CN117486958A - 一种新型的核苷酸衍生物及其药物组合物和用途 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种新型的核苷酸类衍生物及其药物组合物和用途，所述核苷酸类衍生物如式(I)所示；该类衍生物可用于制备抗病毒感染的药物。
Description
技术领域
本发明涉及但不限于药物化学技术领域，尤其涉及一种新型的核苷酸类衍生物及其药物组合物和用途。
背景技术
核苷酸类似物是已经被证实在体外和体内发挥抗病毒活性的一类化合物，因此已经成为用于治疗病毒感染的广泛研究对象。经过修饰的核苷无法被病毒识别，但是可以参与病毒的代谢，从而干扰病毒基因的表达，因此它们一般可作为病毒复制过程中酶的抑制剂，阻断病毒对于靶细胞的侵染。
由于病毒的种类繁多，且有些病毒还具有高度变异性，出于对耐药株的岀现或副作用的问题，抗流感病毒药物的开发任重道远，因此，本领域仍渴望开发新型结构的抗病毒药物。
发明内容
本发明人开发了一种新型的核苷酸类衍生物，该化合物具有抗病毒作用以及低的细胞毒性。
本发明一方面提供一种如(I)所示的新型的核苷酸类衍生物、互变异构体、立体异构体、及其药学上可接受的盐：
式(I)中，
R1和R2分别独立地选自氢、氘；
R3选自氢、被一个或多个基团A取代或未取代的下列基团：C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、C3-C8环烷基、C6-C18芳基、C6-C18芳基烷基、C1-C8烷基芳基、C3-C8杂环基、C3-C8杂环烷基；
R4和R5分别独立地选自氢、氘；
R6选自氢、被一个或多个基团A取代或未取代的C1-C8烷基、
其中，n1和n2选自0、1、2或3；
n3、n4和n5分别独立地选自0、1、2、3、4、或5；其中，当n4为0时，n3亦为0，此时羰基直接和氧相连为酯；
n6选自0、1、2、3或4；
Ra选自羟基、被基团A取代或未取代的烷基、被基团A取代或未取代的烷氧基、被基团A取代或未取代的烯基、被基团A取代或未取代的环烷基、被基团A取代或未取代的芳基、被基团A取代或未取代的芳基氧基、被基团A取代或未取代的芳基烷基、被基团A取代或未取代的烷基芳基；
Rb1和Rb2分别独立地选自氢、被基团A取代或未取代的C1-C8的烷基；
Rc1和Rc2分别独立地选自氢、被一个或多个基团A取代或未取代的下列基团：C1-C8烷基、C3-C8环烷基、杂环烷基、C6-C18芳基、杂芳基、非芳香族杂环基；
Rd1和Rd2相同或不同，独立地选自氢、被基团A取代或未取代的C1-C8烷基；或者Rd1、Rd2与其相连的碳成环烷基；
Re为氢、卤素、氨基、被基团A取代或未取代的C1-C8烷基；
Z选自卤素、
n7分别独立的为0、或1、或2、或3、或4、或5；
Rf选自H、羟基、卤素、被基团A取代或未取代的下列基团：氨基、C1-C8的烷基、芳基、C1-C8的烷基氧基、氨基烷基、C1-C8的烷基芳基、芳基羰基、C1-C8的烷基羰基氧基；
L1选自或者/>
其中，m1选自1、2、或3；
m2选自0、1、2、或3；
Rg1和Rg2分别独立地选自氢、氘；
Y1和Y2各自独立地为-O-、-N(H)-或-S-；
R7选自氢、或被一个或者多个基团A取代或未取代的下列基团：C6-C20的芳基、C1-C8烷基；其中，
m3选自1、2、3、4、5、或6；
Y3选自-O-、或-S-；
Rh1和R h2各自独立地选自氢、卤素、-NH2、-OH、-SH、或选自被一个或者多个基团A取代或未取代的下列基团：C1-C8的烷基、-O(C1-C8)烷基、-O(C1-C8)烯基、-S(C1-C8)烷基、-S(C1-C8)烯基、-O(C1-C8)酰基、-S(C1-C8)酰基、-NH(C1-C8)酰基、-NH(C1-C8)烷基、-N((C1-C8)烷基)2；
Ri选自被一个或者多个基团A取代或未取代的下列基团：C1-C24的烷基、C1-C24的烷基羰基、C2-C24的烯基、C2-C24的炔基，其中，所述的烯基可选择具有1-6个双键，所述的炔基可选择具有1-6个三键；
R8为
其中，m3、Y3、Rh1、Rh2和Ri如上述所定义的；
所述基团A为：羟基、羧基、氨基、卤素、氰基、醛基、硝基、三氟甲基、C3-C8的环烷基、C1-C8的烷氧基、氯苯羰基。
在一些实施方案中，本发明提供一种如式(II)所示的新型的核苷酸类衍生物、互变异构体、立体异构体、及其药学上可接受的盐：
式(II)中取代基的定义如式(I)所述。
在一些实施方案中，本发明提供一种如式(Ⅲ)的新型的核苷酸类衍生物、互变异构体、立体异构体、及其药学上可接受的盐：
式(Ⅲ)中取代基的定义如式(I)所述。
在一些实施方案中，上述式(I)-(Ⅲ)中，R1和R2均为氢；
