CN109303934B - 一种生物医用修复膜及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种生物医用修复膜及其制备方法，属于医用材料技术领域，其技术要点包括：一种生物医用修复膜，膜片通过一模具形成以下结构，它包括圆形主体和固接在圆形主体上表面的圆形凸柱，圆形凸柱内部中空，并在圆形主体与圆形凸柱连接处有一通孔，圆形主体的上表面与圆形凸柱相接处向外凸出，并沿圆形凸柱的周向方向设有凸起结构。其制备方法采用搅拌乳化、制膜、冷冻处理、升华、干燥。本发明不仅操作方便，而且还能保证有效碘的含量、膜片的生物活性及良好的生物相容性，使膜片在使用中持续缓释，自然降解，既保护了宫颈粘膜不受外界的病毒及微生物的侵害，又充分发挥了膜片的抗菌消炎、止血吸液、保护粘膜、愈合伤口的功效。

Description

一种生物医用修复膜及其制备方法
技术领域
本发明属于医用材料技术领域，更具体地说，它涉及一种生物医用修复膜及其制备方法。
背景技术
常见的治疗宫颈糜烂的方法多为阴道用药和物理方法，传统用药主要有泡腾片、栓剂、软膏剂和洗液等，多为中药或中药与抗生素的混合制剂，具有清热燥湿，消肿止痛，活血生肌等作用，且无创伤，用药方便，适用于轻度宫颈糜烂患者(轻度是指受雌激素影响后柱状上皮外翻的面积小于1/3的情况)。
但是对于中度和重度的宫颈糜烂(中度是指受雌激素影响后柱状上皮外翻的面积在1/3～2/3之间的情况；而重度是指受雌激素影响后柱状上皮外翻的面积超过2/3的情况)，此时柱状上皮外翻的越严重，患者疑似宫颈病变的机率也越大，此时采用是采用手术方式进行治疗，其手术主要的过程是：医生采用利普刀(LEEP刀)接触宫颈的移动带区(主要病变区域，即宫颈炎的起始部位)，在接触上述组织的瞬间，由组织本身产生阻抗，吸收电波产生高热，使细胞内水分形成蒸汽波来完成各种切割、止血等手术操作，但不影响切口边缘组织的病理学检查。经由上述手术后，再结合常用的物理治疗进行修复，使得宫颈收缩到正常状态。
如图5和图6所示，公告号为CN201279218的中国发明专利申请公开了一种壳聚糖宫颈抗菌膜，用壳聚糖材料制作，包括一圆形主体1、圆形主体1的上表面的中心位置设有一个圆形凸柱2，圆形主体1和圆形凸柱2一体成型并沿轴向设有一通孔3；使用时，圆形凸柱2可插入到宫颈管9内，圆形主体1吸敷在宫颈表面7上，特别适合于用一次性器械将其送入子宫颈的术后创伤面8上，可用于宫颈术后(LEEP、激光、电凝、冷冻等)的创面的修复和抗炎，起到抗菌，消炎、止血、消肿，以及防止宫颈管内柱上皮外翻等功效。
同时，通过利普刀对宫颈的病变区域(即宫颈一侧或两侧的移动带区)进行切割，此时病变的移动带区缺失造成宫颈表面向内凹陷，并形成一个或多个术后创伤面8。根据上述说明书、附图，以及宫颈内移动带区的位置和形状可知，若此时采用上述壳聚糖宫颈抗菌膜，上述壳聚糖宫颈抗菌膜与宫颈内壁之间存在间隙(见图6)，此时壳聚糖宫颈抗菌膜不能紧密地贴附在宫颈的术后创伤面8处，此时会影响整个壳聚糖宫颈抗菌膜的给药效果，因此需要提出一种新的技术方案来解决上述问题。
发明内容
针对现有技术存在的不足，本发明的目的一在于提供一种生物医用修复膜，通过设置凸起结构，提高了膜片与术后创伤面之间接触的面积和紧密度，进而提升了对术后创伤面的修复和抗炎作用，从而有助于缩短对宫颈糜烂的治愈时间，提高其治愈的效果。
为实现上述目的一，本发明提供了如下技术方案：一种生物医用修复膜，包括采用水溶性壳聚糖和明胶为主要材料制成的膜片，所述膜片通过一模具形成以下结构，它包括圆形主体和固定连接在圆形主体上表面的圆形凸柱，所述圆形凸柱内部中空，并在圆形主体与圆形凸柱连接处开设有一通孔，其特征在于，所述圆形主体的上表面与圆形凸柱相接处向外凸出，并沿所述圆形凸柱的周向方向设置有截面呈弧形的凸起结构。
