CN111171003A - 作为用于预防或治疗由人乳头状瘤病毒（hpv）诱导的宫颈癌的化合物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种作为用于预防或治疗由人乳头状瘤病毒(HPV)诱导的宫颈癌的化合物。所述化合物为式I化合物或其立体异构体、互变异构体、水合物、溶剂化物、酯或药学上可接受的盐。药效试验表明，本发明化合物对于高危型人乳头状瘤病毒诱导的人宫颈癌HeLa细胞、SiHa细胞具有优异的细胞毒性，并且进一步的试验表明所述细胞毒性来源于本发明化合物对于HPV的优异的抑制活性。因此，本发明化合物适合用作预防或治疗由HPV诱导的宫颈癌的药物。

Description

作为用于预防或治疗由人乳头状瘤病毒(HPV)诱导的宫颈癌 的化合物
技术领域
本发明涉及医药领域，具体地，本发明涉及一种作为用于预防或治疗由人乳头状瘤病毒(HPV)诱导的宫颈癌的化合物。
背景技术
宫颈癌(cervical cancer)是常见的妇科恶性肿瘤之一，严重威胁着广大妇女的身心健康，宫颈癌是一个从宫颈上皮内瘤样病变(cervical intraepithelial neoplasia，CIN)发展至早期浸润癌直至浸润癌的由量变到质变连续发展的过程。CIN是与子宫颈癌密切相关的一组癌前病变。国内外大量流行病学调查和分子生物学研究表明，高危型人乳头状瘤病毒(high-risk humanpapillomavirus，HR-HPV)如HPV-16、HPV-18等持续感染是引发CIN及子宫颈癌进展和复发的重要病原学因素(Zhai L，Tumban E.Gardasil-9：A globalsurvey of projected effficacy.Antiviral Res，2016(130)：101-109.Lee S.J.，etal.Immonotherapy for human papillomavirus-associated disease and cervicalcancer：review of clinical and translational research.J Gynecol Oncol，2016，27(5)：e51)。因此，预防宫颈癌发生及复发的关键在于清除HPV。
针对宫颈HPV感染，目前临床上尚缺乏公认有效的治疗手段。近年宫颈HPV感染的临床治疗主要有药物、物理、手术及综合治疗等。在药物治疗方面，最常用的治疗药物是免疫调节剂如干扰素等，腐蚀剂如聚甲酚磺醛、三氯醋酸等，HPV疫苗等，通常还有中药治疗；物理治疗则是包括超声、冷冻、激光、微波、波姆光、光动力学疗法等；手术治疗主要是将宫颈病变组织局部切除，主要适用于CIN II～III患者。但是，目前国内外仍缺少公认的十分有效的抗HPV的化合物。
硝基咪唑是一类重要的药物，硝基咪唑类药物甲硝唑、替硝唑、地美硝唑等广泛用于临床，硝基咪唑结构中的咪唑环与强吸电子基团硝基共缀不仅扩大了双氮五元杂环的共轭体系，更重要的是增强了发生π-π堆积、疏水作用、范德华力、氢键、配位金属离子等多种非共价键超分子相互作用的能力。因此，硝基咪唑类药物具有抗菌、抗原虫、抗肿瘤、抗病毒等多方面的作用。本发明人通过对硝基咪唑类化合物的深入研究，发现了一种具有HPV抑制活性、并且对于HPV诱导的宫颈癌具有预防或治疗作用的新型硝基咪唑类化合物。
发明内容
为了解决现有技术中存在的问题，本发明提供了一种作为用于预防或治疗由HPV诱导的宫颈癌的化合物，所述化合物对于HPV具有十分优异的抑制活性。
一方面，本发明提供了一种式I化合物或其立体异构体、互变异构体、水合物、溶剂化物、酯或药学上可接受的盐：
Figure BDA0002357193180000021
其中：
R1、R2、R3、R4各自独立地选自：氢、卤素、硝基、氰基、氨基、(C1-6)烷基或(C1-6)烷氧基；