在一些实施方案中，上述式(I)-(Ⅲ)中，R1和R2其中任一个为氢，另一个为氘；
在一些实施方案中，上述式(I)-(Ⅲ)中，R1和R2均为氘。
在一些实施方案中，上述式(I)-(Ⅲ)中，R3选自氢、被一个或多个基团A取代或未取代的下列基团：C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、C3-C8环烷基、C6-C18芳基、C6-C18芳基烷基、C1-C8烷基芳基、C3-C8杂环基、C3-C8杂环烷基；
在一些更具体地实施方案中，上述式(I)-(Ⅲ)中，R3为氢；
在一些更具体地实施方案中，上述式(I)-(Ⅲ)中，R3选自被一个或多个基团A取代或未取代的下列基团：C1-C8烷基、C2-C8烯基、C3-C8环烷基、C6-C18芳基、C3-C8杂环基、C3-C8杂环烷基。
在一些实施方案中，上述式(I)-(Ⅲ)中，R4和R5均为氢；
在一些实施方案中，上述式(I)-(Ⅲ)中，R4和R5其中任一个为氢，另一个为氘；
在一些实施方案中，上述式(I)-(Ⅲ)中，R4和R5均为氘。
在一些实施方案中，上述式(I)-(Ⅱ)中，R6选自氢、被一个或多个基团A取代或未取代的C1-C8烷基、
其中，上述n1和n2选自0、1、2或3；
n3、n4和n5分别独立地选自0、1、2、3、4、或5；其中，当n4为0时，n3亦为0，此时羰基直接和氧相连为酯；
n6选自0、1、2、3或4；
Ra选自羟基、被基团A取代或未取代的烷基、被基团A取代或未取代的烷氧基、被基团A取代或未取代的烯基、被基团A取代或未取代的环烷基、被基团A取代或未取代的芳基、被基团A取代或未取代的芳基氧基、被基团A取代或未取代的芳基烷基、被基团A取代或未取代的烷基芳基；
Rb1和Rb2分别独立地选自氢、被基团A取代或未取代的C1-C8的烷基；
Rc1和Rc2分别独立地选自氢、被一个或多个基团A取代或未取代的下列基团：C1-C8烷基、C3-C8环烷基、杂环烷基、C6-C18芳基、杂芳基、非芳香族杂环基；
Rd1和Rd2相同或不同，独立地选自氢、被基团A取代或未取代的C1-C8烷基；或者Rd1、Rd2与其相连的碳成环烷基；
Re为氢、卤素、氨基、被基团A取代或未取代的C1-C8烷基；
Z选自卤素、
n7分别独立的为0、或1、或2、或3、或4、或5；
Rf选自H、羟基、卤素、被基团A取代或未取代的下列基团：氨基、C1-C8的烷基、芳基、C1-C8的烷基氧基、氨基烷基、C1-C8的烷基芳基、芳基羰基、C1-C8的烷基羰基氧基；
在一些更具体地实施方案中，上述式(I)-(Ⅱ)中，R6为氢；
在一些更具体地实施方案中，上述式(I)-(Ⅱ)中，R6选自被一个或多个基团A取代或未取代的C1-C8烷基、其中，n1、n2、Ra、Rb1、Rb2如上述所定义的；
在一些实施方案中，上述式(Ⅲ)中，R6为其中，上述n3、n4、n5、n6、Rc1、Rc2、Rd1、Rd2、Re和Z如上述所定义的。
在一些实施方案中，上述式(I)-(Ⅲ)中，L1为其中，
上述m1选自1、2、或3；
m2选自0、1、2、或3；
Rg1和Rg2分别独立地选自氢、氘；
在一些实施方案中，上述式(I)-(Ⅲ)中，L1为其中，上述m1、m2、Rg1和Rg2如上述所定义的。
在一些实施方案中，上述式(I)中，Y1选自-O-、-N(H)-或-S-；
在一些实施方案中，上述式(Ⅱ)-(Ⅲ)中，Y1为-O-。
在一些实施方案中，上述式(I)中，Y2选自-O-、-N(H)-或-S-；
在一些实施方案中，上述式(Ⅱ)-(Ⅲ)中，Y2为-O-。
在一些实施方案中，上述式(I)中，R7选自氢、或被一个或者多个基团A取代或未取代的下列基团：C6-C20的芳基、C1-C8烷基；其中，
m3选自1、2、3、4、5、或6；
Y3选自-O-、或-S-；
Rh1和Rh2各自独立地选自氢、卤素、-NH2、-OH、-SH、或选自被一个或者多个基团A取代或未取代的下列基团：C1-C8的烷基、-O(C1-C8)烷基、-O(C1-C8)烯基、-S(C1-C8)烷基、-S(C1-C8)烯基、-O(C1-C8)酰基、-S(C1-C8)酰基、-NH(C1-C8)酰基、-NH(C1-C8)烷基、-N((C1-C8)烷基)2；
Ri选自被一个或者多个基团A取代或未取代的下列基团：C1-C24的烷基、C1-C24的烷基羰基、C2-C24的烯基、C2-C24的炔基，其中，所述的烯基可选择具有1-6个双键，所述的炔基可选择具有1-6个三键；
在一些实施方案中，上述式(Ⅱ)-(Ⅲ)中，R7为氢。
在一些实施方案中，上述式(I)-(Ⅲ)中，R8为其中，上述m3、Y3、Rh1、Rh2和Ri如上述所定义的。
在一些实施方案中，本发明提供的上述新型的核苷酸类衍生物，选自下列化合物：
另一方面，在一些实施方案中，本发明提供了包含上述新型核苷酸类衍生物、互变异构体、立体异构体、及其药学上可接受的盐的药物组合物。