通过采用上述技术方案，将圆形凸柱插入到宫颈管内，圆形主体吸敷在宫颈表面，此时凸起结构直接与宫颈的术后创伤面接触，由此当膜片粘贴于宫颈表面上后，经3-4小时后遇水形成凝胶状态，即可紧密地粘敷于宫颈表面上，有效的解决了因移行带区上药困难或宫颈糜烂治疗效果不佳的问题，增大了宫颈的术后创伤面与凸起结构之间的接触面积以及两者接触的紧密度，从而有效提高了对术后创伤面的修复和抗炎作用，进而缩短对宫颈糜烂的治愈时间，提高其治愈的效果。
本发明进一步设置为：所述膜片还包括如下重量份数的组分：
Figure BDA0001907075920000021
通过采用上述技术方案，甲壳低聚糖络合碘是在采用甲壳低聚糖与碘络合后形成的化合物。操作步骤为：首先将脱乙酰化度80％以上，11％(w/v)的甲壳聚糖，用6％(w/v)的过氧化氢水解，总体积为3000毫升，在88摄氏度下经正交实验方法，一步水解到位，得到甲壳低聚糖水溶液，溶液呈棕色，有糖的香甜味，含2～20个氨基葡萄糖单位；然后将7％(w/v)的I2、7％(w/v)的KI以及30％(w/v)的IC溶于上述制得的甲壳低聚糖水溶液中即可；此时得到的甲壳低聚糖络合碘中的有效碘含量占整个甲壳低聚糖络合碘的3-8(wt％)。它具有如下优点：首先，碘在作用术后创伤面处时是缓慢释放的，具有缓释功能；另外，通过壳低聚糖络合碘对金黄色葡萄球菌、大肠埃希菌、白色念珠菌的抗菌活性具有良好的杀菌和抑菌效果，从而有效提高了膜片的杀菌和抑菌效果。而水溶性壳聚糖WSC是壳聚糖CTS的衍生物，是市购产品，产自上海广锐生物科技有限公司，其CAS编号为9012-76-4；其能很好的溶于水中显示出普通壳聚糖不具有的优良性质。同时壳聚糖CTS是通过甲壳素脱乙酰基而制得的，是一种天然阳离子多聚糖，大量存在于海洋节肢动物(虾、蟹等)的甲壳中，也存在于低等动物菌类、昆虫、藻类细胞膜中，资源十分丰富。水溶性壳聚糖主要起到支撑作用，为膜片的稳定成型提供了优势，同时还进一步提升了膜片的抑菌效果。
而明胶没有固定的结构和相对分子量，它是由动物皮肤、骨、肌膜、肌魅等结缔组织中的胶原部分降解而成的。明胶的主要组成为氨基酸组成相同而分子量分布很宽的多肽分子混合物，分子量一般在几万至十几万。它通过氢键的形成成功阻止乳清析出，因而阻止了固相从液相中分离。其次，还具有乳化稳定作用，可以为酪蛋白提供稳定的条件，起保护胶体的作用。另外，明胶作为亲水胶体与水结合形成明胶薄层覆盖脂肪球，并包裹空气泡，减少了外界条件对空气泡中空气压力的影响，达到稳定泡沫的作用，从而保持稳定的乳化状态。
乳化剂是乳浊液的稳定剂，它是一类表面活性剂，乳化剂的作用是：当它分散在分散质的表面时，形成薄膜或双电层，可使分散相带有电荷，这样就能阻止分散相的小液滴互相凝结，使形成的乳浊液比较稳定。
玻璃酸钠又称透明质酸钠，它是从鸡冠中提取得到，也可通过乳酸球菌发酵制得，是一种白色或类白色颗粒或粉末，无臭味；干燥时，氮含量为2.8～4.0％，葡糖醛酸含量为37.0～51.0％。它不仅能够保持皮肤滋润光滑，细腻柔嫩，富有弹性，具有防皱、抗皱、美容保健和恢复皮肤生理功能的作用，而且还具有治疗关节炎和加速伤口愈合的功效。而莪术油(厂家为黑龙江瑞格制药有限公司)的主要成分中包括有β-榄香稀、莪术醇和莪术二酮等物质。其中，β-榄香稀是从姜科植物温郁金中提取的抗癌有效成分，其主要生物学活性为降低肿瘤细胞有丝分裂能力，诱发肿瘤细胞凋亡，抑制肿瘤细胞的生长。而莪术醇又称姜黄醇，分子式为C15H24O2，它具有一定的抗肿瘤作用。另外，莪术二酮又名姜黄二酮，分子式为C15H24O2，它对小鼠肉瘤37、小鼠宫颈癌U14及小鼠艾氏腹水癌均有明显的抑制作用，可使癌细胞交性坏死，同时临床用于治疗宫颈癌有较好的疗效，此时采用上述莪术油能够起到良好的杀菌和抗肿瘤作用。
由此采用甲壳低聚糖络合碘、水溶性壳聚糖和明胶作为基材，能够得到基本的膜片结构，接着采用莪术油、玻璃酸钠与甲壳低聚糖络合碘协同使用，不仅能够增强对碘的控释作用，使其缓慢释放，增加了药效的持久性；而且还能提高膜片整体的抑菌和杀菌作用，有效降低了宫颈糜烂和宫颈炎的二次发病率。
本发明进一步设置为：所述乳化剂选自PEG-200、PEG-400、PEG-600、甘油、聚甘油脂肪酯以及吐温-80中的一种或多种。