L表示-(CRsR6)n-，其中R5和R6各自独立地选自：氢或(C1-C6)烷基；n表示1、2、3、4或5；
其中，上述(C1-6)烷基和(C1-6)烷氧基任选地被选自卤素、羟基、氨基、(C1-C4)烷氧基的基团单或多取代。
在本发明的一些实施方案中，所述R1、R2、R3、R4各自独立地选自：氢、卤素或(C1-6)烷基。
在本发明的一些实施方案中，所述L为：-(CH2)n-，优选-(CH2)2-。
在本发明的一些实施方案中，所述卤素是指氟、氯、溴及碘。
在本发明的一些实施方案中，所述烷基是指烷烃分子中少掉一个氢原子而成的烃基，其可以为直链烷基、支链烷基或环烷基，优选具有1至10个碳原子，更优选1至6个碳原子，特别优选1至4个碳原子。实例可包括甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、环戊基、环己基等，但不限于此。
在本发明的一些实施方案中，所述化合物选自：
Figure BDA0002357193180000031
除非其他方面表明，本发明所描述的结构式包括所有的立体异构体形式(如对映异构，非对映异构，和几何异构(或构象异构))。因此，本发明的化合物的单个立体化学异构体或其对映异构体，非对映异构体，或几何异构体(或构象异构体)的混合物都属于本发明的范围。本发明化合物可以以异构体中的一个或它们的混合物，例如外消旋体和非对应异构体混合物的形式存在。光学活性的(R)-或(S)-异构体可使用手性合成子或手性试剂制备，或使用常规技术拆分。
除非其他方面表明，本发明的化合物的所有互变异构形式都包含在本发明的范围之内。术语“互变异构体”是指具有不同能量的可通过低能垒互相转化的结构异构体。若互变异构是可能的，则可以达到互变异构体的化学平衡。例如，质子互变异构体也称为质子转移互变异构体包括通过质子迁移来进行的互相转化，如酮-烯醇异构化和亚胺-烯胺异构化。价键互变异构体包括通过一些成键电子的重组来进行的互相转化。
本发明的术语“溶剂化物”是指一个或多个溶剂分子与本发明的化合物所形成的缔合物。形成溶剂化物的溶剂包括，但并不限于，水，异丙醇，乙醇，甲醇，二甲亚砜，乙酸乙酯，乙酸和氨基乙醇。本发明的术语“水合物”是指溶剂分子是水所形成的缔合物。
本发明的术语“酯”是指含有羟基的式I化合物可形成体内可水解的酯。这样的酯包括在人或动物体内水解产生母体醇的药学上可接受的酯。
本发明的术语“药学上可接受的盐”指那些盐：在合理的医学判断范围内，适合用于与人和低等动物的组织接触而没有不当的毒性、刺激、变态反应等，具有合理的益处/危险比。药学上可接受的盐为本领域公知。它们可在分离和纯化本发明化合物时原位制备，或通过使它们与药学上可接受的无毒碱或酸，包括无机或有机碱和无机或有机酸反应独立制备。示例性的无机酸盐有盐酸盐，氢溴酸盐，磷酸盐，硫酸盐，高氯酸盐，示例性的有机酸盐如乙酸盐，草酸盐，马来酸盐，酒石酸盐，柠檬酸盐，琥珀酸盐，丙二酸盐，己二酸盐，藻酸盐，抗坏血酸盐，天冬氨酸盐，苯磺酸盐，苯甲酸盐，重硫酸盐，硼酸盐，丁酸盐，樟脑酸盐，樟脑磺酸盐，环戊基丙酸盐，乙磺酸盐，甲酸盐，半硫酸盐，庚酸盐，己酸盐，氢碘酸盐，乳糖醛酸盐，乳酸盐，月桂酸盐，苹果酸盐等。
另一方面，本发明提供一种药物组合物，其包含式I化合物或其立体异构体、互变异构体、水合物、溶剂化物、酯或药学上可接受的盐作为药物活性成分。
本发明的药学组合物可进一步包含药学上可接受的载体、辅剂或赋形剂。本发明化合物或药物组合物的施用方式没有特别限制，代表性的施用方式包括但不限于：口服给药、注射给药、局部给药、含服给药或通过植入性药盒给药。