在一些实施方案中，本发明公开了一种药物组合物，其以本发明所述的衍生物、异构体或其药学上可接受的盐为活性成分或主要活性成分，辅以药学上可接受的载体组成。
再一方面，在一些实施方案中，本发明提供了上述新型核苷酸类衍生物、互变异构体、立体异构体、及其药学上可接受的盐可用于抗病毒，用于治疗和/或预防病毒引起的疾病。其中，上述病毒包括但不限于：沙粒病毒科、丝状病毒科和冠状病毒科病毒等，包括但不限于腺病毒、鼻病毒、甲型肝炎病毒、乙型肝炎病毒、丙型肝炎病毒、HIV病毒、脊髓灰质病毒、麻疹病毒、埃博拉病毒、柯萨奇病毒、西尼罗病毒、天花病毒、黄热病毒、登革热病毒、甲型流感病毒、乙型流感病毒、拉沙病毒、呼吸道合胞病毒、严重急性呼吸综合症病毒、副流感病毒、COVID-19病毒等。
在一些实施方案中，本发明所述新型核苷酸类衍生物可以被配制为药用组合物，按照多种合适选择的给予方式给患者用药，这些途径包括全身例如口服或胃肠外，通过静脉内、肌肉、透皮或皮下等。
本发明所述的这类化合物具有更好的抗病毒活性，更低的细胞毒性，且选择指数更高。
本发明所述的这类化合物对病毒具有抑制作用，并抑制病毒增殖。
本发明所述的这类化合物可作为新型结构的抗病毒药物。
定义：
除非另有说明，本文所用的下列术语和短语旨在具有下列含义。一个特定的术语或短语在没有特别定义的情况下不应该被认为是不确定的或不清楚的，而应该按照普通的含义去理解。当本文中出现商品名时，意在指代其对应的商品或其活性成分。
本发明的某些化合物可以以非溶剂化形式或者溶剂化形式存在，例如水合物、乙醇合物形式。一般而言，溶剂化形式与非溶剂化的形式相当，都包含在本发明的范围之内。
术语“药学上可接受的”，是针对那些化合物、材料、组合物和/或剂型而言，它们在可靠的医学判断的范围之内，适用于与人类和动物的组织接触使用，而没有过多的毒性、刺激性、过敏性反应或其它问题或并发症，与合理的利益/风险比相称。
术语“药学上可接受的盐”是指本发明化合物的盐，由本发明发现的具有特定取代基的化合物与相对无毒的酸或碱制备。当本发明的化合物中含有相对酸性的功能团时，可以通过在纯的溶液或合适的惰性溶剂中用足够量的碱与这类化合物的中性形式接触的方式获得碱加成盐。药学上可接受的碱加成盐包括铝、钠、钾、钙、锰、铁、铵、有机氨或镁盐或类似的盐。当本发明的化合物中含有相对碱性的官能团时，可以通过在纯的溶液或合适的惰性溶剂中用足够量的酸与这类化合物的中性形式接触的方式获得酸加成盐。药学上可接受的酸加成盐的实例包括无机酸盐，所述无机酸包括例如盐酸、氢溴酸、硝酸、碳酸，碳酸氢根，磷酸、磷酸一氢根、磷酸二氢根、硫酸、硫酸氢根、氢碘酸、亚磷酸等；以及有机酸盐，所述有机酸包括如乙酸、丙酸、异丁酸、马来酸、丙二酸、苯甲酸、琥珀酸、辛二酸、反丁烯二酸、乳酸、扁桃酸、邻苯二甲酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、柠檬酸、酒石酸和甲磺酸等类似的酸；还包括氨基酸(如精氨酸等)的盐，以及如葡糖醛酸等有机酸的盐。本发明的某些特定的化合物含有碱性和酸性的官能团，从而可以被转换成任一碱或酸加成盐。
术语“烷基”表示饱和的脂烃基，包括直链和支链基团烷基可以是取代的或未取代的。当是取代的烷基时，该取代基优选是一或多个，更优选1-3个，最优选1或2个取代基。
术语“烯基”表示含不饱和的碳碳双键的脂烃基，包括直链和支链基团烷基可以是取代的或未取代的。碳碳双键可以是一或多个。
术语“环烷基”表示全部为碳的单环或稠合的环(“稠合”环意味着系统中的每个环与系统中的其它环共享毗邻的一对碳原子)基团，其中一个或多个环不具有完全连接的π电子系统，环烷基的实例(不局限于)为环丙烷、环丁烷、环戊烷、环戊烯、环己烷、金刚烷、环己二烯、环庚烷和环庚三烯。环烷基可为取代的和未取代的。
术语“芳基”表示1至12个碳原子的全碳单环或稠合多环基团，具有完全共轭的π电子系统。芳基的非限制性实例有苯基、萘基和蒽基。芳基可以是取代的或未取代的。当被取代时，取代基优选为一个或多个，更优选为一个、两个或三个，进而更优选为一个或两个。
术语“芳基烃基”表示被芳基取代的烃基。
术语“杂芳基”表示多个原子的单环或稠合环基团，含有一个、两个、三个或四个选自N、O或S的环杂原子，其余环原子是C，另外具有完全共轭的π电子系统。未取代的杂芳基地非限制性实例有吡咯、呋喃、噻吩、咪唑、噁唑、噻唑、吡唑、嘧啶、喹啉、异喹啉、嘌呤、四唑、三嗪和咔唑。
术语“烷氧基”表示烷基与氧相连的基团，这里的烷基可以直链、支链或环烷基。
术语“羟基”表示-OH基团。
术语“氨基”表示-NH2基团。
术语“羧基”表示-COOH基团。
术语“卤素”表示氟、氯、溴或碘。