通过采用上述技术方案，PEG-200、PEG-400、PEG-600均是聚乙二醇的一种，其中聚乙二醇又名α-氢-ω-羟基(氧-1,2-乙二基)的聚合物、聚氧化乙烯(PEO-LS)，是平均分子量在约200～6000的乙二醇高聚物的总称。其中，上述PEG-200、PEG-400、PEG-600三者之间的差别仅在于平均分子量的不同，PEG-200是指分子量在200左右的聚乙二醇的聚合物；PEG-400是指分子量在400左右的聚乙二醇的聚合物，PEG-400最适合来做软胶囊，它具有与各种溶剂的广泛相容性，是很好的溶剂和增溶剂；PEG-600是指分子量在600左右的聚乙二醇的聚合物。同时它还具有如下优点：PEG稳定、不易变质，含有PEG的针剂被加热到150℃时是依旧很安全、很稳定。此外，它还可以同高分子量的PEG相混合，而且其混合物具有很好的溶解性和良好的与药物相容性。另外，吐温-80又称聚山梨酯80，是由山梨糖醇酐单油酸酯和氧化乙烯反应制得的。它不仅能够改善药物粒子表面的润湿性；而且对凝胶胶料具有良好的增溶效果，能改善其澄明度，有助于提高其稳定性。
本发明进一步设置为：所述聚甘油脂肪酯为六聚甘油酯和/或十聚甘油单硬脂酸酯。
通过采用上述技术方案，聚甘油酯类乳化剂的分子结构中羟基连着硬脂酸基，表明聚甘油酯兼有亲水与亲油的双重特性，具有良好的乳化性。其中六聚甘油酯和十聚甘油单硬脂酸酯均是常见的乳化剂，且两者配合使用时具有一定的协同作用，能够提高凝胶浆料的乳化效果。
本发明进一步设置为：还包括有5～10份的太赫兹杀菌消毒水，所述太赫兹杀菌消毒水包括水以及分散在水中的天然矿物和生物材料，所述天然矿物选自麦饭石、水铝英石、木鱼石、电气石、松脂石或锗矿石中的一种或多种；所述生物材料选自无患子果实、松柏根、竹炭或贝壳中的一种或多种；所述天然矿物和生物材料的粒径大小为5～20nm，天然矿物和生物材料，与水的重量百分比为0.08～0.5％，所述太赫兹杀菌消毒水的pH范围为12～12.5。
通过采用上述技术方案，市购的太赫兹杀菌消毒水(厂家为浙江万旭太赫兹技术有限公司)的主要是采用频率在0.9～8THz范围，波长在2～18μm范围的太赫兹波将水以及分散在水中的天然矿物和生物材料等物质进行3～10min的照射处理，使得水以及分散在水中的天然矿物和生物材料等物质能够充分吸收2～18μm范围内的波长内的能量。而麦饭石、水铝英石、木鱼石、电气石、松脂石或锗矿石能够吸收太赫兹波，从而能够得到蕴含有大量的具有太赫兹波天然矿物的水；同时无患子果实、松柏根、竹炭或贝壳是常见的生物材料，不仅天然无污染，而且也具有良好的吸收太赫兹波的作用。
由于在太赫兹杀菌消毒水能够放射波长为4～16μm的太赫兹波，且其法向发射率大于80％。由此采用上述太赫兹杀菌消毒水代替传统的纯化水进行胶体的制备，不仅能够减少膜片内中蕴含的病原体等杂质，而且还能使得膜片具有放射波长为4～16μm的太赫兹波的功能，从而借助太赫兹波的工作的，提高了膜片的杀菌和消炎作用。
针对现有技术存在的不足，本发明的目的二在于提供一种生物医用修复膜的制备方法，不仅操作简单，而且还能提高膜片的控释效果，同时还能进一步增强膜片的杀菌和抗肿瘤效果。
为实现上述目的二，本发明提供了如下技术方案：一种生物医用修复膜的制备方法，包括如下操作步骤：
步骤一、凝胶浆料的制备：按配比将甲壳低聚糖络合碘、水溶性壳聚糖、明胶、玻璃酸钠和纯化水加入到反应釜内，混合均匀后得到水相；同时将乳化剂加入到莪术油中与水相混合，得到凝胶浆料；
步骤二、制膜：在常温下，将步骤一中得到的凝胶浆料，并将其加入到模具中进行制膜，得到未冷冻的膜片；
步骤三、冷冻处理：在30～-40℃真空条件下，将步骤二得到的未冷冻的膜片冷冻3-4h；
所述冷冻处理包括预冻、二冷、深冻三个阶段，其具体如下：
a、预冻：在真空条件下，在真空冷冻干燥机的冻干箱内，将步骤二得到的未冷冻的膜片由室温预冻至0～-5℃，冷冻1～2h后继续在0～-5℃的恒温下冷冻1～1.5h；
