甲状腺囊实性结节常被归为良性病变。鉴于较大结节对外观和颈部感觉的影响以及可能发生结节恶变,临床上选择对囊实性结节进行处理。乙醇、射频、微波等消融治疗甲状腺结节是近年兴起的微创治疗方法,较手术治疗均有一定的优越性。
超声引导下微波消融治疗甲状腺良性结节性疾病疗效好、创伤小,颈部不留瘢痕,近年来逐渐在临床上得以推广。颈部解剖结构复杂,甲状腺周围毗邻器官和组织较多,治疗时易损伤邻近重要结构,增加了治疗风险。喉返神经损伤为其中最常见的严重并发症,热消融引起的RLN损伤率可达8%,预防RLN损伤对甲状腺微波消融治疗极为重要。此外,甲状腺消融常见的还有甲状旁腺的损伤。通过注射隔离液,把重要组织与甲状腺结节分离,保持距离,达到灭火结节又保护重要脏器的作用。
在内镜治疗中,利用玻璃酸钠与生理盐水的混合液,作为隔离液,行经内镜下粘膜剥离术(ESD)。目前使用常见的是生理盐水隔离液,但易于向组织间隙弥散,有效隔离时间短,需要多次注射。
本发明旨在提供一种通过新型生物多糖复合溶液及玻璃酸钠混合溶液,可以获得很好的隔离液,不容易弥散,组织间隙空间保持时间长,给手术充分的时间的安全有效距离。
发明内容
本发明的目的是提供一种含有多糖的甲状腺消融隔离液及其应用。
壳多糖(chitin)又称几丁质,为N-乙酰葡糖胺通过β连接聚合而成的结构同多糖。广泛存在于甲壳类动物的外壳、昆虫的甲壳和真菌的胞壁中,也存在于一些绿藻中,主要是用来作为支撑身体骨架以及对身体起保护的作用。
壳多糖[B-(1→4)-2-amino-2-deoxy-D-glucopyranose]是一个N-氨基乙酰化的多聚化合物,主要来自于自然界壳类的动植物外壳如螃蟹和虾。壳多糖及其衍生物已被广泛应用。壳多糖通常以其N氨基乙酰化程度(DA,Degree ofacetylation)和/或者糖单元结构的聚合程度(DP,Degree ofpolymerization)来表示其一些化学或物理特征.在一定程度上,DA代表着某一壳多糖骨架上自由氨基的数目多少,DA值越大,壳多糖骨架上自由氨基被乙酰化的百分比越大,自由氨基的百分率越低;DP代表着某一壳多糖分子的大小,DP值越大,说明该壳多糖分子是由更多的单糖分子构成,分子量更大;在一定质量时,壳多糖的DP越大,其所含的壳多糖分子个数越少,因此,在一定程度上DA和DP影响着壳多糖的物理化学性质和生物学活性。
作为优选,本发明选用几丁质手术冲洗液(术冲宁)直接进行配制,几丁质手术冲洗液是由羧甲基壳聚糖用生理平衡液配制而成的透明液体。适用于腹、盆腔手术,用于对裸露肠管、脏器表面及手术创面的冲洗,形成保护膜,保持水分,可润滑保护裸露脏器表面及手术创面,预防手术期间肠管和脏器表面干燥,减少手术操作时因肠管和脏器表面干燥引起的损伤。同时可清除腹腔残余物。国食药监械(准)字2014第3640374号。
玻璃酸钠(Sodium Hyaluronate)又名透明质酸钠,是由N-乙酰葡萄糖醛酸反复交替而形成的一种高分子多糖体生物材料。玻璃酸钠为关节滑液的主要成分,是软骨基质的成分之一。在关节腔内起润滑作用,可覆盖和保护关节软骨,改善关节挛缩,抑制软骨变性变化表面,改善病理性关节液,增加滴滑功能。
作为优选,本发明选用阿尔治(玻璃酸钠注射液),适应症为变形性膝关节病、肩关节周围炎。品主要成分及其化学名称为:玻璃酸钠[→3)-2-acetamido-2-deoxy-β-D-glucopyranosyl-(1→4)-β-D-glucopyranosyluronicacid-(1→]n,分子式:(C14H20NNaO11)n,分子量:重量平均分子量80万~120万。每支(2.5ml)中含玻璃酸钠25mg,10支/盒(带针管),1支/盒(带针管)。
