CN109942655B - 一种硫氰酸红霉素粗品的连续结晶方法 - Google Patents
一种硫氰酸红霉素粗品的连续结晶方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN109942655B CN109942655B CN201910356342.XA CN201910356342A CN109942655B CN 109942655 B CN109942655 B CN 109942655B CN 201910356342 A CN201910356342 A CN 201910356342A CN 109942655 B CN109942655 B CN 109942655B
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- erythromycin
- reaction tank
- solution
- fermented
- filtrate
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
Images
Landscapes
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
Abstract
本发明涉及生物制药领域，具体涉及一种硫氰酸红霉素的连续结晶方法。所述方法为发酵红霉素滤液连续与硫氰酸钠溶液混合，通过循环泵打入反应罐，实现往复循环；待反应罐体积达到反应罐体积65%‑75%时，出料，其出料晶浆速率与发酵红霉素滤液进料速率相同，出料晶浆进入结晶缓冲罐进行养晶，完成硫氰酸红霉素粗品的连续结晶。本发明连续结晶系统利用相对稳定的过饱和度为硫氰酸红霉素粗晶体的形成提供了相对稳定一致的晶核和晶体生长过程，最终使得硫氰酸红霉素粗品的组份更加稳定。
Description
技术领域
本发明涉及生物制药领域，具体涉及为一种硫氰酸红霉素粗品的连续结晶方法。
背景技术
硫氰酸红霉素(Erythromycin Thiocyanate，简称硫红)是红霉素的硫氰酸盐，为白色或类白色的结晶性粉末，是一种大环内酯类的抗生素，同时，硫氰酸红霉素还可用于合成克拉霉素、罗红霉素和阿奇霉素等国内外热销的半合成红霉素，是一种重要的医药中间体。因此硫氰酸红霉素作为药物原料，其质量就显得尤为关键。
现有工艺是将红霉素浓缩液输入至结晶釜内，当打料完成后，调节pH至6.0～7.5后加入硫氰酸钠溶液结晶，最后放料进板框进行压滤。每一罐批粗品过程时间长，控制不稳定，造成质量波动性大。
发明内容
本发明的目的是提供一种硫氰酸红霉素粗品的连续结晶方法，该制备方法可实现连续的结晶生产，相比原有间歇批次式结晶，连续结晶系统内的过饱和度始终维持在一个相对稳定的范围内，结晶过程相对稳定，质量波动性小。
本发明技术方案为：
一种硫氰酸红霉素粗品的连续结晶方法，所述方法为发酵红霉素滤液连续与硫氰酸钠溶液在管道混合，通过泵打入反应罐，连续进料；待发酵红霉素滤液和硫氰酸钠混合溶液的体积达到反应罐体积的65％-75％时，出料，其出料晶浆速率与发酵红霉素滤液和硫氰酸钠溶液的混合溶液的进料速率相同，出料晶浆进入结晶缓冲罐进行养晶，完成硫氰酸红霉素粗品的连续结晶。
优选地，所述打入反应罐的发酵红霉素滤液与硫氰酸钠溶液的体积比为1000:5～20。
进一步优选地，所述硫氰酸钠溶液的质量百分比为10％～50％，所述发酵红霉素滤液化学效价为10000～20000μg/ml。
优选地，所述出料晶浆分为两部分，其中10％-20％体积比晶浆用于在线pH计监测体系pH而回流，通过实时监测pH值调整加酸与加碱速率控制整个体系pH值；剩下晶浆直接进入结晶缓冲罐进行养晶，养晶结束后，进入板框压滤，完成硫氰酸红霉素粗品的连续结晶。
进一步优选地，所述在线pH计监测体系pH为6.0-7.5，体系pH值采用5％～10％的乙酸溶液和4％～8％的氢氧化钠溶液调节。
优选地，所述养晶的温度为20-30℃，时间为10～50min。
所述的方法采用的装置，包括反应罐，所述反应罐下方设有进料口，反应罐底部出料口通过管道经循环泵与进料口连通，所述出料口通过管道经出料泵与结晶缓冲罐连通，所述出料泵的出料口还通过管道经在线pH计与反应罐连通。
优选地，所述循环泵还分别与发酵红霉素滤液进料管、硫氰酸钠溶液管道、氢氧化钠溶液管道和乙酸溶液管道连通。所述红霉素滤液通过化工泵进入管道，反应罐为强制外循环式结晶器，循环泵为轴流泵；硫氰酸钠溶液通过计量泵加入，出料泵为离心泵。
本发明有益效果：
1、连续结晶系统利用相对稳定的过饱和度为硫氰酸红霉素粗晶体的形成提供了相对稳定一致的晶核和晶体生长过程，最终使得硫氰酸红霉素粗品的组份更加稳定(具体对比见表3)。
