CN111171090A - 一种低b林可霉素（b≤1 %）的制备方法 - Google Patents

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张静
赵长民
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Abstract

本发明属于医药制备技术领域，提出了一种低B林可霉素（B%≤1%）的制备技术，主要特点是将林可霉素粗粉（B%=4‑6%）水溶液调碱后上大孔树脂柱吸附、碱水洗涤除杂、甲醇水溶液进行解吸、解吸液真空浓缩、水相调酸脱色、加入丙酮结晶直接得成品。本发明与旧有树脂工艺相比，具有减少一次结晶即可得到成品的明显优势，收率提高5‑10%，而且方法简单，便于工业化生产，同时减少对环境的影响。

Description

一种低B林可霉素（B≤1 %）的制备方法
技术领域
本发明属于医药制备技术领域，涉及一种低B林可霉素（B≤1%）的制备方法。
背景技术
林可霉素（Lincomycin），药品，是一种作用于敏感菌核糖体的50S亚基，通过阻止肽链的延长，从而抑制细菌细胞的蛋白质合成。林可霉素B是林可霉素生产中的一种主要杂质，由于毒副作用较大，在后续延伸产品的制备上对其含量有着严格的要求。目前报道的降B方法主要有丁醇（1963年美国人Mason最早提出）、乙酸异丁酯、肟类、混合醇（C8-C10）、正辛醇（CN 1044819A）、仲辛醇（CN 101624411A）、有机酸（CN 1266063A）、中性磷（CN1037343A）、长链醇结合中性磷（CN 1053790A）、苯甲醇-正辛醇二元萃取剂（CN 1526717A）等溶剂萃取结晶法，还有树脂吸附洗涤法，如大孔吸附树脂（CN 102002079A、CN101348508A），聚苯乙烯- 二乙烯苯反相吸附树脂（CN 102746348A）、等，其中溶剂萃取法降B作用有限，而且气味大、毒性大，对环境影响较大，另外还具有乳化严重、三废处理成本高、收率低等其它缺点。
现有的树脂法虽然能够有效降低B组分，但是工艺复杂，收率低，而且污染大，其基本步骤如下：粗粉或者回收批粗粉水溶液或者发酵滤液等-碱性条件吸附于树脂柱-碱水洗涤除杂-丁醇解吸-浓缩结晶-抽滤烘干得粗粉-粗粉溶于水-水相脱色-加丙酮结晶-抽滤烘干-精粉，可见现有工艺后期经过了丁醇解吸结晶和丙酮重结晶两次结晶过程，工艺流程复杂，收率低，而且气味大，因此有必要对树脂法进行革新，在得到合格精粉的同时提高收率，降低生产成本，同时降低对环境的影响。
发明内容
为解决上述技术缺陷，本发明的目的是提供一种低B林可霉素（B≤1%）的制备方法，能够通过一次结晶即可得到成品，不仅能有效降低林可霉素B的含量，增加药品的安全性，而且提高收率，降低生产成本，同时减少对环境的污染。
为达到上述目的，本发明采用的技术方案是：一种低B林可霉素（B≤1%）的制备方法，通过以下步骤来实现：
1）称取一定量林可霉素B含量在4—6%的林可霉素粗粉，溶于水中，制成1.5—1.8万u/ml的林可霉素粗粉水溶液，然后用30%氢氧化钠进行调碱，使溶液pH≥10.0，调碱完成后逐渐吸附于大孔树脂柱上；
2）吸附完毕后，采用pH为9—11氢氧化钠碱水，以500ml/h的流速洗涤树脂柱，直至液相检测流出液B组分≤2.5%时停止洗涤；
3）采用一定含量的甲醇水溶液以500ml/h的流速解吸树脂柱；
4）解吸完毕后，在60-80℃下真空浓缩解吸液，当解吸液单位在30-35万u/ml之间时，停止浓缩；
5）在浓缩液中加入浓盐酸调节pH在1-3之间，然后加入0.2-0.5kg/百亿的活性炭，脱色搅拌20min，之后静置20min后抽滤；
6）脱色滤液冷却至10℃以下，逐渐加入10-13倍体积的丙酮搅拌结晶，待母液单位降为600—800u/ml时停止结晶；
7）抽滤烘干得到低B林可霉素（B≤1.0%）精粉。
进一步地，步骤3）中采用30—80%甲醇水溶液解吸树脂柱。
本发明对旧有树脂工艺法进行了研究，旧有工艺主要过程一般可以简化为：粗粉（丁醇结晶所得）碱性条件上柱-碱水洗涤-丁醇解吸结晶-丙酮重结晶四个步骤，包括粗粉其中仅结晶前后就有三次，不仅过程复杂而且收率较低，鉴于粗粉本身就是丁醇结晶所得，因此考虑省去旧有工艺的丁醇解吸结晶过程，希望减少一次结晶就能够得到合格产品。由于丙酮结晶前面需要在水相中进行一次脱色，所以考虑用亲水性有机试剂的水溶液代替丁醇进行解吸，解吸后真空浓缩，浓缩到最后有机试剂蒸净余下全部为水溶液，进一步加入活性炭进行水相脱色、丙酮重结晶得成品，从而完成了新的工艺路线设计。