术语“药学上可接受的载体”是指能够递送本发明有效量活性物质、不干扰活性物质的生物活性并且对宿主或者患者无毒副作用的任何制剂或载体介质代表性的载体包括水、油、蔬菜和矿物质、膏基、洗剂基质、软膏基质等。这些基质包括悬浮剂、增粘剂、透皮促进剂等。
术语“立体异构体”指具有同一化学构成，但是原子或基团在空间的排列不同的化合物。
本申请书中提到的数字范围，例如“C1-C8”，是指该基团可以含1个碳原子、2个碳原子、3个碳原子等，直至包括8个碳原子。
具体实施方式
下面的实施例中提供了本发明的化合物的许多示例性制备方法。下面通过实施例对本发明进行详细描述，但并不意味着对本发明任何不利限制。本文已经详细地描述了本发明，其中也公开了其具体实施例方式，对本领域的技术人员而言，在不脱离本发明精神和范围的情况下针对本发明具体实施方式进行各种变化和改进将是显而易见的。本发明的某些化合物能够用作制备本发明的其它化合物用的中间体，所有化合物的结构均经MS确定。
物料化合物1、3-十六烷氧基丙醇、异丁酸、化合物SM1、盐酸羟胺、叔丁基二甲基硅基三氟甲磺酸酯(TBSOTf)、4-二甲氨基吡啶(DMAP)、等均为商购；各种常用溶试剂、催化剂均为商购。
对比例1：化合物B的合成
反应式：
制备方法：
步骤1：化合物B-02的合成
氮气保护下，将化合物B-SM1(2.87g，10.0mmol)和二氯甲烷(150mL)加入三口瓶。将所得溶液冷却至0℃，并依次加入4-二甲氨基吡啶(DMAP，0.14g，1.1mmol)和咪唑(1.70g，25.0mmol)。在10分钟内加入叔丁基二甲基氯硅烷(TBSC1，3.77g，25.0mmol)，并将得到的混合物温热至环境温度并搅拌18小时。体系中加入水，室温下搅拌2小时，分液，水相用二氯甲烷萃取3次，合并的有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩，剩余物过柱纯化，得化合物B-02(3.45g)，收率67.0％。ESI-MS(+):m/z＝516.46。
步骤2：化合物B-01的合成
将化合物B-02(3.30g，6.4mmol)二氯甲烷(80mL)加入三口瓶。使用冰浴将溶液冷却至0℃。依次加入DMAP(0.1g，0.82mmol)和N,N-二异丙基乙胺(DIPEA，4.14g，32.0mmol)。将2,4,6-三异丙基苯-1-磺酰氯(3.88g，12.8mmol)缓慢添加到烧瓶中，加完后，将烧瓶温热至环境温度并搅拌18小时。体系冷却至0℃，滴加N,N二异丙基乙胺(3.31g，25.6mmol)，然后立刻加入固体盐酸羟胺(1.78g，25.6mmol)。将混合物温热至室温，并搅拌3小时。用水淬灭反应，并分离得到的层。将含水层用二氯甲烷萃取，并将合并的有机物用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，减压浓缩，所得剩余物过柱纯化，得到化合物B-01(2.21g)，收率65.1％。ESI-MS(+):m/z＝531.54。
步骤3：化合物B的合成
三口瓶中加入化合物B-01(2.0g，3.8mmol)和四氢呋喃(50mL)，然后加入三乙胺三氢氟酸盐(0.61g，3.8mmol)，并将混合物在环境温度下搅拌18小时。将混合物在减压下浓缩，并将残留物溶解在最少量的甲醇中，将该溶液缓慢地添加到含有快速搅拌的二氯甲烷中，将混合物在室温下搅拌15分钟。过滤，并用二氯甲烷和石油醚重结晶，得化合物B(0.66g)，收率57.5％。ESI-MS(+):m/z＝303.37。
实施例1：化合物DSC140-01的合成
反应式：
制备方法：
步骤1：化合物2的制备：
将化合物1(1.04g，4.23mmol，1eq.)溶于40mL乙腈和2mL吡啶的混合溶剂，依次向反应液中加入三苯基膦(1.55g，5.91mmol，1.4eq.)和碘单质(1.40g，5.50mmol，1.3eq)。室温搅拌18h，薄层检测显示原料基本反应完全。加入15mL水，减压蒸干有机溶剂，用二氯甲烷：异丙醇(3:1)萃取50mLx5次。无水硫酸钠干燥，柱层析100:1～50:1得到产物2(0.6g，40％)。ESI-MS(+):m/z＝357.01。
步骤2：化合物3的制备：
将化合物2(0.55g，1.42mmol)溶于0.4N的甲醇钠甲醇溶液，65℃反应4小时，薄层显示原料消失(二氯甲烷：甲醇＝15:1展开两次)。冷却到室温，用醋酸调节pH值至中性，减压浓缩，残余物柱层析，得到产物3(0.28g，86％)ESI-MS(+):m/z＝229.08。
步骤3：化合物4的制备
将叠氮化钠(137mg，2.101mmol，3eq.)溶于10mL无水四氢呋喃中，冷却到0℃加入氯化碘(226mg，1.402mmol，2eq.)搅拌10分钟。将化合物3(160mg，0.702mmol，1eq.)的无水四氢呋喃溶液(5mL)滴加入上述反应液中，0℃反应5h。乙酸乙酯萃取干燥、浓缩、柱层析分离得到产物4(167mg，60％)。ESI-MS(+):m/z＝397.95。