2、采用本发明方法得到的硫氰酸红霉素连续结晶的粗品粒径较大，这样有利于后续板框的压榨与吹气使粗品硫氰酸红霉素更容易干燥。
3、连续结晶系统实现了物料的连续生产，同时结晶反应过程实现自动化，极大的降低了员工的劳动强度，减少了人为因素的差错，提高了劳动效率。
4、连续结晶母液损失降低，红霉素A收率由85.4％提高到至89.5％，提高了产品收率。
5、通常在结晶过程中，结晶是需要静置结晶的，但是本申请通过连续加入料液，发酵红霉素滤液连续与硫氰酸钠溶液在管道混合，通过泵打入反应罐，连续进料的过程中，发酵红霉素滤液连续与硫氰酸钠溶液在管道中已经接触反应，在管道进行了预结晶，缩短了溶液达到过饱和度的时间，另外,通过连续加入料液和连续排出料液，使物料排出的时候，已经形成了大部分晶浆，养晶时间缩短至50min以内，缩短了生产周期。
附图说明
图1本发明连续结晶装置示意图；
图中：反应罐1，循环泵2，出料泵3，结晶缓冲罐4，在线pH计5，发酵红霉素滤液进料管6，硫氰酸钠溶液管道7，氢氧化钠溶液管道8，乙酸溶液管道9。
具体实施方式
下面结合实施例来进一步说明本发明，但本发明要求保护的范围并不局限于实施例表述的范围。
实施例1
一种硫氰酸红霉素粗品的连续结晶方法，所述方法为发酵红霉素滤液连续与硫氰酸钠溶液在管道混合，通过泵打入反应罐，连续进料；待发酵红霉素滤液和硫氰酸钠混合溶液的体积达到反应罐体积的65％-75％时，出料，其出料晶浆速率与发酵红霉素滤液和硫氰酸钠溶液的混合溶液的进料速率相同，出料晶浆进入结晶缓冲罐进行养晶，完成硫氰酸红霉素粗品的连续结晶。
所述打入反应罐的发酵红霉素滤液与硫氰酸钠溶液的混合溶液进料量为10m3/h，发酵红霉素滤液与硫氰酸钠溶液的体积比为1000:5，硫氰酸钠溶液的质量百分比为10％，所述发酵红霉素滤液化学效价为10000～20000μg/ml。
所述发酵红霉素滤液由红霉素发酵液通过陶瓷微滤膜微滤(压力0.15Mpa)、纳滤(条件：2Mpa，浓缩3倍)得到。出料晶浆分为两部分，其中15％体积百分比晶浆用于在线pH计监测体系pH而回流，通过实时监测pH值调整加酸与加碱速率控制整个体系pH值；剩下晶浆直接进入结晶缓冲罐进行养晶，养晶结束后，进入板框压滤，完成硫氰酸红霉素粗品的连续结晶。
进一步优选地，所述在线pH计监测体系pH为6.0-7.5，体系pH值采用5％～10％的乙酸溶液和4％～8％的氢氧化钠溶液调节。优选地，所述养晶的温度为23℃，时间为20min。
所述的方法采用的装置，包括反应罐1，所述反应罐1下方设有进料口，反应罐1底部出料口通过管道经循环泵2与进料口连通，所述出料口通过管道经出料泵3与结晶缓冲罐4连通，所述出料泵3的出料口还通过管道经在线pH计5与反应罐1连通。
优选地，所述循环泵2还分别与发酵红霉素滤液进料管6、硫氰酸钠溶液管道7、氢氧化钠溶液管道8和乙酸溶液管道9连通。所述红霉素滤液通过化工泵进入管道，反应罐为强制外循环式结晶器，循环泵为轴流泵；硫氰酸钠溶液通过计量泵加入，出料泵为离心泵。
实施例2
一种硫氰酸红霉素粗品的连续结晶方法，所述方法为发酵红霉素滤液与硫氰酸钠溶液在管道混合，通过泵打入反应罐，连续进料；待发酵红霉素滤液和硫氰酸钠混合溶液的体积达到反应罐体积的65％-75％时，出料，其出料晶浆速率与发酵红霉素滤液和硫氰酸钠溶液的混合溶液的进料速率相同，出料晶浆进入结晶缓冲罐进行养晶，完成硫氰酸红霉素粗品的连续结晶
所述打入反应罐的发酵红霉素滤液和硫氰酸钠溶液的混合溶液进料量为15m3/h，发酵红霉素滤液与硫氰酸钠溶液的体积比为1000:6，硫氰酸钠溶液的质量百分比为20％，所述发酵红霉素滤液化学效价为15000μg/ml。
所述发酵红霉素滤液由红霉素发酵液通过陶瓷微滤膜微滤(压力0.2Mpa)、纳滤(条件：2.5Mpa，浓缩4倍)得到。
出料晶浆分为两部分，其中20％体积百分比晶浆用于在线pH计监测体系pH而回流，通过实时监测pH值调整加酸与加碱速率控制整个体系pH值；剩下晶浆直接进入结晶缓冲罐进行养晶，养晶结束后，进入板框压滤，完成硫氰酸红霉素粗品的连续结晶。
进一步优选地，所述在线pH计监测体系pH为6.5～6.8，体系pH值采用5％～10％的乙酸溶液和4％～8％的氢氧化钠溶液调节，养晶的温度为24℃，时间为20min。
所述的方法采用的装置，包括反应罐1，所述反应罐1下方设有进料口，反应罐1底部出料口通过管道经循环泵2与进料口连通，所述出料口通过管道经出料泵3与结晶缓冲罐4连通，所述出料泵3的出料口还通过管道经在线pH计5与反应罐1连通。
优选地，所述循环泵2还分别与发酵红霉素滤液进料管6、硫氰酸钠溶液管道7、氢氧化钠溶液管道8和乙酸溶液管道9连通。所述红霉素滤液通过化工泵进入管道，反应罐为强制外循环式结晶器，循环泵为轴流泵；硫氰酸钠溶液通过计量泵加入，出料泵为离心泵。