本发明团队发现,几丁质多糖和玻璃酸钠合用,可以显著增强对甲状腺的保护作用,降低RLN损伤发生率。
连翘Forsythia suspensa(Thunb.)Vahl.是我国的传统中药,早在《本草图经》中就有记载,其味苦,性微寒,归肺、心、小肠经,具有清热解毒、消肿散结之功效,常用于风热感冒、温病初起、温热入营、高热烦渴、热淋尿闭、痈疽、瘰疬、乳痈、丹毒和肿毒等症。现有技术有人从连翘中分离得到一种新的多元醇化合物(“连翘中的2个多元醇类新化合物”,中草药Chinese Traditional and Herbal Drugs第49卷第2期2018年1月)。该化合物为一未见报道的新立体构型化合物,鉴定为(2R,3S)-3-(4-羟基-3-甲氧基苯)-3-甲氧基丙烷-1,2-二醇,其结构如下所示:
作为优选,本发明的甲状腺消融隔离液还进一步包括(2R,3S)-3-(4-羟基-3-甲氧基苯)-3-甲氧基丙烷-1,2-二醇,该化合物只需要极少量添加,却不仅可以进一步增强对甲状腺的保护作用,还可以显著增强对甲状腺结节的消融治疗效果。
本发明所需要解决的技术问题可以通过以下技术方案来实现。
一种甲状腺消融隔离液,其特征在于,包括如下组分:
几丁质,玻璃酸钠,生理盐水。
作为进一步优选,还进一步包括(2R,3S)-3-(4-羟基-3-甲氧基苯)-3-甲氧基丙烷-1,2-二醇。
本发明还提供上述甲状腺消融隔离液的配制方法。
作为优选,上述甲状腺消融隔离液的配制方法为:
按照1:20的积极比配制阿尔治玻璃酸钠注射液和术冲宁几丁质手术冲洗液。
或者:
按照1:20的积极比配制阿尔治玻璃酸钠注射液和术冲宁几丁质手术冲洗液,混合均匀后,加入溶于适量DMF或者tween80的(2R,3S)-3-(4-羟基-3-甲氧基苯)-3-甲氧基丙烷-1,2-二醇,加入量为每100ml术冲宁加入3mg。
将5ml(2支)阿尔治玻璃酸钠注射液,和100ml几丁质手术冲洗液(术冲宁)进行混合。
作为进一步优选,上述甲状腺消融隔离液的配制方法为:
将5ml(2支)阿尔治玻璃酸钠注射液,和100ml几丁质手术冲洗液(术冲宁)进行混合后,加入3mg溶于适量DMF中的(2R,3S)-3-(4-羟基-3-甲氧基苯)-3-甲氧基丙烷-1,2-二醇,混合均匀即可。
本发明的优点:
(1)有效降低甲状腺消融术的损伤率。
(2)有效增强甲状腺消融术的消融效果。
附图说明
图1为本发明甲状腺消融隔离液的暗区B超下视图。
具体实施方式
下面详细描述本发明的实施例,所述实施例仅用于解释本发明,而不能理解为对本发明的限制。
本发明的具体实施例如以下说明。
实施例1
一种甲状腺消融隔离液,配制方法为:
将5ml(2支)阿尔治玻璃酸钠注射液,和100ml几丁质手术冲洗液(术冲宁)进行混合均匀。
如图1所示,为实施例1甲状腺消融隔离液的暗区B超下视图,用了这个隔离液后,隔离液比生理盐水的保留时间长。
实施例2
一种甲状腺消融隔离液的配制方法为:
将5ml(2支)阿尔治玻璃酸钠注射液,和100ml几丁质手术冲洗液(术冲宁)进行混合后,加入3mg溶于适量tween80中的(2R,3S)-3-(4-羟基-3-甲氧基苯)-3-甲氧基丙烷-1,2-二醇,混合均匀即可。