b、二冷：在真空条件下，将经预冻后的膜片继续冷冻至-20～-25℃，冷冻1～2h后在-20～-25℃的恒温下冷冻1～1.5h；
c、深冻：在真空条件下，将经冷冻后的膜片继续冷冻至-35～-40℃，冷冻3～4h后再持续在-35～-40℃的恒温下冷冻1～1.5h，得到成型的具有圆形主体和圆形凸柱的膜片，同时膜片上还具有环形延伸部和凸起结构；
步骤四、升华：在-20～25℃真空条件下，对步骤三得到的膜片分段进行加热，使水分直接升华；
步骤五、干燥：在25～30℃真空条件下，对步骤四得到的膜片进行加热处理，干燥3～5h后得到表面疏松多孔的膜片。
通过采用上述技术方案，将制得的凝胶浆料制膜后采用冷冻(预冻、二冷、深冻)三个步骤进行，首先预冻有助于操作者脱去模具的上模(其中模具包括上模和底膜)，此时能够使得膜片能够直接暴露在真空条件下；然后二冷是介于预冻和深冻之间的过渡阶段，能够减少直接降温过快后修复膜直接冻裂的情况发生；接着进行深冻处理，此时真空条件下，膜片能够进一步被“冻脆”，并能够得到一个外形稳定的膜片，同时膜片中的水能够以“冰晶”的形式分布在膜片中；随后在真空下进行干燥处理，使得位于膜片内的“冰晶”被干燥升华后，此时在膜片表面或内部均会形成疏松多孔的结构，由此有助于实现膜片的快速、充分的复溶。由此不仅操作简单，而且还能提高膜片的控释效果，同时还能进一步增强膜片的杀菌和抗肿瘤效果。
本发明进一步设置为：在步骤一中，搅拌温度控制在50～60℃，首先按照20～60r/min的速度预搅拌60～80min，然后乳化处理时按照1500～3000r/min的速度继续搅拌4～5h。
通过采用上述技术方案，首先采用20～60r/min的低速下进行搅拌，使得凝胶浆料内的各成分充分混合均匀，再改用1500～3000r/min的高速搅拌，使其中的凝胶降低了表面张力，增加了凝胶浆料的黏度。由此通过采用先慢后快的搅拌方式有利于凝胶浆料的乳化，提高了乳化的效果。
本发明进一步设置为：在步骤四中，将升华分为三次升华处理：
第一次升华处理阶段：第一阶段温度在-20～-15℃；
第二次升华处理阶段：第二阶段温度在5～10℃；
第三次升华处理阶段：第三阶段温度在20～25℃。
通过采用上述技术方案，分三个阶段进行升温和保温处理，此时能够有效的去除膜片中的水分，使得膜片内的含水量保持在5％以下，由此可以有效避免蛋白质、DNA、RNA、代谢产物等生物分子与膜片内的水相遇发生水解反应进而造成不稳定性的现象发生，使膜片长期保存而不变质，经灭菌后，有效的延长膜片的有效期。
综上所述，本发明具有以下有益效果：
1、本发明通过设置凸起结构，提高了膜片与术后创伤面之间接触的面积和紧密度，进而提升了对术后创伤面的修复和抗炎作用，从而有助于缩短对宫颈糜烂的治愈时间，提高其治愈的效果；
2、优化的，采用甲壳低聚糖络合碘、水溶性壳聚糖和明胶作为基材，能够得到基本的膜片结构，接着采用莪术油、玻璃酸钠与甲壳低聚糖络合碘协同使用，不仅能够增强对碘的控释作用，使其缓慢释放，增加了药效的持久性；而且还能提高膜片整体的抑菌和杀菌作用，有效降低了宫颈糜烂和宫颈炎的二次发病率；
3、优化的，其制备方法不仅操作简单，而且还能提高膜片的控释效果，同时还能进一步增强膜片的杀菌和抗肿瘤效果。
附图说明
图1为本发明中实施例1的立体图；
图2为本发明中实施例1的剖视图，主要用于体现凸起结构、圆形主体、圆形凸柱、环形延伸部、环形凹槽以及通孔之间的相对位置和连接关系；
图3为本发明中实施例1的给药示意图，主要体现圆形主体、圆形凸柱、凸起结构、术后创伤面、宫颈表面以及宫颈管之间的相对位置关系；
图4为本发明中实施例7的剖视图；
图5为现有技术的剖视图；
图6为现有技术的给药示意图，主要用于体现圆形主体、圆形凸柱、术后创伤面、宫颈表面以及宫颈管之间的相对位置关系。
附图说明：1、圆形主体；2、圆形凸柱；3、通孔；4、凸起结构；5、环形延伸部；6、环形凹槽；7、宫颈表面；8、术后创伤面；9、宫颈管。
具体实施方式
以下结合附图对本发明作进一步详细说明。