用于口服给药的固体剂型包括胶囊剂、片剂、丸剂、散剂和颗粒剂。在这些固体剂型中，活性化合物与至少一种常规惰性赋形剂(或载体)混合，或与下述成分混合：填料或增容剂，例如，淀粉、蔗糖、乳糖、葡萄糖、甘露醇和硅酸；粘合剂，例如，羟甲基纤维素、聚乙烯基吡咯烷酮、明胶、藻酸盐、淀粉、糊精、蔗糖和阿拉伯胶；崩解剂，例如，碳酸钙、琼脂、某些复合硅酸盐、马铃薯淀粉或木薯淀粉、藻酸和碳酸钠；润湿剂，例如单硬脂酸甘油酯和鲸蜡醇；润滑剂，例如硬脂酸钙、硬脂酸镁、滑石、十二烷基硫酸钠、固体聚乙二醇或其混合物。胶囊剂、片剂和丸剂中，剂型也可包含缓冲剂。此外，制剂也可包含其他助剂，如乳化剂和悬浮剂、甜味剂、矫味剂和香料等。
用于肠胃外注射的制剂可包含生理上可接受的无菌含水或无水溶液、分散液、悬浮液或乳液，和用于重新溶解成无菌的可注射溶液或分散液的无菌粉末。适宜的含水和非水载体、稀释剂、溶剂或赋形剂包括水、乙醇、多元醇及其适宜的混合物。
用于局部给药的剂型包括软膏剂、散剂、贴剂、喷射剂和吸入剂。活性成分在无菌条件下与生理上可接受的载体及任何防腐剂、缓冲剂，或必要时可能需要的推进剂一起混合。
所述药物组合物可根据本领域公知的方法制备。可通过将本发明化合物与药学上可接受的载体、辅剂或赋形剂结合，制成适于人或动物使用的任何剂型。本发明化合物在所述药物组合物中的含量通常为0.1重量％至95重量％。
呈剂量单位形式的本发明化合物可以每天以适当间隔施用一次或多次。方便地，剂量单位的制剂含有0.1mg至1000mg，优选1mg至100mg，如5mg至50mg的本发明化合物。给药的最佳剂量可由本领域专业人员易于确定并且将依具体使用的化合物、给药模式、制剂的强度、给药方式以及疾病状况的进展不同而异。另外，与具体被治疗的患者有关的因素，包括患者年龄、体重、饮食和给药次数，将会产生调整剂量的需求。
本发明化合物可与其他药剂组合或组合使用，所述其他药剂可用于治疗、预防、抑制或改善本发明化合物对其有用的疾病或状况。本发明化合物和其他的药物活性剂可以一起给药或独立地给药，并且当独立给药时，给药可以同时或相继，以任何顺序进行。为了获得希望的组合治疗效果，要选择本发明化合物和其他药学活性剂的量以及给药的相对时机。本发明化合物与其他治疗剂在组合给药时，可以通过以如下方式附随给药来组合：(1)同时包括这两种化合物的一元药物组合物；或(2)各自包括一个化合物的分离的药物组合物。或者，所述组合可以独立地以相继方式给药，其中首先给一种治疗剂，然后再给其他治疗剂，或反之亦然。这种顺序给药可以是时间上接近的或者时间上隔得较远。
再一方面，本发明提供式I化合物或其立体异构体、互变异构体、水合物、溶剂化物、酯或药学上可接受的盐在制备抗人乳头状瘤病毒的药物中的应用。
又一方面，本发明提供式I化合物或其立体异构体、互变异构体、水合物、溶剂化物、酯或药学上可接受的盐在制备预防或治疗由人乳头状瘤病毒诱导的疾病或病症的药物中的应用。
在本发明的一些实施方案中，所述疾病或病症包括疣(例如足底疣)，生殖器疣，和与人乳头状瘤病毒感染有关的癌症。已经与人乳头状瘤病毒感染有关的癌症包括肛门与生殖器癌(例如，宫颈、肛门和肛周、外阴、阴道、阴茎癌)，头和颈癌(例如，口腔咽喉区域，食管)，和皮肤癌(例如，皮肤基底细胞癌，鳞状细胞癌)。
在本发明的一些具体的实施方案中，所述疾病或病症为宫颈癌。
还一方面，本发明提供一种制备式I化合物的方法，其包括以下步骤：
式II化合物与式III化合物反应以制备式IV化合物，然后式IV化合物经二氯亚砜酰氯化，再与式V化合物反应以制备式I化合物
Figure BDA0002357193180000061
其中，步骤i和步骤iii在碱的存在下进行，R1-R4、L如上所定义。
优选地，所述碱选自有机碱和无机碱，所述有机碱包括4-二甲氨基吡啶、三乙胺、吡啶或哌啶，所述无机碱包括碳酸钾或碳酸钠。
有益效果