步骤4：化合物5的制备
将化合物4(117mg，0.295mmol，1eq.)溶于4mL无水二氯甲烷中，冰水浴加入N,N-二异丙基乙胺(152mg，1.180mmol，4eq.)和叔丁基二甲基硅基三氟甲磺酸酯(TBSOTf，229mg，1.031mmol，3.5eq.)，室温搅拌过夜。加入二氯甲烷20mL，依次用饱和碳酸氢钠、饱和氯化铵、饱和食盐水各20mL洗涤。无水硫酸钠干燥、浓缩柱层析得到产物5(140mg，93％)。ESI-MS(+):m/z＝512.05。
步骤5：化合物6的制备
将化合物5(50mg，0.1mmol)溶于2mL二氯甲烷，加入1.2mL水和磷酸氢二钾(35mg，0.20mmol，2eq)、四丁基硫酸氢铵(37mg，0.11mmol，1.1eq.)和间氯苯甲酸(17mg，0.11mmol，1.1eq.)，冷却到0℃，加入间氯过氧苯甲酸(67mg，0.30，3eq.)室温搅拌过夜，液质检测显示原料产物比例约为3：7，加入乙酸乙酯30mL，饱和亚硫酸钠(20mL)洗涤，有机相无水硫酸钠干燥，浓缩得化合物6粗品100mg，直接用于下一步。
步骤6：化合物7的制备
将上一步所得化合物6粗品100mg溶于5mL氨气甲醇溶液(6N)，室温搅拌15h，反应完全，蒸干溶剂、柱层析得到产物7(35mg，87％两步收率)。ESI-MS(+):m/z＝402.15。
步骤7：化合物8的制备
将化合物7(32mg，0.079mmol，1eq)溶于1mL无水二甲亚砜，加入吡啶(9mg，0.112mmol，1.4eq.)、三氟乙酸(6mg，0.056mmol，0.7eq.)和N,N’-二环己基碳酰亚胺(66mg，0.320mmol，4eq.)，析出大量白色固体。室温过夜，抽滤取滤液，加入乙酸乙酯20mL，饱和碳酸氢钠和饱和食盐水各20mL洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩蒸干得化合物8粗品(60mg)直接用于下一步。
步骤8：化合物9的制备
将亚甲基双膦酸四乙酯(46mg，0.158mmol，2eq.)溶于2mL无水四氢呋喃，0℃加入氢化钠(6mg，0.158mmol，2eq.)反应10分钟，加入上步所得化合物8粗品(60mg，0.079mmol，1eq.)的四氢呋喃溶液1mL。室温反应4h，加入乙酸乙酯30mL，依次用饱和碳酸氢钠、饱和氯化铵、饱和食盐水各20mL洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩，柱层析得产物9(32mg，两步收率76％)。ESI-MS(+):m/z＝534.20。
步骤9：化合物10的制备
将化合物9(100mg，0.188mmol，1eq)溶于10mL无水甲醇，每1小时加入偶氮二甲酸二钾(182mg，0.938mmol，5eq.)，冰乙酸(85mg，1.410mmol，7.5eq.)共3次。加完后继续搅拌4h，原料反应完全。减压蒸干，加入乙酸乙酯80mL，有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩，柱层析得产物10(56mg，收率56％)。ESI-MS(+):m/z＝536.20。
步骤10：化合物11的制备
将化合物10(42mg，0.079mmol，1eq.)悬浮于3mL无水二氯甲烷中，加入1,2,4-三氮唑(60mg，0.869mmol，11eq)和吡啶(62mg，0.790mmol，10eq)。冷却到0℃加入三氯氧磷(64mg，0.395mmol，5eq.)。回流5h，薄层显示化合物10消失。冷却到0℃，加入二氯甲烷20mL，饱和食盐水20mL，分液，水相用乙酸乙酯萃取20mLx3次，合并有机相。无水硫酸钠干燥，浓缩蒸干。将所得固体溶于2mL吡啶，加入盐酸羟胺(27mg，0.395mmol，5eq)，室温搅拌5h。减压蒸除吡啶，加入乙酸乙酯30mL，饱和碳酸氢钠和饱和食盐水各20mL洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩蒸干。柱层析得产物11(29mg，68％)。ESI-MS(+):m/z＝551.23。
步骤11：化合物12的制备
将化合物11(29mg，0.053mmol，1eq.)溶于无水2mL乙腈中，加入无水吡啶(84mg，20eq.)和三甲基溴硅烷(115mg，20eq)，室温搅拌30分钟。0℃加入33％氨水淬灭，反相柱层析得产物12(24mg，92％)。ESI-MS(+):m/z＝495.21。
步骤12：化合物13的制备