实施例3
采用实施例2方法，具体参数为：发酵红霉素滤液与硫氰酸钠溶液的混合溶液进料量为15m3/h，发酵红霉素滤液与硫氰酸钠的体积比为1000：9时，硫氰酸钠溶液的质量百分比为20％，所述发酵红霉素滤液化学效价为15000μg/ml。养晶的温度为25℃，时间为30min。
实施例4
采用实施例2方法，具体参数为：发酵红霉素滤液与硫氰酸钠溶液的混合溶液进料量为15m3/h，发酵红霉素滤液与硫氰酸钠的体积比为1000：8:时，硫氰酸钠溶液的质量百分比为30％，所述发酵红霉素滤液化学效价为17000μg/ml。养晶的温度为26℃，时间为40min。
实施例5
采用实施例2方法，具体参数为：发酵红霉素滤液与硫氰酸钠溶液的混合溶液进料量为10m3/h，发酵红霉素滤液与硫氰酸钠的体积比1000：10时，硫氰酸钠溶液的质量百分比为50％，所述发酵红霉素滤液化学效价为19000μg/ml。养晶的温度为26℃，时间为50min。
实施例6
发酵红霉素滤液进料量为15m3/h，发酵红霉素滤液与硫氰酸钠溶液的混合溶液与硫氰酸钠的体积比为1000：12时，硫氰酸钠溶液的质量百分比为50％，所述发酵红霉素滤液化学效价为20000μg/ml。所述养晶的温度为28℃，时间为40min。
对比例
将发酵红霉素滤液输入至结晶釜内，并控制打料体积不得超过6m3,然后开启搅拌并调节转速23～31r/min。当打料完成后，再搅拌5min，停止搅拌并取样,观察发酵红霉素滤液外观，然后送检其化学效价。取样后再次启动搅拌维持搅拌频率23～31r/min，测量浓缩液pH，若pH高于6.8，则采用5～10％的乙酸溶液调节浓缩液pH至6.5～6.8，若pH低于6.5，则用4％～8％的氢氧化钠溶液调节浓缩液pH为6.5～6.8。当pH值调节完毕后按8.46*发酵红霉素滤液体积计算出30％硫氰酸钠溶液的加入体积，并控制5+1L/2min的流速加入，30％硫氰酸钠溶液加入完毕后养晶，时间不少于90min，最后放料进板框进行压滤。
表1硫氰酸红霉素结晶粗品粒径
表2
表3晶体组份含量的相对标准偏差对比
| RSD | 红霉素A | 红霉素B | 红霉素C |
| 对比例 | 1.8％ | 22.7％ | 34.6％ |
| 实施例3 | 1.6％ | 19.3％ | 27.6％ |
| 实施例4 | 1.6％ | 18.7％ | 28.6％ |
| 实施例5 | 1.5％ | 18.1％ | 27.5％ |
| 实施例6 | 1.5％ | 19.7％ | 27.9％ |
注：RSD为相对标准偏差，RSD数值越大则数据的波动性就越大
由表1-3可知：采用本发明方法得到的硫氰酸红霉素连续结晶的粗品粒径较大，具体结果见表1，连续结晶母液损失降低，红霉素A收率由85.4％提高到至89.5％，提高了产品收率，具体结果见表2，采用本发明的连续结晶系统利用相对稳定的过饱和度为硫氰酸红霉素粗晶体的形成提供了相对稳定一致的晶核和晶体生长过程，最终使得硫氰酸红霉素粗品的组份更加稳定，测得的晶体组分含量相对标准偏差要远低于对比例，具体对比见表3。
Claims (8)
1.一种硫氰酸红霉素粗品的连续结晶方法，其特征在于，所述方法为发酵红霉素滤液连续与硫氰酸钠溶液在管道混合，通过泵打入反应罐，连续进料；待发酵红霉素滤液和硫氰酸钠混合溶液的体积达到反应罐体积的65%-75%时，出料，其出料晶浆速率与发酵红霉素滤液和硫氰酸钠溶液的混合溶液的进料速率相同，出料晶浆进入结晶缓冲罐进行养晶，完成硫氰酸红霉素粗品的连续结晶；
所述打入反应罐的发酵红霉素滤液与硫氰酸钠溶液的体积比为1000:5～20。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：所述硫氰酸钠溶液的质量百分比为10%～50%，所述发酵红霉素滤液化学效价为10000～20000μg/ml。
3.根据权利要求2所述的方法，其特征在于：所述发酵红霉素滤液由红霉素发酵液通过陶瓷微滤膜微滤、纳滤得到。
4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：所述出料晶浆分为两部分，其中按体积百分比算10%-20%的晶浆用于在线pH计监测体系pH而回流，通过实时监测pH值调整加酸或加碱速率控制整个体系pH值；剩下晶浆直接进入结晶缓冲罐进行养晶，养晶结束后，进入板框压滤，完成硫氰酸红霉素粗品的连续结晶。
5.根据权利要求4所述的方法，其特征在于：所述在线pH计监测体系pH为6.0-7.5，体系pH值采用5%～10%的乙酸溶液和4%～8%的氢氧化钠溶液调节。