本发明化合物对于高危型人乳头状瘤病毒诱导的人宫颈癌HeLa细胞、SiHa细胞具有优异的细胞毒性，并且进一步的试验表明所述细胞毒性来源于本发明化合物对于HPV的优异的抑制活性。因此，本发明化合物适合用作预防或治疗由HPV诱导的宫颈癌的药物。
具体实施方式
在下文中更详细地描述了本发明以有助于对本发明的理解。
所属领域的技术人员将认识到：本发明所描述的化学反应可以用来合适地制备许多本发明的其他化合物，且用于制备本发明的化合物的其它方法都被认为是在本发明的范围之内。例如，根据本发明那些非例证的化合物的合成可以成功地被所属领域的技术人员通过修饰方法完成，如适当的保护干扰基团，通过利用其他已知的试剂除了本发明所描述的，或将反应条件做一些常规的修改。另外，本发明所公开的反应或已知的反应条件也公认地适用于本发明其他化合物的制备。
实施例
实施例1：1-(4，7-二乙基吲哚啉-1-基)-4-(2-甲基-5-硝基-1H-咪唑-1-基)丁烷-1，4-二酮(AB-001)
Figure BDA0002357193180000071
步骤1：氮气保护下，在250ml的三口瓶中加入琥珀酸单酰氯(4-氯-4-氧代丁酸)(10mol，1.36g)、吡啶(5ml)，再加入乙酸乙酯(70ml)，搅拌使混合均匀，冷却至0℃；搅拌下慢慢滴加2-甲基-5-硝基咪唑(10mmol，1.27g)溶于乙酸乙酯(30ml)中的溶液。使混合物自然升温至室温，继续搅拌3h。TLC监测反应至反应结束，加入浓盐酸调节pH至3，然后用饱和食盐水(100ml×2)洗涤，再用去离子水(100ml×2)洗涤，分离出的有机层用无水硫酸钠干燥，减压蒸馏，得到的残余物用乙醇重结晶，得到4-(2-甲基-5-硝基-1H-咪唑-1-基)-4-氧代丁酸。
步骤2：在250ml的三口瓶中加入步骤1得到的产物、甲苯(80ml)和三乙胺(5ml)。将混合物加热至80℃，然后再滴加二氯亚砜(5ml)于甲苯(20ml)中的混合溶液，滴加完毕后继续在80℃下反应4小时。TLC监测反应至反应结束，降温后减压蒸出过量的二氯亚砜和溶剂甲苯，得4-(2-甲基-5-硝基-1H-咪唑-1-基)-4-氧代丁酰氯。将其溶解于30ml甲苯中备用。
步骤3：在250ml三口瓶中加入4，7-二乙基吲哚啉(1.58g，9mmol)、三乙胺(5ml)和甲苯(80ml)，搅拌升温至回流，滴加上述步骤2所获得的溶液。TLC监测反应至反应结束，降温后用饱和食盐水(100ml×2)洗涤，分离出的有机层用无水硫酸钠干燥，减压蒸馏，得到的残余物进行色谱柱层析，以石油醚：乙酸乙酯进行梯度洗脱，得到目标产物1-(4，7-二乙基吲哚啉-1-基)-4-(2-甲基-5-硝基-1H-咪唑-1-基)丁烷-1，4-二酮1.78g，HPLC纯度99.1％，总收率为46.4％。
ESI-MS：385.18[M+H]+
元素分析：理论值：C，62.49；H，6.29；N，14.57；O，16.65；实测值：C，62.90；H，6.88；N，13.78；O，16.44。
1H NMR(400MHz，DMSO)δ8.11(s，1H)，7.07(d，1H，J＝7.5Hz)，6.93(d，1H，J＝7.5Hz)，4.13(t，2H，J＝7.1Hz)，3.28-3.34(m，2H)，2.98(t，2H，J＝7.0Hz)，2.86(t，2H，J＝7.0Hz)，2.53-2.61(m，4H)，2.53(s，3H)，1.24(t，3H，J＝8.0Hz)，1.12(t，3H，J＝8.0Hz)。
实施例2：1-(7-氟吲哚啉-1-基)-4-(2-甲基-5-硝基-1H-咪唑-1-基)丁烷-1，4-酮(AB-002)
Figure BDA0002357193180000091
步骤1和2同合成实施例1。
