CN111154827B - 一种土霉素碱的生产方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种土霉素碱的生产方法。所述生产方法包括如下步骤：种子培养、发酵培养、酸化处理、脱色处理、结晶处理和干燥处理；其中，结晶处理的步骤如下：将脱色处理得到的脱色液经预热器升温至28～32℃后输入至混合罐中，同时，启动加碱系统向混合罐中加入碱化剂，使混合罐内料液的pH值保持为4.4～4.8；然后溢流入结晶罐中进行结晶，得到的结晶液流入至结晶缓冲罐中。由于结晶温度直接影响成品收率，结晶过程对保温温度实行自动化控制后，杜绝了保温过程中温度偏离范围且保温温度稳定，所以本发明可使产品收率得到进一步提高；pH值的准确度是结晶中最重要的工艺控制点，直接影响成品的质量，调节pH更加精准，使结晶液中杂质沉淀减少，产品质量得到了提高。

Description

一种土霉素碱的生产方法
技术领域
本发明涉及一种土霉素碱的生产方法，属于抗生素原料药提取领域。
背景技术
土霉素为广谱抗生素，对革兰氏阳性菌、革兰氏阴性菌都有抑制作用，对衣原体、立克次氏体、霉形体、螺旋体等也有一定的抑制作用。土霉素主要用于防治畜禽大肠杆菌、沙门氏菌感染(如犊牛白痢、羔羊痢疾、仔猪黄白痢、幼畜副伤寒等)、巴氏杆菌、布氏杆菌感染及猪喘气病、鸡慢性呼吸道病；也常用于治疗狗的立克次氏体病、猫的传染性贫血，预防狗的衣原体病和钧端螺旋体病；局部用于坏死杆菌所引起的子宫内膜炎及组织坏死等。
土霉素生产工艺包括以下步骤：a)种子培养；b)发酵培养；c)酸化处理；d)脱色处理；e)结晶处理；f)干燥处理；g)混合包装：将步骤f得到的干粉经过筛分进入混合机混合，即得土霉素碱成品。此法在e)步骤中在不同时间段连续输入结晶的脱色液存在效价、透光度、pH不同，且人工调节pH值时不能实现连续不断检测，在调节pH过程中，会出现忽高忽低不能及时校正的现象，导致最终的结晶产品在pH偏高时颜色较深，pH偏低时颜色较浅，产品色泽不均匀；另外pH偏低时结晶也不彻底，影响收率。
发明内容
本发明的目的是提供一种土霉素碱的生产方法，本发明通过结晶处理过程中的温度和pH值进行精确控制，提高了产品质量。
具体地，本发明提供的土霉素碱的生产方法，包括如下步骤：种子培养、发酵培养、酸化处理、脱色处理、结晶处理和干燥处理；其中：所述结晶处理的步骤如下：
将所述脱色处理得到的脱色液经预热器升温至28～32℃后输入至混合罐中，同时，启动加碱系统向所述混合罐中加入碱化剂，使所述混合罐内料液的pH值保持为4.4～4.8；然后溢流入结晶罐中进行结晶，得到的结晶液流入至结晶缓冲罐中。
其余步骤可在常规条件下进行：
如种子培养：将龟裂链霉菌孢子接种到含有孢子培养基的斜面上培养直至孢子成熟；再进行种子罐培养，待二级种子液指标达到：菌丝浓度≥10％以上，pH≤7.10，效价≥1000u/ml，镜检无杂菌、外观为黄色稠厚、呈网状时进行发酵培养。
如发酵培养：种子罐培养完毕后转为发酵培养，发酵过程中通过添加补料培养基控制发酵液总糖含量百分比在3～5％之间；确保发酵结束时发酵液总糖含量百分比不高于3％，最终得到符合标准的发酵液。
如酸化处理：向发酵液中加入草酸、盐酸、黄血盐、硫酸锌，待反应完成后进行固液分离得到含土霉素的滤液。
如脱色处理：将含土霉素的滤液通过弱酸性阳离子交换树脂进行脱色，得到含土霉素的脱色液。
如干燥处理：将结晶得到的湿晶体输送入气流干燥机中，在热气流作用下将物料吹干。
如混合包装：将干燥处理得到的干粉经过筛分进入混合机混合，即得土霉素碱成品。
具体地，本发明的生产方法中，利用pH调节系统实现对所述混合罐内料液pH值的控制；