氩气保护下将化合物12(24mg，0.049mmol，1.2eq.)和3-十六烷氧基丙醇(12mg，0.041mmol，1eq.)，N,N’-二环己基碳酰亚胺(10mg，0.049mmol，1.2eq.)和4-二甲氨基吡啶(1mg，cat)溶于4mL无水N,N-二甲基甲酰胺，90℃反应8h。加入乙酸乙酯30mL萃取，饱和氯化铵洗涤，有机层用无水硫酸钠干燥。浓缩柱层析得到产物13(26mg，72％)。ESI-MS(+):m/z＝763.45。
步骤13：化合物DSC140-01的制备
将化合物13(26mg，0.035mmol，1eq.)溶于3mL无水四氢呋喃中，0℃加入氟化氢吡啶溶液(65％，2mL)，室温搅拌过夜。加入饱和碳酸氢钠，乙酸乙酯萃取30mL X 4次，合并有机相，无水硫酸钠干燥浓缩柱层析得化合物DSC140-01(20mg，91％)。ESI-MS(+):m/z＝662.32。
实施例2：化合物DSC140-04的合成
反应式：
制备方法：
步骤1：化合物DSC140-0401的制备
氩气保护下将化合物12(24mg，0.049mmol，1.0eq.)和3-十六烷氧基丙醇(28.1mg，0.098mmol，2.0eq.)，N,N’-二环己基碳酰亚胺(20.2mg，0.098mmol，2.0eq.)和4-二甲氨基吡啶(2mg，cat)溶于10mL无水N,N-二甲基甲酰胺，90℃反应8h。加入乙酸乙酯50mL萃取，饱和氯化铵洗涤，有机层用无水硫酸钠干燥。浓缩柱层析得到化合物DSC140-0401(33.3mg，64.1％)。ESI-MS(+):m/z＝1059.75。
步骤2：化合物DSC140-04的制备
参考实施例1步骤13的操作工序，制备得化合物DSC140-04(23mg，85.1％)。ESI-MS(+):m/z＝945.650。
实施例3：化合物DSC140-18的合成
反应式：
制备方法：
步骤1：化合物DSC140-1804的制备
参考实施例1步骤13的操作工序，制备得化合物DSC140-1804(0.71g，81.2％)。ESI-MS(+):m/z＝422.15。
步骤2：化合物DSC140-1803的制备
将化合物异丁酸酯(371mg，4.21mmol，3eq)用DMF(20ml)溶解，降温至0℃，加入N,N'-二异丙基碳二亚胺(DIC，590mg，4.21mmol，3eq)，保持搅拌20min，加入化合物DSC140-1804(590mg，1.40mmol，1eq)的DMF(50ml)溶液，后加入4-二甲氨基吡啶(DMAP，172mg，1.41mmol，1eq)，室温搅拌20小时；反应液倒入水中，乙酸乙酯萃取(50mL×3)，水洗，饱和食盐水洗，硫酸钠干燥，浓缩、柱分离得到化合物DSC140-1803(441mg，64.1％)。ESI-MS(+):m/z＝492.20。
步骤3～步骤5：化合物DSC140-18的制备
分别参考实施例1中步骤10、步骤11和步骤12操作工序，制备得目标物DSC140-18(210mg，三步总收率38.1％)。ESI-MS(+):m/z＝492.20。
实施例4：化合物DSC140-25的制备
反应式：
制备方法：
分别参考实施例3中步骤2、实施例1中步骤10、步骤11和步骤12操作工序，制备得目标物DSC140-25(88mg，四步总收率20.1％)。ESI-MS(+):m/z＝963.41。
按照与上述实施例同样的方法，使用市售化合物或由市售化合物适当合成的中间体化合物，合成了下列实施例化合物。
/>
实施例5：体外细胞毒性及抗流感病毒活性测定
待测化合物对MDCK的毒性测定实验：
取对数生长期的MDCK细胞悬液，以每孔1×104个细胞数接种于96孔培养板中，置于37℃，5％CO2的培养箱中培养24h后弃去DMEM培养基(含2％新生牛血清)，分别加入用该培养基稀释的系列浓度的含药溶液，另设空白对照组(不加药物)，每个浓度设3个平行孔。于药物作用72h后显微镜下观察并记录每个浓度细胞病变(CPE)结果(“0”为无CPE，“1”为1％～25％ CPE，“2”为25％～50％ CPE，“3”为50％～75％ CPE，“4”为75％～100％ CPE)，用Reed-Muench法分别计算各药物对细胞的TC50(半数有毒浓度)。
待测化合物抗流感病毒活性测定实验：