其中相同的零部件用相同的附图标记表示。需要说明的是，下面描述中使用的词语“前”、“后”、“左”、“右”、“上”和“下”指的是附图中的方向，词语“底面”和“顶面”、“内”和“外”分别指的是朝向或远离特定部件几何中心的方向。
实施例1：一种生物医用修复膜，能够用于宫颈炎、宫颈糜烂以及宫颈癌的辅助治疗，包括总高度为20±2mm的膜片。如图1和图2所示，膜片通过一模具(图中未示出)注塑后形成以下结构，膜片包括圆形主体1和固定连接在圆形主体1上表面的圆形凸柱2，其中圆形凸柱2的高度为整个膜片高度的1/3-1/4；同时圆形凸柱2内部中空，并在圆形主体1与圆形凸柱2连接处开设有一个圆形的通孔3。结合图2和图3所示，此时医护人员通过阴道窥镜(图中未示出)在直视下把安装在夹持器(图中未示出)一端的膜片对准在宫颈管8口，在采用大拇指按着夹持器的另一端，轻轻一推，使膜片的圆形凸柱2插入到宫颈管9内，同时将圆形主体1吸敷在宫颈表面7；完成膜片与宫颈表面7可靠吸附后，通过阴道窥镜夹持器在直视下缓慢退出，即可完成对膜片的贴敷操作。
上述膜片的主要成分包括水溶性壳聚糖、明胶、碳酸钠、乳化剂、玻璃酸钠以及莪术油。其中，要求膜片内有效含碘量控制在35～50mg/100g，其重量份数的组分如下表1所示，同时本申请指出重量份数在实际操作过程中均以克为单位进行换算。其中，莪术油包括β-榄香稀、莪术醇和莪术二酮三种成分，同时β-榄香稀、莪术醇和莪术二酮之间的重量比为1.5:1:1。其次，太赫兹杀菌消毒水包括水以及分散在水中的分散物质(包括重量比为1:1的天然矿物和生物材料)，其中分散物质的粒径大小为5～20nm，分散物质和水的重量百分比为0.08～0.5％，太赫兹杀菌消毒水的pH范围为12～12.5。同时天然矿物包括麦饭石、水铝英石、木鱼石、电气石、松脂石和矿石，其中麦饭石、水铝英石、木鱼石、电气石、松脂石和矿石的重量比为1:1:1:1:1:1；而生物材料包括无患子果实、松柏根、竹炭和贝壳，同时无患子果实、松柏根、竹炭和贝壳的重量比为1:1:1:1。由此采用上述成分不仅能够保护宫颈粘膜不受外界的病毒及微生物的侵害，而且还能充分发挥了产品的抗菌消炎、止血吸液、保护粘膜、愈合伤口的功效。同时，药物能够粘敷在宫颈病变部位持续作用而不易流失，并自动降解吸收，可在宫颈病变面持续168小时，成为宫颈的特殊创口贴。
为了提高对术后创伤面8的修复和抗炎作用，如图1和图2所示，在圆形主体1的上表面与圆形凸柱2相接处向外凸出，并沿圆形凸柱2的周向方向设有截面呈弧形的凸起结构4，且圆形主体1与圆形凸柱2一体成型设置，此时圆形主体1吸敷在宫颈表面7后，凸起结构4直接与宫颈的术后创伤面8接触，当膜片贴敷于宫颈表面7上后，经3～4小时后遇水形成凝胶状态，并紧密地粘敷于宫颈表面7上，有效的解决了因移行带区上药困难或移行带区治疗效果不佳的问题，增大了宫颈的术后创伤面8与凸起结构4之间的接触面积以及两者接触的紧密度，从而提高了对创伤面的修复和抗炎作用，进而缩短对宫颈糜烂的治愈时间，提高其治愈的效果。
如图2所示，具有上述凸起结构4的圆形主体1的外形呈圆锥体状，其长径为15～40mm，其短径为12～20mm；当然圆形主体1的外形也可以是直径为25～40mm的半球形状结构(参见图2)，由此提高了患者在使用上述膜片与术后创伤面8之间的配合度，有助于提升患者在使用上述膜片时的舒适度。
为了提高膜片与宫颈表面7之间连接的稳定性，如图1和图2所示，在圆形主体1的外沿朝着圆形凸柱2的一侧翘起并设为环形延伸部5。由此翘起的设置，类似于吸盘的作用，使得膜片更加符合宫颈表面7的形状，有助于增大膜片与宫颈表面7之间的接触面积，同时还能提高膜片粘敷的稳定性。