经过尝试不同有机试剂解吸结晶试验发现，利用甲醇水溶液代替丁醇进行解吸效果较好，产品各项指标合格，而且收率明显提高（5-10%）。实践证明新工艺路线可行，从而减少一次结晶和烘干过程，大大简化了现有的树脂工艺，不仅提高了收率，有效降低了生产成本，而且也减少了对环境的污染。
本发明采用以上步骤进行降B除杂，实现了解吸液浓缩后期直接水相脱色结晶的目标，成功地将旧有树脂工艺的两次结晶减少为一次结晶，收率至少提高5%，而且质量符合要求，降低了成本，节约了烘干和回收溶剂的蒸汽资源，同时减少了对环境的影响。
具体实施方式：
下面结合实施例对本发明一种低B林可霉素（B%≤1%）的制备技术作具体说明。其中林可霉素粗粉均来源于南阳普康药业有限公司，B%在4-6%之间。
实施例一
林可霉素粗粉50g溶于2.5L水中，30%氢氧化钠调节pH=10.87，单位为1.55万u/ml；取2.5L缓慢吸附于500ml大孔树脂柱，吸附完毕后，用pH=9.5的氢氧化钠碱水以500ml/h的流速洗涤树脂柱，液相检测，当流出液B%=2.5%时停止洗涤；用30%甲醇水溶液解吸树脂柱，流速500ml/h，解吸完毕后，真空70℃浓缩解吸液，当解吸液单位为32万u/ml时，停止浓缩，缓慢加入浓盐酸调节pH=2.0，然后加入1g活性炭脱色搅拌20min，静止20min后抽滤；脱色液冷却到10℃以下逐渐加入1.5L丙酮搅拌结晶，待母液单位降为800u/ml时停止结晶，抽滤烘干得精粉，得到精粉总收率：94%，B%=0.7%，单杂=0.4%，总杂=1.2%。
实施例二
林可霉素粗粉50g溶于2.5L水中，30%氢氧化钠调节pH=10.75，单位为1.67万u/ml，取2.5L缓慢吸附于500ml大孔树脂柱；吸附完毕后，用pH=10.5的氢氧化钠碱水以500ml/h的流速洗涤树脂柱，液相检测，当流出液B%=1.4%时停止洗涤，用50%甲醇水溶液解吸树脂柱，流速500ml/h；解吸完毕后，真空70℃浓缩解吸液，当解吸液单位为31万u/ml时，停止浓缩，缓慢加入浓盐酸调节pH=2.1，然后加入1g活性炭脱色搅拌20min，静止20min后抽滤；脱色液冷却到10℃以下逐渐加入1.5L丙酮搅拌结晶，待母液单位降为720u/ml时停止结晶，抽滤烘干得精粉，得到精粉总收率：92%，B%=0.25%，单杂=0.3%，总杂=0.9%。
实施例三
林可霉素粗粉50g溶于2.5L水中，30%氢氧化钠调节pH=10.4，单位为1.65万u/ml，取2.5L缓慢吸附于500ml大孔树脂柱；吸附完毕后，用pH=9.9的氢氧化钠碱水以500ml/h的流速洗涤树脂柱，液相检测，当流出液B=2.3%时停止洗涤，用65%甲醇水溶液解吸树脂柱，流速500ml/h。解吸完毕后，真空70℃浓缩解吸液，当解吸液单位为33万u/ml时，停止浓缩，缓慢加入浓盐酸调节pH=1.7，然后加入1g活性炭脱色搅拌20min，静止20min后抽滤。脱色液冷却到10℃以下逐渐加入1.5L丙酮搅拌结晶，待母液单位降为790u/ml时停止结晶，抽滤烘干得精粉。总收率：93%，B%=0.7%，单杂=0.31%，总杂=1.1%。
实施例四
林可霉素粗粉50g溶于2.5L水中，30%氢氧化钠调节pH=10.6，单位为1.75万u/ml，取2.5L缓慢吸附于500ml大孔树脂柱。吸附完毕后，用pH=10.7的氢氧化钠碱水以500ml/h的流速洗涤树脂柱，液相检测，当流出液B%=1.3%时停止洗涤，用80%甲醇水溶液解吸树脂柱，流速500ml/h。解吸完毕后，真空70℃浓缩解吸液，当解吸液单位为30万u/ml时，停止浓缩，缓慢加入浓盐酸调节pH=1.6，然后加入1g活性炭脱色搅拌20min，静止20min后抽滤。脱色液冷却到10℃以下逐渐加入1.5L丙酮搅拌结晶，待母液单位降为620u/ml时停止结晶，抽滤烘干得精粉。总收率：92%，B%=0.23%，单杂=0.24%，总杂=0.8%。
以上所述，仅是本发明的较佳实施例而已，并非对本发明作任何形式上的限制；任何熟悉本领域的技术人员，在不脱离本发明技术方案范围情况下，都可利用上述揭示的方法和技术内容对本发明技术方案做出许多可能的变动和修饰，或修改为等同变化的等效实施例。因此，凡是未脱离本发明技术方案的内容，依据本发明的技术实质对以上实施例所做的任何简单修改、等同替换、等效变化及修饰，均仍属于本发明技术方案保护的范围内。