所述pH调节系统包括设于所述混合罐内的pH计以及与所述pH计连接的PLC；所述PLC根据所述pH计反馈的pH值调节碱化剂加料阀门开度的大小。
本发明的生产方法中，所述预热器的出口设置电磁流量计。
本发明的生产方法中，当所述混合罐内料液的pH值稳定后，所述pH调节系统关闭所述碱化剂加料阀门，并打开空气阀门进行压料。
本发明的生产方法中，所述混合罐上的脱色液进料阀门与料液出料阀门互锁；
所述碱化剂加料阀门与所述料液出料阀门互锁；
所述料液出料阀门与所述空气阀门互锁。
本发明生产方法具有如下有益效果：
第一，由于结晶温度直接影响成品收率，结晶过程对保温温度实行自动化控制后，杜绝了保温过程中温度偏离范围且保温温度稳定，所以将本发明应用于生产，使产品收率得到了进一步提高；pH值的准确度是结晶中最重要的工艺控制点，直接影响成品的质量，利用本发明生产后，调节pH更加精准，使结晶液中杂质沉淀减少，产品质量得到了提高。
第二，上述所述的互锁功能目的是为了防止人员误操作出现差错，将相关阀门设置了互锁从而确保了产品质量；
综上所述，使用本发明进行生产既可以提高生产收率又可以提高产品质量。
附图说明
图1为本发明提供的土霉素碱的生产方法的流程示意图。
具体实施方式
下述实施例中所使用的实验方法如无特殊说明，均为常规方法。
下述实施例中所用的材料、试剂等，如无特殊说明，均可从商业途径得到。
生产土霉素碱的流程图如图1所示，其中，结晶处理步骤中，利用pH调节系统实现对混合罐内料液pH值的控制，pH调节系统包括设于混合罐内的pH计以及与pH计连接的PLC，PLC根据pH计反馈的pH值调节碱化剂加料阀门开度的大小，从而使反馈值等于设定值，实现PID闭环控制达到pH调节系统自动化控制的目的。当混合罐内料液的pH值稳定后，pH调节系统关闭碱化剂加料阀门，并打开空气阀门进行压料。pH调节系统自动化控制精确度高、用时短，保证了结晶液保温时段的最佳pH值，为产出高质量成品提供了必要的保障。
本发明的生产方法中，混合罐上的脱色液进料阀门与料液出料阀门互锁，碱化剂加料阀门与料液出料阀门互锁，料液出料阀门与空气阀门互锁。
在加热器的出口设置电磁流量计，用于计量脱色液流速及累计量，瞬时流量控制通过调节输送泵变频器频率实现。
实施例1、土霉素碱的制备
1)种子培养：将龟裂链霉菌孢子接种到含有孢子培养基(质量百分浓度计由以下成分组成：麸皮5.5％，MgSO40.004％，KH2PO40.01％，(NH4)2HPO40.015％，琼脂粉2.0％，余量为水)的母斜面上培养直至孢子成熟；再进行种子罐培养，待二级种子液指标符合工艺要求，镜检无杂菌、外观为黄色稠厚、呈网状时进行发酵培养。
2)发酵培养：种子罐培养完毕后转为发酵培养，发酵过程中通过添加补料培养基(补料培养基按质量百分浓度计由以下成分组成：玉米淀粉40％，花生饼粉0.4％，黄豆饼粉0.4％，酵母粉0.3％，玉米浆2.5％，碳酸钙0.5％，硫酸铵0.6％，氯化钠0.4％，淀粉酶0.1％，消泡剂0.1％，余量为水)控制发酵液总糖含量百分比在规定范围，最终得到发酵液的指标为：发酵周期133h，效价＝33286u/mL，滤速9mL/5min。
3)酸化处理：向用自来水(体积为60m3)稀释后的发酵液(体积为70m3)中加入1600kg草酸，加入500L盐酸，调节pH至1.93；得到土霉素酸化液；再加入0.3％的黄血盐钠和0.2％的硫酸锌，静止50min后过滤，滤饼用pH2.0的酸水溶液顶洗至≤2000u/ml，收集滤液输送至下一工序。
4)脱色处理：将上一工序的滤液打入树脂柱进行脱色处理，脱色过程控制脱色液透光度≥90％。