在膜片贴敷于术后创伤面8后，能够缓慢释放出用于修复和抗炎的药物，此时膜片缓慢被消耗降解，若圆形主体1和环形延伸部5是采用外加的粘合剂固定连接的，会存在如下两方面的问题：其一，若粘合剂为不可降解的材料制成，此时它的存在势必会与术后创伤面8接触，从而可能会影响给药效果，提高了术后二次感染的机率。其二，若粘合剂为可降解的绿色材料制成的，此时粘合效果会大打折扣，存在粘合剂先于圆形主体1和环形延伸部5被降解的可能，由此圆形主体1和环形延伸部5相互脱离，会造成环形延伸部5被截留或掉落在宫颈内的某个位置的可能，从而会影响患者在使用时的舒适度。如图2所示，因此将环形延伸部5与圆形主体1一体成型设置，此时提高了膜片的服帖度，操作者在使用时更加的安全和稳定，且舒适度更佳。
如图2所示，为了提高膜片在贴敷于术后创伤面8时的稳定性，在环形延伸部5与圆形主体1相接处设置有环形凹槽6，此时圆弧形设置的环形凹槽，有效增加了膜片和环形延伸部5之间可活动的角度，提高了膜片在贴敷于术后创伤面8时的稳定性和牢固度。
由于多面积宫颈糜烂的术后创伤面8较多，且术后创伤面8分布不具有规律，为了提高对宫颈表面7多面积宫颈糜烂的治疗，如图1和图2所示，上述凸起结构4沿圆形凸柱2的周向方向设置为封闭的圆环面，同时封闭的圆环面与圆形主体1、圆形凸柱2均一体成型设置。由此能够最大程度的与多个术后创伤面8进行接触，有助于提升对严重型的宫颈糜烂的术后创伤进行修复和抗菌作用，十分实用且有效。
为了提升膜片与术后创伤面8之间接触的稳定性，如图2所示，将圆形主体1的厚度沿径向方向向外依次减小设置，即圆形主体1与圆形凸柱2连接处较厚，而圆形主体1的外沿处较薄，由此不仅能够提高圆形主体1与圆形凸柱2之间连接的稳定性，而且还能有效地维持其形状，从而有助于提升膜片与术后创伤面8之间接触的持久性和稳定性。
其制备方法，包括如下操作步骤：
甲壳低聚糖络合碘的制备：首先将脱乙酰化度80％以上，11％(w/v)的甲壳聚糖，用6％(w/v)的过氧化氢水解，总体积为3000毫升，在88摄氏度下经正交实验方法，一步水解到位，得到甲壳低聚糖水溶液，溶液呈棕色，有糖的香甜味，含2～20个氨基葡萄糖单位；然后将7％(w/v)的I2、7％(w/v)的KI以及30％(w/v)的IC溶于上述制得的甲壳低聚糖水溶液中即可；此时得到的甲壳低聚糖络合碘中的有效碘含量占整个甲壳低聚糖络合碘的5(wt％)，此时经过换算将上述制得的甲壳低聚糖络合碘应用到如下的步骤一中进行凝胶浆料的制备。
步骤一、凝胶浆料的制备：在50℃的温度下，按表1中的配比将甲壳低聚糖络合碘、水溶性壳聚糖、明胶、玻璃酸钠和纯化水加入到反应釜内，按照20r/min的速度搅拌，搅拌80min后得到水相；同时将PEG-400作为乳化剂加入到莪术油(即油相)中与水相混合，并按照3000r/min的速度继续搅拌，2h后得到凝胶浆料。
步骤二、制膜：在常温下，取2克步骤一中得到的凝胶浆料，并将其加入到模具中进行制膜(即使其形成如图1所示的形状)，由此即可得到未冷冻的膜片。
步骤三、冷冻处理：在真空条件下，将步骤二得到的未冷冻的膜片进行冷冻；其中，冷冻处理包括预冻、二冷、深冻三个阶段，其具体如下：
a、预冻：在真空条件下，在真空冷冻干燥机的冻干箱内，将步骤二得到的未冷冻的膜片由室温预冻至-5℃，冷冻1h后继续在-5℃的恒温下冷冻1h；
b、二冷：在真空条件下，将经预冻后的膜片继续冷冻至-20℃，冷冻1h后在-20℃的恒温下冷冻1.5h；
c、深冻：在真空条件下，将经冷冻后的膜片继续冷冻至-40℃，冷冻3h后再持续在-35℃的恒温下冷冻1.5h，得到成型的具有圆形主体1和圆形凸柱2的膜片，同时膜片上还具有环形延伸部5和凸起结构4(参见图2)。
步骤四、升华：在真空条件下，对步骤三得到的膜片分段进行加热，使水分直接升华，同时将升华分为三次升华处理，具体步骤如下：
第一次升华处理阶段：第一阶段温度在-15℃，加热300h，保温700min；
第二次升华处理阶段：第二阶段温度在10℃，加热400h，保温600min；
第三次升华处理阶段：第三阶段温度在25℃，加热420h，保温600min。
步骤五、干燥：在25℃真空条件下，对步骤四得到的膜片进行加热处理，干燥3h后得到表面疏松多孔的膜片，其中检测后发现膜片中有效含碘量为35～50mg/100g。
实施例2-6：一种生物医用修复膜，与实施例1的不同之处在于：其组成和配比不同，具体如下表1所示。