6.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：所述养晶的温度为20-30℃，时间为10～50min。
7.根据权利要求1-6任意一项所述的方法，其特征在于：所述方法采用的装置包括反应罐（1），所述反应罐（1）下方设有进料口，反应罐（1）底部出料口通过管道经循环泵（2）与进料口连通，所述出料口通过管道经出料泵（3）与结晶缓冲罐（4）连通，所述出料泵（3）的出料口还通过管道经在线pH计（5）与反应罐（1）连通。
8.根据权利要求7所述的方法，包括反应罐（1），其特征在于：所述循环泵（2）还分别与发酵红霉素滤液进料管（6）、硫氰酸钠溶液管道（7）、氢氧化钠溶液管道（8）和乙酸溶液管道（9）连通。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201910356342.XA CN109942655B (zh) | 2019-04-29 | 2019-04-29 | 一种硫氰酸红霉素粗品的连续结晶方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201910356342.XA CN109942655B (zh) | 2019-04-29 | 2019-04-29 | 一种硫氰酸红霉素粗品的连续结晶方法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN109942655A CN109942655A (zh) | 2019-06-28 |
| CN109942655B true CN109942655B (zh) | 2020-05-12 |
Family
ID=67016687
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN201910356342.XA Active CN109942655B (zh) | 2019-04-29 | 2019-04-29 | 一种硫氰酸红霉素粗品的连续结晶方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN109942655B (zh) |
Citations (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN102408462A (zh) * | 2011-12-02 | 2012-04-11 | 伊犁川宁生物技术有限公司 | 一种硫氰酸红霉素的制备方法 |
| CN102731599A (zh) * | 2011-04-15 | 2012-10-17 | 河南天方药业股份有限公司 | 一种硫氰酸红霉素的制备方法 |
| CN204162637U (zh) * | 2014-09-22 | 2015-02-18 | 江苏久吾高科技股份有限公司 | 一种硫氰酸红霉素提取装置 |
| CN204891278U (zh) * | 2015-08-20 | 2015-12-23 | 湖南美特新材料科技有限公司 | 一种实时监控pH值的结晶反应装置 |
| CN107855088A (zh) * | 2017-12-20 | 2018-03-30 | 中国科学院青岛生物能源与过程研究所 | 一种高效、智能的反应结晶装备 |
| CN108190917A (zh) * | 2017-12-21 | 2018-06-22 | 山西同杰化学试剂有限公司 | 一种工业化优级纯溴化铵的制备工艺 |
| CN109553645A (zh) * | 2017-09-25 | 2019-04-02 | 联邦制药(内蒙古)有限公司 | 一种提取发酵溶液中低含量红霉素a的方法 |
-
2019
- 2019-04-29 CN CN201910356342.XA patent/CN109942655B/zh active Active
Patent Citations (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN102731599A (zh) * | 2011-04-15 | 2012-10-17 | 河南天方药业股份有限公司 | 一种硫氰酸红霉素的制备方法 |
| CN102408462A (zh) * | 2011-12-02 | 2012-04-11 | 伊犁川宁生物技术有限公司 | 一种硫氰酸红霉素的制备方法 |
| CN204162637U (zh) * | 2014-09-22 | 2015-02-18 | 江苏久吾高科技股份有限公司 | 一种硫氰酸红霉素提取装置 |