Claims (2)

1.一种低B林可霉素（B≤1%）的制备方法，其特征在于包括以下步骤：
1）称取一定量林可霉素B含量在4—6%的林可霉素粗粉，溶于水中，制成1.5—1.8万u/ml的林可霉素粗粉水溶液，然后用30%氢氧化钠进行调碱，使溶液pH≥10.0，调碱完成后逐渐吸附于大孔树脂柱上；
2）吸附完毕后，采用pH为9—11氢氧化钠碱水，以500ml/h的流速洗涤树脂柱，直至液相检测流出液B组分≤2.5%时停止洗涤；
3）采用一定含量的甲醇水溶液以500ml/h的流速解吸树脂柱；
4）解吸完毕后，在60-80℃下真空浓缩解吸液，当解吸液单位在30-35万u/ml之间时，停止浓缩；
5）在浓缩液中加入浓盐酸调节pH在1-3之间，然后加入0.2-0.5kg/百亿的活性炭，脱色搅拌20min，之后静置20min后抽滤；
6）脱色滤液冷却至10℃以下，逐渐加入10-13倍体积的丙酮搅拌结晶，待母液单位降为600—800u/ml时停止结晶；
7）抽滤烘干得到低B林可霉素（B≤1%）精粉。
2.根据权利要求1所述的低B林可霉素（B≤1%）的制备方法，其特征在于：步骤3）中采用30—80%甲醇水溶液解吸树脂柱。
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宋玉忠 等: "利用大孔吸附树脂吸附降低林可霉素B组分的研究", 《中国现代药物应用》 *
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