表1一种生物医用修复膜中实施例1-6的重量份数的组分
Figure BDA0001907075920000101
Figure BDA0001907075920000111
实施例7：一种生物医用修复膜，与实施例1的不同之处在于：为了提高膜片与宫颈表面7之间的服帖度，如图4所示，将上述凸起结构4沿圆形凸柱2的周向方向设置为二分之一的封闭圆环面，此时二分之一的封闭圆环面与术后创伤面8进行贴合，由此不仅能够在保证修复和抗菌的作用的同时还能节约资源，而且仅有一侧具有术后创伤面8时，若采用二分之一的封闭圆环面进行给药，进一步提高了膜片与宫颈表面7之间的服帖度，从而有助于提升膜片贴敷于宫颈表面7时的稳定性。
实施例8：一种生物医用修复膜的制备方法，与实施例1的不同之处在于：步骤一、凝胶浆料的制备：在30℃的温度下，按配比将甲壳低聚糖络合碘、水溶性壳聚糖、明胶、玻璃酸钠和纯化水加入到反应釜内，按照60r/min的速度搅拌，搅拌40min后得到水相；同时将乳化剂加入到莪术油(即油相)中与水相混合，并按照1500r/min的速度继续搅拌，4h后得到凝胶浆料。
步骤二、制膜：在常温下，取3克步骤一中得到的凝胶浆料，并将其加入到模具中进行制膜(即使其形成如图1所示的形状)，由此即可得到未冷冻的膜片。
步骤三、冷冻处理：在真空条件下，将步骤二得到的未冷冻的膜片进行冷冻；
其中，冷冻包括预冻、二冷、深冻三个阶段，其具体如下：
a、预冻：在真空条件下，在真空冷冻干燥机的冻干箱内，将步骤二得到的未冷冻的膜片由室温预冻至0℃，冷冻2h后继续在0℃的恒温下冷冻1.5h；
b、二冷：在真空条件下，将经预冻后的膜片继续冷冻至-25℃，冷冻2h后在-25℃的恒温下冷冻1h；
c、深冻：在真空条件下，将经冷冻后的膜片继续冷冻至-35℃，冷冻4h后再持续在-40℃的恒温下冷冻1h，得到成型的具有圆形主体1和圆形凸柱2的膜片，同时膜片上还具有环形延伸部5和凸起结构4(参见图2)。
步骤四、升华：在真空条件下，对步骤三得到的膜片分段进行加热，使水分直接升华，同时将升华分为三次升华处理，具体步骤如下：
第一次升华处理阶段：第一阶段温度在-20℃，加热200h，保温650min以上；
第二次升华处理阶段：第二阶段温度在5℃，加热500h，保温1000min；
第三次升华处理阶段：第三阶段温度在20℃，加热380h，保温1000min。
步骤五、干燥：在30℃真空条件下，对步骤四得到的膜片进行加热处理，干燥5h后得到表面疏松多孔的膜片。
对比例1：一种生物医用修复膜，与实施例1的不同之处在于：市售的壳聚糖抗菌膜(厂家为湖北普爱药业有限公司)。
对比例2：一种生物医用修复膜，与实施例1的不同之处在于：市售的壳聚糖抗菌膜(厂家为上海荣民医疗器械有限公司)。
试验一：膜片的物理数据
试验对象：将实施例1-6作为试验样品1-6，将对比例1-2作为对照样品1-2。
检测标准：膜片的主要物理数据如下三点：
表2膜的检测标准数据
Figure BDA0001907075920000121
试验结果：如表2和表3可知，试验样品1-6和对照样品1-2均符合检测标准的要求，但是试验样品1-6的含水量小于对照样品1-2的含水量。
表3试验样品1-6和对照样品1-2的主要物理数据检测结果
Figure BDA0001907075920000122
Figure BDA0001907075920000131
具体实施例仅仅是对本发明的解释，其并不是对本发明的限制，本领域技术人员在阅读完本说明书后可以根据需要对本实施例做出没有创造性贡献的修改，但只要在本发明的权利要求范围内都受到专利法的保护。

Claims (7)

1.一种生物医用修复膜，包括采用水溶性壳聚糖和明胶为主要材料制成的膜片，所述膜片通过一模具形成以下结构，它包括圆形主体（1）和固定连接在圆形主体（1）上表面的圆形凸柱（2），所述圆形凸柱（2）内部中空，并在圆形主体（1）与圆形凸柱（2）连接处开设有一通孔（3），其特征在于，所述圆形主体（1）的上表面与圆形凸柱（2）相接处向外凸出，并沿所述圆形凸柱（2）的周向方向设置有截面呈弧形的凸起结构（4），在环形延伸部（5）与圆形主体（1）相接处设置有环形凹槽（6）；