| CN204891278U (zh) * | 2015-08-20 | 2015-12-23 | 湖南美特新材料科技有限公司 | 一种实时监控pH值的结晶反应装置 |
| CN109553645A (zh) * | 2017-09-25 | 2019-04-02 | 联邦制药(内蒙古)有限公司 | 一种提取发酵溶液中低含量红霉素a的方法 |
| CN107855088A (zh) * | 2017-12-20 | 2018-03-30 | 中国科学院青岛生物能源与过程研究所 | 一种高效、智能的反应结晶装备 |
| CN108190917A (zh) * | 2017-12-21 | 2018-06-22 | 山西同杰化学试剂有限公司 | 一种工业化优级纯溴化铵的制备工艺 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN109942655A (zh) | 2019-06-28 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN101418024B (zh) | 一种制备高纯度结晶麦芽糖醇的工艺 | |
| CN102329212B (zh) | 长链二元酸的精制方法 | |
| CN105483181A (zh) | 一种高纯度葡萄糖的制备方法 | |
| CN103725731B (zh) | 葡萄糖酸钠专用结晶葡萄糖及其制备方法 | |
| CN111087486B (zh) | 一种新型抗性糊精膳食纤维连续制备方法 | |
| CN103804172B (zh) | 一种提高有机酸产品质量的方法 | |
| CN109942655B (zh) | 一种硫氰酸红霉素粗品的连续结晶方法 | |
| CN106987608B (zh) | 一种葡萄糖酸钙的动态结晶法 | |
| CN105819471A (zh) | 一种生产大粒度小苏打的方法 | |
| CN101109020A (zh) | 采用预晶工艺的立式连续结晶方法 | |
| CN104560707A (zh) | 一种酶催化合成l-抗坏血酸2-葡糖苷的工艺方法和工艺系统 | |
| CN108530291B (zh) | 一种柠檬酸氢钙的连续酸解方法 | |
| CN206428008U (zh) | 一种提高药用碳酸氢钠产品粒度的生产装置 | |
| CN105641967A (zh) | 一种赤藓糖醇的连续结晶方法 | |
| CN111518119B (zh) | 一种阿莫西林连续结晶工艺 | |
| CN104725402A (zh) | 一种6-氨基青霉烷酸连续化结晶的方法 | |
| CN217324059U (zh) | 一种高效率的缬氨酸半连续发酵罐及成套装置 | |
| CN114836584A (zh) | 一种氨基酸辅助生产低聚木糖的方法 | |
| CN110975782B (zh) | 一种连续流合成乙撑双脂肪酸酰胺的装置及方法 | |
| CN113754704A (zh) | 一种利用离子树脂高效制备葡萄糖粉的制备方法 | |
| CN219252229U (zh) | 一种制备高纯度尿苷酸二钠的设备 | |
| CN205773391U (zh) | 一种生产大粒度小苏打的装置 | |
| CN218306328U (zh) | 一种明胶澄清处理装置 | |
| CN111154827B (zh) | 一种土霉素碱的生产方法 | |
| CN109438278A (zh) | 一种盐酸土霉素制备方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PB01 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| TR01 | Transfer of patent right | ||
| TR01 | Transfer of patent right |
Effective date of registration: 20200901 Address after: No.62, Lucheng Binjiang Road, Yidu City, Yichang City, Hubei Province Patentee after: Yichang dongyangguang Biochemical Pharmaceutical Co., Ltd Address before: 443300, No. 62, Binjiang Road, Yidu, Hubei, Yichang Patentee before: HEC PHARM Co.,Ltd. |