实施例2的甲状腺消融隔离液的暗区B超下视图和实施例1无区别,同样具有比生理盐水隔离保留时间长的优点。
实施例3
对比例1:用甘油代替(2R,3S)-3-(4-羟基-3-甲氧基苯)-3-甲氧基丙烷-1,2-二醇。
一种甲状腺消融隔离液的配制方法为:
将5ml(2支)阿尔治玻璃酸钠注射液,和100ml几丁质手术冲洗液(术冲宁)进行混合后,加入3mg甘油混合均匀即可。
实施例4
对比例2:仅仅是玻璃酸钠和生理盐水混合(常规的甲状腺消融液)。
一种甲状腺消融隔离液的配制方法为:
将5ml(2支)阿尔治玻璃酸钠注射液,和100ml生理盐水进行混合均匀。
实施例5疗效功能测定
2019年1月至6月拟行甲状腺囊实性结节射频消融的患者的病人分作4组进行试验。
纳入标准:①甲状腺囊实性结节1-3cm;②有颈部疼痛、颈部异物感等;③担忧囊实性结节发生恶变,患者因自身条件不能耐受或拒绝手术切除治疗者;④经超声引导下穿刺活检并经病理证实为良性囊实性结节。排除标准:①明显心肺功能不全;②高血压或糖尿病等慢性病未完全控制;;③颈部皮肤有严重感染灶者;④对侧声带功能不良者;⑤不能耐受术中疼痛者;⑥病理结果为恶性或不确定者。
术前对实性区行超声引导下穿刺活检或细胞学检查,囊性区抽液行细胞学检查,病理结果均未见癌细胞。最终纳入80例患者共92枚结节,其中男32例、女48例,平均年龄(43.77±11.14)岁,结节最大径均≥1cm,平均(1.99±0.97)cm。
将囊实性结节患者分作4组(实施例1组、实施例2组、对比例1组、对比例2组),每组各20人,各组别性别年龄无统计学差异。
各组射频超声手术的患者在超声引导下,将PTC针置入囊性区抽出囊液,再行射频消融治疗。在射频消融前于甲状腺周围注入不同组别的隔离液作为隔离带,防止对周围颈部重要结构造成热损伤。将射频针在超声引导下置入结节深部,视结节大小设定射频仪输出功率为3~5W,启动治疗仪,开始消融治疗。
全部操作均由副主任医师以上职称的医师操作,整个手术操作结束后观察1~2h,监测生命体征无异常。无声音嘶哑、局部出血等并发症时,患者即可离开,并拔针。
比较不同组别患者病例病灶缩小率,术后1、3、6个月进行随访,并评价治疗效果,观察消融灶大小,并根据公式测量体积,计算缩小率;V=abcπ/6(a、b、c为结节3条最大径线);缩小率=(术前体积-随访体积)/术前体积×100%;结果如下:
表1不同组别术后不同时间病灶缩小率
术后1月(%) | 术后3月(%) | 术后6月(%) | |
实施例1 | 58.2±26.5 | 83.2±16.4 | 92.2±5.7 |
实施例2 | 65.6±14.5 | 92.7±13.2 | 97.1±3.0 |
对比例1 | 57.5±21.3 | 81.3±16.6 | 92.9±7.8 |
对比例2 | 53.5±20.7 | 70.8±18.7 | 82.8±11.2 |
比较不同组别的并发症、射频消融时间及能量差异。结果如下:
表2不同组别并发症、射频时间及能量差异
声音嘶哑(人) | 术中出血(人) | 消融时间(s) | 能量(kJ) | |
实施例1 | 1 | 2 | 104.8±27.5s | 0.57±0.15 |
实施例2 | 0 | 0 | 90.6±37.2s | 0.42±0.21 |
对比例1 | 1 | 2 | 110.3±31.9s | 0.58±0.32 |
对比例2 | 2 | 4 | 140.8±57.3s | 0.79±0.32 |