取对数生长期的MDCK细胞悬液，以每孔1×104个细胞数接种于96孔板中，置于37℃，5％CO2培养箱中培养。于培养24h后弃去DMEM培养基(含2％新生牛血清)，加入病毒液(A/汉防/359/95(H3N2))(MOI＝0.1)感染细胞2h后，弃去病毒液，用无血清的DMEM液洗涤每个培养孔2次，分别加入用DMEM培养基(含2％新生牛血清)稀释的系列浓度的含药物溶液作用细胞，另设细胞对照组(只有细胞，不含药物和病毒)和病毒对照组(含细胞和病毒，不含药物)，每个浓度设3个平行孔。置于37℃，5％CO2培养箱中继续培养。于药物作用后显微镜下观察每个浓度细胞病变(CPE)程度，待病毒对照组CPE出现“4”个加号时，记录每个浓度CPE结果(“0”为无CPE，“1”为1％～25％ CPE，“2”为25％～50％ CPE，“3”为50％～75％CPE，“4”为75％～100％ CPE),用Reed-Muench法分别计算各药物的IC50(抗病毒半数有效浓度)，计算选择指数(SI)，SI＝TC50/IC50。结果见表1。
化合物A、化合物B、化合物C和化合物D的结构如下：
表1抗H3N2病毒活性测定结果
化合物A和化合物B的IC50数据对比表明，核苷的碱基上增加羟基抗流感病毒活性有一定的增强，但增强不显著；化合物A和化合物D的IC50数据对对比表明，核苷糖环3位羟基上链接侧链抗流感病毒活性无明显改变；化合物C的抗流感病毒活性弱；然而，出乎意料的是，核苷糖环的5位羟基位置经过本发明的长链烷基磷酸酯改造后，能够显著增强抗流感病毒活性，且选择指数更高，其中某些化合物的抗流感病毒活性和选择指数提升了44倍以上；本发明的其它化合物抗流感病毒活性均显著强于各对照化合物；这些结果预示本发明公开化合物可用于治疗流感病毒感染性疾病，给药剂量会更小、副作用会更低。
实施例6：化合物体内抗H1N1病毒活性实验
取18.0-20.0g昆明种小鼠80只，雌雄各半，随机分为8组，每组10只，每组雌雄各半。分组情况为：空白对照组、模型对照组、化合物A组、DSC140-01组、DSC140-02组、DSC140-16组、DSC140-19组和DSC140-25组，小鼠分别滴鼻给予50μL的H1N1病毒溶液，空白对照组滴鼻给予50μL的生理盐水，所有组别小鼠均自由饮食。H1N1病毒感染24小时后，将化合物溶解于0.5％的羧甲基纤维素钠溶液中，超声混合均匀后，灌胃给药，剂量为0.65mg/kg，空白对照组和模型对照组不给药，只给予相应体积的0.5％的羧甲基纤维素钠溶液，连续给药7天，每天给药一次，末次给药后继续观察7天，实验期间观察每只小鼠的一般生理状况，同时记录死亡(任何实验动物体重下降超过35％或表现出动物出现精神萎靡不振，嗜睡，不活动，不能自主进食，呼吸困难，体温下降等临床症状，将被安乐死并计入死亡动物数)情况。实验期间动物出现死亡以及观察期结束后所有存活小鼠称重并即刻处安乐死解剖取肺组织，吸水纸吸干水分，称重，采用式1计算肺指数，采用式2计算肺指数抑制率，采用3式计算小鼠死亡率：
式1：肺指数＝[小鼠肺组织质量(g)/小鼠体重(g)]×100％
式2：肺指数抑制率＝[(模型对照组平均肺指数-给药组平均肺指数)/模型对照组平均肺指数]×100％
式3：死亡率(％)＝(组内死亡小鼠总只数/组内小鼠总只数)×100％
小鼠死亡率结果如表2：
表2：小鼠死亡率
| 组别 | 死亡率(％) | 组别 | 死亡率(％) |
| 空白对照组 | 0 | DSC140-02组 | 0 |
| 模型对照组 | 100 | DSC140-16组 | 0 |
| 化合物A组 | 30 | DSC140-19组 | 0 |
| DSC140-01组 | 0 | DSC140-25组 | 0 |
数据表明，试验期间化合物A组死亡率30％，本发明公开化合物DSC140-01、DSC140-02、DSC140-16、DSC140-19、DSC140-25的小鼠死亡率均为0，死亡率明显降低，说明本发明化合物比化合物A均具有更好的抗流感病毒效果。
体内抗流感病毒小鼠肺指数实验结果如表2：
表2：体内抗流感病毒实验小鼠肺指数结果
/>
综合以上试验数据，模型对照组小鼠肺指数明显升高，说明模型组小鼠感染了H1N1病毒，化合物DSC140-01、DSC140-02、DSC140-16、DSC140-19、DSC140-25在体内均能使小鼠的肺指数明显降低，并且明显优于化合物A组的治疗效果。进一步地，从肺指数抑制率来看，化合物A的效果仅达到33.8％，出乎意料的是，经本发明化合物DSC140-01、DSC140-02、DSC140-16、DSC140-19、DSC140-25在体内治疗后，小鼠的肺指数抑制率均处于较高的水平，抑制效果明显优于化合物A，最高者达近2倍。
另外，模型对照组和化合物A组小鼠在给药观察期间逐渐出现食欲不振、活动较少、嗜睡等一般生理状态异常现象，而DSC140-01组、DSC140-02组、DSC140-16组、DSC140-19组和DSC140-25组小鼠饮食、活动等一般生理状态均正常。综合以上实验结果表明，本发明化合物可开发成安全高效的抗H1N1病毒药物，具有很好的应用前景。