5)结晶处理：启动自动控制系统，将上一工序的脱色液利用输送泵打入预热器进行升温至28～32℃进入混合罐，同时，加碱系统自动启动，利用pH电极测量值进行调节碱化剂加量，使用混合罐内pH始终保持在4.4～4.8之间，调节pH后结晶液依次从混合罐溢流入一级结晶罐、二级结晶罐、三级结晶罐，结晶完成后的结晶液最后流入缓冲罐通过泵输送至下一工序。
6)分离洗涤处理：将结晶液打入过滤机进行过滤，过滤完后用纯化水进行洗涤(用水6000L)，洗涤完后进行挤压，压力为0.95MPa；挤压时间2.5小时，得到含水量为35％的土霉素碱湿滤饼。
7)干燥处理：将土霉素碱湿滤饼吸入气流干燥机中，在热气流作用下将物料吹干，通过60目筛粉机后得到粉末产品，进风温度在135℃；排风温度在83℃。
8)混合包装：将上述得到的粉末产品，在混合机中混合，混合时间30分钟，即得土霉素碱原料药。
实施例2、土霉素碱的制备
1)种子培养：将龟裂链霉菌孢子接种到含有孢子培养基(质量百分浓度计由以下成分组成：麸皮5.5％，MgSO40.004％，KH2PO40.01％，(NH4)2HPO40.015％，琼脂粉2.0％，余量为水)的母斜面上培养直至孢子成熟；再进行种子罐培养，待二级种子液指标符合工艺要求，镜检无杂菌、外观为黄色稠厚、呈网状时进行发酵培养。
2)发酵培养：种子罐培养完毕后转为发酵培养，发酵过程中通过添加补料培养基(补料培养基按质量百分浓度计由以下成分组成：玉米淀粉40％，花生饼粉0.4％，黄豆饼粉0.4％，酵母粉0.3％，玉米浆2.5％，碳酸钙0.5％，硫酸铵0.6％，氯化钠0.4％，淀粉酶0.1％，消泡剂0.1％，余量为水)控制发酵液总糖含量百分比在规定范围，最终得到发酵液的指标为：发酵周期133h，效价＝32542u/mL，滤速8mL/5min。
3)酸化处理：向用自来水(体积为60m3)稀释后的发酵液(体积为700m3)中加入1600kg草酸，加入500L盐酸，调节pH至1.95；得到土霉素酸化液；再加入0.3％的黄血盐钠和0.2％的硫酸锌，静止50min后过滤，滤饼用pH2.0的酸水溶液顶洗至≤2000u/ml，收集滤液输送至下一工序。
4)脱色处理：将上一工序的滤液打入树脂柱进行脱色处理，脱色过程控制脱色液透光度≥90％。
5)结晶处理：启动自动控制系统，将上一工序的脱色液利用输送泵打入预热器进行升温至28～32℃进入混合罐，同时，加碱系统自动启动，利用pH电极测量值进行调节碱化剂加量，使用混合罐内pH始终保持在4.4～4.8之间，调节好pH后结晶液依次从混合罐溢流入一级结晶罐、二级结晶罐、三级结晶罐，结晶完成后的结晶液最后流入缓冲罐通过泵输送至下一工序。
6)分离洗涤处理：将结晶液打入过滤机进行过滤，过滤完后用纯化水进行洗涤(用水5500L)，洗涤完后进行挤压，压力为0.95MPa；挤压时间2.5小时，得到含水量为33％的土霉素碱湿滤饼。
7)干燥处理：将土霉素碱湿滤饼吸入气流干燥机中，在热气流作用下将物料吹干，通过60目筛粉机后得到粉末产品，进风温度在135℃；排风温度在84℃。
8)混合包装：将上述得到的粉末产品，在混合机中混合，混合时间30分钟，即得土霉素碱原料药。
实施例3、土霉素碱的制备
1)种子培养：将龟裂链霉菌孢子接种到含有孢子培养基(质量百分浓度计由以下成分组成：麸皮5.5％，MgSO40.004％，KH2PO40.01％，(NH4)2HPO40.015％，琼脂粉2.0％，余量为水)的母斜面上培养直至孢子成熟；再进行种子罐培养，待二级种子液指标符合工艺要求，镜检无杂菌、外观为黄色稠厚、呈网状时进行发酵培养。
2)发酵培养：种子罐培养完毕后转为发酵培养，发酵过程中通过添加补料培养基(补料培养基按质量百分浓度计由以下成分组成：玉米淀粉40％，花生饼粉0.4％，黄豆饼粉0.4％，酵母粉0.3％，玉米浆2.5％，碳酸钙0.5％，硫酸铵0.6％，氯化钠0.4％，淀粉酶0.1％，消泡剂0.1％，余量为水)控制发酵液总糖含量百分比在规定范围，最终得到发酵液的指标为：发酵周期144h，效价＝32736u/mL，滤速10mL/5min。