步骤3：在250ml三口瓶中加入7-氟吲哚啉(1.23g，9mmol)、三乙胺(5ml)和甲苯(80ml)，搅拌升温至回流，滴加上述步骤2所获得的溶液。TLC监测反应至反应结束，降温用饱和食盐水(100ml×2)洗涤，分离出的有机层用无水硫酸钠干燥，减压蒸馏，得到的残余物进行色谱柱层析，以石油醚：甲醇进行梯度洗脱，得到目标产物1-(7-氟吲哚啉-1-基)-4-(2-甲基-5-硝基-1H-咪唑-1-基)丁烷-1，4-酮1.47g，HPLC纯度99.2％，总收率为42.5％。
ESI-MS：347.11[M+H]+
元素分析：理论值：C，55.49；H，4.37；F，5.49；N，16.18；O，18.48；
实测值：C，55.10；H，4.88；F，5.89；N，15.77；O，18.36。
1H NMR(400MHz，DMSO)δ8.11(s，1H)，7.26(m，1H)，6.98-7.02(m，2H)，4.13(t，2H，J＝7.1Hz)，3.12-3.17(m，2H)，3.05(t，2H J＝7.0Hz)，2.86(t，2H，J＝7.0Hz)，2.53(s，3H)。
实施例3：1-(7-氯-5-氟-4-甲基吲哚啉-1-基)-4-(2-甲基-5-硝基-1H-咪唑-1-基)丁烷-1，4-酮(AB-003)
Figure BDA0002357193180000101
步骤1和2同合成实施例1。
步骤3：在250ml三口瓶中加入7-氯-5-氟-4-甲基吲哚啉(1.67g，9mmol)、三乙胺(5ml)和甲苯(80ml)，搅拌升温至回流，滴加上述步骤2所获得的溶液。TLC监测反应至反应结束，降温用饱和食盐水(100ml×2)洗涤，分离出的有机层用无水硫酸钠干燥，减压蒸馏，得到的残余物进行色谱柱层析，以环己烷-乙酸乙酯进行梯度洗脱，得到目标产物1-(7-氯-5-氟-4-甲基吲哚啉-1-基)-4-(2-甲基-5-硝基-1H-咪唑-1-基)丁烷-1，4-酮2.17g，HPLC纯度98.9％，总收率为55.0％。
ESI-MS：395.08[M+H]+
元素分析：理论值：C，51.72；H，4.09；Cl，8.98；F，4.81；N，14.19；O，16.21；实测值：C，52.33；H，4.29；Cl，8.68；F，4.57；N，14.33；O，15.80。
1H NMR(400MHz，DMSO)δ8.11(s，1H)，7.27(s，1H)，4.11(t，2H，J＝7.1Hz)，3.28(t，2H，J＝7.1Hz)，2.97(t，2H，J＝7.0Hz)，2.86(t，2H，J＝7.0Hz)，2.53(s，3H)，2.24(s，3H)。
药效学试验
本发明化合物证明可用于预防或治疗由HPV诱导的疾病和病症。对于HPV的抑制活性可以采用以下人宫颈癌HeLa细胞、SiHa细胞试验进行测定。
(a)细胞毒性测试：用胰蛋白酶消化常规培养方法培养的处于生长对数期的人宫颈癌HeLa细胞(HPV18阳性)或SiHa细胞(HPV16阳性)，使贴壁细胞脱落。然后用含10％胎牛血清的液体培养基配成悬液，以1×105个细胞/孔接种在96孔板中，置于CO2培养箱中孵育24h使细胞贴壁。将本发明化合物AB-001、AB-002和AB-003分别溶于细胞培养用DMSO，再用液体培养基稀释配成一系列浓度递增的药物培养液，浓度依次为0.5、1、2、4、8、16μM。倾去培养液后，给药组细胞分别加入按倍数关系配制的药物培养液100μL，对照组则是以培养液代替药物溶液，每个浓度设置有4个副孔，然后在CO2培养箱中孵育72h。采用MTT法，以Reed-Muench法计算半数有毒浓度(TC50)和近似的最大无毒浓度(TC0)，
实验结果如以下表1所示：
表1：测试化合物的细胞毒性结果
Figure BDA0002357193180000121