虽然本发明已以较佳实施例揭示如上，然其并非用以限定本发明，任何本领域技术人员，在不脱离本发明的精神和范围内，当可作些许的修改和完善，因此本发明的保护范围当以权利要求书所界定的为准。
Claims (7)
1.一种如(I)所示的新型核苷酸类衍生物、互变异构体、立体异构体、及其药学上可接受的盐：
式(I)中，
R1和R2分别独立地选自氢、氘；
R3选自氢、被一个或多个基团A取代或未取代的下列基团：C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、C3-C8环烷基、C6-C18芳基、C6-C18芳基烷基、C1-C8烷基芳基、C3-C8杂环基、C3-C8杂环烷基；
R4和R5分别独立地选自氢、氘；
R6选自氢、被一个或多个基团A取代或未取代的C1-C8烷基、
其中，n1和n2选自0、1、2或3；
n3、n4和n5分别独立地选自0、1、2、3、4、或5；其中，当n4为0时，n3亦为0，此时羰基直接和氧相连为酯；
n6选自0、1、2、3或4；
Ra选自羟基、被基团A取代或未取代的烷基、被基团A取代或未取代的烷氧基、被基团A取代或未取代的烯基、被基团A取代或未取代的环烷基、被基团A取代或未取代的芳基、被基团A取代或未取代的芳基氧基、被基团A取代或未取代的芳基烷基、被基团A取代或未取代的烷基芳基；
Rb1和Rb2分别独立地选自氢、被基团A取代或未取代的C1-C8的烷基；
Rc1和Rc2分别独立地选自氢、被一个或多个基团A取代或未取代的下列基团：C1-C8烷基、C3-C8环烷基、杂环烷基、C6-C18芳基、杂芳基、非芳香族杂环基；
Rd1和Rd2相同或不同，独立地选自氢、被基团A取代或未取代的C1-C8烷基；或者，Rd1、Rd2与其相连的碳成环烷基；
Re为氢、卤素、氨基、被基团A取代或未取代的C1-C8烷基；
Z选自卤素、
n7分别独立的为0、或1、或2、或3、或4、或5；
Rf选自H、羟基、卤素、被基团A取代或未取代的下列基团：氨基、C1-C8的烷基、芳基、C1-C8的烷基氧基、氨基烷基、C1-C8的烷基芳基、芳基羰基、C1-C8的烷基羰基氧基；
L1选自或者/>
其中，m1选自1、2、或3；
m2选自0、1、2、或3；
Rg1和Rg2分别独立地选自氢、氘；
Y1和Y2各自独立地为-O-、-N(H)-或-S-；
R7选自氢、或被一个或者多个基团A取代或未取代的下列基团：C6-C20的芳基、C1-C8烷基；其中，
m3选自1、2、3、4、5、或6；
Y3选自-O-、或-S-；
Rh1和Rh2各自独立地选自氢、卤素、-NH2、-OH、-SH、或选自被一个或者多个基团A取代或未取代的下列基团：C1-C8的烷基、-O(C1-C8)烷基、-O(C1-C8)烯基、-S(C1-C8)烷基、-S(C1-C8)烯基、-O(C1-C8)酰基、-S(C1-C8)酰基、-NH(C1-C8)酰基、-NH(C1-C8)烷基、-N((C1-C8)烷基)2；
Ri选自被一个或者多个基团A取代或未取代的下列基团：C1-C24的烷基、C1-C24的烷基羰基、C2-C24的烯基、C2-C24的炔基，其中，所述的烯基可选择具有1-6个双键，所述的炔基可选择具有1-6个三键；
R8为
其中，m3、Y3、Rh1、Rh2和Ri如上述所定义的；
所述基团A为：羟基、羧基、氨基、卤素、氰基、醛基、硝基、三氟甲基、C3-C8的环烷基、C1-C8的烷氧基、氯苯羰基。
2.如权利要求1所述的新型核苷酸类衍生物、互变异构体、立体异构体、及其药学上可接受的盐，其结构如式(II)：
式(II)中取代基的定义如权利要求1式(I)所定义的。
3.如权利要求1或2中任一项所述的新型核苷酸类衍生物、互变异构体、立体异构体、及其药学上可接受的盐，其结构如式(Ⅲ)：
式(Ⅲ)中取代基的定义如权利要求1式(I)所定义的。
4.如权利要求1至3中任一项所述的新型核苷酸类衍生物、互变异构体、立体异构体、及其药学上可接受的盐，其中该类衍生物包括但不限于下列化合物：
5.包含如权利要求1～4中任一项所述的新型核苷酸类衍生物、互变异构体、立体异构体、及其药学上可接受的盐的药物组合物。
6.权利要求1～4中任一项所述的新型核苷酸类衍生物、互变异构体、立体异构体、及其药学上可接受的盐，或者权利要求5所述的药物组合物在制备抗病毒药物中的应用。
7.权利要求6所述的应用，其中，所述病毒，包括但不限于：沙粒病毒科、丝状病毒科和冠状病毒科病毒等，包括但不限于腺病毒、鼻病毒、甲型肝炎病毒、乙型肝炎病毒、丙型肝炎病毒、HIV病毒、脊髓灰质病毒、麻疹病毒、埃博拉病毒、柯萨奇病毒、西尼罗病毒、天花病毒、黄热病毒、登革热病毒、甲型流感病毒、乙型流感病毒、拉沙病毒、呼吸道合胞病毒、严重急性呼吸综合症病毒、副流感病毒、COVID-19病毒等。
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