甲状腺腺体较小、毗邻结构重要且复杂,对于热消融如操作不当易引起相关并发症。本研究即通过对4种治疗途径的治疗疗效、并发症的发生情况等进行对比研究,以期寻求甲状腺囊实性结节的最佳治疗方案。结果显示术后1、3、6个月病灶缩小率比较中,相对于对比例2组,实施例1组和对比例1组有统计学差异,实施例2组差异更加明显,其术后3月病灶缩小率就已经达到了90%以上。
从表2中可以看到实施例2组并发症为0、射频时间最短,能量使用最少。实施例1和对比例1的并发症和射频时间等无明显统计学差异,但是均明显低于对比例2组(现有技术常规配方)。
推测原因为几丁质和玻璃酸钠合用其隔离液不容易弥散,组织间隙空间保持时间长,射频消融的热传导效应更加稳定。另外(2R,3S)-3-(4-羟基-3-甲氧基苯)-3-甲氧基丙烷-1,2-二醇在几丁质和玻璃酸钠的联合作用下,能够很快被局部甲状腺吸收,使得肿瘤血管收缩变性,并且改变其向正常甲状腺组织的热传导性降低,于是减少了射频组消融过程中因流动的血液而降低的部分热能。射频消融的能量在肿瘤组织中保留并且有效作用,甚至增强,使肿瘤有更大的凝固坏死区域,从而增强射频消融的治疗效果,减少消融使用时间及能量,从而避免并发症的发生,同时减少了术中出血。此外,观测结果证实了当加入(2R,3S)-3-(4-羟基-3-甲氧基苯)-3-甲氧基丙烷-1,2-二醇后,其效果会更好,具有预料不到的效果,而选择其他多元醇如甘油并无此增强效果,其机理有待进一步研究。但是该多元醇来自连翘,可能具有一些生理活性。
需要说明的是,以上所述仅为本发明的优选具体的实施例,若依本发明的构想所作变动,其产生的功能作用,仍未超出说明书所涵盖的精神时,均应在本发明的范围内。
在本说明书的描述中,参考术语“一个实施例”、“一些实施例”、“示例”、“具体示例”、或“一些示例”等的描述意指结合该实施例或示例描述的具体特征、结构、材料或者特点包含于本发明的至少一个实施例或示例中。在本说明书中,对上述术语的示意性表述不一定指的是相同的实施例或示例。而且,描述的具体特征、结构、材料或者特点可以在任何的一个或多个实施例或示例中以合适的方式结合。
尽管已经示出和描述了本发明的实施例,本领域的普通技术人员可以理解:在不脱离本发明的原理和宗旨的情况下可以对这些实施例进行多种变化、修改、替换和变型,本发明的范围由权利要求及其等同物限定。
Claims (6)
1.一种甲状腺消融隔离液,其特征在于,包括如下组分:
几丁质,玻璃酸钠,生理盐水。
2.权利要求1所述的甲状腺消融隔离液,其特征在于,还进一步包括(2R,3S)-3-(4-羟基-3-甲氧基苯)-3-甲氧基丙烷-1,2-二醇。
3.权利要求1所述的甲状腺消融隔离液的配制方法,其步骤如下:
按照1:20的积极比配制阿尔治玻璃酸钠注射液和术冲宁几丁质手术冲洗液。
4.权利要求2所述的甲状腺消融隔离液的配制方法,其步骤如下:
按照1:20的积极比配制阿尔治玻璃酸钠注射液和术冲宁几丁质手术冲洗液,混合均匀后,加入溶于适量DMF或者tween80的(2R,3S)-3-(4-羟基-3-甲氧基苯)-3-甲氧基丙烷-1,2-二醇。
5.权利要求4所述的甲状腺消融隔离液的配制方法,其步骤如下:
加入量为每100ml术冲宁加入3mg的(2R,3S)-3-(4-羟基-3-甲氧基苯)-3-甲氧基丙烷-1,2-二醇。
6.权利要求1或2所述的甲状腺消融隔离液的应用。
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