3)酸化处理：向用自来水(体积为50m3)稀释后的发酵液(体积为60m3)中加入1250kg草酸，加入450L盐酸，调节pH至1.94；得到土霉素酸化液；再加入0.3％的黄血盐钠和0.2％的硫酸锌，静止50min后过滤，滤饼用pH2.0的酸水溶液顶洗至≤2000u/ml，收集滤液输送至下一工序。
4)脱色处理：将上一工序的滤液打入树脂柱进行脱色处理，脱色过程控制脱色液透光度≥90％。
5)结晶处理：启动自动控制系统，将上一工序的脱色液利用输送泵打入预热器进行升温至28～32℃进入混合罐，同时，加碱系统自动启动，利用pH电极测量值进行调节碱化剂加量，使用混合罐内pH始终保持在4.4～4.8之间，调节好pH后结晶液依次从混合罐溢流入一级结晶罐、二级结晶罐、三级结晶罐，结晶完成后的结晶液最后流入缓冲罐通过泵输送至下一工序。
6)分离洗涤处理：将结晶液打入过滤机进行过滤，过滤完后用纯化水进行洗涤(用水5200L)，洗涤完后进行挤压，压力为0.95MPa；挤压时间2.0小时，得到含水量为34％的土霉素碱湿滤饼。
7)干燥处理：将土霉素碱湿滤饼吸入气流干燥机中，在热气流作用下将物料吹干，通过60目筛粉机后得到粉末产品，进风温度在136℃；排风温度在83℃。
8)混合包装：将上述得到的粉末产品，在混合机中混合，混合时间30分钟，即得土霉素碱原料药。
按照现行版《中国兽药典》对实施例1-3制备的产品进行检测，其结果如表1所示。
对比例1、
制备方法与实施例1基本相同，不同之处仅在于步骤5)结晶处理：将上一工序的脱色液利用输送泵打入预热器进行升温至26～28℃进入结晶罐，达到预定体积时，打开碱化剂计量罐出料阀，向结晶罐内加入碱化剂，利用pH试纸测量pH，调节结晶罐内料液pH至4.4～4.8，调节好pH后，打开升温循环系统并调节罐内温度28～32℃，将结晶液在搅拌状态下保温50min。
表1实施例1～3和对比例1制备的土霉素碱产品检测结果
Figure BDA0002378186370000061
Figure BDA0002378186370000071
由表1中的数据可以看出，本发明方法制备的土霉素碱的质量符合质量标准的要求，产品质量稳定。

Claims (1)

1.一种土霉素碱的生产方法，包括如下步骤：种子培养、发酵培养、酸化处理、脱色处理、结晶处理和干燥处理；其特征在于：所述结晶处理的步骤如下：
将所述脱色处理得到的脱色液经预热器升温至28～32℃后输入至混合罐中，同时，启动加碱系统向所述混合罐中加入碱化剂，使所述混合罐内料液的pH值保持为4.4～4.8；然后溢流入结晶罐中进行结晶，得到的结晶液流入至结晶缓冲罐中；
利用pH调节系统实现对所述混合罐内料液pH值的控制；
所述pH调节系统包括设于所述混合罐内的pH计以及与所述pH计连接的PLC；所述PLC根据所述pH计反馈的pH值调节碱化剂加料阀门开度的大小；
所述预热器的出口设置电磁流量计；
当所述混合罐内料液的pH值稳定后，所述pH调节系统关闭所述碱化剂加料阀门，并打开空气阀门进行压料；
所述混合罐上的脱色液进料阀门与料液出料阀门互锁；
所述碱化剂加料阀门与所述料液出料阀门互锁；
所述料液出料阀门与所述空气阀门互锁。
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土霉素及其常用制剂研究进展;马改彦等;《国外畜牧学(猪与禽)》;20170825;第37卷(第08期);103-105 *

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