(b)HPV抑制活性测试：取本发明化合物AB-001、AB-002和AB-003，分别用液体培养基配置成试验(a)所测得的最大无毒浓度的药物培养液，同时设置以培养液代替药物溶液的对照组，以所述药物培养液处理HeLa细胞或SiHa细胞培养48小时后终止培养。提取细胞内的总RNA，以Oligo(dT)15为引物进行逆转录，再以eDNA为模版，以E6、E7为目的基因，以β-actin为内参基因，采用Real-time PCR法测定本发明化合物AB-001、AB-002和AB-003作用于HeLa细胞后，HPV18 E6和E7 mRNA在基因表达水平上的变化，以及作用于SiHa细胞后，HPV16 E6和E7 mRNA在基因表达水平上的变化，从而判断本发明化合物对HPV的抑制活性。实验结果如以下表2所示，其中所述百分比为给药组的表达水平相对于对照组的表达水平的百分比：
表2测试化合物的HPV抑制活性
Figure BDA0002357193180000131
实验结果表明，本发明化合物对于高危型人乳头状瘤病毒诱导的人宫颈癌HeLa细胞、SiHa细胞具有优异的细胞毒性，并且进一步的试验表明所述细胞毒性来源于本发明化合物对于HPV的优异的抑制活性。因此，本发明化合物适合用作预防或治疗由HPV诱导的宫颈癌的药物。
以上描述了本发明优选实施方式，然其并非用以限定本发明。本领域技术人员对在此公开的实施方案可进行并不偏离本发明范畴和精神的改进和变化。

Claims (10)

1.一种式I化合物或其立体异构体、互变异构体、水合物、溶剂化物、酯或药学上可接受的盐：
Figure FDA0002357193170000011
其中：
R1、R2、R3、R4各自独立地选自：氢、卤素、硝基、氰基、氨基、(C1-6)烷基或(C1-6)烷氧基；
L表示-(CR5R6)n-，其中R5和R6各自独立地选自：氢或(C1-C6)烷基；n表示1、2、3、4或5；
其中，上述(C1-6)烷基和(C1-6)烷氧基任选地被选自卤素、羟基、氨基、(C1-C4)烷氧基的基团单或多取代。
2.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于，所述R1、R2、R3、R4各自独立地选自：氢、卤素或(C1-6)烷基。
3.根据权利要求1或2所述的化合物，其特征在于，所述L为：-(CH2)n-，优选-(CH2)2-。
4.根据权利要求1所述的化合物，其选自：
Figure FDA0002357193170000012
5.一种制备根据权利要求1所述的式I化合物的方法，其包括以下步骤：
式II化合物与式III化合物反应以制备式IV化合物，然后式IV化合物经二氯亚砜酰氯化，再与式V化合物反应以制备式I化合物
Figure FDA0002357193170000021
其中，步骤i和步骤iii在碱的存在下进行，R1-R4、L如权利要求1中所定义。
6.根据权利要求5所述的方法，其特征在于，所述碱选自有机碱和无机碱，所述有机碱优选为4-二甲氨基吡啶、三乙胺、吡啶或哌啶，所述无机碱优选为碳酸钾或碳酸钠。
7.一种药物组合物，其包含根据权利要求1-4任一项所述的式I化合物或其立体异构体、互变异构体、水合物、溶剂化物、酯或药学上可接受的盐，以及药学上可接受的载体、辅剂或赋形剂。
8.根据权利要求1-4任一项所述的式I化合物或其立体异构体、互变异构体、水合物、溶剂化物、酯或药学上可接受的盐或者根据权利要求7所述的药物组合物在制备抗人乳头状瘤病毒的药物中的应用。
9.根据权利要求1-4任一项所述的式I化合物或其立体异构体、互变异构体、水合物、溶剂化物、酯或药学上可接受的盐或者根据权利要求7所述的药物组合物在制备预防或治疗由人乳头状瘤病毒诱导的疾病或病症的药物中的应用。
10.根据权利要求9所述的应用，其特征在于，所述疾病或病症为宫颈癌。
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