所述膜片还包括如下重量份数的组分：
甲壳低聚糖-碘络合物 15～25份；
水溶性壳聚糖 7～10份；
明胶 7～10份；
乳化剂 0.5～1份；
玻璃酸钠 0.4～0.7份；
莪术油 0.2～0.5份；
余量为纯化水，其中所有组分的重量份数为100份；
甲壳低聚糖-碘络合物的操作步骤为：首先将脱乙酰化度80%以上，11%（w/v）的甲壳聚糖，用6%(w/v)的过氧化氢水解，总体积为3000毫升，在88摄氏度下经正交实验方法，一步水解到位，得到甲壳低聚糖水溶液，溶液呈棕色，有糖的香甜味，含2～20个氨基葡萄糖单位；然后将7%(w/v)的I2、7%(w/v)的KI以及30%(w/v)的IC溶于制得的甲壳低聚糖水溶液中即可；此时得到的甲壳低聚糖络合碘中的有效碘含量占整个甲壳低聚糖络合碘的3-8（wt%）。
2.根据权利要求1所述的一种生物医用修复膜，其特征在于，所述乳化剂选自PEG-200、PEG-400、PEG-600、甘油、聚甘油脂肪酯以及吐温-80中的一种或多种。
3.根据权利要求2所述的一种生物医用修复膜，其特征在于，所述聚甘油脂肪酯为六聚甘油酯和/或十聚甘油单硬脂酸酯。
4.根据权利要求1所述的一种生物医用修复膜，其特征在于，还包括有5～10份的太赫兹杀菌消毒水，所述太赫兹杀菌消毒水包括水以及分散在水中的天然矿物和生物材料，所述天然矿物选自麦饭石、水铝英石、木鱼石、电气石、松脂石或锗矿石中的一种或多种；所述生物材料选自无患子果实、松柏根、竹炭或贝壳中的一种或多种；所述天然矿物和生物材料的粒径大小为5～20nm，天然矿物和生物材料，与水的重量百分比为0.08～0.5％，所述太赫兹杀菌消毒水的pH范围为12～12.5。
5.一种根据权利要求1所述的生物医用修复膜的制备方法，其特征在于，包括如下操作步骤：
步骤一、凝胶浆料的制备：按配比将甲壳低聚糖络合碘、水溶性壳聚糖、明胶、玻璃酸钠和纯化水加入到反应釜内，混合均匀后得到水相；同时将乳化剂加入到莪术油中与水相混合，得到凝胶浆料；
步骤二、制膜：在常温下，将步骤一中得到的凝胶浆料，加入到模具中进行制膜，得到未冷冻的膜片；
步骤三、冷冻处理：在30~-40℃真空条件下，将步骤二得到的未冷冻的膜片冷冻3-4h；
所述冷冻处理包括预冻、二冷、深冻三个阶段，其具体如下：
a、预冻：在真空条件下，在真空冷冻干燥机的冻干箱内，将步骤二得到的未冷冻的膜片由室温预冻至0~-5℃，冷冻1~2h后继续在0~-5℃的恒温下冷冻1~1.5h；
b、二冷：在真空条件下，将经预冻后的膜片继续冷冻至-20~-25℃，冷冻1~2h后在-20~-25℃的恒温下冷冻1~1.5h；
c、深冻：在真空条件下，将经冷冻后的膜片继续冷冻至-35~-40℃，冷冻3~4h后再持续在-35~-40℃的恒温下冷冻1~1.5h，得到成型的具有圆形主体（1）和圆形凸柱（2）的膜片，同时膜片上还具有环形延伸部（5）和凸起结构（4）；
步骤四、升华：在-20~25℃真空条件下，对步骤三得到的膜片分段进行加热，使水分直接升华；
步骤五、干燥：在25~30℃真空条件下，对步骤四得到的膜片进行加热处理，干燥3~5h后得到表面疏松多孔的膜片。
6.根据权利要求5所述的一种生物医用修复膜的制备方法，其特征在于，在步骤一中，搅拌温度控制在50~60℃，首先按照20~60r/min的速度预搅拌60~80min，然后乳化处理时按照1500~3000r/min的速度继续搅拌4~5h。
7.根据权利要求6所述的一种生物医用修复膜的制备方法，其特征在于，在步骤四中，将升华分为三次升华处理：
第一次升华处理阶段：第一阶段温度在-20~-15℃；
第二次升华处理阶段：第二阶段温度在5～10℃；
第三次升华处理阶段：第三阶段温度在20～25℃。
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